PL182560B1 - Aerozolowy preparat farmaceutyczny oraz sposób jego wytwarzania - Google Patents
Aerozolowy preparat farmaceutyczny oraz sposób jego wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL182560B1 PL182560B1 PL95320824A PL32082495A PL182560B1 PL 182560 B1 PL182560 B1 PL 182560B1 PL 95320824 A PL95320824 A PL 95320824A PL 32082495 A PL32082495 A PL 32082495A PL 182560 B1 PL182560 B1 PL 182560B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- polypeptide
- formulation according
- surfactant
- propellant
- salt
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 88
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 86
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 87
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 83
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 70
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 58
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims abstract description 42
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 31
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 31
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 31
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 28
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- -1 C 8 -C 16 Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 claims description 10
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 9
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 8
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 claims description 8
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 6
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 6
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 6
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 6
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical group FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 claims description 5
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 claims description 5
- QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N D-melezitose Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Chemical class OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 claims description 5
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N melezitose Chemical compound O([C@@]1(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)CO)CO)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical class C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 claims description 5
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 claims description 4
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 108010007979 Glycocholic Acid Chemical class 0.000 claims description 4
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 claims description 4
- XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-proline amide Natural products NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N Na salt-Glycocholic acid Chemical class OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 claims description 4
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000627 Thyrotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 4
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims description 4
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical class C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229940041967 corticotropin-releasing hormone Drugs 0.000 claims description 4
- KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N corticotropin-releasing hormone (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CNC=N1 KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N 0.000 claims description 4
- NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N dodecyl beta-D-maltoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 claims description 4
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical class C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 claims description 4
- 229940099347 glycocholic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 claims description 4
- NPNPZTNLOVBDOC-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluoroethane Chemical compound CC(F)F NPNPZTNLOVBDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical group CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 claims description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 claims description 2
- JDRSMPFHFNXQRB-CMTNHCDUSA-N Decyl beta-D-threo-hexopyranoside Chemical group CCCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)C(O)[C@H](O)C1O JDRSMPFHFNXQRB-CMTNHCDUSA-N 0.000 claims description 2
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 claims description 2
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 claims description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 claims description 2
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 claims description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 claims description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 claims description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229940073499 decyl glucoside Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 claims description 2
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 claims description 2
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 claims description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims 3
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical group C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 claims 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 claims 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 claims 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 claims 1
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 claims 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 13
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 abstract description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 abstract description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 7
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 6
- FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M sodium;decanoate Chemical group [Na+].CCCCCCCCCC([O-])=O FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical group [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 5
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N lysine Chemical compound NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 229940051271 1,1-difluoroethane Drugs 0.000 description 2
- 241000239290 Araneae Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N Lithocholsaeure Chemical class C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N lithocholic acid Chemical class C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- QDIGBJJRWUZARS-UHFFFAOYSA-M potassium;decanoate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCC([O-])=O QDIGBJJRWUZARS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229960005480 sodium caprylate Drugs 0.000 description 2
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 2
- 229940045845 sodium myristate Drugs 0.000 description 2
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUQGWKYSEXPRGL-UHFFFAOYSA-M sodium;tetradecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JUQGWKYSEXPRGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Chemical class OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010015031 Glycochenodeoxycholic Acid Proteins 0.000 description 1
- 108010035713 Glycodeoxycholic Acid Proteins 0.000 description 1
- WVULKSPCQVQLCU-UHFFFAOYSA-N Glycodeoxycholic acid Chemical class C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WVULKSPCQVQLCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N Stachyose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O2)O1 UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N 0.000 description 1
- BHTRKEVKTKCXOH-UHFFFAOYSA-N Taurochenodesoxycholsaeure Chemical class OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)CC2 BHTRKEVKTKCXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical class C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical class C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- GHCZAUBVMUEKKP-GYPHWSFCSA-N glycochenodeoxycholic acid Chemical class C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 GHCZAUBVMUEKKP-GYPHWSFCSA-N 0.000 description 1
- WVULKSPCQVQLCU-BUXLTGKBSA-N glycodeoxycholic acid Chemical class C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WVULKSPCQVQLCU-BUXLTGKBSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000004682 mucosal barrier function Effects 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N stachyose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)O2)O)O1 UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- BHTRKEVKTKCXOH-AYSJQVDDSA-N taurochenodeoxycholic acid Chemical class C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)C1C2C2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 BHTRKEVKTKCXOH-AYSJQVDDSA-N 0.000 description 1
- AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N taurodeoxycholic acid Chemical class C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- GHCZAUBVMUEKKP-UHFFFAOYSA-N ursodeoxycholic acid glycine-conjugate Chemical class OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)CC2 GHCZAUBVMUEKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1. Aerozolowy preparat farmaceutyczny zawierajacy (a) propelent fluorowodoroalka- nowy (HFA); (b) farmaceutycznie czynny polipeptyd dajacy sie dyspergowac w propelencie; (c) srodek powierzchniowo czynny i (d) ewentualnie dodatki, znamienny tym, ze jako sro- dek powierzchniowo czynny zawiera kwas tluszczowy C8 -C1 6 lub jego sól, sól kwasów zólciowych, fosfolipid o pojedynczym lancuchu lub alkilosacharyd. 45. Sposób wedlug zastrz. 44, znamienny tym, ze miesza sie polipeptyd i srodek po- wierzchniowo czynny w wodnym roztworze buforu, mieszanine suszy sie, otrzymujac spro- szkowane cialo stale, ewentualnie rozdrabnia sie ten proszek ciala stalego do mikronowych rozmiarów, umieszcza sie ewentualnie rozdrobniony do mikronowych rozmiarów proszek ciala stalego, propelent i etanol w naczyniu w niskiej temperaturze, miesza sie i dodaje sie dalsza ilosc propelentu i etanolu. (1 3 ) B1 PL PL PL PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy aerozolowego preparatu farmaceutycznego zawierającego użyteczne leczniczo peptydy i białka, do inhalacji z inhalatorów aerozolu oraz sposobu wytwarzania aerozolowego preparatu farmaceutycznego.
Wiele leków podaje się w postaci preparatów aerozolowych przez usta i nos. Jeden z szeroko stosowanych sposobów podawania takiego preparatu aerozolowego polega na utworzeniu zawiesiny leku w postaci drobno rozdrobnionego proszku w upłynnionym gazie, znanym jako propelent. Do podawania takich preparatów pacjentowi zwykle stosuje się inhalatory ciśnieniowe odmierzające dawkę preparatu (pMDI). Zawierają one zwykle środki powierzchniowo czynne, aby wspomóc dyspergowanie leku w propelencie i zapobiegać agregacji rozdrobnionych cząstek leku.
Do niedawna we wszystkich preparatach aerozolowych aprobowano stosowanie propelentów zawierających chlorofluorowęglowodór (CFC). Typowymi powierzchniowo czynnymi środkami dyspergującymi, stosowanymi w preparatach CFC są np. trioleinian sorbitu, kwas oleinowy, lecytyny, i etanol. Ponieważ CFC mają wpływ na niszczenie warstwy ozonowej, w ich miejsce pojawiła się nowa generacja propelentów.
Za najbardziej obiecujące nowe propelenty uważa się propelenty fluorowodoroalkanowe (HFA), takie jak 1,1,1,2-tetrafluoroetan (P134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (P227) i 1,1-difluoroetan (P152a). Są one nie tylko aprobowane z punktu widzenia ochrony środowiska, ale mają także małą toksyczność i prężność par odpowiednie do stosowania w aerozolach. Związki powierzchniowo czynne stosowane zwykle w preparatach aerozolowych CFC
182 560 nie są jednak szczególnie przydatne do stosowania z nową generacją propelentów i dlatego w ostatnich latach sugerowano stosowanie licznych alternatywnych środków powierzchniowo czynnych, zwłaszcza z propelentami HFA, a wśród nich polioksyetylenowane środki powierzchniowo czynne i fluorowane środki powierzchniowo czynne.
Leki oparte na peptydach nie należały tradycyjnie do tych leków, które podawano z preparatów aerozolowych, chociaż sugerowano różne preparaty aerozolowe. Na przykład w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5284656 ujawniono preparat czynnika stymulującego kolonię granulocytów (G-SCF), składający się z drobno rozdrobnionego proszku, zawierającego G-SCF zawieszony w propelencie za pomocą środka powierzchniowo czynnego, takiego jak trioleinian sorbitu, lecytyna sojowa lub kwas oleinowy. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5364838 ujawniono preparat insulinowy, w którym sucha sproszkowana insulina jest zawieszona w niskowrzącym propelencie z zaróbką taką jak kwas oleinowy.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdziliśmy, że różne substancje zwiększające absorpcję polipeptydów w drogach oddechowych są także szczególnie przydatne jako środki powierzchniowo czynne do stosowania z propelentami HFA.
Według wynalazku aerozolowy preparat farmaceutyczny zawierający propelent HFA; (b) farmaceutycznie czynny polipeptyd dający się dyspergować w propelencie; (c) środek powierzchniowo czynny i (d) ewentualnie dodatki, charakteryzuje się tym, że jako środek powierzchniowo czynny zawiera kwas tłuszczowy C8-C16 lub jego sól, sól kwasów żółciowych, fosfolipid o pojedynczym łańcuchu lub alkilosacharyd, które to środki powierzchniowo czynne zwiększają absorpcję układową polipeptydu w dolnej części układu oddechowego.
