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DE69526801T2 - Aerosolformulierungen mit peptiden und proteinen - Google Patents

Aerosolformulierungen mit peptiden und proteinen

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DE69526801T2
DE69526801T2 DE69526801T DE69526801T DE69526801T2 DE 69526801 T2 DE69526801 T2 DE 69526801T2 DE 69526801 T DE69526801 T DE 69526801T DE 69526801 T DE69526801 T DE 69526801T DE 69526801 T2 DE69526801 T2 DE 69526801T2
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DE
Germany
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formulation according
aerosol formulation
pharmaceutical aerosol
polypeptide
surfactant
Prior art date
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DE69526801T
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Kjell Baeckstroem
Magnus Dahlbaeck
Ann Johansson
Goeran Kaellstrand
Elisabet Lindqvist
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
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Publication date
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Priority claimed from SE9502453A external-priority patent/SE9502453D0/xx
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittelformulierungen von medizinisch wertvollen Peptiden und Proteinen zur Inhalation aus einem Aerosolinhalationsgerät.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Eine Reihe von Arzneimitteln werden in Aerosolformulierungen über Mund oder Nase verabreicht. Bei einem weit verbreiteten Verfahren zur Zubereitung einer solchen Aerosolformulierung stellt man eine Suspensionsformulierung des Arzneimittels als feinteiliges Pulver in einem als Treibgas bekannten verflüssigten Gas bereit. Zur Verabreichung solcher Formulierungen an Patienten verwendet man im allgemeinen unter Druck stehende Geräte zur dosierten Inhalierung (pressurised metered dose inhaler, pMDI). Damit das Arzneimittel besser im Treibgas dispergiert wird und sich die mikronisierten Arzneimittelpartikel nicht zu Aggregaten zusammenlagern, setzt man gewöhnlich oberflächenaktive Mittel bzw. Tenside zu.
  • Bis vor kurzem waren Fluorchlorkohlenwasserstoffe (FCKWs) zur Verwendung in allen pharmazeutischen Aerosolformulierungen zugelassen. Typische Tensid- Dispersionsmittel, die in FCKW-Formulierungen verwendet wurden, waren beispielsweise Sorbitantrioleat, Ölsäure, Lecithine und Ethanol. Seit FCKWs mit der Zerstörung der Ozonschicht in Zusammenhang gebracht werden, werden sie durch eine neue Generation von Treibgasen ersetzt.
  • Hydrofluoralkan- (HFA-) Treibgase wie 1,1,1,2- Tetrafluorethan (P134a), 1,1,1,2,3,3,-3-Heptafluorpropan (P227) und 1,1-Difluorethan (P152a) werden als die am vielversprechendsten neuen Treibgase angesehen. Sie sind nicht nur unter umweltschutztechnischen Gesichtspunkten annehmbar, sondern haben auch eine nur geringe Toxizität und Dampfdrücke, die sie für eine Verwendung in Aerosolen geeignet machen. Die normalerweise in FCKW-Aerosolformulierungen verwendeten Tenside eignen sich jedoch nicht besonders gut für eine Verwendung mit der neuen Generation an Treibgasen, und deshalb wurden in den letzten Jahren eine Reihe alternativer Tenside, unter anderem polyethoxylierte Tenside und fluorierte Tenside, für eine Verwendung spezifisch mit HFA-Treibgasen vorgeschlagen.
  • Auf Peptiden basierende Arzneimittel gehören traditionell nicht zu den aus Aerosolformulierungen verabreichten Arzneimitteln, obgleich verschiedene Aerosolformulierungen vorgeschlagen wurden. Im US- Patent Nr. 5,284,656 beispielsweise wird eine Formulierung von Granulozytenkolonie-stimulierendem Faktor (granulocyte colony stimulating factor, G-SCF) offenbart, die ein feinteiliges, G-SCF-haltiges Pulver umfaßt, das mit Hilfe eines Tensids wie Sorbitantrioleat, Sojalecithin oder Ölsäure in einem Treibgas suspendiert ist. Im US-Patent Nr. 5,364,838 wird eine Insulinformulierung offenbart, bei der ein Insulin-Trockenpulver mit einem Hilfsstoff wie Ölsäure in einem niedrigsiedenden Treibgas suspendiert ist. In WO 91/16038 wird eine Formulierung offenbart, die ein biologisch wirksames Polypeptid, Fluorkohlenwasserstoffe als Treibgas und Phospholipide als Tenside enthält.
