CN109942632B

CN109942632B - 替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备方法

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Publication number: CN109942632B
Application number: CN201711383057.4A
Authority: CN
Inventors: 汪仙阳; 刘胜辉; 李国智; 应述欢
Original assignee: Shanghai Bocimed Pharmaceutical Research Co Ltd
Current assignee: Shanghai Bocimed Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority date: 2017-12-20
Filing date: 2017-12-20
Publication date: 2021-08-31
Anticipated expiration: 2037-12-20
Also published as: CN109942632A

Abstract

本发明公开了一种替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备方法。本发明提供了一种(R)‑9‑[2‑(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，碱和催化剂存在的条件下，将(R)‑9‑[2‑(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤和亚磷酸三苯酯进行缩合反应得到所述的(R)‑9‑[2‑(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤即可；所述的有机溶剂为N‑甲基吡咯烷酮。本发明的制备方法溶剂用量少、反应时间短，后处理简单、催化剂用量少、收率高、制得的产品纯度高、生产成本低、设备要求低、适合于工业化生产。

Description

替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备方法。

背景技术

吉利德科学公司(Gilead Sciences)开发了一系列治疗人感染HIV疾病的药物，其中GS7340被寄予厚望，并于2012年11月1日宣布，评价替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐(tenofoviralafenaminefumarate，TAF，GS-7340)的一项II期临床试验达到了研究的主要目标，该药是替诺福韦的一种实验性新颖前体药物，用于治疗人感染HIV疾病。替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的结构式为：

吉利德科学公司已经启动GS7340治疗成人感染HIV的II期临床研究(NCT01497899)。研究结果表明，替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐(TAF，即GS7340)比10倍剂量的TDF有更强的抗病毒能力和更好的安全性，有潜力成为新一代PMPA前药。而在替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐(TAF，即GS7340)的合成过程中，(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤是关键中间体。

目前，国内外公布的合成该中间体的方法主要有：

方法一、WO2013052094公布了(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的合成方法：以乙腈做溶剂，(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)、亚磷酸三苯酯、三乙胺和4-二甲氨基吡啶(DMAP)在80℃回流反应超过48小时，通过核磁磷监控反应，收率81％。

该方法反应时间长，超过48小时，能耗大，生产周期长；以乙腈为溶剂，且用量较大(8vol，即8倍体积)，生产成本高；反应用核磁磷做中控，设备要求高，时效性差；4-二甲氨基吡啶(DMAP)用量大；后处理需要蒸除溶剂乙腈，操作繁琐；不适合于工业化生产。

方法二、WO0208241公开了以(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)和苯酚为原料，二环己基碳二亚胺(DCC)为缩合剂，N-基甲基吡咯烷酮为溶剂，在100℃反应22小时，合成(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的方法。

该方法的使用二环己基碳二亚胺(DCC)为缩合剂，会产生大量废渣N,N-二环己脲(DCU)；后处理用氢氧化钠和盐酸进行酸碱调节，产生大量的无机盐，容易残留在产物中难以去除；而且反应收率低，不适合于工业化生产。

方法三、WO2002008041公开了以(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)为原料，环丁砜为溶剂，先将PMPA的磷酸基转变成酰氯，再在100℃和三甲基苯氧基硅反应合成(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的方法。

该方法分两步反应，操作繁琐，收率低；合成酰氯用到氯化亚砜，需要无水操作，对设备要求高且污染大，不适合于工业化生产。

因此，寻找反应步骤短、收率高、反应条件温和、操作简单、设备要求低、生产成本低、适合于工业化生产的替诺福韦艾拉酚胺中间体(TAF中间体)的制备方法是目前急需要解决的技术问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中替诺福韦艾拉酚胺的制备方法反应条件苛刻、时间长、催化剂用量大、设备要求高、后处理操作步骤繁琐、收率低、原子经济性差、生产成本高，不适合于工业化生产等缺陷，而提出了一种替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备方法。本发明的制备方法溶剂用量少、反应时间短、收率高、后处理简单、催化剂用量少、生产成本低、设备要求低、适合于工业化生产。

本发明提供了一种(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，碱和催化剂存在的条件下，将(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)和亚磷酸三苯酯进行缩合反应得到所述的(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤即可；所述的有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮；

在所述的(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)的体积质量比值优选1mL/g～5mL/g，进一步优选1mL/g～2mL/g，例如2mL/g。

在所述的(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法中，所述的碱优选有机碱；所述的有机碱优选N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺(TEA)。

