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CN105175446B - 一种治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法 - Google Patents

一种治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法 Download PDF

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CN105175446B
CN105175446B CN201510677529.1A CN201510677529A CN105175446B CN 105175446 B CN105175446 B CN 105175446B CN 201510677529 A CN201510677529 A CN 201510677529A CN 105175446 B CN105175446 B CN 105175446B
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夏昌玲
许士娜
李红梅
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Jiashan Weitang Asset Management Co ltd
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Qingdao Chenda Biotechnology Co Ltd
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Abstract

本发明公开了一种治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)将式(I)所示的化合物与2‑氨基吡啶进行反应，得式(II)所示的化合物；(2)将步骤(1)所得的式(II)所示的化合物经水解后得到式(III)所示的化合物；(3)将步骤(2)所得的式(III)所示的化合物经磷酸化得到米诺膦酸；

Description

一种治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体地，涉及一种治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法。
背景技术
米诺膦酸(minodronic acid)化学名为[1-羟基-2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)-亚乙基]1,1-双膦酸，该化合物为日本山之内制药株式会社与日本小野药品工业株式会社联合研发的第三代含氮杂芳基双膦酸盐衍生物。2009年1月由日本厚生省批准上市，用于治疗骨质疏松以及由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的高血钙症，该化合物抗骨吸收活性高，分别为阿仑膦酸和帕米膦酸的10倍和100倍，并且具有拮抗骨髓瘤和肿瘤引起的骨质溶解作用，因此具有广阔的市场前景。
目前，医药化工研究人员对米诺膦酸及其制备方法进行了广泛的研究。但是，在制备米诺膦酸的方法中，广泛存在反应条件苛刻、反应收率不高、纯化困难等缺点。
EP0354806公开了一种米诺膦酸的制备工艺，然而该专利文献并没有披露关键中间体2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸的来源及其制备方法，并且通过该工艺制备米诺膦酸条件要求高且收率不高。
文献(Chem Pharm Bull,1998,46(11),p1703)公开了一种米诺膦酸的制备方法，工艺路线如下：
尽管上述路线可以成功制备米诺膦酸，但是，2-氨基吡啶与4-溴乙酰乙酸乙酯生成2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸的转化率低，副产物多(如2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酸，使得目标产物难以纯化)，并且2-氨基吡啶反应不完全，极难处理，会带入后续反应到终产物中，直接影响产品安全性。
专利申请CN101531681A公开了一种高纯度的米诺膦酸及其制备方法，该制备方法采用以下工艺：
上述制备方法对反应条件要求及其严格，并且该方法仍然没有克服2-氨基吡啶与4-溴乙酰乙酸乙酯生成2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸的转化率低，副产物多，并且2-氨基吡啶反应不完全，极难处理等缺陷。
专利文献CN102875602B公开了一种米诺膦酸水合物的制备方法，该方法现将酮基保护，然后再与2-氨基吡啶发生亲核取代反应，然后脱酮基保护后发生环合反应，然后在经过水解、双磷酸化等步骤得到目标产物米诺膦酸。具体工艺路线如下：
上述方法反应条件温和，并且解决了副产物多的问题，但是反应速度缓慢，收率不高等问题。
随着人口老龄化的发展，骨质疏松等相关疾病现象会更加凸显，因此，鉴于米诺膦酸的重要性，本领域亟需收率高、反应条件温和、副产物少且纯化简单的制备米诺膦酸的方法。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有的制备米诺膦酸的方法中反应速度慢、收率低、副产物多并且条件苛刻等缺陷，提供一种治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法。
