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CN105518011B - 氨基磷酸酯类衍生物制备方法及其中间体和中间体的制备方法 - Google Patents

氨基磷酸酯类衍生物制备方法及其中间体和中间体的制备方法 Download PDF

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CN105518011B
CN105518011B CN201580001774.9A CN201580001774A CN105518011B CN 105518011 B CN105518011 B CN 105518011B CN 201580001774 A CN201580001774 A CN 201580001774A CN 105518011 B CN105518011 B CN 105518011B
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邱关鹏
卢泳华
祝国智
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Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一种通式(I)所示具有抗病毒活性的氨基磷酸酯类衍生物制备方法及其中间体和中间体的制备方法。

Description

氨基磷酸酯类衍生物制备方法及其中间体和中间体的制备 方法
技术领域
本发明涉及一类具有抗病毒活性的氨基磷酸酯类衍生物制备方法及其中间体和中间体的制备方法。
背景技术
式(I)所示的化合物是一种氨基磷酸酯类衍生物，是替诺福韦的一种前药，可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，用于治疗HIV和HBV感染。
式(I)所示的化合物中R3选自天然或可药用氨基酸侧链；R4选自C1-10烷基。
目前国内外已公开的式(I)所示的化合物的方法主要有以下几条：
1)CN1443189A公开了以9-(2-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)为起始原料，制备GS-7171。路线如下：
同时CN1443189A公开了另外一种合成一苯基PMPA(II)的方法：
2)CN101089004A公开了制备路线中(I)所示的化合物，路线如下：
3)WO2013052094公开了制备路线中15所示的化合物，路线如下：
目前公开的合成方法中腺嘌呤基团的氨基裸露，中间体以及目标产物的极性大、水溶性好，不利于分离纯化。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的式(I)所示的氨基磷酸酯类衍生物的制备方法，以及提供用于合成氨基磷酸酯类衍生物的中间体以及中间体的合成方法。
本发明提供一种式(I)所示的化合物的制备方法：
其中化合物(II)在一定的条件下，发生嘌呤环上氨基脱保护反应；
R1和R2各自独立选自氨基保护基或氢，条件是R1和R2不同时为氢。
本发明由化合物(I)制备化合物化合物(II)的一种优选方案，其中：
在0℃～100℃下和溶剂中，使化合物(II)在碱性试剂、酸性试剂或氢解催化剂下进行氨基脱保护基反应；
R1和R2各自独立选自氨基保护基或氢，条件是R1和R2不同时为氢；
R3选自天然或可药用氨基酸侧链；
R4选自C1-10烷基；
反应中使用的溶剂没有特别限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂都可以使用；其中所述的溶剂非限制性的选自醇类溶剂、芳烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂和水中的一种或两种以上的组合；
所述的酸性试剂选自有机酸或无机酸；
所述的碱性试剂选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐和有机胺中的一种或两种以上的组合；
所述的氢解催化剂选自钯/碳、兰尼镍、铂/碳或氢氧化钯/碳；
碱性试剂的用量为化合物(II)的摩尔量的1～10倍；
酸性试剂的用量为化合物(II)的摩尔量的1～30倍；
氢解催化剂的用量为化合物(II)的摩尔量的0.01～1倍。
本发明优选方案，其中所述的氨基保护基选自取代或未取代的苄基、烷氧基羰基、烷基酰基或芳基酰基。
本发明由化合物(II)制备化合物(I)的一种优选方案，其中：
R1和R2各自独立选自氢、苄基、对甲氧基苄基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、乙酰基或苯甲酰基，且R1和R2不同时为氢，优选R1和R2选自叔丁氧基羰基；
R3是一种天然或可药用氨基酸的侧链，其中的氨基酸优选甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、结氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸、半胱氨酸、组氨酸、天冬酰胺、络氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、萘胺酸或精氨酸，进一步优选甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺或精氨酸，更优选甘氨酸、丙氨酸或苯丙氨酸，R3更进一步优选丙氨酸的侧链；
R4选自C1-10烷基，优选甲基、乙基、正丙基、烯丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正壬基，及其各种支链异构体等；进一步优选含有1至4个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、丙基、烯丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等；
反应中使用的溶剂选自乙二醇、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、丙酮、丁酮苯、甲苯、氯苯和二甲苯中的一种或两种以上的组合，优选甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、乙醚、二氧六环、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮和水中的一种或两种以上的组合，进一步优选二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环和水中的一种或两种以上的组合；
所述的酸性试剂选自选甲酸、乙酸、三氟乙酸、乙二酸、丁二酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、磷酸、硫酸、氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸和氢碘酸中的一种或两种以上的组合，优选乙酸、三氟乙酸、氢氯酸和氢溴酸中的一种或两种以上的组合；
所述的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、吡啶、4-二甲氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、丙胺、甲胺、二甲胺、叔丁胺、苯胺和氨水中的一种或两种以上的组合，优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺中的一种或两种以上的组合，进一步优选三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或其组合；
所述的氢解催化剂选自钯/碳、兰尼镍、铂/碳或氢氧化钯/碳，优选钯/碳或氢氧化钯/碳；
碱性试剂的用量为化合物(II)的摩尔量的1～10倍；
酸性试剂的用量为化合物(II)的摩尔量的1～20倍，优选1～10倍；
氢解催化剂的用量为化合物(II)的摩尔量的0.01～1倍；
