[go: up one dir, main page]

NO316105B1 - Farmasöytisk aerosolformulering av peptider og proteiner, fremgangsmåte forfremstilling av en slik formulering, og anvendelse derav - Google Patents

Farmasöytisk aerosolformulering av peptider og proteiner, fremgangsmåte forfremstilling av en slik formulering, og anvendelse derav Download PDF

Info

Publication number
NO316105B1
NO316105B1 NO19972781A NO972781A NO316105B1 NO 316105 B1 NO316105 B1 NO 316105B1 NO 19972781 A NO19972781 A NO 19972781A NO 972781 A NO972781 A NO 972781A NO 316105 B1 NO316105 B1 NO 316105B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
aerosol formulation
formulation according
pharmaceutical aerosol
polypeptide
surfactant
Prior art date
Application number
NO19972781A
Other languages
English (en)
Other versions
NO972781D0 (no
NO972781L (no
Inventor
Kjell Goeran Erik Baeckstroem
Magnus Dahlbaeck
Ann Charlotte Birgit Johansson
Goeran Kaellstrand
Elisabet Lindqvist
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9404467A external-priority patent/SE9404467D0/xx
Priority claimed from SE9502453A external-priority patent/SE9502453D0/xx
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of NO972781D0 publication Critical patent/NO972781D0/no
Publication of NO972781L publication Critical patent/NO972781L/no
Publication of NO316105B1 publication Critical patent/NO316105B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Farmasøytisk aerosolformulering omfattende (a) et HFA-drivmiddel;(b) et farmasøytisk aktivt polypeptid som er dispergerbart i drivmidlet; og (c) et overflateaktivt middel som er en C-Cfettsyre eller salt derav, et gallesalt, et fosfolipid, eller et alkylsakkarid, hvilket overflateaktivt middel forøker den systemiske absorpsjon av polypeptidet i de nedre luftveier.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører legemiddelformulennger inneholdende medisinsk nyttige peptider og proteiner, for inhalering fra en aerosohnhalator, fremgangsmåte for fremstilling av slike formulenner, og deres anvendelse
Oppfinnelsens bakgrunn
Et utvalg av legemidler administreres i aerosolformulennger gjennom munnen eller nesen En utbredt benyttet metode for dispensenng av en slik aerosolformulering innebærer fremstilling av en suspensjonsformulenng av legemidlet som et findelt pulver i en flytendegjort gass kjent som et dnvmiddel Trykksatte inhalatorer med doseutmåhng, eller pMDI'er, anaavendes normalt for å dispensere slike formuleringer til en pasient Overflateaktive midler er vanligvis inkludert for å hjelpe dispergenng av legemidlet i drivmidlet og for å hindre aggregering av de mikroniserte legemiddelpartiklene
Inntil nylig var klorfluorkarbonholdige dnvmidler (CFCer) akseptert for bruk i alle farmasøytiske aerosolformulennger Typiske overflateaktive dispergenngsmidler benyttet i CFC-formulenngene var for eksempel sorbitantnoleat, olemsyre, lecitiner og etanol Siden CFCer har blitt implisert i ødeleggelsen av ozonlaget, har det kommet frem en ny generasjon av dnvmidler som har tatt deres plass
Hydrofluoralkan (HFA) -dnvmidler slik som 1,1,1,2-tetrafluoretan (Pl34a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (P227) og 1,1-difluoretan (P152a) anses for å være de mest lovende nye dnvmidlene Deke bare er de miljømessig akseptable, men de har også lav toksisitet og damptrykk som er egnet for bruk i aerosoler De overflateaktive midlene som normalt anvendes i CFC-aerosolformulennger er imidlertid ikke særlig egnet for bruk med den nye generasjonen av dnvmidler og i de senere år har det derfor blitt foreslått en rekke alternative overflateaktive midler for bruk spesielt med HFA-dnvmidlene, blant dem polyetoksylerte overflateaktive midler og fluorerte overflateaktive midler
Peptidbaserte legemidler har tradisjonelt ikke vært blant de legemidler som administreres fra aerosolformulennger, skjønt forskjellige aerosolformulennger har vært foreslått For eksempel besknver US-patent 5 284 656 en formulenng av granulocyttkoloni-stimulerende faktor (G-SCF) omfattende et findelt pulver inneholdende G-SCF suspendert i et dnvmiddel, ved hjelp av et overflateaktivt middel slik som sorbitantnoleat, soyalecitin eller olemsyre US-patent 5 364 838 besknver også en lnsulinformulenng hvor et tørt pulver av insulin er suspendert i et lavtkokende dnvmiddel med en eksipiens slik som olemsyre
Oppfinnelsen
Det er nå overraskende funnet at forskjellige stoffer som forøker absorpsjonen av polypeptider i luftveiene også er spesielt egnet som overflateaktive midler for bruk med HFA-dnvmidler
Oppfinnelsen tilveiebnnger således en farmasøytisk aerosolformulenng som er kjennetegnet ved at den innbefatter (a) et HFA-dnvmiddel, (b) et farmasøytisk aktivt polypeptid som er dispergerbart i dnvmidlet, og (c) et overflateaktivt middel som er en Cg-Cie fettsyre eller salt derav, et gallesalt, et fosfolipid, eller et alkylsakkand, hvilket overflateaktivt middel forøker den systemiske absorpsjonen av polypeptidet i de nedre luftveiene
Foretrukne og fordelaktige trekk ved aerosolformulenngen fremgår fra de medfølgende krav 2-42
De overflateaktive midlene som benyttes i foreliggende oppfinnelse er overraskende egnet for bruk med HFA-dnvmidler, deres evne til forøkelse av absorpsjonen av polypeptidet gir dem en dobbelt funksjon som gjør dem spesielt nyttige for bruk i foreliggende polypeptidaerosolformulennger
Av fettsyrene og saltene derav foretrekkes Cg-Ci 6 fettsyresalter Eksempler på foretrukne fettsyresalter er natnum-, kalium- og lysmsalter av kaprylat (Cs), kaprat (Cio)> laurat (C12) og mynstat (C14) Siden beskaffenheten av motionet ikke er av spesiell signifikans, så er hvilke som helst av saltene av fettsyrene potensielt nyttige Et særlig foretrukket fettsyresalt er natnumkaprat
Egnede gallesalter kan for eksempel være salter av kolsyre, chenodeoksykolsyre, glykokolsyre, taurokolsyre, glykochenodeoksykolsyre, taurochenodeoksykolsyre, deoksykolsyre, glykodeoksykolsyre, taurodeoksykolsyre, litokolsyre og ursodeoksykolsyre
Av gallesaltene foretrekkes tnhydroksygallesalter Mer foretrukket er saltene av kolsyre, glykokolsyre og taurokolsyre, spesielt natrium- og kahumsaltene derav Det mest foretrukne gallesaltet er natnumtaurokolat
Egnede fosfohpider kan for eksempel være enkeltkjede-fosfohpider, for eksempel lysofosfatidylkolin, lysofosfatidylglycerol, lysofosfatidyletanolamin, lysofosfatidylinositol og lysofosfatidylsenn eller dobbeltkjede-fosfolipider, for eksempel diacylfosfatidylkohner, diacylfosfatidylglyceroler, diacylfosfatidyletanolaminer, diacylfosfatidylinositoler og diacylfosfatidylsenner
Av fosfohpidene er diacylfosfatidylglyceroler og diacylfosfatidylkohner foretrukket, for eksempel dioktanoylfosfatidylglycerol og dioktanoylfosfatidylkolin
Egnede alkylsakkander kan for eksempel være alkylglukosider eller alkylmaltosider, slik som decylglukosid og dodecylmaltosid
De mest foretrukne overflateaktive midlene er gallesalter
Drivmidlet kan omfatte ett eller flere av 1,1,1,2-tetrafluoretan (P134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (P227) og 1,1-difluoretan (Pl52a), for eksempel, eventuelt i blanding med ett eller flere andre dnvmidler Drivmidlet omfatter fortnnnsvis Pl34a eller P227, eller en blanding av Pl34a og P227, for eksempel en densitetstilpasset blanding av pl 34a ogP227