本发明的发明人在研究中意外发现，在选自硝酸锌、硝酸银和硝酸铜中的一种或多种以及选自甘氨酸和丙氨酸中的一种或多种组成的混合物作为反应促进剂的存在下，将4-卤代乙酰乙酸酯与2-氨基吡啶发生反应生成2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸酯，该方法副产物极少，并且产率大幅提高。同时，发明人在研究中还发现，将上述反应置于水和1,4-二氧六环的混合溶剂中能够进一步提高反应收率，并且剩余的少量原料特别是极难除去的2-氨基吡啶通过简单洗涤就可除去，产品易于纯化，特别适合大批量生产。
为了实现上述目的，本发明提供一种治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将式(I)所示的化合物与2-氨基吡啶进行反应，得式(II)所示的化合物；
(2)将步骤(1)所得的式(II)所示的化合物经水解后得到式(III)所示的化合物；
(3)将步骤(2)所得的式(III)所示的化合物经磷酸化得到米诺膦酸；
其中，X为氯或溴，R为C1-C4的烷基；在步骤(1)中还包括加入反应促进剂M，所述反应促进剂M由选自硝酸锌、硝酸银和硝酸铜中的一种或多种以及选自甘氨酸和丙氨酸中的一种或多种组成。进一步优选情况下，X为溴，R为甲基或乙基。
在本发明提供的制备方法中，为了进一步提高反应的产率和效率，所述步骤(1)反应的过程为：将式(I)所示的化合物、2-氨基吡啶和反应促进剂M加入水和1,4-二氧六环的混合溶剂中在60-75℃下反应3-6小时。
优选情况下，所述步骤(1)反应的过程为：将式(I)所示的化合物和反应促进剂M先加入水和1,4-二氧六环的混合溶剂，室温搅拌15分钟，然后再将2-氨基吡啶加入在65-70℃下反应3-4小时。
优选情况下，所述反应促进剂M由硝酸锌以及甘氨酸组成；所述反应促进剂M中硝酸锌和甘氨酸的重量比为5-9：1，进一步优选情况下，所述反应促进剂M中硝酸锌和甘氨酸的重量比为7-8：1。
在本发明中，尽管优选情况下，所述反应促进剂M的用量为式(I)所示的化合物重量的5-10％；进一步优选情况下，所述反应促进剂M的用量为式(I)所示的化合物重量的8-10％。
优选情况下，所述混合溶剂中水与1,4-二氧六环的体积比为1:2-5；进一步优选情况下，述混合溶剂中水与1,4-二氧六环的体积比为1:2-3。
在本发明提供的方法的步骤(1)中，2-氨基吡啶和4-卤代-乙酰乙酸酯的用量并没有特别的限定，可以根据各原料的实际情况决定，例如2-氨基吡啶与4-卤代-乙酰乙酸酯的摩尔用量比为1.1-1.5:1。
本发明提供的方法，步骤(2)水解反应可以按照本领域常规方法进行，优选情况下，步骤(2)的水解反应的过程为：将式(II)所示的化合物与3-4倍摩尔当量的氢氧化钠在水中温度40-60℃下搅拌反应1-2小时，然后用1M HCl调节溶液pH为4-5，过滤即得式(III)所示的化合物。
本发明提供的方法，步骤(3)磷酸化反应可以按照本领域常规方法进行，优选情况下，，步骤(3)的磷酸化反应的过程为：将式(III)所示的化合物与3倍摩尔当量的亚磷酸和3倍摩尔当量的三氯氧磷在甲苯中85-95℃下反应，然后加入盐酸保持温度85-95℃继续反应1-2小时，减压浓缩，甲醇重结晶即得米诺膦酸。
在本发明中，制备方法中的各种反应都可以在本领域常规使用的容器中进行，例如烧瓶、反应釜等，容器的大小可以根据实际需要选择，所有反应优选在搅拌下进行，反应过程的监测可以使用本领域常规使用的方法，例如TLC、GCMS或LCMS等。
根据本发明的方法制备的米诺膦酸可以根据本领域的现有技术结晶成不同晶型的产品，并且可以根据需要作为有效成分做成各种剂型用于治疗骨质疏松疾病。
与现有技术相比，本发明的优点在于：1.本发明采用反应促进剂M直接促进了环合反应，使得在温和反应条件下，反应速度大大提升，收率有效提高(最高达94％以上)，副产物少；2.本发明使用特定比例的水和1,4-二氧六环混合溶剂，进一步提高反应收率，并且使得该步骤产品易于分离和纯化，特别适合大批量生产。
就本发明制备方法所带来的意料不到的技术效果，发明人推测步骤(1)反应过程中中所采用的反应促进剂与4-卤代-乙酰乙酸酯作用形成了活化中间体，加速了其与2-氨基吡啶向生成2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸酯的方向反应，使得并且后续反应后反应促进剂还能与少量未反应的2-氨基吡啶形成发生螯合作用，使得残余2-氨基吡啶易于除去，不会对后续反应以及最终产品的质量产生影响。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
实施例1
一种治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将4-溴-乙酰乙酸乙酯10.83g(51.8mmol)和反应促进剂M 0.97g加入100ml装有水和1,4-二氧六环的混合溶剂的三口烧瓶中，室温搅拌15分钟，然后加入2-氨基吡啶5.36g(57mmol)在70℃下搅拌反应3.5小时，TLC监测至4-溴-乙酰乙酸乙酯反应完全，过滤，减压浓缩，加水，乙酸乙酯萃取(50mL×3次)，饱和食盐水洗涤(50mL×3次)，合并有机相，减压除去溶剂，干燥得浅黄色油状物10.17g，即为2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯，收率94.1％，纯度97.9％；其中，反应促进剂M由重量比为7:1的硝酸锌和甘氨酸组成，混合溶剂由10ml水和20ml 1,4-二氧六环混合而成。
