[go: up one dir, main page]

SA02230384B1 - طرق اعطاء اجسام مضادة لعامل النخر الورمي الفا - Google Patents

طرق اعطاء اجسام مضادة لعامل النخر الورمي الفا Download PDF

Info

Publication number
SA02230384B1
SA02230384B1 SA02230384A SA02230384A SA02230384B1 SA 02230384 B1 SA02230384 B1 SA 02230384B1 SA 02230384 A SA02230384 A SA 02230384A SA 02230384 A SA02230384 A SA 02230384A SA 02230384 B1 SA02230384 B1 SA 02230384B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
context
antibody
ser
tyr
human
Prior art date
Application number
SA02230384A
Other languages
English (en)
Inventor
جواشيم كمبيني
ستيفن فيشكوف
روبرتا فايس
Original Assignee
ابوت بيوتكنولوجي ليمتد
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23144283&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA02230384(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ابوت بيوتكنولوجي ليمتد filed Critical ابوت بيوتكنولوجي ليمتد
Publication of SA02230384B1 publication Critical patent/SA02230384B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/28—Syringe ampoules or carpules, i.e. ampoules or carpules provided with a needle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الراهن بطرق لعلاج اضطرابات تكون فعالية عامل النخر الورمي ألفا (TNFa) فيها ضارة عن طريق إعطاء أجسام مضادة بشرية تحت الجلد مرة كل أسبوعين، ويفضل أجسام مضادة بشرية مأشوبة، ترتبط بشكل نوعي مع عامل النخر الورمي البشري ألفا (hTNFα). ويمكن أن يعطى الجسم المضاد مع أو بدون مثوتركسات methotrexate . ويكون لهذه الأجسام المضادة ألفة عالية نحو hTNFα (على سبيل المثال، ثابت التفكك (Kd)= 8-10جزيئي أو أقل) ، معدل حركي بطيء لتفكك hTOFα (على سبيل المثال Koff= 10-3 ثانية- 1 أو أقل) وتبطل فعالية hTOFα داخل أنبوب الاختبار وفي الجسم الحي. ويمكن أن يكون الجسم المضاد وفقا للاختراع عبارة عن جسم مضاد كامل الطول أو جزء ارتباط مستضد منه. ويشمل الاختراع كذلك أطقم تحتوي على تركيب صيدلي وتعليمات لإعطاء الجرعة، ومحاقن معبأة مسبقا تحتوى على تراكيب صيدلية.

Description

Y
‏النخر الورمي ألفا‎ Salad ‏طرق إعطاء أجسام مضادة‎
Methods of administering anti-TNFalpha antibodies ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ ‏من السيتوكينات المنتجة بواسطة أنواع خلايا‎ (TNFa) ‏يعتبر عامل النخر الورمي ألفا‎ ‏في ذلك الخلايا وحيدة النواة والخلايا البلعمية؛ التي ميزت أولا اعتمادآً على قدرتها‎ Lay ‏متعددة؛‎ ‏في حفز نخر أورام فأرية معينة (أنظر على سبيل المثال ما جاء عن إل. أولد في مجلة العلم‎ ‏يسمى كاشكتين‎ Sle ‏وبعد ذلك؛ بين أن‎ (VAC) 277-670 ‏ص‎ iYF ‏(سينس)؛ مجلد‎ © ‏ولقد أسهم 17170 في حدوث الصدمة (أنظر على‎ TNFa ‏مقترنآً مع الدنف هو نفسه جزيء‎ ‏سبيل المثال ما جاء عن بي. بوتلر وإيه. سيرامي في مجلة الكيمياء الحيوية السنوية (أنيوال‎ ‏بي. بوتلر وإيه. سيرامي في مجلة‎ ¢(VIAA) 0VA=010 ‏ص:‎ OV ‏رفيو بيوكمستري)؛ مجلد‎ ‏وعلاوة‎ .))١9489( 158-778 ‏علم المناعة السنوية (أنيوال رفيو إميونولوجي)؛ مجلد ا ص‎ ‏على ذلك؛ أسهم 12050 في فسيولوجيا مجموعة منوعة من أمراض واضطرابات بشرية‎ ٠ ‏في ذلك الإنتان؛ الالتهابات؛ الأمراض ذاتية المناعة؛ رفض زرع الأعضاء‎ La ‏أخرىء‎ ‏ومرض رد فعل المضيف للطعم (أنظر على سبيل المثال ما جاء عن بيه. فاسيلي في مجلة‎ ‏كيه. جيه تراسي وإيه. سيرامي‎ ؛)١997(‎ 407-41١ ‏ص‎ :٠١ ‏علم المناعة السنوية؛ مجلد‎ .))١54( 02-41 ‏في مجلة الطب السنوية (أنيوال رفيو مدسن)؛ مجلد 180 ص‎ ‏في مجموعة منوعة من‎ (Hinfo) ‏البشري‎ TNFa ‏وبسبب الدور الضار ل‎ Vo ‏وبشكل‎ Hinfo ‏الاضطرابات )0 صممت استراتيجيات علاجية لتثبيط أو إبطال فعالية‎ ‘Hinfor ‏استخدمت أجسام مضادة ترتبط مع 110150 وتبطل فعاليته كوسيلة لتثبيط فعالية‎ (pala ‏وقد كان بعض من هذه الأجسام المضادة الأسبق عبارة عن أجسام مضادة وحيدة النسيلة من‎ ‏تفرز من قبل أورام هجينية محضرة من خلايا ليمفية من فأر محصن ب‎ (mAbs) Jl ‏عن هان تي ومعاوتنيه في محاضر جلسات‎ ela ‏ما‎ JB ‏(أنظر على سبيل‎ 1270# | ©.
أكاديمية العلوم الوطنية الأمريكية (بروسيدنجز أف ناشيونال أكاديمي أف سينسز)؛ مجلد ‎PAY‏ ‏ص 818-7814 (985١)؛‏ سي-إم ‎ld‏ ومعاونيه في مجموعة الأبحاث الكيميائية الحيوية والفيزيائية الحيوية (بيوكمستري بيوفيزكس ريسيرتش كميونتي)؛ مجلد ‎YTV‏ ص 854-4417 ‎(VAAN)‏ إم. هيراي ومعاونيه في مجلة طرق في علم المناعة (جورنال (ميونولوجي مثدس)؛
م مجلد 45: ص 17-57 ‎(VAY)‏ بي. إم فندلي ومعاونيه في مجلة الورم الهجيني (هيبريدوما)؛ مجلد 1: ص ‎FV -Yoq‏ (9897٠١)؛‏ إيه. مولر ومعاونيه في مجلة السيتوكين؛ مجلد ": ص 159-167 (940١)؛‏ براءة الاختراع الأمريكية رقم 5,771,074 لمولر ومعاونيه؛ نشرة براءة الاختراع الأوروبية رقم 1874877 ١ب‏ من قبل دي والاش؛ نشرة طلب براءة الاختراع الأوروبية رقم ‎7٠8 ATA‏ ١أ‏ من قبل أولد ومعاونيه؛ نشرة براءة
‎٠‏ - الاختراع الأوروبية رقم ‎YU 6٠١0‏ ١ب‏ من قبل إيه مولر ومعاونيه). وفي حين أن هذه الأجسام المضادة ل 017080 الفأرية قد أظهرت غالبا ألفة عالية نحو ‎hTNFa‏ (على سبيل المثال ‎٠١< Ky‏ ”© جزيئي) وكانت قادرة على إبطال فعالية 077070 قد يحدد استخدامها داخل الجسم الحي بمشكلات مقترنة مع إعطاء الأجسام المضادة الفأرية إلى بشرء ‎Jie‏ عمر نصفي قصير في المصل؛ عدم القدرة على إحداث وظائف مستفعلة بشرية معينة وإحداث استجابة
‎vo‏ تحصينية غير مطلوبة ضد الجسم المضاد الفأري في كائن بشري (تفاعل "الجسم المضاد البشري ضد الفأر" (خالمة)).
