SK284346B6 - Farmaceutický aerosólový prostriedok, spôsob jeho výroby a jeho použitie - Google Patents

Abstract

Je opísaný farmaceutický aerosólový prostriedok obsahujúci (a) hydrofluóralkánový hnací plyn, (b) farmaceuticky účinný polypeptid dispergovateľný v hnacom plyne a (c) povrchovo aktívne činidlo, ktorým je mastná kyselina obsahujúca 8 až 16 atómov uhlíka alebo jej soľ, soľ kyseliny žlčovej, fosfolipid alebo alkylsacharid, pričom toto povrchovo aktívne činidlo zvyšuje systémovú absorpciu polypeptidu v spodnej časti dýchacieho ústrojenstva.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka liečivých prostriedkov obsahujúcich liečebne užitočne peptidy a proteíny na inhaláciu z aerosólového inhalátora.

Doterajší stav techniky

Rad liečiv sa aplikuje vo forme aerosólových prostriedkov ústami alebo nosom. Jeden široko používaný spôsob aplikácie takéhoto aerosólového prostriedku spočíva v tom, že sa pripraví suspenzný prostriedok liečiva vo forme jemne rozomletého prášku v skvapalnenom plyne známom ako hnací plyn. Normálne sa na aplikáciu týchto prostriedkov pacientovi používa tlakový inhalátor na odmerané dávky čiže pMDI (pressurised metered dose inhaler). Zvyčajne sa pridávajú povrchovo účinne činidlá, aby sa napomohlo dispergovaniu liečiva v hnacom plyne a zabránilo sa agregácii mikromletých častíc liečiva.

Donedávna sa používali freóny ako hnacie plyny pre všetky farmaceutické aerosólové prostriedky. Typickými povrchovo aktívnymi dispergačnými činidlami používanými v prostriedkoch s freónmi boli napríklad sorbitantrioleát, kyselina oleová, lecitíny a etanol. Pretože freóny mali podiel na rozrušení ozónovej vrstvy, objavila sa nová generácia hnacích plynov, aby ich nahradila.

Za najsľubnejšie nové hnacie plyny sa považujú hydrofluóralkány (HFA), ako napríklad 1,1,1,2-tetrafluóretán (P134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropán (P227) a 1,1-difluóretán (P152a). Sú prijateľné nielen z hľadiska ochrany životného prostredia, ale vyznačujú sa tiež nízkou toxicitou a tenziami pár vyhovujúcimi na použitie v aerosóloch. Ale povrchovo aktívne činidlá normálne používané s freónovými aerosólovými prostriedkami nie sú zvlášť vhodné na použitie s novou generáciou hnacích plynov, a preto sa v posledných rokoch navrhol rad alternatívnych povrchovo aktívnych činidiel na použitie špecificky s hnacími plynmi HFA, medzi nimi polyoetoxylované povrchovo aktívne činidlá a fluórované povrchovo aktívne činidlá.

Liečivá na báze peptidov obvykle nepatrili medzi liečivá, ktoré sa aplikujú z aerosólových prostriedkov, i keď navrhnuté boli rôzne aerosólové prostriedky. Napríklad US patent číslo 5,284.656 opisuje prostriedok s faktorom stimulujúcim kolóniu granulocytov (G-SCF) pozostávajúci z jemne rozomletého prášku obsahujúceho G-SCF suspendovaného v hnacom plyne pomocou povrchovo aktívneho činidla, ako je trioleát sorbitanu, sójový lecitin alebo kyselina olejová, US patent číslo 5,364.838 opisuje inzulínový prostriedok, v ktorom je suchý práškový inzulín suspendovaný v hnacom plyne s nízkou teplotou varu s pomocnou látkou, ako je kyselina olejová.

Podstata vynálezu

Zistilo sa, že rôzne látky, ktoré zvyšujú absorpciu polypeptidov v dýchacom ústrojenstve sú tiež zvlášť vhodné ako povrchovo aktívne činidlá na použitie s hydrofluóralkánovými hnacími plynmi.

Predmetom vynálezu je teda farmaceutický aerosólový prostriedok obsahujúci a) hydrofluóralkánový hnací plyn, b) farmaceutický aktívny polypeptid dispergovateľný v hnacom plyne a c) povrchovo aktívne činidlo, čo je mastná kyselina obsahujúca 8 až 16 atómov uhlíka alebo jej soľ, soľ kyseliny žlčovej, fosfolipid alebo alkylsacharid, pričom povrchovo aktívne činidlo zvyšuje systémovú absorpciu polypeptidu v spodnej časti dýchacieho ústrojenstva.