(2)将步骤(1)所得的2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯与5.97g氢氧化钠混合，加入100mL水中，50℃下搅拌反应1小时，然后用HCl(1M)将反应溶液调节至pH＝5，过滤，水洗(30mL×3次)，即得黄色固体8.16g，即为2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸，收率92％，纯度96.8％。
(3)将步骤(2)得到的2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸与10.8g亚磷酸和20.47g三氯氧磷经磷酸加入到250ml三口烧瓶中，加入100ml甲苯在85℃下反应3小时，倒出甲苯，向瓶中加入100ml HCl(6N)，保持温度为85℃继续反应1小时，冷却至室温，过滤，将滤液减压浓缩，甲醇重结晶，过滤、干燥得到米诺膦酸白色固体8.56g，产率59.3％，纯度99.9％。
实施例2
一种治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将4-溴-乙酰乙酸乙酯10.83g(51.8mmol)和反应促进剂M 1.08g加入100ml装有水和1,4-二氧六环的混合溶剂的三口烧瓶中，室温搅拌15分钟，然后加入2-氨基吡啶7.31g(77.7mmol)在65℃下搅拌反应3小时，TLC监测至4-溴-乙酰乙酸乙酯反应完全，过滤，减压浓缩，加水，乙酸乙酯萃取(50mL×3次)，合并有机相，减压除去溶剂，干燥得浅黄色油状物10.08g，即为2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯，收率93.6％，纯度98.2％；其中，反应促进剂M由重量比为8:1的硝酸锌和甘氨酸组成，混合溶剂由10ml水和30ml 1,4-二氧六环混合而成。
(2)将步骤(1)所得的2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯与7.76g氢氧化钠混合，加入100mL水中，60℃下搅拌反应2小时，然后用HCl(1M)将反应溶液调节至pH＝4，过滤，水洗(30mL×3次)，即得黄色固体7.94g，即为2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸，收率90.7％，纯度97.6％。
(3)将步骤(2)得到的2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸与10.82g亚磷酸和20.51g三氯氧磷经磷酸加入到250ml三口烧瓶中，加入100ml甲苯在95℃下反应4小时，倒出甲苯，向瓶中加入100ml HCl(6N)，保持温度为95℃继续反应1小时，冷却至室温，过滤，将滤液减压浓缩，甲醇重结晶，过滤、干燥得到米诺膦酸白色固体8.59g，产率60.6％，纯度99.9％。
实施例3
一种治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将4-溴-乙酰乙酸乙酯10.83g(51.8mmol)和反应促进剂M 0.98g加入100ml装有水和1,4-二氧六环的混合溶剂的三口烧瓶中，室温搅拌15分钟，然后加入2-氨基吡啶6.09g(64.75mmol)在68℃下搅拌反应4小时，TLC监测至4-溴-乙酰乙酸乙酯反应完全，过滤，减压浓缩，加水，乙酸乙酯萃取(50mL×3次)，合并有机相，减压除去溶剂，得浅黄色油状物10.15g，即为2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯，收率93.9％，纯度97.9％；其中，反应促进剂M由重量比为7.5:1的硝酸锌和甘氨酸组成，混合溶剂由10ml水和25ml 1,4-二氧六环混合而成。
(2)将步骤(1)所得的2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯与3.86g氢氧化钠混合，加入100mL水中，40℃下搅拌反应1.5小时，然后用HCl(1M)将反应溶液调节至pH＝5，过滤，水洗(30mL×3次)，即得黄色固体8.04g，即为2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸，收率90.9％，纯度96.9％。
(3)将步骤(2)得到的2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸与10.82g亚磷酸和20.52g三氯氧磷经磷酸加入到250ml三口烧瓶中，加入100ml甲苯在90℃下反应4小时，倒出甲苯，向瓶中加入100ml HCl(6N)，保持温度为90℃继续反应1小时，冷却至室温，过滤，将滤液减压浓缩，甲醇重结晶，过滤、干燥得到米诺膦酸白色固体9.29g，产率65.1％，纯度99.8％。
实施例4