    • Kurze Darstellung der Erfindung
  • Es wurde nun überraschend gefunden, daß verschiedene Substanzen, die die Resorption von Polypeptiden in den Atemwegen verbessern, sich auch besonders gut als Tenside für eine Verwendung mit HFA-Treibgasen eignen.
  • Die Erfindung stellt somit eine pharmazeutische Aerosolformulierung, enthaltend (a) ein HFA-Treibgas; (b) ein pharmazeutisch wirksames, im Treibgas dispergierbares Polypeptid; und (c) ein Tensid, bei dem es sich um eine C&sub8;-C&sub1;&sub6;-Fettsäure oder ein Salz davon, ein Gallensalz, ein einkettiges Phospholipid oder ein Alkylsaccharid handelt, wobei das Tensid die systemische Resorption des Polypeptids in den unteren Atemwegen verbessert, bereit.
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Tenside eignen sich überraschenderweise für eine Verwendung mit HFA-Treibgasen; dadurch, daß sie die Resorption von Polypeptiden verbessern können, können sie eine Doppelfunktion wahrnehmen, weshalb sie für eine Verwendung in den Polypeptid-Aerosolformulierungen der vorliegenden Erfindung von besonderem Nutzen sind.
  • Unter den Fettsäuren und deren Salzen sind 08-C&sub1;&sub6;- Fettsäuresalze bevorzugt. Beispiele für bevorzugte Fettsäuresalze sind die Natrium-, Kalium- und Lysinsalze von Caprylat (Cs), Caprat (Clo), Laurat (012) und Myristat (C1q). Da die Beschaffenheit des Gegenions nicht besonders wichtig ist, sind alle Salze der Fettsäuren von potentiellem Nutzen. Ein besonders bevorzugtes Fettsäuresalz ist Natriumcaprat.
  • Als Gallensalze können sich beispielsweise Salze der Cholsäure, der Chenodesoxycholsäure, der Glycocholsäure, der Taurocholsäure, der Glycochenodesoxycholsäure, der Taurochenodesoxycholsäure, der Desoxycholsäure, der Glycodesoxycholsäure, der Taurodesoxycholsäure, der Lithocholsäure und der Ursodesoxycholsäure eignen.
  • Von den Gallensalzen sind Trihydroxygallensalze bevorzugt. Besonders bevorzugt sind die Salze von Chol-, Glycochol- und Taurocholsäure, insbesondere deren Natrium- und Kallumsalze. Das am meisten bevorzugte Gallensalz ist Natriumtaurocholat.
  • Als Phospholipide eignen sich beispielsweise einkettige Phospholipide, beispielsweise Lysophosphatidylcholin, Lysophosphatidylglycerin, Lysophosphatidylethanolamin, Lysophosphatidylinosit und Lysophosphatidylserin.
  • Als Alkylsaccharide eignen sich beispielsweise Alkylglucoside oder Alkylmaltoside wie z. B. Decylglucosid und Dodecylmaltosid.
  • Die am meisten bevorzugten Tenside sind Gallensalze. Das Treibgas kann eine oder mehrere der folgenden Substanzen umfassen: 1,1,1,2-Tetrafluorethan (P134a) 1, 1,1, 2,3,3,3-Heptafluorpropan (P227) und 1,1- Difluorethan (P152a), beispielsweise gegebenenfalls als eine Mischung mit einem oder mehreren Treibgasen. Vorzugsweise enthält das Treibgas P134a oder P227, oder eine Mischung von P134a und P227, beispielsweise eine dichteangepaßte Mischung von p134a und P227.
  • Bei dem Polypeptid kann es sich um ein beliebiges medizinisch oder diagnostisch wertvolles Peptid oder Protein kleiner bis mittlerer Größe handeln, d. h. mit einem Molekulargewicht (MG) von bis zu etwa 40 kD, das systemisch verabreicht werden soll. Die Mechanismen der verbesserten erfindungsgemäßen Polypeptidresorption kommen im allgemeinen zur Anwendung und sollten auf alle derartigen Peptide zutreffen, wenngleich sich der Betrag, um den der Resorptionsgrad verbessert wird, je nach dem MG und den physikochemischen Eigenschaften des Polypeptids und dem im Einzelfall verwendeten Tensid schwanken kann. Man kann davon ausgehen, daß sich für die vorliegende Erfindung Polypeptide mit einem Molekulargewicht von bis zu 30 kD wie z. B. Polypeptide mit einem Molekulargewicht von bis zu 25 kD oder bis zu 20 kD und insbesondere von bis zu 15 kD oder bis zu 10 kD ganz besonders eignen.