Povrchovo aktívne činidlá používané podľa vynálezu sú neočakávane vhodné na použitie s hydrofluóralkánovými hnacími plynmi. Dôsledkom svojej schopnosti zvyšovať absorpciu polypeptidu majú dvojakú funkciu, ktorá spôsobuje, že sú zvlášť užitočné na použitie v polypeptidových aerosólových prostriedkoch podľa vynálezu.

Z mastných kyselín a ich solí sú výhodné mastné kyseliny obsahujúce 8 až 16 atómov uhlíka. Ako príklady výhodných solí mastných kyselín sa môžu uviesť sodné, draselné a lyzínové soli kyseliny kaprylovej obsahujúce 8 atómov uhlíka, kyseliny kaprinovej obsahujúce 10 atómov uhlíka, kyseliny laurovej obsahujúce 12 atómov uhlíka a kyseliny myristovej obsahujúce 14 atómov uhlíka. Pretože povaha protiiónu nemá zvláštnu dôležitosť, sú potenciálne použiteľné ľubovoľné soli mastných kyselín. Výhodnou soľou mastnej kyseliny je najmä sodná soľ kyseliny kaprinovej.

Vhodné soli žlčových kyselín sú napríklad soli kyseliny cholovej, kyseliny chenodeoxycholovej, kyseliny glykocholovej, kyseliny taurocholovej, kyseliny glykochenodeoxycholovej, kyseliny taurochenodeoxycholovej, kyseliny deoxycholovej, kyseliny glykodeoxycholovej, kyseliny taurodeoxycholovej, kyseliny litocholovej a kyseliny ursodeoxycholovej.

Zo solí žlčových kyselín sú výhodné soli trihydroxyžlčových kyselín. Výhodnejšie sú soli kyseliny cholovej, glykocholovej a taurocholovej, najmä ich sodné a draselné soli. Najvýhodnejšia soľ kyseliny žlčovej je taurocholát sodný.

Ako vhodné fosfolipidy sa môžu spomenúť napríklad fosfolipidy s jediným reťazcom, napríklad lyzofosfatidylcholín, lyzofosfatidylglycerol, lyzofosfatidyletanolamín, lyzofosfatidylinozitol a lyzofosfatidylserín, alebo fosfolipidy s dvojakým reťazcom, napríklad diacylfosfatidylcholíny, diacylfosfatidylglyceroly, diacylfosfatidylctanolamíny, diacylfosfatidylinozitoly a diacylfosfatidylseríny.

Z fosfolipidov sa dáva prednosť diacylfosfatidylglycerolom a diacylfosfatidylcholínom, napríklad dioktanoylfosfatidylglycerolu a dioktanoylfosfatidylcholínu.

Vhodnými alkylsacharidmi môžu byť napríklad alkylglukozidy alebo alkylmaltozidy, ako je napríklad decylglukozid a dodecylmaltozid.

Najvýhodnejšími povrchovo aktívnymi činidlami sú soli žlčových kyselín.

Hnací plyn môže pozostávať napríklad z jedného alebo niekoľkých zlúčenín zo skupiny zahŕňajúcej 1,1,1,2-tetrafluóretán (P 134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropán (P227) a 1,1 -difluóretán (P152a), prípadne s prísadou jedného alebo niekoľkých iných hnacích plynov. Výhodne hnací plyn tvorí plyn P 134a alebo P227 alebo zmes P 134a a P227, napríklad zmes P134a a P227 so vzájomne zodpovedajúcou hustotou.

Polypeptidom môže byť liečebne alebo diagnosticky užitočný peptid alebo proteín s malou alebo strednou veľkosťou, t. j. až asi do molekulovej hmotnosti 40 kD, pre ktorú je žiaduce systémové podávanie. Mechanizmy zlepšenej absorpcie polypeptidu podľa vynálezu sú všeobecne použiteľné a mali by sa týkať všetkých polypeptidov, i keď stupeň, do ktorého sa ich absorpcia zlepší, sa môže meniť podľa molekulovej hmotnosti a fyzikálnochemických vlastnosti polypeptidu a podľa príslušného povrchovo aktívneho činidla, ktoré sa použije. Očakáva sa, že pri spôsobe podľa vynálezu budú najužitočnejšie polypeptidy s molekulovou hmotnosťou do 30 kD, ako napríklad polypepti dy s molekulovou hmotnosťou do 25 kD alebo do 20 kD a najmä do 15 kD alebo do 10 kD.

Polypeptidom je výhodne peptidový hormón ako napríklad inzulín, glukagón, C-peptid inzulínu, vazopresín, desmopresín, kortikotropín (ACTH), hormón uvoľňujúci kortikotropín (CRH), hormón uvoľňujúci gonadotropín (GnRH), agonisty a antagonisty hormónu uvoľňujúceho gonadotropín, gonatrofín (luteinizačný hormón, čiže LHRH), kalcitonín, paratyroidný hormón (PTH), bioaktívne fragmenty PTH ako PTH(34) a PTH(38), rastový hormón (GH) (napríklad ľudský rastový hormón (hGH)), hormón uvoľňujúci rastový hormón (GHRH), somastatín, oxytocín, atriálny natriuretický faktor (ANF), hormón uvoľňujúci tyrotropin (TRH), deoxyribonukleáza (DNase), prolaktín a hormón stimulujúci folikul (FSH) a analógy ktoréhokoľvek z uvedených polypeptidov.

