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CN112175003B - 一种苯基氢膦酸酯及其中间体的制备方法 - Google Patents

一种苯基氢膦酸酯及其中间体的制备方法 Download PDF

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CN112175003B CN201910586195.5A CN201910586195A CN112175003B CN 112175003 B CN112175003 B CN 112175003B CN 201910586195 A CN201910586195 A CN 201910586195A CN 112175003 B CN112175003 B CN 112175003B
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Abstract

本发明公开了一种苯基氢膦酸酯及其中间体的制备方法。本发明提供了一种苯基氢膦酸酯的制备方法，其包括如下步骤，步骤(1)在非质子溶剂中，将格氏试剂、叔丁醇和(R)‑9‑(2‑羟基丙基)腺嘌呤的混合物与如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物进行如下所示的亲核取代反应，得到替诺福韦二苯酯(14)即可；步骤(2)在溶剂中，在碱存在下，将所述的替诺福韦二苯酯进行如下所示的水解反应，得到如式(1)所示的苯基氢膦酸酯即可；其中，X为卤素、C1‑C6烷基或硝基。本发明制备方法原料价廉易得，反应操作简单，可重复性高，可放大性好。

Description

一种苯基氢膦酸酯及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种苯基氢膦酸酯及其中间体的制备方法。具体地，本发明涉及苯基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸酯及其中间体的制备方法。
背景技术
富马酸丙酚替诺福韦(tenofovir alafenamide fumurate,TAF)，化学名为((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯,(2E)-2-丁烯二酸盐(2:1)，是逆转录酶抑制剂替诺福韦(tenofovir,PMPA)的靶向前药，临床上其单方用于治疗慢性乙型肝炎、其复方用于治疗艾滋病。
苯基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸酯(1，以下简称替诺福韦苯酯)是合成富马酸丙酚替诺福韦(TAF)的关键中间体。例如，Gilead公司申请的制备方法专利WO2013052094(CN103842366B)披露，替诺福韦苯酯1经亚硫酰氯氯化得2；2与L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(3)反应，得丙酚替诺福韦与其(R,R,S)构型非对映异构体的混合物4；4在乙腈中、苯酚和DBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)存在下，经结晶诱导的动力学拆分，得高非对映异构体纯度的丙酚替诺福韦(5)。按照例如美国专利US8754065B，丙酚替诺福韦(5)和富马酸反应成盐，即得富马酸丙酚替诺福韦(2:1)(TAF)。
Figure BDA0002114509540000021
替诺福韦苯酯1已有两种制备方法。一种制备方法(Gilead公司专利WO2002008241和WO 2013052094，Brown Ripin等Organic Process Research&Development,2010,14(5):1194-1201)是，以腺嘌呤(6)和(R)-碳酸丙烯酯(7)为起始原料，在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中以氢氧化钠或氢氧化钾为催化剂，反应得到(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(8)；8在叔丁醇镁(MTB)催化下与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(DESMP,9)发生烷基化反应，得到(R)-9-[2-(二乙氧膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(10)；10在三甲基溴硅烷(TMSBr)或者其替代组合三甲基氯硅烷和溴化钠作用下脱去二乙基，得中间体替诺福韦(PMPA，11)；11在乙腈中、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和三乙胺存在下，经亚磷酸三苯酯酯化，得替诺福韦苯酯1。
Figure BDA0002114509540000031
其缺陷在于，首先8与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(DESMP)(9)反应制备二乙酯中间体10，接着又脱去二乙基制备替诺福韦(11)，反应步骤冗长；由中间体8和9制备中间体10的亲核取代反应中，使用了价格昂贵、耐用性差、后处理麻烦的叔丁醇镁(MTB)以及高沸点溶剂NMP(N-甲基吡咯烷酮)，并且中间体10未能分离纯化；由中间体10经水解反应制备替诺福韦(11)需要使用昂贵、腐蚀性和湿敏性的三甲基溴硅烷(TMSBr)或其替代组合。Riley等(Organic Process Research&Development,2016,20(4):742-750)报道了中间体10的分离纯化，但是由于二乙酯中间体10水溶性大，需要使用氯仿连续提取24小时；且氯仿是一种潜在的致突变剂，对环境也不友好，为限制使用的第一类溶剂；采用二氯甲烷替代氯仿导致提取收率显著下降(参见第747至748页，REACTION WORKUP AND PRODUCT ISOLATION)；该方法不适用于工业化生产。此外，由替诺福韦(11)合成替诺福韦苯酯1时，使用了刺激性、致敏性、环境毒性的亚磷酸三苯酯；而且三个苯酯只能利用其一，原子经济性差。尤其，由替诺福韦(11)制备替诺福韦苯酯1需要无水反应条件。但是，替诺福韦(11)为稳定的一水合物，使用前除结晶水十分困难：需要将其在NMP中加入环己烷或者甲苯共沸除结晶水，或者在回转型干燥器中真空干燥(70-90℃)除结晶水。在实际应用中，两种方法往往需要结合使用。除去结晶水后的替诺福韦极易吸湿、再次与水结合形成稳定的替诺福韦一水合物。因此，替诺福韦除水操作操作繁琐、效率低下、能耗大。
中国发明专利CN104817593B披露了替诺福韦苯酯1的另一种制备方法。以亚磷酸二苯酯(12)为起始原料，与多聚甲醛进行羟甲基化反应，得羟甲基膦酸二苯酯(13)；13再与对甲苯磺酰氯(TsCl)成酯，得对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ia)；Ia在碱催化下与(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(8)发生亲核取代反应(原专利中称缩合反应)，得二苯基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸酯(14，以下简称替诺福韦二苯酯)；14经碱性水解，得替诺福韦苯酯1。其中，亲核取代反应中使用的碱为叔丁醇钾、氢化钠、叔丁醇镁或叔丁醇锂，亲核取代反应中使用的溶剂为NMP、DMF或四氢呋喃。其中，碱性水解反应中使用的碱为无机碱，优选碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，优选采用碱金属氢氧化物的水溶液；碱性水解反应中使用的溶剂为四氢呋喃或甲醇。CN104817593B披露的替诺福韦苯酯1的一条合成路线如下所示：
Figure BDA0002114509540000041
中国发明专利申请CN105153231A披露了一种与CN104817593B非常相似的替诺福韦苯酯1制备方法。CN105153231A披露的替诺福韦苯酯1的合成路线如下所示：
Figure BDA0002114509540000051
上述替诺福韦苯酯1的制备方法绕过了中间体替诺福韦(PMPA)，从原料直接引入所需苯酯，从源头革除了昂贵、腐蚀性和湿敏性的三甲基溴硅烷(TMSBr)或其替代组合，避免了操作繁琐、效率低下的替诺福韦一水合物除水步骤。但是我们在重复上述专利CN104817593B的实施例操作步骤时，发现存在三个技术瓶颈：一是亚磷酸二苯酯(12)和多聚甲醛反应无法高收率地稳定制备羟甲基膦酸二苯酯(13)。
其他文献还报道了羟甲基膦酸二苯酯(13)的多种制备方法。Mackman等(Bioorganic&Medicinal Chemistry,2010,18(10):3606-3617)报道，首先将多聚甲醛和三甲基碘硅烷(TMSI)反应，然后加入亚磷酸二苯酯(12)避光反应，最后经柱层析得到羟甲基膦酸二苯酯(13)，收率55％。其缺陷是用到了昂贵、光不稳定的三甲基碘硅烷(TMSI)。
美国专利US4740608的EXAMPLE 3披露，首先将多聚甲醛和TMSI反应，然后加入亚磷酸甲酯二苯酯(15)反应，最后经柱层析得到羟甲基膦酸二苯酯，收率76％。其缺陷在于，15无可靠商业化供应、需要额外制备，纯化时需要用到圆管蒸馏器(bulb to bulb)蒸馏，收率也仅为50％。
