CN104817593B

CN104817593B - 半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体的合成工艺

Info

Publication number: CN104817593B
Application number: CN201510206002.0A
Authority: CN
Inventors: 郑庆泉; 黄世福; 曹徐涛
Original assignee: Guangzhou Tongjuan Pharmaceutical Technology Co Ltd
Current assignee: Guangzhou Tongjuan Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date: 2015-04-27
Filing date: 2015-04-27
Publication date: 2016-11-16
Anticipated expiration: 2035-04-27
Also published as: CN104817593A

Abstract

本发明公开了半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体的合成工艺，其合成路线为：

Description

半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体的合成工艺

技术领域

本发明涉及一种药物中间体的合成工艺，特别涉及半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体的合成工艺。

背景技术

富马酸替诺福韦酯(TDF){9-R-[(2-膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤}是人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)复制的强力体外体内抑制剂，一种核苷酸类抗病毒药。它不仅能抑制病毒复制所需要酶的合成，而且能作为底物类似物参与竞争，掺入病毒复制的DNA中，阻断DNA链的延长，从而抑制病毒复制，是近年来发展较快的一类抗病毒药，已成为全球医药市场范围内令人瞩目的药物之一。

半富马酸替诺福韦艾拉酚胺(TAF)是比富马酸替诺福韦酯(TDF)更新一代的替诺福韦(TFV)前药。临床数据显示：TAF比TDF剂量小10倍而清除病毒的能力相当，且有更高的安全性与耐受性。TAF的两种治疗艾滋病的复方药物已申报FDA，其复方与乙肝治疗的临床还在进行。结构式如下：

已有文献报道过的式(6)化合物的合成路线概括起来有两条。

合成路线1(参见CN103732594(US8754065)，CN100402539(CN1291994CUS7390791B)

合成路线2(参见WO2012053917(US20130316970))

路线1以亚磷酸二乙酯为原料，经与多聚甲醛缩合、酯化制得中间体(C)，在烷氧基镁催化下与(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤缩合得中间体(F)，经水解得中间体(G)(替诺福韦)，再经酯化得半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体(3)，再经氯化、缩合、结晶、成盐制得半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。

路线1在合成关键中间体(3)中需要用到二乙酯保护、脱二乙酯保护再上苯酯，且水解条件苛刻，路线较长，操作繁琐，不适合工业化生产。

路线2提及以亚磷酸二苯酯为原料，经与氯甲基苄醚缩合，再经水解、氯化、缩合、拆分、脱保护、酯化，制得酰氧基甲基膦酸酯，在碱性条件下与(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤缩合得到替诺福韦艾拉酚胺，但无具体的说明实例。

路线2中所用到脱保护条件需要使用贵金属催化氢化，对设备要求较高。

研究开发新的、更适合产业化、低碳环保的制备半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体(3)的方法十分必要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体的新合成工艺。

本发明所采取的技术方案是：

半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体的合成工艺，其合成路线为：

式中，X选自甲基、三氟甲基或4-甲基苯基；

包括如下步骤：

在有机溶剂中，(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤在碱催化与如下式(1)化合物进行缩合反应，得到中间体(2)

中间体(2)在碱性溶液中发生水解反应，得到半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体(3)

作为上述合成工艺的进一步改进，式(1)化合物是由亚磷酸二苯酯与多聚甲醛经缩合、酯化反应后得到的，其合成路线如下：

其中X选自甲基、三氟甲基、4-甲基苯基。

作为上述合成工艺的进一步改进，有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃、二甲基亚砜中的至少一种。

作为上述合成工艺的进一步改进，缩合反应中使用的碱为氢化钠、氢化钾、叔丁醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇镁、异丙醇钠、异丙醇锂或异丙醇镁。

作为上述合成工艺的进一步改进，缩合反应中，碱的用量为(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤摩尔量的0.5～5倍。

作为上述合成工艺的进一步改进，碱性溶液的碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾中的至少一种。

作为上述合成工艺的进一步改进，水解反应中，碱的用量为中间体2的摩尔量的0.5～5倍。

作为上述合成工艺的进一步改进，缩合反应和水解反应的反应温度独立为0～100℃。进一步的，合反应和水解反应的反应温度独立为20～50℃。

本发明的有益效果是：

本发明的合成工艺，避免了现有技术中的苛刻条件，简化了反应步骤，且原料易得，反应温和，成本较低，适合工业化生产。

具体实施方式

式中，X选自甲基、三氟甲基或4-甲基苯基；

包括如下步骤：

其中X选自甲基、三氟甲基、4-甲基苯基；优选为4-甲基苯基。

作为上述合成工艺的进一步改进，有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃、二甲基亚砜中的至少一种；优选为N-甲基吡咯烷酮。

