MXPA06007191A - Sales de maleato de un derivado de quinazolina util como un agente antiangiogenico. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a la sal de maleato AZD2171, a formas cristalinas particulares de la sal de maleato AZD2171, a procedimientos para su preparacion, a composiciones farmaceuticas que los contienen como ingrediente activo, a su uso en la fabricacion de medicamentos para uso en la produccion de efectos reductores de permeabilidad antiangiogenica y vascular en animales de sangre caliente tal como seres humanos, y a su uso en metodos para el tratamiento de estados de enfermedad asociados con angiogenesis y/o permeabilidad vascular aumentada.

Description

SALES DE MALEATO DE UN DERIVADO DE QUINAZOLINA UTIL COMO UN AGENTE ANTIANGIOGENICO La presente invención se refiere a la sal de maleato AZD2171 , a formas cristalinas particulares de sal de maleato AZD2171, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen como ingrediente activo, a su uso en la fabricación de medicamentos para uso en la producción de efectos de reducción de permeabilidad antiangigénica y/o vascular en animales de sangre caliente tal como seres humanos, y a su uso en métodos para el tratamiento de estados de enfermedad asociados con angiogénesis y/o permeabilidad vascular aumentada. La angiogénesis normal juega un papel importante en una variedad de procedimientos que incluyen desarrollo de embrión, curación de heridas y varios componentes de función reproductora femenina. La angiogénesis no deseable o patológica se ha asociado con estados de enfermedad que incluyen retinopatía diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi y hemangioma (Fan y otros, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Se cree que la alteración de permeabilidad vascular juega un papel tanto en procedimientos fisiológicos normales como patológicos (Cullinan-Bove y otros, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger y otros, 1993, Cáncer and Metástasis Reviews, 12: 303-324). Se han identificado varios polipéptidos con crecimiento de célula endotelial in vitro que promueve actividad que incluye, factores de crecimiento de fibroblasto ácidos y básicos (aFGF & bFGF) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). En beneficio de la expresión restringida de sus receptores, la actividad del factor de crecimiento de VEGF, en contraste a aquella de los FGFs, es relativamente específica hacia células endoteliales. Una reciente evidencia indica que VEGF es un estimulador importante tanto de angiogénesis normal como patológica (Jakeman y otros, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch y otros, 1995, Breast Cáncer Research and Treatment, 36: 139-155) y permeabilidad vascular (Connolly y otros, 1989, J. Biol.. Chem. 264: 20017-20024). El antagonismo de la acción de VEGF por secuestro de VEGF con anticuerpo puede dar como resultado la inhibición de crecimiento de tumor (Kim y otros, 1993, Nature 362: 841-844). Las cinasas de tirosina de receptor (RTKs) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana de plasma de las células. Estas moléculas de transmembrana característicamente consisten de un dominio de unión de ligando extracelular conectado a través de un segmento en la membrana de plasma a un dominio de cinasa de tirosina intracelular. La unión del ligando al receptor resulta en la estimulación de ia actividad de cinasa de tirosina asociada con el receptor que lleva a fosforilación de residuos de tirosina tanto en el receptor como otras moléculas intracelulares. Estos cambios en fosforilación de tirosina inician una cascada de señalización que lleva a una variedad de respuestas celulares. Hasta la fecha, se ha identificado por lo menos diecinueve subfamilias de RTK diferentes, definidas por homología de secuencia de aminoácido. Una de estas subfamilias actualmente está compuesta por el receptor de cinasa de tirosina como fms, Flt-1, el receptor que contiene dominio de inserción de cinasa, KDR (también denominado Flk-1), y otro receptor de cinasa de tirosina como fms, Flt-4. Dos de esos RTKs relacionados, Flt-1 y KDR, se muestran para unir VEGF con alta afinidad (De Vries y otros, 1992, Science 255: 989-991; Terman y otros, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). Unión de VEGF a estos receptores expresado en células heterólogas se asocia con cambios en el estado de fosforilación de tirosina de proteínas celulares y flujos de calcio. VEGF e un estímulo clave para vasculogénesis y angiogénesis. Esta citosina incluye un fenotipo de brote vascular al incluir proliferación de célula endotelial, expresión de proteasa y migración, y organización subsecuente de células para formar un tubo capilar (Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., y Cannolly, D.T., Science(Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., y Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandorita, S.J., Orci, L. y Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996.). Además, VEGF incluye permeabilidad vascular significante (Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., y Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. y Williams, B.J. Physiol. (lond.), 533: 263-272, 2001), que promueve la formación de una red vascular hiper-permeable, inmadura que es característica de angiogénesis patológica. Se muestra que la activación de KDR solo es suficiente para promover todas las respuestas fenotípicas mayores a VEGF, que incluye proliferación de células endoteliales, migración, y sobrevivencia, y la inducción de permeabilidad vascular Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C, Büttner, M., Rzihn, H-J., y Dehio, C, EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. y Mokhopadhyay, D., J. Biol.. Chem., 276:32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. Y Ferrera, N., J. Bio!. Chem., 276: 3222-3230, 2001). Los compuestos que inhiben los efectos de VEGF son de valor en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con angiogénesis y/o permeabilidad vascular aumentada tal como cáncer (que incluye leucemia, mieloma y linfoma múltiple), diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, neuropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda, formación de cicatriz excesiva y adhesiones, endometriosis, linfoedema, sangrado uterino disfuncional y enfermedades oculares con proliferación de vaso retinal que incluye degeneración macular. Los derivados de quinazolina que son inhibidores de cinasa de tirosina de receptor VEGF se describen en WO 00/47212. El compuesto AZD2171 se ejemplifica en WO 00/47212, (ver Ejemplo 240), y es 4-((4-fluoro-2-metil-1 H-indol-5-il)oxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina de la fórmula I: CO AZD2171 muestra una excelente actividad en ensayos de enzima (a) in vitro y de HUVEC (b) que se describen en WO 00/47212 y aquí mas adelante. Los valores de AZD2171 IC50 para inhibición de KDR aislado (VEGFR-2) y actividades de cinasa de tirosina Flt-1 (VEGFR-1) en el ensayo de enzima fue <2 nM y 5 ± 2 nM respectivamente. AZD2171 inhibe la proliferación de célula endotelial estimulada por VEGF potencialmente (valor IC50 de 0.4 ± 0.2 nM en el ensayo HUVEC), pero no inhibe la proliferación de célula endotelial basal apreciablemente a una concentración mayor del doble >1250 (valor IC50 es >500 nM). El crecimiento de un xenoingerto de tumor Calu-6 en el modelo de tumor sólido in vivo (c) descrito aquí más adelante se inhibió por 49%**, 69%*** y 91%*** siguiendo 28 días de tratamiento oral sólo una vez al día con 1.5, 3 y 6 mg/kg/día AZD2171 respectivamente (P**<0.01, P***<0.0001; prueba t de un extremo). Se prefieren formas más estables de un compuesto farmacéuticamente activo, por ejemplo formas cristalinas más estables, para la formulación y procedimiento en una escala comercial. Ésto es debido a que mientras se use mayor estabilidad de la forma, menor será el riesgo de que se convierta en otra forma durante los procedimientos de formulación tal como compresión. Esto a su vez proporciona mayor previsión de las propiedades de la formulación final, tal como velocidad de disolución de tabletas, biodisponibilidad de ingrediente activo. Utilizar una forma mas estable de un ingrediente activo permite mayor control sobre las propiedades físicas de la formulación. La base libre de AZD2171 (4-((4-fluoro-2-metil-1 H-indoI-5-il)oxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina) es un monohidrato cristalino bajo condiciones ambientales. El análisis de calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) se llevó a cabo de acuerdo con el método descrito aquí más adelante y muestra una amplia endotermia entre 95° y 170° debido a la pérdida de agua y fusión (Figura 1). El análisis termogravimétrico (TGA) (detalles proporcionados aquí más adelante) muestra una pérdida de peso de 4.02% entre 80°C y 115°C (Figura 