CN105330700A - 富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及的是富马酸替诺福韦艾拉酚胺三个杂质的全新的合成方法，它对于合成高质量的富马酸替诺福韦艾拉酚胺具有重要意义。本发明主要研究替诺福韦艾拉酚胺异丙酯杂质9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-异丙氧基苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(IV)、替诺福韦艾拉酚胺二苯酯杂质9-[(R)-2-[[(S)-[二-(苯氧基)氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(VI)、替诺福韦艾拉酚胺二酰胺杂质9-[(R)-2-[[二-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(VII)的合成，它们的具体合成路线如下。
Description
技术领域
本发明涉及富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的制备方法。
背景技术
富马酸替诺福韦艾拉酚胺(tenofoviralafenamidefumarate)，化学名为9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐，是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂。该化合物是由美国GileadSciences公司研发，2015年在美国上市，用于治疗成人HIV感染。该药物也被用于治疗乙肝，目前处于III期临床。本品口服后迅速转变为替诺福韦，在细胞激酶的作用下被磷酸化为替诺福韦二磷酸盐，通过竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合抑制病毒聚合酶和插入到病毒NDA后引起DNA链延长终止，从而抑制HIV和HBV活性。
富马酸替诺福韦艾拉酚胺及替诺福韦艾拉酚胺(VIII)的合成主要反应路线如下：
(1)以(R)-替诺福韦为原料，经DCC缩合得9-[(R)-2-[[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤(II)，经过氯代、与L-丙氨酸异丙酯反应得9-[(R)-2-[[(R，S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤，拆分后得9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(VIII)，最后经成盐得富马酸替诺福韦艾拉酚胺。
(2)以(R)-替诺福韦为原料，经氯代，与苯氧基三甲基硅烷酯化得9-[(R)-2-[[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤(II)，再经过氯代，与L-丙氨酸异丙酯反应得成盐得9-[(R)-2-[[(R，S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤，拆分后得9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(VIII)，最后经成盐得富马酸替诺福韦艾拉酚胺。
(3)以(R)-替诺福韦为原料，与亚磷酸三苯酯反应得9-[(R)-2-[[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤(II)，经过氯代、与L-丙氨酸异丙酯反应得9-[(R)-2-[[(R，S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤，拆分后得9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(VIII)，最后经成盐得富马酸替诺福韦酯。
其中，富马酸替诺福韦艾拉酚胺合成关键在于杂质的控制，因此富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的合成研究具有重要意义。文献指出富马酸替诺福韦艾拉酚胺需要研究的杂质包括：替诺福韦艾拉酚胺异丙酯杂质，化学名：9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-异丙氧基苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(IV)；替诺福韦艾拉酚胺二苯酯杂质(VI)，化学名：9-[(R)-2-[[(S)-[二-(苯氧基)氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤；替诺福韦艾拉酚胺二酰胺杂质(VII)，化学名：9-[(R)-2-[[二-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤等。国内外对于富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的合成报道文献极少。
发明内容
本发明涉及富马酸替诺福韦艾拉酚胺三个杂质：替诺福韦艾拉酚胺异丙酯杂质(IV)，替诺福韦艾拉酚胺二苯酯杂质(VI)，替诺福韦艾拉酚胺二酰胺杂质(VII)的合成方法，本发明的合成路线如下：
杂质(VI)和(IV)以9-[(R)-2-[[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤(II)为原料，(VII)以(R)-替诺福韦(I)为原料。其中9-[(R)-2-[[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤(II)是替诺福韦艾拉酚胺(VIII)合成过程中的中间体。
杂质(IV)，(VI)和(VII)的制备方法至今仍未见文献报道。
本发明的合成步骤：
(1)9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-异丙氧基苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(IV)的制备