反应温度为0℃～60℃，优选0℃～50℃，进一步优选20℃～50℃。
本发明由化合物(II)制备化合物(I)的另一种优选方案，其中：
R1和R2各自独立选自氢、苄基、对甲氧基苄基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、乙酰基或苯甲酰基，优选叔丁氧基羰基，且R1和R2不同时为氢；
R3选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺或精氨酸的侧链，优选丙氨酸的侧链；
R4选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
反应中使用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、乙醚、二氧六环、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮和水中的一种或两种以上的组合，优选二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环和水中的一种或两种以上的组合；
所述的酸性试剂选自选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、乙二酸、丁二酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、磷酸、硫酸、氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸和氢碘酸中的一种或两种以上的组合，优选乙酸、三氟乙酸、氢氯酸或氢溴酸；
所述的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺中的一种或两种以上的组合；
酸性试剂的用量为化合物(II)的摩尔量的1～20倍，优选1～10倍；
反应温度为0℃～60℃，优选0℃～50℃，进一步优选20℃～50℃。
本发明提供一种式(II)所示的化合物的制备方法：
其中是在-78℃～50℃下和溶剂中，使化合物(III)与化合物(IV)进行取代反应；
R1、R2、R3和R4的定义如前所述；
X选自氟、氯、溴或碘；
反应中使用的溶剂选自芳烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂和腈类溶剂中的一种或两种以上的组合；
所述的取代反应可选择性地加入碱性试剂；
化合物(IV)的用量为化合物(III)的摩尔量的0.8～7倍。
本发明由化合物(III)与化合物(IV)制备化合物(II)的一种优选方案，其中
R1、R2、R3和R4的定义如前所述；
X选自氯；
反应中使用的溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、丙腈、甲苯和氯苯中的一种或两种以上的组合；优选二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃或乙腈，进一步优选二氯甲烷；
所述的取代反应可选择性地加入碱性试剂，所述的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、磷酸二氢钠、磷酸氢钠、三乙胺、丙胺、甲胺、二甲胺、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1，8-双二甲氨基萘、N-甲基吗啉、吗啉、哌啶、苯胺和叔丁胺中的一种或两种以上的组合，优选三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、N-甲基吗啉、吗啉、哌啶和苯胺中的一种或两种以上的组合，进一步优选三乙胺或N，N-二异丙基乙胺；
化合物(IV)的用量为化合物(III)的摩尔量的0.8～7倍，优选1～6倍；
反应温度为-40℃～50℃，优选-30℃～40℃，进一步优选-30℃～30℃。
本发明由化合物(III)与化合物(IV)反应制备化合物(II)的另一种优选方案，其中：
R1、R2、R3和R4的定义如前所述；
X选自氯；
所述的取代反应可选择性地加入碱性试剂；
反应中使用的溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、丙腈、甲苯和氯苯中的一种或两种以上的组合，优选二氯甲烷；
所述的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、磷酸二氢钠、磷酸氢钠、三乙胺、丙胺、叔丁胺、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1，8-双二甲氨基萘、N-甲基吗啉、吗啉、哌啶和苯胺中的一种或两种以上的组合，优选三乙胺或N，N-二异丙基乙胺；
反应温度为-40℃～50℃；
化合物(IV)的用量为化合物(III)的摩尔量的0.8～7倍，优选1～6倍。
本发明提供一种式(II)所示的化合物：
其中，R1、R2、R3和R4的定义如前所述。
本发明提供一种式(III)或者(III-1)所示的化合物的制备方法：
其中是在0℃～110℃下和溶剂中，使化合物(V)与卤代试剂进行卤代反应生成化合物(III)或化合物(III-1)；
R1、R2和X的定义如前所述；
反应中使用的溶剂选自卤代烷烃类溶剂、腈类溶剂和砜类溶剂中的一种或两种以上的组合；
所述的卤代反应可选择性的加入催化剂，催化剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基苯胺、三乙胺或者吡啶；
卤代试剂的用量为化合物(V)的摩尔量的1～15倍。
本发明由化合物(V)与卤代试剂进行卤代反应制备化合物(III)或者化合物(III-1)的一种优选方案，其中：
反应中使用的溶剂选自二氯甲烷、三氯乙烷、乙腈和环丁砜中的一种或两种以上的组合，优选二氯甲烷或者乙腈；
所述的卤代试剂选自二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、氯化三苯基膦盐、二溴亚砜、草酰溴、三溴化磷、五溴化磷、三氯氧溴、溴化三苯基膦盐或1-氯-N，N，2-三甲基丙烯胺，优选草酰氯、草酰溴、二氯亚砜、二溴亚砜、五氯化磷或五溴化磷；进一步优选草酰氯或者二氯亚砜；
制备化合物(III)时，卤代试剂更优选草酰氯，溶剂更优选二氯甲烷；
制备化合物(III-1)时，卤代试剂更优选二氯亚砜，溶剂更优选乙腈；
所述的卤代反应可选择性的加入催化剂，所述的催化剂选自N，N-二甲基甲酰胺；
卤代试剂的用量为化合物(V)的摩尔量的1～10倍，优选1～5倍；
制备化合物(III)时，反应温度为0℃～80℃，优选0℃～40℃，进一步优选0℃～30℃；制备化合物(III-1)时，反应温度为室温～85℃，优选50℃～85℃，更优选进一步优选70℃～85℃。
本发明提供一种式(III)所示的化合物：
其中，R1、R2和X的定义如前所述。
本发明提供一种式(V)所示的化合物的制备方法：
其中是在0℃～110℃下和溶剂中，使化合物(VI)与碱性试剂进行水解反应；
R1和R2的定义如前所述；
反应中使用的溶剂没有特别限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂都可以使用；其中所述的溶剂非限制性的选自醇类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂和水中的一种或两种以上的组合；
所述的碱性试剂选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐和有机胺中的一种或两种以上的组合；
碱性试剂的用量为化合物(VI)的摩尔量的1～15倍。
本发明由化合物(VI)制备化合物一种优选方案：
R1和R2的定义如前所述；