‏وفي محاولة للتغلب على المشاكل المقترنة مع استخدام أجسام مضادة فأرية ‎Lalas‏ في بشرء تمت هندسة أجسام مضادة فأرية ضد 177070 ‎Gia‏ حتى تكون"أشبه بالبشرية". فعلى سبيل المثال» حضرت أجسام مضادة خيمرية؛ تشتق فيها المناطق المتغيرة من سلاسل الجسم
‏© - المضاد من الفأر والمناطق الثابتة من سلاسل الجسم المضاد من البشر (أنظر ما جاء عن دي. إم نايت ومعاونيه في مجلة علم المناعة الجزيئية (موليكيولار إميونولوجي)؛ مجلد ‎iY‏ ص ‎١67-١6‏ (1997)؛ ما جاء عن بيه. ئي دادونا ومعاونيه في نشرة براءة الاختراع الدولية ‎iy‏ لمعاهدة التعاون في مجال البراءات رقم 17/170507). وبالإضافة إلى ذلك
‏| حضرت كذلك أجسام مضادة معدلة في صورة بشرية؛ تشتق فيها الحقول مفرطة التغير من ‎Ye‏ مناطق الجسم المضاد المتغيرة من الفأر لكن يشتق ما تبقى من المناطق المتغيرة ومناطق ‎Co‏ ‎YYov‏
ض ¢ : الجسم المضاد الثابتة من البشر (أنظر ما جاء عن جيه. آر أدير ومعاونيه في نشرة براءة الاختراع الدولية ‎Gog‏ لمعاهدة التعاون في مجال البراءات رقم 17/117787). ومع ذلك؛ لأنه لا تزال هذه الأجسام المضادة الخيمرية والمعدلة في صورة بشرية تحتفظ ببعض السياقات الفأرية؛ فإنها قد لا تزال تحدث تفاعلا تحصينياً غير مطلوب» أي التفاعل المضاد للجسم ‎٠‏ المضاد الخيمري في البشر ‎(HACA)‏ وبشكل خاص عندما تعطى لفترات ‎dla‏ على سبيل المثال في حالة الأعراض المزمنة؛ مثل التهاب المفاصل الروماتيزمي (أنظر على سبيل المثال ما جاء عن إم. جيه. إليوت ومعاونيه في مجلة المفصد (لانست)؛ مجلد 44؟: ص ‎“INYO‏ ‎١7١‏ (1994)؛ إم. جيه. إليوت ومعاونيه في مجلة ‎aad Wl‏ مجلد ‎VEE‏ ‏ص ‎(YE) ١-٠١‏ ‎١‏ وقد يكون عامل مثبط ل 0771280 مفضل على ‎mAbs‏ الفأرية أو مشتقات منها (على سبيل ‎(JE‏ أجسام مضادة خيمرية أو معدلة في صورة بشرية) جسماً ‎Tobias‏ بشرياً ضد 0127078 بشكل ‎(J‏ لأنه لا ينبغي لذلك العامل أن يحدث تفاعل ‎HAMA‏ حتى لو استخدم لفترات طويلة. ولقد حضرت أجسام مضادة ذاتية وحيدة النسيلة بشرية ضد 117070 باستخدام تقنيات الورم الهجيني البشري (أنظر ما جاء عن بي. بويل ومعاونيه في مجلة علم المناعة ‎ve‏ الخلوية (سليولار اميونولوجي؛ مجلد 1:17 ص 9718-8087 (997١)؛‏ بي. ‎dig‏ ومعاونيه في مجلة علم المناعة الخلوية؛ مجلد ‎0Y‏ 1 ص 881-8764 (997١)؛‏ نشرة طلب براءة ِّ الاختراع الأوروبية رقم 1149484 ‎IY‏ لبويل ومعاونيه). ومع ذلك؛ فقد ذكر أن لهذه الأجسام المضادة الذاتية وحيدة النسيلة المشتقة من الورم الهجيني ألفة نحو 117070 كانت قليلة ‎fas‏ ‏لتحسب بطرق تقليدية؛ كانت غير قادرة على ربط ‎hTNFa‏ قابل للذوبان وكانت غير قادرة ‎vs‏ على إبطال التسمم الخلوي المستحث بواسطة 177088 (أنظر ما جاء عن بويل ومعاونيه في المرجع سابق الذكر). وعلاوة على ذلك؛ يعتمد نجاح تقنية الورم الهجيني البشري على الوجود الطبيعي للخلايا الليمفية المنتجة للأجسام المضادة الذاتية المتخصسصة ب 011050 في دم محيطي بشري. وكشفت دراسات معينة عن أجسام مضادة ذاتية في المصل ضد 117170 في أشخاص خاضعين للاختبار (أنظر ما جاء عن إيه. فومسجارد ومعاونيه في مجلة علم المناعة ‎vo‏ الاسكندنافية (سكاندينافيان جورنال اميونولوجي)؛ مجلد ‎AS (VIA) 777-7185 Gas‏ ‎YYoV‏
بنتزن ومعاونيه في مجلة علم أحياء خلايا الدم البيضاء التقدمي (بروجرسف لوكوسايت بيولوجي)؛ مجلد ١٠ب:‏ ص 7؛؛-07؛ (990٠))؛ ‎Lay‏ لم تكشف دراسات أخرى عن ذلك (أنظر ما جاء عن اتش-جي. لوش ومعاونيه في مجلة طرق في علم المناعة؛ مجلد ‎IV‏ ‏| ص ‎(V3) ١7-١48‏ . ويمكن أن يكون جسم مضاد مأشوب ضد 177070 ‎Say‏ عن أجسام مضادة ل ‎hTNFor‏ ‏بشرية توجد ‎Chia gs Lada‏ أجسام مضادة بشرية مأشوبة تربط ‎hTNFo‏ بألفة قليلة نسبياً © ‎"٠١ - Ka al)‏ جزيئي) ومعدل حركي سريع (أي ‎(TRAE ” ٠١ - Kor‏ (أنظر ما ‎ela‏ عن ايه. دي. جريفتس ومعاونيه في مجلة ئي إم بي أو مجلد ‎:١١‏ ص 4-7750 7 ‎.))