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CN110092803A - 替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐工艺杂质的制备及其应用 - Google Patents

替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐工艺杂质的制备及其应用 Download PDF

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CN110092803A
CN110092803A CN201810099676.9A CN201810099676A CN110092803A CN 110092803 A CN110092803 A CN 110092803A CN 201810099676 A CN201810099676 A CN 201810099676A CN 110092803 A CN110092803 A CN 110092803A
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贾慧娟
陈岩
任晓慧
武凯洋
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Beijing Creatron Institute Of Pharmaceutical Research Co Ltd
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Beijing Creatron Institute Of Pharmaceutical Research Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一种替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐9‑[(R)‑2‑[[(S)‑[[(S)‑1‑(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤半富马酸盐的工艺杂质及其制备方法，其中所述杂质选自化合物A，(S)‑异丙基2‑(((R)‑((((R)‑1‑(6‑氨基‑9H‑9‑嘌呤基)‑2‑丙基)氧)甲基)(甲氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯富马酸盐等。

Description

替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐工艺杂质的制备及其应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及原料药生产过程中工艺杂质及其制备，特别涉及替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐工艺杂质及其制备方法。
背景技术
乙型肝炎已经成为全球性的公共健康问题。全世界约有20亿人感染过乙型肝炎病毒(HBV)，每年有50万～70万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌。我国慢性乙型肝炎病毒感染的人数约1.3亿，研究显示，我国每年存在大量患者因急性或慢性乙型肝炎引发死亡。
目前治疗该病的关键仍为抗病毒治疗，而抗病毒药物分为两大类，即核苷类与干扰素类，其中核苷类药物在临床治疗中更为广泛，其药物通过对病毒复制的抑制，改善患者的肝功能，有助于提高患者生存质量。这类药物包括：1998年被美国食品药品管理局(FDA)批准的葛兰素史克的胞嘧啶核苷类逆转录酶抑制剂拉米夫定；2002年9月获批的腺嘌呤核苷类逆转录酶抑制剂阿德福韦酯；2005年获得FDA批准施贵宝公司的鸟嘌呤核苷类逆转录酶抑制剂恩替卡韦；2008年获批的富马酸替诺福韦酯。
替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐是一款升级版的富马酸替诺福韦酯，药效跟富马酸替诺福韦酯相同，但是剂量与毒性远远小于富马酸替诺福韦酯，而且生物利用度高。
替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的化学名称为：9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤半富马酸盐，结构式为：
替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的合成路线在专利CN103842366中报道，该路线的策略为：以(R)-9-[2-(磷酸甲氧基)丙基]腺嘌呤(SM1)和亚磷酸三苯酯(SM3)为起始原料，在三乙胺的作用下，在乙腈中进行酯化反应，得到中间体((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)磷酸单苯酯(TAF-1)。该中间体在甲苯中与氯化亚砜加热搅拌，得到磷酰氯化产品(TAF-2)。TAF-2再经过与L-丙氨酸异丙酯(SM2)缩合，得到9-[(R)-2-[[(R，S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐，该富马酸盐经游离后再与富马酸成盐得到9-[(R)-2-[[(R，S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤半富马酸盐(TAF)。
该路线是具有工业化生产价值的合成策略。目前，尚无对这条路线中产生的工艺杂质的报道。
发明内容
杂质研究是药品研发的重要内容，贯穿于药品研发的始终，直接影响药品的安全性、有效性。为了给替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐及相应的制剂产品质量研究提供杂质对照品，提高替诺福韦艾拉酚胺相关产品质量标准，为替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的安全用药提供重要的指导，本发明研究、合成并确认了替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐生产路线中的工艺杂质。
专利CN103842366报道的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的合成方法中，会产生一系列的工艺杂质，其化学名称和结构式见下表：
以上杂质的产生途径如下：
化合物A，化合物B：在步骤一中，后处理过程需要用到甲醇，在碱性条件下，与体系中的中间体TAF-1发生酯交换反应，生成杂质中间体，并进一步经过步骤二及步骤三，传递到终产品中，生成化合物A、B。化合物A、B的区分依据：两个化合物通过TAF-3在甲醇溶液中酯交换制备，从机理上判断，应该发生磷手性翻转，因此生成量较多的为化合物A，较少的为化合物B。