反应中使用的溶剂选自乙二醇、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、丙酮、丁酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚、乙腈、丙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮和水中的一种或两种以上的组合，优选二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、丙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和水中的一种或两种以上的组合，进一步优选二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和水中的一种或两种以上的组合，更优选乙腈、水或其组合；
所述的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、三乙胺、丙胺、甲胺、二甲胺、N，N-二异丙基乙胺、叔丁胺、4-二甲氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1，8-双二甲氨基萘、咪唑、N-甲基吗啉、吗啉、哌啶、苯胺、氨水和水合肼中的一种或两种以上的组合；优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠、N，N-二异丙基乙胺、三乙胺和氨水中的一种或两种以上的组合，进一步优选碳酸氢钠、三乙胺和氨水中的一种或两种以上的组合；
碱性试剂的用量为化合物(VI)的摩尔量的1～10倍，优选3～10倍，进一步优选3～6倍；
反应温度为室温～80℃，优选20℃～60℃，进一步优选40℃～60℃。
本发明由化合物(VI)制备化合物(V)的另一种优选方案，其中：
反应中使用的溶剂选自乙腈、水或其组合；
所述的碱性试剂选自碳酸氢钠、三乙胺和氨水中的一种或两种以上的组合；
碱性试剂的用量为化合物(VI)的摩尔量的3～6倍；
反应的温度为20℃～60℃。
本发明提供一种式(V)所示的化合物：
其中，R1和R2的定义如前所述。
本发明提供一种式(VI)所示的化合物的制备方法：
其中是在0℃～110℃下和溶剂中，使化合物(VII)与氨基保护试剂进行反应；
R1和R2的定义如前所述；
反应中使用的溶剂选自醇类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂、酯类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂和水中的一种或两种以上的组合；
所述的氨基保护反应可选择性的加入催化剂，其中所述的催化剂选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶；
氨基保护试剂的用量为化合物(VII)的摩尔量的1～15倍。
本发明由化合物(VII)与氨基保护试剂反应制备化合物(VI)的一种优选方案，其中：
R1和R2的定义如前所述；
反应中使用的溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、丙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、丁酮和水中的一种或两种以上的组合，优选二氯甲烷、四氢呋喃和1，4-二氧六环中的一种或两种以上的组合，进一步优选四氢呋喃；
氨基保护试剂选自二碳酸二叔丁酯、氯甲酸苄酯、乙酸酐、三氟乙酸酐、乙酰氯、苯甲酸酐、苯甲酰氯，苄基溴、苄基氯、对甲氧基苄基溴、对甲氧基苄基氯或三苯甲基氯，优选二碳酸二叔丁酯、氯甲酸苄酯、乙酸酐、三氟乙酸酐、乙酰氯、苯甲酸酐或苯甲酰氯，进一步优选二碳酸二叔丁酯或氯甲酸苄酯，特别优选二碳酸二叔丁酯；
氨基保护试剂的用量为化合物(VII)的摩尔量的1～10倍，优选1～5倍，进一步优选2～5倍；
反应温度为0℃～110℃，优选0℃～80℃，进一步优选室温～80℃，特别优选50℃～80℃。
本发明由化合物(VII)与氨基保护试剂反应制备化合物(VI)的一种优选方案，其中：
反应中使用的溶剂选自四氢呋喃；
氨基保护试剂选自二碳酸二叔丁酯；
所述的氨基保护反应可选择性的加入催化剂，所述催化剂选自4-二甲氨基吡啶；
氨基保护试剂的用量为化合物(VII)的摩尔量的2～5倍；
反应温度为室温～80℃。
本发明提供一种(VI)所示的化合物，其结构如下所示：
其中，R1和R2各自独立选自氨基保护基或氢，条件是R1和R2不同时为氢；各自独立优选氢、苄基、对甲氧基苄基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、乙酰基或苯甲酰基，且R1和R2不同时为氢，优选R1和R2选自叔丁氧基羰基。
本发明提供一种式(VII)所示的化合物的制备方法，其中包含如下步骤：
(1)化合物(IX)与卤代试剂进行卤代反应制得化合物(VIII)；
(2)化合物(VIII)与苯酚进行取代反应制得(VII)；
X的定义如前所述。
本发明由化合物(IX)制备化合物(VII)的一种优选方案，其中：
X的定义如前所述；
步骤(1)中所述的卤代反应包含下列步骤：溶剂中，在卤代试剂的作用下，将化合物(IX)进行卤代反应，制得化合物(VIII)；其中，所述的溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙腈和甲苯中的一种或两种以上的组合，优选二氯甲烷、乙腈和甲苯中的一种或两种以上的组合；卤代试剂选自二氯亚砜或草酰氯，优选二氯亚砜；卤代反应可选择性的加入催化剂，催化剂选自N，N-二甲基甲酰胺；卤代试剂的用量为化合物(IX)的摩尔量的1～15倍，优选1～10倍，进一步优选2～6倍；反应的温度为室温～110℃，优选室温～85℃，进一步优选40℃～85℃；
步骤(2)中所述的取代反应包含下列步骤：溶剂中，在碱性试剂的作用下，将化合物(VIII)进行取代反应，制得化合物(VII)；其中，所述的溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷和乙腈中的一种或两种以上的组合，优选二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和乙腈中的一种或两种以上的组合；所述的碱性试剂选自三乙胺、二甲胺、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、吡啶、N-甲基吗啉、吗啉、哌啶、苯胺和叔丁胺中的一种或两种以上的组合，优选三乙胺或N，N-二异丙基乙胺；苯酚的用量为化合物(VIII)的摩尔量的1～8倍，优选2～6倍，进一步优选2～3倍；碱性试剂的用量为化合物(VIII)的摩尔量的1～12倍，优选4～12倍，进一步优选6～12倍；反应温度为-40℃～70℃，优选-30℃～50℃。
本发明由化合物(IX)制备化合物(VII)的另一种优选方案，其中：
步骤(1)中溶剂选自二氯甲烷、乙腈和甲苯中的一种或两种以上的组合；卤代试剂的用量为化合物(IX)的摩尔量的1～10倍；反应的温度为室温～80℃；
步骤(2)中所述的溶剂选自二氯甲烷；所述的碱性试剂选自三乙胺；苯酚的用量为化合物(VIII)的摩尔量的2～3倍；碱性试剂的用量为化合物(VIII)的摩尔量的6～12倍；反应温度为-30℃～50℃。
本发明提供一种式(I)所示的化合物或者式(III-1)所示的化合物的制备方法，该方法的合成路线如下：
R1、R2、R3、R4和X的定义如前所述；
该方法为：
a.在室温～85℃下和溶剂中，化合物(IX)与卤代试剂发生卤代反应生成化合物(VIII)，溶剂选自二氯甲烷、乙腈或甲苯，优选乙腈或甲苯，卤代试剂选自二氯亚砜或草酰氯，卤代反应可选择性地加入催化剂，催化剂选自N，N-二甲基甲酰胺，卤代试剂的用量为化合物(IX)的1～10倍；
b.在-30℃～50℃下和溶剂中，化合物(VIII)与苯酚在碱性试剂条件下发生取代反应生成化合物(VII)，溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿和乙腈中的一种或两种以上的组合，碱性试剂选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶中的一种或两种以上的组合，苯酚的用量为化合物(VIII)的的摩尔量2～3倍，碱性试剂的用量为化合物(VIII)的摩尔量的6～12倍；