美国专利US6613848B1的PREPARATION EXAMPLE 4披露，在二甲苯中将亚磷酸二苯酯(12)和多聚甲醛在138℃反应，冷至室温析出固体，经四氢呋喃纯化得羟甲基膦酸二苯酯(13)，收率96％，熔点72-96℃。但是，重复其实施例操作未发现生成目标产物。
二是按照CN104817593B段落[0055]操作，羟甲基膦酸二苯酯(13)与对甲苯磺酰氯(TsCl)反应得到的主产物经结构确证为对甲苯磺酸苯酯(Ia’)，收率70％；未得到目标化合物Ia。CN104817593B段落[0056]、[0057]披露，所制备的产物的核磁共振氢谱数据为：1HNMR(CDCl3)δ7.40-7.60(m,4H),6.90-7.35(m,6H),5.3(m,2H),3.8(d,1H),3.75(d,1H),3.2(s,3H)。需要指出的是，目标化合物对甲基苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ia)分子结构中有三个苯环结构，两个为单取代苯基，应当有10个苯基芳氢；一个为对位二取代苯基，应该有4个苯基芳氢；总共有14个苯基芳氢。但是，CN104817593B披露的核磁共振氢谱中，只有7.40-7.60(m,4H)和6.90-7.35(m,6H)两处共计10个芳氢。此外，目标化合物Ia的分子结构中，尚有一个与P和O原子连接的亚甲基。但是，CN104817593B披露的核磁共振氢谱中的5.3(m,2H)、3.8(d,1H)和3.75(d,1H)与该亚甲基不符合。因此，CN104817593B披露的产物的核磁共振氢谱与目标化合物对甲基苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ia)的分子结构不符合。
三是通过Ia和8发生亲核取代反应制备替诺福韦二苯酯14时，按照CN104817593B实施例操作，使用叔丁醇钾、氢化钠、叔丁醇镁或叔丁醇锂作为碱，并使用NMP、DMF或四氢呋喃作为溶剂，无法分离得到目标化合物14。
我们在重复上述专利申请CN105153231A的实施例操作步骤时，发现了与上述CN104817593B类似的技术瓶颈。例如，按照CN105153231A实施例1操作，未得到目标化合物对甲苯磺酰氧甲基膦酸二苯酯(Ia)。
发明内容
本发明要解决的技术问题是现有的替诺福韦苯酯及其中间体的制备方法中制约工业化生产的工艺缺陷，而提供了一种苯基氢膦酸酯及其中间体的新的制备方法。本发明的制备方法可采用羟甲基膦酸二苯酯(13)为起始物，经由苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物、替诺福韦二苯酯14，最终制备得到目标化合物。本发明制备方法原料价廉易得，反应操作简单，可重复性高，可放大性好。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物的制备方法，其包括如下步骤，在有机溶剂中，在-20℃～0℃温度下，将缚酸剂加入到羟甲基膦酸二苯酯(13)与如式II所示的化合物的混合物中，进行如下所示的磺酰化反应，得到如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯化合物即可；所述的磺酰化反应的温度为-20℃～20℃；
Figure BDA0002114509540000071
其中，X为卤素、C1-C6烷基或硝基。
其中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应中常规的有机溶剂，例如非质子溶剂，本发明中较佳地为卤代烷烃类溶剂(例如二氯甲烷)、芳香烃类溶剂(例如甲苯)、酯类溶剂(例如乙酸乙酯)和酮类溶剂(例如丙酮)中的一种或多种；较佳地为二氯甲烷。
所述的缚酸剂可为本领域该类反应中常规的缚酸剂，本发明中较佳地为叔胺类缚酸剂(例如三乙胺和/或吡啶)，更佳地为三乙胺。
所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，以不影响反应即可。本发明中，羟甲基膦酸二苯酯(13)与所述的有机溶剂的摩尔体积比较佳地为0.1mol/L～1mol/L(例如0.4mol/L)。
所述的羟甲基膦酸二苯酯(13)与所述的如式II所示的化合物的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比，本发明中，较佳地为1:1～1:1.2(例如1:1.02)。
所述的缚酸剂与所述的如式II所示的化合物的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比，本发明中，较佳地为1:1～2:1(例如1.1:1～1.7:1)。
所述的缚酸剂加入到羟甲基膦酸二苯酯(13)与如式II所示的化合物的混合物中的温度较佳地为-15℃～-5℃(例如-10℃)。
所述的磺酰化反应的温度较佳地为-10℃～15℃；当所述的缚酸剂为三乙胺时，更佳地为-10℃～0℃；当所述的缚酸剂为吡啶时，更佳地为-10℃～15℃。
所述的磺酰化反应可在本领域该类反应中常规的保护气体存在的条件下进行，所述的保护气体较佳地为氩气、氮气、氦气和氖气中的一种或多种。
所述的磺酰化反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、LCMS、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的羟甲基膦酸二苯酯消失或含量不再减少时为反应终点，所述的磺酰化反应的时间优选0.5小时～48小时(例如40分钟～21小时)。
在本发明的某一方案中，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘(例如氯)。
在本发明的某一方案中，所述的C1-C6的烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)为C1-C4的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)，较佳地为甲基。
所述的制备方法还可包括如下步骤，所述的磺酰化反应结束后，反应液进行萃取或过滤、洗涤、柱层析或重结晶；其中，当所述的缚酸剂为三乙胺时，反应液较佳地进行萃取、洗涤、重结晶；当所述的缚酸剂为吡啶时，反应液较佳地进行过滤、洗涤、柱层析；所述的萃取的操作可为本领域中常规的操作，本发明中所述的萃取的有机溶剂为酯类溶剂(例如乙酸乙酯)；所述的洗涤的操作可为本领域中常规的操作，本发明中当所述的缚酸剂为三乙胺时，所述的洗涤较佳地为饱和盐水洗涤；当所述的缚酸剂为吡啶时，所述的洗涤较佳地为0.5mol/L硫酸水溶液、水、15％碳酸氢钾水溶液和饱和盐水依次洗涤；所述的柱层析的操作可为本领域中常规的操作，本发明中柱层析的流动相较佳地为烷烃类溶剂和酯类溶剂的混合溶剂(例如，正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂，体积比较佳地为5:1)。所述的重结晶的操作可为本领域中常规的操作，本发明中较佳地为在烷烃类溶剂和酯类溶剂的混合溶剂(例如，正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂，两者体积比较佳地为5:1)中进行重结晶。
所述的制备方法还可包括如下步骤：步骤(a)将亚磷酸二苯酯(12)和硅烷化试剂进行硅烷化反应，然后将所得硅烷化反应体系与苄基氯甲基醚进行如下所示的烷基化反应，得到苄基氧甲基膦酸二苯酯(13)即可；
Figure BDA0002114509540000091
步骤(b)在溶剂中，将所述的苄基氧甲基膦酸二苯酯进行如下所示的脱苄基反应，得到所述的羟甲基膦酸二苯酯(13)即可；
Figure BDA0002114509540000092
步骤(a)中，所述的硅烷化试剂可为本领域该类反应中常规的硅烷化试剂，例如，N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)、N,O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺、三甲基氯硅烷、六甲基二硅胺烷、六甲基二硅氧烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯和三甲基硅咪唑中的一种或多种；较佳地为N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)。
所述的硅烷化试剂与所述的亚磷酸二苯酯的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比，本发明中较佳地为1.2:1～1:1(例如1.03:1)。
所述的硅烷化反应的温度可为本领域该类反应中常规的温度，例如0℃～45℃(例如35℃～45℃)。
所述的烷基化反应可在本领域该类反应中常规的保护气体存在的条件下进行，所述的保护气体较佳地为氩气、氮气、氦气和氖气中的一种或多种。
所述的苄基氯甲基醚与所述的亚磷酸二苯酯的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比，本发明中较佳地为1.2:1～1:1(例如1.02:1)。
所述的烷基化反应的温度可为本领域该类反应中常规的温度，例如30℃～100℃(例如70℃～80℃)。