一种治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将4-溴-乙酰乙酸乙酯10.83g(51.8mmol)和反应促进剂M 0.54g加入100ml装有水和1,4-二氧六环的混合溶剂的三口烧瓶中，室温搅拌15分钟，然后加入2-氨基吡啶5.36g(57mmol)在70℃下搅拌反应4小时，TLC监测至4-溴-乙酰乙酸乙酯反应完全，过滤，减压浓缩，加水，乙酸乙酯萃取(50mL×3次)，合并有机相，减压除去溶剂，干燥得浅黄色油状物9.96g，即为2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯，收率90.7％，纯度96.3％；其中，反应促进剂M由重量比为9:1的硝酸锌和甘氨酸组成，混合溶剂由10ml的水和50ml1,4-二氧六环混合而成。
(2)将步骤(1)所得的2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯与5.69g氢氧化钠混合，加入100mL水中，40℃下搅拌反应1小时，然后用HCl(1M)将反应溶液调节至pH＝5，过滤，水洗(30mL×3次)，即得黄色固体7.74g，即为2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸，收率89.9％，纯度96.2％。
(3)将步骤(2)得到的2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸与10.39g亚磷酸和19.7g三氯氧磷经磷酸加入到250ml三口烧瓶中，加入100ml甲苯在95℃下反应3.5小时，倒出甲苯，向瓶中加入100ml HCl(6N)，保持温度为95℃继续反应1小时，冷却至室温，过滤，将滤液减压浓缩，甲醇重结晶，过滤、干燥得到米诺膦酸白色固体8.17g，产率60％，纯度99.9％。
实施例5
一种治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将4-溴-乙酰乙酸甲酯10.1g(51.8mmol)和反应促进剂M 0.71g加入100ml装有水和1,4-二氧六环的混合溶剂的三口烧瓶中，室温搅拌15分钟，然后加入2-氨基吡啶5.36g(57mmol)在60℃下搅拌反应6小时，TLC监测至4-溴-乙酰乙酸甲酯反应完全，过滤，减压浓缩，加水，乙酸乙酯萃取(50mL×3次)，合并有机相，减压除去溶剂，得浅黄色油状物9.56g，即为2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸甲酯，收率92.1％，纯度94.9％；其中，反应促进剂M由重量比为5:1的硝酸锌和甘氨酸组成，混合溶剂由15ml水和30ml 1,4-二氧六环混合而成。
(2)将步骤(1)所得的2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸甲酯与7.58g氢氧化钠混合，加入100mL水中，40℃下搅拌反应1小时，然后用HCl(1M)将反应溶液调节至pH＝4，过滤，水洗(30mL×3次)，即得黄色固体7.79g，即为2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸，收率90％，纯度97.1％。
(3)将步骤(2)得到的2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸与10.45g亚磷酸和19.81g三氯氧磷经磷酸加入到250ml三口烧瓶中，加入100ml甲苯在85℃下反应3.5小时，倒出甲苯，向瓶中加入100ml HCl(6N)，保持温度为85℃继续反应1小时，冷却至室温，过滤，将滤液减压浓缩，甲醇重结晶，过滤、干燥得到米诺膦酸白色固体8.14g，产率58.7％，纯度99.8％。
实施例6
如实施例1的用于治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法，所不同的是，在步骤(1)中反应促进剂M由重量比为10:1的硝酸锌和甘氨酸组成，得浅黄色油状物2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯10.59g，收率90.7％，纯度90.6％。
实施例7
如实施例1的用于治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法，所不同的是，在步骤(1)中反应促进剂M由重量比为1:1的硝酸锌和甘氨酸组成，得浅黄色油状物2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯10.15g，收率87.1％，纯度90.8％。
实施例8
如实施例1的用于治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法，所不同的是，在步骤(1)中的反应的过程为：将4-溴-乙酰乙酸乙酯、反应促进剂M和2-氨基吡啶同时加入100ml装有水和1,4-二氧六环的混合溶剂的三口烧瓶中，然后在70℃下搅拌反应3.5小时，过滤，减压浓缩，加水，乙酸乙酯萃取(50mL×3次)，合并有机相，减压除去溶剂，得浅黄色油状物10.21g，即为2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯，收率91.8％，纯度95.1％。
对比例1
如实施例1的用于治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法，所不同的是，在步骤(1)中反应促进剂M为硝酸锌，得浅黄色油状物2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯9.78g，收率84.1％，纯度91％。