c.在室温～80℃下和溶剂中，化合物(VII)与氨基保护试剂反应生成化合物(VI)，溶剂选自甲醇、二氯甲烷、氯仿、1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈和水中的一种或两种以上的组合，氨基保护试剂选自二碳酸二叔丁酯或氯甲酸苄酯，氨基保护试剂的用量为化合物(VII)的摩尔量的1～5倍；
d.在20℃～60℃下和溶剂中，化合物(VI)与碱性试剂发生水解反应生成化合物(V)，溶剂选自二氯甲烷、1，4-二氧六环、乙腈和水中的一种或两种以上的组合，碱性试剂选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺和氨水中的一种或两种以上的组合，碱性试剂的用量为化合物(VI)的摩尔量的3～6倍；
e.在0℃～70℃下和溶剂中，化合物(V)与卤代试剂发生卤代反应生成化合物(III)，溶剂选自二氯甲烷或乙腈，卤代试剂选自草酰氯，卤代反应可选择性地加入催化剂，催化剂优选N，N-二甲基甲酰胺，卤代试剂的用量为化合物(V)的摩尔量的1～10倍；或者，在室温～85℃下和溶剂中，化合物(V)与卤代试剂发生卤代反应生成化合物(III-1)，溶剂选自乙腈，卤代试剂选自二氯亚砜，卤代试剂的用量为化合物(II)的摩尔量的1～10倍；
f.在-40℃～50℃下和溶剂中，化合物(III)与化合物(IV)发生取代反应生成化合物(II)，溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙腈或四氢呋喃，反应可选择性的加入碱性试剂，碱性试剂选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶和2，6-二甲基吡啶中的一种或两种以上的组合，化合物(IV)的用量为化合物(III)的摩尔量的1～6倍；
g.在0℃～60℃下和溶剂中，化合物(II)在酸性试剂或氢解催化剂发生氨基脱保护反应生成化合物(I)，溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、二氧六环和水中的一种或两种以上的组合，酸性试剂选自乙酸、三氟乙酸、氢氯酸或氢溴酸，氢解催化剂选自钯/碳、兰尼镍或氢氧化钯/碳，酸性试剂的用量为化合物(II)的摩尔量的1～10倍，氢解催化剂的用量为化合物(II)的摩尔量的0.01～10倍。
本发明由化合物(IX)制备化合物(I)或者化合物(III-1)的一种优选方案，其中：
R1、R2、R3、R4和X的定义如前所述；
a.在75℃～85℃下和乙腈中，二氯亚砜与化合物(IX)发生氯代反应，二氯亚砜的用量为化合物(IX)的摩尔量的4～10倍，反应3～4小时；
b.在-30℃～50℃下和二氯甲烷中，苯酚与化合物(VIII)在三乙胺作用下反应取代反应，苯酚的用量为化合物(VIII)的摩尔量的2～3倍，三乙胺的用量为化合物(VIII)的摩尔量的6～10倍，反应10～14小时；
c.在60℃～72℃下和四氢呋喃中，氨基保护试剂与化合物(VII)在4-二甲氨基吡啶作用下发生反应，氨基保护试剂选自二碳酸二叔丁酯，二碳酸二叔丁酯的用量为化合物(VII)的的摩尔量的2～4倍，4-二甲氨基吡啶的用量为化合物(VII)的摩尔量的0.2～0.5倍，反应2～4小时；
d.在50℃～60℃下和乙腈-水的混合溶剂中，化合物(VI)在三乙胺和氨水作用下发生水解反应，三乙胺的用量为化合物(VI)的的摩尔量的2～5倍，氨水的用量为化合物(VI)的的摩尔量的1～4倍，反应10～14小时；
e.在0℃～30℃下和二氯甲烷中，草酰氯与化合物(V)发生氯代反应，草酰氯的用量为化合物(V)的摩尔量的2～5倍，反应1～4小时；或者，在70℃～85℃下和乙腈中，化合物(V)与二氯亚砜发生氯代反应生成(III-1)，二氯亚砜的用量为化合物(V)的摩尔量的2～4倍，反应3～4小时；
f.在-30℃～室温下和二氯甲烷中，化合物(IV)与化合物(III)发生取代反应制备得到(III)，化合物(IV)的用量为化合物(III)的摩尔量的1～6倍；
g.在室温～30℃下和二氯甲烷中，化合物(II)与三氟乙酸作用发生氨基脱保护反应，三氟乙酸的用量为化合物(II)的摩尔量的8～12倍，反应2～3小时。
本发明提供一种通式(VI)所示的化合物，
R1和R2的定义如前面所述。
本发明的详细说明：
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被1至5个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
术语“烷基”是指饱和或不饱和的脂肪族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，非限制性实施例包括，甲基、乙基、正丙基、烯丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正壬基，及其各种支链异构体等；更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、丙基、烯丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。
“取代或未取代的”是指基团可以被取代或不被取代的情形，若在本发明中没有指出基团可以被取代，则表示该基团为未取代的情形。
“取代”是指基团中一个或多个氢原子被其它基团取代的情形，如果所述的基团被氢原子取代，形成的基团与被氢原子取代的基团相同。基团被取代的情形，例如烷基、苄基、烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，形成的基团包括但不限于氯甲基、三氯甲基、羟基甲基、-CH2OCH3、CH2CH2CN、-OCH2Cl、-OCH2OCH2CH3、4-甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基。
“醇类溶剂”是指分子结构中含有羟基的溶剂，非限制性实施例包括乙二醇、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇、仲戊醇、3-戊醇、异戊醇、特戊醇、正己醇或环己醇等。
“醚类溶剂”是指分子结构中醚键的溶剂，非限制性实施例包括四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二异丙醚、乙基丁基醚、二丁醚、二戊醚、二乙二醇二甲醚和三甘醇二甲醚等。
“芳烃类溶剂”是指分子结构中含有芳环的溶剂，非限制性实施例包括苯、甲苯、二甲苯或氯苯等。
“卤代烷烃类溶剂”是指分子结构中含有卤素(氟、氯、溴、碘)的烷烃溶剂，非限制性实施例包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、五氯己烷、1-氯丁烷和三溴甲烷等。
“酯类溶剂”是指分子结构中含有羧酸酯的溶剂，非限制性实施例包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯、三乙酸甘油酯、乙酰乙酸乙酯、乙酸异戊酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸正丙酯、乙酸正戊酯、乙酸甲酯、乙酸仲丁酯、甲酸丁酯、甲酸丙酯、甲酸正戊酯或碳酸二乙酯等。
“酮类溶剂”是指分子结构中含有酮羰基的溶剂，非限制性实施例包括丙酮、丁酮、苯乙酮、甲基异丁基酮、佛尔酮、异佛尔酮或异丙叉丙酮等。
“腈类溶剂”是指指分子结构中含有氰基的溶剂，非限制性实施例包括乙腈、丁腈或苯乙腈等。
“酰胺类溶剂”是指指分子结构中含有酰胺的溶剂，非限制性实施例包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、六甲基磷酰胺或N-甲基吡咯烷酮等。
“亚砜类溶剂”是指指分子结构中含有亚硫酰基的溶剂，非限制性实施例包括二甲基亚砜。
“砜类溶剂”是指指分子结构中含有硫酰基的溶剂，非限制性实施例包括环丁砜。
“天然或可药用氨基酸”：蛋白质分子的基本骨架是氨基酸序列，组成蛋白质的基本氨基酸有20种，这20种基本氨基酸是生物进行蛋白后期修饰的基础，此外，在这些基本氨基酸的基础上，生物还会合成羟脯氨酸、羟赖氨酸等衍生出来的氨基酸类型，这些由生物合成的氨基酸统称为“天然氨基酸”；用人工方法合成的就是“非天然氨基酸”；“可药用氨基酸”是指在药学上可接受的天然或非天然氨基酸。