化合物C，化合物D：在步骤一中，处理过程还需用到乙醇，与中间体TAF-1发生酯交换反应，生成杂质中间体，进而经过步骤二及步骤三，传递到终产品中，生成化合物C、D。化合物C、D的区分依据：两个化合物通过TAF-3在乙醇溶液中酯交换制备，从机理上判断，应该发生磷手性翻转，因此生成量较多的为化合物C，较少的为化合物D。
化合物E，化合物F：在中间体TAF-1中，甲醇作为残留溶剂，与TAF-2作用可以发生酯化反应，生成杂质中间体，进而经过步骤三，传递到终产品中，生成化合物E、F；化合物E、F的区分依据：类比替诺福韦艾拉酚胺的膦手性选择性，化合物E、F中，膦手性为S构型的为主要产物，因此，生成量较多的为化合物E，较少的为化合物F。
化合物G，化合物H：在中间体TAF-1中，乙醇作为残留溶剂，与TAF-2作用可以发生酯化反应，生成杂质中间体，进而经过步骤三，传递到终产品中，生成化合物G、H。化合物G、H的区分依据：类比替诺福韦艾拉酚胺的膦手性选择性，化合物G、H中，膦手性为S构型的为主要产物，因此，生成量较多的为化合物G，较少的为化合物H。
化合物I，起始物料2(L-丙氨酸异丙酯)中含有杂质天冬门氨酸异丙酯，传递到终产品中，生成化合物I。
由此，一个方面，本发明涉及化合物A，其化学名称为：(S)-异丙基2-(((R)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(甲氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯富马酸盐，其结构式如下：
另一方面，本发明涉及化合物B，其化学名称为：(S)-异丙基2-(((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(甲氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯富马酸盐，其结构式如下：
另一方面，本发明涉及化合物C，其化学名称为：(S)-异丙基2-(((R)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(乙氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯富马酸盐，其结构式如下：
另一方面，本发明涉及化合物D，其化学名称为：(S)-异丙基2-(((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(乙氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯富马酸盐，其结构式如下：
另一方面，本发明涉及化合物E，其化学名称为：(S)-甲基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯富马酸盐，其结构式如下：
另一方面，本发明涉及化合物F，其化学名称为：(R)-甲基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯富马酸盐，其结构式如下：
另一方面，本发明涉及化合物G，其化学名称为：(S)-乙基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯富马酸盐，其结构式如下：
另一方面，本发明涉及化合物H，其化学名称为：(R)-乙基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯富马酸盐，其结构式如下：
另一方面，本发明涉及化合物I，其化学名称为：二异丙基2-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)(苯氧基)氧膦基)氨基)琥珀酸酯富马酸盐，其结构式如下：
在具体的实施方案中，上述化合物A～I为分离形式，优选为基本纯的形式，更优选具有高于约95％的纯度。
另一方面，本发明涉及上述化合物A～I的一种或多种在检测替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐或含有替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的药物制剂的样品纯度中作为对照品的应用，其中替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的化学名称为：9-[(R)-2-[[(R，S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤半富马酸盐，结构式为：
附图说明
图1：化合物A：(S)-异丙基2-(((R)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(甲氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯富马酸盐的1H-NMR；
图2：化合物A：(S)-异丙基2-(((R)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(甲氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯富马酸盐的高分辨质谱；
图3：化合物A：(S)-异丙基2-(((R)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(甲氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯富马酸盐的31P-NMR；
图4：化合物B：(S)-异丙基2-(((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(甲氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯富马酸盐的1H-NMR；
图5：化合物B：(S)-异丙基2-(((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(甲氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯富马酸盐的高分辨质谱；
图6：化合物B：(S)-异丙基2-(((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(甲氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯富马酸盐的31P-NMR；
图7：化合物C：(S)-异丙基2-(((R)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(乙氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯富马酸盐的1H-NMR；