所述的烷基化反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、LCMS、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的亚磷酸二苯酯消失或含量不再减少时为反应终点，所述的烷基化反应的时间优选1小时～10小时(例如2小时)。
所述的烷基化反应还可包括如下后处理步骤，所述的烷基化反应结束后，萃取、洗涤、浓缩，得到所述的苄基氧甲基膦酸二苯酯即可。
步骤(b)中，所述的溶剂较佳地为卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷)和/或醇类溶剂(例如乙醇和/或甲醇)。
所述的脱苄基反应可为本领域该类反应中常规的，例如化学还原法或在氢气和催化剂存在下的催化氢化法；所述的催化氢化法的操作及反应条件可为本领域该类反应中常规的操作及反应条件，其中，所述的催化剂较佳地为钯炭(例如10％钯炭)、雷尼镍或氢氧化钯；所述的催化氢化法的氢气压力较佳地为1.5 MPa；所述的催化氢化法的温度可为0℃～100℃(例如10℃～30℃)。
所述的氢化脱苄反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、LCMS、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的苄基氧甲基膦酸二苯酯消失或含量不再减少时为反应终点，所述的氢化脱苄反应的时间优选1小时～48小时(例如20小时)。
本发明提供了一种替诺福韦二苯酯的制备方法，其包括如下步骤，在非质子溶剂中，将格氏试剂、叔丁醇和(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的混合物与如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物进行如下所示的亲核取代反应，得到替诺福韦二苯酯(14)即可；
Figure BDA0002114509540000111
其中，X的定义如上所示。
其中，所述的非质子溶剂可为本领域该类反应中常规的非质子溶剂，例如极性非质子溶剂和非极性溶剂，本发明中较佳地为卤代烷烃类溶剂(例如二氯甲烷)、环烷烃类溶剂(例如环己烷)、环醚类溶剂(例如四氢呋喃)、酯类溶剂(例如乙酸乙酯)和乙腈中的一种或多种；较佳地为环己烷。
所述的非质子溶剂的用量可不作具体限定，以不影响反应即可。本发明中，所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与所述的非质子溶剂的摩尔体积比较佳地为0.1mol/L～1mol/L(例如0.3mol/L)。
所述的格氏试剂可为本领域该类反应中常规的格氏试剂，例如，甲基氯化镁、苯基氯化镁、甲基溴化镁和苯基溴化镁中的一种或多种，较佳地为甲基氯化镁；
所述的格氏试剂可为本领域该类反应中常规的溶液形式，例如四氢呋喃的溶液形式；所述的格氏试剂在所述的溶液形式中的摩尔体积比较佳地为0.5mol/L～10mol/L(例如3mol/L)。
所述的格氏试剂与所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比，本发明中较佳地为0.9:1～1.2:1(例如1.04:1)。
所述的格氏试剂与所述的叔丁醇的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比，本发明中较佳地为0.8:1～1.2:1(例如1.04:1～1:1)。
所述的如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物与所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比，本发明中较佳地为2:1～3:1(例如2.5:1)。
所述的亲核取代反应的温度可为本领域该类反应中常规的温度，例如，例如30℃～100℃(例如75℃±5℃)。
所述的亲核取代反应可在本领域该类反应中常规的保护气体存在的条件下进行，所述的保护气体较佳地为氩气、氮气、氦气和氖气中的一种或多种。
所述的亲核取代反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、LCMS、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤消失或含量不再减少时为反应终点，所述的烷基化反应的时间优选1小时～10小时(例如4小时)。
所述的格氏试剂、叔丁醇和(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的混合物可采用如下操作方法制备得到，在所述的非质子溶剂中，在-10℃～10℃(例如-5℃～5℃)温度下，将所述的格氏试剂加入到所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤和叔丁醇的混合体系中进行混合，得到所述的格氏试剂、叔丁醇和(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的混合物。
所述的制备方法还可包括如下后处理步骤，所述的亲核取代反应结束后，浓缩，有机溶剂萃取(例如卤代烷烃类溶剂，又例如二氯甲烷)，酸的水溶液萃取(例如1mol/L硫酸水溶液)，碱化(例如25％氨水调节pH至11)，有机溶剂(例如卤代烷烃类溶剂，又例如二氯甲烷)再萃取，浓缩，得所述的替诺福韦二苯酯即可；所述的萃取的操作和条件可为本领域常规的操作和条件。
在本发明的某一方案中，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘(例如氯)。
在本发明的某一方案中，所述的C1-C6的烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)为C1-C4的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)，较佳地为甲基。
所述的制备方法，其还可包括如下步骤，在有机溶剂中，在-20℃～0℃温度下，将缚酸剂加入到羟甲基膦酸二苯酯(13)与如式II所示的化合物的混合物中，进行如下所示的磺酰化反应，得到如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯化合物即可；所述的磺酰化反应的温度为-20℃～20℃；
Figure BDA0002114509540000131
其中，X的定义如上所示。
所述的磺酰化反应中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应中常规的有机溶剂，例如非质子溶剂，本发明中较佳地为卤代烷烃类溶剂(例如二氯甲烷)、芳香烃类溶剂(例如甲苯)、酯类溶剂(例如乙酸乙酯)和酮类溶剂(例如丙酮)中的一种或多种；较佳地为二氯甲烷。
所述的磺酰化反应中，所述的缚酸剂可为本领域该类反应中常规的缚酸剂，本发明中较佳地为叔胺类缚酸剂(例如三乙胺和/或吡啶)，更佳地为三乙胺。
所述的磺酰化反应中，所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，以不影响反应即可。本发明中，羟甲基膦酸二苯酯(13)与所述的有机溶剂的摩尔体积比较佳地为0.1mol/L～1mol/L(例如0.4mol/L)。
所述的磺酰化反应中，所述的羟甲基膦酸二苯酯(13)与所述的如式II所示的化合物的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比，本发明中，较佳地为1:1～1:1.2(例如1:1.02)。
所述的磺酰化反应中，所述的缚酸剂与所述的如式II所示的化合物的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比，本发明中，较佳地为1:1～2:1(例如1.1:1～1.7:1)。
所述的磺酰化反应中，所述的缚酸剂加入到羟甲基膦酸二苯酯(13)与如式II所示的化合物的混合物中的温度较佳地为-15℃～-5℃(例如-10℃)。
所述的磺酰化反应中，所述的磺酰化反应的温度较佳地为-10℃～15℃；当所述的缚酸剂为三乙胺时，更佳地为-10℃～0℃；当所述的缚酸剂为吡啶时，更佳地为-10℃～15℃。
所述的磺酰化反应中，所述的磺酰化反应可在本领域该类反应中常规的保护气体存在的条件下进行，所述的保护气体较佳地为氩气、氮气、氦气和氖气中的一种或多种。
所述的磺酰化反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、LCMS、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的羟甲基膦酸二苯酯消失或含量不再减少时为反应终点，所述的磺酰化反应的时间优选0.5小时～48小时(例如40分钟～21小时)。
所述的制备方法还可包括如下步骤，所述的磺酰化反应结束后，反应液进行萃取或过滤、洗涤、柱层析或重结晶；其中，当所述的缚酸剂为三乙胺时，反应液较佳地进行萃取、洗涤、重结晶；当所述的缚酸剂为吡啶时，反应液较佳地进行过滤、洗涤、柱层析；所述的萃取的操作可为本领域中常规的操作，本发明中所述的萃取的有机溶剂为酯类溶剂(例如乙酸乙酯)；所述的洗涤的操作可为本领域中常规的操作，本发明中当所述的缚酸剂为三乙胺时，所述的洗涤较佳地为饱和盐水洗涤；当所述的缚酸剂为吡啶时，所述的洗涤较佳地为0.5mol/L硫酸水溶液、水、15％碳酸氢钾水溶液和饱和盐水依次洗涤；所述的柱层析的操作可为本领域中常规的操作，本发明中柱层析的流动相较佳地为烷烃类溶剂和酯类溶剂的混合溶剂(例如，正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂，两者体积比较佳地为5:1)。所述的重结晶的操作可为本领域中常规的操作，本发明中较佳地为在烷烃类溶剂和酯类溶剂的混合溶剂(例如，正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂，两者体积比较佳地为5:1)中进行重结晶。