Polypeptidet kan være et hvilket som helst medisinsk eller diagnostisk nyttig peptid eller protein av liten til medium størrelse, dvs opptil ca 40 kD molekylvekt (MW), for hvilket systemisk avlevenng er ønsket Mekanismene med forbedret polypeptidabsorpsjon ifølge foreliggende oppfinnelse er generelt anvendelig og skulle gjelde alle slike polypeptider, selv om den grad i hvilken deres absorpsjon forbedres kan vanere ifølge polypeptidets molekylvekt og fysikalsk-kjemiske egenskaper, og det spesielle overflateaktive middel som anvendes Det forventes at polypeptider som har en molekylvekt på opptil 30 kD vil være mest nyttige i foreliggende oppfinnelse, slik som polypeptider som har en molekylvekt på opptil 25 kD eller opptil 20 kD, og spesielt opptil 15 kD eller opptil 10 kD
Polypeptidet er fortnnnsvis et peptidhormon slik som insulin, glukagon, C-peptid av insulin, vasopressm, desmopressin, kortikotropin (ACTH), kortikotropinfhgjørende hormon (CRH), gonadotropinfhgjørende hormon (GnRH), gonadotropinfhgjørende hormonagomster og -antagonister, gonadotropin (luteiniserende hormon, eller LHRH), kalsitonin, paratyroidhormon (PTH), bioaktive fragmenter av PTH slik som PTH(34) og PTH(38), veksthormon (GH) (for eksempel human veksthormon (hGH)), veksthormonfngjørende hormon (GHRH), somatostatin, oksytocm, atnal natnuretisk faktor (ANF), tyrotropinfhgjørende hormon (TRH), deoksynbonuklease (DNase), prolaktin og folhkkelstimulerende hormon (FSH), og analoger av hvilke som helst av de ovenfor nevnte
Andre mulige polypeptider inkluderer vekstfaktorer, interleukiner, polypeptidvaksiner, enzymer, endorfiner, glykoproteiner, hpoproteiner og polypeptider involvert i blodkoagulenngskaskaden, som utøver deres farmakologiske effekt systemisk Det er forventet at de fleste, om ikke alle, polypeptider av liten til middels størrelse kan avleveres på effektiv måte ved hjelp av foreliggende fremgangsmåter Det foretrukne polypeptidet er insulin
I tillegg til legemiddel, dnvmiddel og overflateaktivt middel kan en liten mengde etanol (normalt opptil 5%, men muligens opptil 20%, beregnet på vekt) inkluderes i foreliggende formulennger Etanol blir vanligvis innbefattet i aerosolsammensetninger siden den kan forbedre virkningen til utmåhngsventilen og i noen tilfeller også forbedre dispersjonens stabilitet
Sammensetningen kan naturligvis inneholde andre additiver etter behov, inkludert andre farmasøytisk aktive midler, hjelpemidler, bærere, smaksstoffer, buffere, antioksidasjonsmidler, kjemiske stabilisatorer og lignende Som eksempler på egnede additiver kan nevnes for eksempel laktose, glukose, fruktose, galaktose, trehalose, sukrose, maltose, raffinose, maltitol, melezitose, stakyose, laktitol, palatinitt, stivelse, xyhtol, mannitol, myoinositol, og lignende, og hydrater derav, og aminosyrer, for eksempel alamn, glycin og betain, og peptider og proteiner, for eksempel albumen Den foretrukne bæreren er melezitose
Foreliggende formulenng er spesielt fordelaktig på grunn av dobbeltfunksjonen til de spesielle overflateaktive midlene som benyttes De overflateaktive midlene som tilveiebnnges i foreliggende oppfinnelse er ikke bare på overraskende måte i stand til å gi fine dispersjoner i den nye generasjonen av dnvmidler, men forøker også polypeptidabsorpsjon, hvilket er av stor viktighet Foreliggende formuleringer er stabile og biotilgjengeligheten til polypeptidene er høy, med god reproduserbarhet
De overflateaktive midlene som anvendes i foreliggende oppfinnelse kan forøke absorpsjonen av polypeptidet ved for eksempel
(1) Forøkelse av den paracellulære permeabilitet for et polypeptid ved å indusere strukturelle endringer i de tette sammenføyningene mellom epitelcellene (2) Forøkelse av den transcellulære permeabilitet for et polypeptid ved interaksjon med eller ekstrahenng av protein- eller hpidbestanddeler i membranen (3) Interaksjon mellom forsterker og polypeptid hvilket øker polypeptidets oppløsehghet i vandig oppløsning Dette kan inntreffe ved å hindre dannelse av polypeptidaggregater (dimerer, tnmerer, heksamerer), eller ved oppløsehggjønng
av polypeptidmolekyler i forsterkermiceller
(4) Minsking av viskositeten til, eller oppløsning av, slimhinnebarrieren som danner et indre belegg i alveolene og passasjene i lungen, for derved å eksponere
epiteloverflaten for direkte absorpsjon av polypeptidet
(5) Redusering av aktiviteten til proteaseinhibitorer i lungene, for derved å øke stabiliteten til polypeptidet, hvilket øker absorpsjonen
De overflateaktive midlene kan fungere gjennom bare en enkelt mekanisme som angitt ovenfor, eller gjennom to eller flere Det er mer sannsynlig at et overflateaktivt middel som virker gjennom flere mekanismer vil fremme effektiv absorpsjon av et polypeptid enn et som bare benytter en eller to
Med uttrykket "forøker absorpsjon" menes at den mengde polypeptid som absorberes i det systemiske kretsløpet i nærvær av overflateaktivt middel er høyere enn i dets fravær
Det overflateaktive midlet er fortrinnsvis til stede i foreliggende oppfinnelse i et overflateaktivt middel polypeptid-forhold i området fra ca 1 10 til 1 0,2, fortnnnsvis 1 4 til 1 1, mer foretrukket 1 4 til 1 2,5 Den foretrukne konsentrasjonen av polypeptid i foreliggende formulennger er 0,1 mg/ml til 25 mg/ml
Så mye som mulig av polypeptidet består fortnnnsvis av partikler med en diameter mindre enn 10 um, for eksempel 0,01-10 um eller 0,1-6 fim, for eksempel 0,1-5 p Fortnnnsvis minst 50% av polypeptidet består av partikler innenfor det ønskede størrelsesområde For eksempel består minst 60%, fortnnnsvis minst 70%, mer foretrukket minst 80% og mest foretrukket minst 90% av polypeptidet av partikler innenfor det ønskede størrelsesområde
Det kan derfor være nødvendig å prosessere polypeptidet for bruk i foreliggende oppfinnelse før innbefatning i formuleringene for å frembringe partikler i det ønskede størrelsesområde For eksempel kan polypeptidet mikroniseres, for eksempel i en egent mølle, slik som en strålemølle Alternativt kan partiklene i det ønskede partikkelområde oppnås ved for eksempel spray-tørking eller metoder med regulert krystallisenng, for eksempel krystallisenng ved anvendelse av superkntiske fluider
Det overflateaktive midlet for bruk i foreliggende oppfinnelse kan fortnnnsvis også bestå av partikler innenfor det ønskede størrelsesområde Hensiktsmessig kan polypeptidet og det overflateaktive midlet blandes i en vandig buffer og tørkes for oppnåelse av et fast pulver som deretter eventuelt mikroniseres Det mikroniserte pulveret kan deretter tilsettes til en fraksjon av dnvmidlet (og eventuell etanol) ved lav temperatur Etter innblanding av legemidlet kan det gjenværende overflateaktive midlet og dnvmidlet og eventuell etanol tilsettes og suspensjonen fylles i passende beholdere
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av en polypeptidaerosolformulenng ifølge oppfinnelsen, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved at den innbefatter tnnnene blanding av polypeptidet og det overflateaktive midlet i en vandig buffer, tørkmg for oppnåelse av et fast pulver, eventuelt mikronisenng av det faste pulveret, tilsetning av det eventuelt mikroniserte pulveret, dnvmiddel og eventuell etanol til en beholder ved lav temperatur, blanding, og tilsetning av ytterligere dnvmiddel og eventuell etanol
Foreliggende polypeptidaerosolformulenng er nyttig for lokal eller systemisk behandling av sykdommer og kan administreres for eksempel via øvre og nedre luftvei, inkludert gjennom nesen Som sådan tilveiebnnger foreliggende oppfinnelse også nevnte polypeptidaerosolformulenng for bruk i terapi, og anvendelse av polypeptid-aerosolformulenngen i fremstillingen av et legemiddel for behandling av sykdommer via luftveiene