图8：化合物C：(S)-异丙基2-(((R)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(乙氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯富马酸盐的高分辨质谱；
图9：化合物C：(S)-异丙基2-(((R)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(乙氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯富马酸盐的31P-NMR；
图10：化合物D：(S)-异丙基2-(((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(乙氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯富马酸盐的1H-NMR；
图11：化合物D：(S)-异丙基2-(((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(乙氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯富马酸盐的高分辨质谱；
图12：化合物D：(S)-异丙基2-(((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(乙氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯富马酸盐的31P-NMR；
图13：化合物E：(S)-甲基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯富马酸盐的1H-NMR；
图14：化合物E：(S)-甲基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯富马酸盐的高分辨质谱；
图15：化合物E：(S)-甲基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯富马酸盐的31P-NMR；
图16：化合物F：(R)-甲基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯富马酸盐的1H-NMR；
图17：化合物F：(R)-甲基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯富马酸盐的高分辨质谱；
图18：化合物F：(R)-甲基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯富马酸盐的31P-NMR；
图19：化合物G：(S)-乙基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯富马酸盐的1H-NMR；
图20：化合物G：(S)-乙基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯富马酸盐的高分辨质谱；
图21：化合物G：(S)-乙基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯富马酸盐的31P-NMR；
图22：化合物H：(R)-乙基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯富马酸盐的1H-NMR；
图23：化合物H：(R)-乙基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯富马酸盐的高分辨质谱；
图24：化合物H：(R)-乙基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯富马酸盐的31P-NMR；
图25：天冬门氨酸异丙酯盐酸盐1H-NMR；
图26：化合物I：二异丙基2-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)(苯氧基)氧膦基)氨基)琥珀酸酯富马酸盐的1H-NMR；
图27：化合物I：二异丙基2-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)(苯氧基)氧膦基)氨基)琥珀酸酯富马酸盐的高分辨质谱；
图28：化合物I：二异丙基2-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)(苯氧基)氧膦基)氨基)琥珀酸酯富马酸盐的31P-NMR；
图29：L-丙氨酸，N-[(S)-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]-，1-甲基乙基酯，(2E)-2-丁烯二酯(2∶1)的1H-NMR
图30：L-丙氨酸，N-[(S)-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]-，1-甲基乙基酯，(2E)-2-丁烯二酯(2∶1)的高分辨质谱。
图31：L-丙氨酸，N-[(S)-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]-，1-甲基乙基酯，(2E)-2-丁烯二酯(2∶1)的31P-NMR
图32：杂质对照品溶液HPLC图谱
图33：TAF供试品溶液HPLC图谱
具体实施方式
为了进一步对本发明进行说明，下面将通过具体实施例进行说明，但是以下的实施例对本发明的保护范围不构成任何限制。
实施例1：(S)-异丙基2-(((R，S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(甲氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯的合成。
向250ml的三口瓶中加入50ml甲醇与10ml纯化水，搅拌下加入5.92g9-[(R)-2-[[(R，S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐(TAF-3)，氮气保护，降温至10～20℃，加入1.20g NaOH，加毕，搅拌过夜。加入二氯甲烷100ml，纯净水50ml，分液，收集有机相，减压蒸馏，得到固体粗品，将得到粗品进行柱层析纯化，洗脱比例为：甲醇∶二氯甲烷＝1∶20，收集洗脱液共230ml，控温30～40℃，真空度：-0.08MPa，减压蒸馏，蒸除溶剂至无馏分蒸出，得黄色油状物0.67g，即为(S)-异丙基2-(((R，S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(甲氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯，收率：16.16％。
实施例2：(S)-异丙基2-(((R，S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(甲氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯的分离