1). El análisis de agua de Karl Fischer (detalles proporcionados aquí más adelante) genera una figura de 3.9% que sugiere que toda la pérdida de peso es debido a la pérdida de agua. Se entenderá que los valores de temperatura equivalente/pico del DSC pueden variar ligeramente de una máquina a otra o de una muestra a otra, y así los valores citados no se interpretan como absolutos. La base libre de AZD2171 está caracterizada al proporcionar al menos uno de los siguientes 20 valores medidos utilizando radiación CuKa: 18.3 y 20.8. La base libre de AZD2171 está caracterizada al proporcionar un patrón de difracción de polvo de rayos X, como en la Figura 2. Los diez picos más prominentes se muestran en el Cuadro 1. Cuadro 1 : Diez picos más prominentes de difracción de Polvo de Rayos X para base libre de AZD2171 vs= muy fuerte Se ha encontrado que cuando se deshidrata una muestra de base libre de AZD2171, por ejemplo en calor a 100°C, la muestra se hace amorfa (Figura 3) y después no se rehídrata pero permanece amorfa después de eso. Esto puede ser problemático de la base libre de AZD2171 se fuera a formular como una composición farmacéutica debido a que la base libre de AZD2171 podría deshidratarse durante ciertos procedimientos, por ejemplo, reducción de tamaño de partícula (tal como trituración), secado de fármaco en bulto, formulación, fabricación. Con el fin de formular la base libre de AZD2171 como una composición farmacéutica sería necesario reducir el tamaño de partícula en algún punto, mientras esto lleva un riesgo de deshidratación y por lo tanto el riesgo de la formulación de material amorfo. Esto se investigó al sujetar una muestra de monohidrato de base libre de AZD2171 a reducción de tamaño de partícula por micronización y después analizarla para buscar material amorfo. La Figura 4 muestra que el material amorfo de hecho se forma durante la reducción de tamaño de partícula de la base libre de AZD2171. Esto se muestra por una ampliación de los picos y formación de una "joroba" amorfa, ver Figura 4. Una forma amorfa o semi-amorfa de base libre de AZD2171 daría surgimiento a problemas de fabricación y biodisponibilidad no reproducible. La identificación de formas alternativas de AZD2171, formas que son diferentes de la base libre y que tienen propiedades de estado mejoradas, es el sujeto de la presente invención. Un ejemplo de una forma diferente de sal de AZD2171. En WO 00/47212 dice que las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención con ello pueden incluir sales de adición de ácido de los compuestos de la invención que son lo suficientemente básicos para formar tales sales. Tales sales de adición de ácido se dice que incluyen sales con ácidos inorgánicos y orgánicos que ofrecen aniones farmacéuticamente aceptables tal como halogenuros de hidrógeno especialmente ácido clorhídrico o bromhídrico o con ácido sulfúrico o fosfórico, o con ácido trifluoroacético, cítrico o maleico. Además WO 00/47212 está para decir que en donde los compuestos de la invención en la misma son lo suficientemente ácidos, las sales farmacéuticamente aceptables se pueden formar con una base inorgánica u orgánica se dice que incluyen una sal metal alcalino, tal como una sal de sodio o potasio, una sal metal alcalino terrea tal como sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o por ejemplo una sal como metilamina, dimetiiamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina. Las sales preferidas en WO 00/47272 son clorhidratos e bromhidratos, especialmente clorhidratos. Ahora en WO 00/47212 se menciona que una sal particular de un compuesto particular aquí posee propiedades sorprendentemente benéficas. Inesperada y sorpresivamente ahora encontramos que la sal de maleato AZD2171 es una forma ventajosamente estable de AZD2171 con propiedades de estado sólido mejoradas sobre la base libre y sobre otras sales que se han probado. El maleato de AZD2171 ya está cristalizado, es altamente cristalino, no higroscópico y tiene una relación estequiométrica reproducible de fármaco para ion de contador de 1:1. De esa forma el maleato de AZD2171 ya está cristalizado, es altamente cristalino no higroscópico y tiene una porción estequiométrica reproducible de fármaco para ion de contador de 1:1 Varias sales de AZD2171 se prepararon y se encontraron siete que eran cristalinas: malonato, succinato, fumarato, maleato, tartarato, adipato y malato. Las propiedades de estado sólido de estas 7 sales se probaron y los resultados se mostraron en el Cuadro 2: Cuadro 2: Propiedades de Sales de AZD2171 a Fármaco: Estequiometría de ion de contador de datos de Espectro 1HNMR b Contenido de humedad a 80% humedad relativa (RH). Evidencia de hidratación a partir de estudios de absorción de Vapor (histéresis y absorción observados de agua) o Análisis Termogravimétrico (TGA) c Evidencia de polimorfismo a partir de termogramos de Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) El término "no higroscópico" significa que absorbe <1% humedad a 80% RH. La sal de maleato de AZD2171 sorprendentemente fue mejor que las otras debido a las 7 sales que fue posible cristalizar, se encontró ser la única sal no higroscópica, ser altamente cristalina y tener una porción estequiométrica reproducible de fármaco para el ion de contador 1:1. De esa forma la sal de maleato se encontró ser la única sal no higroscópica y tener una porción estequiométrica reproducible de fármaco de ion de contador 1:1. La sal de maleato AZD2171 está substancialmente libre de material amorfo y se puede esperar que sea mas fácil de formular que la base libre de AZD2171 y proporcionar resultados de dosificación más reproducibles. "Substancialmente libre de material amorfo" significa que la cantidad de material amorfo es menor que 10%, preferiblemente menor que 5%, mas preferiblemente menor que 2%. La sal de maleato AZD2171 es no higroscópica lo cualdebe prevenir o reducir cualquiera de los problemas asociados con cambios de peso del ingrediente activo durante procedimientos tal como micronización. De acuerdo con la presente invención se proporciona una sal de maleato de AZD2171. El maleato AZD2171 tiene dos formas cristalinas A y B. De acuerdo con la presente invención se proporciona una sal de maleato AZD2171 en una primera forma cristalina, Forma A.

, La Forma A de Maleato AZD2171 se caracteriza al proporcionar al menos uno de los siguientes 2T valores medidos al utilizar radiación CuKa: 21.5 y 16.4. La Forma A de Maleato se caracteriza al proporcionar un patrón de difracción de polvo de rayos X, substancialmente como se muestra en la Figura 5. Los diez picos más prominentes se muestran en el Cuadro 3: Cuadro 3 Diez picos de Difracción de Polvo de Rayos X más prominentes para Forma A de Maleato AZD2171 vs= muy fuerte De acuerdo con la presente invención se proporciona una sal de maleato de AZD2171 en una primera forma cristalina, Forma A, en donde dicha sal tiene en patrón de difracción de polvo de rayos X con al menos un pico específico de aproximadamente 2-teta = 21.5°. De acuerdo con la presente invención se proporciona una sal de maleato de AZD2171 en una primera forma cristalina, Forma A, en donde dicha sal tiene en patrón de difracción de polvo de rayos X con al menos un pico específico de aproximadamente 2-teta = 16.4°. De acuerdo con la presente invención se proporciona una sal de maleato de AZD2171 en una primera forma cristalina, Forma A, en donde dicha sal- tiene en patrón de difracción de polvo de rayos X con al menos dos picos específicos de aproximadamente 2-teta = 21.5 ° y 16.4°. De acuerdo con la presente invención se proporciona una sal de maleato de AZD2171 en una primera forma cristalina, Forma A, en donde dicha sal tiene en patrón de difracción de polvo de rayos X con picos específicos de aproximadamente 2-teta = 21.5, 16.4, 24.4, 20.7, 25.0, 16.9, 12.1, 22.2, 17.4 y 17.6°. De acuerdo con la presente invención se proporciona una sal de maleato de AZD2171 en una primera forma cristalina, Forma A, en donde dicha sal tiene en patrón de difracción de polvo de rayos X substancialmente igual al patrón de difracción de polvo de Rayos X en la Figura 5. De acuerdo con la presente invención se proporciona una sal de maleato de AZD2171 en una primera forma cristalina, Forma A, en donde dicha sal tiene en patrón de difracción de polvo de rayos X con al menos un pico específico a 2-teta = 21.5° más o menos 0.5° 2-teta. De acuerdo con la presente invención se proporciona una sal de maleato de AZD2171 en una primera forma cristalina, Forma A, en donde dicha sal tiene en patrón de difracción de polvo de rayos X con al menos un pico específico a 2-teta = 16.4° más o menos 0.5° 2-teta. De acuerdo con la presente invención se proporciona una sal de maleato de AZD2171 en una primera forma cristalina, Forma A, en donde dicha sal tiene en patrón de difracción de polvo