Sykdommene som kan behandles med foreliggende polypeptidaerosolformulenng er enhver av de som kan behandles med det spesielle polypeptidet i hvert tilfelle, for eksempel kan formulennger inneholdende insulin ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes for eksempel i behandlingen av diabetes, formulennger inneholdende kortikotropin kan benyttes for eksempel i behandlingen av lnflammatonske sykdommer, formulennger inneholdende GnRH kan være nyttige for eksempel i behandlingen av mannlig infertilitet Indikasjonene for alle nevnte polypeptider er velkjente Polypeptidaerosolformulenngene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes ved profylaktisk behandling
Følgende eksempler skal illustrere, men ikke begrense, oppfinnelsen
Formulennger av insulin i Pl34a og/eller P227 med forskjellige overflateaktive midler ble fremstilt for å bestemme kvaliteten av de dannede suspensjonene I følgende eksempler er suspensjonens kvalitet bedømt som "akseptabel" eller "god" En akseptabel suspensjon er kjennetegnet ved en eller flere av langsom sedimentenng eller separenng, ferdig redispersjon, liten flokkulenng, og fråvær av krystallisenngs- eller morfologiendnnger, slik at dispersjonen er tilstrekkelig stabil til å gi en ensartet dosering En god dispersjon er enda mer stabil
Eksempel 1
Fremgangsmåte
Insulin (25-35 deler, som nedenfor) ble tilsatt til et begerglass med vann og oppløst Overflateaktivt middel (65-75 deler, som nedenfor) ble tilsatt og oppløst og pH-verdien ble justert til 7,4 Oppløsningen ble konsentrert ved inndampnmg av vannet Den oppnådde faste kaken ble knust, siktet og mikronisert i en strålemølle 40 eller 50 mg av pulveret ble tilsatt til en plastbelagt glassflaske Flasken ble avkjølt til ca -40°C med en blanding av karbondioksidis og isopropanol, og 10 ml avkjølt Pl34a (ved ca -40°C) ble tilsatt Flasken ble forseglet med en utmåhngsventil og deretter rystet kraftig i ca 30 sekunder Eksempler lg til ln ble i tillegg behandlet i et ultralydbad i ca 10 minutter
Resultater
Eksempel 2
Natnumkaprat (25 deler) og insulin (75 deler) ble mikronisert separat og deretter tørrblandet 40 mg av denne blandingen ble tilsatt til en plastbelagt glassflaske Flasken ble avkjølt til ca -40°C med en blanding av karbondioksidis og isopropanol, og 10 ml avkjølt (ca -40°C) Pl34a ble tilsatt Flasken ble forseglet med en utmåhngsventil og deretter rystet kraftig i ca 30 sekunder En god suspensjon ble dannet Eksempel 3
Fremgangsmåte
Insulin (25-35 deler, som nedenfor) ble tilsatt til et begerglass med vann og oppløst Overflateaktivt middel (65-75 deler, som nedenfor) ble tilsatt og oppløst og pH-verdien ble justert til 7,4 Oppløsningen ble konsentrert ved inndampnmg av vannet Den oppnådde faste kaken ble knust, siktet og mikronisert i en strålemølle 40 eller 50 mg av pulveret ble tilsatt til en plastbelagt glassflaske Flasken ble avkjølt til -40°C med en blanding av karbondioksidis og isopropanol, og 10 ml avkjølt (ca -40°C) P227 ble tilsatt Flasken ble forseglet med en utmåhngsventil og deretter rystet kraftig i ca 30 sekunder Eksempler 3g til 3n ble ytterligere behandlet i et ultralydbad i ca 10 minutter Resultater
Eksempel 4
Mikroniserte formulennger inneholdende DNase, overflateaktivt middel (natnumtaurokolat eller dioktanoylfosfatidylglycerol) og melezitose (forhold DNase overflateaktivt middel melezitose 1 0,33 98,67, totalvekt 50 mg), ble tilsatt til en plastbelagt glassflaske, avkjølt til ca -40°C Avkjølt dnvmiddel 134a eller dnvmiddel 227 (ca -40°C, ca 10 ml) ble tilsatt og flaskene forseglet med en utmåhngsventil og behandlet i et ultralydbad i ca 10 minutter
Identiske formulennger ble fremstilt til hvilke 5% (vekt/vekt) etanol ble tilsatt før behandlingen i ultralydbadet
Kvaliteten til de dannede suspensjonene ble bestemt umiddelbart og lagring ved romtemperatur 120 timer I alle tilfeller ble gode suspensjoner observert
Eksempel 5
Natnumkaprat og insulin ble mikronisert separat og deretter tørrblandet Mengdeforholdet for natnumkaprat til insulin var 25 75 80 mg av denne blandingen ble tilsatt til en aerosolmedisinflaske Aerosolflasken ble avkjølt til ca -40°C med en blanding av karbondioksidis og isopropanol, og 10 ml avkjølt (ca -40°C) Pl34a ble tilsatt Aerosolflasken ble forseglet med en 50 ul utmåhngsventil og deretter behandlet i et par minutter i et ultralydbad
Partikkelstørrelsen til insulin i aerosolen levert fra beholderen ble målt med en "Andersen" impaktor ved 28,3 hter/min Fraksjonen av fine partikler (mindre enn 6 um) var 41 % av den avleverte dosen Partikkelmålingen ble gjentatt etter lagnng 12 måneder ved romtemperatur og ingen fomngelse ble observert Den fine partikkelrfaksjonen var 46%
Eksempel 6
50 aerosolenheter inneholdende insulin og natnumtaurokolat (forhold 75 25, 8 mg/ml) ble fremstilt som følger Stoffene ble innveiet i et begerglass Begerglasset ble avkjølt til ca -40°C med en blanding av karbondioksid og isopropanol Dnvmiddel (pl34a, ca
-40°C) ble tilsatt, blandingen ble blandet i noen minutter med en ultraturrax-anordning, deretter helt i en fremstilhngsbeholder, og ytterligere dnvmiddel (pl34a, ca -40°C) ble tilsatt (Totalvolum 500 ml) Formulenngen ble omrørt med en ultraturrax-anordning og fylt i inhalatorer med doseutmåling, 10 ml i hver Inhalatorene ble forseglet med utmåhngsventiler
Aerosolene ble lagret under vanerende betingelser
5°C, tørre betingelser i 2, 8 og 13 uker
30°C, 30% relativ fuktighet 111 uker
Suspensjonenes kvalitet ble bestemt I alle tilfeller ble gode suspensjoner observert
I tillegg til ble stabiliteten til insulinet bestemt ved måling under anvendelse av standard kromatografiske teknikker, konsentrasjonen av nedbrytningsproduktene desamidoinsuhn og andre insulinrelaterte urenheter I alle tilfeller var nivået av urenheter innenfor akseptable grenser (mindre enn 5% desamidoinsulin og mindre enn 3% andre lnsuhnrelaterte urenheter)
Eksempel 7
En trykksatt inhalator med doseutmåling fylt med preparatet i Eksempel 5 ble aktivert, og den utleverte aerosol oppsamlet i et mellomstykke En luftstrøm (8 liter/min) ble ledet gjennom avstandsstykket inn i utlevenngssystemet, for hvilket hver av fem hunder ble eksponert i fem minutter Den inhalerte måldosen var 1 U insulin/kg Biotilgjengeligheten ble bestemt ved sammenligning av plasmakurven etter inhalering og plasmakurven etter intravenøs injeksjon fra tidligere studier Biotilgjengeligheten var 66% av legemidlet som nådde lungene
Eksempel 8
Trykksatte inhalatorer med doseutmåling ble fylt med formuleringen i Eksempel 6 eller med en tilsvarende formulering uten forsterker Hver inhalator ble aktivisert og den utleverte aerosolen oppsamlet i et mellomstykke En luftstrøm (8 liter/min) ble ledet gjennom mellomstykket inn i utlevenngssystemet, for hvilket hver av fem hunder ble eksponert i to minutter Den inhalerte måldosen var 1U insulin/kg Blodprøver ble oppsamlet før dosenng og ved forskjellige tidsintervaller opptil 245 minutter etter dosenngsstart Plasmainsuhnkonsentrasjonen ble målt ved radioimmunoanalyse
Fra formulenngene uten forsterker ble insulinet generelt absorbert relativt langsomt, med topp plasmainsulinmvåer forekommende mellom 50 og 100 minutter etter administrasjon i noen av dyrene I andre dyr forekom topp plasmamsulinnivåer mellom 10 og 20 minutter etter administrasjon
Fra formulenngene ifølge oppfinnelsen ble det nådd et topp plasmainsulinnivå i alle dyr i løpet av 10 minutter fra administrasjon, fulgt av en annen topp omknng 25 minutter, i alle dyrene