将0.67g(S)-异丙基2-(((R，S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(甲氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯加入到50ml乙醇中溶解，用超临界流体色谱(型号：MD-2018Plus)分离样品。色谱柱型号：DAICEL CHIRALCEL AS-H(0.46cm I.D.x 25cm L)，柱温35℃，检测波长：220nm，进样浓度：20mg/ml，CO2/EtOH＝70/30，流速2.0ml/min，时间10分钟。分离后合并收集液，控温30～40℃，真空度：-0.08MPa，减压蒸馏，蒸除溶剂至无馏分蒸出，得到300.3mg(S)-异丙基2-(((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(甲氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯(化合物B游离碱)，油状液体，收率44.78％，得到12.2mg(S)-异丙基2-(((R)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(甲氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯(化合物A游离碱)，油状液体，收率1.82％。
实施例3：(S)-异丙基2-(((R)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(甲氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯富马酸盐(化合物A)的合成。
向50ml的三口瓶中加入10ml乙腈，搅拌下依次加入300.3mg(S)-异丙基2-(((R)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(甲氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯，84.1mg富马酸，氮气保护，加热至回流，保温搅拌2小时。控温30～40℃，真空度：-0.08MPa，减压蒸馏，蒸除溶剂至无馏分蒸出，得到化合物A，345.7mg白色粉末，收率：89.94％。1H-NMR(400Mz，DMSO-d6)δ：13.146(br，s，2H)，8.141(s，1H)，8.097(s，1H)，7.201(br，s，2H)，6.638(s，2H)，5.092(dd，J＝10.4Hz，J＝21.6Hz，1H)，4.890～4.874(m，1H)，4.249～4.184(m，2H)，3.949～3.908(m，1H)，3.783～3.728(m，2H)，3.672～3.645(m，1H)，3.461(d，J＝10.8Hz，3H)，1.209(d，J＝7.2Hz，3H)，1.170(d，J＝6.0Hz，6H)，1.051(d，J＝6.0Hz，3H)。(详见附图1)ESI-HRMS谱图显示分子离子峰m/z＝415.18585[M+H]+，所对应的分子量与提供的结构式理论计算值(415.17805)相符。绝对误差为1.26ppm，在高分辨质谱误差范围之内。(详见附图2)；31P-NMR(162Mz，DMSO-d6)δ：25.502(详见附图3)。
实施例4：(S)-异丙基2-(((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(甲氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯富马酸盐(化合物B)的合成。
向25ml的三口瓶中加入2ml乙腈，搅拌下依次加入12.2mg(S)-异丙基2-(((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(甲氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯，3.4mg富马酸，氮气保护，加热至回流，保温搅拌2小时。控温30～40℃，真空度：-0.08MPa，减压蒸馏，蒸除溶剂至无馏分蒸出，得到杂质B，12.8mg白色粉末，收率：81.96％。1H-NMR(400Mz，DMSO-d6)δ：8.141(br，s，1H)，8.091(br，s，1H)，7.196(br，s，2H)，6.619(s，4H)，5.118(dd，J＝10.4Hz，J＝22.0Hz，1H)，4.911～4.880(m，1H)，4.275～4.110(m，2H)，3.907(m，1H)，3.794～3.700(m，1H)，3.688～3.639(m，2H)，3.459(d，J＝11.2Hz，3H)，1.244～1.187(m，9H)，1.042(d，J＝6.0Hz，3H)。(详见附图4)ESI-HRMS谱图显示分子离子峰m/z＝415.18579[M+H]+，所对应的分子量与提供的结构式理论计算值(415.17805)相符。绝对误差为1.11ppm，在高分辨质谱误差范围之内。(详见附图5)31P-NMR(162Mz，DMSO-d6)δ：25.116(详见附图6)。
实施例5：(S)-异丙基2-(((R，S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(乙氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯的合成。
向250ml的三口瓶中加入50ml乙醇与10ml纯化水，搅拌下加入5.92g 9-[(R)-2-[[(R，S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐(TAF-3)，氮气保护，降温至10～20℃，加入1.20g NaOH，加毕，搅拌过夜。加入二氯甲烷100ml，纯净水50ml，分液，收集有机相，减压蒸馏，得到固体粗品，将得到粗品进行柱层析纯化，洗脱比例为：甲醇∶二氯甲烷＝1∶20，收集洗脱液共290ml，控温30～40℃，真空度：-0.08MPa，减压蒸馏，蒸除溶剂至无馏分蒸出，得黄色油状物1.06g，即为(S)-异丙基2-(((R，S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(乙氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯，收率：19.91％。
实施例6：(S)-异丙基2-(((R，S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(乙氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯的分离