①9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-异丙氧基苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(IV)以9-[(R)-2-[[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤(II)为原料，通过氯代，碱性条件下与异丙醇酯化，酯化反应温度-5～0℃，再经制备液相拆分制得。
②9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-异丙氧基苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(IV)的制备方法中所用溶剂选自丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、四氢吡咯、三乙胺、吡啶、哌啶、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，本发明优选乙腈作为溶剂。
9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-异丙氧基苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(IV)的制备方法中，9-[(R)-2-[[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤(II)与溶剂的重量体积比为1∶10～20。
③9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-异丙氧基苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(IV)的制备方法中，所用氯代试剂选自氯化亚砜，草酰氯，三氯化磷，五氯化磷，三光气，本发明优选氯化亚砜作为氯代试剂。
9-[(R)-2-[[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤(II)与氯化亚砜反应的摩尔比为1∶1～2，本发明优选1∶2。
④碱性条件下酰氯与异丙醇反应制得的9-[(R)-2-[[(R，S)-[[(S)-1-异丙氧基苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤，其中所述的碱的种类和用量均可为本领域此类反应的常规溶剂和用量，本发明优选下述碱和碱的用量：其中，所述的碱较佳的为，碳酸氢钠，碳酸氢钾，三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、二乙胺、吡啶、咪唑、4-二甲基吡啶；所述的碱的用量较佳的为1～1.5当量，调节溶液pH至7～9。
⑤9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-异丙氧基苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(IV)的制备方法中，9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-异丙氧基苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(IV)采用制备液相方法拆分。
(2)9-[(R)-2-[[(S)-[二-(苯氧基)氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(VI)的制备
①替诺福韦艾拉酚胺二苯酯杂质(VI)以9-[(R)-2-[[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤(II)为原料，通过氯代，碱性条件下与苯酚酯化制得，酯化反应温度-5～0℃。
②替诺福韦艾拉酚胺二苯酯杂质(VI)的制备方法中，所用溶剂选自丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、四氢吡咯、吡啶、哌啶、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺。
替诺福韦艾拉酚胺二苯酯杂质(VI)的制备方法中，9-[(R)-2-[[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤(II)与溶剂的重量体积比为1∶10～20。
③替诺福韦艾拉酚胺二苯酯杂质(VI)的制备方法中，所用氯代试剂选自氯化亚砜，草酰氯，三氯化磷，五氯化磷，三光气，本发明优选氯化亚砜作为氯代试剂。
9-[(R)-2-[[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤(II)与氯化亚砜反应的摩尔比为1∶1～2，本发明优选1∶2。
④碱性条件下酰氯与苯酚反应制得的替诺福韦艾拉酚胺二苯酯杂质(VI)，其中，所述的碱的种类和用量均可为本领域此类反应的常规溶剂和用量，本发明优选下述碱和碱的用量：其中，所述的碱较佳的为，碳酸氢钠，碳酸氢钾，三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、二乙胺、吡啶、咪唑、4-二甲基吡啶；所述的碱的用量较佳的为1～1.5当量，调节溶液pH至7～9。
⑤替诺福韦艾拉酚胺二苯酯杂质(VI)的制备方法中，替诺福韦艾拉酚胺二苯酯杂质(VI)精制采用硅胶柱层析方法，洗脱剂采用甲醇/二氯甲烷体系，优选甲醇∶二氯甲烷＝1∶20～30。
(3)9-[(R)-2-[[二-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(VII)的制备
①替诺福韦艾拉酚胺二酰胺杂质(VII)以9-[(R)-2-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(I)为原料，通过氯代，碱性条件下与L-丙氨酸异丙酯酰胺化制得，酰胺化反应温度-5～0℃。