Wynalazek zapewnia także sposób wytwarzania powyższego aerozolowego preparatu farmaceutycznego charakteryzujący się tym, że miesza się polipeptyd i środek powierzchniowo czynny w wodnym roztworze buforu, mieszaninę suszy się, otrzymując sproszkowane ciało stałe, ewentualnie rozdrabnia się ten proszek ciała stałego do mikronowych rozmiarów, umieszcza się ewentualnie rozdrobniony do mikronowych rozmiarów proszek ciała stałego, propelent i ewentualnie etanol w naczyniu w niskiej temperaturze, miesza się i dodaje się dalszą ilość propelentu i ewentualnie etanolu.
Środki powierzchniowo czynne, stosowane w wynalazku są nieoczekiwanie odpowiednie do stosowania z propelentami HFA; ich zdolność do zwiększania absorpcji polipeptydu nadaje im podwójną funkcję, co czyni je szczególnie korzystnymi do stosowania w aerozolowych preparatach polipeptydowych według wynalazku.
Spośród kwasów tłuszczowych i ich soli korzystne są C8-C16 kwasy tłuszczowe. Przykładowymi korzystnymi solami kwasów tłuszczowych są sole sodowe, potasowe i lizynowe kwasu kaprylowego (C8), kaprynowego (C10), laurynowego (C12) i mirystynowego (C14). Ponieważ rodzaj przeciwjonu nie ma specjalnego znaczenia, potencjalnie użyteczne są wszelkie sole kwasów tłuszczowych. Szczególnie korzystną solą kwasu tłuszczowego jest kaprynian sodowy.
Odpowiednimi solami kwasów żółciowych mogą być np. sole kwasu cholowego, kwasu chenodezoksycholowego, kwasu glikocholowego, kwasu taurocholowego, kwasu glikochenodezoksycholowego, kwasu taurochenodezoksycholowego, kwasu dezoksycholowego, kwasu glikodezoksycholowego, kwasu taurodezoksycholowego, kwasu litocholowego i kwasu ursodezoksycholowego.
Spośród soli kwasów żółciowych, korzystne są trójzasadowe sole kwasów żółciowych. Bardziej korzystne są sole kwasu cholowego, kwasu glikocholowego i kwasu taurocholowego, zwłaszcza ich sole sodowe i potasowe. Najkorzystniejszą solą kwasów żółciowych jest taurocholan sodowy.
Odpowiednimi fosfolipidami mogą być np. fosfolipidy jednołańcuchowe, np. lizofosfatydylocholina, lizofosfatydyloglicerol, lizofosfatydyloetanoloamina, lizofosfatydyloinozyt i lizofosfatydyloseryna, lub fosfolipidy dwułańcuchowe, np. diacylofosfatydylocholiny, diacylofosfatydyloglicerole, diacylofosfatydyloetanoloaminy, diacylofosfatydyloinozyty i diacylofosfatydyloseryny.
182 560
Spośród fosfolipidów korzystne są diacylofosfatydyloglicerole i diacylofosfatydylocholiny, np. dioktanoilofosfatydyloglicerol i dioktanoilofosfatydylocholina.
Odpowiednimi alkilosacharydami mogą być np. alkiloglikozydy lub alkilomaltozydy, takie jak decyloglukozyd i dodecylomaltozyd.
Najkorzystniejszymi środkami powierzchniowo czynnymi są sole kwasów żółciowych.
Propelentem może być jeden lub większa liczba związków wybranych spośród 1,1,1,2-tetrafluoroetanu (P134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropanu (P227) i 1,1-difluoroetanu (P152a), np. ewentualnie w mieszaninie z jednym lub większą liczbą innych propelentów. Korzystnie, propelent stanowi P134a lub P227, lub mieszanina P134a i P227, np. mieszanina P134a i P227 o dostosowanej gęstości.
Polipeptyd może być dowolnym peptydem użytecznym medycznie lub diagnostycznie lub białkiem o niewielkim lub średnim rozmiarze, to znaczy o masie cząsteczkowej (MW) do około 40 kD, dla których pożądane jest podawanie układowe. Mechanizmy ulepszonej absorpcji polipeptydu według wynalazku dają się ogólnie stosować i powinny się odnosić do wszystkich takich polipeptydów, chociaż stopień poprawienia absorpcji może zmieniać się w zależności od MW i właściwości fizykochemicznych polipeptydu, a także konkretnego stosowanego środka powierzchniowo czynnego. Oczekuje się, że polipeptydy o masie cząsteczkowej do 30 kD będą najbardziej przydatne do celów wynalazku, takie jak polipeptydy o masie cząsteczkowej do 25 kD lub do 20 kD, a zwłaszcza do 15 kD lub do 10 kD.
Polipeptyd jest korzystnie peptydowym hormonem, takim jak insulina, glukagon, peptyd C insuliny, wazopresyna, desmopresyna, kortykotropina (ACTH), hormon uwalniający kortykotropinę (CRH), hormon uwalniający gonadotropinę (GnRH), agoniści lub antagoniści hormonu uwalniającego gonadotropinę, gonadotropina (hormon luteinizujący, lub LHRH), kalcytonina, parathormon (PTH), bioaktywne fragmenty PTH, takie jak PTH(34) i PTH(38), hormon wzrostu (GH) (np. ludzki hormon wzrostu (hGH)), hormon uwalniający hormon wzrostu (GHRH), somatostatyna, oksytocyna, przedsionkowy czynnik sodopędny (ANF), hormon uwalniający tyreotropinę (TRH), dezoksyrybonukleaza (Dnaza), prolaktyna, i hormon folikulotropowy (FSH), i analogi każdego z nich.
Inne możliwe polipeptydy obejmują czynniki wzrostu, interleukiny, szczepionki polipeptydowe, enzymy, endorfiny, glikoproteiny, lipoproteiny, i polipeptydy uwikłane w kaskadę krzepnięcia krwi, wywierające swoje działanie farmakologiczne układowo. Oczekuje się, że większość, o ile nie wszystkie polipeptydy o niewielkich do średnich rozmiarach można skutecznie dostarczać sposobami według wynalazku.
Korzystnym polipeptydem jest insulina.
W skład preparatów według wynalazku oprócz leku, propelentu i środka powierzchniowo czynnego może wchodzić niewielka ilość etanolu (zwykle do 5%, ale ewentualnie do 20% wagowych). W skład kompozycji aerozolowych zwykle wchodzi etanol, gdyż może on poprawiać działanie zaworu dozującego, a w pewnych przypadkach także poprawiać trwałość dyspersji.
Kompozycja może oczywiście zawierać inne potrzebne dodatki, włącznie z innymi środkami farmaceutycznie czynnymi, adjuwantami, nośnikami, środkami smakowymi, buforami, antyutleniaczami, stabilizatorami chemicznymi i podobnymi substancjami. Jako przykłady odpowiednich dodatków można wymienić laktozę, glikozę, fruktozę, galaktozę, trehalozę, sacharozę, maltozę, rafinozę, maltitol, melezytozę, stachiozę, laktytol, palatynit, skrobię, ksylit, mannit, mioinozyt, i podobne, i ich wodziany, aminokwasy, np. alaninę, glicynę i betainę, i peptydy i białka, np. albuminę.
Korzystnym nośnikiem jest melezytoza.
Preparat według wynalazku jest szczególnie korzystny ze względu na podwójne działanie stosowanych środków powierzchniowo czynnych. Środki powierzchniowo czynne zapewniane w wynalazku są nie tylko nieoczekiwanie zdolne do tworzenia bardzo drobnych dyspersji w propelentach nowej generacji, ale, co bardzo ważne, zwiększają także absorpcję polipeptydu. Obecne preparaty są trwałe, a biodostępność z nich polipeptydów jest duża, z dobrą powtarzalnością.
182 560
Środki powierzchniowo czynne, stosowane w niniejszym wynalazku mogą zwiększać absorpcję polipeptyd np. przez: .
(1) Zwiększenie parakomórkowej przepuszczalności polipeptydu dzięki powodowaniu zmian strukturalnych w obwódkach zamykających pomiędzy komórkami nabłonkowymi.
(2) Zwiększenie transkomórkowej przepuszczalności polipeptydu przez wzajemne oddziaływanie ze składnikami białkowymi lub lipidowymi błony lub ich ekstrahowanie.
(3) Wzajemne oddziaływanie pomiędzy środkiem wspomagającym, zwiększającym rozpuszczalność polipeptydu w wodnym roztworze, a polipeptydem. Może to następować przez zapobieganie powstawaniu agregatów polipeptydu (dimerów, trimerów, heksamerów), lub przez solubilizację cząstek polipeptydu w micelach środka wspomagającego.
(4) Zmniejszanie lepkości lub rozpuszczanie bariery śluzówkowej wyściełającej pęcherzyki i kanały płuc, eksponując tym samym powierzchnię nabłonka na bezpośrednią absorpcję polipeptydu.
(5) Zmniejszenie aktywności inhibitorów proteazy w płucach, zwiększając tym samym trwałość polipeptydu, zwiększając jego absorpcję.
Środki powierzchniowo czynne mogą działać tylko według jednego mechanizmu podanego wyżej, lub dwóch lub większej ich liczby. Jest bardziej prawdopodobne, że środek powierzchniowo czynny działający poprzez kilka mechanizmów będzie promować skuteczną absorpcję polipeptydu lepiej niż taki, który wykorzystuje tylko jeden lub dwa mechanizmy.
Pod określeniem „wspomaganie absorpcji” rozumie się, że ilość polipeptydu absorbowanego do cyrkulacji układowej w obecności środka powierzchniowo czynnego jest większa niż pod jego nieobecność.
Korzystnie środek powierzchniowo czynny w niniejszym wynalazku jest obecny w zakresie stosunku środek powierzchniowo czynny : polipeptyd wynoszącym około 1 : 10 do 1 : 0,2, korzystnie 1 : 4 do 1: 1, zwłaszcza 1 : 4 do 1 : 2,5. Korzystne stężenie polipeptydu w preparatach według wynalazku wynosi 0,1 mg/ml do 25 mg/ml.