将1.00g(S)-异丙基2-(((R，S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(乙氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯加入到50ml乙醇中溶解，用超临界流体色谱(型号：MD-2018Plus)分离样品。色谱柱型号：DAICEL CHIRALCEL AS-H(0.46cm I.D.x 25cm L)，柱温35℃，检测波长：220nm，进样浓度：20mg/ml，CO2/EtOH＝70/30，流速2.0ml/min，时间10分钟。分离后合并收集液，控温30～40℃，真空度：-0.08MPa，减压蒸馏，蒸除溶剂至无馏分蒸出，得到468.0mg(S)-异丙基2-(((R)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(乙氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯，油状液体，收率46.80％。得到90.0mg(S)-异丙基2-(((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(乙氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯，油状液体，收率9.00％。
实施例7：(S)-异丙基2-(((R)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(乙氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯富马酸盐(化合物C)的合成。
向50ml的三口瓶中加入10ml乙腈，搅拌下依次加入468.0mg(S)-异丙基2-(((R)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(乙氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯，128mg富马酸，氮气保护，加热至回流，保温搅拌2小时。控温30～40℃，真空度：-0.08MPa，减压蒸馏，蒸除溶剂至无馏分蒸出，得到化合物C，581.1mg白色粉末，收率：97.70％。1H-NMR(400Mz，DMSO-d6)δ：13.128(br，s，2H)，8.142(s，1H)，8.102(s，1H)，7.192(br，s，2H)，6.638(s，2H)，5.033(dd，J＝10.4Hz，J＝21.6Hz，1H)，4.891～4.860(m，1H)，4.292～4.149(m，2H)，3.940～3.713(m，5H)，3.654～3.631(m，1H)，1.225～1.138(m，12H)，1.055(d，J＝6.4Hz，3H)。(详见附图7)ESI-HRMS谱图显示分子离子峰m/z＝429.20253[M+H]+，所对应的分子量与提供的结构式理论计算值(429.19370)相符。绝对误差为3.61ppm，在高分辨质谱误差范围之内。(详见附图8)31P-NMR(162Mz，DMSO-d6)δ：24.004(详见附图9)。
实施例8：(S)-异丙基2-(((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(乙氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯富马酸盐(化合物D)的合成。
向25ml的三口瓶中加入2ml乙腈，搅拌下依次加入90.0mg(S)-异丙基2-(((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(乙氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯，25mg富马酸，氮气保护，加热至回流，保温搅拌2小时。控温30～40℃，真空度：-0.08MPa，减压蒸馏，蒸除溶剂至无馏分蒸出，得到化合物D，100.0mg白色粉末，收率：87.42％。1H-NMR(400Mz，DMSO-d6)δ：13.127(br，s，2H)，8.142(s，1H)，8.099(s，1H)，7.194(br，s，2H)，6.639(s，2H)，5.064(dd，J＝10.4Hz，J＝22.0Hz，1H)，4.911～4.879(m，1H)，4.249～4.145(m，2H)，3.895～3.707(m，4H)，3.674～3.627(m，2H)，1.223～1.139(m，12H)，1.045(d，J＝6.4Hz，3H)。(详见附图10)ESI-HRMS谱图显示分子离子峰m/z＝429.20118[M+H]+，所对应的分子量与提供的结构式理论计算值(429.19370)相符。绝对误差为0.46ppm，在高分辨质谱误差范围之内。(详见附图11)31P-NMR(162Mz，DMSO-d6)δ：23.690(详见附图12)。
实施例9：甲基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯的合成。
向250ml的三口瓶中加入50ml甲醇，搅拌下加入5.00g苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酰氯(TAF-2)，氮气保护，降温至10～20℃，搅拌2～3小时。控温30～40℃，真空度：-0.08MPa，减压蒸馏，蒸除溶剂至无馏分蒸出，得到棕色油状液体，将该粗品液体进行HPLC分离，得到0.45g甲基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯粗品，收率：9.11％。
实施例10：甲基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯粗品的分离；
将0.45g甲基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯粗品加入到50ml甲醇中溶解，用超临界流体色谱(型号：MD-2018Plus)分离样品。色谱柱型号：DAICEL CHIRALCEL AS-H(0.46cm I.D.x 25cm L)，柱温35℃，检测波长：220nm，进样浓度：20mg/ml，CO2/MeOH＝70/30，流速2.0ml/min，时间10分钟。分离后合并收集液，控温30～40℃，真空度：-0.08MPa，减压蒸馏，蒸除溶剂至无馏分蒸出，得到110.0mg(R)-甲基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯，油状液体，收率：24.44％；得到316.2mg(S)-甲基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯，油状液体，收率：70.26％。
实施例11：(S)-甲基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯富马酸盐(化合物E)的合成。