  • Bei dem Polypeptid handelt es sich vorzugsweise um ein Peptidhormon wie Insulin, Glucagon, das C-Peptid von Insulin, Vasopressin, Desmopressin, Corticotropin (ACTH), corticotropin releasing hormone (CRH), gonadotropin releasing hormone (GnRH), Agonisten und Antagonisten des gonadotropin releasing hormone, Gonadotropin (luteinisierendes Hormon bzw. LHRH), Calcitonin, Parathormon (PTH), bioaktiven Fragmenten von PTH, wie z. B. PTH(34) und PTH(38), Wachstumshormon (growth hormone, GH) (zum Beispiel humanes Wachstumshormon (hGH)), growth hormone releasing hormone (GHRH), Somatostatin, Oxytocin, atrialen natriuretischen Faktor (ANF), thyrotropin releasing hormone (TRH), Desoxyribonuclease (DNase), Prolactin und follikelstimulierendes Hormon (FSH) und deren Analoga.
  • Zu den möglichen Polypeptiden gehören weiterhin Wachstumsfaktoren, Interleukine, Polypeptid-Impfstoffe, Enzyme, Endorphine, Glycoproteine, Lipoproteine und an der Blut-Koagulationskaskade beteiligte Polypeptide, die ihre pharmakologische Wirkung systemisch ausüben. Es steht zu erwarten, daß sich die meisten, wenn nicht alle Polypeptide kleiner bis mittlerer Größe effektiv mit den erfindungsgemäßen Verfahren verabreichen lassen.
  • Das bevorzugte Polypeptid ist Insulin.
  • Zusätzlich zu Arzneimittel, Treibgas und Tensid kann man den erfindungsgemäßen Formulierungen eine kleine Menge Ethanol (normalerweise bis zu 5 Gew.-%, jedoch möglicherweise bis zu 20 Gew.-%) zusetzen. Ethanol wird Aerosolzusammensetzungen gewöhnlich beigefügt, da es die Funktion des Dosierventils verbessern und in einigen Fällen auch die Stabilität der Dispersion verbessern kann.
  • Die Zusammensetzung kann natürlich je nach Bedarf auch andere Zusatzstoffe enthalten, einschließlich anderer pharmazeutischer Wirkstoffe, Adjuvantien, Trägerstoffe, Geschmacksmittel, Puffer, Antioxidationsmittel, chemischer Stabilisierungsmittel und dergleichen. Als Beispiele für geeignete Zusatzstoffe können beispielsweise Lactose, Glucose, Fructose, Galactose, Trehalose, Saccharose', Maltose, Raffinose, Maltit, Melezitose, Stachiose, Lactit, Isomaltit, Stärke, Xylit, Mannit, myo-Inosit und dergleichen sowie deren Hydrate, und Aminosäuren wie beispielsweise Alanin, Glycin und Betain, und Peptide und Proteine, zum Beispiel Albumin, angeführt werden.
  • Der bevorzugte Trägerstoff ist Melezitose.
  • Die erfindungsgemäße Formulierung ist aufgrund der Doppelfunktion der besonderen verwendeten Tenside besonders vorteilhaft. Die von der vorliegenden Erfindung bereitgestellten Tenside liefern überraschenderweise nicht nur feine Dispersionen mit den Treibgasen der neuen Generation, sondern verbessern auch die Resorption der Polypeptide. Die vorliegenden Formulierungen sind stabil und die Bioverfügbarkeit der Polypeptide ist hoch, mit guter Reproduzierbarkeit. Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Tenside können die Resorption des Polypeptids verbessern, beispielsweise durch
  • (1) Verbessern der parazellulären Permeabilität eines Polypeptids, indem sie strukturelle Änderungen in den Verschlußkontakten zwischen Epithelzellen induzieren.
  • (2) Verbessern der transzellulären Permeabilität eines Polypeptids, indem sie mit Protein- oder Lipidkonstituenten der Membran in Wechselwirkung treten bzw. diese extrahieren.
  • (3) Wechselwirkung zwischen Enhancer und Polypeptid, wodurch die Löslichkeit des Polypeptids in wäßriger Lösung verbessert wird. Dies kann durch Verhindern der Bildung von Polypeptidaggregaten (Dimeren, Trimeren, Hexameren) oder durch Solubilisieren von Polypeptidmolekülen in Enhancer-Mizellen geschehen.
  • (4) Absenken der Viskosität bzw. Auflösen der Schleimhautbarriere, die die Alveoli und die Lungenpassagen auskleidet, wodurch die Epitheloberfläche für eine direkte Resorption des Polypeptids freigelegt wird.