在所述的(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法中，所述的碱与所述的(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)的摩尔比值优选1～3，进一步优选1.5～2.5，例如2.0。

在所述的(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法中，所述的催化剂优选4-二甲氨基吡啶(DMAP)。

在所述的(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法中，所述的催化剂与所述的(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)的摩尔比值优选0.1～0.6，进一步优选0.1～0.5，例如0.1或0.5。

在所述的(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法中，所述的亚磷酸三苯酯与所述的(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)的摩尔比值优选0.9～2，进一步优选1.1～1.5，例如1.1或1.5。

在所述的(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法中，所述的缩合反应的温度优选95℃～140℃。当所述的缩合反应的反应温度优选95℃～110℃时(例如95℃～100℃或105℃～110℃)，所述的缩合反应的时间优选20小时～25小时，例如20小时或25小时；当所述的缩合反应的温度优选130℃～140℃时(例如135℃～140℃)，所述的缩合反应的时间优选2小时～4小时，例如3小时。

所述的(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以所述的(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)含量低于0.1％为反应的终点，当所述的缩合反应的温度为95℃～110℃时(例如95℃～100℃或105℃～110℃)，所述的缩合反应的时间优选16小时～30小时，进一步优选20小时～25小时，例如20小时或25小时；当所述的缩合反应温度为130℃～140℃时(例如135℃～140℃)，所述的缩合反应的时间优选1小时～6小时，进一步优选2小时～4小时，例如3小时。

所述的(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法优选采用以下反应步骤：将碱、催化剂、(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)和亚磷酸三苯酯加入到有机溶剂中，进行缩合反应得到所述的(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤即可；所述的有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮(NMP)。

所述的(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，冷却、萃取、调节pH＝2～4，得到所述的(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤即可。

所述的冷却、萃取和调节pH可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的冷却的温度优选0℃～30℃(例如15℃～25℃)。所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的萃取的次数优选1次～3次，例如3次。所述的调节pH优选采用无机酸；所述的无机酸优选盐酸。所述的盐酸可以为常规市售盐酸试剂；所述的盐酸的浓度优选10mol/L～12mol/L；所述的浓度是指氯化氢的摩尔量与盐酸溶液体积的比值。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明中，所述的室温是指环境温度为10℃～35℃。

本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法溶剂用量少、催化剂用量少、反应时间短、收率高，后处理简单、制得的产品纯度高、生产成本低、设备要求低、适合于工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1

将(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA，10.0g，34.82mmol，1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，0.4g，3.27mmol，0.1eq)，亚磷酸三苯酯(11.9g，38.35mmol，1.1eq)，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，9.0g，69.63mmol，2.0eq)加入到N-甲基吡咯烷酮(NMP)(20ml)中，开启搅拌，升温至135～140℃保温反应3小时，HPLC监测(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)含量低于0.1％，停止反应。冷却至室温(15～25℃)，加入水(40ml)，二氯甲烷(40ml×3)萃取，水相用浓盐酸(12M，3.2ml)调PH至2～3析出固体，冷却至0～10℃，过滤烘干得到(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤11.3g，收率89.3％，HPLC纯度99.91％。

实施例2

将(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA，100.0g，348.2mmol，1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，21.0g，171.9mmol，0.5eq)，亚磷酸三苯酯(162.0g，522.1mmol，1.5eq)，三乙胺(70.0g，691.8mmol，2.0eq)加入到N-甲基吡咯烷酮(NMP，200ml)中，开启搅拌，升温至105～110℃保温反应20小时，HPLC监测(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)含量低于0.1％，停止反应。冷却至室温(15～25℃)，加入水(400ml)，二氯甲烷(400ml×3)萃取，水相用浓盐酸(12M，32ml)调PH至2～3析出固体，冷却至0～10℃，过滤烘干得到(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤111.0g，收率88.09％，HPLC纯度99.38％。

实施例3

将(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA，100.0g，348.2mmol，1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，21.0g，171.9mmol，0.5eq)，亚磷酸三苯酯(162.0g，522.1mmol，1.5eq)，三乙胺(70.0g，691.8mmol，2.0eq)加入到N-甲基吡咯烷酮(NMP，200ml)中，开启搅拌，升温至95～100℃保温反应25小时，HPLC监测(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)含量低于0.1％，停止反应。冷却至室温(15～25℃)，加入水(400ml)，二氯甲烷(400ml×3)萃取，水相用浓盐酸(12M，32ml)调PH至2～3析出固体，冷却至0～10℃，过滤烘干得到(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤111.9g，收率88.80％，HPLC纯度99.35％。