Jak najwięcej polipeptydu korzystnie stanowi cząstki o średnicy poniżej 10 pm, np. 0,01 - 10 pm lub 0,1 - 6 pm, np. 0,1-5 pm. Korzystnie co najmniej 50% polipeptydu stanowią cząstki o rozmiarach w pożądanym zakresie. Np., co najmniej 60%, korzystnie co najmniej 70%, bardziej korzystnie co najmniej 80%, a zwłaszcza co najmniej 90% polipeptydu stanowią cząstki o rozmiarach w podanym pożądanym zakresie.
Dlatego polipeptyd przeznaczony do stosowania w niniejszym wynalazku może musieć być poddany obróbce przed włączeniem w skład preparatów, aby otrzymać cząstki o pożądanym zakresie rozmiarów. Np., polipeptyd może być rozdrabniany do mikronowych rozmiarów, np. w odpowiednim młynie, takim jak młyn strumieniowy. Alternatywnie, cząstki o pożądanym zakresie rozmiarów można otrzymywać np. metodami suszenia rozpyłowego lub kontrolowanej krystalizacji, np. krystalizacji z użyciem płynów superkrytycznych.
Korzystnie, środek powierzchniowo czynny do stosowania w niniejszym wynalazku także składa się z cząstek o pożądanym zakresie rozmiarów. Odpowiednio, polipeptyd i środek powierzchniowo czynny można mieszać w wodnym roztworze buforu i suszy, otrzymując sproszkowane ciało stałe, które następnie rozdrabnia się do rozmiarów mikronowych. Ten proszek o rozmiarach mikronowych (i ewentualnie etanol) można następnie dodawać do frakcji propelentu w niskiej temperaturze. Po wmieszaniu leku można dodać pozostały środek powierzchniowo czynny i propelent oraz ewentualnie etanol i napełniać zawiesiną odpowiednie pojemniki.
Aerozolowy preparat polipeptydowy według wynalazku nadaje się do miejscowego i układowego leczenia chorób i można go podawać np. przez górne i dolne drogi oddechowe, włącznie z podawaniem donosowym. Jako taki, wynalazek zapewnia także wspomniany polipeptydowy preparat aerozolowy do stosowania w lecznictwie; zastosowanie polipeptydowego preparatu aerozolowego do wytwarzania leków do leczenia chorób poprzez drogi oddechowe; i sposób leczenia pacjentów, potrzebujących takiej terapii, polegający na podawaniu takiemu pacjentowi skutecznej leczniczo ilości polipeptydowego preparatu aerozolowego według wynalazku.
182 560
Schorzeniami, które można leczyć za pomocą polipeptydowego preparatu aerozolowego według wynalazku są wszelkie te schorzenia, które w każdym przypadku można leczyć określonym polipeptydem; np. preparaty zawierające insulinę według wynalazku można stosować np. do leczenia cukrzycy; preparaty zawierające kortykotropinę można stosować np. do leczenia stanów zapalnych; preparaty zawierające GnRH mogą być przydatne np. do leczenia bezpłodności męskiej. Wskazania dla wszystkich wymienionych polipeptydów są dobrze znane. Polipeptydowe preparaty aerozolowe według wynalazku można także stosować w profilaktyce.
Następujące przykłady są zamierzone jako ilustracja, lecz nie ograniczenie wynalazku:
Sporządzono preparaty insuliny w P134a i/lub P227 z różnymi środkami powierzchniowo czynnymi, aby ocenić jakość utworzonych zawiesin. W następujących przykładach jakość zawiesiny określono jako „do przyjęcia” i „dobrą”. Zawiesina do przyjęcia charakteryzuje się jednym lub większą liczbą powolnych osiadań lub rozdzielaniem się, łatwością ponownego dyspergowania, małą flokulacją, i brakiem krystalizacji lub zmian morfologicznych tak, że dyspersja jest wystarczająco trwała aby zapewnić dawkowanie. Dyspersja dobra jest jeszcze bardziej trwała.
Przykład I. Sposób
Do zlewki z wodą dodano i rozpuszczono insulinę (25 - 35 części, jak niżej). Dodano i rozpuszczono środek powierzchniowo czynny (65 - 75 części, jak niżej) i nastawiono pH na 7,4. Roztwór zatężono przez odparowanie wody. Otrzymany stały placek pokruszono, przesiano i rozdrobniono do mikronowych rozmiarów w młynie strumieniowym. W butli szklanej powleczonej tworzywem sztucznym umieszczono 40 lub 50 mg tego proszku. Butlę ochłodzono do temperatury około -40°C za pomocą mieszaniny suchego lodu i izopropanolu, i dodano 10 ml ochłodzonego (do temperatury około -40°C) P134a. Butlę szczelnie zamknięto zaworem dozującym i następnie intensywnie wytrząsano w ciągu około 30 sekund. Przykłady Ig do In obejmują dodatkową obróbkę w ciągu około 10 minut na łaźni ultrasonicznej.
Wyniki
| Przykład nr | Środek powierzchniowo czynny | Stosunek środek powierzchniowo czynny : insulina | Zawiesina |
| la | kaprynian sodu | 25 :75 | dobra |
| Ib | kaprynian potasu | 27:73 | dobra |
| Ic | kaprynian lizyny | 35 :65 | dobra |
| Id | mirystynian sodu | 30:70 | dobra |
| le | laurynian sodu | 25 :75 | dobra |
| If | kaprylan sodu | 25 :75 | dobra |
| Ig | taurocholan sodu | 25 :75 | dobra |
| Ih | dioktanoilofosfatydyloglicerol | 25 :75 | dobra |
| Ij | dodecylomaltozyd | 25 :75 | dobra |
| Ik | lizopalmitoilofosfatydyloglicerol | 25 :75 | do przyjęcia |
| Im | lizopalmitoilofosfatydylocholina | 25 :75 | do przyjęcia |
| In | dioktanoilofosfatydylocholina | 25 : 75 | dobra |
182 560
Przykład II. Kaprynian sodu (25 części) i insulinę (75 części) rozdrabniano oddzielnie do mikronowych rozmiarów i następnie mieszano na sucho. W butli szklanej powleczonej tworzywem sztucznym umieszczono 40 mg tej mieszaniny. Butlę ochłodzono do temperatury około -40°C za pomocą mieszaniny suchego lodu i izopropanolu, i dodano 10 ml ochłodzonego (do temperatury około -40°C) P134a. Butlę szczelnie zamknięto zaworem dozującym i następnie intensywnie wytrząsano w ciągu około 30 sekund. Powstała dobra zawiesina.
Przykład III. Sposób
Do zlewki z wodą dodano i rozpuszczono insulinę (25 - 35 części, jak niżej). Dodano i rozpuszczono środek powierzchniowo czynny (65 - 75 części, jak niżej) i nastawiono pH na 7,4. Roztwór zatężono przez odparowanie wody. Otrzymany stały placek pokruszono, przesiano i rozdrobniono do mikronowych rozmiarów w młynie strumieniowym. W butli szklanej powleczonej tworzywem sztucznym umieszczono 40 lub 50 mg tego proszku. Butlę ochłodzono do temperatury około -40°C za pomocą mieszaniny suchego lodu i izopropanolu, i dodano 10 ml ochłodzonego (do temperatury około -40°C) P227. Butlę szczelnie zamknięto zaworem dozującym i następnie intensywnie wytrząsano w ciągu około 30 sekund. Przykłady Ulg do Illn obejmują dodatkową obróbkę w ciągu około 10 minut na łaźni ultrasonicznej.
Wyniki
| Przykład nr | Środek powierzchniowo czynny | Stosunek środek powierzchniowo czynny : insulina | Zawiesina |
| Ilia | kaprynian sodu | __25 : 75__________________ | dobra |
| Illb | kaprynian potasu | 27:73 | dobra |
| IIIc | kaprynian lizyny | 35:65 | dobra |
| ma | mirystynian sodu | 30:70 | dobra |
| Ule | laurynian sodu | 25:75 | dobra , |
| Illf | kaprylan sodu | 25 :75 | dobra |
| Ulg | taurocholan sodu | 25:75 | dobra |
| Illh | dioktanoilofosfatydyloglicerol | 25 :75 | dobra |
| Illj | dodecylomaltozyd | 25:75 | dobra |
| Illk | lizopalmitoilofosfatydyloglicerol | 25 :75 | do przyjęcia |
| Illm | lizopalmitoilofosfatydylocholina | 25 :75 | do przyjęcia |
| Illn | dioktanoilofosfatydylocholina | 25 :75 | dobra |
Przykład IV. Rozdrobnione do mikronowych rozmiarów preparaty zawierające Dnazę, środek powierzchniowo czynny (taurocholan sodu lub dioktanoilofosfatydyloglicerol) i melezytozę (stosunek Dnaza : środek powierzchniowo czynny : melezytoza 1 : 0,33 : 98,67, całkowity ciężar 50 mg) umieszczono w butli szklanej powleczonej tworzywem sztucznym i ochłodzono do temperatury około -40°C. Dodano ochłodzony propelent 134a lub propelent 227 (do temperatury około -40°C, około 10 ml) i butlę szczelnie zamknięto zaworem dozującym i poddano obróbce w ciągu około 10 minut na łaźni ultrasonicznej.
Sporządzono identyczne preparaty, do których przed obróbką na łaźni ultrasonicznej dodano 5% (wagowych) etanolu.
Jakość utworzonych zawiesin oceniano natychmiast i po przechowywaniu w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. We wszystkich przypadkach zaobserwowano dobrą zawiesinę.
