CN103848866A - 制备磺酰氧甲基膦酸二乙酯类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制备式(1)所示的磺酰氧甲基膦酸二乙酯类化合物的方法，其特征在于，使式(4)所示的化合物与羟甲基磷酸二乙酯反应，
Description
技术领域
本发明涉及一种制备抗乙肝病毒和艾滋病病毒的化合物替诺福韦的中间体磺酰氧甲基膦酸二乙酯类化合物的方法。
背景技术
富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)，其结构如式(5)所示，是由美国Glead Scierices公司研发，是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，于2001年10月被FDA批准首次在美国上市，现已在欧洲、澳大利亚和加拿大等国家和地区上市。2008年FDA又批准其治疗成人慢性乙型肝炎。TDF在体内水解后得到药用成分替诺福韦如式(3)所示，它在体外能够显著抑制HBV复制的活性，且对大多数HBV耐药株有效，因此在感染的治疗中具有广阔的应用前景。
已有文献报道的式(3)所示化合物的合成路线概括起来有4种，具体如下。
合成路线1
整个路线中多次用到保护及脱保护，合成路线较长，操作繁琐，不适合工业化生产，总收率仅14.3％(参见，Holy A，Maso jidkova M.，CollectCzechChem Commun，1995，60：1196～1212)。
合成路线2
整个路线中两次用到保护和脱保护反应，相对合成路线1虽有所缩短，但仍显得较长，总收率2.3％(参见，Holy A，Maso jidkova M.，CollectCzechChem Commun，1995，60(8)：1390～1490；Holy A，Dvorakova H，DeClerq E，et al.，US6653296B1，2003-11-25))。
合成路线3
该路线使用价格昂贵的手性助剂(S，S)-SalenCr，不适于工业化生产，且产率较低(参见，Jay F.Larrow，Scott E.Schaus，Eric N.Jacobsen，J.Am.Chem.Soc，1996，118(31)：7420-7421)。
合成路线4
该路线较为简短，使用叔丁醇锂做催化剂，(7)→(2)→(3)两步收率为30％左右(参见，Schultze LM，Chapman HH，Dubree NJP，et al.Tetrahedron Letters，1998，39(14)：1853～1856； Munger J D，Rohloff J C，Schultze L M.，US5935946A1，1999-08-10))。专利(Becker.Mark.W，Chapman.Harlan.H，et al，CN100402539， 2001-07-20)以叔丁醇镁为催化剂，(7)与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯反应制得(2)，再用TMSBr脱乙基，两步总收率50.4％。
因此，目前仍需要合成替诺福韦的新方法，首先需要开发合成替诺福韦的中间体的新方法，以便克服现有方法的不足。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术中的不足之处，提供一种制备式(1)所示的磺酰氧甲基膦酸二乙酯类化合物的方法，
其特征在于，使式(4)所示的化合物与羟甲基磷酸二乙酯反应，
其中Y选自甲基、三氟甲基、苯基、4-三氟甲基苯基或对氟苯基。
更优选地，所述Y为甲基。
根据本发明一个优选的实施方式，所述的反应以三乙胺、三丙胺、三丁胺和吡啶中的一种或多种为缚酸剂。优选地，所述的反应以三乙胺为缚酸剂。
根据本发明一个优选的实施方式，所述的反应以二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷中的一种或多种为反应溶剂。
根据本发明一个优选的实施方式，所述反应的温度为-50～25℃，优选0～10℃。
本发明制备式(1)所示的磺酰氧甲基膦酸二乙酯类化合物的方法具有如下优点：
(1)本发明未使用昂贵的或特殊的试剂，原料易得，有利于大规模生产。
(2)本发明使用烃氧基镁为催化剂，相比钠氢、叔丁醇锂和叔丁醇钾，减少了氨基取代副产物的生成，提高了反应收率和操作的安全性。
(3)本发明使用磺酰氧甲基膦酸二乙酯替代对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，提高了收率。
(4)本发明使用1-甲基-2-吡咯烷酮作溶剂，制得的替诺福韦反应液不经处理可直接投入下一步反应，生成的替诺福韦固体析出，此“一锅法”操作易于实现工业化生产。
本发明所述式(1)所示的磺酰氧甲基膦酸二乙酯类化合物用作合成抗乙肝病毒和艾滋病病毒的化合物替诺福韦的中间体。
具体实施方式
下面通过具体的中间体和实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些中间体和实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。其中腺嘌呤自上海海曲化工有限公司采购；R-碳酸丙烯酯、三氟甲磺酰氯、对三氟甲基苯磺酰氯、对氟苯磺酰氯自上海德默医药科技有限公司采购；叔丁醇镁、三甲基溴硅烷、亚膦酸二乙酯自萨恩化学技术(上海)有限公司采购；其余试剂均由国药集团试剂公司提供。
