JPH05505824A

JPH05505824A - 所定投与量エアロゾル製剤の製造のための可溶性弗素界面活性剤の使用

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Publication number: JPH05505824A
Application number: JP91507379A
Authority: JP
Inventors: ケー．シュルツ，ロバート; クェッシィ，スティーブン　エヌ．
Original assignee: ミネソタ　マイニング　アンド　マニュファクチャリング　カンパニー
Priority date: 1990-03-23
Filing date: 1991-03-22
Publication date: 1993-08-26
Also published as: DE69131867T2; DE69109284D1; EP0636362A2; EP0526481B1; DE69133314D1; EP0636362B1; EP0526481A1; DE69131867D1; AU654813B2; EP0965335A1; CA2077354A1; AU7668691A; EP0965335B1; EP0636362A3; ES2071306T3; WO1991014422A1; DE69109284T2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】所定投与量エアロゾル製剤の製造のための可溶性弗素界面活性剤の使用主所至致止圀団本発明は医薬投与用に適する懸濁エアロゾル製剤に関する。さらに詳しくは、本発明は推進剤として１，１，１．２−テトラフルオロエタン又は１，１．１．２．３，３．３−ヘプタフルオロプロパンを用いる医薬懸濁エアロゾル製剤に関する。

主所至！景医薬懸濁エアロゾル製剤には現在推進側として、液体クロロフルオロカーボンが用いられている。フルオロトリクロロメタン、ジクロロジフルオロメタン及びジクロロテトラフルオロエタンが、吸入による投与のためのエアロゾル製剤において最も一般に使用されている推進剤である。

クロロフルオロカーボン類はオゾン層の破壊に関与しており、そしてそれらの使用は漸次廃止されようとしている。ヒドロフルオロカーボン１３４ａ　（ＲＦＣ −１３４ａ、ｌ、１，１．２−テトラフルオロエタン）及ヒヒドロフルオロカーボン２２７　（ＨＦＣ−２２７，１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）は多（のクロロフルオロカーボン推進剤に比べてオゾンに対する害が少ないと見られており、さらにそれらはエアロゾル中での使用に適当な蒸気圧及び低い毒性を有している。

米国特許ｋ　４，３５２，７８９は自己推進性粉末投与エアロゾル組成物を開示しており、この組成物は、被覆された固体の約０．１〜２０重量％を占める特定タイプのペルフルオロ化界面活性分散剤のドライコーティングにより被覆された約ｏ、ｏｏｉ〜２０重量％の微粉砕固体材料、及びハロゲン化推進剤を含んで成る。この固体材料は医薬であってもよい。１，１．１．２−テトラフルオロエタン又は１，１゜１．２．３，３．３−へブタフルオロプロパンの推進剤としての使用は具体的に開示されていない。ペルフルオロ化カルボン酸界面活性剤は開示されていない。

主所至互叉本発明は、存効量の粉末医薬、約ｏ、　ｏ　ｏ　ｉ〜０，６重量％のペルフルオロ化界面活性分散剤、並びに１．１．１．２−テトラフルオロエタン及びｌ、１，１，２．３，３．３−ヘプタフルオロプロパン並びにこれらの混合物から成る群から選ばれたフルオロカーボンを含んで成る推進剤を含んで成る懸濁エアロゾル製剤を提供する。

このペルフルオロ化界面活性分散剤は、次の一般式：（式中、Ｒ２は、３個〜約１０個の炭素原子を含有するペルフルオロ化直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル又はそれらの混合から成る群から選ばれ、ここで環状アルキルは場合によっては１又は複数個のカテナリー（ｃａ　ｔｅｎａｒｙ　）酸素又は窒素原子を含有しており；各Ｘは独立に、弗素、及び１〜約４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖ペルフルオロアルキルから成る群から選択され；ｎ及びｍは独立に０〜３の整数であり、但しｎとｍの合計は４以下であり；そして２は水素、及び１〜約４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキルから成る群から選択される）により表わされるペルフルオロ化カルボン酸又はそのエステルであり、そして製剤は長期間にわたって前記医薬の結晶化を実質上示さず、実質的に容易に再分散可能であり、そして再分散の後、医薬の再現性ある量の投与を妨げる程遠（凝集しない。