向50ml的三口瓶中加入10ml乙腈，搅拌下依次加入316.2mg(S)-甲基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯，88.21mg富马酸，氮气保护，加热至回流，保温搅拌2小时。控温30～40℃，真空度：-0.08MPa，减压蒸馏，蒸除溶剂至无馏分蒸出，得到化合物E，370mg，白色粉末，收率：98.85％。1H-NMR(400Mz，DMSO-d6)δ：8.145(s，1H)，8.056(s，1H)，7.342(t，J＝8.0Hz，2H)，7.226～7.194(m，3H)，7.056(d，J＝7.6Hz，2H)，6.640(s，2H)，4.271～4.099(m，2H)，4.077～3.964(m，3H)，3.729(d，J＝10.8Hz，3H)，1.135(d，J＝6.4Hz，3H)。(详见附图13)ESI-HRMS谱图显示分子离子峰m/z＝378.13339[M+H]+，所对应的分子量与提供的结构式理论计算值(378.12529)相符。绝对误差为2.18ppm，在高分辨质谱误差范围之内。(详见附图14)31P-NMR(162Mz，DMSO-d6)δ：19.886(详见附图15)。
实施例12：(R)-甲基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯富马酸盐(化合物F)的合成。
向50ml的三口瓶中加入10ml乙腈，搅拌下依次加入，110.0mg(R)-甲基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯，33.8mg富马酸，氮气保护，加热至回流，保温搅拌2小时。控温30～40℃，真空度：-0.08MPa，减压蒸馏，蒸除溶剂至无馏分蒸出，得到化合物F，140.4mg白色粉末，收率：97.61％。1H-NMR(400Mz，DMSO-d6)δ：8.150(s，1H)，8.058(s，1H)，7.372(t，J＝8.0Hz，2H)，7.229～7.189(m，3H)，7.127(d，J＝8.4Hz，2H)，6.640(s，2H)，4.274～4.167(m，2H)，4.062～4.003(m，3H)，3.675(d，J＝10.8Hz，3H)，1.113(d，J＝6.0Hz，3H)。(详见附图16)ESI-HRMS谱图显示分子离子峰m/z＝378.13294[M+H]+，所对应的分子量与提供的结构式理论计算值(378.12529)相符。绝对误差为1ppm，在高分辨质谱误差范围之内。(详见附图17)31P-NMR(162Mz，DMSO-d6)δ：20.019(详见附图18)。
实施例13：乙基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯的合成。
向250ml的三口瓶中加入50ml乙醇，搅拌下加入5.00g苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酰氯(TAF-2)，氮气保护，降温至10～20℃，搅拌2～3小时。控温30～40℃，真空度：-0.08MPa，减压蒸馏，蒸除溶剂至无馏分蒸出，得到棕色油状液体，将该粗品液体进行HPLC分离，得到0.69g乙基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯粗品，收率：13.46％。
实施例14：乙基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯粗品的分离；
将0.69g乙基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯粗品加入到50ml甲醇中溶解，用超临界流体色谱(型号：MD-2018Plus)分离样品。色谱柱型号：DAICEL CHIRALCEL AS-H(0.46cm I.D.x 25cm L)，柱温35℃，检测波长：220nm，进样浓度：20mg/ml，CO2/MeOH＝70/30，流速2.0ml/min，时间10分钟。分离后合并收集液，控温30～40℃，真空度：-0.08MPa，减压蒸馏，蒸除溶剂至无馏分蒸出，得到144.6mg(R)-乙基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯，油状液体，收率：20.96％；得到305.1mg(S)-乙基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯，油状液体，收率：44.22％。
实施例15：(S)-乙基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯富马酸盐(化合物G)的合成。
向50ml的三口瓶中加入10ml乙腈，搅拌下依次加入305.1mg(S)-乙基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯，42.9mg富马酸，氮气保护，加热至回流，保温搅拌2小时。控温30～40℃，真空度：-0.08MPa，减压蒸馏，蒸除溶剂至无馏分蒸出，得到化合物G，389.4mg白色粉末，收率：98.32％。1H-NMR(400Mz，DMSO-d6)δ：13.162(br，1H)，8.141(s，1H)，8.055(s，1H)，7.345(t，J＝8.0Hz，2H)，7.219～7.174(m，3H)，7.061(d，J＝8.8Hz，2H)，6.637(s，2H)，4.260～4.091(m，2H)，4.074～3.939(m，5H)，1.203～1.168(m，3H)，1.134(d，J＝6.4Hz，3H)。(详见附图19)ESI-HRMS谱图显示分子离子峰m/z＝392.14867[M+H]+，所对应的分子量与提供的结构式理论计算值(392.14094)相符。绝对误差为1.16ppm，在高分辨质谱误差范围之内。(详见附图20)31P-NMR(162Mz，DMSO-d6)δ：18.558(详见附图21)。
实施例16：(R)-乙基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯富马酸盐(化合物H)的合成。
向50ml的三口瓶中加入10ml乙腈，搅拌下依次加入144.6mg(R)-乙基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯，42.9mg富马酸，氮气保护，加热至回流，保温搅拌2小时。控温30～40℃，真空度：-0.08MPa，减压蒸馏，蒸除溶剂至无馏分蒸出，得到杂质H，183.3mg，白色粉末，收率：97.76％。1H-NMR(400Mz，DMSO-d6)δ：13.139(br，1H)，8.145(s，1H)，8.057(s，1H)，7.375(t，J＝8.0Hz，2H)，7.226～7.191(m，3H)，7.134(d，J＝8.8Hz，2H)，6.635(s，2H)，4.273～4.200(m，2H)，4.043～3.986(m，5H)，1.168～1.099(m，6H)。(详见附图22)ESI-HRMS谱图显示分子离子峰m/z＝392.14863[M+H]+，所对应的分子量与提供的结构式理论计算值(392.14094)相符。绝对误差为1.04ppm，在高分辨质谱误差范围之内。(详见附图23)31P-NMR(162Mz，DMSO-d6)δ：18.654(详见附图24)。