182 560
Przykład V. Kaprynian sodu i insulinę rozdrabniano oddzielnie do mikronowych rozmiarów i następnie mieszano na sucho. Proporcja kaprynianu sodu do insuliny wynosiła 25 : 75. Mieszaninę tę w ilości 80 mg umieszczono w fiolce aerozolowej. Fiolkę aerozolową ochłodzono do temperatury około -40°C za pomocą mieszaniny suchego lodu i izopropanolu, i dodano 10 ml ochłodzonego (do temperatury około -40°C) P134a. Fiolkę aerozolową szczelnie zamknięto zaworem dozującym 50 μΐ i następnie poddano obróbce w ciągu kilku minut na łaźni ultrasonicznej.
Rozmiar cząstek insuliny w aerozolu dostarczanym z pojemnika mierzono za pomocą urządzenia „Andersen” do wychwytywania cząstek stałych przy 28,3 lit/minutę. Frakcja drobnych cząstek (poniżej 6 pm) stanowiła 41% dostarczonej dawki. Pomiar rozmiaru cząstek powtórzono po przechowywaniu w ciągu 2 miesięcy w temperaturze pokojowej i nie zaobserwowano pogorszenia. Frakcja drobnych cząstek stanowiła 46%.
Przykład VI. Sporządzono następująco 50 jednostek aerozolu zawierającego insulinę i taurocholan sodu (w stosunku 75 : 25, 8 mg/ml). Substancje odważono do zlewki. Zlewkę oziębiono do temperatury około -40°C mieszaniną suchego lodu i izopropanolu. Dodano propelent (P134a, o temperaturze około -40°C), mieszaninę mieszano w ciągu kilku minut z użyciem ultradźwięków, po czym wylewano ją do naczynia produkcyjnego i dodano dalszą ilość propelentu (P134a, o temperaturze około -40°C) (Całkowita objętość 500 ml). Preparat mieszano przy użyciu ultradźwięków i umieszczano w inhalatorach odmierzających dawkę, po 10 ml w każdym. Inhalatory uszczelniono zaworami dozującymi.
Aerozol przechowywano w różnych warunkach:
5°C, warunki suche w ciągu 2, 8 i 13 tygodni,
30°C, wilgotność względna 30% w ciągu 11 tygodni.
Oceniano jakość zawiesin. We wszystkich przypadkach obserwowano dobrą jakość zawiesiny.
Oprócz trwałości insuliny, stosując standardowe techniki chromatograficzne, oceniano stężenie produktów degradacji, dezaminoinsuliny i innych insulinopochodnych zanieczyszczeń. We wszystkich przypadkach poziom zanieczyszczeń był w dających się przyjąć granicach (poniżej 5% dezaminoinsuliny i mniej niż 3% innych insulinopochodnych zanieczyszczeń).
Przykład VII. Uruchomiono ciśnieniowy inhalator do odmierzania dawki, wypełniony preparatem z przykładu V, i dostarczony aerozol zebrano w spejcerze. Przez spejcer przepuszczano powietrze (8 litrów/minutę) do układu dostarczania, w którym eksponowano w ciągu 5 minut każdego z pięciu psów. Docelowa wdychana dawka wynosiła 1 jednostkę insuliny/kg. Biodostępność oceniano przez porównanie krzywej osocza przed inhalacją i krzywej osocza po dożylnym wstrzyknięciu insuliny, pochodzącej z poprzednich badań. Biodostępność była taka, że 66% leku dotarło do płuc.
Przykład VIII. Ciśnieniowe inhalatory do odmierzania dawki wypełniono preparatem z przykładu VI lub odpowiednim preparatem bez środka wspomagającego. Każdy inhalator uruchamiano, i dostarczony aerozol zbierano w spejcerze. Przez spejcer przepuszczano powietrze (8 litrów/minutę) do układu dostarczania, w którym eksponowano w ciągu 5 minut każdego z pięciu psów. Docelowa wdychana dawka wynosiła 1 jednostkę insuliny/kg. Pobierano próbki krwi przed dawkowaniem i w różnych przedziałach czasowych aż do 245 minuty po rozpoczęciu dozowania. Stężenie insuliny w osoczu krwi mierzono w teście radioimmunologicznym.
Spośród preparatów bez środka wspomagającego, insulina była absorbowana stosunkowo wolno, z pikiem poziomu insuliny w osoczu knvi występującym w 50 do 100 minut po podaniu jej zwierzętom. U innych zwierząt pikiem poziomu insuliny w osoczu krwi występował w 10 i 20 minut po podaniu.
Spośród preparatów według wynalazku pik poziomu insuliny w osoczu krwi był osiągany u wszystkich zwierząt w ciągu 10 minut od podania, z następnym pikiem u wszystkich zwierząt po około 25 minutach od podania.
182 560 11
Ogólnie szybsza biodostępność insuliny z preparatów według wynalazku jest bliższa krzywej naturalnego poziomu insuliny w osoczu krwi po posiłkach u zdrowych ludzi. Co więcej, brak zmian wśród poszczególnych zwierząt wskazuje, że pożądany poziom absorpcji insuliny jest łatwej i pewniej osiągany, gdy stosuje się preparaty według wynalazku.
Claims (45)
1. Aerozolowy preparat farmaceutyczny zawierający (a) propelent fluorowodoroalkanowy (HFA); (b) farmaceutycznie czynny polipeptyd dający się dyspergować w propelencie; (c) środek powierzchniowo czynny i (d) ewentualnie dodatki, znamienny tym, że jako środek powierzchniowo czynny zawiera kwas tłuszczowy C8-C16 lub jego sól, sól kwasów żółciowych, fosfolipid o pojedynczym łańcuchu lub alkilosacharyd.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek powierzchniowo czynny zawiera sól kwasu tłuszczowego C8-C16.
3. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że jako sól kwasu tłuszczowego C8-C16 zawiera sól wybraną spośród soli sodowych, potasowych i lizynowych kwasu kaprylowego (C8), kaprynowego (C10), laurynowego (C12) i mirystynowego (C14).
4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek powierzchniowo czynny zawiera trihydroksylową sól kwasów żółciowych.
5. Preparat według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera sól kwasów żółciowych wybraną spośród soli kwasu cholowego, kwasu glikocholowego i kwasu taurocholowego.
6. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że jako sól kwasów żółciowych zawiera sól wybraną spośród soli sodowych i potasowych kwasu cholowego, kwasu glikocholowego i kwasu taurocholowego.
7. Preparat według zastrz. 6, znamienny tym, że jako sól kwasów żółciowych zawiera sól sodową kwasu taurocholowego.
8. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera środek powierzchniowo czynny wybrany spośród lizofosfatydylocholin, lizofosfatydylogliceroli, liżofosfatydyloetanoloamin, lizofosfatydyloinozytów i lizofosfatydyloseryn.
9. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera środek powierzchniowo czynny wybrany spośród diacylofosfatydylocholin, diacylofosfatydylogliceroli, diacylofosfatydyloetanoloamin, diacylofosfatydyloinozytów i diacylofosfatydyloseryn.
10. Preparat według zastrz. 9, znamienny tym, że zawiera środek powierzchniowo czynny wybrany spośród dioktanoilofosfatydyloglicerolu i dioktanoilofosfatydylocholiny.
11. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera środek powierzchniowo czynny wybrany spośród alkiloglikozydów i alkilomaltozydów.
12. Preparat według zastrz. 11, znamienny tym, że zawiera środek powierzchniowo czynny wybrany spośród decyloglukozydu i dodecylomaltozydu.
13. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera propelent stanowiący 1,1,1,2-tetrafluoroetan (P134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (P227) lub 1,1-difluoroetan (P152a).
14. Preparat według zastrz. 13, znamienny tym, że jako propelent zawiera 1,1,1,2-tetrafluoroetan (P134a) i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (P227).
15. Preparat według zastrz. 14, znamienny tym, że zawiera propelent stanowiący mieszaninę 1,1,1,2-tetrafluoroetanu (P134a) i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropanu o dostosowanej gęstości.
16. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o masie cząsteczkowej do 40 kD.
17. Preparat według zastrz. 16, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o masie cząsteczkowej do 30 kD.
18. Preparat według zastrz. 17, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o masie cząsteczkowej do 25 kD.
182 560
19. Preparat według zastrz. 18, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o masie cząsteczkowej do 20 kD.
20. Preparat według zastrz. 19, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o masie cząsteczkowej do 15 kD.
21. Preparat według zastrz. 20, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o masie cząsteczkowej do 10 kD.
22. Preparat według zastrz. 1 albo 16, albo 17, albo 18, albo 19, albo 20, albo 21, znamienny tym, że jako polipeptyd zawiera polipeptydowy hormon.
23. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera polipeptyd wybrany spośród insuliny, glukagonu, peptydu C insuliny, wazopresyny, desmopresyny, kortykotropiny (ACTH), hormonu uwalniającego kortykotropinę (CRH), hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH), agonistów lub antagonistów hormonu uwalniającego gonadotropinę, gonadotropiny (hormonu luteinizującego, lub LHRH), kalcytoniny, parathormonu (ΡΊΉ), bioaktywnych fragmentów PTH, takich jak PTH(34) i PTH(38), hormonu wzrostu (GH) (np. ludzkiego hormonu wzrostu (hGH)), hormonu uwalniającego hormonu wzrostu (GHRH), somatostatyny, oksytocyny, przedsionkowego czynnika sodopędnego (ANF), hormonu uwalniającego tyreotropinę (TRH), dezoksyrybonukleazy (Dnaza), prolaktyny, i hormonu folikulotropowego (FSH), i ich analogów.
24. Preparat według zastrz. 23, znamienny tym, że jako polipeptyd zawiera insulinę.
25. Preparat według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, albo 10, albo 11, albo 12, albo 13, albo 14, albo 15, znamienny tym, że zawiera etanol w ilości do 20% wagowych propelentu i środka powierzchniowo czynnego.