作为上述合成工艺的进一步改进，缩合反应中使用的碱为氢化钠、氢化钾、叔丁醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇镁、异丙醇钠、异丙醇锂或异丙醇镁；优选为叔丁醇钾。

作为上述合成工艺的进一步改进，缩合反应中，碱的用量为(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤摩尔量的0.5～5倍；优选为0.5～3倍，0.5～1.5倍，0.8～1.0倍。

作为上述合成工艺的进一步改进，碱性溶液的碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾中的至少一种；优选为氢氧化锂。

作为上述合成工艺的进一步改进，水解反应中，碱的用量为中间体2的摩尔量的0.5～5倍；优选为0.8～3倍，0.5～2倍，1～2倍。

下面结合实施例，进一步说明本发明的技术方案。

对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯的合成

室温下将亚磷酸二苯酯(30g，0.128mol)和多聚甲醛(3.84g，0.132mol)和三乙胺(0.66g，6.6m mol)投入到反应瓶中，加入60ml乙醇，搅拌升温到60℃反应5小时。减压蒸馏除去乙醇，加入水和二氯甲烷进去萃取分液，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干得到羟甲基膦酸二苯酯，得固体30.4g，产率为90％。

产物的NMR数据如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)d 4.21(m,2H),7.20–7.33(m,6H)7.34–7.38(m,4H)。³¹PNMR(162MHz,CDCl₃)δ17.1。

将羟甲基膦酸二苯酯(26.4g，0.1mol)和三乙胺(13.1g，0.1 3mol)溶在100ml二氯甲烷中，冰水冷却到10℃以下，再把对甲苯磺酰氯(20.9g，0.1 1mol)分批投入进去，完毕后撤去冰浴，转到室温下搅拌6小时，直到TLC显示反应完全。加入水进去萃取分层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干得到对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯39.7g，产率为95％。

产物的NMR数据如下：

¹H NMR(CDCl3)δ3.2(s,3H),3.75(d,1H),3.8(d,1H),5.3(m,2H),6.90–7.35(m,6H),7.40–7.60(m,4H)。³¹P NMR(162MHz,CDCl₃)δ14.6。

实施例1

(R)-{[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基}膦酸二苯基酯的合成

将(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤(5g，25.8mmol)溶在25ml N-甲基吡咯烷酮中，在室温下加入叔丁醇钾(2.88g，25.8mmol)进去，搅拌1小时后，再把对甲苯磺酰氧基膦酸二苯酯(14g，33.5mmol)加入进去，在25℃下搅拌反应12个小时。再滴加醋酸(1.2g，20.6mmol)进去，搅拌20分钟后把反应液倾倒到100ml水中，有灰白色固体析出，过滤，滤饼用水洗涤一次，少量乙醇洗涤一次，烘干得到固体9.6g，产率为85％。

产物的NMR数据如下：

¹H NMR(400MHz,d-DMSO):δ1.32(d,3H),3.35(dd,1H),3.55(dd,1H),4.5(m,2H),6.80–7.21(m,6H),7.31–7.42(m,4H),8.26(s,1H),8.35(s,1H).³¹P NMR(162MHz,CDCl₃)δ18.6。

(R)-{[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基}膦酸单苯基酯(替诺福韦艾拉酚胺关键中间体(3))的合成

将(R)-{[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基}膦酸二苯基酯(9.6g，21.9mmol)溶在40ml四氢呋喃，冰浴冷却到10℃以下，再把氢氧化锂(1.05g，43.8mmol)溶在44ml水中，滴加进去，完毕后转到室温下搅拌10小时。再冷却到0℃，缓慢滴加1N盐酸进去调PH～3，搅拌20分钟，加入乙酸乙酯进去萃取分液，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干得到固体6.9g，产率为87％。

产物的NMR数据如下：

¹H NMR(400MHz,D2O):δ1.31(d,3H),3.59(dd,1H),3.85(dd,1H),4.1(m,1H),4.3(dd,1H),4.5(dd,1H),6.75(d,2H),7.15(t,1H),7.25(t,2H),8.26(s,1H),8.35(s,1H)。³¹PNMR(162MHz,D2O):δ14.8。

(R)-{[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基}膦酸单苯基酯的合成

将(R)-{[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基}膦酸二苯基酯(8.1g，18.5mmol)溶在30ml四氢呋喃，冰浴冷却到10℃以下，再把氢氧化钠(1.56g，39mmol)溶在39ml水中，滴加进去，完毕后转到室温下搅拌10小时。再冷却到0℃，缓慢滴加1N盐酸进去调PH～3，搅拌20分钟，加入乙酸乙酯进去萃取分液，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干得到固体固体5.4g，产率为81％。