  • (5) Verminderung der Wirksamkeit von Proteaseinhibitoren in den Lungen, wodurch die Stabilität des Polypeptids erhöht wird, was eine bessere Resorption zur Folge hat.
  • Die Tenside können über nur einen oder aber zwei oder mehr der oben beschriebenen Mechanismen wirken. Ein Tensid, des seine Wirkung über mehrere Mechanismen entfaltet, fördert mit größerer Wahrscheinlichkeit eine effiziente Resorption eines Polypeptids als ein Tensid, bei dem nur ein oder zwei Mechanismen zum Einsatz kommen.
  • Unter "verbessert die Resorption" ist zu verstehen, daß die in Gegenwart von Tensid in den systemischen Blutkreislauf resorbierte Menge an Polypeptid höher ist als die, die in Abwesenheit von Tensid resorbiert wird.
  • Bei der vorliegenden Erfindung liegt das Tensid vorzugsweise in einem Tensid : Polypeptid-Verhältnis im Bereich von etwa 1 : 10 bis 1 : 0,2, vorzugsweise von 1 : 4 bis 1 : 1, besonders bevorzugt von 1 : 4 bis 1 : 2,5, vor. Die bevorzugte Polypeptidkonzentration in den Formulierungen der vorliegenden Erfindung beträgt 0,1 mg/ml bis 25 mg/ml.
  • Vorzugsweise besteht ein möglichst großer Teil des Polypeptids aus Teilchen mit einem Durchmesser von weniger als 10 Mikron, beispielsweise 0,01-10 Mikron oder 0,1-6 Mikron, beispielsweise 0,1-5 Mikron. Vorzugsweise bestehen wenigstens 50% des Polypeptids aus Teilchen innerhalb des gewünschten Größenbereichs. So bestehen beispielsweise wenigstens 60%, vorzugsweise wenigstens 70%, besonders bevorzugt wenigstens 80% und ganz besonders bevorzugt wenigstens 90% des Polypeptids aus Teilchen innerhalb des gewünschten Größenbereichs.
  • Aus diesem Grund kann es erforderlich sein, das Polypeptid bei einer Verwendung in der vorliegenden Erfindung vor der Aufnahme in die Formulierungen zu behandeln, um Teilchen im gewünschten Größenbereich zu produzieren. So kann man das Polypeptid beispielsweise mikronisieren, zum Beispiel in einer geeigneten Mühle wie z. B. einer Strahlmühle. Alternativ dazu können Teilchen im gewünschten Teilchenbereich beispielsweise durch Sprühtrocknen oder durch Verfahren zur kontrollierten Kristallisation, beispielsweise zur Kristallisation unter Verwendung überkritischer Flüssigkeiten, erhalten werden.
  • Bei einer Verwendung in der vorliegenden Erfindung sollte das Tensid ebenfalls aus Partikeln innerhalb des gewünschten Größenbereichs bestehen. Zweckmäßigerweise mischt man Polypeptid und Tensid in einem wäßrigen Puffer und trocknet die Mischung, wodurch man ein festes Pulver erhält, das dann gegebenenfalls mikronisiert wird. Das mikronisierte Pulver kann man dann bei niedriger Temperatur einer Fraktion des Treibgases (und gegebenenfalls Ethanol) zusetzen. Nach dem Einmischen des Arzneimittels können restliches Tensid und Treibgas und gegebenenfalls Ethanol zugegeben und die Suspension in geeignete Behältnisse abgefüllt werden.
  • Die pharmazeutische Aerosol-Formulierung der vorliegenden Erfindung eignet sich zur lokalen oder systemischen Behandlung von Krankheiten und kann beispielsweise über die oberen oder unteren Atemwege einschließlich der nasalen Route verabreicht werden. Somit stellt die vorliegende Erfindung auch die pharmazeutische Aerosol-Formulierung zur Verwendung in der Therapie und die Verwendung der pharmazeutischen Aerosol-Formulierung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten über die Atemwege bereit.
  • Bei den Krankheiten, die sich mit der pharmazeutischen Aerosol-Formulierung der vorliegenden Erfindung behandeln lassen, handelt es sich um all jene, die sich jeweils mit dem entsprechenden Polypeptid behandeln lassen; so kann man beispielsweise erfindungsgemäße insulinhaltige Formulierungen zur Behandlung von Diabetes, corticotropinhaltige Formulierungen zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen und GnRHhaltige Formulierungen zur Behandlung von Unfruchtbarkeit beim Mann verwenden. Die Indikationen für alle der erwähnten Polypeptide sind gut bekannt. Die pharmazeutischen Aerosol-Formulierungen der vorliegenden Erfindung lassen sich auch zur prophylaktischen Behandlung einsetzen.