Iné polypeptidy prichádzajúce do úvahy zahŕňajú rastové faktory, interleukíny, polypeptidové vakcíny, enzýmy, endorfíny, glykoproteíny, lipoproteíny a polypeptidy nachádzajúce sa v krvnej koagulačnej kaskáde, ktoré majú systémový farmakologický účinok. Predpokladá sa, že väčšina, ak nie všetky polypeptidy s malou alebo strednou veľkosťou sa môžu účinne podávať v spôsoboch podľa vynálezu.

Výhodným polypeptidom je inzulín.

Okrem liečiva, hnacieho plynu a povrchovo aktívneho činidla môžu prostriedky podľa vynálezu obsahovať malé množstvo etanolu (zvyčajne do 5 %, ale pripadne až do 20 % hmotnostných). Etanol sa obvykle nachádza v aerosólových prostriedkoch, pretože môže zlepšiť funkciu odmeriavacieho ventilu a v niektorých prípadoch tiež stabilitu disperzie.

Prostriedok môže samozrejme obsahovať podľa potreby ďalšie prísady vrátane iných farmaceutický účinných činidiel, adjuvans, nosičov, chuťových prísad, tlmivých roztokov, antioxidantov, chemických stabilizátorov a podobne. Ako príklady vhodných prísad sa môžu uviesť napríklad laktóza, glukóza, fruktóza, galaktóza, trehalóza, sacharóza, maltóza, rafinóza, maltitol, melez.itóza, stachyóza, laktitol, palatinit, škrob, xylitol, manitol, myoinozitol a podobne a ich hydráty, a aminokyseliny, napríklad alanín, glycín a betaín, a peptidy a proteíny, napríklad albumen.

Výhodným nosičom je melezitóza.

Prostriedok podľa vynálezu je zvlášť výhodný vzhľadom na dvojakú funkciu príslušných použitých povrchovo aktívnych činidiel. Povrchovo aktívne činidlá použité podľa vynálezu sú nie len prekvapivo schopné vytvoriť jemné disperzie v novej generácii hnacích plynov, ale, čo je veľmi dôležité, tiež zvýšiť absorpciu polypeptidu. Prostriedky podľa vynálezu sú stabilné a biologická dostupnosť polypeptidov je vysoká pri dobrej reprodukovateľnosti.

Povrchovo aktívne činidlá použité podľa vynálezu sú schopné zvýšiť absorpciu polypeptidu napríklad:

1. zvýšením paracelulámej permeability polypeptidu vyvolaním štrukturálnych zmien v tesných spojeniach medzi epiteliálnymi bunkami,

2. zvýšením transcelulámej permeability polypeptidu interakciou s proteínovými alebo lipidovými zložkami membrány, alebo ich extrakcií,

3. interakciou medzi promótorom a polypeptidom, čo zvyšuje rozpustnosť polypeptidu vo vodnom roztoku. K tomu môže dôjsť zamedzením tvorby polypeptidových agregátov (dimérov, trimérov, hexamérov) alebo solubilizáciou polypeptidových molekúl v micelách promótora,

4. zvýšením viskozity alebo rozpustením hlienovej bariéry, ktorá pokrýva alveoly a priedušky, čím sa odkryje e piteliálny povrch a umožni sa priama absorpcia polypeptidu,

5. znížením aktivity inhibítorov proteázy v pľúcach, čím sa zvýši stabilita polypeptidu a zvýši sa jeho absorpcia. Povrchovo aktívne činidlá môžu účinkovať iba jediným uvedeným mechanizmom alebo dvoma, alebo viacerými mechanizmami. Povrchovo aktívne činidlo pôsobiace viacerými mechanizmami pravdepodobnejšie zvýši účinnú absorpciu polypeptidu prv, ako činidlo používajúce iba jeden alebo dva mechanizmy.

Výrazom „zvyšuje absorpciu“ sa rozumie, že množstvo polypeptidu absorbovaného do systémovej cirkulácie v prítomnosti povrchovo aktívneho činidla je vyššie ako v jeho neprítomnosti.

Povrchovo aktívne činidlo je výhodne podľa vynálezu prítomné v pomere povrchovo aktívne činidlo : polypeptid = 1 : 10 až 1 : 0,2, výhodne 1 : 4 až 1 : 1, výhodnejšie 1 : 4 až 1 : 2,5. Výhodná koncentrácia polypeptidu v prostriedkoch podľa vynálezu je 0,1 mg/ml až 25 mg/ml.