“氨基酸的侧链”是指氨基酸通式结构中的R取代基。
“氨基保护基”是指用于氨基保护的基团，该基团适用于保护氨基，使氨基不进行化学反应，但是在分子的其它部分完成所需化学反应之后该基团容易除去。在《有机合成中的保护基》(华东理工大学有机化学教研室译，荣国斌校，华东理工大学出版社，2004；原书为Protective Groups In Organic Synthesis(third edition)，Theodora W.Green andPeter GM.Wuts著)中氨基的保护一章对氨基保护基做了详细介绍。本说明书将《有机合成中的保护基》中第494-653页引用作为本书明书的一部分。
“氨基保护基”包括但不限于以下基团：苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、9-芴基甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、乙氧羰基、苄氧基羰基、三氟乙酰基、乙酰基或苯甲酰基。
″可选择性地″意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“卤代反应可选择性地加入催化剂”意味着催化剂可以加入反应但不必须加入反应。
″室温″是指反应温度为20℃～30℃。
具体实施方式
以下结合附图及实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)，外标为85％磷酸水溶液。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的温度，为20℃～30℃。
N为摩尔每升。
BOC，叔丁氧基羰基。
实施例1：(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷基]氨基]丙酸异丙酯(化合物1)
Isopropyl (2S)-2-[[[(1R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphoryl]amino]propanoate
第一步：6-氨基-9-[(2R)-2-(二苯氧基磷酰基甲氧基)丙基]嘌呤(1C)
9-[(2R)-2-(diphenoxyphosphorylmethoxy)propyl]purin-6-amine
将[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]磷酸(PMPA，Tenofovir)(400g，1.4mol)溶于乙腈(2.5L)中，常温下滴加二氯亚砜(666g，5.6mol)，升温至回流反应3小时。将反应液冷却至常温，浓缩得到化合物6-氨基-9-[(2R)-2-(二氯磷酰基甲氧基)丙基]嘌呤(1B)。
将6-氨基-9-[(2R)-2-(二氯磷酰基甲氧基)丙基]嘌呤(1B)溶于二氯甲烷(2.5L)中，加入苯酚(289.8g，3.08mol)，冷却至-30℃，加入三乙胺调节pH＞7，升温至室温反应过夜。反应液中加入水(2.0L)，萃取分层，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩残余物加入4N的盐酸溶液(2.0L)，搅拌，然后加入乙酸乙酯(0.5L×2)萃取，水相冷却至0℃，加入氨水，调节pH＞7，然后加入二氯甲烷(2.0L×2)萃取，合并二氯甲烷有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物6-氨基-9-[(2R)-2-(二苯氧基磷酰基甲氧基)丙基]嘌呤(1C)，土黄色固体(238g，产率38.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(s，1H)，7.87(s，1H)，7.34-7.26(m，4H)，7.21-7.13(m，4H)，7.10-7.05(m，2H)，5.86(s，2H)，4.35(dd，1H)，4.19-4.10(m，2H)，4.08-3.98(m，1H)，3.90(dd，1H)，1.25(d，3H)。
第二步：N-叔丁基氧基-N-[9-[(2R)-2-(二苯氧基磷酰基甲氧基)丙基]嘌呤-6-基]氨基甲酸叔丁酯(1D)
Tert-butyl N-tert-butoxycarbonyl-N-[9-[(2R)-2-(diphenoxyphosphorylmethoxy)propyl]purin-6-yl]carbamate
将6-氨基-9-[(2R)-2-(二苯氧基磷酰基甲氧基)丙基]嘌呤(1C)(238g，0.54mol)溶于四氢呋喃(1L)中，加入4-二甲氨基吡啶(13.2g，0.108mol)，分批次加入二碳酸二叔丁酯(354g，1.62mol)的四氢呋喃(0.5L)溶液，升温至回流反应2小时。反应液冷却至常温，加入1N盐酸溶液(0.5L)，萃取分层，水层用乙酸乙酯(0.3L×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物N-叔丁基氧基-N-[9-[(2R)-2-(二苯氧基磷酰基甲氧基)丙基]嘌呤-6-基]氨基甲酸叔丁酯(1D)，黑色油状物，直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.83(s，1H)，8.17(s，1H)，7.37-7.28(m，4H)，7.25-7.13(m，6H)，4.48-4.39(m，1H)，4.28(dd，1H)，4.15(dd，1H)，4.09-4.00(m，1H)，4.01-3.91(m，1H)，1.51-1.39(m，18H)，1.22(d，3H)。
HPLC纯度：Rt＝22.04min，97.2％。
第三步：[(1R)-2-[6-[二(叔丁基氧羰基)氨基]嘌呤-9-基]-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-单磷酸(1E)
[(1R)-2-[6-[bis(tert-butoxycarbonyl)amino]purin-9-yl]-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphinic acid
将N-叔丁基氧基-N-[9-[(2R)-2-(二苯氧基磷酰基甲氧基)丙基]嘌呤-6-基]氨基甲酸叔丁酯(1D)(345g，0.54mol)溶于乙腈(0.8L)和水(0.2L，乙腈∶水(v/v)＝4∶1)中，加入三乙胺(273g，2.7mol)，和氨水溶液(36.7g，0.54mol，含量25％)，升温至50℃反应过夜。反应液冷却至常温，减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(2.0L)，搅拌，用乙酸乙酯(0.5L×2)萃取，水相加入盐酸溶液调节pH＜7，然后用二氯甲烷(0.7L×2)萃取，合并二氯甲烷相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物[(1R)-2-[6-[二(叔丁基氧羰基)氨基]嘌呤-9-基]-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-单磷酸(1E)，暗红色油状物(250g，产率82.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.53(s，1H)，8.81(s，1H)，8.59(s，1H)，7.29-7.19(m，4H)，7.02(m，1H)，4.43(d，1H)，4.23(dd，1H)，3.91(m，2H)，3.66-3.61(m，1H)，1.42(s，18H)，1.09(d，3H)。
HPLC纯度：Rt＝12.33min，93.95％。
31P NMR(162MHz，CDCl3)δ15.05。
第四步：N-叔丁基氧基-N-[9-[(2R)-2-[[氯(苯氧基)磷酰基]甲氧基]丙基]嘌呤-6-基]氨基甲酸叔丁酯(1F)