de rayos X con al menos dos picos específicos a 2-teta = 21.5° y 16.4°, en donde dichos valores pueden ser más o menos 0.5° 2-teta. De acuerdo con la presente invención se proporciona una sal de maleato de AZD2171 en una primera forma cristalina, Forma A, en donde dicha sal tiene en patrón de difracción de polvo de rayos X con picos específicos a 2-teta = 21.5, 16.4, 24.4, 20.7, 25.0, 16.9, 12.1, 22.2, 17.4 y 17.6° en donde dichos valores pueden ser mas o menos 0.5° 2-teta. De acuerdo con la presente invención se proporciona una sal de maleato de AZD2171 en una primera forma cristalina, Forma A, en donde dicha sal tiene en patrón de difracción de polvo de rayos X con al menos un pico específico a 2-teta = 21.5°. De acuerdo con la presente invención se proporciona una sal de maleato de AZD2171 en una primera forma cristalina, Forma A, en donde dicha sal tiene en patrón de difracción de polvo de rayos X con al menos un pico específico a 2-teta = 16.4°. De acuerdo con la presente invención se proporciona una sal de maleato de AZD2171 en una primera forma cristalina, Forma A, en donde dicha sal tiene en patrón de difracción de polvo de rayos X con al menos dos picos específicos a 2-teta = 21.5° y 16.4°. De acuerdo con la presente invención se proporciona una sal de maleato de AZD2171 en una primera forma cristalina, Forma A, en donde dicha sal tiene en patrón de difracción de polvo de rayos X con picos específicos a 2-teta = 21.5 16.4, 24.4, 20.7, 25.0, 16.9, 12.1, 22.2, 17.4 y 17.6°. De acuerdo con la presente invención se proporciona una sal de maleato de AZD2171 en una primera forma cristalina, Forma A, en donde dicha sal tiene en patrón de difracción de polvo de rayos X como se muestra en la Figura 5. El análisis DSC muestra que la Forma A de maleato AZD2171 es un sólido de alto punto de fusión con un equivalente de fusión a 198.3°C y un pico a 200.08°C (Figura 6). De esa forma el análisis DSC muestra que la Forma A de maleato AZD2171 es un sólido de alto punto de fusión con un equivalente de fusión a aproximadamente 198.3°C y un pico de aproximadamente 200.08°C. De acuerdo con la presente invención se proporciona una sal de maleato de AZD2171 en una segunda forma cristalina, Forma B. La Forma B de Maleato AZD2171 se caracteriza al proporcionar al menos uno de los siguientes 20 valores medidos al utilizar radiación CuKa: 24.2 y 22.7. La Forma B de Maleato se caracteriza al proporcionar un patrón de difracción de polvo de rayos X, substancialmente como se muestra en la Figura 8. Los diez picos más prominentes se muestran en el Cuadro 4: Cuadro 4 Los diez picos de Difracción de Polvo de Rayos X más prominentes para Forma B de Maleato AZD2171 vs = muy fuerte De acuerdo con la presente invención se proporciona una sal de maleato de AZD2171 en una segunda forma cristalina, Forma B, en donde dicha sal tiene en patrón de difracción de polvo de rayos X con al menos un pico específico de aproximadamente 2-teta = 24.2°. De acuerdo con la presente invención se proporciona una sal de maleato de AZD2171 en una segunda forma cristalina, Forma B, en donde dicha sal tiene en patrón de difracción de polvo de rayos X con al menos un pico específico de aproximadamente 2-teta=22.7°. De acuerdo con la presente invención se proporciona una sal de maleato de AZD2171 en una segunda forma cristalina, Forma B, en donde dicha sal tiene en patrón de difracción de polvo de rayos X con al menos dos picos específicos de aproximadamente 2-teta = 24.2 ° y 22.7°. De acuerdo con la presente invención se proporciona una sal de maleato de AZD2171 en una segunda forma cristalina, Forma B, en donde dicha sal tiene en patrón de difracción de polvo de rayos X con picos específicos de aproximadamente 2-teta = 24.2, 22.7, 15.7, 12.0, 27.1, 25.0, 17.7, 15.0, 23.1 y 12.6°. De acuerdo con la presente invención se proporciona una sal de maleato de AZD2171 en una segunda forma cristalina, Forma B, en donde dicha sal tiene en patrón de difracción de polvo de rayos X substancialmente el mismo que el patrón de difracción de polvo de Rayos X en la Figura 8. De acuerdo con la presente invención se proporciona una sal de maleato de AZD2171 en una segunda forma cristalina, Forma B, en donde dicha sal tiene en patrón de difracción de polvo de rayos X con al menos un pico específico a 2-teta = 24.2° más o menos 0.5° 2-teta. De acuerdo con la presente invención se proporciona una sal de maleato de AZD2171 en una segunda forma cristalina, Forma B, en donde dicha sal tiene en patrón de difracción de polvo de rayos X con al menos un pico específico a 2-teta = 22.7° más o menos 0.5° 2-teta. De acuerdo con la presente invención se proporciona una sal de maleato de AZD2171 en una segunda forma cristalina, Forma B, en donde dicha sai tiene en patrón de difracción de polvo de rayos X con al menos dos picos específicos a 2-teta = 24.2° y 22.7°, en donde dichos valores pueden ser más o menos 0.5° 2-teta. De acuerdo con la presente invención se proporciona una sal de maleato de AZD2171 en una segunda forma cristalina, Forma B, en donde dicha sal tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos específicos a 2-teta = 24.2, 22.7, 15.7, 12.0, 27.1, 25.0, 17.7, 15.0, 23.1 y 12.6°, en donde dichos valores pueden ser mas o menos 0.5° 2-teta. De acuerdo con la presente invención se proporciona una sal de maleato de AZD2171 en una segunda forma cristalina, Forma B, en donde dicha sal tiene en patrón de difracción de polvo de rayos X con al menos un pico específico a 2-teta = 24.2°. De acuerdo con la presente invención se proporciona una sa! de maleato de AZD2171 en una segunda forma cristalina, Forma B, en donde dicha sal tiene en patrón de difracción de polvo de rayos X con al menos un pico específico a 2-teta = 22.7°. De acuerdo con la presente invención se proporciona una sal de maleato de AZD2171 en una segunda forma cristalina, Forma B, en donde dicha sal tiene en patrón de difracción de polvo de rayos X con al menos dos picos específicos a 2-teta = 24.2° y 22.7°. De acuerdo con la presente invención se proporciona una sal de maleato de AZD2171 en una segunda forma cristalina, Forma B, en donde dicha sal tiene en patrón de difracción de polvo de rayos X con picos específicos a 2-teta = 24.2, 22.7, 15.7, 12.0, 27.1, 25.0, 17.7, 15.0, 23.1 y 12.6°.

De acuerdo con la presente invención se proporciona una sal de maleato de AZD2171 en una segunda forma cristalina, Forma B, en donde dicha sal tiene en patrón de difracción de polvo de rayos X como se muestra en la Figura 8. El análisis DSC muestra que la Forma B de maleato AZD2171 es un sólido de alto punto de fusión con un equivalente de fusión a 194.43°C y un pico a 195.97°C (Figura 9). De esa forma el análisis DSC muestra que la Forma B de maleato AZD2171 es un sólido de alto punto de fusión con un equivalente de fusión a aproximadamente 194.43°C y un pico de aproximadamente 195.97°C. La Forma B es meta-estable con respecto a la Forma A (el punto de fusión y calor de fusión de la Forma B son más bajos que aquellos para la Forma A). La Forma A es la forma más termodinámicamente estable. Una mezcla de la Forma A y B se convierte a Forma A al lechar en metanol a 40°C durante 4 días (Figura 10). La Forma A se prefiere a la Forma B. El maleato AZD2171 es no higroscópico, que absorbe <1% de humedad a 80% de humedad relativa (Figura 7). Los detalles de NMR se proporcionan después de la preparación de sal de maleato en el Ejemplo 1 y para los datos de estoiquiometría se muestra una porción de 1:1. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona una sal de dimaleato AZD2171. Una sal de dimaleato puede estar formada a través de la adición de dos moles de ácido maleico a un mol de base libre de AZD2171. Cuando se menciona que la presente invención se refiere a una forma cristalina de base libre de AZD2171, o Forma A de maleato AZD2171 o Forma B de maleato AZD2171, el grado de cristalinidad es convenientemente mayor a aproximadamente 60%, más convenientemente mayor a aproximadamente 80%, preferiblemente mayor a aproximadamente 90% y muy preferiblemente mayor a aproximadamente 95%. Muy preferiblemente el grado de cristalinidad es mayor a aproximadamente 98%. Las formas A y B de la sal de maleato AZD2171 proporciona patrones de difracción de polvo de rayos X substancialmente el mismo que los patrones de difracción de polvo de rayos X mostrados en las Figuras 5 y 8 respectivamente y tienen substancialmente los diez picos mas prominentes (valores de ángulo 2-teta) mostrados en los Cuadros 3 y 4 respectivamente. Se entenderá que los valores 2-teta del patrón de difracción de polvo de rayos X pueden variar ligeramente de una máquina a otra o de una muestra a otra, y así los valores mencionados no se van a interpretar como absolutos. Se sabe que se puede obtener un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene uno o más