Čo možno najviac polypeptidu tvoria častice s priemerom menším ako 10 mikrometrov, napríklad 0,01 až 10 mikrometrov alebo 0,1 až 6 mikrometrov, napríklad 0,1 až 5 mikrometrov. Výhodne najmenej 50 % polypeptidu tvoria častice v žiaducom rozmedzí veľkosti. Napríklad najmenej 60 %, výhodne najmenej 70 %, výhodnejšie najmenej 80 % a najvýhodnejšie najmenej 90 % polypeptidu tvoria častice v žiaducom rozmedzí veľkosti.

Preto by sa mal polypeptid na použitie podľa vynálezu pred začlenením do prostriedkov spracovať, aby sa získali častice v žiaducom rozmedzí veľkosti. Napríklad sa môže polypeptid mikromlieť, napríklad vo vhodnom mlyne, ako je dýzový mlyn. Tiež sa môžu častice v žiaducom rozmedzí častíc získať napríklad sušením, rozprašovaním alebo metódami riadenej kryštalizácie, napríklad kryštalizáciou s použitím superkritických tekutín.

Povrchovo aktívne činidlo na použitie podľa vynálezu výhodne tiež pozostáva z častíc v žiadanom rozmedzí veľkosti. Polypeptid a povrchovo aktívne činidlo sa môžu účelne zmiešať vo vodnom pufri a vysušiť na pevný prášok, ktorý sa potom prípadne mikromelie. Mikromletý prášok sa potom môže pridať pri nízkej teplote k časti hnacieho plynu (a prípadne etanolu). Po primiešaní liečiva sa môže pridať zvyšné povrchovo aktívne činidlo a hnací plyn a prípadne etanol a suspenzia sa naplní do vhodných nádob.

Polypeptidový aerosólový prostriedok podľa vynálezu je užitočný na lokálnu alebo systémovú liečbu chorôb a môže sa aplikovať napríklad cestou horných alebo dolných dýchacích ciest vrátane nazálnej cesty. Predmetom vynálezu jc tiež uvedený aerosólový polypeptidový prostriedok na použitie v lekárstve, použitie polypeptidového aerosólového prostriedku pri výrobe liečiva na liečbu chorôb cestou dýchacieho ústrojenstva a spôsob liečby pacienta vyžadujúceho liečenie, spočívajúci v tom, že sa pacientovi aplikuje terapeuticky účinné množstvo polypeptidového aerosólového prostriedku podľa vynálezu.

Choroby, ktoré sa môžu liečiť polypeptidovým aerosólovým prostriedkom podľa vynálezu, sú ktorékoľvek z tých, ktoré sa môžu liečiť v každom prípade príslušným polypeptidom, napríklad prostriedky obsahujúce inzulín podľa vynálezu sa môžu použiť napríklad na liečbu diabetu, prostriedky obsahujúce kortikotropín sa napríklad môžu použiť na liečbu zápalových ochorení, prostriedky obsahujúce GnRH môžu byť užitočné napríklad na liečbu mužskej neplodnosti. Indikácie pre všetky uvedené polypeptidy sú dobre známe. Polypeptidové aerosólové prostriedky podľa vynálezu sa tiež môžu použiť v profylaxii.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady majú za cieľ vynález ilustrovať, ale nie obmedzovať.

Pripravili sa inzulínové prostriedky v P134 a/alebo P227 s rôznymi povrchovo aktívnymi činidlami s cieľom posúdiť kvalitu vytvorených suspenzií. V nasledujúcich príkladoch je kvalita suspenzie hodnotená ako „prijateľná“ alebo „dobrá“. Prijateľná suspenzia sa vyznačuje jedným alebo viacerými z nasledujúcich znakov, ktoré sú: pomalé usádzanie alebo delenie, ľahká redisperzia, malá flokulácia a neprítomnosť kryštalizácie alebo morfologických zmien tak, že disperzia je dostatočne stabilná, aby poskytla rovnomerné dávkovanie. Dobrá disperzia jc ešte stabilnejšia.