Den generelt hurtigere absorpsjonen av insulin fra foreliggende formulennger er nærmere den naturlige lnsuhnplasmakurven etter måltider, i friske mennesker Dessuten viser mangelen på vanasjon mellom dyr at et ønsket nivå av insulinabsorpsjon blir lettere og mer pålitelig oppnådd ved bruk av formulenngene ifølge foreliggende oppfinnelse

Claims (45)

1 Farmasøytisk aerosolformulenng, karakterisert ved at den innbefatter (a) et HFA-dnvmiddel, (b) et farmasøytisk aktivt polypeptid som er dispergerbart i dnvmidlet, og (c) et overflateaktivt middel som er en Cg-Cjs fettsyre eller salt derav, et gallesalt, et fosfohpid, eller et alkylsakkand, hvilket overflateaktivt middel forøker den systemiske absorpsjonen av polypeptidet i de nedre luftveier
2 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge krav 1, karakterisert ved at det overflateaktive midlet er et Cg-Cig fettsyresalt
3 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge krav 2, karakterisert v e d at fettsyresaltet er valgt fra natnum-, kalium- og lysinsalter av kaprylat (Cg), kaprat ( C\ q), laurat (Ci2) og mynstat (Ci4)
4 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge krav 1, karakterisert ved at det overflateaktive midlet er et tnhydroksygallesalt
5 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge krav 4, karakterisert v e d at gallesaltet er valgt fra saltene av kolsyre, glykokolsyre og taurokolsyre
6 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge krav 5, karakterisert v e d at gallesaltet er valgt fra natnum- og kaliumsaltene av kolsyre, glykokolsyre og taurokolsyre
7 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge krav 6, karakterisert v e d at gallesaltet er natnumtaurokolat
8 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge krav 1, karakterisert v e d at det overflateaktive midlet er et enkeltkjede-fosfolipid
9 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge krav 8, karakterisert ved at det overflateaktive midlet er valgt fra lysofosfatidylkoliner, lysofosfatidylglyceroler, lysofosfatidyletanolaminer, lysofosfatidylinositoler og lysofosfatidylsenner
10 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge krav 1, karakterisert v e d at det overflateaktive midlet er et dobbeltkjede-fosfolipid
11 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge krav 10, karakterisert v e d at det overflateaktive midlet er valgt fra diacylfosfatidylkohner, diacylfosfatidylglyceroler, diacylfosfatidyletanolaminer, diacylfosfatidyhnositoler og diacylfosfatidylsenner
12 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge krav 11, karakterisert v e d at det overflateaktive midlet er valgt fra dioktanoylfosfatidylglycerol og dioktanoylfosfatidylkohn
13 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge krav 1, karakterisert v e d at det overflateaktive midlet er valgt fra alkylglukosider og alkylmaltosider
14 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge krav 13, karakterisert v e d at det overflateaktive midlet er valgt fra decylglukosid og dodecylmaltosid
15 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge hvilket som helst av kravene 1-14, karakterisert ved at dnvmidlet omfatter 1,1,1,2-tetrafluoretan (P134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (P227) eller 1,1-difluoretan (Pl 52a)
16 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge krav 15, karakterisert ved at dnvmidlet omfatter 1,1,1,2-tetrafluoretan (Pl34a) og 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (P227)
17 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge krav 15 eller 16, karakterisert ved at dnvmidlet omfatter en densitetstilpasset blanding av 1,1,1,2-tetrafluoretan (P134a) og 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (P227)
18 Farmasøytisk aerosolformulering ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at polypeptidet har en molekylvekt opptil 40 kD
19 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge krav 18, karakterisert v e d at polypeptidet har en molekylvekt opptil 30 kD
20 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge krav 19, karakterisert v e d at polypeptidet har en molekylvekt opptil 25 kD
21 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at polypeptidet har en molekylvekt opptil 20 kD
22 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at polypeptidet har en molekylvekt opptil 15 kD
23 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at polypeptidet har en molekylvekt opptil 10 kD
24 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at polypeptidet er et peptidhormon
25 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge hvilket som helst av kravene 1-17, karakterisert ved at polypeptidet er valgt fra insulin, glukagon, C-peptid av insulin, vasopressin, desmopressm, kortikotropin (ACTH), kortikotropinfhgjørende hormon (CRH), gonadotropinfhgjørende hormon (GnRH), gonadotropinfhgjørende hormonagomster og -antagonister, gonadotropin (luteimserende hormon, eller LHRH), kalsitonin, paratyroidhormon (PTH), bioaktive fragmenter av PTH slik som PTH(34) og PTH(38), veksthormon (GH) (for eksempel human-veksthormon (hGH)), veksthormonfhgjørende hormon (GHRH), somatostatin, oksytocin, atnal natnuretisk faktor (ANF), tyrotropinfhgj ørende hormon (TRH), deoksynbonuklease (DNase), prolaktin og folhkkelstimulerende hormon (FSH), og analoger derav
26 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge krav 25, karakterisert v e d at polypeptidet er insulin
27 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den innbefatter etanol i en mengde opptil 20 vekt% av dnvmiddel og overflateaktivt middel
28 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den innbefatter etanol i en mengde opptil 5 vekt-% av dnvmiddel og overflateaktivt middel
29 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den innbefatter additiver valgt fra hjelpemidler, bærere, smaksstoffer, buffere, antioksidasjonsrmdler og kjemiske stabilisatorer
30 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge krav 29, karakterisert v e d at additivet er valgt fra laktose, glukose, fruktose, galaktose, trehalose, sukrose, maltose, raffinose, maltitol, melezitose, stakyose, laktitol, palatimtt, stivelse, xyhtol, mannitol, myomositol, hydrater derav, alanin, glycin og betain, og albumen
31 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge krav 30, karakterisert ved at bæreren er melezitose
32 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det overflateaktive midlet er til stede i et overflateaktivt middel polypeptid-forhold i området 1 10 til 1 0,2
33 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge krav 32, karakterisert v e d at det overflateaktive midlet er til stede i et overflateaktivt middel polypeptid-forhold i området 1 4 til 1 1
34 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at polypeptidet omfatter partikler som har en diameter i området 0,01-10 um
35 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge krav 34, karakterisert v e d at polypeptidet omfatter partikler som har en diameter i området 0,1 -6 um
36 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge krav 34, karakterisert v e d at polypeptidet omfatter partikler som har en diameter i området 0,1-5 um
37 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge hvilket som helst av kravene 34-36, karakterisert ved at minst 50% av polypeptidet består av partikler innenfor nevnte størrelsesområde