所述的制备方法还可包括如下步骤：步骤(a)将亚磷酸二苯酯(12)和硅烷化试剂进行硅烷化反应，然后将所得硅烷化反应体系与苄基氯甲基醚进行如下所示的烷基化反应，得到苄基氧甲基膦酸二苯酯(13)即可；
Figure BDA0002114509540000141
步骤(b)在溶剂中，将所述的苄基氧甲基膦酸二苯酯进行如下所示的脱苄基反应，得到所述的羟甲基膦酸二苯酯(13)即可；
Figure BDA0002114509540000151
步骤(a)中，所述的硅烷化试剂可为本领域该类反应中常规的硅烷化试剂，例如，N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)、N,O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺、三甲基氯硅烷、六甲基二硅胺烷、六甲基二硅氧烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯和三甲基硅咪唑中的一种或多种；较佳地为N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)。
所述的硅烷化试剂与所述的亚磷酸二苯酯的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比，本发明中较佳地为1.2:1～1:1(例如1.03:1)。
所述的硅烷化反应的温度可为本领域该类反应中常规的温度，例如0℃～45℃(例如35℃～45℃)。
所述的烷基化反应可在本领域该类反应中常规的保护气体存在的条件下进行，所述的保护气体较佳地为氩气、氮气、氦气和氖气中的一种或多种。
所述的苄基氯甲基醚与所述的亚磷酸二苯酯的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比，本发明中较佳地为1.2:1～1:1(例如1.02:1)。
所述的烷基化反应的温度可为本领域该类反应中常规的温度，例如30℃～100℃(例如70℃～80℃)。
所述的烷基化反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、LCMS、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的亚磷酸二苯酯消失或含量不再减少时为反应终点，所述的烷基化反应的时间优选1小时～10小时(例如2小时)。
所述的烷基化反应还可包括如下后处理步骤，所述的烷基化反应结束后，萃取、洗涤、浓缩，得到所述的苄基氧甲基膦酸二苯酯即可。
步骤(b)中，所述的溶剂较佳地为卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷)和/或醇类溶剂(例如乙醇和/或甲醇)。
所述的脱苄基反应可为本领域该类反应中常规的，例如化学还原法或在氢气和催化剂存在下的催化氢化法；所述的催化氢化法的操作及反应条件可为本领域该类反应中常规的操作及反应条件，其中，所述的催化剂较佳地为钯炭(例如10％钯炭)、雷尼镍或氢氧化钯；所述的催化氢化法的氢气压力较佳地为1.5 MPa；所述的催化氢化法的温度可为0℃～100℃(例如10℃～30℃)。
所述的氢化脱苄反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、LCMS、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的苄基氧甲基膦酸二苯酯消失或含量不再减少时为反应终点，所述的氢化脱苄反应的时间优选1小时～48小时(例如20小时)。
本发明提供了一种苯基氢膦酸酯的制备方法，其包括如下步骤，
步骤(1)在非质子溶剂中，将格氏试剂、叔丁醇和(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的混合物与如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物进行如下所示的亲核取代反应，得到替诺福韦二苯酯(14)即可；
Figure BDA0002114509540000161
其中，X为卤素、C1-C6烷基或硝基；
步骤(2)在溶剂中，在碱存在下，将所述的替诺福韦二苯酯进行如下所示的水解反应，得到如式(1)所示的苯基氢膦酸酯即可；
Figure BDA0002114509540000171
其步骤(1)中，所述的非质子溶剂可为本领域该类反应中常规的非质子溶剂，例如极性非质子溶剂和非极性溶剂，本发明中较佳地为卤代烷烃类溶剂(例如二氯甲烷)、环烷烃类溶剂(例如环己烷)、环醚类溶剂(例如四氢呋喃)、酯类溶剂(例如乙酸乙酯)和乙腈中的一种或多种；较佳地为环己烷。
所述的非质子溶剂的用量可不作具体限定，以不影响反应即可。本发明中，所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与所述的非质子溶剂的摩尔体积比较佳地为0.1mol/L～1mol/L(例如0.3mol/L)。
所述的格氏试剂可为本领域该类反应中常规的格氏试剂，例如，甲基氯化镁、苯基氯化镁、甲基溴化镁和苯基溴化镁中的一种或多种，较佳地为甲基氯化镁；
所述的格氏试剂可为本领域该类反应中常规的溶液形式，例如四氢呋喃的溶液形式；所述的格氏试剂在所述的溶液形式中的摩尔体积比较佳地为0.5mol/L～10mol/L(例如3mol/L)。
所述的格氏试剂与所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比，本发明中较佳地为0.9:1～1.2:1(例如1.04:1)。
所述的格氏试剂与所述的叔丁醇的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比，本发明中较佳地为0.8:1～1.2:1(例如1:1～1.04:1)。
所述的如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物与所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比，本发明中较佳地为2:1～3:1(例如2.5:1)。
所述的亲核取代反应的温度可为本领域该类反应中常规的温度，例如，例如30℃～100℃(例如75℃±5℃)。
所述的亲核取代反应可在本领域该类反应中常规的保护气体存在的条件下进行，所述的保护气体较佳地为氩气、氮气、氦气和氖气中的一种或多种。
所述的亲核取代反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、LCMS、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤消失或含量不再减少时为反应终点，所述的烷基化反应的时间优选1小时～10小时(例如4小时)。
所述的格氏试剂、叔丁醇和(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的混合物可采用如下操作方法制备得到，在所述的非质子溶剂中，在-10℃～10℃(例如-5℃～5℃)温度下，将所述的格氏试剂加入到所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤和叔丁醇的混合体系中进行混合，得到所述的格氏试剂、叔丁醇和(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的混合物。
步骤(1)中还可包括如下后处理步骤，所述的亲核取代反应结束后，浓缩，有机溶剂萃取(例如卤代烷烃类溶剂，又例如二氯甲烷)，酸的水溶液萃取(例如1mol/L硫酸水溶液)，碱化(例如25％氨水调节pH至11)，有机溶剂(例如卤代烷烃类溶剂，又例如二氯甲烷)再萃取，浓缩，得所述的替诺福韦二苯酯即可；所述的萃取的操作和条件可为本领域常规的操作和条件。
步骤(2)中，所述的溶剂可为本领域该类反应中常规的溶剂，例如水和环醚类溶剂(例如四氢呋喃)。
步骤(2)中，所述的碱可为本领域该类反应中常规的碱，例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种)和/或碱金属碳酸盐(例如碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种)。所述的碱可为本领域该类反应中常规的水溶液的形式(例如1±0.5mol/L的水溶液)。
步骤(2)中，所述的碱与所述的替诺福韦二苯酯的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比，例如(2±0.5):1。
在本发明的某一方案中，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘(例如氯)。
在本发明的某一方案中，所述的C1-C6的烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)为C1-C4的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)，较佳地为甲基。