٠37(‏ ‏ومع ذلك؛ وبسبب حركيات تفككها السريعة ‎(Gu‏ قد لا تكون هذه الأجسام المضادة مناسبة ‎٠‏ للاستخدام العلاجي. وبشكل إضافي؛ وصف جسم مضاد ل 177070 بشري مأشوب لا يبطل فعالية 021078 لكن على العكس يعزز ارتباط ‎hTNFo‏ على سطح الخلايا ويعزز جعل ‎LISI hTNFa‏ (أنظر ما جاء عن إيه. ليدبري ومعاونيه في مجلة المعالجة التقنية الحيوية (بيوتكنولوجيكال ثيرابي)؛ مجلد 5: ص ‎£0-YV‏ (994١)؛‏ نشرة براءة الاختراع الدولية ‎(ay‏ ‏لمعاهدة التعاون في مجال البراءات رقم 45 57/071_بإسم آر. أستون ومعاونيه). ووصفت كذلك الأجسام المضادة البشرية المأشوبة التي تربط 017080 القابل للذوبان بألفة عالية وحركيات تفكك بطيئة ولها القدرة على إبطال فعالية 077070 بما في ذلك التسمم الخلوي المحفز ب 017088 (في أنبوب الاختبار وداخل الجسم الحي) وتفعيل الخلية المحفز ب 1700 (أنظر ما جاء في براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎(T0030 FAY‏ ونفذت بروتوكولات نموذجية لإعطاء أجسام مضادة في الوريد على أساس أسبوعي. ويمكن أن يكون إعطاء »| الجرعة أسبوعيا لأجسام مضادة و/أو أي عقار ‎dae je WS‏ ويؤدي إلى ارتفاع في عدد التأثيرات الجانبية نتيجة لتكرر الإعطاء. وللإعطاء عن طريق الوريد كذلك تقييدات في أن الإعطاء يزود ‎Bale‏ من قبل شخص متمرس ‎Gb‏ ‏.الوصف العام للاختراع يتعلق الاختراع الراهن بطرق لإعطاء أنظمة الجرعات مرة كل أسبوعين لعلاج »| اضطرابات مقترنة ب »77078» ويفضل تحت الجلد. ويكون لإعطاء الجرعات مرة كل ‎YYov‏
أسبوعين مزايا عديدة تتفوق على إعطاء الجرعات أسبوعياً؛ بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصر؛ عدد أقل من مجموع الحقنات؛ عدد مخفض من تفاعلات موقع الحقن (على سبيل المثال؛ ألم وانتفاخ موضعيين)؛ استجابة مرتفعة للمريض ‎og)‏ نتيجة ‎liad‏ أقل تكرارا) كلفة أقل للمريض وكذلك لمزود الرعاية الصحية. ويعتبر إعطاء الجرعة تحت الجلد مفيدآ لأن ‎٠‏ المريض يمكن أن يعطي بنفسه مادة علاجية؛ على سبيل ‎JB‏ جسم مضاد ل 7210 بشري؛ يعتبر مناسباً للمريض ومزود الرعاية الصحية كليهما. ويتعلق هذا الاختراع بطرق لعلاج اضطرابات تكون فيها فعالية 711180 ضارة. وتشتمل الطرق على إعطاء حقنات من الأجسام المضادة مرة كل إسبوعين؛ تحت الجلد لشخص خاضع للاختبار. ويفضل أن تكون الأجسام المضادة عبارة عن أجسام مضادة بشرية ‎٠‏ مأشوبة ترتبط بشكل نوعي ب ‎TNFa‏ بشري. ويتعلق هذا الاختراع بشكل إضافي بطرق لعلاج اضطرابات تكون فيها فعالية 717070 ضارة. وتشتمل هذه الطرق على استخدام علاج مؤتلف حيث تعطى الأجسام المضادة البشرية لشخص خاضع للاختبار مع عامل علاجي آخرء ‎Jie‏ جسم مضاد إضافي واحد أو أكثر يرتبط مع أهداف أخرى (على سبيل المثال؛ أجسام مضادة ترتبط مع سيتوكينات أخرى أو تلك التي ترتبط مع جزيئات سطح ‎(Ba‏ سيتوكين ‎vo‏ واحد أو ‎«SST‏ مستقبل ‎TNFa‏ قابل للذوبان (أنظر على سبيل المثال ما جاء في نشرة براءة الاختراع الدولية ‎Gay‏ لمعاهدة التعاون في مجال البراءات رقم 14/07649776) و/أو عامل كيميائي واحد أو أكثر يثبط إنتاج أو فعالية 177070 ‎Jie)‏ شقات هكسانيليدين حلقي كما وصف في نشرة براءة الاختراع الدولية ‎Gay‏ لمعاهدة التعاون في مجال البراءات رقم 17/159781)؛ ويفضل مثوتركسات. ويفضل أن تكون الأجسام المضادة عبارة عن أجسام مضادة بشرية ‎eile x.‏ ترتبط بشكل نوعي ب 71070 بشري. وتتميز الأجسام المضادة وفقاً للاختراع بالارتباط مع 017070 بألفة ‎Alle‏ وحركيات تفكك بطيئة وبإبطال فعالية 017070 ‎Lay‏ في ذلك القسمم الخلوي المحفز ب 177078 (في أنبوب الاختبار وداخل الجسم الحي) والتفعيل الخلوي المحفز ب 117070. ويمكن أن تكون الأجسام المضادة كاملة الطول (على سبيل المثال؛ جسم مضاد للغلوبلين المناعي 01 أو للغلوبلين المناعي 64) أو يمكن أن تشتمل فقط على جزء »ا لارتباط المستضد (على سبيل المثال شدفة ‎Fab‏ :5ه)؛ ‎Fy‏ أحادية السلسلة ‎(scFv)‏ أو حقل
YYov
Y