38 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge hvilket som helst av kravene 34-36, karakterisert ved at minst 60% av polypeptidet består av partikler innenfor nevnte størrelsesområde
39 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge hvilket som helst av kravene 34-36, karakterisert ved at minst 70% av polypeptidet består av partikler innenfor nevnte størrelsesområde
40 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge hvilket som helst av kravene 34-36, karakterisert ved at minst 80% av polypeptidet består av partikler innenfor nevnte størrelsesområde
41 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge hvilket som helst av kravene 34-36, karakterisert ved at minst 90% av polypeptidet består av partikler innenfor nevnte størrelsesområde
42 Farmasøytisk aerosolformulenng ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at konsentrasjonen av polypeptidet er 0,1 mg/ml til 25 mg/ml av formulenngen
43 Fremgangsmåte for fremstilling av en polypeptidaerosolformulenng ifølge hvilket som helst av kravene 1-42, karakterisert ved at den innbefatter tnnnene blanding av polypeptidet og det overflateaktive midlet i en vandig buffer, tørking for oppnåelse av et fast pulver, eventuelt mikronisenng av det faste pulveret, tilsetning av det eventuelt mikroniserte pulveret, dnvmiddel og eventuell etanol til en beholder ved lav temperatur, blanding, og tilsetning av ytterligere dnvmiddel og eventuell etanol
44 Polypeptidaerosolformulenng ifølge hvilket som helst av kravene 1-42, for bruk i terapi
45 Anvendelse av en polypeptidaerosolformulenng ifølge hvilket som helst av kravene 1-42 i fremstillingen av et legemiddel for behandling av sykdommer via luftveiene
NO19972781A 1994-12-22 1997-06-16 Farmasöytisk aerosolformulering av peptider og proteiner, fremgangsmåte forfremstilling av en slik formulering, og anvendelse derav NO316105B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9404467A SE9404467D0 (sv) 1994-12-22 1994-12-22 Drug formulations
SE9502453A SE9502453D0 (sv) 1995-07-06 1995-07-06 Drug formulations
PCT/SE1995/001540 WO1996019197A1 (en) 1994-12-22 1995-12-19 Aerosol formulations of peptides and proteins

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO972781D0 NO972781D0 (no) 1997-06-16
NO972781L NO972781L (no) 1997-06-16
NO316105B1 true NO316105B1 (no) 2003-12-15

Family

ID=26662195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19972781A NO316105B1 (no) 1994-12-22 1997-06-16 Farmasöytisk aerosolformulering av peptider og proteiner, fremgangsmåte forfremstilling av en slik formulering, og anvendelse derav

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6524557B1 (no)
EP (2) EP1180365A3 (no)
JP (2) JP3862178B2 (no)
KR (1) KR100428281B1 (no)
CN (1) CN1088581C (no)
AR (1) AR002013A1 (no)
AT (1) ATE217787T1 (no)
AU (1) AU702879B2 (no)
BR (1) BR9510501A (no)
CA (1) CA2206736C (no)
CZ (1) CZ288145B6 (no)
DE (1) DE69526801T2 (no)
DK (1) DK0797431T3 (no)
EE (1) EE03590B1 (no)
ES (1) ES2176355T3 (no)
FI (1) FI119413B (no)
HK (1) HK1003503A1 (no)
HU (1) HU227790B1 (no)
IL (1) IL116458A (no)
IS (1) IS1810B (no)
MX (1) MX9704545A (no)
MY (1) MY120664A (no)
NO (1) NO316105B1 (no)
NZ (1) NZ298167A (no)
PL (1) PL182560B1 (no)
PT (1) PT797431E (no)
RU (1) RU2175866C2 (no)
SA (1) SA95160483B1 (no)
SK (1) SK284346B6 (no)
TR (1) TR199501669A1 (no)
TW (1) TW398978B (no)
UA (1) UA42047C2 (no)
WO (1) WO1996019197A1 (no)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6794357B1 (en) * 1993-06-24 2004-09-21 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
US6632456B1 (en) * 1993-06-24 2003-10-14 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
EE9700138A (et) * 1994-12-22 1997-12-15 Astra Aktiebolag Aerosoolravimvormid
US5874481A (en) * 1995-06-07 1999-02-23 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorochemical solutions for the delivery of lipophilic pharmaceutical agents
US20020052310A1 (en) 1997-09-15 2002-05-02 Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation Particles for inhalation having sustained release properties
US6946117B1 (en) 1997-09-29 2005-09-20 Nektar Therapeutics Stabilized preparations for use in nebulizers
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US6433040B1 (en) 1997-09-29 2002-08-13 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized bioactive preparations and methods of use
IL135126A0 (en) * 1997-09-29 2001-05-20 Inhale Therapeutic Syst Perforated microparticles and methods of use and preparation thereof
US6309623B1 (en) 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
US6086376A (en) * 1998-01-30 2000-07-11 Rtp Pharma Inc. Dry aerosol suspension of phospholipid-stabilized drug microparticles in a hydrofluoroalkane propellant
US6017545A (en) * 1998-02-10 2000-01-25 Modi; Pankaj Mixed micellar delivery system and method of preparation
US7070799B1 (en) 1998-02-10 2006-07-04 Generex Pharmaceuticals, Inc. Method for administering insulin to the buccal region
US6221378B1 (en) * 1998-02-10 2001-04-24 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar delivery system and method of preparation
US6180142B1 (en) * 1998-08-21 2001-01-30 The Regents Of The University Of California Reduction of surfactant inactivation in pulmonary surfactant therapy
MA25590A1 (fr) * 1998-09-14 2002-12-31 Inhale Therapeutic Syst Agent actif de delivraison de poudre seche
US7087215B2 (en) * 1998-12-21 2006-08-08 Generex Pharmaceuticals Incorporated Methods of administering and enhancing absorption of pharmaceutical agents
US7658938B2 (en) 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
AU779869B2 (en) 1999-04-13 2005-02-17 Nektar Therapeutics Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility
EP1064934A1 (en) * 1999-06-30 2001-01-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. GRF-containing lyophilized pharmaceutical composition
WO2001032201A2 (en) * 1999-10-29 2001-05-10 Eli Lilly And Company A pharmaceutical composition having high cell membrane permeability
WO2001072278A2 (en) * 2000-03-30 2001-10-04 Generex Pharmaceuticals Inc. Method for administering insulin to the buccal region
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
TWI290473B (en) 2000-05-10 2007-12-01 Alliance Pharma Phospholipid-based powders for drug delivery
AU2001281113B2 (en) 2000-08-07 2006-07-20 Nektar Therapeutics Inhaleable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation
DE60138641D1 (de) 2000-10-27 2009-06-18 Baxter Healthcare Sa Herstellung von mikrokügelchen
AU2002222115B2 (en) * 2000-11-30 2006-09-28 Vectura Limited Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
EP2292212A3 (en) 2000-11-30 2012-08-08 Vectura Limited Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
PT2283817T (pt) 2000-11-30 2016-08-22 Vectura Ltd Método de fabrico de partículas para utilização numa composição farmacêutica
CA2440763C (en) 2001-03-22 2010-05-25 Battelle Memorial Institute Liquid formations for electrohydrodymanic spraying containing polymer and suspended particles
DK1372608T3 (da) * 2001-03-30 2007-12-27 Jagotec Ag Medicinske aerosolformuleringer
EP1390012A4 (en) * 2001-04-26 2009-10-28 Novartis Ag NEW METHODS AND COMPOSITIONS FOR RELEASING MACROMOLECULES TO OR BY THE AIRWAY
GB0114033D0 (en) * 2001-06-09 2001-08-01 Innovata Biomed Ltd Process
EP1944016A1 (en) 2001-08-16 2008-07-16 Baxter International Inc. Propellant-based microparticle formulatons
DK1418890T3 (da) * 2001-08-16 2008-08-11 Baxter Int Drivmiddel-baserede mikropartikelformuleringer
ES2364636T3 (es) 2001-12-19 2011-09-08 Novartis Ag Administración pulmonar de aminoglucósidos.