26. Preparat według zastrz. 25, znamienny tym, że zawiera etanol w ilości do 5% wagowych propelentu i środka powierzchniowo czynnego.
27. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera dodatki wybrane spośród adjuwantów, nośników, środków smakowych, buforów, antyutleniaczy i stabilizatorów chemicznych.
28. Preparat według zastrz. 27, znamienny tym, że jako dodatek zawiera laktozę, glikozę, fruktozę, galaktozę, trehalozę, sacharozę, maltozę, rafinozę, maltitol, melezytozę, stachiozę, laktytol, palatynit, skrobię, ksylit, mannit, mioinozyt, ich wodziany, alaninę, glicynę i betainę, i albuminę.
29. Preparat według zastrz. 28, znamienny tym, że jako nośnik zawiera melezytozę.
30. Preparat według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, albo 10, albo 11, albo 12, albo 16, albo 17, albo 18, albo 19, albo 20, albo 21, albo 23, albo 24, znamienny tym, że zawiera środek powierzchniowo czynny w zakresie stosunku środek powierzchniowo czynny : polipeptyd wynoszącym 1:10 do 1:0,2.
31. Preparat według zastrz. 22, znamienny tym, że zawiera środek powierzchniowo czynny w zakresie stosunku środek powierzchniowo czynny : polipeptyd wynoszącym 1:10 do 1:0,2.
32. Preparat według zastrz. 30, znamienny tym, że zawiera środek powierzchniowo czynny w zakresie stosunku środek powierzchniowo czynny : polipeptyd wynoszącym 1:4 do 1:1.
33. Preparat według zastrz. 1 albo 16, albo 17, albo 18, albo 19, albo 20, albo 21, albo 23, albo 24, albo 32, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o cząstkach o średnicy 0,01-10 pm.
34. Preparat według zastrz. 33, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o cząstkach o średnicy 0,1-6 pm.
35. Preparat według zastrz. 33, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o cząstkach o średnicy 0,1-5 pm.
36. Preparat według zastrz. 1 albo 16, albo 17, albo 18, albo 19, albo 20, albo 21, albo 23, albo 24, albo 32, albo 34, albo 35, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o co najmniej 50% cząstek w pożądanym zakresie rozmiarów.
37. Preparat według zastrz. 22, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o co najmniej 50% cząstek w pożądanym zakresie rozmiarów.
182 560
38. Preparat według zastrz. 36, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o co najmniej 60% cząstek w pożądanym zakresie rozmiarów.
39. Preparat według zastrz. 38, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o co najmniej 70% cząstek w pożądanym zakresie rozmiarów.
40. Preparat według zastrz. 39, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o co najmniej 80% cząstek w pożądanym zakresie rozmiarów.
41. Preparat według zastrz. 40, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o co najmniej 90% cząstek w pożądanym zakresie rozmiarów.
42. Preparat według zastrz. 1 albo 16, albo 17, albo 18, albo 19, albo 20, albo 21, albo 23, albo 24, albo 32, albo 34, albo 35, albo 38, albo 39, albo 40, albo 41, znamienny tym, że zawiera polipeptyd w stężeniu 0,1 mg/ml do 25 mg/ml preparatu.
43. Preparat według zastrz. 22, znamienny tym, że zawiera polipeptyd w stężeniu 0,1 mg/ml do 25 mg/ml preparatu.
44. Sposób wytwarzania aerozolowego preparatu polipeptydowego zawierającego (a) propelent fluorowodoroalkanowy (HFA); (b) farmaceutycznie czynny polipeptyd dający się dyspergować w propelencie; (c) środek powierzchniowo czynny i (d) ewentualnie dodatki, oraz zawierającego jako środek powierzchniowo czynny kwas tłuszczowy C8-C16 lub jego sól, sól kwasów żółciowych, fosfolipid o pojedynczym łańcuchu lub alkilosacharyd, znamienny tym, że miesza się polipeptyd i środek powierzchniowo czynny w wodnym roztworze buforu, mieszaninę suszy się, otrzymując sproszkowane ciało stałe, ewentualnie rozdrabnia się ten proszek ciała stałego do mikronowych rozmiarów, umieszcza się ewentualnie rozdrobniony do mikronowych rozmiarów proszek ciała stałego oraz propelent w naczyniu w niskiej temperaturze, miesza się i dodaj e się dalszą ilość propelentu.
45. Sposób według zastrz. 44, znamienny tym, że miesza się polipeptyd i środek powierzchniowo czynny w wodnym roztworze buforu, mieszaninę suszy się, otrzymując sproszkowane ciało stałe, ewentualnie rozdrabnia się ten proszek ciała stałego do mikronowych rozmiarów, umieszcza się ewentualnie rozdrobniony do mikronowych rozmiarów proszek ciała stałego, propelent i etanol w naczyniu w niskiej temperaturze, miesza się i dodaje się dalszą ilość propelentu i etanolu.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9404467A SE9404467D0 (sv) | 1994-12-22 | 1994-12-22 | Drug formulations |
| SE9502453A SE9502453D0 (sv) | 1995-07-06 | 1995-07-06 | Drug formulations |
| PCT/SE1995/001540 WO1996019197A1 (en) | 1994-12-22 | 1995-12-19 | Aerosol formulations of peptides and proteins |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL320824A1 PL320824A1 (en) | 1997-11-10 |
| PL182560B1 true PL182560B1 (pl) | 2002-01-31 |
Family
ID=26662195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95320824A PL182560B1 (pl) | 1994-12-22 | 1995-12-19 | Aerozolowy preparat farmaceutyczny oraz sposób jego wytwarzania |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6524557B1 (pl) |
| EP (2) | EP1180365A3 (pl) |
| JP (2) | JP3862178B2 (pl) |
| KR (1) | KR100428281B1 (pl) |
| CN (1) | CN1088581C (pl) |
| AR (1) | AR002013A1 (pl) |
| AT (1) | ATE217787T1 (pl) |
| AU (1) | AU702879B2 (pl) |
| BR (1) | BR9510501A (pl) |
| CA (1) | CA2206736C (pl) |
| CZ (1) | CZ288145B6 (pl) |
| DE (1) | DE69526801T2 (pl) |
| DK (1) | DK0797431T3 (pl) |
| EE (1) | EE03590B1 (pl) |
| ES (1) | ES2176355T3 (pl) |
| FI (1) | FI119413B (pl) |
| HK (1) | HK1003503A1 (pl) |
| HU (1) | HU227790B1 (pl) |
| IL (1) | IL116458A (pl) |
| IS (1) | IS1810B (pl) |
| MX (1) | MX9704545A (pl) |
| MY (1) | MY120664A (pl) |
| NO (1) | NO316105B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ298167A (pl) |
| PL (1) | PL182560B1 (pl) |
| PT (1) | PT797431E (pl) |
| RU (1) | RU2175866C2 (pl) |
| SA (1) | SA95160483B1 (pl) |
| SK (1) | SK284346B6 (pl) |
| TR (1) | TR199501669A1 (pl) |
| TW (1) | TW398978B (pl) |
| UA (1) | UA42047C2 (pl) |
| WO (1) | WO1996019197A1 (pl) |
Families Citing this family (99)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6794357B1 (en) * | 1993-06-24 | 2004-09-21 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
| US6632456B1 (en) * | 1993-06-24 | 2003-10-14 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
| EE9700138A (et) * | 1994-12-22 | 1997-12-15 | Astra Aktiebolag | Aerosoolravimvormid |
| US5874481A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-23 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Fluorochemical solutions for the delivery of lipophilic pharmaceutical agents |
| US20020052310A1 (en) | 1997-09-15 | 2002-05-02 | Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation | Particles for inhalation having sustained release properties |
| US6946117B1 (en) | 1997-09-29 | 2005-09-20 | Nektar Therapeutics | Stabilized preparations for use in nebulizers |
| US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| US6433040B1 (en) | 1997-09-29 | 2002-08-13 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized bioactive preparations and methods of use |
| IL135126A0 (en) * | 1997-09-29 | 2001-05-20 | Inhale Therapeutic Syst | Perforated microparticles and methods of use and preparation thereof |
| US6309623B1 (en) | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
| US6086376A (en) * | 1998-01-30 | 2000-07-11 | Rtp Pharma Inc. | Dry aerosol suspension of phospholipid-stabilized drug microparticles in a hydrofluoroalkane propellant |
| US6017545A (en) * | 1998-02-10 | 2000-01-25 | Modi; Pankaj | Mixed micellar delivery system and method of preparation |
| US7070799B1 (en) | 1998-02-10 | 2006-07-04 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Method for administering insulin to the buccal region |
| US6221378B1 (en) * | 1998-02-10 | 2001-04-24 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Mixed micellar delivery system and method of preparation |
| US6180142B1 (en) * | 1998-08-21 | 2001-01-30 | The Regents Of The University Of California | Reduction of surfactant inactivation in pulmonary surfactant therapy |
| MA25590A1 (fr) * | 1998-09-14 | 2002-12-31 | Inhale Therapeutic Syst | Agent actif de delivraison de poudre seche |
| US7087215B2 (en) * | 1998-12-21 | 2006-08-08 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of administering and enhancing absorption of pharmaceutical agents |
| US7658938B2 (en) | 1999-02-22 | 2010-02-09 | Merrion Reasearch III Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| AU779869B2 (en) | 1999-04-13 | 2005-02-17 | Nektar Therapeutics | Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility |
| EP1064934A1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-01-03 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | GRF-containing lyophilized pharmaceutical composition |
| WO2001032201A2 (en) * | 1999-10-29 | 2001-05-10 | Eli Lilly And Company | A pharmaceutical composition having high cell membrane permeability |