Príklad 1

Metóda

Inzulín (25 až 35 dielov, pozri nižšie) sa pridal do kadičky s vodou a rozpustil sa. Pridalo sa povrchovo aktívne činidlo (65 až 75 dielov, pozri nižšie), rozpustilo sa a pH sa upravilo na hodnotu 7,4. Roztok sa skoncentroval odparením vody. Získaný pevný koláč sa rozdrvil, preosial a mikromlel v dýzovom mlyne. 40 alebo 50 mg prášku sa vnieslo do sklenej fľaše povlečenej plastickou hmotou. Fľaša sa ochladila asi na -40 C zmesou suchého ľadu a izopropanolu a pridalo sa 10 ml P134a ochladeného približne na -40 °C. Fľaša sa zatvorila odmeriavacím ventilom a prudko sa trepala približne 30 sekúnd. Príklady lg až ln sa dodatočne spracovali v ultrazvukovom kúpeli počas asi 10 minút. Výsledky

Príklade. Povrchovo aktívne Pomer povrchovo aktív- Suspenzia činidlo ne činidlo: inzulín

la	kaprát sodný	25	75	dobrá
lb	kaprát draselný	27	73	dobrá
lc	kaprát lyzínu	35	65	dobrá
ld	myristát sodný	30	70	dobrá
le	laurát sodný	25	75	dobrá
lf	kaprylát sodný	25	75	dobrá
lg	taurocholát sodný	25	75	dobrá
lh	dioktanoylfosfatidylglycerol	25	75	dobrá
1J	dodecylmaltozid	25	75	dobrá
lk	lyzopalmitoylfosfatidylglycerol	25	75	prijateľná
lm	lyzopalmitoylfosfatidylcholín	25	75	prijateľná
ln	dioktanoylfosfatidylcholin	25	75	dobrá

Príklad 2

Kaprát sodný (25 dielov) a inzulín (75 dielov) sa oddelene mikromleli a potom sa za sucha zmiešali. 40 mg tejto zmesi sa vnieslo do sklenej fľaše vybavenej povlakom plastickej hmoty. Táto fľaša sa ochladila približne na -40 °C zmesou suchého snehu a izopropanolu a pridalo sa 10 ml P 134a ochladeného približne na -40 °C. Fľaša sa zatvorila dávkovacím ventilom a potom sa asi 30 sekúnd intenzívne trepala. Vytvorila sa dobrá suspenzia.

Príklad 3

Metóda

Inzulín (25 až 35 dielov, pozri nižšie) sa vniesol do kadičky s vodou, rozpustil sa a pH sa upravilo na hodnotu 7,4. Roztok sa skoncentroval odparením vody. Získaný pevný koláč sa rozdrvil, preosial a jemne sa rozomlel v dýzovom mlyne. 40 alebo 50 mg prášku sa vnieslo do sklenej fľaše vybavenej povlakom plastickej hmoty. Fľaša sa ochladila približne na -40 °C zmesou suchého ľadu a izopropanolu a pridalo sa 10 ml P227 ochladeného približne na -40 °C. Fľaša sa zatvorila dávkovacím ventilom a trepala sa intenzívne asi 30 sekúnd. Príklady 3g až 3n boli dostatočne spracované asi 10 minút v ultrazvukovom kúpeli.

Výsledky

Príklad č. Povrchovo aktívne Pomer povrchovo aktív- Suspenzia činidlo ne činidlo: inzulín

3a	kaprát sodný	25	75	dobrá
3b	kaprát draselný	27	73	dobrá
3c	kaprát lyzínu	35	65	dobrá
3d	myristát sodný	30	70	dobrá
3e	laurát sodný	25	75	dobrá
3f	kaprylát sodný	25	75	dobrá
3g	taurocholát sodný	25	75	dobrá
3h	dioktanoylfosfatidylglycerol	25	75	dobrá
3j	dodecylmaltozid	25	75	dobrá
3k	lyzopalmitoylfosfatidylglycerol	25	75	prijateľná
3m	lyzopalmitoylfosfatidylcholín	25	75	prijateľná
3n	dioktanoylfosfatidylcholín	25	75	dobrá

Príklad 4

Mikromleté prostriedky obsahujúce DNase, povrchovo aktívny prostriedok (taurocholát sodný alebo dioktanoylfosfatidylglycerol) a melezitózu (pomer DNase : povrchovo aktívny prostriedok : melezitóza = 1 : 0,33 : 98,67, celková hmotnosť 50 mg), sa vniesli do sklenej fľaše vybavenej povlakom plastickej hmoty, ochladenej približne na -40 °C. Pridal sa ochladený hnací plyn 134a alebo hnací plyn 227 (približne -40 °C, približne 10 ml), fľaše sa zatvorili dávkovacím ventilom a spracovali približne 10 minút v ultrazvukovom kúpeli.

Pripravili sa rovnaké prostriedky, ku ktorým sa pridalo 5 % hmotnostných etanolu pred spracovaním v ultrazvukovom kúpeli.

Kvalita vytvorených suspenzií sa stanovila ihneď a po skladovaní počas 20 hodín pri izbovej teplote. Vo všetkých prípadoch sa pozorovali dobré suspenzie.