DE60228615D1 (de) 2001-12-21 2008-10-09 3M Innovative Properties Co Medizinische aerosolzusammensetzungen mit einer eine amid- und/oder estergruppe enthaltenden exzipientenverbindung
AU2002367032B8 (en) 2001-12-21 2008-10-23 3M Innovative Properties Company Medicinal aerosol compositions with a functionalized polyethyleneglycol excipient
US20030178022A1 (en) * 2001-12-21 2003-09-25 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pressurized metered dose inhaler (PMDI) actuators and medicinal aerosol solution formulation products comprising therse actuators
DE10205087A1 (de) * 2002-02-07 2003-08-21 Pharmatech Gmbh Cyclodextrine als Suspensionsstabilisatoren in druckverflüssigten Treibmitteln
US20030185762A1 (en) * 2002-03-22 2003-10-02 Cowan Siu Man L. Highly aqueous liquid carrier formulations
SE524990C2 (sv) * 2002-04-12 2004-11-09 Microdrug Ag Preparation av terapeutiskt torrt pulver samt förfarande för uppdelning och spridning i luft av medicinskt pulver
SE525027C2 (sv) * 2002-04-12 2004-11-16 Microdrug Ag Anordning utgörande en pulverlufthyvel
ES2388537T3 (es) * 2002-08-23 2012-10-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhalador dosificador que contiene una formulación en suspensión de aerosol
GB0226274D0 (en) * 2002-11-11 2002-12-18 Medpharm Ltd Metered dose inhalation preparations
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2006516545A (ja) * 2003-02-04 2006-07-06 クリサリス テクノロジーズ インコーポレイテッド パーフルオロカーボン及びハイドロフルオロカーボン製剤及びその製法及び使用法
US7741268B2 (en) * 2003-04-02 2010-06-22 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical formulations of FSH and LH together with a non-ionic surfactant
JP2007537833A (ja) * 2004-05-20 2007-12-27 ディスカバリー ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 非侵襲的な肺吸入のための方法、システム、及び装置
US20060046969A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Antibacterial compositions for drug administration
US8268791B2 (en) * 2004-08-25 2012-09-18 Aegis Therapeutics, Llc. Alkylglycoside compositions for drug administration
US20140162965A1 (en) 2004-08-25 2014-06-12 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for oral drug administration
US20060046962A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Absorption enhancers for drug administration
US8642564B2 (en) * 2004-08-25 2014-02-04 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US9895444B2 (en) 2004-08-25 2018-02-20 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
EP2457580A1 (en) * 2004-08-25 2012-05-30 The UAB Research Foundation Absorption enhancers for drug administration
US20090047347A1 (en) * 2005-07-29 2009-02-19 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for Drug Administration
US9114069B2 (en) * 2004-08-25 2015-08-25 Aegis Therapeutics, Llc Antibacterial compositions for drug administration
US7713935B2 (en) * 2004-10-01 2010-05-11 The Provost, Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Compounds that modulate TRH actions
CN1301747C (zh) * 2004-11-30 2007-02-28 深圳市海王英特龙生物技术股份有限公司 一种蛋白药物微囊及其吸入性气雾剂
US8028697B2 (en) 2005-04-28 2011-10-04 Trudell Medical International Ventilator circuit and method for the use thereof
WO2007008427A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Xemplar Pharmaceuticals, Llc Aerosol compositions and methods
TWI299993B (en) * 2005-12-15 2008-08-21 Dev Center Biotechnology Aqueous inhalation pharmaceutical composition
KR101191322B1 (ko) * 2006-04-07 2012-10-16 메리온 리서치 Ⅲ 리미티드 증진제를 함유하는 고형 경구용 투여 제형
US8226949B2 (en) 2006-06-23 2012-07-24 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US7998927B2 (en) * 2006-06-23 2011-08-16 Aegis Therapeutics, Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US8173594B2 (en) * 2006-06-23 2012-05-08 Aegis Therapeutics, Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US7425542B2 (en) * 2006-06-23 2008-09-16 Aegis Therapeutics, Inc. Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US8084022B2 (en) * 2006-06-23 2011-12-27 Aegis Therapeutics, Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US20090326193A1 (en) * 2006-06-23 2009-12-31 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
EP2046826B1 (en) 2006-07-24 2011-09-14 Biorexis Pharmaceutical Corporation Exendin fusion proteins
KR20100044225A (ko) 2007-07-21 2010-04-29 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 5-피리디논 치환된 인다졸
AU2008326309C1 (en) 2007-11-21 2015-03-12 Decode Genetics Ehf Biaryl PDE4 inhibitors for treating pulmonary and cardiovascular disorders
NZ586120A (en) 2008-01-11 2012-07-27 Albany Molecular Res Inc (1-azinone) -substituted pyridoindoles as mch antagonists
HUE028653T2 (en) * 2008-03-17 2016-12-28 Discovery Lab Inc Respiratory circuit adapter and direct aerosol delivery system
AU2009228093B2 (en) 2008-03-28 2014-08-07 Neurelis, Inc. Administration of benzodiazepine compositions
CA2723558A1 (en) * 2008-05-07 2009-11-12 Merrion Research Iii Limited Compositions of gnrh related compounds and processes of preparation
EP2626098B1 (en) 2008-10-22 2020-08-19 Trudell Medical International Modular aerosol delivery system
WO2010059836A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Decode Genetics Ehf Substituted aza-bridged bicyclics for cardiovascular and cns disease
US8440631B2 (en) 2008-12-22 2013-05-14 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US8673931B2 (en) 2009-01-26 2014-03-18 Abraham Fisher Bicyclic heterocyclic spiro compounds
CA2751854A1 (en) * 2009-02-25 2010-09-02 Merrion Research Iii Limited Composition and drug delivery of bisphosphonates
US20120270778A1 (en) * 2009-12-18 2012-10-25 Aegis Therapeutics Llc Compositions and Methods for Non-Invasive Treatment of Chronic Complications of Diabetes
US20110182985A1 (en) * 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
US9089484B2 (en) * 2010-03-26 2015-07-28 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration
US8802058B2 (en) * 2010-04-19 2014-08-12 Gelmed, Llc Pharmaceutical compositions and methods for administering the same
WO2011138802A1 (en) * 2010-05-07 2011-11-10 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd., Injection solution
US8802114B2 (en) 2011-01-07 2014-08-12 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of iron for oral administration
EP2720699B1 (en) 2011-06-14 2018-05-16 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine
ES2704465T3 (es) * 2011-10-11 2019-03-18 Chiesi Farm Spa Micropartículas cristalinas de un agonista de beta recubierto con un ácido graso
EP4088736A1 (en) 2011-10-25 2022-11-16 Prothena Biosciences Limited Humanized anti-amyloid antibody formulations and methods
RU2657523C2 (ru) * 2011-11-03 2018-06-14 Олег Петрович Жирнов Фармацевтический аэрозольный состав ингибиторов протеаз с озон-сберегающим пропеллентом и его получение
US10806770B2 (en) 2014-10-31 2020-10-20 Monash University Powder formulation
WO2016120378A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Novo Nordisk A/S Tablets comprising glp-1 agonist and enteric coating
WO2019157099A1 (en) 2018-02-06 2019-08-15 Aegis Therapeutics, Llc Intranasal epinephrine formulations and methods for the treatment of disease
US11866427B2 (en) 2018-03-20 2024-01-09 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use
AU2019334202A1 (en) 2018-09-06 2021-03-25 Innopharmascreen, Inc. Methods and compositions for treatment of asthma or parkinson's disease
WO2020142485A1 (en) 2018-12-31 2020-07-09 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use

Family Cites Families (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE556587A (no) 1957-01-31 1957-04-11
US2992645A (en) * 1958-05-06 1961-07-18 Benger Lab Ltd Disperser for powders
GB1063512A (en) 1962-11-30 1967-03-30 Benger Lab Ltd Aerosols
GB1144905A (en) * 1965-03-25 1969-03-12 Fisons Pharmaceuticals Ltd Substituted bis-(2-carboxy-chromonyl-oxy) derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB1230472A (no) 1967-07-10 1971-05-05
GB1242211A (en) 1967-08-08 1971-08-11 Fisons Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition
GB1520247A (en) 1974-08-10 1978-08-02 Fisons Ltd Pelletised medicament formulations
GB1569611A (en) 1976-01-23 1980-06-18 Fisons Ltd Pelletised or granular medicament formulation
GB1554157A (en) 1975-06-13 1979-10-17 Takeda Chemical Industries Ltd Stable insulin preparation for intra nasal administration
GB1527605A (en) 1975-08-20 1978-10-04 Takeda Chemical Industries Ltd Insulin preparation for intranasal administration
DE2750090A1 (de) * 1976-11-19 1978-06-01 Sandoz Ag Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen
FR2372632A1 (fr) 1976-12-03 1978-06-30 Riker Laboratoires Nouveau medicament a base d'heparine administrable par voie tracheo-bronchique et alveolaire
SE7812207L (sv) 1977-12-01 1979-06-02 Welsh Nat School Med Apparat, forfarande och framstellda produkter for anvendning vid administration av antihistaminer
JPS6034925B2 (ja) 1979-07-31 1985-08-12 帝人株式会社 持続性鼻腔用製剤およびその製造法
JPS5795920A (en) 1980-12-04 1982-06-15 Teijin Ltd Remedy for respiratory disease
US4900730A (en) 1981-01-14 1990-02-13 Toyo Jozo Co., Ltd. Preparation which promotes the absorption of peptides
SE438261B (sv) * 1981-07-08 1985-04-15 Draco Ab Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran
ATE23272T1 (de) * 1981-07-08 1986-11-15 Draco Ab Pulverinhalator.