实施例17：天冬门氨酸异丙酯盐酸盐的合成
向250ml的三口瓶中加入100ml异丙醇，开启搅拌，加入10.00g天冬门氨酸，再加入89.42g二氯亚砜，升温至回流，保温搅拌6～8小时。减压蒸馏，控温30～40℃，真空度：-0.08MPa，蒸除溶剂至无馏分蒸出，向残余物中加入100ml甲基叔丁基醚打浆，过滤，将滤饼至于50℃减压干燥箱内，减压干燥2～3小时，得到18.49g天冬门氨酸盐异丙酯酸盐，灰白色粉末，收率：97.31％。1H-NMR(400Mz，DMSO-d6)δ：8.706(br，2H)，5.018～4.909(m，2H)，4.229(t，J＝6.0Hz，1H)，3.004～2.895(m，2H)，1.238～1.192(m，12H)(详见附图25)。
实施例18：二异丙基2-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)(苯氧基)氧膦基)氨基)琥珀酸酯富马酸盐(化合物I)的合成
向250ml的三口瓶中加入100ml二氯甲烷，开启搅拌，依次加入16.57g天冬门氨酸异丙酯盐酸盐及13.11g碳酸氢钾，室温搅拌3～4小时，过滤，收集滤液，转移至250ml三口瓶中，氮气保护，控温-10～-20℃，向体系中缓慢滴加5.00g苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酰氯(TAF-2)的甲苯(50ml)溶液，滴毕，搅拌过夜。加入50ml纯化水，萃取分液，收集有机相，控温30～40℃，真空度：-0.08MPa，减压蒸馏，蒸除溶剂至无馏分蒸出，得到4.62g棕黑色油状液体。取1.00g该油状液体进行HPLC分离，得到0.55g二异丙基2-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)(苯氧基)氧膦基)氨基)琥珀酸酯，淡黄色油状液体，收率34.48％。
向50ml的三口瓶中加入10mL乙腈，开启搅拌，依次加入0.55g二异丙基2-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)(苯氧基)氧膦基)氨基)琥珀酸酯及0.11g富马酸，加热至回流，保温搅拌2小时。减压蒸馏，控温30～40℃，真空度：-0.08MPa，蒸除溶剂至无馏分蒸出，即得到化合物I，0.64g，类白色粉末，收率：96.55％。1H-NMR(400Mz，DMSO-d6)δ：13.098(br，1H)8.143(s，1H)，8.100(s，1H)，7.296(t，J＝7.6Hz，2H)，7.161～7.143(m，3H)，7.080(d，J＝7.6Hz，2H)，6.634(s，2H)，5.689(m，1H)，4.867～4.831(m，2H)，4.339～4.169(m，3H)，3.795～3.761(m，5H)，1.176～1.062(m，15H)。(详见附图26)ESI-HRMS谱图显示分子离子峰m/z＝563.24049[M+H]+，所对应的分子量与提供的结构式理论计算值(563.23048)相符。绝对误差为4.86ppm，在高分辨质谱误差范围之内。(详见附图27)31P-NMR(162Mz，DMSO-d6)δ：22.674、22.601(详见附图28)。
实施例19：((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)磷酸单苯酯(TAF-1)
氮气保护下，向5L的反应瓶中，加入950g乙腈，开启搅拌，依次加入150g替诺福韦(SM1)，106g三乙胺，96g 4-二甲氨基吡啶和90克亚磷酸三苯酯(SM3)。加料完毕，升温至60℃，保温搅拌至TLC检测原料SM1基本反应完毕。搅拌下减压蒸馏，向剩余物加入400g甲醇。控温20～25℃，搅拌条件下，滴加150g浓盐酸，滴加时间0.5～1小时，滴加完毕，搅拌0.5小时至大量固体析出，加入2.0Kg乙酸乙酯，搅拌12～16小时，过滤，在60℃条件下，鼓风干燥4～6小时，得到中间体TAF-1粗品约125g。
向1L反应瓶中加入750g水，开启搅拌，再加入125g TAF-1粗品，控温10～20℃，搅拌0.5～1小时，过滤，用237g乙醇淋洗，于55～65℃条件下，鼓风干燥6～8小时，得到为类白色粉末102g。收率：55.0％。
实施例20：9-[(R)-2-[[(R，S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(TAF-3)
向5L的反应瓶加入600g甲苯，开启搅拌，再依次加入100g TAF-1和300g氯化亚砜。控温70℃，搅拌24小时。反应结束后，减压蒸馏，向剩余物加入600g正庚烷，搅拌0.5～1小时，过滤，滤饼用300g正庚烷淋洗，于40℃条件下鼓风干燥8～12小时，得到TAF-2 94g，为黄色粉末。
向5L反应瓶中加入1.8Kg二氯甲烷，开启搅拌，依次加入180g L-丙氨酸异丙酯(SM2)和400g碳酸氢钾，搅拌2小时，过滤，用60g二氯甲烷淋洗，将母液转移至5L反应瓶中，开启搅拌，加入180g无水硫酸钠，搅拌0.5～1小时，过滤，用60g二氯甲烷淋洗，将母液转移至5L反应瓶中，氮气搅拌下，开启搅拌，控制反应温度为0～10℃的条件下，向体系中滴加700g TAF-2的甲苯混合浆液(610g甲苯中加入90g TAF-2，搅拌1小时待用)，滴加时间1～2小时，滴加完毕，继续保温搅拌1～2小时。向反应体系中加入900g水，搅拌，分液，收集有机相，再依次分别用450g 15％磷酸二氢钠(W/W)水溶液及900g纯化水洗涤，收集有机相。将有机相转移至5L反应瓶中，开启搅拌，加入100g无水硫酸钠，搅拌0.5～1小时，过滤，用60g二氯甲烷淋洗。将母液转移至5L反应瓶中，减压蒸馏。
向剩余物加入1100g乙腈，开启搅拌，控温40℃条件下搅拌2～3小时，趁热过滤，收集滤液。控温40℃，搅拌至体系溶清，继续搅拌0.5小时，缓慢降温至0～5℃，降温时间2～3小时，保温搅拌2～3小时。过滤，于40℃条件下鼓风干燥12小时，得到类白色粉末(TAF-3)53.8g，收率：41.1％。
实施例21：9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤半富马酸盐(TAF)