Príklad 5

Kaprát sodný a inzulín sa oddelene mikromleli a potom zmiešali za sucha. Pomer kaprátu sodného k inzulínu bol 25 : 75. 80 mg tejto zmesi sa vnieslo do aerosólovej fľaštičky. Aerosólová fľaštička sa ochladila približne na -40 °C zmesou suchého ľadu a izopropanolu a pridalo sa 10 ml P 134a ochladeného približne na -40 °C. Aerosólová fľaštička sa zatvorila 50 1 dávkovacím ventilom a potom sa spracovala niekoľko minút v ultrazvukovom kúpeli.

Veľkosť častíc inzulínu v aerosóle aplikovanom z nádobky sa zmerala pomocou prístroja „Andersen“ pri 28,3 1/min. Podiel jemných častíc (menších ako 6 m) tvoril 41 % dodanej dávky. Meranie veľkosti častíc sa zopakovalo po skladovaní počas dvoch mesiacov pri izbovej teplote a nepozorovalo sa žiadne zhoršenie. Podiel jemných častíc tvoril 46 %.

Príklad 6 aerosólových jednotiek obsahujúcich inzulín a taurocholát sodný v pomere 75 : 25 (8 mg/ml) sa pripravilo takto: Látky sa odvážili v kadičke. Kadička sa ochladila približne na -40 °C zmesou oxidu uhličitého a izopropanolu. Pridal sa hnací plyn (P 134a, približne -40 °C), zmes sa niekoľko minút miešala pomocou miešačky ultraturrax, potom sa naliala do nádoby na spracovanie a pridal sa ďalší hnací plyn (P 134, približne -40 °C). Celkový objem bol 500 ml. Prostriedok sa miešal pomocou miešačky ultraturrax a naplnil sa do dávkovacích inhalátorov s objemom 10 ml. Inhalátory sa zatvorili dávkovacími ventilmi.

Aerosóly sa skladovali v rôznych podmienkach:

°C, za sucha počas 2, 8 a 13 týždňov °C, 30 % relatívna vlhkosť počas 11 týždňov

Vyhodnotila sa kvalita suspenzií. Vo všetkých prípadoch sa pozorovali dobré suspenzie.

Okrem toho sa vyhodnotila stabilita inzulínu meraním koncentrácie degradačných produktov desamidoinzulínu a iných nečistôt príbuzných s inzulínom s použitím štandardných chromatografických technik. Vo všetkých prípadoch sa hladina nečistôt v prijateľných medziach (menej ako 5 % desamidoinzulínu a menej ako 3 % iných nečistôt príbuzných s inzulínom).

Príklad 7

Tlakový inhalátor na odmeriavané dávky naplnený prostriedkom z príkladu 5 sa uviedol do činnosti a uvoľnený aerosól sa zachytil v oddelenom priestore. Týmto priestorom sa viedol vzduchový prúd (8 1/min.) do aplikačného systému, ktorému bol vystavený každý z piatich psov počas piatich minút. Vzorka inhalovanej dávky bola 1 j. inzulinu/kg. Biologická dostupnosť sa stanovila porovnaním krivky plazmy po inhalácii a krivky plazmy po intravenóznej injekcii z predchádzajúcich štúdií. Biologická dostupnosť bola 66 % liečiva dosahujúceho pľúca.

Príklad 8

Tlakové inhalátory na odmeriavanie dávok sa naplnili prostriedkom z príkladu 6 alebo zodpovedajúcim prostriedkom bez promótora. Každý inhalátor sa uviedol do činnosti a vypustený aerosól sa zhromaždil v oddelenom priestore. Týmto priestorom sa viedol prúd vzduchu (8 1/min.) do aplikačného systému, ktorému bol vystavený každý z piatich psov počas dvoch minút. Vzorka inhalovanej dávky tvorila I j. inzulínu/kg. Odobrali sa vzorky krvi pred dávkovaním a v rôznych časových intervaloch až do 245 minút po začiatku dávkovania. Koncentrácia inzulínu v plazme sa zistila rádioimunologickým stanovením.

Z prostriedkov bez promótora sa inzulín absorboval zvyčajne relatívne pomaly, pričom k píkom v hladinách inzulínu v plazme dochádzalo u niektorých zvierat medzi 50 a 100 minútami po aplikácii. U iných zvierat dochádzalo k píkom v hladinách inzulínu v plazme medzi 10 a 20 minútami po aplikácii.

Z prostriedkov podľa vynálezu sa dosiahol pík v hladine inzulínu v plazme u všetkých zvierat do 10 minút po aplikácii, nasledovaný iným píkom okolo 25 minút u všetkých zvierat.

Všeobecne rýchlejšia absorpcia inzulínu z prostriedkov podľa vynálezu je bližšia prirodzenej krivke inzulínu v plazme po jedle u zdravých ľudí. Okrem toho nedostatok odchýlok u zvierat naznačuje, že sa žiaduca hladina absorpcie inzulínu dosahuje ľahšie a spoľahlivejšie použitím prostriedkov podľa vynálezu.

Claims (45)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutický aerosólový prostriedok, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje a) hydrofluóralkánový hnací plyn, b) farmaceutický účinný polypeptid dispergovaný v hnacom plyne a c) povrchovo aktívne činidlo, čo je mastná kyselina obsahujúca 8 až 16 atómov uhlíka alebo jej soľ, soľ kyseliny žlčovej, fosfolipid alebo alkylsacharid, pričom povrchovo aktívne činidlo zvyšuje systémovú absorpciu polypeptidu v spodnej časti dýchacieho ústrojenstva.
2. 2. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nároku

   1, vyznačujúci sa tým, že povrchovo aktívnym činidlom je soľ mastnej kyseliny obsahujúca 8 až 16 atómov uhlíka.
3. 3. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nároku

   2, vyznačujúci sa tým, že soľ mastnej kyseliny je zvolená zo sodnej, draselnej alebo lyzínovej soli kyseliny kaprylovej obsahujúcej 8 atómov uhlíka, kyseliny kaprinovej obsahujúcej 10 atómov uhlíka, kyseliny laurovej obsahujúcej 12 atómov uhlíka a kyseliny myristovej obsahujúcej 14 atómov uhlíka.
4. 4. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že povrchovo aktívne činidlo je soľ kyseliny trihydroxyžlčovej.
5. 5. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že soľ kyseliny žlčovej je zvolená zo solí kyseliny cholovej, kyseliny glykocholovej a kyseliny taurocholovej.
6. 6. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že soľ kyseliny žlčovej je zvolená zo sodných a draselných solí kyseliny cholovej, kyseliny glykocholovej a kyseliny taurocholovej.
7. 7. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že soľ kyseliny žlčovej je taurocholát sodný.
8. 8. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že povrchovo aktívne činidlo je fosfolipid s jediným reťazcom.
9. 9. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že povrchovo aktívne činidlo je zvolené z lyzofosfatidylcholínov, lyzofosfatidylglycerolov, lyzofosfatidyletanolaminov, lyzofosfatidylinozitolov a lyzofosfatidylserinov.
10. 10. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že povrchovo aktívne činidlo je fosfolipid s dvojakým reťazcom.
11. 11. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že povrchovo aktívne činidlo je zvolené z diacylfosfatidylcholínov, diacylfosfatidylglycerolov, diacylfosfatidyletanolamínov, diacylfosfatidylinozitolov a diacylfosfatidylserínov.
12. 12. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že povrchovo aktívne činidlo je zvolené z dioktanoylfosťatidylglycerolu a dioktanoylfosfatidylcholínu.
13. 13. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, žc povrchovo aktívne činidlo je zvolené z alkylglukozidov a alkylmaltozidov.
14. 14. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že povrchovo aktívne činidlo jc zvolené z decylglukozidu a dodecylmaltozidu.
15. 15. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nárokov 1 až 14, vyznačujúci sa tým, že hna5 cím plynom je 1,1,1,2-tetrafluóretán (P134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropán (P227) alebo 1,1-difluóretán (P 152a).
16. 16. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že hnacím plynom je 1, 1,1,2-tetrafluóretán (P134a) a 1,1,1,2,3,3,3heptafluórpropán (P227).
17. 17. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nárokov 15 alebo 16, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že hnacím plynom je zmes 1,1,1,2-tetrafluóretánu (P 134a) a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropánu (P227) so vzájomne zodpovedajúcou hustotou.
18. 18. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nárokov lažl 7, vyznačujúci sa tým, že polypeptid má molekulovú hmotnosť až do 40 kD.
19. 19. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nároku 18,v y značujúci sa tým, že polypeptid má molekulovú hmotnosť až do 30 kD.
20. 20. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že polypeptid má molekulovú hmotnosť až do 25 kD.
21. 21. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nárokov 1 až 20, vyznačujúci sa tým, že polypeptid má molekulovú hmotnosť až do 20 kD.
22. 22. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nárokov 1 až 21, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že polypeptid má molekulovú hmotnosť až do 15 kD.
23. 23. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nárokov 1 až 22, vyznačujúci sa tým, že polypeptid má molekulovú hmotnosť až do 10 kD.
24. 24. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nárokov laž 23, vyznačujúci sa tým, že polypeptid je peptidový hormón.
25. 25. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nárokov lažl 7, vyznačujúci sa tým, že polypeptid je zvolený zo skupiny zahŕňajúcej inzulín, glukagón, C-peptid inzulínu, vazopresín, desmopresín, kortikotropín (ACTH), hormón uvoľňujúci kortikotropín (CRH), hormón uvoľňujúci gonatropín (GnRH), agonisty a antagonisty hormónu uvoľňujúceho gonatropín, gonatrofín (luteinizačný hormón čiže LHRH), kalcitonín, paratyroidný hormón (PTH), bioaktívne fragmenty PTH ako PTH(34) a PTH(38), rastový hormón (GH) (napríklad ľudský rastový hormón (hGH)), hormón uvoľňujúci rastový hormón (GH) (napríklad ľudský rastový hormón (hGH)), hormón uvoľňujúci rastový hormón (GHRH), somatostatín, oxytocín, atriálny nátriuretický faktor (ANF), hormón uvoľňujúci tyrotropín (TRH), deoxyribonukleáza (DNase), prolaktín a hormón stimulujúci folikul (FSH) a ich analógy.
26. 26. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nároku 25, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že polypeptid je inzulín.
27. 27. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nárokov 1 až 26, vyznačujúci sa tým, že obsahuje etanol v množstve až do 20 % hmotnostných hnacieho plynu a povrchovo aktívneho prostriedku.
28. 28. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nárokov laž 27, vyznačujúci sa tým, že obsahuje etanol v množstve až do 5 % hmotnostných hnacieho plynu a povrchovo aktívneho prostriedku.
29. 29. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nárokov 1 až 28, vyznačujúci sa tým, že obsahuje prísady zvolené z adjuvans, nosičov, chuťových prísad, pufrov, antioxidantov a chemických stabilizátorov.
30. 30. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nároku 29, vyznačujúci sa tým, že prísada je zvolená zo skupiny zahŕňajúcej laktózu, glukózu, fruktózu, galaktózu, trehalózu, sacharózu, maltózu, raflnózu, malti tol, melezitózu, stachyózu, laktitol, palatinit, škrob, xylitol, manitol, myoínozitol, ich hydráty, alanín, glycín a betaín a albumen.
31. 31. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nároku 30, vyznačujúci sa tým, že nosičom je melezitóza.
32. 32. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nárokov 1 až 31, vyznačujúci sa tým, že povrchovo aktívne činidlo je prítomné v pomere povrchovo aktívne činidlo : polypeptidu v rozmedzí 1 : 10 až 1 : 0,2.
33. 33. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nároku 32, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že povrchovo aktívne činidlo je prítomné v pomere povrchovo aktívne činidlo : polypeptidu v rozmedzí 1 : 4 až 1 : 1.
34. 34. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nárokov 1 až 33, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , žc polypeptid tvoria častice, ktoré majú priemer 0,01 až 10 mikrometrov.
35. 35. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nároku 34, vyznačujúci sa tým, že polypeptid tvoria častice, ktoré majú priemer 0,1 až 6 mikrometrov.
36. 36. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nároku 34, vyznačujúci sa tým, že polypeptid tvoria častice, ktoré majú priemer 0,1 až 5 mikrometrov.
37. 37. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nárokov 34 až 36, vyznačujúci sa tým, že najmenej 50 % polypeptidu tvoria častice v uvedenom rozmedzí veľkosti.
38. 38. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nárokov 34 až 36, vyznačujúci sa tým, že najmenej 60 % polypeptidu tvoria častice v uvedenom rozmedzí veľkosti.
39. 39. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nárokov 34 až 36, vyznačujúci sa tým, že najmenej 70 % polypeptidu tvoria častice v uvedenom rozmedzí veľkosti.
40. 40. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nárokov 34 až 36, vyznačujúci sa tým, že najmenej 80 % polypeptidu tvoria častice v uvedenom rozmedzí veľkosti.
41. 41. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nárokov 34 až 36, vyznačujúci sa tým, že najmenej 90 % polypeptidu tvoria častice v uvedenom rozmedzí veľkosti.
42. 42. Farmaceutický aerosólový prostriedok podľa nárokov 1 až 41, v y značujúci sa tým, že koncentrácia polypeptidu je 0,1 mg/ml až 25 mg/ml prostriedku.
43. 43. Spôsob výroby polypeptidového aerosólového prostriedku podľa nárokov 1 až 42, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že pozostáva z nasledujúcich stupňov: miešanie polypeptidu a povrchovo aktívneho činidla vo vodnom pufri, vysušenie na pevný prášok, prípadne mikromletie pevného prášku, prípadne pridanie mikromletého prášku, hnacieho plynu a prípadne etanolu do nádoby pri teplote nižšej, ako je teplota varu hnacieho plynu, miešanie a pridanie ďalšieho hnacieho plynu a prípadne etanolu.
44. 44. Polypeptidový aerosólový prostriedok podľa nárokov 1 až 42 na použitie na liečenie.
45. 45. Použitie polypeptidového aerosólového prostriedku podľa nárokov 1 až 42 na výrobu liečiva na liečbu chorôb cestou dýchacieho ústrojenstva.