对比例2
如实施例1的用于治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法，所不同的是，在步骤(1)中反应促进剂M为甘氨酸，得浅黄色油状物2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯9.22g，收率79.9％，纯度91.7％。
对比例3
本对比例根据CN102875602B提供的方法进行制备2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯。具体如下：
将2-氯甲基-[1,3]-二氧戊烷-2-基10.08g(51.8mmol)和2-氨基吡啶6.72g溶于四氢呋喃，搅拌均匀，缓慢滴加8.4g三乙胺，加热回流反应，TLC检测(乙酸乙酯：甲醇＝70:30)反应液至2-氯甲基-[1,3]-二氧戊烷-2-基消失，加入50ml水，然后用1N盐酸调节反应液pH值为3.0，室温搅拌反应1小时，然后升温至回流反应3小时，再减压浓缩反应液至干，浓缩物加入500ml乙酸乙酯溶解，然后用25ml×3水洗涤有机物，浓缩有机物，浓缩物用25ml乙腈回流溶解后过滤，0℃析晶得淡黄色针状晶体9.11g，即化合物2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯，收率82.9％，纯度96.3％。
对比例3的米诺膦酸的制备可以根据CN102875602B提供的方法制备。
在上述对比例1-3中，在后续制备米诺膦酸的过程中，由于环合反应不充分或者方法不当都会使该方法难以纯化掉的2-氨基吡啶在后续反应甚至最终产物米诺膦酸中出现，这些都需要付出额外的纯化才能应用到后续的药物应用中，大大增大了人力成本以及产物的安全风险，而该问题在采用本发明的制备方法后都不会出现。
综上，本发明提供了一种的方法能够大大提高了米诺膦酸制备过程中关键中间体的收率，并且产物杂质少、副产物少，条件温和，特别适合用于大规模生产及推广制备用于治疗骨质疏松的米诺膦酸。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (11)

1.一种治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)将式(I)所示的化合物与2-氨基吡啶进行反应，得式(II)所示的化合物；
(2)将步骤(1)所得的式(II)所示的化合物经水解后得到式(III)所示的化合物；
(3)将步骤(2)所得的式(III)所示的化合物经磷酸化得到米诺膦酸；
其中，X为氯或溴，R为C1-C4的烷基；其特征在于，在步骤(1)中还包括加入反应促进剂M，所述反应促进剂M由硝酸锌以及甘氨酸组成，所述反应促进剂M中硝酸锌和甘氨酸的重量比为5-9：1。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)反应的过程为：将式(I)所示的化合物、2-氨基吡啶和反应促进剂M加入水和1,4-二氧六环的混合溶剂中在60-75℃下反应3-6小时。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)反应的过程为：将式(I)所示的化合物和反应促进剂M先加入水和1,4-二氧六环的混合溶剂，室温搅拌15分钟，然后再将2-氨基吡啶加入在65-70℃下反应3-4小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应促进剂M中硝酸锌和甘氨酸的重量比为7-8：1。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的方法，其特征在于，所述反应促进剂M的用量为式(I)所示的化合物重量的5-10％。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述反应促进剂M的用量为式(I)所示的化合物重量的8-10％。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述混合溶剂中水与1,4-二氧六环的体积比为1:2-5。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述混合溶剂中水与1,4-二氧六环的体积比为1:2-3。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)的水解反应的过程为：将式(II)所示的化合物与3-4倍摩尔当量的氢氧化钠在水中温度40-60℃下搅拌反应1-2小时，然后用1M HCl调节溶液pH为4-5，过滤即得式(III)所示的化合物。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)的磷酸化反应的过程为：将式(III)所示的化合物与3倍摩尔当量的亚磷酸和3倍摩尔当量的三氯氧磷在甲苯中85-95℃下反应3-4小时，将甲苯倒出，然后加入盐酸保持温度85-95℃继续反应1-2小时，减压浓缩，甲醇重结晶即得米诺膦酸。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，X为溴，R为甲基或乙基。
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