US5260306A (en) * 1981-07-24 1993-11-09 Fisons Plc Inhalation pharmaceuticals
JPS59163313A (ja) 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
DD261096A1 (de) 1983-05-20 1988-10-19 Frithjof Von Rottkay Verfahren zur inhalativen applikation biologisch aktiver peptide
US4746508A (en) 1983-06-06 1988-05-24 Beth Israel Hospital Assn. Drug administration
US4548922A (en) 1983-06-06 1985-10-22 Beth Israel Hospital Drug administration
US4959358A (en) 1983-06-06 1990-09-25 Beth Israel Hospital Assn. Drug administration
DE3323389A1 (de) 1983-06-29 1985-01-10 B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen Auf schleimhaeute des mundes, der nase und/oder des rachens wirkende arzneimittel auf der basis von heparin und tensiden
DE3326089A1 (de) 1983-07-20 1985-02-07 Gödecke AG, 1000 Berlin Zur inhalation bestimmte darreichungsform von calcium-antagonisten
US4963367A (en) 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
US4794000A (en) 1987-01-08 1988-12-27 Synthetic Blood Corporation Coacervate-based oral delivery system for medically useful compositions
US4849405A (en) 1984-05-09 1989-07-18 Synthetic Blood Corporation Oral insulin and a method of making the same
US5288498A (en) * 1985-05-01 1994-02-22 University Of Utah Research Foundation Compositions of oral nondissolvable matrixes for transmucosal administration of medicaments
US4537772A (en) * 1984-05-02 1985-08-27 Merck & Co., Inc. Enhancing absorption of drugs from gastrointestinal tract using acylcarnitines
JPS61267528A (ja) 1984-11-26 1986-11-27 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 吸収促進剤を含有するカルシトニン経鼻剤
SE448277B (sv) * 1985-04-12 1987-02-09 Draco Ab Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel
IL78425A (en) 1985-04-15 1991-05-12 Lilly Co Eli Intranasal formulation containing insulin
US5122127A (en) * 1985-05-01 1992-06-16 University Of Utah Apparatus and methods for use in administering medicaments by direct medicament contact to mucosal tissues
WO1986006959A1 (en) 1985-05-22 1986-12-04 Liposome Technology, Inc. Liposome inhalation method and system
US4847298A (en) 1985-08-16 1989-07-11 Merck & Co., Inc. Acylcarnitines as absorption-enhancing agents for drug delivery through mucous membranes of the nasal, buccal, sublingual and vaginal compartments
US4731360A (en) * 1985-08-16 1988-03-15 Merck & Co., Inc. Acylcarnitines as absorption-enhancing agents for drug delivery through mucous membranes of the nasal, buccal, sublingual and vaginal compartments
IL77186A0 (en) 1985-11-29 1986-04-29 Touitou Elka Pharmaceutical insulin composition
IT1204826B (it) 1986-03-04 1989-03-10 Chiesi Farma Spa Composizioni farmaceutiche per inalazione
SE453566B (sv) * 1986-03-07 1988-02-15 Draco Ab Anordning vid pulverinhalatorer
JPS632932A (ja) 1986-06-23 1988-01-07 Teijin Ltd 経鼻投与用粉末状組成物
US4926852B1 (en) * 1986-06-23 1995-05-23 Univ Johns Hopkins Medication delivery system phase one
EP0257915B1 (en) * 1986-08-11 1993-03-10 Innovata Biomed Limited Pharmaceutical formulations comprising microcapsules
EP0604706A1 (en) 1986-10-22 1994-07-06 GAUTVIK, Kaare M., Dr. Production of human parathyroid hormone from microorganisms
NZ222907A (en) 1986-12-16 1990-08-28 Novo Industri As Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system
US5179079A (en) 1986-12-16 1993-01-12 Novo Nordisk A/S Nasal formulation and intranasal administration therewith
GB8712176D0 (en) 1987-05-22 1987-06-24 Cosmas Damian Ltd Drug delivery system
GB8723846D0 (en) 1987-10-10 1987-11-11 Danbiosyst Ltd Bioadhesive microsphere drug delivery system
DE3886880T2 (de) 1987-10-15 1994-07-14 Syntex Inc Pulverförmige Zubereitungen zur intranasalen Verabreichung von Polypeptiden.
JPH01117825A (ja) 1987-10-28 1989-05-10 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 鼻くう、副鼻くう投与用製剤及びその使用方法並びにその形状及び使用器具
EP0360340A1 (en) 1988-09-19 1990-03-28 Akzo N.V. Composition for nasal administration containing a peptide
US5997856A (en) 1988-10-05 1999-12-07 Chiron Corporation Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins
JPH02104531A (ja) 1988-10-14 1990-04-17 Toyo Jozo Co Ltd 経鼻投与用生理活性ペプチド組成物
GB8828477D0 (en) 1988-12-06 1989-01-05 Riker Laboratories Inc Medical aerosol formulations
US5225183A (en) * 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
US5006343A (en) 1988-12-29 1991-04-09 Benson Bradley J Pulmonary administration of pharmaceutically active substances
GB8900267D0 (en) 1989-01-06 1989-03-08 Riker Laboratories Inc Narcotic analgesic formulations and apparatus containing same
US4994439A (en) 1989-01-19 1991-02-19 California Biotechnology Inc. Transmembrane formulations for drug administration
US5011678A (en) 1989-02-01 1991-04-30 California Biotechnology Inc. Composition and method for administration of pharmaceutically active substances
AU639228B2 (en) 1989-02-17 1993-07-22 Transave, Inc. Lipid excipient for nasal delivery and topical application
IT8920486A0 (it) 1989-05-12 1989-05-12 Isf Spa Composizioni farmaceutiche.
US5176132A (en) * 1989-05-31 1993-01-05 Fisons Plc Medicament inhalation device and formulation
US5174988A (en) 1989-07-27 1992-12-29 Scientific Development & Research, Inc. Phospholipid delivery system
JP2642486B2 (ja) 1989-08-04 1997-08-20 田辺製薬株式会社 難溶性薬物の超微粒子化法
GB8921222D0 (en) 1989-09-20 1989-11-08 Riker Laboratories Inc Medicinal aerosol formulations
US5707644A (en) 1989-11-04 1998-01-13 Danbiosyst Uk Limited Small particle compositions for intranasal drug delivery
GB9001635D0 (en) * 1990-01-24 1990-03-21 Ganderton David Aerosol carriers
US5376386A (en) * 1990-01-24 1994-12-27 British Technology Group Limited Aerosol carriers
DE4003272A1 (de) 1990-02-03 1991-08-08 Boehringer Ingelheim Kg Neue treibgasmischungen und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen
JPH05505824A (ja) 1990-03-23 1993-08-26 ミネソタ　マイニング　アンド　マニュファクチャリング　カンパニー 所定投与量エアロゾル製剤の製造のための可溶性弗素界面活性剤の使用
US5118494A (en) 1990-03-23 1992-06-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations
JPH05963A (ja) 1990-04-13 1993-01-08 Toray Ind Inc ポリペプチド類組成物
US5192548A (en) 1990-04-30 1993-03-09 Riker Laboratoires, Inc. Device
AU7908791A (en) 1990-05-08 1991-11-27 Liposome Technology, Inc. Direct spray-dried drug/lipid powder composition
ES2117642T3 (es) 1990-05-10 1998-08-16 Bechgaard Int Res Preparado farmaceutico que contiene n-glicofuroles y n-etilen glicoles.