②替诺福韦艾拉酚胺二酰胺杂质(VII)的制备方法中，所用溶剂选自丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、四氢吡咯、吡啶、哌啶、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺。
替诺福韦艾拉酚胺二酰胺杂质(VII)的制备方法中，9-[(R)-2-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(I)与溶剂的重量体积比为1∶10～20。
③替诺福韦艾拉酚胺二酰胺杂质(VII)的制备方法中，所用氯代试剂选自氯化亚砜，草酰氯，三氯化磷，五氯化磷，三光气，本发明优选氯化亚砜作为氯代试剂。
9-[(R)-2-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(I)与氯化亚砜反应的摩尔比为1∶1～2，本发明优选1∶2。
④碱性条件下酰氯与L-丙氨酸异丙酯反应制得的替诺福韦艾拉酚胺二酰胺杂质(VII)，其中，所述的碱的种类和用量均可为本领域此类反应的常规溶剂和用量，本发明优选下述碱和碱的用量：其中，所述的碱较佳的为碳酸氢钠，碳酸氢钾，三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、二乙胺、吡啶、咪唑、4-二甲基吡啶；所述的碱的用量较佳的为1～3当量，调节溶液pH至7～9。
⑤替诺福韦艾拉酚胺二酰胺杂质(VII)的制备方法中，替诺福韦艾拉酚胺二酰胺杂质(VII)精制采用硅胶柱层析方法，洗脱剂采用甲醇/二氯甲烷体系，优选甲醇∶二氯甲烷＝1∶20～30。
具体实施方式
下列实例进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例：
实施例19-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-异丙氧基苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(IV)的制备
将1g9-[(R)-2-[[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤置于50mL三颈瓶内中，室温下加入15ml乙腈和0.64g氯化亚砜，升温至70℃搅拌2～3h，反应完全后，浓缩，冷至-5℃，加入异丙醇10ml，搅拌1h，浓缩，浓缩物经柱层析分离得淡黄色油状物0.89g，收率80.1％。
将0.89上述所得黄色油状物经制备液相拆分得到0.44g白色固体，收率49.4％。
其结构鉴定数据如下：
1H-NMR(400Mz，DMSO-d6)δ：1.07～1.12(d，3H，CH3)，1.14～1.21(m，6H，2×CH3)，3.90～3.93(m，1H，OCH)，3.94～4.03(m，2H，CH2N)，4.14～4.30(m，2H，OCH)，4.59～4.66(m，1H，OCH(CH3)2)，6.62(s，2H，NH2)，7.02-7.38(m，5H，C6H5)，8.04(s，1H，H-2)，8.14(s，1H，H-8)。
ESI-MS(m/z)：406.10[M+H]+。
实施例29-[(R)-2-[[(S)-[二-(苯氧基)氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(VI)的制备
将1g9-[(R)-2-[[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤置于50mL三颈瓶内中，室温下加入15ml乙腈和0.64g氯化亚砜，升温至70℃搅拌2～3h，反应完全后，浓缩，冷至-5℃，加入15mL乙腈和0.26g苯酚，搅拌1h，浓缩，浓缩物经柱层析分离得白色固体0.85g。收率70.3％。
其结构鉴定数据如下：
1H-NMR(400Mz，DMSO-d6)δ：1.26～1.28(d，3H，CH3)，3.86～3.94(m，1H，CH2CHO)，4.11～4.20(m，2H，OCH2P)，4.35～4.39(m，2H，CH2N)5.86(s，2H，NH2)，7.06～7.36(m，10H，2×C6H5)，7.89(s，1H，H-2)，8.34(s，1H，H-8)。
ESI-MS(m/z)：442.10[M+H]+。
实施例39-[(R)-2-[[二-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(VII)的制备
将1g9-[(R)-2-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤置于50mL三颈瓶中，室温下加入15ml乙腈和0.64g氯化亚砜，70℃加热搅拌反应2～3h，浓缩，冷至-5℃，加入15mL乙腈和1.45gL-丙氨酸异丙酯，搅拌1h，浓缩，浓缩物经柱层析分离得白色固体0.85g，收率60.1％。
其结构鉴定数据如下：
1H-NMR(400Mz，DMSO-d6)δ：1.14～1.15(d，3H，CH3)，1.16～1.26(d，6H，2×CH3)，1.28～1.41(d，12H，4×CH3)，3.09(t，1H，CH2CHO)，3.48～3.53(d，2H，NH)，3.78～3.85(m，2H，OCH2P)，3.89～3.97(m，2H，CH2N)，4.83～4.87(m，1H，CH(CH3)2)，5.05～5.09(m，1H，CH(CH3)2)，6.06(s，2H，NH2)，8.09(s，1H，H-2)，8.32(s，1H，H-8)。
ESI-MS(m/z)：514.20[M+H]+。
Claims (7)