本発明の医薬懸濁エアロゾル製剤は、例えば、皮膚投与、肺投与又は粘膜投与（例えば、頬内投与又は鼻内投与）のために適当である。

光層９ノｕ峠ｐ愕証藍「懸濁エアロゾル」なる語は、医薬が粉末形であり、そして推進剤に実質的に不溶性であることを意味する。

結晶化の関連で使用される「長期間」とは、少な（とも４ケ月を意味する。

医薬は微細化されており、粒子の９０％以上が約１０ミクロン未満の直径を有する。

医薬は一般に、該医薬の意図される療法効果を発揮するために有効な量で存在する。しかしながら、医薬の量は、製剤化されるべき特定の医薬の効力に依存する。一般に、製剤の全重量に対して約０．０１〜５重量％、好ましくは製剤の全重量に対して約０．０１〜２重量％を構成する。

吸入による投与のための医薬には、例えば、抗アレルギー剤、鎮痛剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、アンギーナ剤、抗生物質、抗炎症剤、ホルモン、ペプチド、ステロイド、酵素、スルホンアミド、又はこれらの組合せが含まれる。

上記療法剤に含まれる医薬の例には、イソプロテレノールヒドロクロライドもしくはサルフェート、フェニルフリンジタルタレートもしくはヒドロクロライド、ピルブチロールアセテートもしくはヒドロクロライド、クロモグリケート二ナトリウム、フェニルプロパツールアミン、グルカゴン、アドレノクローム、トリプシン、エピナフリンジタルタレート、エフェドリン、ナルコシン、コディン、アトロビン、ヘパリン、モルフイン、アルブチロール、アルブチロールサルフェート、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロビオネート、フルニソリド、ホルモチロール、サルメチロール、コルヒチン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、ペニシリン、テトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、ヒドロキシテトラサイクリン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニソロン、及びインスリンが含まれる。

本発明の実施における好ましい医薬にはピルブチロールアセテート、ピルブチロールヒドロクロリド、クロモグリヶート二ナトリウム、アルブチロールサルフェート、ベクロメタゾンジプロピオネート、及びドリアムシノロンアセトニドが含まれる。

本発明において有用なペルフルオロ化界面活性分散剤は、１．１゜１．２−テトラフルオロエタン、１．ｌ、、１，２，３，３．３−ヘプタフルオロプロパン又はこれらの混合物に可溶性のペルフルオロ化カルボン酸又はその混合物である。

適当なペルフルオロ化カルボン酸は、次の一般式：（式中、Ｒ７は、３個〜約ｌＯ個の炭素原子を含有するペルフルオロ化直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル又はこれらの組合せから成る群から選択され、そして環状アルキルは場合によっては１個又はそれより多くのカテナリー酸素又は窒素原子を含有しており；各Ｘは独立に、弗素、及び１個〜約４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖ペルフルオロアルキルから成る群から選択され；ｎ及びｍは独立に０〜３の整数であり、但しｎとｍの合計は４以下であり；そしてＺは水素、及び１個〜約４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキルから成る群から選択される）により表わされるものである。

ｍ及びｎが０の場合、この分散剤はペルフルオロ直鎖、分枝鎖、環状又はこれらの組合せのアルカン酸又はエステルである。ペルフルオロアルカン酸は知られており、そして例えば「＾ｌ１ｐｈａｔｉｃ　Ｆｌｕ。

ｒｉｎｅ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ　５ｅｒｉｅｓ。

ＲｅｉｎｈｏｌｄＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（１９５８）、Ｃｈａｌ）ｔｅｒ■に開示されている。ペルフルオロカルカン酸エステルは知られており、そして例えば上記刊行物のＣｈａｐｔｅｒ　ＩＸに開示されているやｎ及びｍのいずれか一方又は両方がＯでない場合、この分散剤は、酸−文はエステル−官能ペルフルオロモノ−、ジーもしくはポリ−エーテルである。この様なペルフルオロエーテルは知られており、そして例えば米国特許胤３，２５０，８０８　Ｕｏｏｒｅら）及び魔４，８９８，６５６（Ｆｌｙｎｎ　ら）に開示されている。