对比实施例1

将(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA，100.0g，348.2mmol，1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，213g，1.744mol，5eq)，亚磷酸三苯酯(129.6g，417.7mmol，1.2eq)，三乙胺(176.3g，1.744mol，5eq)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF，1L)加入至反应瓶中，加热至内温135℃反应5小时，LC-MS显示无(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤生成。

对比实施例2

将(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)(5.0g，17.4mmol，1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，2.1g，17.4mmol，1.0eq)，亚磷酸三苯酯(8.1g，26.1mmol，1.5eq)，三乙胺(3.5g，34.8mmol，2.0eq)加入到二甲亚砜(DMSO)(20ml)中，开启搅拌，升温至100～110℃保温反应12小时，LC-MS显示无产物生成；延长反应至25小时，LC-MS显示无产物生成。

对比实施例3(CN201280048965专利说明书第12页实施例5)

将(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMAP，200.0g，696.35mmol，1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，85.0g，695.75mmol，1.0eq)，亚磷酸三苯酯(324.1g，1044.51mmol，1.5eq)，三乙胺(140.8g，1391.44mmol，2.0eq)加入到乙腈(1.6L，8mL/g)中，开启搅拌，升温至回流(内温82℃)保温反应67小时。HPLC显示HPLC监测(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)含量低于0.1％，停止反应。40～50℃浓缩至干，降温至20～30℃，加入水(800ml)和乙酸乙酯(800ml)搅拌10分钟分层，水层用乙酸乙酯(600ml×3)萃取。水相用浓盐酸(约66ml)调PH至2～3，搅拌析晶，降温至0～10℃搅拌1～2小时，过滤。用冷(0～10℃)的1％稀盐酸(150ml×2)淋洗，50℃烘干得到白色固体191g，收率75.5％，纯度99.06％。

对比实施例4(重复WO0208241的实施例)

将(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMAP 146.0g，508.0mmol，1.0eq)，苯酚(96.0g，1020.0mmol，2.0eq)加入到N-甲基吡咯烷酮(300ml，2.0vol)，加入三乙胺(63.0g，623.0mmol，1.2eq)。加热到85℃，控温85～100℃滴加二环己基碳二亚胺(DCC；171.0g，829.0mmol，1.6eq)的N-甲基吡咯烷酮(100ml，0.7vol)溶液，2小时滴完。滴完后，保温100℃搅拌16小时。冷却到15～25℃，加入水(290ml)搅拌30分钟，过滤，水(150ml)淋洗滤饼，合并滤液60℃浓缩至恒重，加入水(250ml)，用质量浓度为25％氢氧化钠水溶液调PH至11(所述的质量浓度是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)，硅藻土垫过滤，水(40ml)淋洗滤饼，合并滤液用乙酸乙酯(280ml)萃取，水相用浓盐酸调PH至3，搅拌并冷却至0～10℃，过滤，甲醇(50ml×2)淋洗，烘干得到106.0g产品，HPLC纯度98.12％，收率57.4％。

Claims

1.一种(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法，其特征在于包括以下步骤：有机溶剂中，碱和催化剂存在的条件下，将(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤和亚磷酸三苯酯进行缩合反应得到所述的(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤即可；所述的有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮；所述的碱为有机碱，所述的有机碱为N,N-二异丙基乙胺或三乙胺；所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶；所述的有机溶剂与所述的(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)的体积质量比值为1mL/g～2mL/g；所述的缩合反应的温度为95℃～140℃，当所述的缩合反应的反应温度为95℃～110℃时，所述的缩合反应的时间为20小时～25小时，当所述的缩合反应的温度为130℃～140℃时，所述的缩合反应的时间为2小时～4小时；

2.如权利要求1所述的(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法，其特征在于：

在所述的(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法中，所述的碱与所述的(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤的摩尔比值为1～3；

和/或，

在所述的(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法中，所述的催化剂与所述的(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤的摩尔比值为0.1～0.6；

和/或，

在所述的(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法中，所述的亚磷酸三苯酯与所述的(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤的摩尔比值为0.9～2。

3.如权利要求2所述的(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法，其特征在于：

在所述的(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法中，所述的碱与所述的(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤的摩尔比值为1.5～2.5；

和/或，

在所述的(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法中，所述的催化剂与所述的(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤的摩尔比值为0.1～0.5；

和/或，

在所述的(R)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法中，所述的亚磷酸三苯酯与所述的(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤的摩尔比值为1.1～1.5。