所述的制备方法，其还可包括如下步骤，在有机溶剂中，在-20℃～0℃温度下，将缚酸剂加入到羟甲基膦酸二苯酯(13)与如式II所示的化合物的混合物中，进行如下所示的磺酰化反应，得到如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯化合物即可；所述的磺酰化反应的温度为-20℃～20℃；
Figure BDA0002114509540000191
其中，X的定义如上所示。
所述的磺酰化反应中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应中常规的有机溶剂，例如非质子溶剂，本发明中较佳地为卤代烷烃类溶剂(例如二氯甲烷)、芳香烃类溶剂(例如甲苯)、酯类溶剂(例如乙酸乙酯)和酮类溶剂(例如丙酮)中的一种或多种；较佳地为二氯甲烷。
所述的磺酰化反应中，所述的缚酸剂可为本领域该类反应中常规的缚酸剂，本发明中较佳地为叔胺类缚酸剂(例如三乙胺和/或吡啶)，更佳地为三乙胺。
所述的磺酰化反应中，所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，以不影响反应即可。本发明中，羟甲基膦酸二苯酯(13)与所述的有机溶剂的摩尔体积比较佳地为0.1mol/L～1mol/L(例如0.4mol/L)。
所述的磺酰化反应中，所述的羟甲基膦酸二苯酯(13)与所述的如式II所示的化合物的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比，本发明中，较佳地为1:1～1:1.2(例如1:1.02)。
所述的磺酰化反应中，所述的缚酸剂与所述的如式II所示的化合物的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比，本发明中，较佳地为1:1～2:1(例如1.1:1～1.7:1)。
所述的磺酰化反应中，所述的缚酸剂加入到羟甲基膦酸二苯酯(13)与如式II所示的化合物的混合物中的温度较佳地为-15℃～-5℃(例如-10℃)。
所述的磺酰化反应中，所述的磺酰化反应的温度较佳地为-10℃～15℃；当所述的缚酸剂为三乙胺时，更佳地为-10℃～0℃；或者，当所述的缚酸剂为吡啶时，更佳地为-10℃～15℃。
所述的磺酰化反应中，所述的磺酰化反应可在本领域该类反应中常规的保护气体存在的条件下进行，所述的保护气体较佳地为氩气、氮气、氦气和氖气中的一种或多种。
所述的磺酰化反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、LCMS、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的羟甲基膦酸二苯酯消失或含量不再减少时为反应终点，所述的磺酰化反应的时间优选0.5小时～48小时(例如40分钟～21小时)。
所述的制备方法还可包括如下步骤，所述的磺酰化反应结束后，反应液进行萃取或过滤、洗涤、柱层析或重结晶；其中，当所述的缚酸剂为三乙胺时，反应液较佳地进行萃取、洗涤、重结晶；当所述的缚酸剂为吡啶时，反应液较佳地进行过滤、洗涤、柱层析；所述的萃取的操作可为本领域中常规的操作，本发明中所述的萃取的有机溶剂为酯类溶剂(例如乙酸乙酯)；所述的洗涤的操作可为本领域中常规的操作，本发明中当所述的缚酸剂为三乙胺时，所述的洗涤较佳地为饱和盐水洗涤；当所述的缚酸剂为吡啶时，所述的洗涤较佳地为0.5mol/L硫酸水溶液、水、15％碳酸氢钾水溶液和饱和盐水依次洗涤；所述的柱层析的操作可为本领域中常规的操作，本发明中柱层析的流动相较佳地为烷烃类溶剂和酯类溶剂的混合溶剂(例如，正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂，体积比较佳地为5:1)。所述的重结晶的操作可为本领域中常规的操作，本发明中较佳地为在烷烃类溶剂和酯类溶剂的混合溶剂(例如，正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂，体积比较佳地为5:1)中进行重结晶。
进一步地，所述的制备方法还可包括如下步骤：
步骤(a)将亚磷酸二苯酯(12)和硅烷化试剂进行硅烷化反应，然后将所得硅烷化反应体系与苄基氯甲基醚进行如下所示的烷基化反应，得到苄基氧甲基膦酸二苯酯(13)即可；
Figure BDA0002114509540000211
步骤(b)在溶剂中，将所述的苄基氧甲基膦酸二苯酯进行如下所示的脱苄基反应，得到所述的羟甲基膦酸二苯酯(13)即可；
Figure BDA0002114509540000212
步骤(a)中，所述的硅烷化试剂可为本领域该类反应中常规的硅烷化试剂，例如，N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)、N,O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺、三甲基氯硅烷、六甲基二硅胺烷、六甲基二硅氧烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯和三甲基硅咪唑中的一种或多种；较佳地为N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)。
所述的硅烷化试剂与所述的亚磷酸二苯酯的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比，本发明中较佳地为1.2:1～1:1(例如1.03:1)。
所述的硅烷化反应的温度可为本领域该类反应中常规的温度，例如0℃～45℃(例如35℃～45℃)。
所述的烷基化反应可在本领域该类反应中常规的保护气体存在的条件下进行，所述的保护气体较佳地为氩气、氮气、氦气和氖气中的一种或多种。
所述的苄基氯甲基醚与所述的亚磷酸二苯酯的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比，本发明中较佳地为1.2:1～1:1(例如1.02:1)。
所述的烷基化反应的温度可为本领域该类反应中常规的温度，例如30℃～100℃(例如70℃～80℃)。
所述的烷基化反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、LCMS、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的亚磷酸二苯酯消失或含量不再减少时为反应终点，所述的烷基化反应的时间优选1小时～10小时(例如2小时)。
步骤(a)中还可包括如下后处理步骤，所述的烷基化反应结束后，萃取、洗涤、浓缩，得到所述的苄基氧甲基膦酸二苯酯即可。
步骤(b)中，所述的溶剂较佳地为卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷)和/或醇类溶剂(例如乙醇和/或甲醇)。
所述的脱苄基反应可为本领域该类反应中常规的，例如化学还原法或在氢气和催化剂存在下的催化氢化法；所述的催化氢化法的操作及反应条件可为本领域该类反应中常规的操作及反应条件，其中，所述的催化剂较佳地为钯炭(例如10％钯炭)、雷尼镍或氢氧化钯；所述的催化氢化法的氢气压力较佳地为1.5 MPa；所述的催化氢化法的温度可为0℃～100℃(例如10℃～30℃)。
所述的氢化脱苄反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、LCMS、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的苄基氧甲基膦酸二苯酯消失或含量不再减少时为反应终点，所述的氢化脱苄反应的时间优选1小时～48小时(例如20小时)。
本发明提供了一种如式Ib所示的对硝基苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯；
Figure BDA0002114509540000221
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法可采用羟甲基膦酸二苯酯(13)为起始物，通过苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物、替诺福韦二苯酯14，最终制备得到目标化合物。本发明制备方法原料价廉易得，反应操作简单，可重复性高，可放大性好。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
核磁共振仪型号为Varian公司的INOVA-400。质谱仪型号为Waters公司的Micromass Q-Tof micro，电喷雾电离(ESI)，正电离模式。元素分析仪为ThermoSCIENTIFIC FLASH 2000 Organic Elemental Analyzer。
实施例1
羟甲基膦酸二苯酯(13)的制备
Figure BDA0002114509540000231
氩气保护、搅拌和冰水浴冷却下，向亚磷酸二苯酯(12)(30g，128.1mmol)中滴加N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)(33.96g，131.9mmol)。滴完后升温至38℃，保温搅拌1.5h；然后加入苄基氯甲基醚(20.46g，130.6mmol)，升温至75℃保温搅拌2h。降至室温，加入二氯甲烷(180ml)和水(30ml)分层。有机相经5％氢氧化钠水溶液、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后旋蒸，得淡黄色油状物，苄基氧甲基膦酸二苯酯(16)(34g，收率75％)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.32-7.39(m,9H),7.18-7.24(m,6H),4.73(s,2H),4.07(d,J＝8.0 Hz,2H)；ESI-MS(m/z):355.14[M+H]+。
Figure BDA0002114509540000241
将所得16溶于无水乙醇(170ml)加入Parr氢化釜中，加入10％钯炭(4.5g)，充入1.5 MPa氢气，室温搅拌氢化20h。滤除钯炭，旋蒸溶剂，得无色油状液体13(24.7g，收率73％)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.31-7.35(m,4H),7.19-7.21(m,6H),4.16(d,J＝4.0 Hz,2H)；31P NMR(162 MHz,CDCl3)δ17.50；ESI-MS(m/z):265.08[M+H]+。
实施例2
对甲基苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ia)的制备(缚酸剂三乙胺)
Figure BDA0002114509540000242
氩气保护、搅拌下，将羟甲基膦酸二苯酯(13)(7.2g，27.3mmol)和TsCl(5.3g，27.8mmol)溶于无水二氯甲烷(70ml)，降温至-10℃，缓慢滴加三乙胺(3.2g，31.6mmol)，-10℃搅拌反应1.5h，加水(35ml)分层，分取有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后旋蒸。将所得粗品用混合溶剂(正庚烷：乙酸乙酯＝7:5)重结晶，真空干燥(40℃，4.5h)，得对甲基苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ia)，为白色固体(9.23g，收率81％)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.0 Hz,2H),7.30-7.36(m,6H),7.21-7.24(m,2H),7.14-7.19(m,4H),4.47(d,J＝12.0 Hz,2H),2.46(s,3H)。31P NMR(162 MHz,CDCl3)δ8.41。
实施例3
对甲基苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ia)的制备(缚酸剂吡啶)
Figure BDA0002114509540000251
氩气保护、搅拌下，将羟甲基膦酸二苯酯(13)(1.0g，3.8mmol)和TsCl(0.72g，3.8mmol)溶于无水二氯甲烷(8ml)。降温至-10℃，滴加吡啶(0.50g，6.3mmol)。-10℃搅拌反应4h后，升温至14℃继续搅拌17h。过滤所得反应物除去不溶物，滤液依次用0.5mol/L硫酸水溶液、水、15％碳酸氢钾水溶液和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后旋蒸。所得残留物经硅胶柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝5:1)纯化，得对甲基苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ia)，为白色固体(1.19g，收率75％)。31P NMR(162 MHz,CDCl3)δ8.41。元素分析(C20H19O6PS)实测值:C 57.78(57.41),H 4.60(4.58)。
实施例4
对硝基苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ib)的制备(缚酸剂三乙胺)
Figure BDA0002114509540000252
氩气保护、搅拌下，将羟甲基膦酸二苯酯(13)(15.5g，58.6mmol)和对硝基苯磺酰氯(NsCl)(13.26g，59.8mmol)溶于无水二氯甲烷(150ml)。降温至-10℃，缓慢滴加三乙胺(7.12g，70.3mmol)，-10℃搅拌反应40min。加水，转移至分液漏斗用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后旋蒸。将所得黄色固体残留物用混合溶剂(正庚烷：乙酸乙酯＝7:5)重结晶，真空干燥(40℃，3.5h)，得浅黄色固体(20.8g，收率79％)。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝12Hz,2H),8.11(d,J＝12Hz,2H),7.33(t,J＝8Hz,4H),7.20-7.24(m,2H),7.12-7.15(m,4H),4.64(d,J＝8Hz,2H)。
实施例5
对硝基苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ib)的制备(缚酸剂吡啶)
Figure BDA0002114509540000261
氩气保护、搅拌下，将羟甲基膦酸二苯酯(13)(1.0g，3.8mmol)和NsCl(0.84g，3.8mmol)溶于无水二氯甲烷(8ml)。降温至-10℃，滴加吡啶(0.50g，6.3mmol)。-10℃搅拌反应4h后，升温至12℃继续搅拌12h。过滤所得反应物除去不溶物，滤液依次用0.5mol/L硫酸水溶液、水、15％碳酸氢钾水溶液和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后旋蒸。所得残留物经硅胶柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝5:1)纯化，得对硝基苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ib)，为白色固体(1.10g，收率65％)。31P NMR(162 MHz，CDCl3)δ7.00；元素分析(C19H16NO8PS)实测值:C 50.62(50.78),H 3.63(3.59),N 3.17(3.12)。
实施例6
对氯苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ic)的制备
Figure BDA0002114509540000262
氩气保护、搅拌下，将羟甲基膦酸二苯酯(13)(1.0g，3.8mmol)和对氯苯磺酰氯(CsCl)(0.96g，4.5mmol)溶于无水二氯甲烷(8mL)。降温至-10℃，滴加吡啶(0.50g，6.3mmol)。-10℃搅拌4h后，升温至13℃继续搅拌反应12h。过滤所得反应物除去不溶物，滤液依次用0.5mol/L硫酸水溶液、水、15％碳酸氢钾水溶液和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后旋蒸。所得残留物经硅胶柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝5:1)纯化，得对氯苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ic)，为白色固体(1.11g，收率67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83-7.86(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50-7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.31-7.35(t，J＝8Hz，4H)，7.19-7.23(m，2H)，7.12-7.15(m，4H)，4.51-4.53(d，J＝9.6Hz，2H)；31P NMR(162 MHz，CDCl3)δ7.79；元素分析(C19H16ClO6PS)实测值:C 52.15(52.01),H 3.69(3.68)。
比较实施例1
对甲基苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ia)的制备失败
Figure BDA0002114509540000271
将羟甲基膦酸二苯酯(13)(2.64g，10.0mmol)和三乙胺(1.31g，13.0mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)，冰水浴冷至10℃以下，分批加入对甲苯磺酰氯(TsCl)(2.09g，11.0mmol)。撤去冰水浴，室温搅拌2h。向所得反应物中加水萃取分层，分取有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后旋蒸，得白色固体，为对甲苯磺酸苯酯(Ia’)(1.74g，70％)，未得到目标化合物Ia。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝12.0 Hz,2H),7.28-7.32(m,4H),7.26-7.27(m,1H),6.98-7.01(m,2H),2.46(s,3H)；ESI-MS(m/z):271.06[M+Na]+；元素分析(C13H12O3S)实测值:C 62.84(62.89),H 4.90(4.87).