‏حقل‎ DET ‏مفرد). ويكون للجسم المضاد المأشوب الأكثر تفضيلا وفقآ للاختراع؛ المسمى‎ ‏من السلسلة الخفيفة تشتمل على سياق الأحماض الأمينية من‎ (CDR3) ‏منطقة تحديد تكميلية ؟‎ ‏من السلسلة الثقيلة تشتمل على‎ (CDR3) ¥ ‏السياق برقم تميبز: ؟ وحقل منطقة تحديد تكميلية‎ ‏سياق الأحماض الأمينية من السياق برقم تمييز: ؛ (موضحة في الملحق ب). ويفضل؛ أن‎ م يكون للجسم المضاد ‎D2E7‏ منطقة سلسلة خفيفة متغيرة (1078) تشتمل على سياق الأحماض الأمينبة من السياق برقم تمييز: ١ومنطقة‏ سلسلة ‎ALE‏ متغيرة ‎(HCVR)‏ تشتمل على سياق الأحماض الأمينية من السياق برقم تمييز: 7. وتوصف هذه الأجسام المضادة في براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎PAY‏ ,1,080 وقد ذكرت بكامل محتواها في هذا البيان للإحالة إليها كمرجع. ‎٠١‏ وفي أحد التجسيدات؛ يتعلق الاختراع بطرق لعلاج اضطرابات تكون فيها فعالية © ضارة. وتشتمل هذه الطرق على تثبيط فعالية ‎TNFa‏ بشري عن طريق إعطاء جسم مضاد ل 17080 تحث الجلد؛ مرة كل أسبوعين وبذلك يعالج الاضطراب. ويمكن أن يكون الاضطراب»؛ على سبيل المثال؛ ‎(ol)‏ مرض ذاتي المناعة (على سبيل المثال؛ التهاب المفاصل الروماتيزمي؛ التحسسية؛ تصلب متعدد؛ سكري ذاتي المناعة؛ التهاب العنبة ذاتي ‏. المناعي ومتلازمة أمراض ‎(SS‏ مرض إنتاني؛ خبث؛ رفض زرع الأعضاء أو رد فعل المضيف للطعم؛ اضطراب رئوي؛ اضطراب عظمي؛ اضطراب معوي أو اضطراب قلبي. ‏وفي تجسيد ‎OAT‏ يتعلق الاختراع بطرق لعلاج اضطرابات تكون فيها فعالية 11170 ضارة. وتشتمل هذه الطرق على تثبيط فعالية ‎TNFa‏ البشري عن طريق إعطاء جسم مضاد ل ‎TNFo‏ ومثوتركسات تحت الجلد وبذلك يعالج الاضطراب. وفي أحد الأوجه؛ يعطى ‏© > متوتركسات مع جسم مضاد ل ‎TNFo‏ وفي ‎aT dag‏ يعطى مثوتركسات قبل إعطاء جسم مضاد ل ‎TNFa‏ وفي وجه ‎(lI AT‏ يعطى مثوتركسات بعد إعطاء جسم مضاد ل ‎TNFa‏ ٍ ‏وفي تجسيد مفضل؛ يكون الجسم المضاد ل ‎TNFa‏ المستخدم لعلاج اضطرابات تكون فعالية ‎TNF.‏ فيها ضارة عبارة عن جسم مضاد بشري ضد ‎TNFa‏ والأفضل؛ أن تحدث ‎vo‏ المعالجة عن طريق الإعطاء مرة كل أسبوعين تحت الجلد لجسم مضاد بشري معزول؛ أو ‎YYov
A
‏جزء ارتباط مستضد منه. ويفضل أن ينفصل الجسم المضاد أو جزء ارتباط المستضد منه عن‎
Hl ” ٠١ XO) ‏يبلغ‎ Kop ‏جزيئي أو أقل وثابت معدل‎ ” ٠١ 7 ١ ‏تبلغ‎ Ky ‏بشري عند‎ TNFa
TNFa ‏أو أقل؛ وبحدد كلاهما عن طريق رئين بلازمون سطحيء ويبطل التسمم الخلوي من‎ ‏البشري في مقايسة 1929 معيارية في أنبوب الاختبار عند تركيز مثبط للنصف يبلغ‎ ‏بعالك جزيئي أو أقل. والأفضل؛ أن ينفصل الجسم المضاد البشري المعزول؛ أو جزء‎ ٠ ‏ثانية ' أو أقلء أو‎ ” ٠١ * #* ‏يبلغ‎ Kop ‏بشري عند‎ TNFa ‏عن‎ cde ‏ارتباط المستضد‎ . ‏ثانية ' أو أقل. والأفضل؛ أن يبطل الجسم المضاد‎ “٠١ 7 ١ ‏يبلغ‎ Keg ‏حتى الأفضل؛ عند‎ ‏البشري‎ TNFou ‏البشري المعزول؛ أو جزء ارتباط المستضد منه؛ التسمم الخلوي المستحث ب‎ ‏جزيئي‎ * ٠١ ” ١ ‏في مقايسة 1929 معيارية في أنبوب الاختبار عند تركيز مثبط للنصف يبلغ‎ ‏جزيئي أو أقل والأفضل من ذلك‎ ٠١ 7 ١ ‏والأفضل عند تركيز مثبط للنصف يبلغ‎ J ‏أو‎ ٠ ‏جزيئي أو أقل.‎ TTY 7 ١ ‏عند تركيز مثبط للنصف يبلغ‎
TNFo ‏وفي تجسيد آخرء يتعلق الاختراع بطرق لعلاج اضطرابات تكون فيها فعالية‎ ‏ضارة عن طريق إعطاء جسم مضاد بشري أو جزء ارتباط مستضد منه إلى الشخص‎ ‏الخاضع للاختبار مرة كل أسبوعين؛ تحت الجلدٍ. ويفضل أن يكون للجسم المضاد أو جزء‎ : ‏ارتباط المستضد منه المميزات التالية:‎ ‏كما حدد‎ odd ‏ثانية ' أو‎ ” ٠١ ” ١ ‏يبلغ‎ Kop ‏بشري عند‎ TNFa ‏أ) ينفصل عن‎ ‏بواسطة رنين البلازمون السطحي؛‎ ‏ب) له حقل 0083 من سلسلة خفيفة يشتمل على سياق الأحماض الأمينية من السياق‎ © 4 0 ‏برقم تمييز: أو معدل من السياق برقم تمييز: ؟ باستبدال ألانين مفرد عند الموقع‎ ‏بإجراء استبدال واحد إلى خمسة استبدالات محافظة للحمض الأميني عند المواقع‎ dA SY. 4 ‏و/أو‎ AY Tet ‏ات‎ ‏من سلسلة ثقيلة يشتمل على سياق الأحماض الأمينية من السياق‎ CDR3 ‏له حقل‎ (—
FY ‏برقم تمييز: 4؛ أو معدل من السياق برقم تمييز: ؛ باستبدال ألانين مفرد عند الموقع‎ ‏أو بإجراء استبدال واحد إلى خمسة استبدالات محافظة للحمض‎ ١١ ‏أو‎ ٠١ 3 Teo ok
AY ‏و/أو‎ ١١ ٠١ ‏الأميني عند المواقع تء تي فت 4 4ق‎ ve
YYov