errores de medición dependiendo de condiciones de medición (tal como equipo o máquina utilizada). En particular, generalmente se sabe que las intensidades en un patrón de difracción de polvo de rayos X pueden fluctuar dependiendo de las condiciones de medición. Por lo tanto se debe entender que las formas de sal de maleato AZD2171 de la presente invención no están limitadas a los cristales que proporcionan patrones de difracción de polvo de rayos X idénticos a los patrones de difracción de polvo de rayos X mostrados en las Figuras 5 y 8, y cualquiera de los cristales que proporcionan patrones de difracción de polvo de rayos X substancialmente los mismos que los mostrados en las Figuras 5 y 8 caen dentro del alcance de la presente invención. Un experto en la técnica de difracción de polvo de rayos X es capaz de juzgar los patrones de difracción de polvo de rayos X de identidad substancial. Los expertos en la técnica de difracción de polvo de rayos X se darán cuenta que la intensidad relativa de picos se puede afectar, por ejemplo, por granos arriba de 30 mieras de tamaño y proporciones de aspecto unitario, que pueden afectar el análisis de las muestras. Los expertos en la técnica también se darán cuenta que la posición de las reflexiones se puede afectar por la altura precisa a la cual la muestra se asienta en el difractómetro y la calibración de cero del difractómetro. La planicie de la superficie de la muestra también puede tener un pequeño efecto. A partir de eso los datos de patrón de difracción presentados no se van a tomar como valores absolutos. (Jenkins, R & Zinder, R.L. "Introduction to X-Ray Powder Diffractomery" John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, Londres; Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures). Generalmente, un error de medición de un ángulo de difracción en un difactograma de polvo de rayos X es aproximadamente 5% o menos, en particular mas o menos 0.5° 2-teta, y tal grado de error de medición se debe tomar en cuenta cuando se consideran los patrones de difracción de polvo de rayos X en las Figuras 2, 3, 4, 5, 8 y 10 y cuando se leen los Cuadros 1, 3 y 4. Además, se debe entender que las intensidades pueden fluctuar dependiendo de las condiciones experimentales y preparación de muestra (orientación preferida). Para evitar dudas, los términos tal como "sal de maleato AZD2171" y "sal de maleato de AZD2171" se refieren a cada uno y toda forma de sal de maleato AZD2171, mientras "Forma A de maleato AZD2171" se refiere a la forma cristalina particular conocida como Forma A y "Forma B de maleato AZD2171" se refiere a la forma cristalina particular conocida como Forma B. De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende una sal de maleato AZD2171 como se definió aquí anteriormente en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición puede estar en una forma adecuada para administración oral, (por ejemplo como tabletas, pastillas, cápsulas duras y suaves, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos o granulos dispersables, jarabes o elíxires), para administración por inhalación (por ejemplo cono un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido), para inyección parenteral (por ejemplo como una solución estéril, suspensión o emulsión para dosificación intravenosa, subcutáneas, intramuscular, iníravascular o infusión), para administración tópica (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles o soluciones acuosas o aceitosas o suspensiones), o para administración rectal (por ejemplo como un supositorio). Preferiblemente sal de maleato AZD2171 se administra oralmente. En general las composiciones anteriores se pueden preparar en una forma convencional utilizando excipientes convencionales. Las composiciones de la presente invención se presentan ventajosamente en forma de dosis de unidad. El maleato AZD2171 se administrará normalmente a un animal de sangre caliente a una dosis de unidad dentro del rango 150 mg por metro cuadrado de área del cuerpo del animal, por ejemplo aproximadamente 0.03-1.5 mg/kg en un humano. Se considera una forma de dosis de unidad en el rango, por ejemplo. 0.01-1.5 mg/kg, por ejemplo 0.05-0.75 mg/kg, preferiblemente 0.03-0.5 mg/kg y esto normalmente es una dosis terapéuticamente efectiva. Una forma de dosis de unidad tal como una tableta o cápsula usualmente contendrá, por ejemplo 1-50 mg de ingrediente activo. Preferiblemente se emplea una dosis diaria en el rango de 0.03-0.5 mg/kg. El tamaño de la dosis requerida para el traíamiento terapéutico o profiláctico de un estado de enfermedad particular necesariamente se variará dependiendo del huésped tratado, la ruta de administración y la severidad de la enfermedad siendo tratada. Por consiguiente la dosis óptima se puede determinar por el practicante que está tratando a cualquier paciente particular. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona una sal de maleato AZD2171 como se definió aquí anteriormente para utilizarse en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia. Otra característica de la presente invención es una sal de maleato AZD2171 como se definió aquí anteriormente para utilizarse como un medicamento, convenientemente una sal de maleato AZD2171 como se definió aquí anteriormente para utilizarse como un medicamento para producir un efecto reductor de permeabilidad antiangiogénica y/o vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano. De esa forma de acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona el uso de una sal de maleato AZD2171 como se definió aquí anteriormente en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto reductor de permeabilidad antiangiogénica y/o vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona un método para producir un efecto reductor de permeabilidad antiangiogénica y/o vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, con necesidad de tal tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de una sal de maleato AZD2171 como se definió aquí anteriormente. La sal de maleato AZD2171 es un agente reductor de permeabilidad antiangiogénica y/o vascular y se puede aplicar cono una terapia única o puede involucrar, además de maleato AZD2171, una o más otras substancias y/o tratamientos. Tal tratamiento conjunto se puede lograr en forma de la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de oncología médica es una práctica normal utilizar una combinación de formas diferentes de tratamiento para tratar a cada paciente con cáncer. En oncología médica el otro componente(s) de tratamiento conjunto además de sal de maleato AZD2171 puede ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede cubrir tres categorías principales de agente terapéutico: (i) otros agentes antiangiogénicos tal como aquellos que inhiben los efectos de factor de crecimiento endotelial vascular, (por ejemplo el anticuerpo de factor de crecimiento de célula endotelial bevacizumab [Avastin™], y aquellos que trabajan a través de mecanismos diferentes de aquellos definidos aquí anteriormente (por ejemplo, linomida, inhibidores de función de avß3 de integrina, angiostatina, razoxina, talidomida), y que incluye agentes de objetivo vasculares (por ejemplo fosfato de combretastatina y compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO00/40529, WO 00/41669, WO01/92224, WO02/04434 y WO02/08213 y los agentes de daño vascular descritos en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 99/02166 la descripción completa de la cual el documento está incorporado aquí por referencia, (por ejemplo N-a cetil col cinos-O-fostato)); (ii) agentes citostáticos tal como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifen, toremifeno, raloxifeno, froloxifeno, yodoxifeno), reguladores bajos de receptor de estrógeno (por ejemplo, fulvestrant), progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo anastrozol, letrozol, vorazol, exemestano), antiprogestogenos, antiandrógenos (por ejemplo flutamida, nilutamida, bicalutamida. Acetato de ciproterona), agonistas y antagonistas de LHRH (por ejemplo actetato de gosetelina, luprolida, buserelina), inhibidores de 5 -reductasa (por ejemplo finasterida), agentes anti-invasión (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasa como marimastatp e inhibidores de función de receptor de activador de plasminogen de urocinasa) e inhibidores de función de factor de crecimiento, ( tales factores de crecimiento incluyen por ejemplo factor de crecimiento derivado de plaqueta y factor de crecimiento de hepatocito), tales inhibidores incluyen anticuerpos de factor de crecimiento, anticuerpos de receptor de factor de crecimiento, (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 transtuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225], inhibidores de transferasa de farnesilo, inhibidores de cinasa de tirosina por ejemplo inhibidores de la familia de factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de cinasa de tirosina de la familia EGFR tal como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-meíoxietoxi)quinazolin-4-amina (eriotinib, OSI-774) y 6-acrilamino-N-(3-cloro-4-f luorof enil)-7-(3-morfonilopropoxi)~ quinazolin-4-amina (Cl 1033)) e inhibidores de cinasa de serina/treonina; y (iii) fármacos antiproliferativos/antineoplásticos y combinaciones de los mismos, como se utiliza en oncología médica, tal como antimetabolitos (por ejemplo antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracil, tegafur, purina y análogos de adenosina, arabinosida de citosina); antibióticos antitumor (por ejemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina e idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina); derivados de platino (por ejemplo cisplatina, carboplatina); agentes de alquilación (por ejemplo mostaza de nitrógeno, melfalan, clorambucil, busulfan, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides veincapervinca como vincristina, vinblastina, vindesina, vinoreldina, y taxoides como taxol, taxotero); inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etoposida y teniposida, amsacrina, topotecan, camptotecina, y también irinotecan); también enzimas (por ejemplo asparaginasa); e inhibidores de cintasa de timidilato (por ejemplo raltiírexado); y tipos adicionales de agente quimioterapéutico incluyen: (iv) modificadores de respuesta biológica (por ejemplo interferón); (v) anticuerpos (por ejemplo edrecolamb); (vi) terapias antisentido, por ejemplo aquellas que están dirigidad a los objetivos listados anteriormente, tal como ISIS 2503, un antisentido anti-ras; (vii) acercamientos de terapia de gen, que incluyen por ejemplo acercamientos para reemplazar genes aberrantes tal como acercamientos de aberrante p53 o aberrante BRCA1 o BRCA2, GDEPT (terapia pro-fármaco de enzima de gen dirigido) tal como aquellos que utilizan deaminasa de citosina, cinasa de timidina o una enzima de nitroreductasa bacterial y acercamientos para aumentar la tolerancia del paciente a quimioterapia o radioterapia tal como terapia de gen de resistencia de fármacos múltiples; y (viii) acercamientos de inmunoterapia, que incluyen por ejemplo acercamientos ex-vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de células de tumor de paciente, tal como transfección con citosinas tal como interleucina 2, interleucina 4 o factor esíimulante de colonia de granulocito-macrófago, acercamientos para disminuir la anergía de célula T, acercamientos que utilizan células inmunes transfectadas tal como células dendríticas transfectadas de citosina, acercamientos que utilizan líneas de célula de tumor transfectadas de citosina y acercamientos que utilizan anticuerpos anti-idiotípicos. Por ejemplo tal tratamiento conjunto se puede lograr a manera de la administración simultánea, secuencial o separada de una sal de maleato AZD2171 como se definió aquí anteriormente y agente de objetivo vascular descrito en WO 99/02166 tal como N-acetilcolcinol-O-fosfato (Ejemplo 1 de WO 99/02166). Se sabe que de WO 01/74360 los antiangiogénicos se pueden combinar con antihipertensivos. Una sal de la presente invención también se puede administrar en combinación con un antihipertensivo. Un antihipertensivo es un agente que disminuye la presión de ia sangre, ver WO 01/74360 que se incorpora aquí por referencia. De esa forma de acuerdo con la presente invención se proporciona un método de tratamiento de un estado de enfermedad con angiogénesis que comprende la administración de una cantidad defectiva de una combinación de sal de maleato AZD2171 como se definió aquí anteriormente y un agente anti-hipertensivo para un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. De acuerdo con otra característica de la presente invención se proporciona el uso de una combinación de una sal de maleato AZD2171 como se definió aquí anteriormente y un agente antihipertensivo para utilizarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado de enfermedad asociado con angiogénesis en un mamífero de sangre caliente, tal como un ser humano. De acuerdo con otra característica de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende una sal de maleato AZD2171 como se definió aquí anteriormente y un agente anti-hipertensivo para el tratamiento de un estado de enfermedad asociado con angiogénesis en un mamífero de sangre caliente, tal como un ser humano. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona un método para producir un efecto reductor de permeabilidad anti-angiogénica y/o vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de una sal de maleato AZD2171 como se definió aquí anteriormente y un agente anti-hipertensivo. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de una combinación de una sal de maleato AZD2171 como se definió aquí anteriormente y u agente antihipertensivo para la fabricación de un medicamento para producir un efecto reductor de permeabilidad anti-angiogénico y/o vascular en un mamífero de sangre caliente, tal como un ser humano. Los agentes antihipertensívos preferidos son bloqueadores de canal de calcio, inhibidores de enzima de conversión de angiotensina (Inhibidores ACE), antagonistas de receptor de angiotensina II (antagonistas A-ll), diuréticos, bloqueadores de receptor beta-adrenérgico (/?-bloqueadores), vasodilatadores y bloqueadores de receptor alfa-adrenérgicos ( -bloqueadores). Los agentes antihipertensivos particulares son bloqueadores de canal de calcio, inhibidores de enzima de conversión de angiotensina (Inhibidores ACE), antagonistas de receptor de angiotensina II) antagonistas A-ll) y bloqueadores de receptor beta-adrenérgicos ( -bloqueadores), especialmente bloqueadores de canal de calcio. Como se mencionó anteriormente la sal de maleato AZD2171 es de interés por sus efectos reductores de permeabilidad antiangiogénica y/o vascular. La sal de maleato AZD2171 se espera que sea útil en un amplio rango de estados de enfermedad que incluyen cáncer, diabetes, soriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, linfoedema, nefropatias agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda, formación de cicatriz excesiva y adhesiones, endometriosis, sangrado uterino disfuncional y enfermedades oculares con proliferación de vaso de retina que incluye degeneración macular relacionada con la edad. El cáncer puede afectar cualquier tejido e incluye leucemia, mieloma y linfoma múltiple. En particular tales compuestos de la invención se espera que disminuyan la velocidad ventajosamente del crecimiento de tumores primarios y sólidos recurrentes, por ejemplo, el colon, pecho, próstata, pulmones y piel. Mas particularmente tales compuestos de la invención se espera que inhiban cualquier forma de cáncer asociada con VEGF incluyendo leucemia, mieloma y linfoma múltiples y también, por ejemplo el crecimiento de aquellos tumores primarios y sólidos recurrentes que están asociados con VEGF, especialmente aquellos tumores que son significativamente dependientes de VEGF para su crecimiento y expansión, incluyendo, por ejemplo, ciertos tumores del colon, pecho, próstata, pulmón, cerebro, vulva y piel. Además de su uso en la medicina terapéutica, las sales de maleato AZD2171 definidas aquí anteriormente también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo de estandarización de sistemas de prueba in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de actividad de cinasa de tirosina de receptor de VEGF en animales de laboratorio tal como gatos, perros, conejos, changos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos. Los ensayos escritos en WO 00/47212 y utilizados para probar AZD2171 son como sigue: (a) Prueba de Inhibición de Cinasa de Tirosina de Receptor In Vitro Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de prueba de inhibir actividad de cinasa de tirosina. El ADN que codifica dominios citoplásmicos de receptor de VEGF, FGF o EGF se pueden obtener por síntesis de gen total (Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987) o por clonación. Estos después se pueden expresar en un sistema de expresión adecuado para obtener polipéptido con actividad de cinasa de tirosina. Por ejemplo dominios citoplásmicos de receptor de VEGF, FGF o EGF, que se obtienen por expresión de proteína recombinante en células de insecto, se encontró que juegan actividad de cinasa de tirosina intrínseca. En el caso del receptor de VEGF Flt-1 (Numero de acceso Genbank) X51602), un fragmento de ADN de 1.7kb que codifica la mayoría del dominio citoplásmico, que comienza con metionina 783 y que incluye el codón de terminación, descrito por Shibuya y otros (Oncogene, 1990, 5: 519-524), se aisló de cADN y se clonó en un vector de trnas-colocación de baculovirus (por ejemplo, pAcYMI (ver The Baculovirus Expresión system: A Laboratory Guide, L-A. King