  • Durch die folgenden Beispiele soll die Erfindung erläutert, jedoch nicht eingeschränkt werden:
  • Zur Bewertung der Qualität der gebildeten Suspensionen wurden Formulierungen von Insulin in P134a und/oder P227 mit verschiedenen Tensiden angefertigt. In den folgenden Beispielen wird die Qualität der Suspension als "annehmbar" bzw. "gut" bewertet. Eine annehmbare Suspension ist durch eine oder mehrere der folgenden Eigenschaften charakterisiert: langsame Sedimentation bzw. langsames Abscheiden, leichte Redispersion, geringe Ausflockung und Abwesenheit von Kristallisation bzw. Änderungen in der Morphologie, so daß die Dispersion ausreichend stabil ist, daß eine einheitliche Dosierung erzielt wird. Eine gute Dispersion ist noch stabiler.
    • Beispiel 1 Vorschrift
  • Insulin (65-75 Teile, siehe unten) wurde in ein Becherglas mit Wasser gegeben und darin aufgelöst. Das Tensid (25-35 Teile, siehe unten) wurde zugegeben und aufgelöst und der pH-Wert wurde auf 7,4 eingestellt. Die Lösung wurde durch Abdampfen von Wasser eingeengt. Der so erhaltene feste Kuchen wurde zerstoßen, gesiebt und in einer Strahlmühle mikronisiert. 40 oder 50 mg des Pulvers wurden in eine mit Kunststoff beschichtete Glasflasche gegeben. Die Flasche wurde mit einer Mischung von Trockeneis und Isopropanol auf ungefähr -40ºC abgekühlt, und 10 ml gekühltes (ungefähr -40ºC) P134a wurden zugesetzt. Die Flasche wurde mit einem Dosierventil verschlossen und dann etwa 30 Sekunden lang kräftig geschüttelt. Beispiele 1g bis ln wurden zusätzlich etwa 10 Minuten lang in einem Ultraschallbad behandelt. Ergebnisse
    • Beispiel 2
  • Natriumcaprat (25 Teile) und Insulin (75 Teile) wurden getrennt mikronisiert und dann trocken vermischt. 40 mg dieser Mischung wurden in eine mit Kunststoff beschichtete Glasflasche gegeben. Die Flasche wurde mit einer Mischung aus Trockeneis und Isopropanol auf ungefähr -40ºC abgekühlt und mit 10 ml gekühltem (ungefähr -40ºC) P134a versetzt. Die Flasche wurde mit einem Dosierventil verschlossen und dann etwa 30 Sekunden lang kräftig geschüttelt. Es bildete sich eine gute Suspension.
    • Beispiel 3 Vorschrift
  • Insulin (65-75 Teile, siehe unten) wurde in ein Becherglas mit Wasser gegeben und darin aufgelöst. Das Tensid (25-35 Teile, siehe unten) wurde zugegeben und aufgelöst und der pH-Wert wurde auf 7,4 eingestellt. Die Lösung wurde durch Abdampfen von Wasser eingeengt. Der so erhaltene feste Kuchen wurde zerstoßen, gesiebt und in einer Strahlmühle mikronisiert. 40 oder 50 mg des Pulvers wurden in eine mit Kunststoff beschichtete Glasflasche gegeben. Die Flasche wurde mit einer Mischung von Trockeneis und Isopropanol auf ungefähr -40ºC abgekühlt, und 10 ml gekühltes (ungefähr -40ºC) P227 wurden zugesetzt. Die Flasche wurde mit einem Dosierventil verschlossen und dann etwa 30 Sekunden lang kräftig geschüttelt. Beispiele 3g bis 3n wurden zusätzlich etwa 10 Minuten lang in einem Ultraschallbad behandelt. Ergebnisse
    • Beispiel 4
  • Mikronisierte Formulierungen mit DNase, Tensid (Natriumtaurocholat) und Melezitose (Verhältnis DNase : Tensid : Melezitose 1 : 0,33 : 98,67, Gesamtgewicht 50 mg) wurden in eine mit Kunststoff beschichtete, auf ungefähr -40ºC abgekühlte Glasflasche gegeben.
  • Gekühltes Treibgas 134a oder 227 (ungefähr -40ºC, ungefähr 10 ml) wurde zugesetzt, und die Flaschen wurden mit einem Dosierventil verschlossen und ungefähr Minuten lang in einem Ultraschallbad behandelt.