1.富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的制备方法，其特征在于9-[(R)-2-[[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤(II)通过氯代，碱性条件下与异丙醇酯化得9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-异丙氧基苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(IV)(简称替诺福韦艾拉酚胺异丙酯杂质)；9-[(R)-2-[[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤(II)通过氯代，碱性条件下与苯酚酯化得9-[(R)-2-[[(S)-[二-(苯氧基)氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(VI)(简称替诺福韦艾拉酚胺二苯酯杂质)；9-[(R)-2-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(I)通过氯代，碱性条件下再与L-丙氨酸异丙酯反应得9-[(R)-2-[[二-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(VII)(简称替诺福艾拉酚胺二酰胺杂质)。
2.根据权利要求1所述的9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-异丙氧基苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(IV)的制备方法，9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-异丙氧基苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(IV)的制备是以9-[(R)-2-[[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤(II)为原料，通过氯代制得酰氯，反应温度70～80℃，然后与异丙醇反应，反应温度-5～0℃，并通过制备液相拆分得到9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-异丙氧基苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(IV)。
3.根据权利要求2所述，酰氯的制备可以使用氯化亚砜，草酰氯，三氯化磷，五氯化磷，三光气，本发明优选氯化亚砜作为氯代试剂；9-[(R)-2-[[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤(II)与氯化亚砜反应的摩尔比为1∶1～2；所用溶剂选自丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、四氢吡咯、三乙胺、吡啶、哌啶、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，本发明优选乙腈作为溶剂；9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-异丙氧基苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(IV)的制备方法中，9-[(R)-2-[[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤(II)与溶剂的重量体积比为1∶10～20；酰氯与异丙醇反应需要控制溶液pH：范围7～9，所用碱选自碳酸氢钠，碳酸氢钾，三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、二乙胺、吡啶、咪唑、4-二甲基吡啶，本发明优选三乙胺作为碱；所述的碱的用量较佳的为1～1.5当量。
4.根据权利要求1所述的替诺福韦艾拉酚胺二苯酯杂质(VI)的制备方法，替诺福韦艾拉酚胺二苯酯杂质(VI)的制备以9-[(R)-2-[[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤(II)为原料，通过氯代，再与苯酚在碱性条件下酯化制得，酯化反应温度-5～0℃。
5.根据权利要求4所述，酰氯与苯酚反应需要控制溶液pH：范围7～9，所用碱选自碳酸氢钠，碳酸氢钾，三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、二乙胺、吡啶、咪唑、4-二甲基吡啶，本发明优选三乙胺作为碱；所述的碱的用量较佳的为1～1.5当量；制得的替诺福韦艾拉酚胺二苯酯杂质(VI)精制采用硅胶柱层析方法，洗脱剂采用甲醇/二氯甲烷体系，优选甲醇∶二氯甲烷＝1∶20～30。
6.根据权利要求1所述的替诺福韦艾拉酚胺二酰胺杂质(VII)的制备方法，替诺福韦艾拉酚胺二酰胺杂质(VI)以9-[(R)-2-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(I)为原料，通过氯代，碱性条件下加L-丙氨酸异丙酯酰胺化制得，酰胺化反应温度-25～-10℃。
7.根据权利要求6所述的替诺福韦艾拉酚胺二酰胺杂质(VII)的制备方法，酰氯的制备可以使用氯化亚砜，草酰氯，三氯化磷，五氯化磷，三光气，本发明优选氯化亚砜作为氯代试剂；9-[(R)-2-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(I)与氯化亚砜的摩尔比为1∶1～2；所用溶剂选自丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、四氢吡咯、三乙胺、吡啶、哌啶、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，本发明优选乙腈作为溶剂。替诺福韦艾拉酚胺二酰胺杂质(VI)的制备方法中，9-[(R)-2-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(I)与溶剂的重量体积比为1∶10～20；酰氯与L-丙氨酸异丙酯反应需要控制溶液pH：范围7～9，所用碱选自碳酸氢钠，碳酸氢钾，三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、二乙胺、吡啶、咪唑、4-二甲基吡啶，本发明优选三乙胺作为碱；所述的碱的用量较佳的为1～1.5当量；制得的替诺福韦艾拉酚胺二酰胺杂质(VI)精制采用硅胶柱层析方法，洗脱剂采用甲醇/二氯甲烷体系，优选甲醇∶二氯甲烷＝1∶20～30。
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