and R.D. Possee, Chapman and Hall, 1992) o pAc360 o pBlueBacHis (disponible de Invitrogen Corporation)). Esta construcción recombinante se co-transfectó en células de insecto (por ejemplo Spodoptera frugiperda 21(Sf21)) con ADN viral (por ejemplo, Pharmingen BaculoGold) para preparar baculovirus recombinante (Detalles de los métodos para el ensamble de moléculas de ADN recombinante y la preparación y uso de baculovirus recombinante se puede encontrar en textos estándares por ejemplo Sambrook y otros, 1989, Molecular Cloning. A Laboratory Manual, 2da edición, Cold Spring Harbour Laboratory Press and O'Reilly y otros, 1992 Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co, Nueva York). Para KDR (número de acceso Genbank L04947), un fragmento citoplásmico que inicia de metionina 806 se clonó y expresó en una forma similar. Para la expresión de actividad de cinasa de tirosina de cFlt-1, las células Sf21 se infectaron con virus recombinante de cFlt-1 de placa pura en una multiplicidad de infección de 3 y recolectado 48 horas después. Las células recolectadas se lavaron con solución salina reguladora de pH de fosfato congelado (PBS) (10 mM fosfato de sodio pH7.4, 138 mM cloruro de sodio, 2.7 mM cloruro de potasio) después se volvió a suspender en HNTG/PMSF congelado (20 mM Hepes pH7.5, 150 mM cloruro de sodio, 10% glicerol v/v, 1% Tritón X100, 1.5 mM cloruro de magnesio, 1 mM etileno glicol-bis(/5eminoetil éter) N,N,N',N'-ácido tetraacétíco (EGTA), 1 mM PMSF (fluoruro de fenilmetilsulfonilo); el PMSF se agregó justo antes del uso de 10 mM solución preparada recientemente en metanol) que utiliza 1 ml HNTG/PMSF por 10 millones de células. La suspensión se centrifugó durante 10 minutos a 13,000 rpm a 4°C, el sobrenadante (concentrado de enzima) se removió y almacenó en alícuotas a -70°C. Cada nuevo grupo de enzima concentrada se tituló en el ensayo por dilución con diluyente de enzima (100 mM Hepes pH 7.4, 0.2 mM ortovanadato de sodio, 0.1% v/v Tritón X100, 0.2 mM ditiotretiol). Para un grupo típico, la enzima concentrada se diluyó 1 en 2000 con diluyente de enzima y 50µl de la enzima diluida también se utilizó para cada ensayo. Un concentrado de solución de substrato se preparó de una tirosina que contiene copolímero aleatorio, por ejemplo Poly (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), almacenado como 1 mg/ml concentrado en PBS a -20°C y diluido 1 en 500 con PBS para recubrimiento de placa. Un día antes que el ensayo 100 µ\ de solución de substrato diluido se distribuyera en todos los cavidads de placas de ensayo (Nunc maxisorp inmunoplacas de 96 cavidades) que se sellaron y dejaron durante la noche a 4°C. - En el día del ensayo la solución de substrato se descartó y los cavidads de placa de ensayo se lavaron una vez con PBST (PBS que contiene 0.05% v/v Tween 20) y una vez con 50 mM Hepes pH7.4. Los compuestos de prueba se diluyeron con 10% sulfóxido de dimetilo (DMSO) y 25µl de compuesto diluido se transfirió a cavidades en las placas de ensayo lavadas. Las cavidades de control "total" contuvieron 10% DMSO en vez del compuesto. Veinticinco microlitros de 40 mM cloruro de manganeso (II) que contienen 8 µ\ adenosin-5'-trifostato (ATP) se agregaron a todas las cavidades de prueba excepto a las cavidades de control "en blanco" que contenían cloruro de manganeso (II) sin ATP. Para iniciar las reacciones se agregaron 50 µ\ de enzima diluida recientemente a cada cavidad y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 20 minutos. El líquido después de desechó y las cavidades se lavaron dos veces con PBST. Cien microlitros de anticuerpo anti-fosfotirosina IgG de ratón (producto 05-321 de Upstate Biotechnology Inc.), diluido 1 en 6000 con PBST que contiene 0.5% p/v albúmina de suero bovino (BSA), se agregaron a cada cavidad y las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente antes de desecha el líquido y lavar las cavidades dos veces con PBST. Cien microlitros de anticuerpo Ig anti-ratón de oveja enlazado a peroxidasa de rábano (HRP) (producto NXA 931 de Amersham), diluido 1 en 500 con PBST que contiene 0.5% p/v BSA, se agregaron y las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente antes de desechar el líquido y lavar las cavidades dos veces con PBST. Cien microlitros de solución ácido 2,2'-azino-bis(3-etilbenztiazolin-6-sulfónico) (ABTS), preparada recientemente utilizando una tableta de 50 mg ABTS (Boehringer 1204 521) en 50 ml de regulador de pH 5.0 de citrato de fosfato recientemente preparado + 0.03% perborato de sodio (hecho con 1 regulador de citrato de fosfato con cápsula de perborato se sodio (PCSB) (Sigma P4922) por 100 ml agua destilada), se agregó a cada cavidad. Las placas después de incubaron durante 20-60 minutos a temperatura ambiente hasta que el valor de densidad óptica de las cavidades de control "total" , medidos a 405 nm utilizando una placa que lee espectrofotómetro, era de aproximadamente 1.0. Los valores de control "en blanco" (sin ATP) y "total" (sin compuesto) se utilizaron para determinar el rango de dilución de compuesto de prueba que dio 50% de inhibición de actividad de enzima. (b) Ensayo de Proliferación HUVEC In Vitro Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de prueba de inhibir la proliferación estimulada de factor de crecimiento de células endoteliales de vena umbilical humanas (HUVEC). Las células HUVEC se aislaron en MCDB 131 (Gibco BRL) + 7.5% v/v suero de cabra fetal (FCS) y se plantaron (en pasaje 2 a 8), en MCDB 131 + 2% v/v FCS + 3 /g/ml heparina + 1 //g/ml hidrocortisona, en una concentración de 1000 células/cavidad en placas de 96 cavidades. Después de un mínimo de 4 horas se dosificaron con VEGF (3 ng/ml) y compuesto. Los cultivos después se incubaron durante 4 días a 37°C con 7.5% CO2. En el día 4, los cultivos se impulsaron con 1 µCi/cavidad de timidina titulada (producto TRA 61 de Amersham) y se incubaron durante 4 horas. Las células se recolectaron utilizando recolector de placa de 96 cavidades (Tomtek) y después se analizó para incorporación de tritio con contador de placa Beta. La Incorporación de radioactividad en células, expresada como cpm, se utilizó para medir inhibición de proliferación de célula estimulada por factor de crecimiento por compuestos. Esta metodología también se utilizó para valorar efectos de compuesto contra crecimiento HUVEC basal (es decir proliferación de célula endotelial en MCDB 131 + 2% v/v FCS + 3 g/ml heparina + 1 g/ml hidrocortisona sin la adición de VEGF exógeno). (c) Modelo de Enfermedad de Tumor Sólido In Vivo Esta prueba mide la capacidad de compuestos para inhibir el crecimiento de tumor sólido. Los xenoinjertos de tumor CaLu-6 se establecieron en el flanco de ratones nu/nu de Suiza atímicos hembra, por inyección subcutánea de 1x106 células Caiu-6/ratón en 100 µ\ de un 50% (v/v) solución de Matrigel en medio de cultivo libre de suero. Después de diez días del implante celular, los ratones se distribuyeron a grupos de 8-10, para lograr volúmenes medio de grupo comparables. Los tumores se midieron utilizando calibradores de vernier y los volúmenes se calcularon como (/ x w) x X(l x w) x (tt/6), en donde / es el diámetro más largo y w el diámetro perpendicular al más largo. Los compuestos de prueba se administraron oralmente una vez al día durante un mínimo de 21 días, y los animales de control recibieron diluyente de compuesto. Los tumores se midieron dos veces a la semana. El nivel de inhibición de crecimiento se calculó por comparación del volumen de tumor de medio del grupo de control contra el grupo de tratamiento utilizando una prueba T de Student y/o una Prueba de Suma de Clasificación de Mann-Whitney. El efecto inhibidor de tratamiento de compuesto se consideró significativo cuando p<0.05. Una sal de maleato AZD2171 como se definió aquí anteriormente se puede preparar a través de cualquier procedimiento conocido aplicable a la preparación de compuestos químicamente relacionados. Tales procedimientos incluyen, por ejemplo, aquellos ilustrados en la Solicitud de Patente Internacional No. WO 00/47212 todos son incorporados aquí por referencia. Tales procedimientos también incluyen, por ejemplo, síntesis de fase sólida. Tales procedimientos, se proporcionan como otra característica de la invención y se describen aquí más adelante. Los materiales de partida necesarios se pueden obtener por procedimientos estándares de química orgánica. La base libre de AZD2171 se puede preparar de acuerdo con cualquiera de los procedimientos descritos en WO 00/47212, ver en particular Ejemplo 240 de WO 00/47212. Los materiales de partida alternativamente necesarios son obtenibles por procedimientos análogos a aquellos ¡lustrados que están dentro del experto en la técnica de un químico orgánico. Los siguientes procedimientos (a) (b) y (c) constituyen además características de la presente invención.

Síntesis de Forma A de Sal de Maleato AZD2171 (a) Tal procedimiento proporciona otro aspecto de la presente invención y comprende, por ejemplo, los pasos de: (i) disolver la base libre de AZD2171 en un solvente orgánico para formar una solución; (ii) agregar una solución acuosa de ácido maleico o agregar una solución de ácido maleico en un solvente orgánico; (iii) permitir que ocurra nucleación espontánea; (iv) aislar opcionalmente la mezcla cristalina de Formas A y B AZD2171 así formadas; (v) lechar la mezcla en un solvente, por ejemplo metanol, hasta que todo el maleato AZD2171 es Forma A, (como se puede determinar por la Difracción de Polvo de Rayos X), por ejemplo esto puede tomar 4 días; y (vi) aislar el sólido cristalino así formado. (b) Otro de tales procedimientos proporciona otro aspecto de la presente invención y comprende, por ejemplo, los pasos de: (i) disolver la base libre de AZD2171 en un solvente orgánico para formar una solución; (ii) agregar una solución acuosa de ácido maleico o agregar una solución de ácido maleico en un solvento orgánico; (iii) obtener una solución, por ejemplo al calentar o agregar más solvente, y agregar una semilla de Forma A de maleato AZD2171 para iniciar cristalización de Forma A de maleato AZF2171; y (iv) aislar el sólido cristalino así formado. Para la parte (i) de (a) y (b) la mezcla puede, si se requiere, calentarse a reflujo hasta que ocurre la disolución. Alternativamente, la mezcla, por ejemplo, se puede calentar a una temperatura menor a la temperatura de reflujo del solvente siempre que haya ocurrido la disolución de más o menos todo el material sólido. Se apreciará que se pueden remover pequeñas cantidades de material insoluble por filtración de la mezcla calentada. Para la parte (i) de (a) y (b) el solvente orgánico es preferiblemente un alcohol, por ejemplo metanol o isopropanol. Para la parte (ii) de (a) y (b) el solvente orgánico es preferiblemente un alcohol, por ejemplo, metanol. (c) Síntesis de Forma B de Sal de Maleato AZD2171 Tal procedimiento proporciona otro aspecto de la presente invención y comprende, por ejemplo, los pasos de: (i) disolver maleato AZD2171 en un solvente orgánico para formar una solución; (ii) agregar la solución a un solvente en el cual el maleato AZD2171 tiene una solubilidad menor a la que tienen en NMP, por ejemplo tolueno o acetato de etilo; (iii) después ocurre la cristalización de Forma B de maleato AZD2171; y (iv) aislar el sólido cristalino así formado. En (c) un solvente orgánico es un solvente altamente soluble tal como 1-metil-2-pirrolidona. Para la parte (i) de (c) la mezcla puede, si se requiere, calentarse a reflujo hasta que ocurre la disolución. Alternativamente, la mezcla, por ejemplo, se puede calentar a una temperatura menor a la temperatura de reflujo del solvente siempre que haya ocurrido la disolución de más o menos de todo el material sólido. Se apreciará que se pueden remover pequeñas cantidades de material insoluble por filtración de la mezcla calentada. En (a), (b) y (c) anteriores el sólido cristalino así formado se puede aislar a través de cualquier método convencional, por ejemplo por filtración. La invención se ilustra aquí más adelante por medio de los siguientes Ejemplos no limitantes, datos y figuras en los cuales, a menos que se mencione de otra forma: (i) las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación de rotación al vacío y los procedimientos de cooperación se llevaron a cabo después de la remoción de sólidos residuales tal como agentes de secado por filtración; (ii) las producciones se proporcionan por ilustración solamente y no necesariamente son el máximo obtenible; (iii) los puntos de fusión no son correctos y se determinaron utilizando Mettler DSC820e; (iv) las estructuras de ios productos finales de la fórmula I se confirmaron por resonancia magnética nuclear (generalmente protón) (NMR) y técnicas de espectro de masa; los valores de cambio químico de resonancia magnética de protón se midieron en la escala de delta y multiplicidades pico se muestran como sigue: s, banda individual; d, banda doble; t, triplete; m, múltiplete; br, amplio; q, cuarteto, quin quinteto; todas las muestras corren en un Bruker DPX 400 MHz a 300K en d6.DMSO, 16 exploraciones, tiempo de repetición de pulso 10 segundos; (v) los intermedios generalmente no se caracterizaron por completo y la pureza se valoró por análisis NMR; y (vi) se utilizan las siguientes abreviaturas: DMSO sulfóxido de dimetilo NMP 1-metil-2-pirrolidinona Eiemplo 1: Forma A de Maleato AZD2171 Bajo una atmósfera inerte se formó una lechada de base libre de crudo AZD2171 de nitrógeno (4.52 g), (preparado por ejemplo como se describió en el Ejemplo 240 de WO 00/47212) con isopropanol (58.8 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 15 minutos para dar una solución clara, obscura. La mezcla se enfrió a 785°C y se agregó carbón (0.226 g). La mezcla se recalentó a reflujo y se mantuvo a reflujo durante una hora. La mezcla después se filtró con calor. La capa de filtro de carbón se lavó con isopropanol caliente (9 mL). La temperatura del filtrado y lavado combinados se ajustó a 55°C y se agregó gota a gota una solución prefiltrada de ácido maleico (1.173 g) en agua (2.71 mL) durante 5 minutos. La base libre cruda que se cristalizó previamente, se disolvió durante la adición. Se agregó un lavado de línea de agua (0.9 mL). La mezcla se mantuvo a 55°C durante 15 minutos y se agregó una semilla de Forma A de maleato AZD2171 (0.023 g). La mezcla se calentó a 55°C durante 4 horas. Durante el mantenimiento de 4 horas se estableció la cristalización. La mezcla se enfrió a 0° durante 8 horas. La mezcla se mantuvo a 0°C durante un mínimo de 8 horas. La mezcla se filtró.

La torta se lavó con isopropanol (9 mL). El sólido se secó en un horno al vacío a 50°C para dar la Forma A de maleato de 4-([4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il]ox¡)-6-metoxi-7-(3-(pirrolid¡on-1-il)propoxi) quinazolina. 1N NMR Espectro : (400 MHz, DMSO): 1 1.36 (s,1H), 8.53 (s,1H), 7.65 (s,1H). 7.43 (s,1H), 7.18 (d,1H), 7.01 (d,1H), 6.25 (s,1H), 6.04 (S.1H). 4.33 (t,2H), 4.02 (s,3H), 3.26-3.3.70 (b,4H), 2.44 (m,2H), 2.24 (m, 2H), 2.02 (m, 4H). p.f.: análisis DSC: inicio de fusión a 198.3°C y un pico a 200.08°C Eiemplo 2: Forma A de Maleato AZD2171 Bajo una atmósfera inerte se formó una lechada de base libre de crudo AZD2171 de nitrógeno (23.0) (preparado por ejemplo como se describió en el Ejemplo 240 de WO 00/47212) en metanol (223 mL) en el recipiente 1. La mezcla desgasificó al mantenerla bajo vacío y después liberar el vació con nitrógeno. Esto se repitió cinco veces. La lechada después se calentó a reflujo y se mantuvo durante 15 minutos para dar una solución café clara, obscura. La solución se enfrió a 60 °C y después se filtró a través de una almohadilla de Celite© (4.00 g) en el recipiente 2. La almohadilla de Celite© se lavó con metanol (78 mL) caliente (60°C), el filtrado fue otra vez al recipiente 2. AI recipiente 1 después se le cargó metanol (111 mL), que se enfrió a 0°C. Al recipiente 1 después se le cargó ácido maleico (5.50 g) y la mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos hasta que se disolvió el ácido maleico. Los contenidos del recipiente 1 después se cargaron al recipiente 2 a través de un filtro en línea mientras se mantenía la temperatura arriba de 52°C. Se agregó una semilla de Forma A de maleato AZD2171 (0.0454 g) al recipiente 2 a 55°C y la mezcla se mantuvo a 55°C durante 3 horas. La mezcla después se enfrió a 40°C durante 7 horas, después se enfrió más a -5°C durante 6 horas. El sólido se filtró y lavó con metanol (100 mL) a -5°C. El producto se secó en un horno de vacío durante 24 horas para dar la Forma A de maleato de 4-([4-fluoro-2-metil-1 H-indoI-5-il]oxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1 -il)propoxi) quinazolina.

Eiemplo 3: Forma B de Maleato AZD2171 La Forma A de maleato AZD2171 (2.31 g) se disolvió en NMP caliente (~50°C). Esta solución se agregó gota a gota a tolueno (23 mL) durante 2 minutos a temperatura ambiente. El material originalmente precipitado como un sólido después se convirtió en un aceite, después en sólido otra vez. Después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, el sólido se filtró y lavó con tolueno (10 mL). El sólido se secó en un horno de vacío a temperatura ambiente durante la noche para dar la Forma B de maleato.4-([4-fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iI]oxi)-6-metoxí-7-(3-(pirrolidin-1 -il)propoxi) de quinazolína p.f.: análisis DSC: inicio de fusión a 194.43°C y un pico a 195.97°C BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1: Termogramas DSC y TGA para Monohidrato de base Libre de AZD2171, con temperatura en °C graficada en el eje horizontal y flujo de calor/% perdida de peso en el eje vertical. Figura 2: Patrón De Difracción De Polvo De Rayos X para base libre de AZD2171, con los valores 20 graficados en el eje horizontal y la intensidad de línea relativa (cuenta) graficada en el eje vertical. Figura 3: Patrón De Difracción De Polvo De Rayos X para Monohidrato de base Libre de AZD2171 Calentado a 100°C, con los valores 20 graficados en el eje horizontal y la intensidad de línea relativa (cuenta) graficada en el eje vertical. Figura 4: Patrón De Difracción De Polvo De Rayos X para Base Libre de AZD2171 Micronizada, con los 20 valores graficados en el eje horizontal y la intensidad de línea relativa (cuenta) graficada en el eje vertical. Figura 5: Patrón De Difracción De Polvo De Rayos X para Forma A de Sal de Maleato AZD2171, con los 20 valores graficados en el eje horizontal y la intensidad de línea relativa (cuenta) graficada en el eje vertical. Figura 6: Termograma DSC para Forma A de Maleato AZD2171, con temperatura en °C graficada en el eje horizontal y flujo de calor endotérmico (miliWatts(mW)) graficado en el eje vertical. Figura 7: Isoterma de Absorción de Vapor de Forma A de Maleato AZD2171 a 25°C, con humedad relativa objetivo (RH) (%) graficada en el eje horizontal y cambio en masa seca (%) graficado en el eje vertical. Figura 8: Patrón De Difracción De Polvo De Rayos X para Forma B de Sal de Maleato AZD2171, con los 20 valores graficados en el eje horizontal y la intensidad de línea relativa (cuenta) graficada en el eje vertical. Figura 9: Termograma DSC para Forma de Maleato AZD2171, con temperatura en °C graficada en el eje horizontal y flujo de calor endotérmico (miliWatts(mW)) graficado en el eje vertical. Figura 100: Patrón De Difracción De Polvo De Rayos X para Experimento de Lechada de Maleato AZD2171 con los 20 valores graficados en el eje horizontal y la intensidad de línea relativa (cuenta) graficada en el eje vertical.