特に好ましいペルフルオロ化カルボン酸にはペルフルオロ酪酸、ペルフルオロオクタン酸、及びベルフルオロクロロヘキシル酢酸が含まれる。

ペルフルオロ化界面活性分散剤は好ましくは、少なくとも０．１重量％、さらに好ましくは少なくとも０．３重量％、そして最も好ましくは少なくとも０．８重量％の、推進剤への溶解度を有する。

ペルフルオロ化界面活性分散剤は、エアロゾル製剤の約０．００１〜約０．６重量％、好ましくは約０．００５〜約０．５重量％を占める。

特定の好ましい量は、製剤化されるべき特定の薬剤及び使用される特定の界面活性分散剤に依存する。使用される分散剤の量は、およそ、適当な懸濁を提供するために必要とされる最少量であるのが好ましい。

ヒドロフルオロカーボン又はその混合物は、好ましくは、本発明の製剤中に存在する唯一の推進剤である。しかしながら、１又は複数の他の推進剤、例えば推進剤１４２ｂ（１−クロロ−１，１−ジフルオロエタン）が存在していてもよい。

本発明の懸濁エアロゾル製剤は、まず推進剤中ペルフルオロ化界面活性分散剤の溶液を調製し、そして次にこの溶液中に医薬を懸濁することにより製造することができる。製剤を製造するため、ペルフルオロ化界面活性分散剤をエアロゾルバイアル中に入れ、連続バルブをバイアル上に置き、そしてバイアルに推進剤を圧入する。すべての分散剤が溶解するまで、バイアルを自動振とう機上で振とうする。次に、微細化された医薬を別のエアロゾルバイアルに入れ、連続バルブをバイアル上に置き、そしてバイアルにあらかじめ調製された溶液を圧入する。次に、混合又はホモゲナイズにより医薬を分散させる。製剤される医薬が水分感受性であれば、これらの段階は乾燥した材料及び装置のみを用いて除湿雰囲気中で行われるべきである。

次に、本発明を例示するために次の実施例を記載するが、これを本発明を限定するものと解してはならない。

下記の実施例において、エアロゾル懸濁液の品質を１〜５のスケールで評価し、１は「悪いｊ懸濁液を示し、そして５は「卓越した」懸濁液を示す。悪い懸濁液は次の１つ又は複数により特徴付けられる。沈澱又は分離が急速である、沈澱又は分離後の再分散が困難である、急速に大きな凝集体を作る、及び結晶形成を示す。これに対して、卓越した懸ｆｊＪａ、は、沈澱又は分離が遅く、再分散が容易であり、最小の凝集を示し、そして結晶性を示さない。実質上結晶形成がなく、再分散が比較的容易であり、そして再分散後に急速な凝集が生じないことが、医薬の再現性のよい投与量を得るために重要である。実質的な結晶形成が存在しないことが、肺の標的領域に提供される薬物の割合を最大にする。再分散が容易であることにより均一な懸濁液の投与が可能になる。最後に、急速な凝集はエアロゾル管から供給される投与量の大きな変動をもたらす。１又は２の評価を示す懸濁液は、結晶化の程度、再分散の容易さ及び凝集性の全体バランスから望ましいとは考えられず、他方３．４又は５の評価を示すものは望ましいと考えられ、そして本発明の範囲に発する。

特にことわらない限り、下記の例中の推進剤は１，１，１．２−テトラフルオロエタン（ＨＦＣ−１３４ａ）である。

五−よ７８．７■のペルフルオロオクタン酸（３Ｍ製のｒＦｃ−２６ｊ　）を４オンスのバイアルに入れ、バイアルを連続バルブによりシールし、そして次に１４９．５ｇの１．１，１．２−テトラフルオロエタンを圧入した。次に、このバイアルを自動振とう機上で１５分間振とうした。得られるストック溶液は０．０５重量％のペルフルオロオクタン酸を含有した。１００■の微細化されたピルブチロール塩酸塩を５−のガラスピーズと共に１５ｃｃのバイアルに入れ、このノ・、イアルを連続バルブによりシールし、そして次にあらかしめ調製しておいたストックｇ液２０　ｇを圧入した。ノ＼イアルを自動振とう機上で１０分間振とうし、そしてＷＩ（、−Ｌ−ＢＵＧ”グラインダー／ミキサー上に３０秒間装いた。生ずる懸濁液は０．５重量％のピルブチロール塩酸塩を含有し、そして品質評価は５（卓越）であった。

劃」ニニＬ１例１の一般的方法を用いて、製剤の全重量に対して０．５重量％の微細化ピルブチロール塩酸塩を含有する一連の懸濁エアロゾル製剤を製造した。表１は、使用された界面活性分散剤の種類及びその量（製剤全重量に対する重量％）、並びに懸濁液の品質評価を示す。

２　０．００２％ペルフルオロオクタン酸　１３　０．００６％ペルフルオロオクタン酸　４４　０．０１％ペルフルオロオクタン酸　４５　０．３％ペルフルオロオクタン酸５６　０．００６％ペルフルオロ酪酸　５７　０．０１２％ペルフルオロ酪酸　５８　０．０５９％ペルフルオロ醋酸　５９　０．３１０％ペルフルオロ酪酸　５劃」」二二Ｌ１例１の一般的方法を使用して、製剤の全重量に対して０．５重量％の微細化ビルブチロールアセテートを含有する一連の懸濁エアロゾル製剤を製造した。表２に、使用した界面活性分散剤の種類及び量（製剤の全重量に対する重量％）、並びに懸濁液の品質評価を示す。

１１　０．００２％ペルフルオロオクタン酸１１２　０．００６％ペルフルオロオクタン酸２１３　０．０１％ペルフルオロオクタン酸　２１４　０．０５％ペルフルオロオクタン酸３１５　０．３％ペルフルオロオクタン酸３１６　０．００６％ペルフルオロ酪酸　２１７　０．０１２％ペルフルオロ酪酸　２１８　０．０５９％ペルフルオロ酪酸　２１９　０．３１０％ペルフルオロ酪酸　２２０　０．５０７％ペルフルオロ酪酸　２劃λ」ニニＬ１例１の一般的方法を用いて、製剤の全重量に対して０．５重量％の微細化アルブチロールサルフェートを含有する一連の懸濁エアロゾル製剤を製造した。表３に、使用した界面活性分散剤の種類及び量（製剤の全重量に対する重量％）、並びに懸濁液の品質評価を示す。

２１　０．００２％ペルフルオロオクタン酸　１２２　０．００６％ペルフルオロオクタン酸　１２３　０．０１％ペルフルオロオクタン酸１２４　０．０５％ペルフルオロオクタン酸　１２５　０、３％ペルフルオロオクタン酸　１２６　０．００６％ペルフルオロ酪酸　１２７　０．０１２％ペルフルオロ酪酸　１２８　０．３１０％ペルフルオロ酪酸　１２９　０．５０７％ペルフルオロ酪酸　１刺Ｊ」二二Ｌ１例１の一般的方法を用いて、製剤の全重量に対して１．５重量％の微細化クロモグリケート二ナトリウムを含有する一連の懸濁エアロゾル製剤を製造した。表４に、使用した界面活性分散剤の種類及び量（製剤の全重量に対する重量％）、並びに懸濁液の品質評価を示す。

３０　０．００２％ペルフルオロオクタン酸　３３１　０．００６％ペルフルオロオクタン酸４３２　０．０１％ペルフルオロオクタン酸　３３３　０．０５％ペルフルオロオクタン酸　３３４　０．３％ペルフルオロオクタン酸　３３５　０．００６％ペルフルオロ酪酸　３３６　０．０１２％ペルフルオロ酪酸　３３７　０．０５９％ペルフルオロ酪酸　４３８　０．３１％ペルフルオロ酪酸　２３９　０．５０７％ペルフルオロ酪酸　２１つの好ましいクロモグリヶート二ナトリウム製剤は、薬剤濃度が０．５重量％である点を除き、例３１と同じである。この製剤は懸ｉｆｉ液晶質評価５を有していた。

倒４０二４９− 例１の一般的方法を用いて、製剤の全重量に対して０．５重量％の微細工ピネフリンニ酒石酸塩を含有する一連の懸濁エアロゾル製剤を製造した。表５に、使用した界面活性分散剤の種類及び量（製剤の全重量に対する重量％）、並びに懸濁液晶質評価を示す。

４０　０．００２％ペルフルオロオクタン酸　２４１　０．００６％ペルフルオロオクタン酸　２４２　０．０１％ペルフルオロオクタン酸　２４３　０．０５％ペルフルオロオクタン酸２４４　０．３％ペルフルオロオクタン酸　２４５　０．００６％ペルフルオロ酪酸　２４６　０．０１２％ペルフルオロ酪酸　２４７　０．０５９％ペルフルオロ醋酸　２４８　０．３１０％ペルフルオロ醋酸　２４９　０．５０７％ペルフルオロ酪酸　２億」」二二１１例１の一般的方法を用いて、製剤の全重量に対して０．３重蓋％の微細化トリアムシノロンアセトニドを含有する一連の懸濁エアロゾル製剤を製造した。表６に、使用した界面活性分散剤の種類及び量（製剤の全重量に対する重量％）、並びに懸濁液晶質評価を示す。

表−」− ５００，０５％ペルフルオロオクタン酸４５１　０．０５％ペルフルオロシクロへ牛サン　２カルボン酸イソプロピル５２　０．０５％ペルフルオロ−２−エトキシ　３エトキシ酢酸５３　０．０５％ペルフルオロ−２−エトキシ　３エトキシ酢酸メチル５４　０．０５％ペルフルオロ−２−ブトキシ　２プロピオン酸５５　０．００５％ペルフルオロ−２−ブトキシ　２プロピオン酸５６　０．０５％ペルフルオロ−３−ブトキシ　３プロピオン酸５７　０．０５％ペルフルオロ−３−ブトキシ　３プロピオン酸メチル５８　０．０５％ペルフルオロ−２−ブトキシ　３エトキシ酢酸イソプロピル５９　０．０５％ペルフルオロ−２−ヘキシルオキシ　３エトキシ酢酸６０　０．００５％ペルフルオロ−２−へキシルオキ　４ジエトキシ酢酸６１　０．０５％ペルフルオロ−３−オクチルオキシ　３プロピオン酸６２　０．００５％ペルフルオロ−３−オクチルオキ　３ジプロピオン酸別Ｊ」二ニア２例１の一般的方法を使用して、製剤の全重量に対して０．５重量％の微細化ピルブチロールアセテートを含をする一連の懸濁エアロゾル製剤を製造した。表７に、使用した界面活性分散剤の種類及び量（製剤の全重量に対する重量％）、並びに懸′／！ＡＨ，の品質評価を示す。

６３　０．０５％ペルフルオロシクロヘキサン　２カルボン酸イソプロピル６４　０．０５％ペルフルオロシクロヘキシル酢酸　４６５　０．０５％ペルフルオロ−２−エトキシ　５エトキシ酢酸６６　０．０５％ペルフルオロ−２−エトキシ　５エトキシ酢酸メチル６７　０．０５％ペルフルオロ−２−ブトキシ　５プロピオン酸６８　０．０５％ペルフルオロ−３−ブトキシ　５プロピオン酸６９　０．０５％ペルフルオロ−３−ブトキシ　４プロピオン酸メチル７０　０．０５％ペルフルオロ−２−ブトキシ　５エトキシ酢酸イソプロピル７１　０．０５％ペルフルオロ−２−へキシルオキシ　５エトキシ酢酸７２　０．０５％ペルフルオロ−３−オクチルオキシ　５プロピオン酸億ユ」二ニア６例Ｉの一般的方法を用いて、製剤の全重量に対して１．５重量％の微細化クロモグリヶート二ナトリウムを含有する一連の懸濁エアロゾル製剤を製造した。表８に、使用した界面活性分散剤の種類及び量（製剤の全重量に対する重量％）、並びに懸濁液の品質評価を示す。

７３　０．０５％ペルフルオロシクロヘキサン　２カルボン酸イソプロピル７４　０．０５％ペルフルオロ−２−ブトキシ　５プロピオン酸７５　０．００５％ペルフルオロ−２−ブトキシ　４プロピオン酸７６　０．０５％ペルフルオロ〜２−ブトキシ　５エトキシ酢酸イソプロビル］ユニニニＬ影例１の一般的方法を用いて、製剤の全重量に対して０．５重量％の微細化アルブチロールサルフェートを含有する２種類の懸濁エアロゾル製剤を製造した。表９に、使用した界面活性分散剤の種類及び量（製剤の全重量に対する重量％）、並びに懸濁液の品質評価を示す。

７７　０．０５％ペルフルオロ−２−ブトキシ　４プロピオン酸７８　０．０５％ペルフルオロ−２−ブトキシ　３プロピオン酸側ユ」二二８３例１の一般的方法を用いて、微細化されたベクロメタゾンジプロビオネートを含有する一連の懸濁エアロゾル製剤を製造した。表１０に、使用した界面活性分散剤の種類及び量（製剤の全重量に対する重量％）、並びに懸濁液の品質評価を示す。例７９−８１の懸濁液において、薬剤は０．１重量％の量で存在し、そして例８２及び８３の懸濁液においてはそれは０．３重量％の量で存在する。

７９　０．０５％ペルフルオロオクタン酸３８０　０．０５％ペルフルオロ−２ −エトキシ　４エトキシ酢酸メチル８１　０．０５％ペルフルオロ−３−ブトキシ　４プロピオン酸メチル８２　０．０５％ベルフルオロ−２−ブトキシ　２プロピオン酸８３　０．００５％ペルフルオロ−２−ブトキシ　２プロピオン酸別」」二二り工１０、９９　ｇのベクロメタゾンジブロピオネート及び約８１．８ｇのアセトンを４オンスのガラスバイアルに入れ、そして蒸気浴上で、溶液が得られるまで加温した。この溶液を、約１００ｄの１．１゜１．２−テトラフルオロエタンをそれぞれが含有する４個の４オンスバイアルに均分した。これらのバイアルを一夜冷蔵庫に入れた。

生した沈澱を濾過により集め、そして次に真空乾燥してヘクロメタゾンジブロビオネート／Ｉ、１　１．２−テトラフルオロエタンクラスレート（ｃｌａｔｈｒａｔｅ　）を得た。流体エネルギーミクロナイザーを用いて前記タラスレートを微細化（ミクロナイズ）した。例１の−Ｓ的方法を用いて、製剤の全重量に対して０．１％重量％の微細化タラスレートを含有する一連の懸濁エアロゾル製剤を製造した。表１１に、使用した界面活性分散剤の種類及び量（製剤の全重量に対する重量％）、並びに懸濁液の品質評価を示す。

８４　０．０５％ペルフルオロ−３−ブトキシ　５プロピオン酸メチル８５　０．０５％ペルフルオロ−３−ブトキシ　５プロピオン酸８６　０．０５％ベルフルオロ−’ｌ−エトキシ　４エトキシ酢酸８’７　０．０５％ペルフルオロ−２−エトキシ　５エトキシ酢酸メチル劃」」二二り上例１の一般的方法を用いて、推進剤として１，１，１．２．３゜３．３−へブタフルオロプロパン（ＲＦＣ−２２７）が機能する一連のエアロゾル懸濁製剤を製造した。表１２に、使用した界面活性分散剤の種類及び量（製剤の全量に対する重量％）、並びに懸濁液の品質評価を示す。例８８及び８９の製剤は製剤の全重量に対して０．５重量％の微細化ビルブチロールアセテートを含有した。例９０及び９Ｉの製剤は０．３重量％の微細化トリアムシノロンアセトニド８８　０．０５％ペルフルオロオクタン酸　４８９　０．０５％ペルフルオロ−２−ブトキシ　４プロピオン酸９０　０．０５％ペルフルオロオクタン酸　３９１　０．０５％ペルフルオロ− ２−ブトキシ　３プロピオン酸要約書界面活性分散剤としての１又は複数のベルフルオロロ化カルボン酸又はそのエステル、及び推進剤としての１．１．１．２−テトラフルオロエタン又は１．１，１，２，３．３．３−ヘプタフルオロプロパンを用いる医薬懸濁エアロゾル製剤が記載される。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．１，１，１，２−テトラフルオロエタン及び１，１，１，２，３，３，３− ヘプタフルオロプロパン並びにこれらの混合物から成る群から選ばれたヒドロフルオロカーボン；療法的有効量の粉末医薬；並びに製剤の全重量に対して約０．００１〜０．６重量％の界面活性分散剤であって次の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒｆは、３個〜約１０個の炭素原子を有金するベルフルオロ化直鎖、分枝領もしくは環状アルキル又はこれらの組合せから成る群から選択され、ここで環状アルキルは場合によっては１個又はそれより多くのカテナリー炭素又は窒素原子を含有し；各Ｘは独立に、弗素、及び１個〜約４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖ベルフルオロアルキルから成る群から選択され；ｎ及びｍは独立に０〜３の整数であり、但しｎとｍの合計は４以下であり；そしてＺは水素、及び１個〜約４個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキルから成る群から選択される）により表わされるもの；を含んで成り懸濁エアロゾル製剤であって、長期間にわたって前記医薬の実質上結晶化を示さず、実質上容易に再分散することができ、そして再分散の後、前記医薬の再現性のよい量の投与を妨害する程急速な凝集を起こさない、ことを特徴とする製剤。
２．前記剤が推進剤中での少なくとも０．８重量％の溶解度を有する、請求項１に記載の懸濁エアロゾル製剤。
３．ｍ及びｎが０である、請求項１に記載の懸濁エアロゾル製剤。
４．Ｒｆが３個〜約７個の炭素原子を含有する、請求項３に記載の懸濁エアロゾル製剤。
５．前記界面活性分散剤が、ベルフルオロ酪酸、ベルフルオロオクタン酸、ベルフルオロシクロヘキシル酢酸、及びこれらのＣ１〜Ｃ４直鎖又は分枝鎖アルキルエステルから成る群から選択される、請求項１に記載の懸濁エアロゾル製剤。
６．前記界面活性分散剤がベルフルオロ−２−エトキシエトキシ酢酸、ベルフルオロ−２−ブトキシプロピオシ酸、ベルフルオロ−３−ブトキシプロピオン酸、ベルフルオロ−２−ブトキシエトキシ酢酸、ベルフルオロ−２−ヘキシルオキシエトキシ酢酸及びベルフルオロ−３−オクチルオキシプロピオン酸、並びにこれらのＣ１〜Ｃ４直鎖又は分枝鎖アルキルエステルから成る群から選択される、請求項１に記載の懸濁エアロゾル製剤。
７．前記医薬が、ピルブテロールアセテート、ピルブテロールハイドロクロライド、クロモグリセートニナトリウム、アルブテロールサルフェート、ベクロメタゾンジプロピオネート及びトリアムシノロンアセトニドから成る群から選択される、請求項１に記載の懸濁エアロゾル製剤。
８．実質的に唯一の推進剤として１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含んで成る、請求項１に記載の懸濁エアロゾル製剤。
９．実質上唯一の推進剤として１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンを含んで成る、請求項１に記載の懸濁エアロゾル製剤。