| WO2001072278A2 (en) * | 2000-03-30 | 2001-10-04 | Generex Pharmaceuticals Inc. | Method for administering insulin to the buccal region |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| TWI290473B (en) | 2000-05-10 | 2007-12-01 | Alliance Pharma | Phospholipid-based powders for drug delivery |
| AU2001281113B2 (en) | 2000-08-07 | 2006-07-20 | Nektar Therapeutics | Inhaleable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation |
| DE60138641D1 (de) | 2000-10-27 | 2009-06-18 | Baxter Healthcare Sa | Herstellung von mikrokügelchen |
| AU2002222115B2 (en) * | 2000-11-30 | 2006-09-28 | Vectura Limited | Method of making particles for use in a pharmaceutical composition |
| EP2292212A3 (en) | 2000-11-30 | 2012-08-08 | Vectura Limited | Method of making particles for use in a pharmaceutical composition |
| PT2283817T (pt) | 2000-11-30 | 2016-08-22 | Vectura Ltd | Método de fabrico de partículas para utilização numa composição farmacêutica |
| CA2440763C (en) | 2001-03-22 | 2010-05-25 | Battelle Memorial Institute | Liquid formations for electrohydrodymanic spraying containing polymer and suspended particles |
| DK1372608T3 (da) * | 2001-03-30 | 2007-12-27 | Jagotec Ag | Medicinske aerosolformuleringer |
| EP1390012A4 (en) * | 2001-04-26 | 2009-10-28 | Novartis Ag | NEW METHODS AND COMPOSITIONS FOR RELEASING MACROMOLECULES TO OR BY THE AIRWAY |
| GB0114033D0 (en) * | 2001-06-09 | 2001-08-01 | Innovata Biomed Ltd | Process |
| EP1944016A1 (en) | 2001-08-16 | 2008-07-16 | Baxter International Inc. | Propellant-based microparticle formulatons |
| DK1418890T3 (da) * | 2001-08-16 | 2008-08-11 | Baxter Int | Drivmiddel-baserede mikropartikelformuleringer |
| ES2364636T3 (es) | 2001-12-19 | 2011-09-08 | Novartis Ag | Administración pulmonar de aminoglucósidos. |
| DE60228615D1 (de) | 2001-12-21 | 2008-10-09 | 3M Innovative Properties Co | Medizinische aerosolzusammensetzungen mit einer eine amid- und/oder estergruppe enthaltenden exzipientenverbindung |
| AU2002367032B8 (en) | 2001-12-21 | 2008-10-23 | 3M Innovative Properties Company | Medicinal aerosol compositions with a functionalized polyethyleneglycol excipient |
| US20030178022A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-09-25 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pressurized metered dose inhaler (PMDI) actuators and medicinal aerosol solution formulation products comprising therse actuators |
| DE10205087A1 (de) * | 2002-02-07 | 2003-08-21 | Pharmatech Gmbh | Cyclodextrine als Suspensionsstabilisatoren in druckverflüssigten Treibmitteln |
| US20030185762A1 (en) * | 2002-03-22 | 2003-10-02 | Cowan Siu Man L. | Highly aqueous liquid carrier formulations |
| SE524990C2 (sv) * | 2002-04-12 | 2004-11-09 | Microdrug Ag | Preparation av terapeutiskt torrt pulver samt förfarande för uppdelning och spridning i luft av medicinskt pulver |
| SE525027C2 (sv) * | 2002-04-12 | 2004-11-16 | Microdrug Ag | Anordning utgörande en pulverlufthyvel |
| ES2388537T3 (es) * | 2002-08-23 | 2012-10-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhalador dosificador que contiene una formulación en suspensión de aerosol |
| GB0226274D0 (en) * | 2002-11-11 | 2002-12-18 | Medpharm Ltd | Metered dose inhalation preparations |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| JP2006516545A (ja) * | 2003-02-04 | 2006-07-06 | クリサリス テクノロジーズ インコーポレイテッド | パーフルオロカーボン及びハイドロフルオロカーボン製剤及びその製法及び使用法 |
| US7741268B2 (en) * | 2003-04-02 | 2010-06-22 | Ares Trading S.A. | Liquid pharmaceutical formulations of FSH and LH together with a non-ionic surfactant |
| JP2007537833A (ja) * | 2004-05-20 | 2007-12-27 | ディスカバリー ラボラトリーズ，インコーポレイテッド | 非侵襲的な肺吸入のための方法、システム、及び装置 |
| US20060046969A1 (en) * | 2004-08-25 | 2006-03-02 | Aegis Therapeutics Llc | Antibacterial compositions for drug administration |
| US8268791B2 (en) * | 2004-08-25 | 2012-09-18 | Aegis Therapeutics, Llc. | Alkylglycoside compositions for drug administration |
| US20140162965A1 (en) | 2004-08-25 | 2014-06-12 | Aegis Therapeutics, Inc. | Compositions for oral drug administration |
| US20060046962A1 (en) | 2004-08-25 | 2006-03-02 | Aegis Therapeutics Llc | Absorption enhancers for drug administration |
| US8642564B2 (en) * | 2004-08-25 | 2014-02-04 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
| US9895444B2 (en) | 2004-08-25 | 2018-02-20 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
| EP2457580A1 (en) * | 2004-08-25 | 2012-05-30 | The UAB Research Foundation | Absorption enhancers for drug administration |
| US20090047347A1 (en) * | 2005-07-29 | 2009-02-19 | Aegis Therapeutics, Inc. | Compositions for Drug Administration |
| US9114069B2 (en) * | 2004-08-25 | 2015-08-25 | Aegis Therapeutics, Llc | Antibacterial compositions for drug administration |
| US7713935B2 (en) * | 2004-10-01 | 2010-05-11 | The Provost, Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin | Compounds that modulate TRH actions |
| CN1301747C (zh) * | 2004-11-30 | 2007-02-28 | 深圳市海王英特龙生物技术股份有限公司 | 一种蛋白药物微囊及其吸入性气雾剂 |
| US8028697B2 (en) | 2005-04-28 | 2011-10-04 | Trudell Medical International | Ventilator circuit and method for the use thereof |
| WO2007008427A2 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Xemplar Pharmaceuticals, Llc | Aerosol compositions and methods |
| TWI299993B (en) * | 2005-12-15 | 2008-08-21 | Dev Center Biotechnology | Aqueous inhalation pharmaceutical composition |
| KR101191322B1 (ko) * | 2006-04-07 | 2012-10-16 | 메리온 리서치 Ⅲ 리미티드 | 증진제를 함유하는 고형 경구용 투여 제형 |
| US8226949B2 (en) | 2006-06-23 | 2012-07-24 | Aegis Therapeutics Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
| US7998927B2 (en) * | 2006-06-23 | 2011-08-16 | Aegis Therapeutics, Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
| US8173594B2 (en) * | 2006-06-23 | 2012-05-08 | Aegis Therapeutics, Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
| US7425542B2 (en) * | 2006-06-23 | 2008-09-16 | Aegis Therapeutics, Inc. | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
| US8084022B2 (en) * | 2006-06-23 | 2011-12-27 | Aegis Therapeutics, Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
| US20090326193A1 (en) * | 2006-06-23 | 2009-12-31 | Aegis Therapeutics Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
| EP2046826B1 (en) | 2006-07-24 | 2011-09-14 | Biorexis Pharmaceutical Corporation | Exendin fusion proteins |
| KR20100044225A (ko) | 2007-07-21 | 2010-04-29 | 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. | 5-피리디논 치환된 인다졸 |
| AU2008326309C1 (en) | 2007-11-21 | 2015-03-12 | Decode Genetics Ehf | Biaryl PDE4 inhibitors for treating pulmonary and cardiovascular disorders |
| NZ586120A (en) | 2008-01-11 | 2012-07-27 | Albany Molecular Res Inc | (1-azinone) -substituted pyridoindoles as mch antagonists |
| HUE028653T2 (en) * | 2008-03-17 | 2016-12-28 | Discovery Lab Inc | Respiratory circuit adapter and direct aerosol delivery system |
| AU2009228093B2 (en) | 2008-03-28 | 2014-08-07 | Neurelis, Inc. | Administration of benzodiazepine compositions |
| CA2723558A1 (en) * | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Merrion Research Iii Limited | Compositions of gnrh related compounds and processes of preparation |
| EP2626098B1 (en) | 2008-10-22 | 2020-08-19 | Trudell Medical International | Modular aerosol delivery system |
| WO2010059836A1 (en) | 2008-11-20 | 2010-05-27 | Decode Genetics Ehf | Substituted aza-bridged bicyclics for cardiovascular and cns disease |
| US8440631B2 (en) | 2008-12-22 | 2013-05-14 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
| US8673931B2 (en) | 2009-01-26 | 2014-03-18 | Abraham Fisher | Bicyclic heterocyclic spiro compounds |
| CA2751854A1 (en) * | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Merrion Research Iii Limited | Composition and drug delivery of bisphosphonates |
| US20120270778A1 (en) * | 2009-12-18 | 2012-10-25 | Aegis Therapeutics Llc | Compositions and Methods for Non-Invasive Treatment of Chronic Complications of Diabetes |
| US20110182985A1 (en) * | 2010-01-28 | 2011-07-28 | Coughlan David C | Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof |
| US9089484B2 (en) * | 2010-03-26 | 2015-07-28 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration |
| US8802058B2 (en) * | 2010-04-19 | 2014-08-12 | Gelmed, Llc | Pharmaceutical compositions and methods for administering the same |
| WO2011138802A1 (en) * | 2010-05-07 | 2011-11-10 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd., | Injection solution |
| US8802114B2 (en) | 2011-01-07 | 2014-08-12 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of iron for oral administration |
| EP2720699B1 (en) | 2011-06-14 | 2018-05-16 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine |
| ES2704465T3 (es) * | 2011-10-11 | 2019-03-18 | Chiesi Farm Spa | Micropartículas cristalinas de un agonista de beta recubierto con un ácido graso |