氮气保护下，向2L反应瓶中依次加入200g异丙醇，9克富马酸，50克TAF-3。开启搅拌，控温40～50℃条件下，搅拌溶清，趁热过滤，收集母液。将母液转移至2L反应瓶中，开启搅拌，控温40～50℃条件下，搅拌溶清，缓慢降温至0～5℃，降温时间2～3小时，保温搅拌10小时。过滤，于60～65℃条件下，鼓风干燥12～16小时，得到替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐成品37.5g，为白色粉末，收率75.0％。1H-NMR(400Mz，DMSO-d6)δ：13.140(br，1H)，8.158(s，1H)，8.117(s，1H)，7.303(t，J＝7.6Hz，2H)，7.303(t，J＝7.6Hz，2H)，7.123(t，J＝7.2Hz，1H)，7.077(d，J＝7.6Hz，2H)，6.648(s，1H)，5.613(t，J＝12.0Hz，1H)，4.860(m，1H)，4.276(m，1H)，4.153(dd，J＝6.4，14.4Hz，1H)，3.948(m，1H)，3.856～3.909(m，2H)，3.77(dd，J＝9.6，13.6Hz，1H)，1.155～1.170(m，6H)，1.141～1.155(m，3H)，1.058(d，J＝6.4Hz，3H)。(详见附图29)ESI-HRMS谱图显示分子离子峰m/z＝477.20187[M+H]+，所对应的分子量与提供的结构式理论计算值(477.20098)相符。绝对误差为1.87ppm，在高分辨质谱误差范围之内。(详见附图30)31P-NMR(162Mz，DMSO-d6)δ：22.120(详见附图31)。
实施例22：杂质A-I作为杂质对照品在替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐原料药杂质检测中的应用
(1)杂质A-I对照品溶液的配制：
取上述制备的杂质A-I适量，精密称定，加适量80％乙腈-水超声使溶解，用80％乙腈-水定量稀释制成每1ml中约含化合物A～I分别为1μg的混合溶液，作为杂质对照品混合溶液。
(2)供试品溶液的配制：
上述制备的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的供试品溶液的配制：取按照上述实施例19～21的步骤制备的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐适量(含替诺福韦艾拉酚胺约10mg)，精密称定，置10ml容量瓶中，加80％乙腈-水溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1ml含替诺福韦艾拉酚胺约1mg的溶液，作为供试品溶液。
(3)色谱条件如下：
用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱(4.6×150mm，2.7μm)为填充剂，以水(0.1％甲酸)为流动相A，以甲醇(含0.1％甲酸)为流动相B，照下表进行梯度洗脱，流速为1.0ml/min，检测波长260nm，柱温40℃，进样体积10μl。
梯度洗脱程序：
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 95 5
10 85 15
40 55 45
50 10 90
55 10 90
55.01 95 5
60 95 5
(4)试验步骤：取上述杂质对照品溶液和供试品溶液10μl，分别注入液相色谱仪(购自美国Agilent公司，型号：Agilent 1260 HPLC)，或液质联用仪(美国Agilent公司，Agilent 6120)，记录色谱图，按照外标法(中国药典2015年版四部通则0512)计算各杂质A-I的含量(参见图32、33)。
(5)试验结果：
按照实施例19～21制备的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的杂质谱分析
需要说明的是在本发明中提及的所有文献在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，以上所述的是本发明的具体实施列及所运用的技术原理，在阅读了本发明的内容后，本领域技术人员可以对本发明做各种改动或修改而不背离本发明的精神与范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。

Claims (11)

1.化合物A，其化学名称为：(S)-异丙基2-(((R)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(甲氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯富马酸盐(17-A)，其结构式如下：
2.化合物B，其化学名称为：(S)-异丙基2-(((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(甲氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯富马酸盐(17-B)，其结构式如下：
3.化合物C，其化学名称为：(S)-异丙基2-(((R)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(乙氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯富马酸盐(19-A)，其结构式如下：
4.化合物D，其化学名称为：(S)-异丙基2-(((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-丙基)氧)甲基)(乙氧基)氧膦基)氨基)丙酸酯富马酸盐(19-B)，其结构式如下：
5.化合物E，其化学名称为：(S)-甲基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯富马酸盐(18-A)，其结构式如下：
6.化合物F，其化学名称为：(R)-甲基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯富马酸盐(18-B)，其结构式如下：
7.化合物G，其化学名称为：(S)-乙基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯富马酸盐(4-A)，其结构式如下：
8.化合物H，其化学名称为：(R)-乙基苯基((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)磷酸酯富马酸盐(4-B)，其结构式如下：
9.化合物I，其化学名称为：二异丙基2-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧)甲基)(苯氧基)氧膦基)氨基)琥珀酸酯富马酸盐(23)其结构式如下：
10.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物，为分离形式，优选为基本纯的形式，更优选具有高于约95％的纯度。
11.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物的一种或多种在检测替诺福韦艾拉酚半富马酸盐或含有替诺福韦艾拉酚半富马酸盐的药物制剂的样品纯度中作为对照品的应用，其中替诺福韦艾拉酚半富马酸盐的化学名称为：(9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤半富马酸盐，结构式为：
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