والأفضل؛ أن ينفصل الجسم المضاد أو جزء ارتباط المستضد منه عن 7110708 بشري عند ‎Kop‏ يبلغ © ‎٠١ x‏ * ثانية ' أو أقل. والأفضل من ذلك؛ أن ينفصل الجسم ‎calm al‏ أو : جزء ارتباط المستضد ‎edie‏ عن ‎TNFa‏ بشري عند ‎Ko‏ يبلغ ‎٠١ ” ١‏ ” ثانية ' أو أقل. وفي تجسيد آخر كذلك؛ يتعلق الاختراع بطرق لعلاج اضطرابات تكون فيها فعالية ‎TNFa ٠‏ ضارة. وتشتمل هذه الطرق على إعطاء جسم مضاد بشري أو جزء ارتباط مستضد منه للشخص الخاضع للاختبار مرة كل أسبوعين؛ تحت الجلد. ويفضل أن يشتمل الجسم المضاد أو جزء ارتباط المستضد منه على ‎LCVR‏ يشتمل على ‎CDR3 Jia‏ يشتمل على سياق الأحماض الأمينية من السياق برقم تمييز: ‏ أو معدل من السياق برقم تمييز: ؟ باستبدال ألانين مفرد عند الموقع ‎٠‏ 4؛ 0 ‎V‏ أو ‎HCVR eg eA‏ يشتمل على حقل ‎CDR3‏ يشتمل ‎٠‏ على سياق الأحماض الأمينية من السياق برقم تمييز: ‎ef‏ أو معدل من السياق برقم تمييز: ؛ باستبدال ألانين مفرد عند الموقع ‎٠١ 4 4 5 8 4 FY‏ أو ‎AY‏ والأفضل؛ أن يشتمل ‎LCVR‏ بشكل إضافي على ‎CDR2 Jia‏ يشتمل على سياق الأحماض الأمينية من السياق برقم تمييز: © وأن يشتمل ‎HOVR‏ بشكل إضافي على ‎Jia‏ 0082 يشتمل على سياق الأحماض الأمينية من السياق برقم تمييز: 76. والأفضل من ذلك؛ أن يشتمل ‎LOVR‏ بشكل إضافي على ‎vo‏ حقل 0081 يشتمل على سياق الأحماض الأمينية من السياق برقم تمييز: ‎١‏ وأن يشتمل ‎HCVR‏ على حقل 00181 يشتمل على سياق الأحماض الأمينية من السياق برقم تمييز: 8. : وفي تجسيد آخر كذلك؛ يتعلق الاختراع بطرق لعلاج اضطرابات تكون فيها فعالية ‎TNFa‏ ضارة عن طريق إعطاء جسم مضاد بشري معزول أو جزء ارتباط مستضد منه إلى الشخص الخاضع للاختبار تحت الجلد؛ مرة كل أسبوعين. ويفضل أن يشتمل الجسم المضاد أو © جزء ارتباط المستضد منه على ‎LOVR‏ يشتمل على سياق الأحماض الأمينية من السياق برقم تمييز: ‎١‏ وعلى ‎HOVR‏ يشتمل على سياق الأحماض الأمينية من السياق برقم تمييز: ‎oY‏ وفي تجسيدات معينة؛ يشتمل الجسم المضاد على منطقة سلسلة ثقيلة ثابتة من غلوبلين مناعي 61 وعلى منطقة سلسلة ‎ALE‏ ثابتة من غلوبلين مناعي 064. وفي تجسيدات أخرى كذلك» يكون الجسم المضاد عبارة عن شدفة ‎Fab‏ و ‎Fab’),‏ أو شدفة ‎Fy‏ أحادية السلسلة. لاه ل
١ ‏وفي تجسيدات أخرى كذلك؛ يتعلق الاختراع بطرق لعلاج اضطرابات يكون فيها‎ ‏أو جزء ارتباط‎ TNFa ‏عن طريق إعطاء جسم مضاد ل‎ Take TNFa ‏إعطاء جسم مضاد ل‎ ‏مستضد منه واحد أو أكثر للشخص الخاضع للاختبار تحت الجلدء مرة كل أسبوعين. ويفضل‎
CDR3 ‏أن يشتمل الجسم المضاد أو جزء ارتباط المستضد منه على 10177 يشتمل على حقل‎ ‏يشتمل على سياق أحماض أمينية يختار من الفئة التي تتكون من السياق برقم تمييز: ؟‎ ٠ ‏السياق برقم تمييز:‎ VY ‏السياق برقم تمييز:‎ VY ‏السياق برقم تمييز:‎ VY ‏السياق برقم تمييز:‎ ‏السياق برقم‎ VV ‏السياق برقم تمييز:‎ ٠6 ‏السياق برقم تمييز: ©١؛ السياق برقم تمييز:‎ ٠4 ‏السياق‎ (YY ‏السياق برقم تمييز:‎ ٠١ ‏السياق برقم تمييز: 9٠؛ السياق برقم تمييز:‎ OA ‏تمييز:‎ ‎(YO ‏السياق برقم تمييز: ؛ 7؛ السياق برقم تمييز:‎ YY ‏السياق برقم تمييز:‎ (YY ‏برقم تمييز:‎ ‏يشتمل على سياق أحماض‎ 0083 Jia ‏يشتمل على‎ HOVR ‏أو على‎ YT ‏السياق برقم تمييز:‎ ٠ ‏السياق‎ ١7 ‏السياق برقم تمييز:‎ of ‏أمينية يختار من الفئة التي تتكون من السياق برقم تمييز:‎
FY ‏السياق برقم تمييز:‎ Fe nd ‏السياق برقم‎ (YA ‏السياق برقم تمييز:‎ YA ‏برقم تمييز:‎ ‏والسياق برقم‎ TE ‏السياق برقم تمييز:‎ (FF: Saad ‏السياق برقم‎ (FY nd ‏س السياق برقم‎
Jo ‏تمييز:‎ ‏للاختراع بأطقم تحتوي على تركيب صيدلي. وتشتمل‎ ly ‏ويتعلق وجه آخر كذلك‎ ‏وتشتمل الأطقم على تعليمات‎ Waa ‏الأطقم على جسم مضاد ل 12150 وحامل مقبول‎ ‏لإعطاء جرعات من التركيب الصيدلي مرة كل أسبوعين تحت الجلد لعلاج اضطراب يكون‎ ‏يتعلق الاختراع بأطقم تحتوي على‎ AT ‏فيه إعطاء جسم مضاد ل 7700 مفيداً. وفي وجه‎ ‏مثوتركسات وحامل مقبول‎ (TNFa ‏تركيب صيدلي؛ يشتمل بشكل إضافي على جسم مضاد ل‎ ‏صيدلياً. وتشتمل الأطقم على تعليمات لإعطاء جرعة من التركيب الصيدلي تحت الجلد لعلاج‎ - © ‏مفيدا.‎ TNFa ‏اضطراب يكون فيه إعطاء جسم مضاد ل‎ ‏ويتعلق وجه آخر كذلك وفقاً للاختراع بمحقنة معبأة مسبقا تحتوي على تركيب صيدلي‎ ‏وحامل مقبول صيدلياً. وفي وجه آخر كذلك؛ يتعلق‎ TNFa ‏يشتمل على جسم مضاد ل‎ (TNF ‏تحتوي على تركيب صيدلي يشتمل على جسم مضاد ل‎ Baa ‏الاختراع بمحقنة معبأة‎ ‏مثوتركسات وحامل مقبول صيدلياً.‎ vo