| EP4088736A1 (en) | 2011-10-25 | 2022-11-16 | Prothena Biosciences Limited | Humanized anti-amyloid antibody formulations and methods |
| RU2657523C2 (ru) * | 2011-11-03 | 2018-06-14 | Олег Петрович Жирнов | Фармацевтический аэрозольный состав ингибиторов протеаз с озон-сберегающим пропеллентом и его получение |
| US10806770B2 (en) | 2014-10-31 | 2020-10-20 | Monash University | Powder formulation |
| WO2016120378A1 (en) | 2015-01-29 | 2016-08-04 | Novo Nordisk A/S | Tablets comprising glp-1 agonist and enteric coating |
| WO2019157099A1 (en) | 2018-02-06 | 2019-08-15 | Aegis Therapeutics, Llc | Intranasal epinephrine formulations and methods for the treatment of disease |
| US11866427B2 (en) | 2018-03-20 | 2024-01-09 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use |
| AU2019334202A1 (en) | 2018-09-06 | 2021-03-25 | Innopharmascreen, Inc. | Methods and compositions for treatment of asthma or parkinson's disease |
| WO2020142485A1 (en) | 2018-12-31 | 2020-07-09 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use |
Family Cites Families (115)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE556587A (pl) | 1957-01-31 | 1957-04-11 | ||
| US2992645A (en) * | 1958-05-06 | 1961-07-18 | Benger Lab Ltd | Disperser for powders |
| GB1063512A (en) | 1962-11-30 | 1967-03-30 | Benger Lab Ltd | Aerosols |
| GB1144905A (en) * | 1965-03-25 | 1969-03-12 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Substituted bis-(2-carboxy-chromonyl-oxy) derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| GB1230472A (pl) | 1967-07-10 | 1971-05-05 | ||
| GB1242211A (en) | 1967-08-08 | 1971-08-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
| GB1520247A (en) | 1974-08-10 | 1978-08-02 | Fisons Ltd | Pelletised medicament formulations |
| GB1569611A (en) | 1976-01-23 | 1980-06-18 | Fisons Ltd | Pelletised or granular medicament formulation |
| GB1554157A (en) | 1975-06-13 | 1979-10-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | Stable insulin preparation for intra nasal administration |
| GB1527605A (en) | 1975-08-20 | 1978-10-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Insulin preparation for intranasal administration |
| DE2750090A1 (de) * | 1976-11-19 | 1978-06-01 | Sandoz Ag | Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen |
| FR2372632A1 (fr) | 1976-12-03 | 1978-06-30 | Riker Laboratoires | Nouveau medicament a base d'heparine administrable par voie tracheo-bronchique et alveolaire |
| SE7812207L (sv) | 1977-12-01 | 1979-06-02 | Welsh Nat School Med | Apparat, forfarande och framstellda produkter for anvendning vid administration av antihistaminer |
| JPS6034925B2 (ja) | 1979-07-31 | 1985-08-12 | 帝人株式会社 | 持続性鼻腔用製剤およびその製造法 |
| JPS5795920A (en) | 1980-12-04 | 1982-06-15 | Teijin Ltd | Remedy for respiratory disease |
| US4900730A (en) | 1981-01-14 | 1990-02-13 | Toyo Jozo Co., Ltd. | Preparation which promotes the absorption of peptides |
| SE438261B (sv) * | 1981-07-08 | 1985-04-15 | Draco Ab | Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran |
| ATE23272T1 (de) * | 1981-07-08 | 1986-11-15 | Draco Ab | Pulverinhalator. |
| US5260306A (en) * | 1981-07-24 | 1993-11-09 | Fisons Plc | Inhalation pharmaceuticals |
| JPS59163313A (ja) | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
| DD261096A1 (de) | 1983-05-20 | 1988-10-19 | Frithjof Von Rottkay | Verfahren zur inhalativen applikation biologisch aktiver peptide |
| US4746508A (en) | 1983-06-06 | 1988-05-24 | Beth Israel Hospital Assn. | Drug administration |
| US4548922A (en) | 1983-06-06 | 1985-10-22 | Beth Israel Hospital | Drug administration |
| US4959358A (en) | 1983-06-06 | 1990-09-25 | Beth Israel Hospital Assn. | Drug administration |
| DE3323389A1 (de) | 1983-06-29 | 1985-01-10 | B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen | Auf schleimhaeute des mundes, der nase und/oder des rachens wirkende arzneimittel auf der basis von heparin und tensiden |
| DE3326089A1 (de) | 1983-07-20 | 1985-02-07 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Zur inhalation bestimmte darreichungsform von calcium-antagonisten |
| US4963367A (en) | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
| US4794000A (en) | 1987-01-08 | 1988-12-27 | Synthetic Blood Corporation | Coacervate-based oral delivery system for medically useful compositions |
| US4849405A (en) | 1984-05-09 | 1989-07-18 | Synthetic Blood Corporation | Oral insulin and a method of making the same |
| US5288498A (en) * | 1985-05-01 | 1994-02-22 | University Of Utah Research Foundation | Compositions of oral nondissolvable matrixes for transmucosal administration of medicaments |
| US4537772A (en) * | 1984-05-02 | 1985-08-27 | Merck & Co., Inc. | Enhancing absorption of drugs from gastrointestinal tract using acylcarnitines |
| JPS61267528A (ja) | 1984-11-26 | 1986-11-27 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 吸収促進剤を含有するカルシトニン経鼻剤 |
| SE448277B (sv) * | 1985-04-12 | 1987-02-09 | Draco Ab | Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel |
| IL78425A (en) | 1985-04-15 | 1991-05-12 | Lilly Co Eli | Intranasal formulation containing insulin |
| US5122127A (en) * | 1985-05-01 | 1992-06-16 | University Of Utah | Apparatus and methods for use in administering medicaments by direct medicament contact to mucosal tissues |
| WO1986006959A1 (en) | 1985-05-22 | 1986-12-04 | Liposome Technology, Inc. | Liposome inhalation method and system |
| US4847298A (en) | 1985-08-16 | 1989-07-11 | Merck & Co., Inc. | Acylcarnitines as absorption-enhancing agents for drug delivery through mucous membranes of the nasal, buccal, sublingual and vaginal compartments |
| US4731360A (en) * | 1985-08-16 | 1988-03-15 | Merck & Co., Inc. | Acylcarnitines as absorption-enhancing agents for drug delivery through mucous membranes of the nasal, buccal, sublingual and vaginal compartments |
| IL77186A0 (en) | 1985-11-29 | 1986-04-29 | Touitou Elka | Pharmaceutical insulin composition |
| IT1204826B (it) | 1986-03-04 | 1989-03-10 | Chiesi Farma Spa | Composizioni farmaceutiche per inalazione |
| SE453566B (sv) * | 1986-03-07 | 1988-02-15 | Draco Ab | Anordning vid pulverinhalatorer |
| JPS632932A (ja) | 1986-06-23 | 1988-01-07 | Teijin Ltd | 経鼻投与用粉末状組成物 |
| US4926852B1 (en) * | 1986-06-23 | 1995-05-23 | Univ Johns Hopkins | Medication delivery system phase one |
| EP0257915B1 (en) * | 1986-08-11 | 1993-03-10 | Innovata Biomed Limited | Pharmaceutical formulations comprising microcapsules |
| EP0604706A1 (en) | 1986-10-22 | 1994-07-06 | GAUTVIK, Kaare M., Dr. | Production of human parathyroid hormone from microorganisms |
| NZ222907A (en) | 1986-12-16 | 1990-08-28 | Novo Industri As | Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system |
| US5179079A (en) | 1986-12-16 | 1993-01-12 | Novo Nordisk A/S | Nasal formulation and intranasal administration therewith |
| GB8712176D0 (en) | 1987-05-22 | 1987-06-24 | Cosmas Damian Ltd | Drug delivery system |
| GB8723846D0 (en) | 1987-10-10 | 1987-11-11 | Danbiosyst Ltd | Bioadhesive microsphere drug delivery system |
| DE3886880T2 (de) | 1987-10-15 | 1994-07-14 | Syntex Inc | Pulverförmige Zubereitungen zur intranasalen Verabreichung von Polypeptiden. |
| JPH01117825A (ja) | 1987-10-28 | 1989-05-10 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 鼻くう、副鼻くう投与用製剤及びその使用方法並びにその形状及び使用器具 |
| EP0360340A1 (en) | 1988-09-19 | 1990-03-28 | Akzo N.V. | Composition for nasal administration containing a peptide |
| US5997856A (en) | 1988-10-05 | 1999-12-07 | Chiron Corporation | Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins |
| JPH02104531A (ja) | 1988-10-14 | 1990-04-17 | Toyo Jozo Co Ltd | 経鼻投与用生理活性ペプチド組成物 |
| GB8828477D0 (en) | 1988-12-06 | 1989-01-05 | Riker Laboratories Inc | Medical aerosol formulations |
| US5225183A (en) * | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
| US5006343A (en) | 1988-12-29 | 1991-04-09 | Benson Bradley J | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances |
| GB8900267D0 (en) | 1989-01-06 | 1989-03-08 | Riker Laboratories Inc | Narcotic analgesic formulations and apparatus containing same |
| US4994439A (en) | 1989-01-19 | 1991-02-19 | California Biotechnology Inc. | Transmembrane formulations for drug administration |
| US5011678A (en) | 1989-02-01 | 1991-04-30 | California Biotechnology Inc. | Composition and method for administration of pharmaceutically active substances |
| AU639228B2 (en) | 1989-02-17 | 1993-07-22 | Transave, Inc. | Lipid excipient for nasal delivery and topical application |
| IT8920486A0 (it) | 1989-05-12 | 1989-05-12 | Isf Spa | Composizioni farmaceutiche. |
| US5176132A (en) * | 1989-05-31 | 1993-01-05 | Fisons Plc | Medicament inhalation device and formulation |
| US5174988A (en) | 1989-07-27 | 1992-12-29 | Scientific Development & Research, Inc. | Phospholipid delivery system |
| JP2642486B2 (ja) | 1989-08-04 | 1997-08-20 | 田辺製薬株式会社 | 難溶性薬物の超微粒子化法 |
| GB8921222D0 (en) | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Riker Laboratories Inc | Medicinal aerosol formulations |