tert-butyl N-tert-butoxycarbonyl-N-[9-[(2R)-2-[[chloro(phenoxy)phosphoryl]methoxy]propyl]purin-6-yl]carbamate
将[(1R)-2-[6-[二(叔丁基氧羰基)氨基]嘌呤-9-基]-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-单磷酸(1E)(10g，17.7mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入草酰氯(4.49g，35.4mmol)，滴加N，N-二甲基甲酰胺2滴，搅拌1小时。反应液减压蒸馏得到标题产物N-叔丁基氧基-N-[9-[(2R)-2-[[氯(苯氧基)磷酰基]甲氧基]丙基]嘌呤-6-基]氨基甲酸叔丁酯(1F)，直接用于下一步反应。
第五步：(2S)-2-[[[2-[(1R)-6-[二(叔丁氧羰基)氨基]嘌呤-9-基]-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-膦酰基]氨基]丙酸异丙酯(1G)
(2S)-2-[[[2-[(1R)-6-[bis(tert-butoxycarbonyl)amino]purin-9-yl]-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphoryl]amino]propanoate
氮气氛围下，将N-叔丁基氧基-N-[9-[(2R)-2-[[氯(苯氧基)磷酰基]甲氧基]丙基]嘌呤-6-基]氨基甲酸叔丁酯(1F)(17.7mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，冷却至0℃，滴加L-丙氨酸(3.56g，21.2mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液，升温至常温反应1小时。反应液中加入饱和氯化钠溶液(50mL)，萃取分层，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱分离提纯标题产物(2S)-2-[[[2-[(1R)-6-[二(叔丁氧羰基)氨基]嘌呤-9-基]-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-膦酰基]氨基]丙酸异丙酯(1G)，浅黄色油状物(5.6g，产率45.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(d，1H)，8.28(d，1H)，7.33-7.25(m，2H)，7.17-7.12(m，3H)，5.08-4.92(m，1H)，4.47(ddd，1H)，4.32-4.22(m，1H)，4.08-3.90(m，3H)，3.79-3.71(m，1H)，3.65-3.49(m，1H)，1.44(d，18H)，1.30-1.18(m，12H)。
31P NMR(162MHz，CDCl3)δ23.38，22.13。
第六步：(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷基]氨基]丙酸异丙酯(化合物1)
Isopropyl (2S)-2-[[[(1R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphoryl]amino]propanoate
将(2S)-2-[[[2-[(1R)-6-[二(叔丁氧羰基)氨基]嘌呤-9-基]-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-膦酰基]氨基]丙酸异丙酯(1G)(5.6g，8.08mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三氟乙酸(9.21g，80.8mmol)，升温至30℃反应3小时。反应液冷却至0℃，氨水调节pH＞7，加入二氯甲烷(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)，萃取分层，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷基]氨基]丙酸异丙酯(化合物1)，黄色油状物(2.5g，64.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(d，1H)，8.02(d，1H)，7.34-7.20(m，2H)，7.18-7.08(m，2H)，7.03-6.98(m，1H)，5.91(s，2H)，4.96(m，1H)，4.40(m，1H)，4.22-4.11(m，1H)，4.11-3.87(m，3H)，3.76-3.44(m，2H)，1.34-1.16(m，12H)。
31P NMR(162MHz，CDCl3)δ23.70，22.35。
实施例2：(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷基]氨基]丙酸异丙酯(化合物1)
Isopropyl (2S)-2-[[[(1R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphoryl]amino]propanoate
第一步：6-氨基-9-[(2R)-2-[[氯(苯氧基)膦酰基]甲氧基]异丙基]嘌呤(2A)
9-[(2R)-2-[[chloro(phenoxy)phosphoryl]methoxy]propyl]purin-6-amine
将[(1R)-2-[6-[二(叔丁基氧羰基)氨基]嘌呤-9-基]-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-单磷酸(1E)(250g，0.44mol)溶于乙腈(0.8L)中，加入二氯亚砜(104g，0.88mol)，氮气氛围下升温至70℃反应3小时。反应液减压蒸馏得到标题产物6-氨基-9-[(2R)-2-[[氯(苯氧基)膦酰基]甲氧基]异丙基]嘌呤(2A)，黄色固体，直接用于下一步反应。
第二步：(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷基]氨基]丙酸异丙酯(化合物1)
Isopropyl(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphoryl]amino]propanoate
氮气氛围下，将6-氨基-9-[(2R)-2-[[氯(苯氧基)膦酰基]甲氧基]异丙基]嘌呤(2A)(40.5g，0.106mol)溶于二氯甲烷(200mL)中，冷却至-20℃，滴加L-丙氨酸(69.5g，0.53mol)的二氯甲烷(300mL)溶液，升温至常温反应过夜。反应液中加入水(500mL)，萃取分层，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物加入1N盐酸溶液(500mL)，萃取分层，水相乙酸乙酯(300mL×2)萃取。水层冷却至0℃，用碳酸氢钠调节pH＞7，再加入乙酸乙酯(300mL×1)萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷基]氨基]丙酸异丙酯(化合物1)，浅褐色固体(20g，产率40.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(d，1H)，8.02(d，1H)，7.31(t，1H)，7.23(t，1H)，7.16-7.09(m，2H)，7.02-6.99(m，1H)，5.91(s，2H)，5.04-4.89(m，1H)，4.47-4.33(m，1H)，4.22-4.11(m，1H)，4.11-3.87(m，3H)，3.76-3.44(m，2H)，1.31-1.17(m，12H)。
HPLC纯度：Rt＝14.58min，95.36％。
31P NMR(162MHz，CDCl3)δ23.70，22.35。
MS M/Z(ESI)：476.9(M+1)。

Claims (23)

1.一种式(I)所示的化合物的制备方法：