  • Identische Formulierungen, denen vor der Behandlung im Ultraschallbad 5% (w/w) Ethanol zugefügt worden war, wurden ebenfalls angefertigt.
  • Die Qualität der gebildeten Suspensionen wurde sofort und nach 20stündiger Lagerung bei Raumtemperatur bewertet. In allen Fällen wurden gute Suspensionen gefunden.
    • Beispiel 5
  • Natriumcaprat und Insulin wurden getrennt mikronisiert und dann trocken vermischt. Der Anteil von Natriumcaprat zu Insulin betrug 25 : 75. 80 mg dieser Mischung wurden in ein Aerosol-Vial gegeben. Das Aerosol-Vial wurde mit einer Mischung aus Trockeneis und Isopropanol auf ungefähr -40ºC abgekühlt und mit 10 ml gekühltem (ungefähr -40ºC) P134a versetzt. Das Aerosol-Vial wurde mit einem 50-ul-Dosierventil verschlossen und dann einige Minuten lang in einem Ultraschallbad behandelt.
  • Die Teilchengröße des Insulins im aus dem Behälter abgegebenen Aerosols wurde mit einem "Andersen"- Impakter bei 28,3 l/min gemessen. Der Anteil an feinen Teilchen (weniger als 6 um) betrug 41% der verabreichten Dosis. Die Teilchenmessung wurde nach zweiwöchiger Lagerung bei Raumtemperatur wiederholt, wobei keine Verschlechterung festgestellt wurde. Der Anteil an feinen Teilchen betrug 46%.
    • Beispiel 6
  • Aerosoleinheiten mit Insulin und Natriumtaurocholat (Verhältnis 75 : 25, 8 mg/ml) wurden wie folgt hergestellt: Die Substanzen wurden in ein Becherglas eingewogen. Das Becherglas wurde mit einer Mischung von Kohlendioxid und Isopropanol auf ungefähr -40ºC abgekühlt. Treibgas (p134a, ungefähr -40ºC) wurde zugesetzt und die Mischung wurde einige Minuten lang in einem Ultraturrax durchgemischt und dann in ein Herstellungsgefäß gegossen und mit weiterem Treibgas (p134a, ungefähr -40ºC) versetzt. (Gesamtvolumen 500 ml) Die Formulierung wurde mit einem Ultraturrax gerührt, und jeweils 10 ml wurden in Inhalationsgeräte zur dosierten Verabreichung gefüllt. Die Inhalationsgeräte wurden mit Dosierventilen versiegelt.
  • Die Aerosole wurden unter verschiedenen Bedingungen gelagert:
  • 5ºC, trockene Bedingungen 2, 8 und 13 Wochen 30ºC, 30% relative Feuchtigkeit 11 Wochen
  • Die Qualität der Suspensionen wurde bewertet. In allen Fällen wurden gute Suspensionen gefunden.
  • Weiterhin wurde die Stabilität des Insulins durch Messen der Konzentration des Abbauproduktes Desamidoinsulin und anderer von Insulin herrührender Verunreinigungen unter Anwendung von chromatographischen Standardverfahren bewertet. In allen Fällen waren die Konzentrationen an Verunreinigungen innerhalb annehmbarer Grenzen (weniger als 5% Desamidoinsulin und weniger als 3% anderer von Insulin herrührender Verunreinigungen).
    • Beispiel 7
  • Ein mit der Zubereitung aus Beispiel 5 gefülltes, unter Druck stehendes Inhalationsgerät zur dosierten Verabreichung wurde betätigt, und das freigesetzte Aerosol wurde in einem Abstandshalter gesammelt. Durch den Abstandshalter wurde ein Luftstrom (8 l/min) in das Verabreichungssystem geleitet, und fünf Hunde wurden diesem Luftstrom jeweils fünf Minuten lang ausgesetzt. Die inhalierte Zieldosis betrug lE. Insulin/kg. Die Bioverfügbarkeit wurde durch Vergleich der Plasmakurve nach der Inhalation mit der Plasmakurve nach intravenöser Injektion aus früheren Studien bestimmt. Die Bioverfügbarkeit war so, daß 66% des Arzneimittels in die Lungen gelangten.