Detalles De Técnicas Utilizadas Difracción De Polvo De Rayos X Cuadro 5 % Intensidad Relativa" Definición 25-100 vs (muy fuerte) 10-25 s (fuerte) 3-10 m (medio) 1-3 w (débil) * Las intensidades relativas se derivan de difractogramas medidos con el Instrumento Analítico de ranuras fijas: Siemens D5000 El espectro de difracción de polvo de rayos X se determinó al montar una muestra de la sal cristalina en los montajes de disco de cristal de silicio individual (SSC) de Siemens y expandiendo la muestra en una capa delgada con la ayuda de una placa de microscopio. La muestra se giró a 30 revoluciones por minuto (para mejorar estadísticas de conteo) y se irradió con rayos X generados por un tubo de enfoque fino largo de cobre operado a 40kV y 40mA con una longitud de onda de 1.5406 ángstroms. La fuente de rayos X colimada se pasó a través de una ranura de divergencia variable establecida a V20 y la radiación reflejada dirigida a través de una ranura de antidispasión de 2mm y una ranura de detector de 0.2mm. La muestra se expuso durante 1 segundo por 0.02 grados de incremento 2-teta (modo de revisión continua) en el rango de 2 grados a 40 grados 2-teta en modo teta-teta. El tiempo de funcionamiento fue de 31 minutos y 41 segundos. El instrumento se equipó con un contador de cintilación como detector. La captura de control y datos fue por medio de una Estación de trabajo de Dell Optiplex 686 NT 4.0 que opera con software Diffract+. Los expertos en la técnica de difracción de polvo de rayos X se darán cuenta que la intensidad relativa de picos se puede afectar, por ejemplo, por granos superiores a 30 mieras de tamaño y proporciones de aspecto no unitario que pueden afectar el análisis de muestras. Los expertos en la técnica también se darán cuenta que la posición de reflexiones se puede afectar por la altura precisa en la que la muestra se asienta en el difractómetro y la calibración cero del dífractómetro. La planicie- de superficie de la muestra también puede tener un efecto pequeño. A partir de allí los datos del patrón de difracción presentados no se van a tomar como valores absolutos.

Tamización/Micronización La base libre de AZD2170 se tamizó antes de Micronización utilizando un tamiz de acero inoxidable de 1mm, la base se utilizó por recolección de producto y para alimentación manual directamente en el micronizador. Se tamizaron aproximadamente 7.5 g de base libre de AZD2171. Se utilizó un Micronizador de 2" alineado S/S limpio. Velocidad de Alimentación manual: aproximadamente 2/3g por minuto. Rango de presión de aire de molienda 10/20 psi (0.67/1.33 atmósferas). Rango de presión de aire de venturi 20/25 psi (1.33/1.67 atmósferas).

Absorción de Vapor Dinámica Instrumento Analítico: Analizador de Absorción de Vapor Dinámico de Sistemas de Mediciones de Superficie. Aproximadamente 50 mg de materia contenido en un soporte de cuarzo a 25°C se sometieron a nitrógeno humidificado en las siguientes humedades relativas (RH): O, 20, 40, 60, 80, 95, 80, 60, 40, 20, 0% RH en duplicado.

Calorimetría de Exploración Diferencial Instrumento Analítico: Mettler DSC820e. Típicamente menos de 5 mg de materia contenido en un sartén de aluminio de 40/1 ajustado con una tapa perforada se calentó sobre el rango de temperatura 25° a 325°C a una velocidad de calentamiento constante de 10°C por minuto. Se utilizó un gas de purga que utiliza nitrógeno, velocidad de flujo 100 ml por minuto.

Análisis Termogravimétrico Instrumento Analítico: Mettler YG851. Típicamente entre 3 y 12 mg de material contenido en un crisol de alox (oxido de aluminio) de 70/ I se calentó sobre el rango de temperatura 25°C a 325°C a una velocidad de calentamiento constante de 10°C por minuto. Se utilizó un gas de purga que utiliza helio, velocidad de flujo 50 ml por minuto.

Contenido de Agua de Karl Fischer Instrumento Analítico: Medidor de Humedad de Mitsubishi CA-05. Típicamente se utilizaron aproximadamente 50 mg de material.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1.- Una sal de maleato de AZD2171. 2.- Una sal de maleato de AZD2171, de acuerdo con la reivindicación 1, en la forma cristalina, Forma A. 3.- Una sal de maleato de AZD2171, de acuerdo con la reivindicación 1, en la forma cristalina, Forma B. 4.- Una sal de maleato de AZD2171, de acuerdo con la reivindicación 2, en la forma cristalina, Forma A, en donde dicha sal tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con al menos un pico específico a aproximadamente 2-teta = 21.5°. 5.- Una sal de maleato de AZD2171, de acuerdo con la reivindicación 2, en ia forma cristalina, Forma A, en donde dicha sal tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con al menos un pico específico a aproximadamente 2-teta = 16.4°. 6.- Una sal de maleato de AZD2171, de acuerdo con la reivindicación 2, en la forma cristalina, Forma A, en donde dicha sal tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con al menos dos picos específicos a aproximadamente 2-teta = 21.5 y 16.4°. 7.- Una sal de maleato de AZD2171, de acuerdo con la reivindicación 2, en la forma cristalina, Forma A, en donde dicha sal tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos específicos a aproximadamente 2-teta = 21.5, 16.4, 24.4, 20.7, 25.0, 16.9, 12.1, 22.2, 17.4 y 17.6°. 8.- Una sal de maleato de AZD2171, de acuerdo con la reivindicación 2, en la forma cristalina, Forma A, en donde dicha sal tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X substancialmente igual al patrón de difracción de polvo de rayos X mostrado en la Figura 5. 9.- Una sal de maleato de AZD2171, de acuerdo con la reivindicación 3, en la forma cristalina, Forma B, en donde dicha sal tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con al menos un pico específico a aproximadamente 2-teta = 24.2°. 10.- Una sal de maleato de AZD2171, de acuerdo con la reivindicación 3, en la forma cristalina, Forma B, en donde dicha sal tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con al menos un pico específico a aproximadamente 2-teta = 22.7°. 11.- Una sal de maleato de AZD2171, de acuerdo con la reivindicación 3, en la forma cristalina, Forma B, en donde dicha sal tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con al menos dos picos específicos a aproximadamente 2-teta = 24.2 y 22.7°. 12.- Una sal de maleato de AZD2171, de acuerdo con la reivindicación 3, en la forma cristalina, Forma B, en donde dicha sal tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos específicos a aproximadamente 2-teta = 24.2, 22.7, 15.7, 12.0, 27.1, 25.0, 17.7, 15.0, 23.1 y 12.6°. 13.- Una sal de maleato de AZD2171, de acuerdo con la reivindicación 3, en la forma cristalina, Forma B, en donde dicha sal tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X substancialmente igual al patrón de difracción de polvo de rayos X mostrado en la Figura 8. 14.- Una composición farmacéutica que comprende una sal de maleato de AZD2171 de acuerdo con la reivindicación 1 en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable 15.- Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la sal de maleato de AZD2171 está en la forma cristalina, Forma A. 16.- Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la sal de maleato de AZD2171 está en la forma cristalina, Forma B. 17.- Un procedimiento para la preparación de una sal de maleato de AZD2171 en la forma cristalina, Forma A, de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende: (i) disolver la base libre de AZD2171 en un solvente orgánico para formar una solución; (ii) agregar una solución acuosa de ácido maleico o agregar una solución de ácido maleico en un solvente orgánico; (iii) permitir que ocurra nucleación espontánea; (iv) lechar la mezcla en un solvente hasta que todo el maleato AZD2171 sea Forma A; y (v) aislar el sólido cristalino así formado. 18.- Un procedimiento para la preparación de una sal de maleato de AZD2171 en la forma cristalina, Forma A, de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende: (i) disolver la base libre de AZD2171 en un solvente orgánico para formar una solución; (ii) agregar una solución acuosa de ácido maleico o agregar una solución de ácido maleico en un solvente orgánico; (iii) obtener una solución y agregar una semilla de maleato AZD2171 Forma A para iniciar la cristalización de maleato de AZD2171 Forma A; y (iv) aislar el sólido cristalino así formado. 19.- Un procedimiento para la preparación de una sal de maleato de AZD2171 en la forma cristalina, Forma B, de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende: (i) disolver el maleato AZD2171 en un solvente orgánico para formar una solución; (ii) agregar la solución a un solvente en el cual el maleato AZD2171 tiene una solubilidad inferior a la que tiene en NMP; (iii) después ocurre la cristalización de maleato AZD2171 Forma B; y; (iv) aislar el sólido cristalino así formado. 20.- El uso de una sal de maleato de AZD2171 de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto reductor de permeabilidad antiangiogénica y/o vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano. 21.- Un método para producir un efecto reductor de permeabilidad antiangiogénica y/o vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, con la necesidad de tal tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de una sal de maleato AZD2171 de acuerdo con la reivindicación 1.