YYoV
نل شرح مختصر للرسوم . .. الشكلان ‎[MN]‏ و[١ب]:‏ يصفان استجابات الكلية الأمريكية لعلم الروماتيزم 20 ‎(ACR20)‏ ‎ACRS0‏ لمرضى يعانون من التهاب المفاصل الروماتيزمي ‎(RA)‏ بعد إعطاء جرعة من ‎٠‏ الجسم المضاد ‎D2E7‏ تحت الجلد كل أسبوع لمدة ما ‎J de sane‏ عشر أسبوعا (١أ)؛‏ أو ‎٠ |‏ إعطاء جرعة من الجسم المضاد 0287 ومثوتركسات تحت الجلد كل أسبوعين (١ب)‏ لمدة ما مجموعه أربعة وعشرين أسبوعاً. وتشير هذه البيانات إلى أن إعطاء الجرعة كل أسبوعين فعال كإعطاء الجرعة كل أسبوع. الشكل [7]: يصف استجابات 80820» 80850 و0870 لمرضى يعانون من التهاب المفاصل الروماتيزمي بعد إعطاء جرعة من الجسم المضاد 0287 ومثوتركسات تحت الجلد ‎٠‏ كل أسبوعين لمدة أربعة وعشرين أسبوعاً. الشكلان [©أ] ‎[VF]‏ يصفان سير تعداد مفصل حساس ‎ABU‏ )17( وتعداد مفصل متورم (“ب) ‎Lie)‏ خلال أربعة وعشرين ‎lo sud‏ لمرضى يعانون من التهاب المفاصسل الروماتيزمي بعد إعطاء جرعة من 0287 ومثوتركسات تحت الجلد كل أسبوعين خلال أربعة وعشرين أسبوعاً. الشكل [4]: يصف نتائج دراسة صحية موجزة ‎(YU - SF)‏ أجريت على مرضى يعانون من التهاب المفاصل الروماتيزمي بعد إعطاء جرعة من الجسم المضاد ‎D2E7‏ ‏ومثوتركسات تحت الجلد كل أسبوعين خلال أربعة وعشرين أسبوعاً. ويشير ‎RP‏ إلى الدور الفيزيائي؛ ‎PF‏ إلى الوظيفة الفيزيائية؛ ‎BP‏ إلى الألم الجسدي؛ 011 إلى الصحة العامة؛ 7 إلى الحيوية؛ ‎SF‏ إلى العمل الاجتماعي؛ ‎RE‏ إلى الدور العاطفي؛ ‎ME‏ إلى الصحة العقلية. ‎١‏ الشكل [5]: يصف نسبة مستجيبي ‎ACR‏ بعد حقن مفرد في الوريد للجسم المضاد 7 ومثوتركسات في مرضى يعانون من التهاب المفاصل الروماتيزمي. الوصف التفصيلى يتعلق هذا الاختراع بطرق لعلاج اضطرابات يكون فيها إعطاء جسم مضاد ل ‎TNFa‏ ‏مفيداً تشتمل على إعطاء أجسام مضادة بشرية معزولة؛ أو أجزاء ارتباط مستضد منهاء ترتبط ‎vo‏ مع ‎TNFa‏ بشري بألفة ‎lle‏ معدل حركي بطئ وقدرة إبطال عالية بحيث يعالج الاضطراب. ‎YYov‏
VY
‏للاختراع في المعالجة بأجسام مضادة وشدفات من الجسم المضادء‎ G5 ‏وتتعلق أوجه متعددة‎ ‏وتراكيب صيدلية منها.‎ ‏وحتى يفهم الاختراع الراهن بسهولة؛ تعرف أولاً مصطلحات معينة.‎ ‏يشير المصطلح "إعطاء جرعة' كما استخدم في هذا البيان؛ إلى إعطاء مادة (على‎ ‏معالجة‎ (Jal dis ‏لتحقيق هدف علاجي (على‎ (TNFa ‏سبيل المثال؛ جسم مضاد ل‎ © !ّ (TNFa ‏الاضطراب المقترن ب‎ ‏وتشير المصطلحات "نظام إعطاء جرعة مرة كل أسبوعين"؛ "إعطاء جرعة مرة كل‎ ‏أسبوعين” و "إعطاء مرة كل أسبوعين"؛ كما استخدمت في هذا البيان إلى سير زمن إعطاء‎ ‏لشخص خاضع للاختبار لتحقيق هدف‎ (TNFa ‏سبيل المثال؛ جسم مضاد ل‎ Je) ‏مادة‎ ‏ولا يقصد من نظام‎ (TNFa ‏سبيل المثال؛ معالجة الاضطراب المقترن ب‎ le) ‏علاجي‎ ٠ ‏كل أسبوع. ويفضل؛ أن تعطى‎ de ja ‏إعطاء الجرعة مرة كل أسبوعين أن يشمل نظام إعطاء‎
Leg ١9-١“ ‏يومآء؛ والأفضل من ذلك» كل‎ ١7-١١ ‏يومآء والأفضل كل‎ ١9-9 ‏المادة كل‎
Lag VE ‏والأكثر تفضيلاً كل‎ ‏ويشير المصطلح "علاج مؤتلف"؛ كما استخدم في هذا البيان؛ إلى إعطاء مادتين‎ ‏على سبيل المثال جسم مضاد ل 1707820 والعقار مثوتركسات. ويمكن‎ «JST ‏علاجيتين أو‎ vo
TNFa ‏إعطاء المثوتركسات مع؛ قبل؛ أو بعد إعطاء جسم مضاد ل‎ ‏ويقصد من المصطلح "18078 البشري" (يختصر في هذا البيان 077070 أو ببساطة‎ ‏كما استخدم في هذا البيان؛ أن يشير إلى سيتوكين بشري يتواجد بشكل مفرز وزنه‎ ((hTNF ‏كيلو دالتون؛ ويتكون‎ YT ‏كيلو دالتون وبشكل مقترن مع الغشاء وزنه الجزيئي‎ ١١7 ‏الجزيئي‎ ‏الشكل الفعال بيولوجياً منه من جزيئات ثلاثية الحدود مرتبطة برابطة غير تساهمية وزنها‎ © ‏جاء على سبيل المثال‎ Lad ‏كيلو دالتون. ويوصف تركيب 17070 بشكل إضافي‎ ١١7 ‏الجزيئي‎ ‎|ّ (VAAL) 5-774 ‏عن دي. بينيكا ومعاونيه في مجلة الطبيعة (ناتشر)؛ مجلد 217: ص‎
GYAAV) ٠71-1777 ‏ص‎ iT ‏جيه.إم. ديفيس ومعاونيه في مجلة الكيمياء الحيوية؛ مجلد‎ ‏ويقصد‎ .)١94895( 778-7728 ‏ص‎ :3748 alae ‏وثي. واي. جونز ومعاونيه في مجلة الطبيعة؛‎ ‏يمكن أن‎ ((rhTNFa) ‏بشري مأشضوب‎ TNFa ‏بشري أن يشتمل على‎ TNFa ‏المصطلح‎ ge Yo
YYov