| US5707644A (en) | 1989-11-04 | 1998-01-13 | Danbiosyst Uk Limited | Small particle compositions for intranasal drug delivery |
| GB9001635D0 (en) * | 1990-01-24 | 1990-03-21 | Ganderton David | Aerosol carriers |
| US5376386A (en) * | 1990-01-24 | 1994-12-27 | British Technology Group Limited | Aerosol carriers |
| DE4003272A1 (de) | 1990-02-03 | 1991-08-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue treibgasmischungen und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen |
| JPH05505824A (ja) | 1990-03-23 | 1993-08-26 | ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー | 所定投与量エアロゾル製剤の製造のための可溶性弗素界面活性剤の使用 |
| US5118494A (en) | 1990-03-23 | 1992-06-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations |
| JPH05963A (ja) | 1990-04-13 | 1993-01-08 | Toray Ind Inc | ポリペプチド類組成物 |
| US5192548A (en) | 1990-04-30 | 1993-03-09 | Riker Laboratoires, Inc. | Device |
| AU7908791A (en) | 1990-05-08 | 1991-11-27 | Liposome Technology, Inc. | Direct spray-dried drug/lipid powder composition |
| ES2117642T3 (es) | 1990-05-10 | 1998-08-16 | Bechgaard Int Res | Preparado farmaceutico que contiene n-glicofuroles y n-etilen glicoles. |
| GB9010742D0 (en) | 1990-05-14 | 1990-07-04 | Quadrant Bioresources Ltd | Stabilization of biological macromolecular substances |
| JPH0441421A (ja) | 1990-06-07 | 1992-02-12 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 肺吸収組成物 |
| US5126123A (en) * | 1990-06-28 | 1992-06-30 | Glaxo, Inc. | Aerosol drug formulations |
| SE9002895D0 (sv) | 1990-09-12 | 1990-09-12 | Astra Ab | Inhalation devices for dispensing powders i |
| JPH04149126A (ja) | 1990-10-09 | 1992-05-22 | Mitsubishi Kasei Corp | 経粘膜投与用医薬組成物 |
| IL99699A (en) | 1990-10-10 | 2002-04-21 | Autoimmune Inc | Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes |
| GB9024365D0 (en) | 1990-11-09 | 1991-01-02 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| JP3507486B2 (ja) | 1991-03-15 | 2004-03-15 | アムジエン・インコーポレーテツド | 顆粒球コロニー刺激因子の肺内投与 |
| CA2111002C (en) | 1991-06-10 | 2000-08-22 | Julianne Fassberg | Non-chlorofluorocarbon aerosol formulations |
| ATE189124T1 (de) * | 1991-07-02 | 2000-02-15 | Inhale Inc | Verfahren und vorrichtung zum abgeben von medikamenten in aerosolform |
| US5653962A (en) * | 1991-12-12 | 1997-08-05 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing P134a and particulate medicaments |
| US5674471A (en) * | 1991-12-12 | 1997-10-07 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing P134a and salbutamol |
| US5744123A (en) * | 1991-12-12 | 1998-04-28 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing P134a and particulate medicaments |
| US5320094A (en) * | 1992-01-10 | 1994-06-14 | The Johns Hopkins University | Method of administering insulin |
| CA2127877A1 (en) | 1992-01-21 | 1993-07-22 | Robert M. Platz | Improved process for preparing micronized polypeptide drugs |
| US5352461A (en) * | 1992-03-11 | 1994-10-04 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Self assembling diketopiperazine drug delivery system |
| EP0566135A1 (en) | 1992-04-17 | 1993-10-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Transmucosal composition comprising a peptide and a cytidine derivative |
| DE69332240T2 (de) | 1992-06-12 | 2003-04-10 | Teijin Ltd., Osaka | Ultrafeines pulver zur inhalation und dessen herstellung |
| US5376359A (en) * | 1992-07-07 | 1994-12-27 | Glaxo, Inc. | Method of stabilizing aerosol formulations |
| WO1994007514A1 (en) | 1992-09-29 | 1994-04-14 | Inhale Therapeutic Systems | Pulmonary delivery of active fragments of parathyroid hormone |
| ES2154673T3 (es) * | 1993-01-29 | 2001-04-16 | Aradigm Corp | Suministro intrapulmonar de hormonas. |
| US5364838A (en) | 1993-01-29 | 1994-11-15 | Miris Medical Corporation | Method of administration of insulin |
| BE1006873A6 (nl) | 1993-03-26 | 1995-01-10 | Merkus Franciscus W H M | Toedieningsformulering voor nasale insuline toediening. |
| DE69413528T2 (de) * | 1993-04-06 | 1999-05-06 | Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul, Minn. | Vorrichtung zum deagglomerieren für trockenpulverinhalatoren |
| US5830853A (en) | 1994-06-23 | 1998-11-03 | Astra Aktiebolag | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| IS1796B (is) * | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
| TW402506B (en) | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
| US5506203C1 (en) | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| US5747445A (en) | 1993-06-24 | 1998-05-05 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
| US5661130A (en) | 1993-06-24 | 1997-08-26 | The Uab Research Foundation | Absorption enhancers for drug administration |
| GB9314614D0 (en) * | 1993-07-14 | 1993-08-25 | Minnesota Mining & Mfg | Dry powder inhalers |
| US5349947A (en) * | 1993-07-15 | 1994-09-27 | Newhouse Michael T | Dry powder inhaler and process that explosively discharges a dose of powder and gas from a soft plastic pillow |
| US5514670A (en) | 1993-08-13 | 1996-05-07 | Pharmos Corporation | Submicron emulsions for delivery of peptides |
| US6051256A (en) | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
| CZ295827B6 (cs) | 1994-03-07 | 2005-11-16 | Nektar Therapeutics | Způsob aerosolizace dávky inzulinu, inzulinový přípravek a jeho použití |
| US5451569A (en) * | 1994-04-19 | 1995-09-19 | Hong Kong University Of Science And Technology R & D Corporation Limited | Pulmonary drug delivery system |
| US6165976A (en) * | 1994-06-23 | 2000-12-26 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
| SE9404468D0 (sv) * | 1994-12-22 | 1994-12-22 | Astra Ab | Powder formulations |
-
1994
- 1994-12-19 US US08/624,504 patent/US6524557B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-12-19 JP JP51973096A patent/JP3862178B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-19 PT PT95942341T patent/PT797431E/pt unknown
- 1995-12-19 NZ NZ298167A patent/NZ298167A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-19 RU RU97112497/14A patent/RU2175866C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-12-19 CN CN95196977A patent/CN1088581C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-19 EP EP01127823A patent/EP1180365A3/en not_active Withdrawn
- 1995-12-19 UA UA97073877A patent/UA42047C2/uk unknown
- 1995-12-19 BR BR9510501A patent/BR9510501A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-12-19 CZ CZ19971945A patent/CZ288145B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-12-19 WO PCT/SE1995/001540 patent/WO1996019197A1/en active IP Right Grant
- 1995-12-19 EE EE9700137A patent/EE03590B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-19 MX MX9704545A patent/MX9704545A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-12-19 MY MYPI95003943A patent/MY120664A/en unknown
- 1995-12-19 ES ES95942341T patent/ES2176355T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-19 TW TW084113556A patent/TW398978B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-12-19 KR KR1019970704193A patent/KR100428281B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-12-19 IL IL11645895A patent/IL116458A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-12-19 AU AU43591/96A patent/AU702879B2/en not_active Ceased
- 1995-12-19 PL PL95320824A patent/PL182560B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-12-19 EP EP95942341A patent/EP0797431B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-19 HU HU9800560A patent/HU227790B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-12-19 DK DK95942341T patent/DK0797431T3/da active
- 1995-12-19 AT AT95942341T patent/ATE217787T1/de active
- 1995-12-19 CA CA002206736A patent/CA2206736C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-19 DE DE69526801T patent/DE69526801T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-19 SK SK813-97A patent/SK284346B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-12-21 AR ARP950100705A patent/AR002013A1/es active IP Right Grant
- 1995-12-22 TR TR95/01669A patent/TR199501669A1/xx unknown
- 1995-12-30 SA SA95160483A patent/SA95160483B1/ar unknown
-
1997
- 1997-06-04 IS IS4496A patent/IS1810B/is unknown
- 1997-06-16 NO NO19972781A patent/NO316105B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 FI FI972657A patent/FI119413B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-31 HK HK98102702A patent/HK1003503A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-02-07 JP JP2006029669A patent/JP2006137776A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL182560B1 (pl) | Aerozolowy preparat farmaceutyczny oraz sposób jego wytwarzania | |
| KR100391873B1 (ko) | 희석제로서멜레지토스를함유하는분말제제 | |
| CA2166109C (en) | Compositions for inhalation | |
| WO2000074736A9 (en) | Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same | |
| MXPA97004551A (en) | Formulations in powder containing melecitose as a diluye | |
| LT3649B (en) | Compositions for inhalation, method for priparing the same, using the same and inhaler |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20121219 |