GB9010742D0 (en) 1990-05-14 1990-07-04 Quadrant Bioresources Ltd Stabilization of biological macromolecular substances
JPH0441421A (ja) 1990-06-07 1992-02-12 Taisho Pharmaceut Co Ltd 肺吸収組成物
US5126123A (en) * 1990-06-28 1992-06-30 Glaxo, Inc. Aerosol drug formulations
SE9002895D0 (sv) 1990-09-12 1990-09-12 Astra Ab Inhalation devices for dispensing powders i
JPH04149126A (ja) 1990-10-09 1992-05-22 Mitsubishi Kasei Corp 経粘膜投与用医薬組成物
IL99699A (en) 1990-10-10 2002-04-21 Autoimmune Inc Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes
GB9024365D0 (en) 1990-11-09 1991-01-02 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
JP3507486B2 (ja) 1991-03-15 2004-03-15 アムジエン・インコーポレーテツド 顆粒球コロニー刺激因子の肺内投与
CA2111002C (en) 1991-06-10 2000-08-22 Julianne Fassberg Non-chlorofluorocarbon aerosol formulations
ATE189124T1 (de) * 1991-07-02 2000-02-15 Inhale Inc Verfahren und vorrichtung zum abgeben von medikamenten in aerosolform
US5653962A (en) * 1991-12-12 1997-08-05 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing P134a and particulate medicaments
US5674471A (en) * 1991-12-12 1997-10-07 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing P134a and salbutamol
US5744123A (en) * 1991-12-12 1998-04-28 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing P134a and particulate medicaments
US5320094A (en) * 1992-01-10 1994-06-14 The Johns Hopkins University Method of administering insulin
CA2127877A1 (en) 1992-01-21 1993-07-22 Robert M. Platz Improved process for preparing micronized polypeptide drugs
US5352461A (en) * 1992-03-11 1994-10-04 Pharmaceutical Discovery Corporation Self assembling diketopiperazine drug delivery system
EP0566135A1 (en) 1992-04-17 1993-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Transmucosal composition comprising a peptide and a cytidine derivative
DE69332240T2 (de) 1992-06-12 2003-04-10 Teijin Ltd., Osaka Ultrafeines pulver zur inhalation und dessen herstellung
US5376359A (en) * 1992-07-07 1994-12-27 Glaxo, Inc. Method of stabilizing aerosol formulations
WO1994007514A1 (en) 1992-09-29 1994-04-14 Inhale Therapeutic Systems Pulmonary delivery of active fragments of parathyroid hormone
ES2154673T3 (es) * 1993-01-29 2001-04-16 Aradigm Corp Suministro intrapulmonar de hormonas.
US5364838A (en) 1993-01-29 1994-11-15 Miris Medical Corporation Method of administration of insulin
BE1006873A6 (nl) 1993-03-26 1995-01-10 Merkus Franciscus W H M Toedieningsformulering voor nasale insuline toediening.
DE69413528T2 (de) * 1993-04-06 1999-05-06 Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul, Minn. Vorrichtung zum deagglomerieren für trockenpulverinhalatoren
US5830853A (en) 1994-06-23 1998-11-03 Astra Aktiebolag Systemic administration of a therapeutic preparation
IS1796B (is) * 1993-06-24 2001-12-31 Ab Astra Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband
TW402506B (en) 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
US5506203C1 (en) 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US5747445A (en) 1993-06-24 1998-05-05 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
US5661130A (en) 1993-06-24 1997-08-26 The Uab Research Foundation Absorption enhancers for drug administration
GB9314614D0 (en) * 1993-07-14 1993-08-25 Minnesota Mining & Mfg Dry powder inhalers
US5349947A (en) * 1993-07-15 1994-09-27 Newhouse Michael T Dry powder inhaler and process that explosively discharges a dose of powder and gas from a soft plastic pillow
US5514670A (en) 1993-08-13 1996-05-07 Pharmos Corporation Submicron emulsions for delivery of peptides
US6051256A (en) 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
CZ295827B6 (cs) 1994-03-07 2005-11-16 Nektar Therapeutics Způsob aerosolizace dávky inzulinu, inzulinový přípravek a jeho použití
US5451569A (en) * 1994-04-19 1995-09-19 Hong Kong University Of Science And Technology R & D Corporation Limited Pulmonary drug delivery system
US6165976A (en) * 1994-06-23 2000-12-26 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
SE9404468D0 (sv) * 1994-12-22 1994-12-22 Astra Ab Powder formulations

Also Published As

Publication number Publication date
FI972657L (fi) 1997-06-19
BR9510501A (pt) 1998-01-13
PL320824A1 (en) 1997-11-10
AR002013A1 (es) 1998-01-07
IS1810B (is) 2002-04-30
EE9700137A (et) 1997-12-15
FI972657A0 (fi) 1997-06-19
EP0797431B1 (en) 2002-05-22
NO972781D0 (no) 1997-06-16
PT797431E (pt) 2002-10-31
IL116458A0 (en) 1996-03-31
JPH10510827A (ja) 1998-10-20
NZ298167A (en) 1999-08-30
EP1180365A2 (en) 2002-02-20
CA2206736C (en) 2007-05-22
DK0797431T3 (da) 2002-08-19
FI119413B (fi) 2008-11-14
CZ194597A3 (en) 1997-10-15
WO1996019197A1 (en) 1996-06-27
PL182560B1 (pl) 2002-01-31
EP1180365A3 (en) 2003-06-25
SA95160483B1 (ar) 2005-04-19
CZ288145B6 (en) 2001-05-16
EP0797431A1 (en) 1997-10-01
HK1003503A1 (en) 1998-10-30
JP2006137776A (ja) 2006-06-01
DE69526801D1 (de) 2002-06-27
AU702879B2 (en) 1999-03-11
SK284346B6 (sk) 2005-02-04
CN1088581C (zh) 2002-08-07
ATE217787T1 (de) 2002-06-15
SK81397A3 (en) 1997-11-05
AU4359196A (en) 1996-07-10
IS4496A (is) 1997-06-04
DE69526801T2 (de) 2003-01-09
TW398978B (en) 2000-07-21
CA2206736A1 (en) 1996-06-27
TR199501669A1 (tr) 1997-03-21
EE03590B1 (et) 2002-02-15
KR100428281B1 (ko) 2004-06-16
IL116458A (en) 2001-01-11
MY120664A (en) 2005-11-30
JP3862178B2 (ja) 2006-12-27
NO972781L (no) 1997-06-16
ES2176355T3 (es) 2002-12-01
RU2175866C2 (ru) 2001-11-20
HUT77701A (hu) 1998-07-28
MX9704545A (es) 1997-10-31
US6524557B1 (en) 2003-02-25
HU227790B1 (en) 2012-03-28
CN1171046A (zh) 1998-01-21
UA42047C2 (uk) 2001-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO316105B1 (no) Farmasöytisk aerosolformulering av peptider og proteiner, fremgangsmåte forfremstilling av en slik formulering, og anvendelse derav
EP0799030B1 (en) Powder formulations containing melezitose as a diluent
KR100428914B1 (ko) 에어로졸약물제제
NO313080B1 (no) Farmasöytisk inhaleringspreparat, inhaleringsanordning inneholdende dette, fremgangsmåte for dets fremstilling oganvendelse derav
JP2010529956A (ja) 安定した非水性薬学的組成物
JP2010529956A5 (no)
NO320432B1 (no) Terapeutisk, tort preparat for inhalering inneholdende paratyroidhormon, PTH, femgangsmater til fremstilling og anvendelser derav, samt torrpulverinhaleringsanordning
US20190125824A1 (en) Powder formulation
MXPA97004551A (en) Formulations in powder containing melecitose as a diluye

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees