SA05250464B1 - ملح ماليت من مشتق كينازولين مفيد باعتباره عامل مضاد لتكوين الاوعية - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بملح maleate AZD2171، وبأشكال متبلرة crystalline forms محددة من ملح AZD2171 maleate، وبطرق لتحضيره، وبتركيبات صيدلانية تحتوى عليه كمكونفعال active ingredient، وباستخدامه فى تصنيع أدوية للاستخدام فى بتاج تأثير مخفض مضاد لتكون الأوعية و/ أو نفاذية الأوعية في الكائنات ذات الدم الحار مثل الإنسان، وباستخدامه فى طرق لعلاج حالات مرضية ترتبط بنفاذية الأوعية الزائدة و/ أو تكون الأوعية .

Description

‎Y —_‏ — ملح ماليت من مشتق كينازولين مفيد بإعتباره عامل مضاد لتكوين الأوعية ‎MALEATE SALTS OF A QUINAZOLINE DERIVATIVE USEFUL AS‏ ‎AN ANTIANGIOGEN]C AGENT‏ الو صف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بملح ‎maleate‏ 4202171 وبأشكال متبلرة ‎crystalline formg‏ محددة من ملح ‎maleate‏ 71 1 وبطرق لتحضيرهاء و بتركيبات صيدلانية ‎pharmaceutica] compositions‏ تحتوى عليها كمكون ‎active ingredient Js‏ ¢ وباستخدامها م٠‏ فى تصنيع أدوية ‎opps‏ تأثير مخفض مضاد لتكون الأوعية و/ أو نفاذية الأوعية فى الكائنات ذات الدم الحار مثل البشرء وباستخدامها فى طرق لعلاج ‎ey‏ المرضية التى ترتبط ‎li‏ ‏الأوعية الزائدة و/ أو تكون الأوعية. يلعب تكون الأوعية الطبيعي دوراً هاماً فى الطرق المختلفة المتضمنة نمو الجنين وعلاج الجروح والعديد من المكونات المتعلقة بوظيفة التناسل فى الأنثى. ولقد ارتبط تكون الأوعية المرضية أو غير المرغوب فيها بحالات المرض مثل : اعتلال الشبكية نتيجة مرض السكر ‎diabetic‏ و الصدفية ‎Psoriasis‏ و السرطان ‎cancer‏ ‏والتهاب المفاصسل الروماتويدية ‎rheumatoid arthritis‏ وتصلب الشريان ‎atheroma‏ و ‎Kaposi's sarcoma‏ و الورم العرقي الدموي ‎-haemangioma‏ ‎Fan et al, 1 995, Trends Pharmaco]. Sci. 16: 57. 66; Folkman, 1 995, Nature Medicine 1:‏ ‎Yo‏ .2731 ‎Yovy‏

د ومن المعتقد أن التعديل فى نفاذية الأوعية يلعب دوراً مهماً فى كل من الطرق الطبيعية أو الفسيولوجية المتعلقة بالمرض- ‎Cullinan- Bove et al, 1 993, Endocrinology 133: 829. 837; Senger et al, 1 993, Cancer and‏ ‎Metastasis Reviews, 12: 303- 324.‏ م ولقد تم تحديد ببتيدات متعددة ‎polypeptides‏ بها نشاط يعزز نمو الخلية البطانية ‎Jd ge‏ حمضية أو قاعدية متعلقة بنمو الخلية الليفية ‎«(aFGF& bFGF)‏ وعامل نمو الخلية البطانية الوعائية ‎(VEGF)‏ . ويفضل الأثر المقيد لمستقبلات نشاط عامل النمو ‎-VEGF‏ بالمقارنة بنشاط ‎“FGFS‏ ‏فإنه يختص نسبياً بالخلايا البطانية. وتوضح الدلائل الحديثة أن ‎VEGF‏ يعد محفزاً مهماً لتكون الأوعية المرضية والطبيعية ‎٠‏ ‎Jakeman et a, 1 993, Endocrinology, 133: 848- 859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Va‏ ‎Research and Treatment, 36 139-155.‏ وفى نفاذ الأوعية )20024 -20017 :264 ‎(Connolly et al, 1989, J.

Boj] Chem.‏ . ويمكن أن يؤدي مضاد نشاط ‎VEGF‏ عن طريق عزله باستخدام أجسام مضادة إلى تثبيط نمو الورم ‎(Kim et al, 1993, Nature 62: 844)‏ ‎١‏ وتعد مستقبلات ‎(PTKSs) tyrosine kinases‏ مهمة فى نقل الإشارات الكيميائية الحيوية غير يداء إلبلازما للخلية. وتتميز جزئيات الغشاء بأنها تتكون من نطاق ربط خارج ‎BA‏ مم بواسطة قطعة فى غشاء البلازما بنطاق ‎tyrosine kinases‏ داخل الخلية. ويؤدي وصل جزء الربط بالمستقبل إلى إثارة نشاط ‎tyrosine kinases‏ المتصل بالمُستقبل » ويؤدي إلى فسفرة ‎phosphorylation‏ بقايا ‎tyrosine‏ المتواجدة فى المستقبل وغيرها من الجزئيات داخل الخلية؛ ‎gags, yy,‏ التغيرات فى فسفرة ‎tyrosine phosphorylation‏ إلى بدء عملية إرسال الإشارات وتنتج

مجموعة من الاستجابات الخلوية. وحتى الآن قد تم التوصل إلى 19 عائلة فرعية متمايزة من ‎(RTK‏ وهذا عن طريق مشاكله سلسلة الأحماض الأمينية ‎amino acids‏ وتتكون إحدى هذه العائلات الفرعية من ‎fms‏ شبه مستقبل ‎Flt-1 tyrosine kinases‏ ومجال إدخال ‎kinases‏ المحتوى على المستقبل 5 ‎KDR‏ (ويشار إليه باسم ‎(FLK-1‏ ومستقبل ‎fms‏ شبه ‎-Flt-4 tyrosine kinase‏ ‎oo‏ ووجد أن هناك اثنتان من العائلات الفرعية ‎RTKa‏ هما ‎KDR‏ و 11 تربطا ‎VEGF‏ ربطاً ‎Ls‏ ‎De Vries et al, 1992, Science 255: 989- 991 ; Terman et al, 1992. Biochem.

Biophys.

Res‏ ‎Comm. 1992, 1987: 1579. 1568.‏ ولقد أرتبط وصل ‎VEGE‏ بهذه المتسقبلات فى الخلايا مختلفة التكوين بالتغيرات الحادثة فى حالة فسفرة ‎tyrosine phosphorylation‏ فى البروتينات الخلوية وتدفقات ‎٠ calcium‏ وصف عام للاختراع يعد ‎VEGF‏ مثيراً خاصاً بتكوّن ونفاذية الأوعية. ويؤدي ‎cytokine‏ إلى إنتاج نمط ظاهري وعائي عن طريق إحداث تكاثر الخلية البطانية وتأثير وهجرة ‎protease‏ وتكون الخلايا لإنتاج أنبوبة شعرية ‎٠ capillary tube‏ ‎Keck, P.

J., Hauser S.

D., Krivi, G, Sanzo, K_, Warren, T., Feder, J., and Connolly, DT.,‏ ‎Science (Washington DC). 246: 12309- 13 12, 1989; Lamoreaux, W.

J., Fitzgerald, M.

Vo‏ ‎E., Reiner, A.

Hasty, K.

A., and Charles. 9 T., Microvasc, Res., 55: 29- 42, 1998:‏ ‎Pepper.

M.

S. » Montesano, R,, Mondroita, S.

J., Orci, L. and Vassali, ID. enzyme‏ ‎Protein, 49: 138- 162, 1996.‏ وبالإضافة إلى هذا فإن ‎VEGF‏ يسبب نفاذية وعائية واضحة.

- ‏دن‎ ‎Dvorak, HF, Detmar, M.,, Claffey, K.P. , Nagy, J. A. van de Water, L. » and Senger, D,

R., (Int. Arch. Allergy Immunol, 107: 233-235, 1 995; Bates, ©. ‏و‎ Heald, RI, Curry, F.

E. and Williams, B. J. Physiol. (Lond), 533: 263- 272, 2001. ‏الأوعية‎ SS ‏ويعزز عملية تكوين شبكة أوعية ذات نفاذية عالية أو غير ناضجة؛ وهى تميز‎ ‏م المرضية.‎ — ‏بمفرده يكفى لتعزيز كل الاستجابات النمطية الظاهرية الرئيسية‎ KDR ‏ولقد وجد أن تنشيط‎ ‏وهجرة وبقاء الخلية البطائية وتأثير نفاذية الأوعية‎ AS ‏وتشتمل على‎ EGE

Meyer, M., Clauss, M., Lepple- Wienhues, A. Waltenberger, J, Augustin, H. G. , Ziche,

M,, Lanaz., C., Biittner, M., Rziha, H-J., and Dehio, C., EMBOJ., 18: 363- 374, 1999;

Zeng, H., Sanyal, S. and Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714 32719, 2001: Ve

Gille, H., Kowalski, J,Li,B. Le Couter, J, Moffat, B, Zionchek T. F. » Pelletier, N. and

Ferrara, N., J. Biol. Chem.. 276: 3222- 3230, 2001 ‏وتعد المركبات التى تثبط تأثيرات 71507 ذات قيمة فى علاج حالات الأمراض المتصلة بتكون‎ ‏؛ و‎ leukaemia ‏(وتتضمن سرطان الدم‎ cancer ‏و أو نفاذية الأوعية المتزايدة مثل السرطان‎

Sac dg ( lymphoma ‏و الأورام الليمفاوية‎ + multiple myeloma ‏المتعدد‎ gla ‏أورام‎ Vo theumatoid arthritis ‏الروماتويدية‎ Jalil ‏والتهاب‎ psoriasis ‏والصدفية‎ diabetes ‏واعتلال الكلى الحاد والمزمن‎ haemangioma ‏والورم العرقي الدموي‎ Kaposi's sarcoma ‏ومعاودة الضيق الشرياني‎ atheroma ‏و تصلب الشرايين‎ acute and chronic nephropathies ‏والالتهاب الحاد‎ autoimmune diseases ‏وأمراض المناعة الذاتية‎ arterial restenosis ‏و الألتصاقات‎ excessive scar formation ‏وتكون الندبات المتزايد‎ acute inflammation ٠٠ ‏وتزيف‎ lymphoedema ‏و الأورام المائية الليفماوية‎ endometriosis ‏و أورام الرحم‎ adhesions

الرحم نتيجة الاضطراب الوظيفي ‎dysfunctional uterine bleeding‏ وأمراض عدسات العين ‎ocular diseases‏ التى بها تكائر أوعية الشبكية المشتملة على ضمور بقعى ‎-macular degeneration‏ تعد مشتقات ‎quinazoline‏ مثبطات ‎VEGF‏ لمستقبل ‎tyrosine kinase‏ ؛ ولقد تناولها طلب براءة م الاختراع الدولي رقم ‎..٠ JEVINY‏ وأعطى ‎alla‏ براءة الاختراع الدولى نفسه أمثلة لمركب ‎AZD 1‏ (أنظر مثال ‎(YE‏ وهو : ‎4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl) 0xy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin- 1-yl) propoxy)‏ ‎quinazoline‏ ‏للصيغة ]: ‎H‏ ‎Roh v‏ ير ‎CT‏ ‏صر 0 ‎MeQ- PN F‏ 100 ‎Tg? Ea‏ ~~ ‎IN‏ ‏ب“

, )1( ويعطى 2171 م نشاطاً فعالاً فى المعمل لإنزيم (ه) ومعايرات ‎HUVEC‏ )6( وهذا ما تتاولهة طلب البراءة الدولية ‎٠.٠ [t YY ١ Y‏ وكذلك فى هذا الطلب الحالي. ولقد كانت قيم و1 ‎AZD2171‏ ‏لتثبيط ‎(VEGFR-1) 5 KDR (VEGFR-2)‏ 800111 أنشطة إنزيم ‎tyrosine kinases‏ المنفصلة فى ‎lad‏ على التوالي 71 5 ‎and‏ آله 2 >. ويقبط 1 بقوة تكائر الخلية البطانية ‎٠‏ المحفز ‎VEGF‏ (فى معايرة ‎nM, HUVEC‏ + 0.2 +04 قيمة ‎(ICsp‏ + ولكنه لا يثبط تكاثر الخلية

البطانيةالقاعدية عند تقدير 8<1250 وهو ضعف التركيز الأكبر ‎>500nm)‏ قيمة 0ول1). ولقد تم

تثبيط نمو الطعم الغريب ‎Calu-6‏ فى الكائن الحى (7) فى نموذج للورم الصلب شرح فى هذا

الطلب وكانت نسبة التثبيط 744** و704*** و )#2274 بعد ‎YA‏ يوماً من تعاطى العلاج

- - عن طريق الفم مرة يومياً وكانت الجرعة عبارة ين ‎veer‏ و١‏ مل جرام/ كيلو جرام/ يومياً 71 على ‎one-tailed ¢ test). JI sill‏ ; 0001 .0 ب ***ط ,01 .0 > **ط). ويفضل استخدام الأنواع الأكثر ثباتاً من المركبات الصيدلانية الفجّالة فى هذه التركيبة وفى أثناء معالجتها من الناحية التجارية ومن ذلك على سبيل ‎gle‏ استخدام الأشكال المتبلرة ‎crystalline forms o‏ من المادة والأكثر ‎bls‏ . وهذا يرجع إلى أنه كلما زادت نسبة ‎alg‏ شكل المادة المستخدمة؛ قلت خطورة تحولها إلى شكل آخر أثناء إجراءات التركيب مثل الضغط. ويوفر هذا فى (مقابل توقع أكثر بخواص التركيبة النهائية مثل: معدل انحلال الأقراص ‎PIES‏ ‏ومعدل الإتاحة الحيوية للمكون الفَّال ‎ingredient‏ 2007©6. ويسم استخدام الشكل الأكثر ‎bis‏ من المكون الفعال ‎active ingredient‏ بمزيد من التحكم فى الخواص الفيزيائية للتركيبة. وتأخذ القاعدة الحرة ‎free base‏ ل ‎AZD2171‏ ‎(4-((4-fluoro-2-methyl-IH-indol-5.y1 OxY)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1.y1) propoxy)‏ ‎quinazoline)‏ ‏صورة هيدرات أحادية متبلرة ‎crystalline monohydrate‏ فى ‎og lal Jb‏ المحيطة. ‎Sal‏ ‎Subs‏ باستخدام مقياس كمية الحرارة التفاضلي ‎“(DSC)‏ وهذا وفقاً الطريقة الموضحة فى هذا ‎lll,‏ فيما ‎coh‏ ويوضح ذا التحليل امتصاص كبير للحرارة ما بين 46م و ١٠7١م‏ نتيجة فقد المياه والانصهار (شكل ‎.)١‏ ويوضح تحليل ثقل الحرارة النوعي ‎(TGA)‏ (تفاصيله مدرجة فى هذا الطلب فيما يلي) أن هناك فقد فى الوزن يصل إلى 7 فى درجة حرارة تتراوجح ما بين و١١‏ (شكل ‎.)١‏ ولقد أدى تحليل بيرن:21 ‎Karl‏ للمياه (تفاصيله موضحة فى هذا الطلب فيما يلي) إلى بين تصل نسبته إلى 77,4 ويوضح أن كل الفقد فى الوزن ‎Bele‏ ‎+٠‏ المياه.

- ومن المفهوم أنه قد تختلف ‎SUB‏ تقديرات بداية/ قمة درجات الحرارة لمقياس كمية الحرارة التفاضلي ‎(DSC)‏ من آلة إلى أخرى أو من عينة إلى أخرى؛ ولهذا لا يجب أن تأخذ التقديرات الموضحة على أنها تقديرات نهائية. وتتميز القاعدة الحرة ‎free base‏ ل 2702171 بتوفير واحدة على الأقل من تقديري ؟ ‎theta‏ ‏م المقاسين باستخدام إشعاع ‎YAY :CuKa‏ و“/,١٠.‏ وتتميز القاعدة الحرة ‎free base‏ لل 1 بتوفير نموذج حيود الأشعة السينية 72-87 فى المسحوق كما فى شكل 7. ويوضح جدول ‎١‏ القمم ‎٠١‏ الأكثر بروزاً. جدول ‎:)١(‏ القمم الأكثر بروزاً لحيود الأشعة السينية ‎Xeray‏ فى المسحوق للقاعدة الحرة ‎AZD2171‏ ‎=Vs‏ قوية جداً . الا

و - ولقد اتضح أنه عندما تجفف ‎die‏ القاعدة الحرة ‎free base‏ ل 2202171- على سبيل المثال عند درجة حرارة تصل إلى ‎٠٠١‏ - تصبح العينة عديمة الشكل (شكل “) ولا تعاد عملية التجفيف وإنما تظل كما هى. وقد يمثل هذا الأمر مشكلة إذا ما ركبت القاعدة الحرة ‎free base‏ ل ‎AZD2171‏ على هيئة تركيبة صيدلانية لأن القاعدة الحرة ‎free base‏ ل ‎AZD2171‏ يمكن م تيفيفها أثناء إجراء طرق محددة مثل: تخفيض حجم الجسيمات (مثل الطحن)؛ وتجفيف الدواء وتركيبه وتصنيعه. ومن الضروري تقليل حجم الجسيمات فى بعض الدرجات وهذا لصياغة القاعدة الحرة ‎free base‏ ل ‎AZD2171‏ فى صورة تركيبة صيدلانية؛ إن هذا قد يؤدي إلى مخاطرة التعرض للتجفيف وبدوره يؤدي إلى مخاطرة صياغة مادة عديمة الشكل. وتم بحث هذا ‎١‏ عن طريق تعريض عينة من القاعدة الحرة ‎free base‏ ل 2202171 أحادية الهيدرات لتقليل ‎٠‏ حجم الجسيمات عن طريق تحويلها لمسحوق؛ ثم تحليلها للكشف عما إذا كانت تحتوى على مواد عديمة الشكل أم لا. يوضح شكل ؛ أن المادة عديمة الشكل تتكون أثناء تقليل حجم الجسيمات فى القاعدة الحرة ‎free base‏ ل ‎.AZD2171‏ واتضح هذا عند توسيع قمم وتكوين "السنام" عديمة الشكل- أنظر شكل 4. وقد يؤدي النوع عديم أو شبه عديم الشكل للقاعد الحرة ل ‎AZD2171‏ ‏إلى مشاكل فى التصنيع وإتاحة حيوية لا يمكن إنتاجها. ‎١‏ ويعد تحديد بدائل لأنوأ 2 ‎AZD2171‏ مختلفة عن القاعدة الحرة ‎free base‏ وبها خواص ‎Linke‏ ‏للحالة الصلبة موضوع الاختراع الحالي. ويعد ملح ز_ 2222171م من أمثلة الأنواع المختلفة. وتوضح طلب براءة الاختراع الدولية ‎evry‏ أن الأملاح المقبولة من الناحية الصيدلانية لمركبات الاختراع ‎Gan‏ أملاح الإضافة الحمضية التى تعد أساسية لتكوين هذه الأملاح. وتتضمن أملاح الإضافة الحمضية ‎Y.‏ أنواعاً تشتمل على أحماض عضوية وغير عضوية ‎inorganic or organic acids‏ توفر ‎anions‏ ‏مقبولة من الناحية الصيدلانية مثل ‎٠ hydrogen halides‏ وبصفة خاصة ‎hydrochloric‏ ¢ و ل

- ١١. ‏أو‎ citric ‏أو‎ trifluoroacetic ‏أو‎ phosphoric ‏أو و‎ sulphuric ‏به‎ orhydrobromic acid -maleic acid ‏وتؤكد طلب براءة الاختراع الدولية 1777 / ,. إنه كلما كانت المركبات المستخدمة فى‎ ‏مقبول من الناحية الصيدلانية. وتتضمن هذه الأملاح‎ cation ‏الاختراع حمضية فإنه يمكن تكون‎ ‏ملح فلز ألكيلي تلفكالة‎ inorganic or Organic bases ‏م التى بها قاعدة عضوية أو غير عضوية‎ alkaline earth ‏؛ و ملح الفلز للتراب القلوي‎ potassium salt ‏أو‎ sodium ‏مثل:‎ meta] salt ‏أو على سبيل المثال ملح به‎ ‘ammonium ‏وملح‎ magnesium ‏أى‎ calcium ‏ملح‎ Jie metal ‏أو‎ morpholine ‏أو‎ piperidine ‏و‎ trimethylamine ‏و‎ dimethylamine ‏أو‎ methylamine .tris- (2-hydroxyethyl) amine ‏وبصفة خاصة يُفضل النوع الأول فى‎ hydrobromides ‏و‎ hydrochlorides ‏ويفضل أملاح‎ ٠ cer fEVYYY ‏طلب براءة الاختراع الدولية‎ ‏أن ملح معين لمركب محدد فى هذه البراءة‎ ٠ 77 ‏ويوضح طلب براءة الاختراع الدولي‎ ‏يتوفر فيه خواص مفيدة للغاية.‎ ‏الو صف التفصيلي‎ ‏ل‎ Ball ‏يُمثل الصورة الثابتة‎ AZD2171 ‏ال‎ maleate ‏ولقد اتضح بصورة مدهشة أن ملح إل‎ yo ‏أو‎ free bases, al ‏للحالة الصلبة أكثر من القاعدة‎ ano ‏ويشتمل على خواص‎ 1 ‏الأملاح الأخرى التى تم اختبارها.‎ ‏وغير ماصة للرطوبة ويصل معدل‎ crystalline form ‏صورة متبلرة‎ maleate ‏وتأخذ أملاح ال‎ ١٠:١ ‏إلى‎ counter-iog ‏استخراج العناصر المتكافئة فى الدواء بالنسبة للأيون المضاد‎ : ‏أعدت أنوا ع متعددة من أملاح ووجد أن سبعة منهم فى صورة متبلرة‎ 7

‎٠ malonate, succinate, fumarate, maleate, tartarate, adipate and malate‏ ثم اختبار خواص الحالة الصلبة لهذه السبعة أملاح السابقة؛ ويووضح جدول ¥ النتائج: جدول (7): خواص أملاح 4202171 الملح التبلر العقار: معدل محتوى الرطوبة دليل تكون عدد (لا/ نعم) | استخراج العناصر | عند 7240 رطوبة أملاح الأشكال المتكافئة بالنسبة ‎“Hydrate Thal‏ المتعددة للأيون المضاد (لا/ نعم) ‎counter-ion‏ ؤ اس ‎TT‏ سما كد ‎fee]‏ نسم | اك | ا | لاا كد ا ا ا ا ال ‎TT ae‏ ا لكا ال ‎re]‏ نس | اما ‎١‏ ف | ‎Ly‏ كل ‎Te ae‏ اا الا ال ‎Te‏ | اد | سما ات عقار أ : الأيون المضاد ‎counter-jon‏ )5883 العناصر من ‎NMR Spectrum data‏ يز م محتوى الرطوبة 1 عند رطوبة نسبية تصل إلى 7860 ‎(RH)‏ دليل الانحلال بالماء من ‎Lal) Vapour Sorption Sudies‏ تخلف التوقيت وامتصاص الماء)؛ أو تحليل ثقل الحرارة النوعي ‎(TGA)‏ ‏دليل تعدد الشكل من المخططات الحرارية لمقياس كمية الحرارة التفاضلي ‎(DSC)‏ ‏اتضح أن ملح ‎maleate‏ 2202171 كان أفضل من غيره بصورة مدهشة لأنه من بين السبعة ‎٠‏ أملاح المتوقعة لهم حدوث التبلر كان الملح الوحيد غير الماص للرطوبة ؛ وكان متبلر بدرجة

‎i Y —‏ ب كبيرة ويصل معدل استخراج العناصر المتكافئة فى العقار بالنسبة لأيون المضاد ‎counter-ion‏ ‎١‏ . ويعد ملح ‎AZD2171 maleate‏ خالياً بصورة أساسية من المادة عديمة الشكل؛ ومن المتوقع أن تكون فى التركيب أسهل من القاعدة الحرة ‎AZD2171 free base‏ حتى توفر نتائج استخراج م أكثر فى الجرعة. ويعني "خالية بصورة أساسية من المادة عديمة الشكل" أن مقدار المادة عديمة الشكل يصل إلى أقل من ‎Ve‏ ويفضل أن يكون أقل من ‎oo‏ ومن الأكثر تفضيلاً أن تكون أقل من ‎JY‏ ‏يعد ملح ‎AZD2171 maleate‏ ملحاً غير ماص للرطوبة وينبغي أن يمنع أو يقلل أى مشاكل متصلة بالتغيرات فى وزن المكون الفعال ‎active ingredient‏ أثناء إجرا ءات العملية مثل تحويل ‎٠‏ - المادة إلى مسحوق. وفقا للاختراع الحالي فإن هناك أملاح 71م ‎maleate‏ وتأخذ أملاح ‎maleate AZD2171‏ شكلان متبلران ‎crystalline‏ أوب. ووفقاً للاختراع الحالي»؛ يوجد ملح ‎maleate‏ 1 فى الشكل_المتبلر الأول ‎crystalline form‏ 1 شكل أ. ‎yo‏ ويتميز ملح ‎maleate AZD2171‏ فى الشكل أ بأنه يوفر على الأقل أحد قيمتي 7 ‎theta‏ مقاسه بإشعاع وبإن: 0 ‎YY‏ 1,65 ويتميز شكل أ لملح ‎AZD2171 maleate‏ بأنه يوفر نموذج حيود للأشعة السينية فى المسحوق؛ وهذا كما موضح فى شكل 0 ويوضح جدول “: القمم الأكثر بروزا : ال

‎y y —_‏ _— جدول )¥( القمم العشرة الأكثر بروزا لحيود الأشعة السينية ‎Xoray‏ فى المسحوق فى ملح ‎maleate‏ فى الشكل أ زاوية ؟- ‎theta‏ )26( الشدة بالعدات ‎١‏ الكثافة النسبية م ‎١‏ .د ‎ST‏ ‏الت ا ‎A‏ ‏اش ‎١‏ 7 ا ‎TY‏ ‎EN‏ ‎mast) | ve | ree‏ ‎ashy | eee | vim‏ ‎Susi] |e‏ دب 0 ‎ECCT‏ ‎wait | ev | wen]‏ ‎ost] ١ | an‏ و» - قوية جدا. ووفقا لهذا الاختراع الحالي؛ فإنه يتوفر ملح ‎AZD2171 maleate‏ فى الشكل المتبلر الأول ‎first crystalline form‏ - شكل أ- حيث فيه يحتوى الملح على نموذج حيود الأشعة السينية ‎X-ray o‏ فى المسحوق ¢ وتوجد قمة واحدة على الأقل محددة عند زاوية ‎theta —Y‏ = 0, 1

ووفقا للاختراع الحالي؛ فإنه يتوفر ملح ‎AZD2171 maleate‏ فى الشكل المتبلر الأول ‎first crystalline form‏ - شكل أ- ‎Cus‏ فيه يحتوى الملح على نموذج حيود الأشعة السينية ‎X-ray‏ فى المسحوق؛ وتوجد قمة واحدة على الأقل محددة عند ‎A = theta -١‏ ووفقاً للاختراع الحالي فإنه يتوفر ملح ‎AZD2171 maleate‏ فى الشكل المتبلر الأول م ‎first crystalline form‏ - شكل أ - حيث فيه يحتوى الملح على نموذج حيود الأشعة السينية ‎X-‏ ‎ray‏ فى المسحوق؛ وتوجد قمتان محددتان على الأقل محددتان عند ‎ANE = theta =Y‏ ووفقاً للاختراع الحالي فإنه ,= ‎ji,‏ ملح ‎maleate‏ 4212171 فى الشكل_المتبلر الأول ‎first crystalline form‏ - شكل أ- وفيه يحتوى الملح على نموذج حيود الأشعة السينية ‎X-ray‏ ‏فى المسحوق؛ وتوجد قمم محددة من ‎YO YY YEE VTE, YY 0m thera -١‏ رابا ٠0و‏ 71 و ‎AVY ES YY Y‏ ووفقاً للاختراع الحالي فإنه يتوفر ملح ‎maleate‏ 71م فى الشكل المتبلر الأول ‎crystalline form‏ -شكل أ- وفيه يحتوى الملح على نموذج حيود الأشعة السينية ‎X-ray‏ ‏فى المسحوق ‘ ويشبه هذا ‎z J gail‏ بصورة أساسية التموذ ‎Id‏ الموضح فى شكل 0 ووفقاً للاختراع الحالي فإنه يتوفر ملح ‎maleate‏ 0771م فى الشكل_المتبلر الأول م ‎first crystalline form‏ - شكل أ- وفيه يحتوى الملح على نموذج حيود الأشضعة السينية ‎X-ray‏ ‏فى المسحوق؛ وتوجد قمة واحدة على الأقل محددة عند ‎Y,)6 = theta —Y‏ +/~ ,5 7 ‎.theta‏ ‏ووفقاً للاختراع الحالي فإنه يتوفر ملح ‎maleate‏ 1ه فى الشكل_المتبلر الأول ‎first crystalline form‏ - شكل أ- وفيه يحتوى الملح على نموذج حيود الأشعة السينية ‎X-ray‏ ‎Y.vy‏

‎Vo -‏ - فى المسحوق»ء وتوجد قمة واحدة على الأقل محددة عند ‎theta —Y‏ اج 4 : +[ - © و ‎. theta Y ‏فى الشكل_المتبلر الأول‎ AZD2171 maleate ‏ووفقاً للاختراع الحالي فإنه يتوفر ملح‎

X-ray ‏شكل أ- وفيه يحتوى الملح على نموذج حيود الأشعة السينية‎ - crystalline form ‏؛ حيث فيها‎ ١ ‏و؟,‎ YY,0 = theta -7 ‏م فى المسحوق؛ وتوجد على الأقل قمتان محددتان عند‎ ‏قد تكون القيم ‎ddl‏ الذكر +[ - د و ‎١‏ قافط . ووفقاً للاختراع الحالي فإنه يتوفر ملح ‎AZD2171 maleate‏ فى الشكل_المتبلر الأول ‎first crystalline form‏ — شكل أ- وفيه يحتوى الملح على نموذج حيود الأشعة السينية ‎X-ray‏ ‏فى المسحوق 3 وتوجد قمم محددة عند ‎١ © = theta —Y‏ و ً 1 7 و ¢ و ‎Y¢‏ ولا ‎Yo s‏ و ‎Yo‏ و ‎VY 1 ١‏ و77,7 ‎IVT YE‏ حيث فيها قد تكون القيم سالفة الذكر +[ - 2 و ‎theta ١‏ ‎Gs,‏ للاختراع الحالي ‎als‏ يتوفر ملح ‎AZD2171 maleate‏ فى الشكل_المتبلر الأول ‎first crystalline form‏ -شكل أ- وفيه يحتوى الملح سالف الذكر على نموذج حيود الأشعة السينية ‎X-ray‏ فى المسحوق؛ وتوجد قمة واحدة على الأقل محددة عند ‎7١ © = theta —Y‏ . ووفقاً للاختراع الحالي فإنه يتوفر ملح ‎AZD2171 maleate‏ فى الشكل ‎dad‏ الأول م ‎first crystalline form‏ - شكل أ- وفيه يحتوى الملح سالف الذكر على نموذج حيود ‎iY)‏ ‏السينية ‎Xray‏ فى المسحوق؛ وتوجد على الأقل قمة واحدة على الأقل محددة عند 7- ‎theta‏ - ‎Js |‏ ووفقاً للاختراع الحالي فإنه يتوفر ملح ‎maleate‏ 8202171 فى الشكل_المتبلر الأول ‎crystalline form‏ - شكل أ- وفيه يحتوى الملح سالف الذكر على نموذج حيود الأشعة لال

‎١ " _‏ _ السينية ‎Xray‏ 4 المسحوق ؛ وتوجد قمتان على الأقل محددتان عند ؟- ‎vy © = theta‏ و١١‏ . ووفقاً للاختراع الحالي فإنه يتوفر ملح ‎maleate‏ 1 فى الشكل المتبلر الأول ‎crystalline form‏ + - شكل أ- وفيه يحتوى الملح سالف الذكر على نموذج حيود الأشعة ه السينية ‎Xray‏ فى المسحوق»؛ وتوجد قمم محددة عند ؟- ‎7١,0 = theta‏ و4,٠‏ و4٠‏ ولار١7‏ !7 و,ة١و‏ 7 و77 وكا يتا ووفقا للاختراع الحالي فإنه يتوفر ملح ‎AZD2171 maleate‏ فى الشكل المتبلر الأول ‎first crystalline form‏ -شكل أ- وفيه يحتوى الملح سالف الذكر على نموذج حيود ‎aay)‏ ‏السينية ‎X-ray‏ فى المسحوق كما هو موضح فى شكل 0 ويوضح تحليل مقياس كمية الحرارة التفاضلي ‎(DSC)‏ أن ملح ‎maleate‏ 2202171 فى الشكل أ يعد مادة صلبة تتصهر عند درجة عالية ‎fag‏ عن 147,4 م وتصل إلى ‎١8,8‏ م ‎(VLG)‏ ‏ولهذا يوضح تحليل مقياس كمية الحرارة التفاضلي ‎(DSC)‏ أن ملح ‎maleate‏ الشكل أ يعد مادة صلبة تتصهر عند درجة حرارة عالية تبدأ من 4 وتصل إلى خرهة ‎١‏ . ووفقاً للاختراع الحالي؛ فإنه يوجد ملح ‎AZD2171 maleate‏ فى الشكل متبلر ‎crystalline form‏ ‎١٠‏ الثاتي ‎second crystalline form‏ الشكل ب. ويتميز ملح ‎maleate‏ 1ه فى الشكل ب بأنه يوفر على الأقل أحد قيمتي 7 ‎theta‏ مقاسه بإشعاع وبزدث: 75,7 ولا,77. ويتميز الشكل ب لملح ‎AZD2171 maleate‏ بأنه يوفر نموذج حيود للأشعة ‎Lindl‏ فى المسحوق؛ وهذا كما موضح فى شكل ‎A‏ ويوضح جدول ؛ القمم الأكثر بروزا. لال

‎١١7 -‏ - . جدول ‎if‏ ‏القمم الأكثر بروزاً لحيود الأشعة السينية ‎Xeray‏ فى المسحوق فى ملح ‎maleate‏ فى الشكل ب ‎ns [amar‏ | 00 ‎we || an]‏ ‎Ceaser] |e‏ ‎ms | a ||‏ ‎ets wr | ee]‏ ‎ase] on |‏ ‎ser] oe | ee‏ ‎sen] oe |‏ ‎ase ne |]‏ اماي | عل ‎ase]‏ ‏ا ات فخا ‎ys‏ - قوية جداً . ووفقاً للاختراع الحالي؛ فإنه يتوفر ملح ‎maleate‏ 4202171 في الشكل المتبلر الثاني ‎second crystalline form‏ - الشكل ب- وفيه يحتوى الملح سالف الذكر على نموذج حيود م الأشعة السينية ‎X-ray‏ * المسحوق؛ وتوجد قمة واحدة على الأقل محددة عند ‎theta =Y‏ = ركم

ووفقاً للاختراع الحالي؛ فإنه يتوفر ملح ‎maleate‏ 2202171 فى الشكل المتبلر الثاني ‎second crystalline form‏ الشكل ب- حيث فيه يحتوى الملح سالف الذكر على نموذج حيود ‎J‏ لأشعة السينية ‎X-ray‏ فى المسحوق وتوجد قمة واحدة على الأقل محددة عند ‎theta —Y‏ = لا ه ووفقا للاختراع الحالي» فإنه يتوفر ملح ‎AZD2171 maleate‏ فى الشكل المتبلر الثاني ‎second crystalline form‏ الشكل ب- حيث فيه يحتوى الملح سالف الذكر على نموذج حيود الأشعة السينية ‎Xray‏ فى المسحوق؛ وتوجد قمتان على الأقل محددثان عند ؟١- ‎EY = theta‏ ولار77 . ووفقاً للاختراع الحالي؛ فإنه يتوفر ملح ‎AZD2171 maleate‏ فى الشكل المتبلر الثاني ‎٠‏ ضضم ‎second crystalline‏ الشكل ب- حيث فيه يحتوى الملح سالف الذكر على قمم محددة عند ‎theta -Y‏ = 7 وار ‎١ °,Y, Y‏ و ‎١‏ و ‎Y ©, YY, ١‏ ورلا ‎١‏ وه ‎١‏ و \ ‎J ١ Yh Y Y,‏ ووفقاً للاختراع الحالي؛ فإنه يتوفر ملح ‎maleate‏ 8202171 فى الشكل المتبلر الثاني ‎second crystalline form‏ - الشكل ب- حيث فيه يحتوى الملح سالف الذكر على نموذج حيود الأشعة السينية ‎X-ray‏ فى المسحوق؛ ويشبه هذا النموذج بصورة أساسية نفس النموذج الموضح ‎\o‏ فى ‎AJL‏ ‏ووفقاً للاختراع الحالي؛ فإنه يتوفر ملح ‎maleate‏ 22702171 فى الشكل المتبلر الثاني ‎crystalline form‏ 0 - الشكل ب- وفيه يحتوى الملح على نموذج حيود ‎de YY)‏ السينية ‎X-ray‏ فى المسحوق»؛ وتوجد قمة واحدة على الأقل محددة عند ؟- ‎Y€,Y = theta‏ : +[ — 0, ف و ‎theta y‏ .

ووفقا للاختراع الحالي؛ فإنه يتوفر ملح ‎AZD2171 maleate‏ فى الشكل المتبلر الثاني ‎second crystalline form‏ -الشكل ب- وفيه يحتوى الملح على نموذج حيود الأشضعة السينية ‎Xray‏ فى المسحوق؛ وتوجد قمة واحدة على الأقل محددة عند ‎YY N= theta —Y‏ + = 0 0 و 0 و ‎theta‏ . :

م ووفقا للاختراع الحالي؛ فإنه يتوفر ملح ‎AZD2171 maleate‏ فى الشكل المتبلر الثاني ‎crystalline form‏ 0 - الشكل ب- حيث يحتوى الملح على نموذج حيود الأشضعة السينية ‎X-ray‏ فى المسحوق؛ وتوجد على الأقل قمتان محددتان عند ؟- ‎1١ WY “vg ,١ = theta‏ حيث فيها قد تكون القيم سالفة الذكر +[ فر و ‎١‏ فافطا. ووفقا للاختراع الحالي؛ فإنه يتوفر ملح ‎AZD2171 maleate‏ فى الشكل المتبلر الثاني

‎second crystalline form ٠‏ -الشكل ب- وفيه يحتوى الملح سالف الذكر على نموذج حيود الأشعة السينية ‎X-ray‏ فى المسحوق؛ وتوجد قمم محددة عند ‎YoY, “YY Vs RY ,١ = theta —Y‏ و7١١و77,1وه‏ " ولا,/ا١‏ و٠١‏ و١7‏ و 17,1 م؛ حيث فيها قد تكون القيم سالفة الذكر +/ -

‏8" و <- ‎theta‏ . ووفقاً للاختراع الحالي ؛ فإنه يتوفر ملح ‎maleate‏ 202171 فى الشكل المتبلر الثاني

‏م ‎second crystalline form‏ — الشكل ب- وفيه يحتوى الملح سالف الذكر على نموذج حيود

‏الأشعة السينية ‎Koray‏ فى المسحوق؛ وتوجد قمة واحدة على الأقل عند 7 ‎theta‏ = 7,7 . ووفقاً للاختراع الحالي؛ فإنه يتوفر ملح ‎maleate‏ 8202171 فى الشكل المتبلر الثاني -الشكل ب- وفيه يحتوى الملح سالف الذكر على نموذج حيود الأشعة السينية 72:87 فى المسحوق؛ وتوجد على الأقل قمة واحدة محددة عند ‎١7, = theta ١‏ .

ووفقاً للاختراع الحالي , فإنه يتوفر ملح ‎maleate‏ 8202171 فى الشكل المتبلر الثاني ‎second crystalline form‏ - الشكل ب- وفيه يحتوى الملح سالف الذكر على نموذج حيود الأشعة السينية 6-8 فى المسحوق؛ وتوجد قمتان على الأقل محددتان عند ‎YEY= theta -١‏ وا,77 . م٠‏ ووفقاً للاختراع الحالي؛ فإنه يتوفر ملح ‎maleate‏ 2202171 فى الشكل المتبلر الثاني ‎second crystalline form‏ - الشكل ب- وفيه يحتوى الملح سالف الذكر على نموذج حيود الأشعة السينية ‎Xoray‏ فى المسحوق؛ وتوجد قمم محددة عند ؟- ‎YY.V5 YE,Y = theta‏ و/ا,8١‏ و7١‏ و١,77 ‎Yo,‏ ولار/ا و١‏ و77 ‎ERI‏ ووفقاً للاختراع الحالي؛ فإنه يتوفر ملح ‎AZD2171 maleate‏ فى الشكل المتبلر الثاني -الشكل © ب- وفيه يحتوى الملح سالف الذكر على نموذج حيود الأشعة السينية 76-87 فى المسحوق كما ويوضح تحليل مقياس كمية الحرارة التفاضلي ‎(DSC)‏ أن ملح ‎maleate‏ 2202171 فى ‎JA‏ ‏ب يعد مادة صلبة تنصهر عند درجة عالية تبدأ من 195,4 م إلى ‎١97:1‏ م (شكل 4). ولهذا يوضح تحليل مقياس كمية الحرارة التفاضلي ‎(DSC)‏ أن ملح ‎maleate‏ فى الشكل ب يعد ‎٠‏ -مادة صلبة تنصهر عند درجة حرارة عالية ‎fas‏ من ‎"١94,4‏ إلى ‎VAN‏ ‏ويعد الشكل ب متغير بالنظر إلى الشكل أ (تعد نقطة ذوبان وحرارة الانصهار للشكل ب أقل من مثيلاتها فى الشكل (أ). ويعد (لشكل أ أكثر ثباتاً من الناحية الديناميكية الحرارية ‎-thermodynamically‏ ويتحول الشكل أ وب المخلوطان إلى الشكل أ عند مرورهما بال لل

‎Y \ —_‏ — ‎methanol‏ فى ‎Tea aan‏ لمدة ؛ أيام (شكل ‎.)٠١‏ ‏ويفضل الشكل أ على الشكل ب. يعد ملح ‎maleate AZD2171‏ مادة غير ماصة للرطوبة (شكل ‎(Y‏ ‏أدرجت تفاصيل ‎NMR‏ بعد تقديم طريقة تحضير ملح ‎maleate‏ فى مثال ‎١‏ وتوضح بيانات ° استخراج العناصر المتكافئة بمعدل ‎.١‏ ‏ووفقا لجانب آخر من جوانب الاختراع؛ يتوفر ملح ‎dimaleate‏ 1ه ويتكون ملح ‎dimaleate‏ عن طريق ‎١ dil)‏ مول من ‎maleic acid‏ إلى مول واحد من القاعدة الحرة ‎-AZD2171 free base‏ ونظرا لأن الاختراع الحالي يتعلق بالشكل ‎lad)‏ للقاعدة الحرة ‎AZD2171 free base‏ أو ملح ‎AZD2171 maleate.‏ فى الشكل أ أو ب»؛ فإن درجة التبلر تصبح مناسبة عندما تزيد عن ‎JN‏ ‏ومناسبة أكثر عندما تكون هذه الدرجة اكبر من حوالي ‎TA‏ ويفضل أن تكون أكبر من حوالي 4 بل ومن المفضل أن تصل هذه الدرجة إلى أكبر من حوالي 70؛ ومن الأكثر تفضيلاً أن تبلغ درجة التبلر إلى أكثر من حوالي 794 ‎٠‏ ‏يوفر الشكل أ وب من أملاح ‎maleate AZD2171‏ نماذج حيود الأشعة السينية ‎Xray‏ فى ‎yo‏ المسحوق وتشبه نماذج حيود الأشعة السينية ‎Xray‏ فى المسحوق الموضحة فى شكل © ‎As‏ ‏على التوالي وبها ‎٠١‏ قمم الأكثر بروزاً بصورة أساسية (قيم زاوية 7- ‎(theta‏ ويوضحها الجدول ‎Y‏ و ع على التوالي . ومن المعلوم أنه قد تتفاوت قيم زاوية ‎theta -١‏ فى نموذج حيود الأشعة السينية ‎Xray‏ فى المسحوق من آلة إلى أخرى أو من مثال إلى آخرء ولذا لا يجب أن ‎aa‏ القيم الموضحة على أنها نهائية. لال

‎yy -‏ - ومن المعروف أنه يمكن الحصول على نموذج حيود الأشعة السينية ‎Xray‏ فى المسحوق حيث قد يشتمل على أخطاء أكثر فى القياس نتيجة ظروف القياس (مثل المعدات والآلات المستخدمة). ومن المعروف ‎Ade‏ أن شدة نموذج حيود الأشعة السينية ‎Xeray‏ فى المسحوق قد تتذبذب بسبب ظروف القياس. ولهذاء يجب معرفة أن أشكال ملح ‎maleate‏ فى الاختراع الحالي لا تقتصر على م البلورات التى توفر نماذج حيود الأشعة السينية «778 فى المسحوق وتكون شبيهة بتلك النماذج الموضحة فى شكل © ‎As‏ . وأى بلورات توفر نماذج حيود ‎de SY)‏ السينية 72-87 بصورة أساسية كما فى الشكلين © ‎Ay‏ تدخل فى نطاق الاختراع الحالي. ويستطيع المتمرس فى مجال حيود الأشعة السينية ‎Xray‏ أن يقدر التشابه الجوهري فى نماذج حيود الأشعة السينية ‎Xray‏ . ويصل الخطأ فى قياس زاوية حيود الأشعة السينية 7-87 فى مخطط المسحوق حوالي 79 أو ‎٠‏ أقل؛ وبالأخص +[ -0 ,4 و 7 ‎theta‏ . ويجب أن يأخذ فى الاعتبار الخطأ فى القياس عند التعامل مع نماذج حيود الأشعة السينية ‎Xeray‏ فى المسحوق كما فى الأشكال ‎Ass ts YY‏ و١٠”وعن‏ قراءة الجداول ‎١‏ و© و4. و بالإضافة إلى هذاء ينبغي إدراك أنه قد تتذبذب الشدة نتيجة ظروف التجريب وتحضير العينة ‎Sok)‏ التكييف). ولتجنب الشك فإن مصطلح "ملح ‎maleate AZD2171‏ " يشير إلى كل شكل من أشكال ملح ‎maleate AZD2171 ١‏ بينما يشير "الشكل | لملح ‎AZD2171‏ 70216816 إلى شكل متبلر ‎crystalline form‏ محدد يُعرف بالشكل أ؛ ويشير "الشكل ب لملح ‎"maleate AZD2171‏ إلى شكل متبلر ‎crystalline form‏ محدد يعرف بالشكل ب. ووفقاً لجانب ‎aT‏ من جوانب الاختراع فإنه تتوفر تركيية صيدلانية تحتوى على ملح ‎maleate‏ 1 الذى سبق تعريفه فى هذا ‎call)‏ ويصاحبه سواغ ‎excipient‏ أو مادة ‎Y.‏ حاملة ‎carrier‏ مقبولة من الناحية الصيدلانية. ل

اسه - وتأخذ التركيبة شكلاً مناسباً للتعاطي عن طريق الفم (على سبيل المثال: الأقراص ‎tablets‏ أو أقراص استحلاب ‎lozenges‏ أو كبسولات صلبة ‎capsules‏ 10 أو مرنة ‎soft capsules‏ أو معلقات مائية أو زيتية ‎aqueous or oily suspensions‏ أو المستحلبات ‎emulsions‏ أو مساحيق قابلة للتشتت ‎dispersible powders‏ أو حبيبات ‎granules‏ أو أشربة ‎syrups‏ أو أشربة أساسها م ‎«(alcohol‏ أو تغطى التركيبة عن طريق الشم فتأخذ شكل (مسحوق متجزاً بشكل دقيق أو أيرسول سائل ‎(liquid aerosol‏ أما التعاطي عن طريق النفخ (على سبيل المثال تأخذ التركيبة شكل مسحوق متجزاً بشكل دقيق). أما الحّن غير المعوى فتأخذ التركيبة على سبيل المثال شكل (محلول معقم أو معلق أو مستحلب فى الوريد أو تحت الجلد أو فى العضل أو فى الأوعية أو تعطي الجرعة عن طريق التسريب ‎٠‏ بالمحلول)؛ أما التعاطي الموضعي ‎JS 5 Jal) das le 30S 01 ali‏ لح ‎Sf creams‏ الدهان ‎ointments‏ أو الجيل ‎gels‏ أو المحلول المائي أو الزيتي ‎aqueous or oily solutions‏ أو المعلق ‎«(suspensions‏ وقد تعطي التركيبة عن طريق الشرج مثل (التحميلة ‎(suppository‏ ‏ويُفضل أن يعطي ملح ‎maleate AZD2171‏ عن طريق الفم. ويمكن تحضير التركيبات بصورة عامة بطرق مناسبة وعن طريق استخدام سواغات ‎excipients‏ مناسبة. ‎١‏ وتقدم تركيبات الاختراع الحالي فى شكل جرعة على هيئة واحدة لتصبح مفيدة. ويُعطى ملح ‎maleate AZD2171‏ بطريقة طبيعية للكائن ذى الدم الحار فى وحدة جرعة واحدة تتراوح ما بين ‎١‏ و١‏ ملى جرام فى المتر مساحة جسم الكائن؛ وتتراوح بالنسبة للإنسان على سبيل المثال ما بين 0,0 ‎V0‏ مجم/ كجم. وتتراوح وحدة الجرعة على سبيل المثال ما بين 01 و5,٠‏ مجم/ كجم أو 5+ ‎VO‏ + مجم/ كجم؛ ومن المفضل أن تتراوح ما بين 007 و0006 مجم/ ‎٠‏ كجم؛ وتمثل الجرعة الطبيعية الفعّالة من الناحية العلاجية. وتحتوى وحدة الجرعة مثل الأقراص ‎tablets‏ أو الكبسولات على مكون فعال ‎active ingredient‏ يتراوح ما بين ‎١‏ و90 مجم. ويُفضل

‎Y $ —‏ _— أن تعطى جرعة يومية تتراوح ما بين ‎١07‏ إلى 5606© مجم . ومن الضروري أن يتنوع حجم الجرعة المستخدمة فى العلاج أو الوقاية من حالة مرض محددة؛ ويعتمد هذا التنوع على عائل المرض وطريقة تعاطي الدواء ومدى خطورة المرض المعالج. ولهذا فإن الممارس فى همذا المجال يحدد الجرعة القصوى عند علاجه لمريض معين. ° ووفقاً لجانب آخر من جوانب الاختراع الحالي فإنه يوفر ملح ‎AZD2171 maleate‏ كما سبق تعريفه من قبل واستخدامه فى طريقة لعلاج جسم الكائن أو الإنسان باستخدام الأدوية. ويتعلق الاختراع الحالى بملح ‎maleate‏ كما سبق تعريفه حيث يستخدم كعلاج لإنتاج تأثير مخفض لمضادات تكوّن و/ أو نفاذية الأوعية فى الكائنات ذات الدم الحار مثل الإنسان. ولهذا فإنه وفقاً لجانب آخر من جوانب الاختراع يوفر استخدام ملح ‎maleate AZD2171‏ كما سبق تعريفه تصنيع دواء يستخدم فى إنتاج تأثير مخفض لمضادات تكون و/ أو نفاذية الأوعية فى الكائنات ذات الدم الحار مثل الإنسان. ووفقاً للاختراع فإنه يوفر طريقة لإنتاج تأثر مخفض لمضادات تكوّن و/ أو نفاذية الأوعية فى الكائنات ذات الدم الحار- ‎“Oba! Jie‏ الذين يحتاجون هذا العلاج حيث يعطي الكائن سالف الذكر كمية فعالة من ملح ‎maleate‏ 2202171 كما سبق تعريفه.

‎١‏ ويعد ملح ‎AZD2171 maleate‏ عامل مضاد يقلل تكن و/ أو نفاذية الأوعية؛ وقد يستخدم كعلاج بمفرده أو قد يستخدم بالإضافة إلى ملح ‎AZD2171 maleate‏ أو المواد الأخرى و/ أو غيرها من المواد المعالجة. ويمكن تحقيق العلاج المجّع عن طريق تعاطي كل عنصر من مكونات الدواء فى وقت متزامن أو متتابع أو منفصل. وفى مجال علاج الأورام؛ من الطبيعي استخدام توليفة من أشكال دوائية مختلفة لعلاج المريض المصاب بالسرطان ‎cancer‏

‏الا

— م ‎Y‏ _ وقد تكون عناصر هذا العلاج المجمّع فى مجال علاج الأورام بالإضافة إلى ملح ‎maleate‏ ‏71 عبارة عن الجراحة أو العلاج بالأشعة أو العلاج الكيماوي. ويشمل العلاج الكيماوي ثلاثة أقسام رئيسية للعامل العلاجي: ‎)١(‏ عوامل مضادة لتكون الأوعية مثل تلك العوامل التى ‎Luss‏ عامل نمو الخلية البطانية الوعائية؛

‎٠‏ (مثل: الجسم ‎bevacizumab [Avastin™]‏ المضاد لعامل نمو الخلية ‎dalla‏ الوعائية) وغيرها من العوامل التى تعمل ‎GUL‏ مختلفة عن العوامل المذكورة فى هذا الطلب من قبل (على سبيل المثال ‎linomide‏ ومقبطات ‎integrin‏ لوظيفية ‎angiostatin 5 orvB3‏ و ‎TazOXin‏ و ‎thalidomide‏ ( وتشتمل على عوامل تستهدف ‎phosphate : Ji) ie‏ 00 ومركبات توضحها طلبات براءات الاخترا 2 الدولية:

‎Jd gall ٠ ٠ AYYYY و٠‎ 7 71 ‏و‎ * \ /a "7 $ 9° «ft ١ 9 ‏و‎ + / 4 ye

‏المدمرة للأوعية ويتناولها طلب براءة الاختراع الدولية رقم 14/071755

‏ولقد أرفقت مراجع هذه الوثائق بالكامل هناء (على سبيل المثال : ‎((N- acetylcolchinol-O-phosphate‏ ) ( عوامل الركود الخلوي مثل مضادات هرمونات أستروجين ‎antioestrogens‏ مثل :

‏م ‎tamoxifen, toremifene, raloxifene, droloxifene, iodoxyfene‏ ومُتظمات مستقبل ‎oestrogen‏ ‏(مثل ‎fulvestrant‏ )؛ ومركبات ‎progestogens‏ (على سبيل المثال: ‎«(megestrol acetate‏ و مثبطات ‎le) aromatase inhibitors‏ سبيل المثال ‎anastrozole‏ و 16032016 و ‎vorazole‏ و ‎exemestane‏ ( ومضادات مركبات ‎antiprogestogens‏ و ‎antiandrogens‏ (مثل:

‎YY -‏ - ‎(flutamide, nilutamide,bicalutamide, cyproterone acetate‏ « ومساعدات ومضادات ‎LHRH‏ ‏(على سبيل المثال: ‎(goserelin acetate, luprolide,buserelin‏ ومثبطات إنزيم ‎Ji) reductase o‏ ‎«(finasteride‏ وعوامل مضادة للغزو (مثل مثبطات إنزيم ‎marimastat Js metalloproteinase‏ ومثبطات وظيفة المستقبل والمنشط لإنزيم ‎urokinase plasminogen‏ ( ؛ ومثبطات وظيفة عامل ° النمو (وتشتمل هذه العوامل على سبيل المثال : عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية وعامل نمو الخلية الكبدية) | تتضمن هذه المثبطات أجسام مضادة لعامل النمو وأجسام مضادة لمستقبل عامل النمو (مثل: الجسم المضاد ‎anti-erbb2 antibody trastuzumab [Herceptin™}]‏ والجسم المضاد ‎<[C225)anti-erbbl antibody cetuximab‏ ومثبطات ناقلات ‎famesyl‏ ¢ ومثبطات إنزيم ‎tyrosine kinase‏ مثل مثبطات عائلة عوامل نمو البشرة ‎Jie)‏ عائلة ‎tyrosine lis EGFR‏ ‎kinase inhibitors ٠‏ مثل : ‎N-(3-chloro-4- fluorophwnyl)7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy) quinazolind- amine‏ ‎N- (3 - ethynylphenyl)-6,7- bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4- ‘ (AzD1 839 gefitinib)‏ ‎(OSI- 774 arlotinib) amine‏ و ‎\o‏ ‎o-acrylamido-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)quinazoli n-4-‏ ‎amine (CI 1033))‏ ومثبطات ‎(serine [threonine kinase inhibitors‏

الل - )90( عقاقير مضادة للأورام/ التكاثر وتوليفات ‎Cua oli‏ تستخدم فى علاج الأورام مثل مضادات نواتج الأيض (على سبيل المثال مضادات الفولات مثل ‎methotrexate‏ ى ‎fluoropyrimidines‏ ‎S-fluorouracil J‘‏ و ‎tegafur‏ و ‎purine‏ ونظائر ‎adenosine‏ و ‎«(cytosine arabinoside‏ ومركبات المضادات الحيوية المضادة للأورام (مثل ‎anthracyclines‏ على سبيل المثال هه ‎adriamycin‏ و ‎bleomycin‏ و ‎daunomycin 5 doxorubicin‏ و ‎epirubicin‏ 10871016105 و ‎mitomycin-C‏ ى ‎dactinomycin‏ و ‎(mithramycin‏ ؛ ومشتقات البلاتين ‎platinum derivatives‏ (على سبيل المثال ‎cisplatin‏ و ‎(carboplatin‏ + العوامل التى تقوم بعملية الألكلة ‎Jie) alkylating‏ ‎nitrogen mustard‏ و ‎melphalan‏ و ‎chlorambucil‏ ور ‎busulphan‏ و ‎cyclophosphamide‏ و ‎ifosfamide‏ و ‎¢(thiotepa nitrosoureas‏ وعوامل مضادة للانقاس الفتيللي ‎antimitotic‏ (مثل ‎cvinca alkaloids ٠‏ على سبيل المثال ‎vincristine‏ و ‎vinblastine‏ و ‎vindesine‏ و ‎vinorelbine‏ و ‎taxoids‏ مثل ‎¢(taxotere taxol‏ ومثبطات إنزيم ‎topoisomerase‏ (مثل: ‎epipodophyllotoxins‏ ‏مقثل ‎etoposide‏ و ‎amsacrine teniposide‏ و ‎topotecan‏ و ‎irinotecan camptothecin‏ أيضاً ‎٠‏ وإنزيمات ‎Jie) Lead‏ إنزيم ‎(asparaginase‏ ومثبطات ‎thymidylate synthase‏ (مثل: ‎(raltitrexed‏ ؛ وأنوا 2 إضافية من عوامل العلاج الكيماوي ‎chemotherapeutic‏ تشتمل: ‎Vo‏ (؛) مُعدلات الاستجابة الحيوية ‎(interferon Jie)‏ 0 الأجسام المضادة ‎(edrecolomab Jie)‏ )1( وعلاج مضادات الحواس مثل العقاقير المستخدمة فى علاج الأمراض المذكورة ‎Jie a‏ ‎ISIS 2503‏ ومضاد الحواس ‎٠ antisense‏ ‎(v)‏ طرق علاج الجينات وتشمل على سبيل المثال طرق لإحلال الجينات الشاذة مثل الجينات ‎vy.‏ الشاذة 53م أو الجينات الغاذة رتم88 ‎BRCA2 J‏ أو ‎GDEPT‏ (علاج باستخدام عقاقير اولية

ب ‎Y A‏ — إنزيمية متعلقة بالجينات)؛ وتشتمل هذه الطرق على سبيل المثال استخدام إنزيم ‎cytosine deaminase‏ أو إنبزيم ‎thymidine kinase‏ أو ‎bacterial nitroreductase enzyme‏ وتشتمل على طرق لزيادة تحمل المريض للعلاج الكيماوي أو العلاج بالأشعة مثل (العلاج بالجينات لزيادة تحمل المريض للعلاج بالعقاقير. ‎(A) ٠‏ طرق علاج المناعة وتشتمل مثلاً على طرق تطبق داخل وخارج الجسم الكائن الحى لزيادة المناعة الوراثية لخلايا ورم المرض مثل نقل العدوى للخلية باستخدام مركبات ‎cytokine‏ مثل ‎interleukin 2‏ أو 4 ‎interleukin‏ أو العامل المنشط لمستعمرة ‎LAY‏ المحببة والبلعمية الكبيرة؛ وتوجد طرق لتقليل طاقة الخلية ‎oT‏ وطرق تستخدم خلايا المناعة التى تم نقل العدوى لها مثل الخلايا المتفرعة التى نُقلت العدوى لها باستخدام ‎cytokine‏ ؛ وهناك طرق تستخدم خطوط خلايا ‎٠‏ -_الورم التى تم نقل العدوى لها باستخدام ‎cytokine‏ ؛ وتوجد طرق تستخدم الأجسام المضادة متماثلة العوامل الوراثية. وعلى سبيل المثال يمكن تحقيق العلاج المشترك عن طريق تعاطي ملح ‎maleate AZD2171‏ فى وقت متزامن أو متعاقب أو منفصل كما تم توضيح هذا من قبل؛ والعوامل التى تستهدف الأوعية المذكورة فى طلب براءة الاخترا 2 الدولي ‎«YY‏ 5 4 مثل : مد ‎N-acetylcolchinol-O-phosphate‏ (مثال ‎١‏ فى طلب البراءة الدولية ‎35/0٠7155‏ ). ويُعرف من طلب براءة الاختراع الدولية ‎EVE‏ 4 انه يمكن توليف مضادات تكن الأوعية مع مضادات ارتفاع ضغط الدم ‎antihypertensive‏ . ويعد مضاد ارتفاع ضغط الدم ‎antihypertensive‏ عاملاً يقلل ضغط ‎ol‏ أنظر طلب براءة الاختراع الدولية ‎VEY‏ ‏والمذكورة هنا كمرجع.

‎va -‏ - وبالتالي وفقاً للاختراع الحالي يتم توفير طريقة لعلاج حالات مرضية ترتبط بتكون الأوعية وتشمل على إعطاء كمية فعالة من توليفة ملح ‎AZD2171 maleate‏ حسبما تم تحديده ‎Ladd‏ سبق وعامل مضاد لارتفاع ضغط الدم ‎antihypertensive‏ إلى كائن من ذوات الدم الحارء مثل الإنسان. م٠‏ ووفقاً لخاصية أخرى للاختراع ‎Ja‏ يتم توفير استخدام توليفة من ملح ‎maleate‏ 4202171 حسبما تم تحديده فيما سبق وعامل مضاد لارتفاع ضغط الدم ‎antihypertensive‏ للاستخدام فى تصنيع دواء لعلاج حالات مرضية ترتبط بتكون الأوعية فى كائن ثديي من ذوات الدم الحارء مثل الإنسان. وفقاً لخاصية أخرى للاختراع الحالي يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على ملح ‎maleate‏ ‎٠‏ 2202171 حسبما تم تحديده فيما سبق وعامل مضاد لارتفاع ضغط الدم ‎antihypertensive‏ ‏لعلاج حالات مرضية ترتبط بتكون الأوعية فى كائن ثديي من ذوات الدم الحارء مثل الإنسان. ووفقاً لجائب آخر للاختراع الحالي يتم توفير طريقة لإنتاج تأثير مخفض مضاد لتكون الأوعية و/ أو نفاذية الأوعية فى كائن من ذوات الدم الحارء مثل ‎clu!‏ وتشتمل على إعطاء الكائن المذكور كمية فعالة من ملح ‎AZD2171 maleate‏ حسبما تم تحديده فيما سبق وعامل مضاد م١‏ ا لارتفاع ضغط الدم ‎-antihypertensive‏ ‏وفقاً لجانب آخر للاختراع ‎Jal‏ يتوفر استخدام توليفة من ملح ‎AZD2171 maleate‏ حسبما تم تحديده فيما سبق وعامل مضاد لارتفاع ضغط الدم ‎antihypertensive‏ لتصنيع دواء لإنتاج تأثير مخفض مضاد لتكون الأوعية و/ أو نفاذية الأوعية فى كائن من ذوات الدم ‎all‏ مثل الإنسان. وتتمثل العوامل المفضلة المضادة لارتفاع ضغط الدم ‎antihypertensive‏ فى عوامل لسد القنوات من ‎calcium‏ ؛ ومثبطات لإنزيم تحويل الموتر الوعائي (مثبط ‎(ACE‏ ومضادات لمستقبل الموتر ا

— رسا

الوعائي ]1 (مضادات ‎TT‏ -م)؛ وعوامل لإدرار البول؛ وعوامل لمنع مستقبل ‎adrenergic‏ التنبيه -- ‎B‏ (عوامل منع 8)؛ وموسعات ‎Le SU‏ وعوامل لمنع مستقبل ‎adrenergic‏ التنبيه- ‎a‏ (عوامل منع »). وتتمثل عوامل محددة مضادة لارتفاع ضغط الدم ‎antihypertensive‏ فى عوامل لسد القنوات من ‎calcium‏ ؛ ومثبطات لإنزيم تحويل الموتر الوعائي (مثبطات ‎(ACE‏ ومضادات ‎٠‏ لمستقبل الموتر الوعائي ]1 (مضادات 8-11) وعوامل لمنع مستقبل ‎adrenergic‏ التنبيه- م

(عوامل منع 8)؛ وبصفة خاصة عوامل لسد القنوات من ‎calcium‏ . وحسبما ذُكر ‎Lad‏ سبق يكون ملح ‎AZD2171 maleate‏ ذو أهمية نظراً لتأثيره المخفض المضاد لتكون الأوعية و أو نفاذية الأوعية. ويُتوقع إمكانية استخدام ملح ‎AZD2171 maleate‏ فى عديد من الحالات المرضية التى تتضمن السرطان ‎cancer‏ ؛ والبول السكري ‎diabetes‏ ؛ والصدفية ‎٠‏ 0801881 ¢ والتهاب المفشصل الرثواني ‎Theumatoid arthritis‏ « وسركومة كابوزي ‎Kaposi's sarcoma‏ ؛ والورم العرقي الدموي ‎haemangioma‏ ؛ والورم المائي الليمفي ‎lymphoedema‏ ؛ والاعتلالات الكلوية الحادة والمزمنة ‎acute and chronic nephropathies‏ « و الأثيروما ‎atheroma‏ ؛ و معاودة التضيق الشرياني ‎arterial restenosis‏ ¢ والأمراض ذاتية المناعة ‎autoimmune diseases‏ ء والالتهاب الحاد ‎«acute inflammation‏ والتكون ‎Bla Ni‏ ‎yo‏ الزائد للندبات ‎excessive scar formation and adhesions‏ ¢ وداء البطانة الرحمية 05 والنزيف الرحمي ‎uterine bleeding‏ بسبب الاختلال الوظيفي وأمراض العين ‎ocular diseases‏ مع نمو العروق الشبكية بما فى ذلك تحلل البقع المرتبط بتقدم العمر. ويمكن أن يؤثر السرطان ‎cancer‏ على أى نسيج ويتضمن اللوكيميا ‎leukaemia‏ ؛ والورم النخاعي المتعدد ‎multiple myeloma‏ والورم الليمفي ‎lymphoma‏ وبصفة خاصة من المتوقع أن تقوم تلك ‎ve‏ المركبات وفقاً للاختراع بإيطاء نمو الورم الصلب الأولي والراجع بشكل موات؛ على سبيل المثال؛ فى القولون ‎colon‏ ¢ والثدى ‎breast‏ ؛ والبروستاتا ‎prostate‏ ؛ والرئتين ‎lungs‏ والجلد

س١‎

‎skin‏ وبشكل أكثر تحديداً من المتوقع أن تقوم تلك المركبات وفقاً للاختراع بتثبيط أى شكل من

‏السرطان ‎cancer‏ المرتبط ب ‎VEGF‏ بما فى ذلك اللوكيميا 160168818 والورم النخاعي

‏المتعدد ‎multiple myeloma‏ والورم الليمفى ‎Jeg lymphoma‏ سبيل المثال؛ نمو الأورام

‏الأولية والراجعة الصلبة أيضاً المرتبطة ب ‎VEGF‏ وبالتحديد تلك الأورام التى تعتمل بشكل © كبير على ‎VEFG‏ لنموها وانتشارهاء ‎Lay‏ فى ذلك؛ على سبيل المثال؛ أورام معينة فى القولون

‎colon‏ ؛ والثدى ‎breast‏ ؛ والبروستاتا ‎prostate‏ ¢ والرثة ‎lung‏ ء والمخ ‎brain‏ ؛ والفرج

‎. skin ‏والجلد‎ vulva

‏وبالإضافة إلى استخدمها فى العقاقير العلاجية؛ يمكن أيضاً استخدام ملح ‎AZD2171 maleate‏

‏المحدد ‎Led‏ سبق كوسائل صيدلانية فى التطوير وفى التوحيد القياسي لنظم اختبارات فى المعمل ‎٠‏ وفى الجسم الحي لتقييم تأثير مثبطات نشاط ‎tyrosine kinase‏ المستقبل ل ‎VEGF‏ فى كائنات

‏معملية مثل القطط؛ والكلاب؛ والأرانب؛ والقرود؛ والجرذان؛ والفئران؛ كجزء من البحث عن

‏عومل علاجية جديدة .

‏والاختبارات المدونة فى الطلب رقم ‎٠0/497717‏ والمستخدمة لاختبار 8202171 هى كما ‎٠‏ () اختبار تثبيط مستقبل ‎tyrosine kinase‏ فى المعمل

‏يحدد هذا الاختبار إمكاتية مركب الاختبار لتبيط نشاط ‎tyrosine kinase‏ . ويمكن الحصول على

‏المجالات السيتوبلازمية لمستقبل ‎DNA‏ الذى يشفر ‎«VEGF‏ أو ‎FGF‏ أو ‎EGF‏ عن طريق التخليق

‏الكلى للجين )1987 ,25 -19 ,)3( 5 ‎(Edwards M, International Biotechnology Lab‏ أو عن

‏طريق الاستنساخ. ويمكن بعد ذلك التعديل الوراثى لها بنظام مناسب للتعديل الوراثي للحصول ‎٠‏ على ‎polypeptide‏ له نشاط ‎tyrosine kinase‏ . وعلى سبيل المثال؛ء اتضح أن المجالات

السيتوبلازمية لمستقبل ‎FGF 3 «VEGF‏ و5017 التى تم الحصول عليها بالتعديل الوراثي للبروتين الناتج عن عودة الارتباط الجيني فى خلايا الحشرات؛ تظهر نشاط داخلي لل ‎tyrosine kinase‏ . وفى حالة 1 ‎Flt-‏ المستقبل ل ‎VEGF‏ (رقم الوصول إليه فى بنك الجينات ‎«(X51602‏ تم فصل جزء ‎DNA‏ يبلغ ‎١,7‏ كيلو بار يشفر أغلب المجال ‎ceytoplasmic‏ بداية من ‎VAY methionine ©‏ وبما فى ذلك الرامز المنتهي؛ الذى تم وصفه عن طريق ) ‎Shibuya et al‏ ‎(Oncogene, 1990, 5: 519- 524‏ من ‎cDNA‏ وتم استنساخه فى ناقل ‎Pla)‏ الفيروسات العضوية (على سبيل المثال : ‎pAcYMI(The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L.

A.

King and R.‏ ‎D.

Possee, Chapman and Hall, 1992 or pAc 360 or pBlueBacHis (available From‏ ‎Invitrogen Corporation)). Ve‏ وتم نقل العدوى بشكل مشترك بهذا التركيب الناتج عن عودة الارتباط الجيني فى خلايا حشرات (على سبيل المثال ((21)5221 ‎Spodoptera frugiperda‏ مع ‎DNA‏ فيروسي (على سبيل المثال ‎(Pharmingen BaculoGold‏ لتحضير فيروسات عصوية ناتجة عن عودة الارتباط الجيني. (يمكن الحصول على تفاصيل لطرق جمع جزئيات ‎DNA‏ ناتجة عن عودة الارتباط الجيني ‎Yo‏ وتحضير واستخدام فيروسات عصوية ناتجة عن عودة ‎١‏ لارتباط الجيني فى ‎OS‏ معترف بهاء على سبيل المثال : ‎Sambrook et al. 1989, Molecular Cloning- A Laboratory Manual, nd edition, Cold‏ ‎Spring Harbour Laboratory Press and 0: Reilly et al, 1992, Baculovirus Expression‏ ‎Vectors- A Laboratory Manual, W.

H.

Freeman and Co, New York)‏

VE

وبالنسبة ل ‎KDR‏ (رقم الوصول إليه فى بنك الجينات هو 104947( تم استتساخ جزء سيتوبلازمي بداية من 806 ‎methionine‏ 255 تعديله وراثياً بطريقة مشابهة. وللتعديل الوراثي لنشاط ‎tyrosine kinase‏ 651-1؛ تم نقل العدوى لخلايا 5121 بفيروس ‎CFIt-1‏ ‏خالي من الصفائح ناتج عن عودة الارتباط الجيني بعدوى متعددة بلغت * مرات وتم جمعها بعد © *8؛ ساعة. وتم غسل الخلايا التى تم جمعها بمحلول ملحي منظم من ‎(PBS) gti phosphate‏ ‎٠ )‏ مل مولار من ‎ob sodium phosphate‏ هيدروجيني ‎pH‏ بلغ ‎VE‏ و8١‏ مل مولار من ‎Y,V 5 » sodium chloride‏ مل ‎JY se‏ من ‎sodium chloride‏ ( وبعد ذلك تم ‎sale)‏ تعليقها فى ‎٠١( hie HNTG/PMSF‏ مل مولار من . ‎Hepes‏ بأس هيدروجيني ‎pH‏ بلغ ,ا و1950 مل مولار من ‎sodium chloride‏ »و١١٠7‏ حجم/ حجم من ‎ZY 5 glycerol‏ حجم/ حجم من ‎Triton‏ ‎٠ :‏ 320100 و*,امل مولار من ‎magnesium chloride‏ © و١‏ مل مولار من : ‎cethylene glycol-bis(B aminoethyl ether)N,N,N' N'-tetraacetic acid (EGTA)‏ و١‏ مل مولار من : ‎PMSF (phenylmethylsulphonyl fluoride‏ « وتمت إضافة ‎PMSF‏ قبل الاستخدام مباشرة من محلول بلغ ‎٠٠١‏ مل مولار ‎Sana‏ حديثاً فى ‎methanol‏ ) باستخدام ‎١‏ مل من ‎HNTG/‏ ‎PMSF‏ لكل ‎٠١‏ مليون خلية. وتم فصل المعلق بالطرد المركزي لمدة ‎٠١‏ دقائق عند ‎٠٠٠٠١‏ ‎do‏ دورة فى الدقيقة فى £0 ‎ca‏ وتمت إزالة المادة الطافية (الإنزيم المستخدم فى مادة التغذية) وتخزينها بكميات متساوية فى ‎a Vom‏ وتمت معايرة كل دفعة جديدة من الإنزيم المستخدم فى ‎sale‏ التغذية فى الاختبار عن طريق التخفيف بمخفف إنزيمي ‎٠٠١(‏ مل مولار من ‎Hepes‏ بأس هيدروجيني ‎pH‏ بلغ 4 و7 مل مولار من ‎sodium orthovanadate‏ ؛ و ‎٠,١‏ 7 حجم/ حجم من ‎<X100 Triton‏ و7١‏ مل مولار من ‎dithiothreitol‏ ) وبالنسبة للدفعة النمطية؛ تم تخفيف ‎٠‏ - الإنزيم المستخدم فى مادة التغذية بواقع جزء فى ‎٠0٠0١٠‏ بواسطة مخفف إنزيمي وتم استخدام ‎Or‏ ‏ميكرو لتر من إنزيم مخفف لكل عين للاختبار.

دوس - وتم تحضير مادة تغذية من محلول طبقة تحتية ‎AE‏ بالإنزيم من بوليمر مشترك عشوائي يحتوى على ‎tyrosine‏ ¢ على سبيل المثال ‎Poly (Glu, Ala, Tyr)‏ بنسبة 1: ‎«(Sigma P38 99( ١:‏ مختزن كمادة للتغذية بلغت ‎١‏ مجم/ مل فى 715 فى ‎Yom‏ م وتم تخفيفه بواقع جزء فى 500 بواسطة ‎PBS‏ لطلاء الأطباق.

‎٠‏ وفى اليوم السابق للاختبار تم توزيع ‎٠٠١‏ ميكرو لتر من محلول الطبقة التحتية فى كل عيون أطباق الاختبار (أطباق محصنة بها 7 عين من نوع ‎(Nunc maxisorp‏ تم إحكامها وتركها طوال الليل فى 4 م. وفى يوم الاختبار تم التخلص من محلول الطبقة التحتية وتم غسل عيون الأطباق مرة واحدة ب ‎PBS) PBST‏ يحتوى على 70.06 حجم/ حجم من نوع 20 ‎«(Tween‏ ومرة واحدة ب 56 مل

‎(Vit ‏بلغ‎ pH ‏بأس هيدروجيني‎ Hepes ‏مولار من‎ Vo ils ‏ميك‎ Yo ‏وتم نقل‎ dimethylsulphoxide (DMSO) 7) + — ‏وتم تخفيف مركبات الاختبار‎ ‏احتوت على‎ "ALIS ‏من مركب مخفف إلى العيون فى أطباق الاختبار المغسولة. عيون مقارنة‎ ‏بلغ‎ manganese(I)chloride ‏ميكرو لتر من‎ Yo ‏من المركب. وتمت إضافة‎ Yay DMSO ٠ ‏إلى كل‎ adenosine-S-triphosphate (ATP) ‏ميكرو مولار من‎ A ‏مل مولار يحتوى على‎ ٠

‎.ATP ‏بدون‎ manganese(I[)chloride ‏عيون الاختبار باستثناء عيون مقارنة "خالية " احتوت على‎ ١ ‏ولبدء التفاعلات تمت إضافة 00 ميكرو لتر من إنزيم مخفف حديثاً لكل عين وتم تحضين‎ ‏دقيقة. وبعد ذلك تم التخلص من السائل وتم غسل‎ Yo ‏الأطباق فى درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏ميكرو لتر من جسم مضاد من 180 فأري مضاد‎ ٠٠١ ‏وتمت إضافة‎ PBST — ‏العيون مرتين‎ ‏مخفف بواقع‎ «(Upstate Biotechnology Inc.

Product 05- 321) anti-phosphotyrosine ‏ل‎

‏جزء فى ‎٠٠٠١‏ بواسطة ‎PBST‏ يحتوى على 44,0 وزن/ حجم من زلال مصل بقري ‎(BSA)‏

‎Yo -‏ - إلى كل عين وتم تحضين الأطباق ‎sad‏ ساعة واحدة فى درجة حرارة الغرفة قبل التخلص من السائل وغسل العيون مرتين بواسطة ‎JPBST‏ وتمت إضافة ‎٠٠١‏ ميكرو لتر من : ‎peroxidase (HRP)-linked sheep anti-mouse Ig antibody (Amersham product NXA 1 )‏ « مخفف بواقع جزء فى 000 بواسطة ‎PBST‏ يحتوى على 70.8 وزن/ حجم؛ وتم تحضين © الأطباق لمدة ساعة واحدة فى درجة حرارة الغرفة قبل التخلص من السائل وغسل العيون مرتين بواسطة 0357. وإلى كل عين تمت إضافة ‎٠٠١‏ ميكرو لتر من محلول : ‎2,2'-azino-bis(3-ethylbenzthiazoline-6-sulphonic acid) (ABTS)‏ محضر ‎Bay a‏ باستخدام قرص من ‎ABST‏ بلغ ‎5٠‏ مجم )521 1204 :3060:1086 فى ‎5٠‏ مل من محلول منظم محضر حديثاً من ‎phosphate-citrate‏ بلغ ‎٠‏ مل مولار بأس هيدروجيني ‎pH‏ بلغ 6 + ‎١.‏ من ‎sodium perborate ٠‏ (مصنوع من كبسولة محلول منظم من ع72011001318-01521 مع ‎(Sigma P4922) (PCSB) sodium perborate |‏ لكل ‎٠٠١‏ مل من ‎ele‏ مقطر). وبعد ذلك تم تحضين الأطباق لمدة ‎7١‏ إلى ‎٠١‏ دقيقة فى درجة حرارة الغرفة حتى بلغت قيمة الكثافة البصرية لعيون المقارنة ‎ALIS‏ حوالي ,)0 وتم قياسها عند ‎fe‏ نانو متر باستخدام فوتومتر طيفي قارئ للأُطباق. وتم استخدام قيم العينة ‎"RAT‏ (بدون ‎(ATP‏ و"الكاملة' (بدون مركب) ‎yo‏ لتحديد مدى التخفيف لمركب الاختبار الذى أعطى تثبيت لفاعلية الإنزيم بنسبة ‎٠‏ 75. (ب) اختبار تكاثر ‎HUVEC‏ فى المعمل يقوم هذا الاختبار بتحديد إمكانية مركب الاختبار لتثبيط التكاثر المستحث بعامل النمو لخلايا مبطنة للأوردة السرية فى الإنسان ‎(HUVEC)‏ ‏ثم فصل ‎HUVEC WA‏ فى 131 ‎(Gibco BRL) MCDB‏ + 71,5 حجم/ حجم من مصل عجل ‎٠‏ جنيني ‎V+‏ ميكرو جرام/ مل من ‎hydrocortisone‏ « بتركيز بلغ ‎٠‏ خلية/ عين فى أطباق

- ذات 976 عين. وبعد ؛ ساعات كحد أدنى تم إعطاؤها جرعات من ‎VEGF‏ (© نانو جرام/ مل) والمركب. وبعد ذلك تم تحضين المزارع لمدة ؛ أيام فى "م مع 797,5 0©. وفى اليوم الرابع تم وضع المزارع على دفعات مع ‎mu.Ci ١‏ من ‎thymidine‏ معالج بال ‎tritiated‏ ‎(Amersham Product TRA 61)‏ وتم تحضينها لمدة ؛ ساعات. وتم جمع ‎LAY‏ باستخدام جهاز © تجميع من أطباق ذات 97 عين ‎(Tomtek)‏ وبعد ذلك تم اختبارها لدمج الترتيوم بواسطة ‎Jae‏ ‏للأطباق من نوع 8. وتم استخدام دمج النشاط الإشعاعي فى ‎DAN‏ والذى تم التعبير ‎aie‏ ‏بالدورة لكل دقيقة؛ لقياس تثبيط تكاثر الخلايا المستحث بعامل النمو عن طريق المركبات. وتم استخدام هذه الطريقة أيضاً لتقييم تأثير المركب مقابل نمو ‎HUVEC‏ الأساسي (بمعني ‎SS‏ ‎DG‏ بطانية 131 ‎/Y +MCDB‏ حجم/ حجم من ‎FCS‏ +3 ميكرو جرام/ مل من ‎V+ heparin‏ ‎٠‏ ميكرو جرام/ مل من ‎hydrocortisone‏ بدون إضافة ‎VEFG‏ خارجي المنشأ) . (ج) نموذج لمرض ورم صلب فى الجسم الحى ‎Vivo Solid Tumour Disease‏ يقوم هذا الاختبار بقياس قدرة المركبات على تثبيط نمو الورم الصلب ‎inhibit solid tumour‏ ‎growth‏ تم عمل طعوم مغايرة لورم ‎Galu-6‏ فى خاصرة أثنى ‎Jt‏ سويسرية خاملة بيد لد عن طريق الحقن تحت الجلد ب ‎٠١ * ١‏ من خلايا 6-:له/ فأر فى ‎٠٠١‏ ميكرو لترمن ‎١‏ محلول ‎Matrigel‏ بنسبة 7586 (حجم/ حجم) فى وسط مزرعة خالى من المصل. وبعد ‎٠١‏ أيام من زراعة الخلاياء تم تقسيم الفئثران إلى مجموعات بلغت من ‎١‏ إلى ‎A‏ للوصول إلى مقادير متوسطة مقارنة للمجموعات. وتم قياس الأورام باستخدام قدمة ذات ورنية وتم حساب الأحجام عن طريق: (00(7)7/6)() ‎Cum‏ 1 هى أطول قطر ‎wy‏ هى القطر المتعامد على أطول قطر. وتم إعطاء مركبات الاختبار عن طريق الفم مرة واحدة يومياً لمدة ‎7١‏ يوماً كحد أدنى؛ ‎cal, ©‏ الكائنات المقارنة مخفف المركب. وتم قياس الأورام مرتين أسبوعياً. وتم حساب مستوى تثبيط النمو بمقارنة متوسط حجم ورم المجموعة المقارنة مقابل المجموعة التى تم علاجها افد

باستخدام اختبار ‎Student T‏ و/ أو اختبار ‎Whitney Rank Sum‏ -00/. واعتبر التأثير التثبيطي للمعالجة بالمركب كبيراً عندما كانت م > ‎٠٠66‏ . ويمكن تحضير ملح ‎AZD2171 maleate‏ حسبما تم تحديده ‎Lad‏ سبق بأي من الطرق المعروفة والتى يمكن تطبيقها لتحضر مركبات كيميائية. وعلى سبيل المثال تشتمل هذه الطرق على تلك 8 الموضحة فى طلب البراءة الدولية رقم ‎٠ / 77١١‏ وتم دمجها كلها هنا بالإشارة ‎Led‏ . كما تشتمل تلك الطرق؛ على سبيل المثال؛ على تخليق الطور الصلب. ويتم تقديم هذه الطرق كميزة إضافية للاختراع وتكون حسبما يثم وصفها فيما يلي . ويمكن الحصول على المواد ‎afoul‏ ‏اللازمة بطرق معترف بها للكيمياء الععضوية. ويمكن تحضير القاعدة الحرة ‎free base‏ ‎AZD2171‏ وفقاً لأي من الطرق التى تم وصفها فى ‎٠ /77١١‏ + أنظر بالتحديد مثال ‎(Y£+)‏ ‎٠‏ من ‎JEVINY‏ . وعلى نحو بديل؛ يمكن الحصول على المواد البادئة ‎Aa PU‏ بطرق مناظرة لتلك الموضحة والمعروفة لذوى الخبرة فى الكيمياء العضوية ‎.organic chemist‏ وتشكل الطرق التالية (أ)؛ و(ب) و(ج) ميزة أخرى للاختراع الحالي. تخليق الشكل 0( من ملح ‎AZD2171 maleate‏ )1( تقدم هذه الطريقة جانباً ‎AT‏ للاختراع الحالي وتشتمل على سبيل المثال على خطوات: ‎Vo‏ )0( إذابة قاعدة حرة ‎free base‏ من ‎AZD2171‏ فى مذيب عضوي 5017601 ‎organic‏ ‏لتشكيل محلول؛ (7) إضافة محلول ماني من ‎maleic acid‏ أو إضافة محلول من ‎maleic acid‏ فى مذيب عضوي ‎organic solvent‏ ؛ )7( السماح بحدوث التنوية التلقائية ؛

‎YA —_‏ — ) ¢ ( الفصل الاختياري للخليط المتبلر ‎crystalline mixture‏ من ‎AZD2171‏ من الشكلين )1( و(ب) المتشكلين بهذه الطريقة؛ )0( تكوين ملاط من الخليط فى مذيب» ‎methanol‏ على سبيل ‎(08d)‏ حتى يأخذ كل ‎AZD2171 maleate‏ الشكل )1( ‘ (حسبما يمكن تحديده بواسطة حيود ‎Gai‏ السينية ‎(A Xoray‏ المسحوق)؛ ويمكن أن يستغرق ذلك ؛ أيام على سبيل المثال؛ )1( فصل المادة الصلبة المتبلرة ‎crystalline solid‏ المتشكلة بهذه الطريقة. (ب) وتقدم هذه الطريقة الأخرى ‎AT Lola‏ للاختراع الحالي وتشتمل؛ على سبيل المثال» على الخطوات: ‎)١(‏ إذابة قاعدة حرة ‎free base‏ من ‎AZD2171‏ فى مذيب عضري ‎organic solvent‏ ‎١‏ لتشكيل محلول ¢ ‎(Y)‏ إضافة محلول مائي من ‎maleic acid‏ أو إضافة محلول من ‎maleic acid‏ فى مذيب عضوي ‎organic solvent‏ ¢ 2 )¥( الحصول على محلول؛ على سبيل المثال بتسخين أو إضافة مذيب ‎solvent‏ أكثرء وإضافة نواة تبلر للشكل 0( من ‎AZD2171 maleate‏ لبدء تبلر الشكل 0( من ‎maleate‏ ‎\o‏ 1 (؛) فصل المادة الصلبة المتبلرة ‎crystalline solid‏ المتشكلة بهذه الطريقة. وبالنسبة للجزء ‎)١(‏ من (أ) و(ب) يمكن تسخين الخليطء حسب الرغبة؛ حتى الإرجاع حتى يحدث الذوبان. وبشكل بديل؛ يمكن أن يتم تسخين الخليط» على سبيل المثال؛ حتى درجة حرارة

أقل من درجة إرجاع المذيب شريطة حدوث ذوبان المادة الصلبة كلها تقريباً. ويُدرك أنه يمكن إزالة كميات صغيرة من مادة غير ‎ALE‏ للذوبان بترشيح الخليط الدافئ . وبالنسبة للجزء ‎)١(‏ من 0( و(ب) يفضل أن يكون المذيب العضوي ‎organic solvent‏ هو ‎alcohol‏ « على سبيل المثال ‎methanol‏ أو ‎isopropanol‏ . © وبالنسبة للجزء ‎(Y)‏ من 00( و(ب) يفضل أن يكون المذيب العضوي ‎organic solvent‏ هو ‎alcohol‏ ء على سبيل المثال ‎methanol‏ . (ج) تخليق الشكل (ب) من ملح ‎AZD2171 maleate‏ تقدم هذه الطريقة جانباً ‎aT‏ للاختراع الحالي وتشتمل؛ على سبيل المثال» على خطوات: ‎(V)‏ إذابة ‎maleate‏ 2202171 فى مذيب عضوي ‎organic solvent‏ لتشكيل محلول؛ ‎(Y) ١‏ إضافة المحلول إلى مذيب حيث فيه يكون ‎ALE maleate AZD2171‏ للذوبان أقل من ذوبانه فى ‎(NMP‏ على سبيل المثال ‎ethyl acetate sf toluene‏ ؛ () حدوث تبلر الشكل (ب) من ‎AZD2171 maleate‏ بعد ذلك؛ )2( فصل المادة الصلبة المتبلرة ‎crystalline solid‏ المتشكلة بهذه الطريقة. وفى )©( يفضل أن يكون المذيب العضوي ‎organic solvent‏ عبارة عن مذيب قابل للذوبان ‎١‏ بشكل فائق مثل ‎1-methyl-2-pyrrolidinone‏ . وبالنسبة للجزء ‎)١(‏ من (ج) يمكن تسخين الخليط؛ء حسب الرغبة؛ حتى الإرجاع حتى يحدث الذوبان. وبشكل بديل؛ يمكن أن يتم تسخين ‎dada‏ على سبيل المثال» حتى درجة حرارة أقل من

درجة إرجاع المذيب شريطة حدوث ذوبان المادة الصلبة كلها تقريباً. ويُدرك أنه يمكن إزالة كميات صغيرة من مادة غير قابلة للذوبان بترشيح الخليط الدافئ. وفى 0 ‎s‏ )9( و(ج) فيما سبق يمكن فصل المادة الصلبة المتبلرة ‎crystalline solid‏ المتشكلة بهذه الطريقة بأى طريقة تقليدية؛ على سبيل المثال بالترشيح. ‎٠‏ ويتضح الاختراع ‎Led‏ يلي بالأمثلة؛ والبيانات والأشكال التالية غير الحاصرة حيث ‎cle‏ ما لم يتم ذكر غير ذلك: )0( تم إجراء عمليات التبخير بالتبخير الدوار تحت التفريغ وتم إجراء طرق قائمة بعد إزالة المواد الصلبة المتبقية؛ ‎Jie‏ عوامل التجفيف؛ بالترشيح؛ (") وتقدم النتائج للتوضيح فقط ولا تشكل الحد الأقصى الذى يمكن تحقيقه بالضرورة» ‎٠‏ (؟) كانت درجات الانصهار غير مضبوطة وتم تحديدها باستخدام 10508206 ‎Mettler‏ ؛ )2( تم التأكد من تركيبات النواتج النهائية من الصيغة ‎(D)‏ عن طريق الرنين النووي (البروتوني عامة) المغناطيسي ‎(NMR)‏ والتقنيات الطيفية للكتلة؛ وتم قياس قيم التحول الكيميائي بالرنين المغناطيسي البروتوني على مقياس دلتا وتتضح ‎a‏ متعددة للقصم كما يلي: ‎is‏ مفردة ‎pdt‏ ‎tbr ahem ed POG: ted ag‏ عريسضة؛ و : رباعيسسة؛ ‎tquin Ne‏ خماسية؛ وتعمل كل العينات على جهاز ‎Bruker DPX‏ 500 ميجا هيرتز عند 700 ك فى ‎DMSO‏ 06؛ ‎١١‏ مسح؛ زمن تكرار النبضات ‎٠١‏ ثواني؛ (©) لم يتم تمييز المركبات الوسيطة بشكل كامل عامة وتم تقييم النقاء بتحليل ‎(NMR‏ ‏)7( تم استخدام المختصرات التالية: ‎dimethylsulphoxide :DMSO -‏ ‎1-methyl-2-pyrrolidinone :NMP - ٠‏ مثال ‎:)١(‏ الشكل (أ) من ‎:AZD2171 maleate‏ ل

فى جو خامل ‎nitrogen (inert‏ ؛ تم عمل ملاط من قاعدة حرة ‎free base‏ خام من ‎AZD2171‏ ‏)07,£ جم)؛ (مجهزة على سبيل المثال حسبما تم وصفه فى مثال ‎Tot‏ من طلب براءة الاختراع الدولية رقم ‎)٠٠١/497717‏ مع ‎©AA) isopropanol‏ مل لتر). وتم تسخين الخليط عند الإرجاع لمدة ‎V0‏ دقيقة للحصول على محلول صافي داكن. وتم تبريد الخليط حتى ‎a VO‏ وتمت ‎٠‏ إضافة ‎TT)‏ ,+ جم) من دقائق الفحم. وتمت إعادة تسخين الخليط حتى الإرجاع وتم الاحتفاظ به عند ‎play)‏ لمدة ساعة. وبعد ذلك تم ترشيح الخليط وهو ساخن. وتم غسل ‎Jd‏ رشاحة دقائق ‎pail‏ ب ‎isopropanol‏ ساخن )9 مل لتر). وتم ضبط درجة حرارة الترشيح والغسل حتى 6ه 1 وتمت إضافة محلول مرشح مسبقاً من ‎,١77( maleic acid‏ جم ) فى الماء (7,71 ‎(Ade‏ ‏فى صورة قطرات لمدة © دقائق. وذابت القاعدة الحرة ‎free base‏ الخام ‎All‏ تبلرت من قبل ‎٠‏ أثناء الإضافة. وتمت إضافة غسله خطية من الماء )8 ,+ مل لتر). وتم الاحتفاظ بالخليط عند ‎OO‏ م لمدة ‎١١‏ دقيقة وتمت إضافة نواة تبلر للشكل (أ) من ‎(a> ++ YY) AZD2171 maleate‏ تم الاحتفاظ بالخليط عند 00 م لمدة ؛ ساعات. وأثناء الساعات الأربع حدثت عملية التبلر. وتم تبريد الخليط حتى ‎Ha‏ م في ‎A‏ ساعات. وتم الاحتفاظ بالخليط عند صفر م لمدة ‏ ساعات كحد أدنى. وتم ترشيح ‎filtered‏ الخليط . وتم ‎Ji Jue‏ ب ‎isopropanol‏ (9 مل لتر). وتم تجفيف : ‏الصلبة فى فرن خوائي عند 00 م للحصول على‎ sald ١ 4-([4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-ylJoxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)- propoxy)quinazoline maleate ‏من الشكل (أ).‎ 'H NMR Spectrum: (400 MHz, DMSO): 1 1.36 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.33 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), ٠١ 3.26-3.3.70 (b, 4H), 2.44, (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 2.02 (m, 4H).

Y.vyY

— $ Y —

درجة الانصهار: تحليل ©05: بداية الانصهار عند ‎٠97,4‏ م وكانت الذروة عند ‎VAAA‏ م.

مثال (؟): الصورة (أ) من ‎AZD2171 maleate‏

فى جو خامل من ‎nitrogen‏ ؛ تم عمل ملاط من قاعدة حرة ‎free base‏ خام من ‎AZD2171‏

) 6 جم) (مجهزة على سبيل المثال حسبما ثم وصفه فى مثال ‎Yeo‏ من ‎EVYYYY‏ / ب فى

‎Ja YY 9 methanol °‏ لتر) فى الإناء ) ‎١‏ . وثمت إزالة الغاز من الخليط بالاحتفاظ يه فى ضغط

‏منخفض ثم تحرير الضغط المنخفض مع ‎nitrogen‏ وتم تكرار ذلك خمسة مرات. وبعد ذلك تم

‏تسخين الملاط حتى الإرجاع وتم الاحتفاظ به عند ذلك لمدة ‎V0‏ دقيقة للحصول على محلول

‏صافى بنى داكن. وتم تبريد المحلول ‎٠١ Ja‏ م وبعد ذلك تم ترشيحه خلال حشوة من

‎Celite‏ © )£500 جم) فى الإناء (7). وتم غسل حشوة ‎Celite‏ © بواسطة ‎VA)‏ مل ‎(oa‏ من ‎oa Ve) plu methanol) -‏ وتم نقل الرشاحة مرة أخرى إلى الإناء ‎AY)‏

‏وبعد ذلك تمت تعبئة ‎١١١(‏ مل لتر) من ‎methanol‏ فى الإناء (١)؛‏ وتم تبريده حتى صف م.

‏وبعد ذلك تمت تعبئة )0,04 جم) من حمض ‎maleic acid‏ فى الإناء ‎)١(‏ وتم تقليب الخليط عند

‎ua‏ م لمدة ‎١١‏ دقيقة حتى ذاب حمض ‎maleic acid‏ كله.

‏وبعد ذلك تمت تعبئة محتويات الإناء ‎)١(‏ فى الإناء (7) خلال مرشح مستقيم مع الاحتفاظ بدرجة ‎٠‏ الحرارة أعلى من ‎oY‏ م ‎٠.‏ وتمت إضافة نواة تبلر من الشكل )1( ‎maleate AZD2171‏

‏)£04 ,+ جم) إلى الإناء (7) فى 00 م وتم الاحتفاظ بالخليط فى 00 م لمدة ¥ ساعات. وبعد

‏ذلك تم تبريد الخليط حتى ‎5٠0‏ م ‎١ Badd‏ ساعات؛ ثم تم تبريده أيضاً حتى - 0 م لمدة 76 ساعات.

‏وتم ترشيح المادة الصلبة وغسلها ب ‎٠٠١(‏ مل لتر) من ال ‎methanol‏ فى -© م. وتم تجفيف

‏الناتج فى فرن خوائي لمدة ‎YE‏ ساعة للحصول على :

‏لا

— ¢ Ag —_ 4-([4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl]oxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)- propoxy)quinazoline maleate

من الشكل )7( مثال (7): الشكل (ب) من ‎AZD2171 maleate‏ ‎٠‏ تمت إذابة ‎7,١(‏ جم) من الشكل 0( ل ‎maleate‏ من ‎AZD2171‏ فى ‎NMP‏ دافئ (حوالي ‎٠‏ م). وتمت إضافة هذا المحلول فى صورة قطرات إلى ‎YY)‏ مل لتر) من ‎toluene‏ فى دقيقتين فى درجة حرارة الغرفة. وتحولت المادة المترسبة أساساً كمادة صلبة إلى زيت بعد ذلك؛ ثم إلى مادة صلبة مرة أخرى. وبعد التقليب لمدة ‎٠١‏ دقائق فى درجة حرارة الغرفة تم ترشيح المادة الصلبة وغسلها بال ‎١( toluene‏ مل لتر). وتم تجفيف المادة الصلبة فى فرن خوائي فى درجة ‎١‏ حرارة الغرفة طوال الليل للحصول على : ‎4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)-‏ ‎propoxy)quinazoline maleate‏ من الشكل (ب). درجة الانصهار: بتحليل ©175: بداية الانصهار عند ‎١94,4‏ م وكانت الذروة عند ‎١85,١‏ . . ‎Vo‏ شر ‎z‏ مختصر للرسومات شكل ‎:)١(‏ مخطط حراري بواسطة ‎DSC 5 TGA‏ ل ‎Monohydrate‏ قاعدة حرة ‎Free base‏ من 1ه مع تسجيل درجة الحرارة بالدرجة المئوية على المحور الأفقي وسريان الحرارة/ النسبة المئوية لفقد الوزن على المحور الرأسي ‎.vertical axis‏

شكل ‎(Y)‏ : نمط حيود الأشعة السينية ‎Xeray‏ فى المسحوق للقاعدة الحرة ‎Free base‏ من

1ه مع تسجيل قيم ‎theta —Y‏ على المحور الأفقي ‎horizontal axis‏ وتسجيل الشدة

النسبية للخط (العدات) على المحور الرأسي ‎vertical axis‏

شكل () : نمط حيود الأشعة السينية ‎X-ray‏ 8( المسحوق ل ‎Monohydrate‏ قاعدة حرة ‎Free base ٠‏ من 2202171 مسخنة حتى ‎٠٠١‏ م- مع تسجيل قيم 5618-7 على المحور الأفقي

وتسجيل الشدة النسبية للخط (العدات) على المحور الرأسي ‎vertical axis‏

شكل (؛): نمط حيود الأشعة السينية ‎Xray‏ فى المسحوق لقاعدة حرة ‎free base‏ دقيقة الجزئيات

من ‎—AZD217‏ مع تسجيل ‎theta -7 ad‏ على المحور الأفقى ‎horizontal axis‏ والشدة النسبية

للخط (العدات) على المحور الرأسي ‎vertical axis‏ .

maleate ‏شكل (©): نمط حيود الأشعة السينية 72-7 فى المسحوق للشكل (أ) من ملح‎ ٠ ‏وتسجيل الشدة‎ horizontal axis ‏على المحور الأفقى‎ theta -7 ‏1ه مع تسجيل قيم‎ . vertical axis gu J) ‏النسبية للخط (العدات) على المحور‎

شكل )1( : مخطط حراري بواسطة ‎DSC‏ للشكل 0( من ملح ‎“AZD2171 maleate‏ مع تسجيل درجة الحرارة بالدرجة المئوية على المحور الأفقى ‎horizontal axis‏ وتسجيل السريان الماص

.vertical axis ‏على المحور الرأسي‎ (mW) ‏للحرارة (بالمل وات‎ \o

شكل (7): الامتصاص البخاري متساوي الحرارة للشكل 0( من ‎AZD 2171 maleate‏ عند ‎Yo‏ - مع تسجيل الرطوبة النسبية المستهدفة ‎(RH)‏ )%( على المحور الأفقي ‎horizontal axis‏ وتسجيل التغير فى الكتلة الجافة )7( على المحور الرأسي ‎vertical axis‏ .

م $ _ شكل (8): نمط حيود الأشعة السينية ‎Xeray‏ في المسحوق للشكل (ب) من ملح ‎maleate‏ ‎—AZD 2171‏ مع تسجيل قيم 7- ‎theta‏ على المحور الأفقي ‎horizontal axis‏ وتسجيل الشدة النسبية للخط (العدات) على المحور الرأسي ‎vertical axis‏ . شكل )1( مخطط حراري بواسطة ‎DSC‏ للشكل (ب) من ‎maleate‏ 2171 2م- مع تسجيل 0 درجة الحرارة بالنسبة المئوية على المحور الأفقي ‎horizontal axis‏ وتسجيل السريان الماص للحرارة (بالمل وات ‎(mW)‏ على المحور الرأسي ‎.vertical axis‏ شكل ) ‎٠٠‏ ( : نمط حيود الأشسعة السينية ‎X-ray‏ فى المسحوق لاختبار ملاط ‎“AZD 2171 maleate‏ مع تسجيل ‎theta -7 a‏ على المحور الأفقي ‎horizontal axis‏ وتسجيل الشدة النسبية للخط (العدات) على المحور الرأسي ‎vertical axis‏ . ‎٠‏ حيود الأشعة السينية ‎Xray‏ فى المسحوق جدول )°( شد ‎fn‏ (()* ‎Ce‏ ‏* يتم استنتاج قيم الشدة النسبية من صور الحيود التى تم قياسها بشقوق محددة . جهاز التحليل: 05000 ‎Siemens‏ ‏لا

تم تحديد أطياف حيود الأشعة السينية :72-8 فى المسحوق بتثبيت عينة من الملح المتبلر ‎crystalline salt‏ على أجهزة تثبيت ذات رقاقة من بلورة سيليكون ‎silicon crystal‏ واحدة من نوع ‎(SSC) demens‏ ونشر العينة فى صورة طبقة رقيقة بواسطة شريحة ميكروسكوبية منزلقة ‎microscope slide‏ . وتم تدوير العينة عند ‎٠‏ لفة فى الدقيقة (لتحسين إحصائيات العد) وتمست © معالجتها بالأشعة السينية ‎Xeray‏ المتولدة عن طريق أنبوبة نحاسية طويلة ذات بُعد بؤري دقيق عند ‎5٠0‏ كيلو فولت و50 مل امبير بطول موجي بلغ 5405, أنجستروم. وتم تمرير مصدر الأشعة السينية ‎Xeray‏ المسدد خلال مجموعة شقوق ذات تباعد آلي متغير عند 720 وتم توجيه الأشعة المنعكسة خلال شق مضاد للتبديد بلغ ؟ مم وشق للكاشف ‎١7‏ مم. وتم كشف العينة لمدة ثانية واحدة/ ‎٠,67‏ درجة من زيادة ‎theta —Y‏ (نموذج فحص متواصل) طوال مدى تراوح من ‎٠‏ " درجة إلى 560 درجة ل ‎theta =F‏ فى نموذج ‎theta‏ - 8618 . وبلغ زمن التشغيل ١؟‏ دقيقة و١؛‏ ثائية. وتم تجهيز المعدات بعداد ومضي ككاشف. وتم الضبط والحصول على البيانات بواسطة جهاز ‎Dell Optiplex 686 NT 4.0 Workstation‏ يعمل مع برنامج حاسب آلي للحيود. ويدرك ذوى الخبرة فى فن حيود الأشعة السينية ‎Xray‏ المسحوق أن الشدة النسبية ‎all‏ ‏يمكن أن ‎ls‏ على سبيل المثال؛ بحبيبات يزيد حجمها عن ‎١‏ ميكرون ونسب باعية غير ‎vo‏ وحدية يمكن أن تؤثر على تحليل العينات. ويدرك ذوى الخبرة أيضاً أن مواقع الانعكاسات يمكن أن تتأثر بالارتفاع الدقيق الذى تبقى عنده العينات فى مقياس الحيود والمعايرة الصفرية لمقياس الحيود. كما يكون لاستواء سطح العينة تأثير بسيط. وبالتالي لا تمثل بيانات نمط الحيود قيماً

Micronisation ‏تشكيل الجزيئات الدقيقة‎ / Sieving Al jal) ‏قبل تشكيلها فى صورة جزيئات دقيقة باستخدام‎ AZD2171 ‏من‎ free base ‏تمت غربلة قاعدة حرة‎ ‏مم؛ وتم استخدام القاعدة لتجميع الناتج وللتغذية اليدوية‎ ١ ‏منخل من صلب لا يصداً سعة ثقوبه‎ ل

بشكل مباشر فى وسيلة تشكيل الجزيئات الدقيقة. وتمت غربلة حوالي 7,5 جم من القاعدة الحرة ‎free base‏ من ‎AZD2171‏ ‏وتم استخدام وسيلة لتشكيل الجزيئات الدقيقة خالية من العيوب ‎.S/ 8 lined 2"Micronizer‏ مدى التغذية اليدوية : حوالي ‎VY‏ جم/ دقيقة م مدى الضغط الهوائي للطحن : ‎Ye /٠١‏ رطل/ بوصة ' ‎٠,77 /٠,11(‏ وحدة ضغط جوى). مدى الضغط الجوى الفنتورى ‎Yo /٠١ :Venturi air pressure range‏ رطل/ بوصة ' ‎/٠١7(‏ ‎١‏ وحدة ضغط جوى). الامتصاص البخاري الديناميكي ‎Dynamic Vapour Sorption‏ جهاز التحليل: جهاز تحليل الامتصاص البخاري الديناميكي ‎Dynamic Vapour Sorption‏ لنظم ‎٠‏ القياسات السطحية. تم تعريض حوالي © مجم من المادة الموجودة فى حامل كوارتز ‎holder‏ عمدو فى ‎Yo‏ 5 ل ‎la ye nitrogen‏ فى قيم الرطوبة النسبية التالية ‎(RH)‏ مش تت ايك انك ‎che‏ فك ‎Av‏ ‎RH 7 jaa ٠١ 460 ٠‏ مرتين. القياس الحراري بالمسح التفاضلي ‎Differential Scanning Calorimetry‏ : ‎Mettler DSC820e ‏جهاز التحليل:‎ Vo ¢ dau aluminium ‏تم تسحين مقدار أقل من © مجم بشكل نمطي من مادة موجودة فى إناء من‎ ‏ميكرو لتر مجهز بغطاء مثقّب فى مدى من درجات الحرارة تراوح من 7#أم إلى 75© م بمعدل‎ ‏معدل التدفق‎ - nitrogen ‏م/ دقيقة. وتم استخدام غاز تنظيف باستخدام‎ Ve ‏تسخين ثابت بلغ‎ ‏دقيقة.‎ [de ٠ ‎: Thermogravimetric Analysis ‏تحليل مقياس التصوير الحراري‎ ٠

Mettler 16851 ‏جهاز التحليل:‎

دم - تم تسخين كمية تراوحت بشكل نمطي بين ؟ و7١‏ مجم من مادة توجد فى بوتقة من ‎aluminium oxide‏ سعة ‎Ve‏ ميكرو لتر فى مدى من درجات الحرارة تراوح من ‎a YO‏ إلى 5م بمعدل تسخين ثابت بلغ ‎٠١‏ م/ دقيقة. وتم استخدام غاز تتظيف باستخدام ‎helium‏ - معدل التدفق ‎Ja ٠٠‏ / دقيقة. محتوى الماء 5 ل ‎Karl Fischer‏ جهاز التحليل: جهاز قياس الرطوبة من نوع ‎.CA-05 Mitsubishi‏ تم استخدام حوالي ‎٠٠‏ مجم بشكل نمطي من المادة. ‎Y VY‏

Claims (1)

1. ‎q —_‏ $ — ‎pale‏ الحماية \ = ملح ‎maleate‏ من ‎4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl) oxy)-6-methoxy-‏ ‎7-(3-(pyrrolidin-1-yl) propoxy) quinazoline Y‏ فى صورة متبنرة ‎«crystalline‏ ‏»+ الشكل () ‎٠‏ حيث فيه يكون للملح المذكور نمط لحيود الأشعة السينية ‎Xeray‏ فى 1 المسحوق بقمة نوعية واحدة على الأقل عند زاوية 7- ‎theta‏ = 71,5_تقريباً. ‎-Y ١‏ ملح ‎maleate‏ ل ‎4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl) oxy)-6-methoxy-‏ ‎7-(3-(pyrrolidin-1-yl) propoxy) quinazoline Y‏ ؛ فى صورة متبلرة ‎«crystalline‏ ‎of) Jy‏ حيث فيه يكون للملح المذكور نمط لحيود الأشعة السينية ‎Xray‏ فى ؛ - المسحوق بقمة نوعية واحدة على الأقل عند زاوية 7- ‎١,4 = theta‏ تقريباً. ‎-y ١‏ ملح ‎maleate‏ ل ‎4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl) oxy)-6-methoxy-‏ ‎7-(3-(pyrrolidin-1-yl) propoxy) quinazoline Y‏ فى صورة متبلرة ‎crystalline form‏ ‎y‏ الشكل (أ) ؛ حيث فيه يكون للملح المذكور نمط لحيود الأشعة السينية ‎Xray‏ فى ؛ - المسحوق بقمتين نوعيتين على الأقل عند زاوية 7- ‎YY,0 = theta‏ وكرت م ‎Lg‏ ‎١‏ ؛- ملح ‎maleate‏ ال ‎4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-y1) oxy)-6-methoxy-7-‏ ‎(3-(pyrrolidin-1-yl) propoxy) quinazoline Y‏ ؛ فى صورة مبلرة ‎«crystalline‏ ‎y‏ الشكل ‎of)‏ حيث فيه يكون للملح المذكور نمط لحيود الأشعة السينية ‎Xray‏ فى ¢ المسحوق بقمم نوعية عند زاوية ‎—Y‏ ماعطا = رات روكت ورا ولار او ‎IY YAY 50850 6‏ وكرلااء ‎Lag IV‏

   اوج ‎١‏ ©— ملح ‎maleate‏ ل ‎4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl) oxy)-6-methoxy-‏ ‎7-(3-(pyrrolidin-1-yl) propoxy) quinazoline Y‏ ؛ فى صورة متبلرة عسنالقاوه؛ ‎ov‏ الشكل () ؛» حيث فيه يكون للملح المذكور نمط لحيود الأشعة السينية ‎Xeray‏ فى ؛ - المسحوق بشكل مماثل فعلياً لنمط حيود الأشعة السينية 36-87 فى المسحوق ‎٠‏ الموضح فى شكل )0( ‎١‏ = ملح ‎4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-y1) oxy)-6-methoxy- — maleate‏ ‎7-(3-(pyrrolidin-1-yl) propoxy) quinazoline Y‏ ؛ فى صورة متبلرة ‎crystalline‏ ‏> الشكل (ب)؛ حيث فيه يكون للملح المذكور نمط لحيود الأشعة السينية ‎Xray‏ فى ؛ - المسحوق بقمة نوعية واحدة على الأقل عند زاوية 7- ‎theta‏ = 74,7 تقريباً . ‎-١/ ١‏ ملح ‎maleate‏ ل ‎4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl) oxy)-6-methoxy-‏ ‎7-(3-(pyrrolidin-1-yl) propoxy) quinazoline Y‏ ؛ فى صورة متبلرة ‎«crystalline‏ ‏» - الشكل (ب)؛ حيث فيه يكون للملح المذكور نمط لحيود الأشعة السينية ‎Koray‏ فى ؛ - المسحوق بقمة نوعية واحدة على الأقل عند زاوية 7- ‎theta‏ = 77,7_تقريباً . ‎=A ١‏ ملح ‎maleate‏ ل ‎4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl) oxy)-6-methoxy-7-‏ ‎(3-(pyrrolidin-1-yl) propoxy) quinazoline Y‏ ¢ فى صورة ‎«crystalline 3 1a‏ ‎xr‏ الشكل (ب)؛ حيث فيه يكون للملح المذكور نمط لحيود الأشعة السينية ‎Xeray‏ فى ؛ - المسحوق بقمتين نوعيتين على الأقل عند زاوية ؟- ‎YYLV 1,7 = theta‏ م ‎Ls‏ ‎١‏ 4- ملح 6 ة ال 6-4-ويحه ‎4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)‏

   ١ه‏ - ‎methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl) propoxy) quinazoline Y‏ « فى صورة متبلرة ‎crystalline form v‏ ¢ الشكل (ب)ء حيث فيه يكون للملح المذكور نمط لحيود الأشضعة ¢ السينية ‎Xray‏ فى المسحوق بقمم نوعية عند زاوية ‎theta —Y‏ = ات راركت ‎Yo, 5 TY) 5,0 so, oo‏ ولأرلااء 5 50,0 ‎TP‏ و7,1١_تقريباً.‏ ‎maleate 71s ~ ١‏ ل ‎4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl) oxy)-6-‏ ‎methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl) propoxy) quinazoline :‏ « فى صورة متبلرة ‎«crystalline form ¥‏ الشكل (ب)؛ حيث فيه يكون للملح المذكور نمط لحيود الأشعة 4 السينية ‎Koray‏ فى المسحوق بشكل مماثل فعلياً لحيود الأشعة السينية ‎Xray‏ فى م المسحوق حسبما يتضح فى شكل (4). ‎-١ ١‏ تركيبة صيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ متضمنة : ‎4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl1) oxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin- 1-y1) Y‏ ‎propoxy) quinazoline‏ ؛ فى الصورة المتبلرة ‎«crystalline form‏ في الشكل 0( ‘ ؛ - وفقا لأي واحد من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى )0( بالإتحاد مع سواغ او ‎Jala‏ ‏© مقبول صيداليا. ‎-١ ١‏ تركيبة صيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ متضمنة ‎Y‏ باب-1-صن077011)-3)-077-7ط6-061- وف ‎4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)‏ ‎propoxy) quinazoline v‏ ؛ فى الصورة المتبلرة ‎crystalline form‏ « الشكل (ب) ؛ - وفقا لأي واحد من عناصر الحماية من )3( إلى ‎)٠١(‏ بالإتحاد مع سواغ او ‎Jala‏ ‏© مقبول ‎Waa‏

   الام - ‎VV ١‏ عملية لتحضير ملح ‎maleate‏ لل ‎4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)‏ ‎0Xy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl) propoxy) quinazoline Y‏ مسن الصورة ‎v‏ المتبلرة ‎crystalline form‏ ¢ فى الشكل )1( وفقاً لأي عنصر من عناصر الحماية من ‎)١( ٠:‏ إلى (*) وتشتمل على : ‎)١ ) °‏ إذابة قاعدة حرة ‎free base‏ ل ‎4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-‏ ‎5-yl) oxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl) propoxy) quinazoline 1‏ 7 فى مذيب عضوي | ‎organic solvent‏ لتشكيل محلول ؛ ‎A‏ (7) إضافة محلول مائي من ‎maleic acid‏ أو إضافة محلول من ‎maleic‏ ‎acid 9‏ فى مذيب عضوي ‎organic solvent‏ ¢ ‎Ys‏ )79( السماح بحدوث التنوية التلقائية ‎«spontaneous nucleation‏ ‎١١‏ )£( عمل ملاط . ‎eslurrying‏ الخليط فى مذيب ‎solvent‏ حتى يأخذ كل ‎4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl) oxy)-6-methoxy- — maleate VY‏ ‎7-(3-(pyrrolidin-1-yl) propoxy) quinazoline VY‏ الشكل )7( ‎Ve‏ )0( فصل المادة الصلبة المتبلرة ‎crystalline solid‏ المتشكلة بهذه الطريقة. ‎-٠4 ١‏ طريقة لتحضير ملح ‎maleate‏ لل ‎4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)‏ ‎oxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl) propoxy) quinazoline Y‏ فى الصورة ‎cy‏ المتبلرة؛ الشكل (أ) ؛ وفقاً لأي عنصر من عناصر الحماية من )1( إلى 4 (*) وتشتمل على : ‎By eo‏ لعنصر الحماية (7)؛ وتشتمل على: ‎)١( 1‏ إذابة قاعدة حرة ‎free base‏ ل ‎4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-‏ ‏ل ‎5-yl) oxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl) propoxy) quinazoline‏ فى ‎A‏ مذيب عضوي ‎solvent‏ عنصمع:ه_لتشكيل محلول ؛

   - oy -

   ‎(Y) 9‏ إضافة محلول مائي من ‎maleic acid‏ أو إضافة محلول من ‎Va‏ 40 081616 .فى مذيب عضوي ‎organic solvent‏ ¢

   ‎4-((4-fluoro-2- ‏ل‎ maleate ‏الحصول على محلول وإضافة نواة‎ (¥) ١١ methyl-1H-indol-5-yl) oxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl) VY ‏فى شكل 0( تبلر من الشكل )1( لبدء التبلر ل‎ propoxy) quinazoline 4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl) oxy)-6-methoxy-7- — maleate Ve (3-(pyrrolidin-1-yl) propoxy) quinazoline Ye

   ‏11 )€( فصل المادة الصلبة المتشكلة بهذه الطريقة.

   ‎4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl) — maleate ‏عملية لتحضير ملح‎ - ١ ‏فى فى الشكل‎ oxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl) propoxy) quinazoline ‏وفقا لأي واحد من عناصر الحماية‎ » crystalline form ‏ز (ب) من الصورة المتبلرة‎ : ‏إلى (١٠)؛ وتشتمل على‎ )1( oe

   ‎)١( °‏ إذابة ‎4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl) oxy)-6- — maleate‏ ‎methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl) propoxy) quinazoline 1‏ في ‎NMP‏ ¢ ل (7) إضافة المحلول إلى مذيب حيث يكون فيه ‎maleate‏ ل ‎4-((4-fluoro-‏ ‎2-methyl-1H-indol-5-y1) oxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl) A‏ ‎propoxy) quinazoline q‏ له قابلية للذوبان أقل من ذوبانه فى ‎(NMP‏

   ‎4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl) oxy)- ‏ل‎ maleate ‏تبلر ملح‎ (¥) Ve ‏فى الشكل (ب)‎ 6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl) propoxy) quinazoline ١١ ¢ ‏بعد ذلك حدوث‎ VY ‏المتشكلة بهذه الطريقة.‎ crystalline solid ‏فصل المادة الصلبة المتبلرة‎ (£) VY

   دوه - ‎١‏ 7- استخدام ملح ‎maleate‏ لل ‎4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl) oxy)-6-‏ ‎methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl) propoxy) quinazoline Y‏ وفقاً لأي عنصر من ‎ »‏ عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎)٠١(‏ فى تصنيع دواء للاستخدام فى إنتاج تأثير ؛ - مخفض مضاد لتكون الأوعية و/ أو نفاذية الأوعية فى كائن من ذوات الدم الحار ° مثل الإنسان. ض ‎٠١١‏