实施例1
羟甲基膦酸二乙酯的制备
向一个含有惰性气氛(例如氮气)的反应器中，加入亚磷酸二乙酯(81.0g，0.586mol)，三乙胺(63.2g，0.625mol)，多聚甲醛(22.4g，0.746mol)，搅拌。于90℃下回流8h直至反应完成，根据TLC监测显示只有痕量的亚磷酸二乙酯或检测不到亚磷酸二乙酯，减压蒸馏得到59.2g产品，收率60％，ESI-MS(m/z)：169.06 M+。
实施例2
甲磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备
将羟甲基膦酸二乙酯(59.2g，0.352mol)溶于70ml二氯甲烷中，溶液冷却到1℃(典型地大约-2～4℃)，慢慢滴加甲磺酰氯(43.63g，0.381mol)，然后缓慢加入三乙胺(57.6g，0.540mol)同时保持温度不超过10℃，室温搅拌至少大约5小时，直到TLC显示反应完成(只检测到痕量的甲磺酰氯或检测不到甲磺酰氯)为止。过滤除去固体，用二氯甲烷洗涤。向滤液中加入100ml水，加入150ml二氯甲烷萃取至少两次。有机层用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到淡黄色油状物72.4g。粗品直接用于制备替诺福韦。ESI-MS(m/z)：246.98 M+。
实施例3：
三氟甲磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备
将羟甲基膦酸二乙酯(59.2g，0.352mol)溶于70ml二氯甲烷中，加入三氟甲磺酰氯(114.3g，0.381mol)，然后缓慢加入加三乙胺(57.6g，0.540mol)同时保持温度不超过10℃，把所得的混合物温热到22℃并搅拌至少大约5小时，直到TLC显示反应完成。过滤除去固体，用二氯甲烷洗涤。向滤液中加入100ml水，加入150ml二氯甲烷萃取至少两次。有机层用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到淡黄色油状物102.4g。粗品直接用于制备替诺福韦。ESI-MS(m/z)：300.0 M+。
实施例4：
对三氟甲基苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备
将羟甲基膦酸二乙酯(6.3g，38.0mmol)溶于20ml二氯甲烷中，加入对三氟甲基苯磺酰氯(10.0g，41.0mmol)，然后缓慢加入加三乙胺8.5ml同时保持温度不超过10℃，把所得的混合物温热到22℃并搅拌至少大约5小时，直到TLC显示反应完成。过滤除去固体，用二氯甲烷洗涤。向滤液中加入50ml水，加入50ml二氯甲烷萃取至少两次。有机层用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到淡黄色油状物11.7g。粗品直接用于制备替诺福韦。ESI-MS(m/z)：399.06[M+Na]+。
实施例5：
对氟苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备
将羟甲基膦酸二乙酯(18.48g，0.11mol)溶于40ml二氯甲烷中，加入对氟苯磺酰氯(19.4g，0.10mol)，然后缓慢加入加三乙胺(11.1g，0.11mol)同时保持温度不超过10℃，把所得的混合物温热到22℃并搅拌至少大约5小时，直到TLC显示反应完成。过滤除去固体，用二氯甲烷洗涤。向滤液中加入80ml水，加入100ml二氯甲烷萃取至少两次。有机层用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到淡黄色油状物20.64g。粗品直接用于制备替诺福韦。ESI-MS(m/z)：327.04[M+H]+。
Claims (7)
1.制备式(1)化合物的方法，
其特征在于，使式(4)所示的化合物与羟甲基磷酸二乙酯反应，
其中Y选自甲基、三氟甲基、苯基、4-三氟甲基苯基或对氟苯基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述Y为甲基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反应以三乙胺、三丙胺、三丁胺和吡啶中的一种或多种为缚酸剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的反应以三乙胺为缚酸剂。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反应以二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷中的一种或多种为反应溶剂。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为-50～25℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为0～10℃。
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|---|---|---|---|---|
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