其特征是在0℃～100℃下和溶剂中，使化合物(II)在碱性试剂、酸性试剂或氢解催化剂下进行氨基脱保护基反应；
R1和R2各自独立选自氢、苄基、对甲氧基苄基、叔丁氧基羰基、或苄氧基羰基，条件是R1和R2不同时为氢；
R3选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸或苯丙氨酸的侧链；
R4选自C1-10烷基；
制备式(I)化合物的反应中使用的溶剂选自醇类溶剂、芳烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂和水中的一种或两种以上的组合；
所述的酸性试剂选自有机酸或无机酸；
所述的碱性试剂选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐和有机胺中的一种或两种以上的组合；
所述的氢解催化剂选自钯/碳、兰尼镍、铂/碳或氢氧化钯/碳；
碱性试剂的用量为化合物(II)的摩尔量的1～10倍；
酸性试剂的用量为化合物(II)的摩尔量的1～30倍；
氢解催化剂的用量为化合物(II)的摩尔量的0.01～1倍；
式(II)化合物的制备方法：
是在-78℃～50℃下和溶剂中，使化合物(III)与化合物(IV)进行取代反应；
X选自氟、氯、溴或碘；
制备式(II)化合物的反应中使用的溶剂选自芳烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂和腈类溶剂中的一种或两种以上的组合；
所述的取代反应可选择性地加入碱性试剂；
化合物(IV)的用量为化合物(III)的摩尔量的0.8～7倍。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在制备式(I)化合物中，
R1和R2各自独立选自氢、苄基、对甲氧基苄基、叔丁氧基羰基、或苄氧基羰基，且R1和R2不同时为氢；
R3选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、或苯丙氨酸的侧链；
R4选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
反应中使用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、乙醚、二氧六环、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮和水中的一种或两种以上的组合；
所述的酸性试剂选自选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、乙二酸、丁二酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、磷酸、硫酸、氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸和氢碘酸中的一种或两种以上的组合；
所述的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或两种以上的组合；
酸性试剂的用量为化合物(II)的摩尔量的1～20倍；
反应温度为0℃～60℃。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：在制备式(I)化合物中，
R1和R2选自叔丁氧基羰基；
R3选自丙氨酸的侧链；
反应中使用的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环和水中的一种或两种以上的组合；
所述的酸性试剂选自选自乙酸、三氟乙酸、氢氯酸或氢溴酸；
酸性试剂的用量为化合物(II)的摩尔量的1～10倍；
反应温度为0℃～50℃。
4.一种式(II)所示的化合物的制备方法:
其特征是在-78℃～50℃下和溶剂中，使化合物(III)与化合物(IV)进行取代反应；
R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1所述；
X选自氟、氯、溴或碘；
反应中使用的溶剂选自芳烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂和腈类溶剂中的一种或两种以上的组合；
所述的取代反应可选择性地加入碱性试剂；
化合物(IV)的用量为化合物(III)的摩尔量的0.8～7倍。
5.根据权利要求1～4任意一项所述的方法，其特征在于：在制备式(II)化合物中，
X选自氯；
反应中使用的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙腈、甲苯和氯苯中的一种或两种以上的组合；
所述的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、磷酸二氢钠、磷酸氢钠、三乙胺、丙胺、叔丁胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,8-双二甲氨基萘、N-甲基吗啉、吗啉、哌啶和苯胺中的一种或两种以上的组合；
反应温度为-40℃～50℃。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：在制备式(II)化合物中，
反应中使用的溶剂选自二氯甲烷；
所述的碱性试剂选自三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；
化合物(IV)的用量为化合物(III)的摩尔量的1～6倍。
7.式(II)所示的化合物，其特征在于：
其中，R1、R2、R3和R4的定义如权利要求4所述。
8.一种式(III)所示的化合物的制备方法：
其特征是在0℃～110℃下和溶剂中，使化合物(V)与卤代试剂进行卤代反应生成化合物(III)；
R1、R2和X的定义如权利要求4所述；
反应中使用的溶剂选自卤代烷烃类溶剂、腈类溶剂和砜类溶剂中的一种或两种以上的组合；
所述的卤代反应可选择性的加入催化剂，其中所述的催化剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基苯胺、三乙胺或者吡啶；
卤代试剂的用量为化合物(V)的摩尔量的1～15倍。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：
反应中使用的溶剂选自二氯甲烷、三氯乙烷、乙腈和环丁砜中的一种或两种以上的组合；
所述的卤代试剂选自二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、氯化三苯基膦盐、二溴亚砜、草酰溴、三溴化磷、五溴化磷、三氯氧溴、溴化三苯基膦盐或1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺；
所述的催化剂选自N,N-二甲基甲酰胺；
卤代试剂的用量为化合物(V)的摩尔量的1～10倍；
制备化合物(III)反应的温度为0℃～80℃。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：
反应中使用的溶剂选自二氯甲烷或者乙腈；
制备化合物(III)卤代试剂选自草酰氯；
卤代试剂的用量为化合物(V)的摩尔量的1～5倍；
制备化合物(III)反应的温度为0℃～30℃。
11.式(III)所示的化合物，其特征在于：
其中，R1、R2和X的定义如权利要求4所述。
12.一种式(V)所示的化合物的制备方法：
其特征是在0℃～110℃下和溶剂中，使化合物(VI)与碱性试剂进行水解反应；
R1和R2的定义如权利要求4所述；
反应中使用的溶剂选自醇类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂和水中的一种或两种以上的组合；
所述的碱性试剂选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐和有机胺中的一种或两种以上的组合；
碱性试剂的用量为化合物(VI)的摩尔量的1～15倍。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于：