    • Beispiel 8
  • Unter Druck stehende Inhalationsgeräte zur dosierten Verabreichung wurden mit der Formulierung aus Beispiel 6 oder mit einer entsprechenden Formulierung ohne Enhancer befüllt. Die einzelnen Inhalationsgeräte wurden betätigt und das freigesetzte Aerosol wurde in einem Abstandshalter gesammelt. Durch den Abstandshalter wurde ein Luftstrom (8 l/min) in das Verabreichungssystem geleitet, und fünf Hunde wurden diesem Luftstrom jeweils zwei Minuten lang ausgesetzt. Die inhalierte Zieldosis betrug lE. Insulin/kg. Vor der Verabreichung und zu verschiedenen Zeitpunkten von bis zu 245 Minuten nach Beginn der Verabreichung wurden Blutproben entnommen. Die Plasmainsulinkonzentration wurde durch einen Radioimmungssay gemessen.
  • Aus den Formulierungen ohne Enhancer wurde das Insulin im allgemeinen relativ langsam aufgenommen, wobei bei einigen der Tiere zwischen 50 und 100 Minuten nach der Verabreichung Insulinspitzenkonzentrationen im Plasma erreicht wurden. Bei anderen Tieren traten die Insulinspitzenkonzentrationen im Plasma zwischen 10 und Minuten nach der Verabreichung auf.
  • Bei den erfindungsgemäßen Formulierungen wurde bei allen Tieren innerhalb von 10 Minuten nach der Verabreichung eine Insulinspitzenkonzentration im Plasma erreicht, und bei allen Tieren trat nach etwa 25 Minuten ein zweiter Peak auf.
  • Die im allgemeinen schnellere Resorption von Insulin aus den erfindungsgemäßen Formulierungen liegt näher an der natürlichen Insulinplasmakurve nach Mahlzeiten in gesunden Menschen. Darüber hinaus zeigt die fehlende Variation zwischen den Tieren, daß ein gewünschtes Maß an Insulinresorption bei Verwendung der Formulierungen der vorliegenden Erfindung leichter und zuverlässiger zu erzielen ist.

Claims (41)

1. Pharmazeutische Aerosolformulierung, enthaltend (a) ein HFA-Treibgas; (b) ein pharmazeutisch wirksames, im Treibgas dispergierbares Polypeptid; und (c) ein Tensid, bei dem es sich um eine C&sub8;-Cls- Fettsäure oder ein Salz davon, ein Gallensalz, ein einkettiges Phosphorlipid oder ein Alkylsaccharid handelt, wobei das Tensid die systemische Resorption des Polypeptids in den unteren Atemwegen verbessert.
2. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Tensid um das Salz einer Ca-C&sub1;&sub6;-Fettsäure handelt.
3. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 2, wobei das Fettsäuresalz ausgewählt ist aus den Natrium-, Kalium- und Lysinsalzen von Caprylat (Cs), Caprat (Clo), Laurat (012) und Myristat (C19).
4. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Tensid um ein Trihydroxygallensalz handelt.
5. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 4, wobei das Gallensalz ausgewählt ist aus den Salzen von Chol-, Glycochol- und Taurocholsäure.
6. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 5, wobei das Gallensalz ausgewählt ist aus den Natrium- und Kaliumsalzen von Chol-, Glycochol- und Taurocholsäure.
7. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 6, wobei es sich bei dem Gallensalz um Natriumtaurocholat handelt.
8. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Tensid um ein einkettiges Phospholipid ausgewählt aus Lysophosphatidylcholinen, Lysophosphatidylglycerinen, Lysophosphatidylethanolaminen, Lysophosphatidylinositen und Lysophosphatidylserinen handelt.
9. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 1, wobei das Tensid ausgewählt ist aus Alkylglucosiden und Alkylmaltosiden.
10. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 9, wobei das Tensid ausgewählt ist aus Decylglucosid und Dodecylmaltosid.
11. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 1-10, wobei das Treibgas 1,1,1,2- Tetrafluorethan (P134a), 1, 1, 1, 2,3,3,3- Heptafluorpropan (P227) oder 1,1-Difluorethan (P152a) enthält.
12. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 11, wobei das Treibgas 1,1,1,2-Tetrafluorethan (P134a) und 1, 1, 1, 2,3,3,3-Heptafluorpropan (P227) enthält.
13. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 11 oder 12, wobei das Treibgas eine dichteangepaßte Mischung von 1,1,1,2-Tetrafluorethan (P134a) und 1, 1, 1, 2,3,3,3-Heptafluorpropan (P227) enthält.
14. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Polypeptid ein Molekulargewicht von bis zu 40 kD aufweist.
15. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 14, wobei das Polypeptid ein Molekulargewicht von bis zu 30 kD aufweist.
16. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 15, wobei das Polypeptid ein Molekulargewicht von bis zu 25 kD aufweist.
17. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Polypeptid ein Molekulargewicht von bis zu 20 kD aufweist.
18. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Polypeptid ein Molekulargewicht von bis zu 15 kD aufweist.
19. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Polypeptid ein Molekulargewicht von bis zu 10 kD aufweist.
20. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es sich bei dem Polypeptid um ein Peptidhormon handelt.
21. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 1-13, wobei das Polypeptid aus Insulin, Glucagon, dem C-Peptid von Insulin, Vasopressin, Desmopressin, Corticotropin (ACTH), corticotropin releasing hormone (CRH), gonadotropin releasing hormone (GnRH), Agonisten und Antagonisten des gonadotropin releasing hormone, Gonadotropin (luteinisierendes Hormon bzw. LHRH), Calcitonin, Parathormon (PTH), bioaktiven Fragmenten von PTH, wie z. B. PTH(34) und PTH(38), Wachstumshormon (growth hormone, GH) (zum Beispiel humanes Wachstumshormon (hGH)), growth hormone releasing hormone (GHRH), Somatostatin, Oxytocin, atrialem natriuretischem Faktor (AM), thyrotropin releasing hormone (TRH), Desoxyribonuclease (DNase), Prolactin und follikelstimulierendem Hormon (FSH) und deren Analoga ausgewählt ist.
22. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 21, wobei es sich bei dem Polypeptid um Insulin handelt.
23. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, enthaltend Ethanol in einer Menge von bis zu 20 Gew.-% bezogen auf Treibgas und Tensid.
24. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, enthaltend Ethanol in einer Menge von bis zu 5 Gew.-% bezogen auf Treibgas und Tensid.
25. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, enthaltend Zusatzstoffe ausgewählt aus Adjuvantien, Trägerstoffen, Geschmacksmitteln, Puffern, Antioxidationsmitteln und chemischen Stabilisierungsmitteln.
26. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 25, wobei der Zusatzstoff aus Lactose, Glucose, Fructose, Galactose, Trehalose, Saccharose, Maltose, Raffinose, Maltit, Melezitose, Stachiose, Lactit, Isomaltit, Stärke, Xylit, Mannit, myo- Inosit, deren Hydraten, Alanin, Glycin und Betain, sowie Albumin, ausgewählt ist.
27. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 26, wobei es sich bei dem Trägerstoff um Melezitose handelt.
28. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Tensid in einem Tensid : Polypeptid-Verhältnis im Bereich von 1 : 10 bis 1 : 0,2 vorliegt.
29. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 28, wobei das Tensid in einem Tensid : Polypeptid- Verhältnis im Bereich von 1 : 4 bis 1 : 1 vorliegt.
30. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Polypeptid Teilchen mit einem Durchmesser von 0,01-10 Mikron enthält.
31. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 30, wobei das Polypeptid Teilchen mit einem Durchmesser von 0,1-6 Mikron enthält.
32. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach Anspruch 30, wobei das Polypeptid Teilchen mit einem Durchmesser von 0,1-5 Mikron enthält.
33. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 30-32, wobei wenigstens 50% des Polypeptids aus Teilchen im angegebenen Größenbereich bestehen.
34. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 30-32, wobei wenigstens 60% des Polypeptids aus Teilchen im angegebenen Größenbereich bestehen.
35. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 30-32, wobei wenigstens 70% des Polypeptids aus Teilchen im angegebenen Größenbereich bestehen.
36. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 30-32, wobei wenigstens 80% des Polypeptids aus Teilchen im angegebenen Größenbereich bestehen.
37. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der 5 Ansprüche 30-32, wobei wenigstens 90% des Polypeptids aus Teilchen im angegebenen Größenbereich bestehen.
38. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der 10 vorhergehenden Ansprüche, wobei das Polypeptid in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 25 mg/ml der Formulierung vorliegt.
39. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 1-38, welches die folgenden Schritte umfaßt: Mischen von Polypeptid und Tensid in einem wäßrigen Puffer; Trocknen zu einem festen Pulver; gegebenenfalls Mikronisieren des festen Pulvers; Zugabe des gegebenenfalls mikronisierten Pulvers, des Treibgases und gegebenenfalls des Ethanols zu einem Gefäß bei niedriger Temperatur; Vermischen; und Zugabe von weiterem Treibgas und gegebenenfalls Ethanol.
40. Pharmazeutische Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 1-38 zur Verwendung in der Therapie.
41. Verwendung einer pharmazeutischen Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 1-38 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Erkrankungen über die Atemwege.
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