比较实施例2
对甲基苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ia)的制备失败
Figure BDA0002114509540000281
将羟甲基膦酸二苯酯(13)(1.0g，3.78mmol)、对甲苯磺酰氯(TsCl)(1.44g，7.58mmol)、无水二氯甲烷(2ml)和三乙胺(0.76g，7.51mmol)，回流3.5h，冷至室温。将所得反应物水洗三次、无水硫酸钠干燥后旋蒸，未得到目标化合物Ia。
实施例7
二苯基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)膦酸酯(14，替诺福韦二苯酯)的制备
Figure BDA0002114509540000282
由对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ia)制备14
氩气保护和搅拌下，将(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(8)(3.19g,16.5mmol)、叔丁醇(1.22g,16.5mmol)和环己烷(55ml)的悬浊液冷却至0℃，滴加3mol/L甲基氯化镁四氢呋喃溶液(5.5ml,16.5mmol)，再0℃搅拌50min。然后分批加入Ia(17.28g，41.3mmol)，再升温至75℃搅拌反应4h。常压蒸出环己烷，所得残留物用水溶解，二氯甲烷萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥后旋蒸。将所得黄色油状物溶于二氯甲烷，用1mol/L硫酸水溶液萃取。合并酸水相，用25％氨水调节pH至11，再用二氯甲烷萃取碱化后的水相。合并有机相，无水硫酸钠干燥后旋蒸，真空干燥(42℃，4h)，得近白色固体14(2.90g，收率40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),7.87(s,1H),7.29-7.35(m,4H),7.16-7.21(m,4H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),5.72(br s,2H),4.36(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),4.11-4.19(m,2H),4.00-4.08(m,1H),3.91(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),1.26(d,J＝8.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z):440.34[M+H]+。
实施例8
二苯基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)膦酸酯(14，替诺福韦二苯酯)的制备
由对硝基苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ib)制备14
Figure BDA0002114509540000291
氩气保护和搅拌下，将(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(8)(0.59g，3.0mmol)、叔丁醇(0.23g，3.0mmol)和环己烷(10mL)的悬浊液冷却至0℃，滴加3mol/L甲基氯化镁四氢呋喃溶液(1.0mL，3.0mmol)，再0℃搅拌60min。加入对硝基苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ib)(3.42g，7.6mmol)，室温搅拌30min，再升温至75℃搅拌4h。常压蒸出正己烷，将所得残留物用水溶解，二氯甲烷萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥后旋蒸。将所得桔黄色油状物溶于二氯甲烷，用1mol/L硫酸水溶液萃取。合并酸水相，用25％氨水调节pH至11，再用二氯甲烷萃取碱化后的水相。合并有机相，无水硫酸钠后旋蒸，真空干燥(40℃，4h)，得近白色固体14(0.60g，收率45％)。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ13.74；ESI-MS(m/z)440.23[M+H]+。元素分析(C12H22N5O4P)实测值:C 57.07(57.40),H 5.02(5.05),N15.89(15.94)。
实施例9
二苯基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)膦酸酯(14，替诺福韦二苯酯)的制备
对氯苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ic)为原料
Figure BDA0002114509540000301
氩气保护和搅拌下，将(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(8)(0.51g，2.6mmol)、叔丁醇(0.19g，2.6mmol)和环己烷(5mL)的悬浊液冷却至0℃，滴加3mol/L甲基氯化镁四氢呋喃溶液(0.9mL，2.7mmol)，再0℃搅拌30min。加入对氯苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ic)(2.88g，6.6mmol)，室温搅拌30min。再升温至75℃搅拌4h。常压蒸出正己烷，将所得残留物用水溶解，二氯甲烷萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥后旋蒸。将所得桔黄色油状物溶于二氯甲烷，用1mol/L硫酸水溶液萃取。合并酸水相，用25％氨水调节pH至11，再用二氯甲烷萃取碱化后的水相。合并有机相，无水硫酸钠后旋蒸，真空干燥(40℃，4h)，得近白色固体14(0.50g，收率43％)。ESI-MS(m/z)440.19[M+H]+。
比较实施例3
由对甲基苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ia)制备14
Figure BDA0002114509540000302
氩气保护，将(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤(8)(1.5g，7.8mmol)溶于DMF(6ml)中，室温加入叔丁醇镁(MTB)(1.1g，6.2mmol)，搅拌1h后，加入对甲基苯磺酰氧甲基膦酸二苯酯(Ia)(3.26g，7.8mmol)，升温至75℃搅拌反应4h，Ia已反应完全。用乙酸调pH至5-6，搅拌15min，倾入水中，二氯甲烷萃取。有机相经饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后旋蒸，得油状复杂产物。未能得到目标产物替诺福韦二苯酯14。
比较实施例4
由对硝基苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ib)制备14
Figure BDA0002114509540000311
氩气保护，将(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤(8)(1.5g，7.8mmol)溶于DMF(6ml)中，室温加入叔丁醇镁(MTB)(1.1g，6.2mmol)，搅拌1h后，加入对硝基苯磺酰氧甲基膦酸二苯酯(Ib)(3.5g，7.8mmol)，升温至75℃搅拌反应4h，Ib已反应完全。用乙酸调pH至5-6，搅拌15min，倾入水中，二氯甲烷萃取。有机相经饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后旋蒸，得油状复杂产物。未能得到目标产物替诺福韦二苯酯14。
实施例10
苯基氢(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙)-2-基)氧)甲基)膦酸酯(1，替诺福韦苯酯)的制备
Figure BDA0002114509540000312
氩气保护和搅拌下，将6(2.0g，4.6mmol)和四氢呋喃(9ml)冷却至0℃，加入1mol/L氢氧化锂水溶液(9ml)。然后升至室温搅拌反应15h。反应液经乙酸乙酯萃取后，用12mol/L盐酸调pH至2。向所得酸水溶液中加入1的晶种，室温搅拌30min，再冰水浴中搅拌30min。过滤，真空干燥(50℃，15h)，得白色固体1(1.35g，收率82％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.39(s,1H),8.32(s,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,2H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,2H),4.51(dd,J＝16.0,4.0Hz,1H),4.27(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),4.11-4.19(m,1H),3.89(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),3.64(dd,J＝16.0,8.0Hz,1H),1.36(d,J＝8.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z):364.04[M+H]+。
如Organic Process Research&Development 2010,14,1194–1201中所述，若使用对甲苯酰氧甲基膦酸二乙酯(6)与(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤进行反应，制备二乙酯中间体10，接着又脱去二乙基制备替诺福韦(11)，反应步骤冗长，并且需要使用昂贵、腐蚀性和湿敏性的三甲基溴硅烷(TMSBr)或其替代组合。此外，制备得到的二乙酯中间体10是水溶性的，难以从含水后处理混合物中结晶。若萃取，需要使用氯仿连续提取24小时；氯仿是一种潜在的致突变剂，对环境也不友好，为限制使用的第一类溶剂；采用二氯甲烷替代氯仿导致提取收率显著下降；该方法不适用于工业化生产。因此，通常不进行分离纯化，直接进行下一步的水解反应；但是未萃取及纯化的二乙酯7直接进行水解，会导致后续产品的收率和纯度降低。尤其，首先制备二乙酯中间体10，接着又脱去二乙基制备替诺福韦(11)，反应步骤冗长，并且二乙酯7的水解需要使用昂贵、腐蚀性和湿敏性的三甲基溴硅烷(TMSBr)或其替代组合。而本发明提供的替诺福韦苯酯1制备方法，绕过了极易形成稳定一水合物的中间体替诺福韦(PMPA)，避免了操作繁琐、效率低下的替诺福韦一水合物除水步骤；从价廉易得的原料亚磷酸二苯酯直接引入所需苯酯得到替诺福韦二苯酯14，14经碱金属氢氧化物催化的水解反应即可制得替诺福韦苯酯1，反应步骤直接简洁，并从源头革除了昂贵、腐蚀性和湿敏性的三甲基溴硅烷(TMSBr)或其替代组合。此外，制备得到的替诺福韦二苯酯14水溶性降低，可容易地从含水后处理混合物中萃取，显著简化了分离纯化，革除了有毒有害的第一类溶剂氯仿，利于后续反应的收率和纯度的提高。

Claims (11)