实施例2

将(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤(5g，25.8mmol)溶在25ml N-甲基吡咯烷酮中，在室温下加入钠氢(1g，25.8mmol,60％)，搅拌1小时后，再加入对甲苯磺酰氧甲基膦酸二苯酯(14g，33.5mmol)，在25℃下搅拌反应12个小时。再滴加醋酸(1.2g，20.6mmol)，搅拌20分钟后把反应液倾倒到100ml水中，有灰白色固体析出，过滤，滤饼用水洗涤一次，少量乙醇洗涤一次，烘干得到固体8.1g，产率为72％。

将(R)-{[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基}膦酸二苯基酯(8.1g，18.5mmol)溶在30ml四氢呋喃，冰浴冷却到10℃以下，再把氢氧化钠(1.56g，39mmol)溶在39ml水中，滴加进去，完毕后转到室温下搅拌10小时。再冷却到0℃，缓慢滴加1N盐酸进去调PH～3，搅拌20分钟，加入乙酸乙酯进去萃取分液，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干得到固体5.4g，产率为81％。

实施例3

将(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤(10g，51.6mmol)溶在40ml N，N-二甲基甲酰胺中，在室温下加入叔丁醇镁(7g，41.3mmol)进去，搅拌1小时后，再把对甲苯磺酰氧甲基膦酸二苯酯(21.6g，51.6mmol)加入进去，在75℃下搅拌反应8个小时。再滴加醋酸(4.9g，82.6mmol)进去，搅拌20分钟后把反应液倾倒到250ml水和100ml二氯甲烷中，萃取分层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干得到固体17g，产率为75％。

将(R)-{[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基}膦酸二苯基酯(17g，38.7mmol)溶在50ml甲醇中，再把氢氧化锂(1.1g，46.4mmol)溶在90ml水中，在室温下滴加进去，完毕后升温到50℃下搅拌6小时。再冷却到0℃，缓慢滴加1N盐酸进去调PH～3，搅拌20分钟，旋干甲醇，再加入乙酸乙酯进去萃取分液，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干得到固体11.6g，产率为83％。

实施例4

将(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤(10g，51.6mmol)溶在60ml四氢呋喃中，在室温下加入叔丁醇锂(4.1g，51.6mmol)进去，搅拌1小时后，再把对甲苯磺酰氧甲基膦酸二苯酯(21.6g，51.6mmol)加入进去，在45℃下搅拌反应6个小时。再滴加醋酸(3.1g，51.6mmol)进去，搅拌20分钟后把反应液倾倒到250ml水和200ml乙酸乙酯中，萃取分层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干得到固体17.7g，产率为78％。

将(R)-{[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基}膦酸二苯基酯(17.7g，40.2mmol)溶在50ml甲醇中，再把氢氧化钾(3.3g，60.3mmol)溶在40ml水中，在室温下滴加进去，完毕后升温到40℃下搅拌5小时。再冷却到0℃，缓慢滴加1N盐酸进去调PH～3，搅拌20分钟，旋干甲醇，再加入乙酸乙酯进去萃取分液，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干得到固体11.7g，产率为80％。

Claims

1.半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体的合成工艺，其合成路线为：

式中，X选自甲基、三氟甲基或4-甲基苯基；

包括如下步骤：

在有机溶剂中，(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤在碱催化与如下式（1）化合物进行缩合反应，得到中间体(2)

中间体(2)在碱性溶液中发生水解反应，得到半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体(3) 。

2.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于：式（1）化合物是由亚磷酸二苯酯与多聚甲醛经缩合、酯化反应后得到的，其合成路线如下：其中X选自甲基、三氟甲基、4-甲基苯基。

3.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于：有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃、二甲基亚砜中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于：缩合反应中使用的碱为氢化钠、氢化钾、叔丁醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇镁、异丙醇钠、异丙醇锂或异丙醇镁。

5.根据权利要求1、3或4所述的合成工艺，其特征在于：缩合反应中，碱的用量为(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤摩尔量的0.5～5倍。

6.根据权利要求1、3或4所述的合成工艺，其特征在于：碱性溶液的溶剂为四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇和水中的至少一种。

7.根据权利要求6所述的合成工艺，其特征在于：碱性溶液的碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾中的至少一种。

8.根据权利要求1、3、4或7所述的合成工艺，其特征在于：水解反应中，碱的用量为中间体2的摩尔量的0.5～5倍。

9.根据权利要求1、3、4或7所述的合成工艺，其特征在于：缩合反应和水解反应的反应温度独立为0～100℃。

10.根据权利要求9所述的合成工艺，其特征在于：缩合反应和水解反应的反应温度独立为20～50℃。