را يحضر بطرق تعبير مأشوبة معيارية أو يشترى تجارياً (آر أند دي سستمز؛ كتالوج رقم ‎٠‏ 7-تي ايه؛ ‎onl sie‏ مينسوتا). ويقصد من المصطلح "جسم ‎Calin‏ كما استخدم في هذا البيان؛ أن يشير إلى جزيئات غلوبلين مناعي تشتمل على أربع سلاسل متعدد الببتيد؛ سلسلتين ‎(H) GALE‏ وسلسلتين ‎Coa‏ ‏(1) مرتبطة بروابط ثنائية الكبريتيد. وتشتمل كل سلسلة ثقيلة على منطقة سلسلة ‎ALE‏ متغيرة (تختصر في هذا البيان ب ‎HOVR‏ أو ‎(VH‏ ومنطقة سلسلة ثقيلة ثابتة. وتشتمل منطقة السلسلة الثقيلة الثابتة على ثلاثة حقول؛ ‎CH2 «CHI‏ و ‎.CH3‏ وتشتمل كل سلسلة خفيفة على منطقة سلسلة خفيفة متغيرة (تختصر في هذا البيان ب 1078 أو ‎(VL‏ ومنطقة سلسلة خفيفة ثابتة. وتشتمل منطقة السلسلة الخفيفة الثابتة على حقل واحد؛ .0©1. ويمكن أن تقسم مناطق ‎VH‏ وآ ‎٠‏ ثانية بشكل إضافي إلى مناطق إفراط التغير؛ تسمى مناطق تحديد تكميلية ‎¢(CDR)‏ تتخللها مناطق محفوظة بشكل أكبرء تسمى المناطق الهيكلية (2). ويشتمل كل من ‎VH‏ وآ على ثلاث ‎CDRs‏ وأربع م78 مرتبة من الطرف الأميني إلى الطرف الكربوكسيلي بالترتيب التالي: ن8 ‎.FR4 «CDR3 ¢FR3 «CDR2 ¢FR2 «CDR!‏ ويشير المصطلح "جزء ارتباط المستضد" من جسم مضاد (أو ببساطة "جزء جسم ‎ve‏ مضاد')؛ كما استخدم في هذا البيان؛ إلى شدفة واحدة أو أكثر من جسم مضاد يحتفظ بالقدرة على الارتباط مع مستضد بشكل نوعي (على سبيل المثال» 1:17180). وقد تبين أنه يمكن إجراء وظيفة الجسم المضاد في الارتباط مع المستضد بواسطة شدفات من جسم مضاد كامل الطول. وتشتمل أمثلة ارتباط شدفات مشمولة ضمن المصطلح "جزء ارتباط مستضد" من جسم مضاد على ‎)١(‏ شدفة ‎(Fab‏ شدفة أحادية التكافؤ تتكون من حقول ‎CL 711 «VL‏ و 11؛ ‎(Y)‏ ‏© > شدفة ‎F(ab’),‏ شدفة ثنائية التكافؤ تشتمل على شدفتي ‎Fab‏ مرتبطتين ‎Lae‏ بواسطة جسر ثنائي الكبريتيد في منطقة الرزة؛ (7) شدفة ‎Fd‏ تتكون من حقلي ‎VH‏ و0111؛ (4) شدفة ‎Fv‏ تتكون من حقلي ‎VL‏ و7711 من ذراع مفرد من جسم مضادء؛ )0( شدفة ‎dAB‏ (أنظر ما جاء عن وورد ومعاونيه في مجلة الطبيعة؛ مجلد ‎:TE)‏ ص 8476-5044 (5489٠))؛‏ تتكون من حقل 711؛ )1( منطقة تحديد تكميلية معزولة ‎(CDR)‏ وعلاوة على ذلك؛ بالرغم من أنه يشفر حقلا ‎vo‏ شدفة ‎VL Fy‏ و 711؛ بواسطة جينات منفصلة؛ فإنه من الممكن أن يربطاء باستخدام طرق ‎YYov‏
VE
. اهيف ‏تخليقهما على هيئة سلسلة بروتين مفردة تزدوج‎ (Ray ‏تأشيبية؛ بواسطة رابط تخليقي‎ ‏أنظر‎ ¢(scFv) ‏أحادية السلسلة‎ Fy ‏لتشكيل جزيئات أحادية التكافؤ (إتعرف ب‎ VE ‏و‎ VL ‏منطقتا‎ ‏على سبيل المثال ما جاء عن بيرد ومعاونيه في مجلة العلم؛ مجلد 747: ص ؟7؛-؟؛‎ ‏وهستون ومعاونيه في مجلة محاضر جلسات أكاديمية العلوم الوطنية الأمريكية؛‎ ؛)١٠44(‎ م مجلد ‎:A0‏ ص 8687-8874© ‎.))١٠44(‏ ويقصد من تلك الأجسام المضادة أحادية السلسلة أن تكون مشمولة أيضاً ضمن المصطلح "جزء ارتباط مستضد" من جسم مضاد. وتشمل كذلك ‏ . أشكال أخرى من أجسام مضادة أحادية السلسلة؛ مثل أجسام ثنائية. وتكون الأجسام الثنائية أجسام مضادة ثنائية التكافؤء ثنائية النوعية يعبر فيها حقلا ‎VH‏ و .171 على سلسلة متعدد ببتيد مفردة؛ لكن باستخدام رابط قصير ‎Tan‏ للسماح بالازدواجية بين الحقلين على نفس ‎Alo Lal‏ ‎٠‏ وبذلك يتم إجبار الحقلين على الازدواج مع حقول تكميلية من سلسلة أخرى وإحداث موقعين لارتباط المستضد (أنظر على سبيل المثال ما جاء عن بي. هوليجر ومعاونيه في محاضر جلسات أكاديمية العلوم الوطنية الأمريكية؛ مجلد ‎aq‏ 4548-7444 (993١)؛‏ آر. جيه. بولجاك ومعاونيه في مجلة التركيب (ستركتشر)؛ مجلد 7: ص ‎(VIVE) 77-117١‏ ‏وبشكل إضافي أيضاً؛ يمكن أن يكون جسم مضاد أو جزء ارتباط مستضد ‎Te a die‏ ‎١‏ .من جزيئات التصاق مناعي ‎Ql‏ مشكلة بارتباط تساهمي أو غير تساهمي للجسم المضاد أو جزء الجسم المضاد مع بروتين أو ببتيد آخر واحد أو أكثر. وتشتمل أمثلة جزيئات الالتقصاق المناعي هذه على استخدام منطقة لب ستربتافيدين لصنع جزيء ‎scFv‏ رباعي الحد (أنظر ما جاء عن إس. إم. كيبرييانوف ومعاونيه في مجلة الأجسام المضادة والأورام الهجينية البشرية (هيومان أنتبديز آند هايبريدوماز)؛ مجلد ‎i‏ ص ‎٠١٠-47‏ )1290( واستخدام شق سيستثين؛ ‏_ ببتيد واسم وأمارة.متعدد هستيدين عند الطرف الكربوكسيلي لصنع جزيئات ‎soy‏ ثنائية التكافؤ وبيوتينية (أنظر ما جاء عن إس. إم كيبرييانوف ومعاونيه في مجلة علم المناعة الجزيئية؛ مجلد ‎:7١‏ ص ‎.))١994( ٠١58-٠١47‏ ويمكن تحضير أجزاء أجسام مضادة؛ ‎Jia‏ شدفتي ‎Fab‏ و ‎F(ab’),‏ من أجسام مضادة كاملة باستخدام تقنيات تقليدية؛ مثل هضم البابائين أو الببسين» على التوالي؛ للأجسام المضادة الكاملة. وعلاوة على ذلك يمكن الحصول على ‏لاه ل