反应中使用的溶剂选自乙二醇、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、丙酮、丁酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚、乙腈、丙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮和水中的一种或两种以上的组合；
所述的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、三乙胺、丙胺、甲胺、二甲胺、N,N-二异丙基乙胺、叔丁胺、1,8-双二甲氨基萘、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、咪唑、N-甲基吗啉、吗啉、哌啶、苯胺、氨水和水合肼中的一种或两种以上的组合；
碱性试剂的用量为化合物(VI)的摩尔量的1～10倍；
反应的温度为室温～80℃。
14.根据权利要求12所述的方法，其特征在于：
反应中使用的溶剂选自乙腈、水或其组合；
所述的碱性试剂选自碳酸氢钠、三乙胺和氨水中的一种或两种以上的组合；
碱性试剂的用量为化合物(VI)的摩尔量的3～6倍；
反应的温度为20℃～60℃。
15.式(V)所示的化合物，其特征在于：
其中，R1和R2的定义如权利要求4所述。
16.一种式(VI)所示的化合物的制备方法:
其特征是在0℃～110℃下和溶剂中，使化合物(VII)与氨基保护试剂进行反应；
R1和R2的定义如权利要求4所述；
反应中使用的溶剂选自醇类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂、酯类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂和水中的一种或两种以上的组合；
所述的氨基保护反应可选择性的加入催化剂，其中所述的催化剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶；
氨基保护试剂的用量为化合物(VII)的摩尔量的1～15倍。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于：
反应中使用的溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、丁酮和水中的一种或两种以上的组合；
所述的氨基保护试剂选自二碳酸二叔丁酯、氯甲酸苄酯、对甲氧基苄基溴、苄基溴、对甲氧基苄基氯、或苄基氯；
氨基保护试剂的用量为化合物(VII)的摩尔量的1～10倍。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于：
反应中使用的溶剂选自四氢呋喃；
所述的氨基保护试剂选自二碳酸二叔丁酯；
所述的催化剂选自4-二甲氨基吡啶；
氨基保护试剂的用量为化合物(VII)的摩尔量的2～5倍；
反应温度为室温～80℃。
19.一种如式(I)所示的化合物所示的化合物的制备方法，该方法的合成路线如下：
R1、R2、R3、R4和X的定义如权利要求4所述；
该方法的特征在于：
a.在室温～85℃下和溶剂中，化合物(IX)与卤代试剂发生卤代反应生成化合物(VIII)，溶剂选自乙腈或甲苯，卤代试剂选自二氯亚砜或草酰氯，卤代反应可选择性地加入催化剂，催化剂选自N,N-二甲基甲酰胺，卤代试剂的用量为化合物(IX)的1～10倍；
b.在-30℃～50℃下和溶剂中，化合物(VIII)与苯酚在碱性试剂条件下发生取代反应生成化合物(VII)，溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿和乙腈中的一种或两种以上的组合，碱性试剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶和2,6-二甲基吡啶中的一种或两种以上的组合，苯酚的用量为化合物(VIII)的的摩尔量2～3倍，碱性试剂的用量为化合物(VIII)的摩尔量的6～12倍；
c.在室温～80℃下和溶剂中，化合物(VII)与氨基保护试剂反应生成化合物(VI)，溶剂选自甲醇、二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈和水中的一种或两种以上的组合，氨基保护试剂选自二碳酸二叔丁酯或氯甲酸苄酯，氨基保护试剂的用量为化合物(VII)的摩尔量的1～5倍；
d.在20℃～60℃下和溶剂中，化合物(VI)与碱性试剂发生水解反应生成化合物(V)，溶剂选自二氯甲烷、1,4-二氧六环、乙腈和水中的一种或两种以上的组合，碱性试剂选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺和氨水中的一种或两种以上的组合，碱性试剂的用量为化合物(VI)的摩尔量的3～6倍；
e.在0℃～70℃下和溶剂中，化合物(V)与卤代试剂发生卤代反应生成化合物(III)，溶剂选自二氯甲烷或乙腈，卤代试剂选自草酰氯，卤代反应可选择性地加入催化剂，卤代试剂的用量为化合物(V)的摩尔量的1～10倍；
f.在-40℃～50℃下和溶剂中，化合物(III)与化合物(IV)发生取代反应生成化合物(II)，溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙腈或四氢呋喃，反应可选择性的加入碱性试剂，碱性试剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶和2,6-二甲基吡啶中的一种或两种以上的组合，化合物(IV)的用量为化合物(III)的摩尔量的1～6倍；
g.在0℃～60℃下和溶剂中，化合物(II)在酸性试剂或氢解催化剂发生氨基脱保护反应生成化合物(I)，溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、二氧六环和水中的一种或两种以上的组合，酸性试剂选自乙酸、三氟乙酸、氢氯酸或氢溴酸，酸性试剂的用量为化合物(II)的摩尔量的1～10倍，氢解催化剂的用量为化合物(II)的摩尔量的0.01～10倍。
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于：步骤e中的催化剂为N,N-二甲基甲酰胺。
21.根据权利要求19所述的方法，其特征在于：步骤g中的氢解催化剂为钯/碳、兰尼镍或氢氧化钯/碳。
22.根据权利要求19所述的方法，其特征在于：
a.在75℃～85℃下和乙腈中，二氯亚砜与化合物(IX)发生氯代反应，化合物二氯亚砜的用量为化合物(IX)的摩尔量的4～10倍，反应3～4小时；
b.在-30℃～50℃下和二氯甲烷中，苯酚与化合物(VIII)在三乙胺作用下反应取代反应，苯酚的用量为化合物(VIII)的摩尔量的2～3倍，三乙胺的用量为化合物(VIII)的摩尔量的6～10倍，反应10～14小时；
c.在60℃～72℃下和四氢呋喃中，氨基保护试剂与化合物(VII)在4-二甲氨基吡啶作用下发生反应，氨基保护试剂选自二碳酸二叔丁酯，二碳酸二叔丁酯的用量为化合物(VII)的的摩尔量的2～4倍，4-二甲氨基吡啶的用量为化合物(VII)的摩尔量的0.2～0.5倍，反应2～4小时；
d.在50℃～60℃下和乙腈-水的混合溶剂中，化合物(VI)在三乙胺和氨水作用下发生水解反应，三乙胺的用量为化合物(VI)的的摩尔量的2～5倍，氨水的用量为化合物(VI)的的摩尔量的1～4倍，反应10～14小时；
e.在0℃～30℃下和二氯甲烷中，草酰氯与化合物(V)发生氯代反应，草酰氯的用量为化合物(V)的摩尔量的2～5倍，反应1～4小时；
f.在-30℃～室温下和二氯甲烷中，化合物(IV)与化合物(III)发生取代反应，化合物(IV)的用量为化合物(III)的摩尔量的1～6倍；
g.在室温～30℃下和二氯甲烷中，化合物(II)与三氟乙酸作用发生氨基脱保护反应，三氟乙酸的用量为化合物(II)的摩尔量的8～12倍，反应2～3小时。
23.一种通式(VI)所示的化合物，
R1和R2的定义如权利要求4所述。
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