1.一种如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，在有机溶剂中，在-15℃~-5℃温度下，将缚酸剂加入到羟甲基膦酸二苯酯与如式II所示的化合物的混合物中，进行如下所示的磺酰化反应，得到所述的如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯化合物即可；所述的磺酰化反应的温度为-20℃~20℃；所述的有机溶剂为卤代烷烃类溶剂；所述的缚酸剂为三乙胺和/或吡啶；
Figure 883886DEST_PATH_IMAGE001
其中，X为卤素、C1-C6烷基或硝基。
2.如权利要求1所述的如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述的磺酰化反应中，羟甲基膦酸二苯酯与所述的有机溶剂的摩尔体积比为0.1mol/L~1 mol/L；
和/或，所述的磺酰化反应中，所述的羟甲基膦酸二苯酯与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为1:1~1:1.2；
和/或，所述的磺酰化反应中，所述的缚酸剂与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为1:1~2:1；
和/或，所述的磺酰化反应中，所述的磺酰化反应的温度为-10℃~15℃；
和/或，所述的磺酰化反应中，所述的磺酰化反应在保护气体存在的条件下进行；
和/或，所述的磺酰化反应还包括如下后处理步骤，所述的磺酰化反应结束后，反应液进行萃取或过滤、洗涤、柱层析或重结晶；
和/或，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，所述的C1-C6的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
3.如权利要求2所述的如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述的磺酰化反应中，所述的有机溶剂为卤代烷烃类溶剂，所述的卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷；
和/或，所述的磺酰化反应中，羟甲基膦酸二苯酯与所述的有机溶剂的摩尔体积比为0.4 mol/L；
和/或，所述的磺酰化反应中，所述的羟甲基膦酸二苯酯与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为1:1.02；
和/或，所述的磺酰化反应中，所述的缚酸剂与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为1.1:1~1.7:1；
和/或，所述的磺酰化反应中，所述的缚酸剂加入到羟甲基膦酸二苯酯与如式II所示的化合物的混合物中的温度为-10℃；
和/或，所述的磺酰化反应中，当所述的缚酸剂为三乙胺时，所述的磺酰化反应的温度为-10℃~0℃；或者，当所述的缚酸剂为吡啶时，所述的磺酰化反应的温度为-10℃~15℃；
和/或，所述的磺酰化反应中，所述的磺酰化反应在保护气体存在的条件下进行时，所述的保护气体为氩气、氮气、氦气和氖气中的一种或多种；
和/或，当所述的磺酰化反应还包括所述的后处理步骤，所述的缚酸剂为三乙胺时，所述的制备方法包括如下后处理步骤，反应液进行萃取、洗涤、重结晶；或者，所述的缚酸剂为吡啶时，反应液进行过滤、洗涤、柱层析；
和/或，当所述的磺酰化反应还包括所述的后处理步骤，所述的缚酸剂为三乙胺时，所述的洗涤为饱和盐水洗涤；或者，当所述的缚酸剂为吡啶时，所述的洗涤为0.5 mol/L硫酸水溶液、水、15%碳酸氢钾水溶液和饱和盐水依次洗涤；
和/或，当所述的磺酰化反应还包括所述的后处理步骤时，所述的萃取的有机溶剂为酯类溶剂；
和/或，当所述的磺酰化反应还包括所述的后处理步骤时，所述的柱层析的流动相为烷烃类溶剂和酯类溶剂的混合溶剂；
和/或，当所述的磺酰化反应还包括所述的后处理步骤时，所述的重结晶为在烷烃类溶剂和酯类溶剂的混合溶剂中进行重结晶。
4.如权利要求1~3任一项所述的如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：
步骤（a）将亚磷酸二苯酯和硅烷化试剂进行硅烷化反应，然后将所得硅烷化反应体系与苄基氯甲基醚进行如下所示的烷基化反应，得到苄基氧甲基膦酸二苯酯即可；
Figure 213236DEST_PATH_IMAGE002
步骤（b）在溶剂中，将所述的苄基氧甲基膦酸二苯酯进行如下所示的脱苄基反应，得到所述的羟甲基膦酸二苯酯即可；
Figure 536770DEST_PATH_IMAGE003
。
5.一种替诺福韦二苯酯的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，
采用如权利要求1~4中任一项所述的制备方法制备得到如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物；
在非质子溶剂中，将格氏试剂、叔丁醇和(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的混合物与如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物进行如下所示的亲核取代反应，得到替诺福韦二苯酯即可；所述的格氏试剂为甲基氯化镁、苯基氯化镁、甲基溴化镁和苯基溴化镁中的一种或多种；
Figure 530616DEST_PATH_IMAGE004
其中，X的定义如权利要求1或2所示。
6.如权利要求5所述的替诺福韦二苯酯的制备方法，其特征在于，所述的非质子溶剂为卤代烷烃类溶剂、环烷烃类溶剂、环醚类溶剂、酯类溶剂和乙腈中的一种或多种；
和/或，所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与所述的非质子溶剂的摩尔体积比为0.1mol/L~1 mol/L；
和/或，所述的格氏试剂为溶液形式；
和/或，所述的格氏试剂与所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的摩尔比为0.9:1~1.2:1；
和/或，所述的格氏试剂与所述的叔丁醇的摩尔比为0.8:1~1.2:1；
和/或，所述的如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物与所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的摩尔比为2:1~3:1；
和/或，所述的亲核取代反应的温度为30℃~100℃；
和/或，所述的亲核取代反应在保护气体存在的条件下进行；
和/或，所述的格氏试剂、叔丁醇和(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的混合物采用如下操作方法制备得到，在所述的非质子溶剂中，在-10℃~10℃温度下，将所述的格氏试剂加入到所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤和叔丁醇的混合体系中进行混合，得到所述的格氏试剂、叔丁醇和(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的混合物；
和/或，所述的制备方法还包括如下后处理步骤，所述的亲核取代反应结束后，浓缩，有机溶剂萃取，酸的水溶液萃取，碱化，有机溶剂再萃取，浓缩，得所述的替诺福韦二苯酯即可。
7.如权利要求6所述的替诺福韦二苯酯的制备方法，其特征在于，所述的非质子溶剂为卤代烷烃类溶剂时，所述的卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷；
和/或，所述的非质子溶剂为环烷烃类溶剂时，所述的环烷烃类溶剂为环己烷；
和/或，所述的非质子溶剂为环醚类溶剂时，所述的环醚类溶剂为四氢呋喃；
和/或，所述的非质子溶剂为酯类溶剂时，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯；
和/或，所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与所述的非质子溶剂的摩尔体积比为0.3mol/L；
和/或，所述的格氏试剂为甲基氯化镁；
和/或，所述的格氏试剂为四氢呋喃的溶液形式；
和/或，所述的格氏试剂为溶液形式中，所述的格氏试剂在所述的溶液形式中的摩尔体积比为0.5 mol/L ~10 mol/L；
和/或，所述的格氏试剂与所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的摩尔比为1.04:1；
和/或，所述的格氏试剂与所述的叔丁醇的摩尔比为1.04:1~1:1；
和/或，所述的如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物与所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的摩尔比为2.5:1；
和/或，所述的亲核取代反应的温度为75℃±5℃；
和/或，所述的亲核取代反应在保护气体存在的条件下进行中的保护气体为氩气、氮气、氦气和氖气中的一种或多种；
和/或，所述的后处理步骤中，所述的有机溶剂萃取中的有机溶剂为卤代烷烃类溶剂；
和/或，所述的后处理步骤中，所述的酸的水溶液为1 mol/L硫酸水溶液；
和/或，所述的后处理步骤中，所述的碱化为25%氨水调节pH至11；
和/或，所述的后处理步骤中，所述的有机溶剂再萃取中的有机溶剂为卤代烷烃类溶剂。
8.如权利要求7所述的替诺福韦二苯酯的制备方法，其特征在于，所述的后处理步骤中，所述的有机溶剂萃取中的有机溶剂为二氯甲烷；
和/或，所述的后处理步骤中，所述的有机溶剂再萃取中的有机溶剂为二氯甲烷。
9.一种苯基氢膦酸酯的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，
步骤（1）采用如权利要求5~8中任一项所述的替诺福韦二苯酯的制备方法制备得到替诺福韦二苯酯，即可；
步骤（2）在溶剂中，在碱存在下，将所述的替诺福韦二苯酯进行如下所示的水解反应，得到如式（1）所示的苯基氢膦酸酯即可；
Figure 383034DEST_PATH_IMAGE005
。
10.如权利要求9所述的苯基氢膦酸酯的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的溶剂为水和环醚类溶剂；和/或，步骤（2）中，所述的碱为碱金属氢氧化物和/或碱金属碳酸盐；和/或，步骤（2）中，所述的碱为水溶液的形式；和/或，步骤（2）中，所述的碱与所述的替诺福韦二苯酯的摩尔比为 (2±0.5):1。
11.如权利要求10所述的苯基氢膦酸酯的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的溶剂为水和环醚类溶剂；所述的环醚类溶剂为四氢呋喃；
和/或，步骤（2）中，所述的碱为碱金属氢氧化物和/或碱金属碳酸盐；所述的碱金属氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种；
和/或，所述的碱金属碳酸盐为碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种；
和/或，步骤（2）中，所述的碱为1±0.5 mol/L的水溶液。
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