Vo
أجسام مضادة؛ أجزاء أجسام مضادة وجزيئات التصاق مناعي باستخدام تقنيات مأشوب الدنا
(الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين) المعيارية؛ كما وصف في هذا البيان. ويقصد من المصطلح "جسم مضاد بشري"؛ كما استخدم في هذا ‎coal‏ أن يشتمل على أجسام مضادة لها مناطق متغيرة وثابتة مشتقة من سياقات خط إنتاش الغلوبلين المناعي ‎٠‏ البشري. وقد تشتمل الأجسام المضادة البشرية ‎Gy‏ للاختراع على شقات حمض أميني لا تحمل شفرتها سياقات خط إنتاش الغلوبلين المناعي البشري (على سبيل ‎(JEN‏ طفرات مقدمة عن طريق توليد طفر عشوائي أو نوعي الموضع في أنبوب الاختبار أو عن طريق طفرة جسدية داخل الجسم الحي)؛ على سبيل المثال في ‎CDRs‏ وبشكل خاص ‎.CDR3‏ ومع ذلك؛ لا يقصد من المصطلح "جسم مضاد بشري "كما استخدم في هذا البيان أن يشتمل على أجسام ‎٠‏ مضادة تطعم فيها سياقات ‎CDR‏ مشتقة من خط إنتاش أنواع ثديية ‎Je sal‏ فأرء على
سياقات هيكلية بشرية. ويقصد من المصطلح "جسم مضاد بشري مأشوب" كما استخدم في هذا البيان؛ أن يشتمل على جميع الأجسام المضادة البشرية المحضرة؛ المعبر عنهاء المشكلة أو المعزولة بوسائل مأشوبة؛ مثل أجسام مضادة معبر عنها باستخدام ناقل تعبيري مأشوب ‎mad‏ تحويلياً في ‎ve‏ خلية عائل (يوصف بشكل إضافي في القسم (7)؛ أدناه)؛ أجسام مضادة معزولة من مكتبة جسم مضاد بشري مأشوب توليفي (يوصف بشكل إضافي في القسم (7)؛ ‎(lial‏ أجسام مضادة معزولة من حيوان (على سبيل المثل؛ فأر) محول ‎Gia‏ لجينات الغلوبلين المناعي البشري (أنظر على سبيل المثال ما جاء عن إل. دي. تايلر ومعاونيه في بحث الأحماض النووية (نيوكليك أسدس ريسيرتش)؛ مجلد ‎Ye‏ ص 1795-77497) أو أجسام مضادة محضرة؛ معبر © عنهاء مشكلة أو معزولة بأي وسائل أخرى تشتمل على ربط سياقات جين الغلوبلين المناعي البتشري مع سياقات دنا أخرى. وتشتمل الأجسام المضادة البشرية المأشوبة هذه على مناطق متغيرة وثابتة مشتقة من سياقات خط إنتاش الغلوبلين المناعي البشري. و مع ذلك في تجسيدات معينة؛ تخضع هذه الأجسام المضادة البشرية المأشوبة لتوليد طفر في أنبوب الاختبار (أو؛ عندما يستخدم حيوان محول جيني لسياقات غلوبلين مناعي بشري؛ توليد طفر جسدي ‎vo‏ داخل الجسم الحي) ولذلك تكون سياقات الحمض الأميني لمناطق 711 و ‎VE‏ من الأجسام ‎YYoV‏
المضادة المأشوبة عبارة عن سياقات بحيث؛ مع أنها تشتق من وتتعلق بسياقات خط إنتاش ‎VH‏ ‏و ‎VL‏ البشرية؛ قد لا تتواجد ‎ade‏ ضمن مجموعة خط إنتاش الجسم المضاد البشري داخل الجسم الحي. ويقصد من المصطلح "جسم مضاد معزول"؛ كما استخدم في هذا البيان؛ أن يشير إلى م جسم مضاد ‎JA‏ بشكل جوهري من أجسام مضادة أخرى لها نوعيات مستضدية مختلفة (على سبيل المثال يكون جسم مضاد معزول يرتبط ب 177058 بشكل نوعي خاليا بشكل جوهري من أجسام مضادة ترتبط مع مستضدات بشكل نوعي بخلاف 0110170). ومع ذلك يمكن أن يكون لجسم مضاد معزول يرتبط ب 177070 بشكل نوعي تفاعلية متبادلة مع مستضدات ‎«sa‏ مثل جزيئات ‎TNFa‏ من أنواع أخرى (توصف بتفصيل أوفى أدناه). وعلاوة على ‎٠‏ ذلك؛ يمكن أن يكون جسم مضاد معزول ‎WIA‏ بشكل جوهري من مادة خلوية أخرى و/أو مواد كيميائية. ويقصد من المصطلح "إبطال جسم مضاد" كما استخدم في هذا البيان (أو "جسم مضاد أبطل فعالية 077870)؛ أن يشير إلى جسم مضاد يؤدي ارتباطه مع 117170 إلى تثبيط الفعالية الحيوية ل ‎-hTNFor‏ ويمكن تحديد تثبيط الفعالية الحيوية ل 171170 هذا عن طريق قياس ‎١‏ دليل واحد أو أكثر لفعالية 077076 الحيوية؛ ‎Jie‏ التسمم الخلوي المحفز ب »017080 ‎Wl)‏ في أنبوب الاختبار أو داخل الجسم الحي)؛ التفعيل الخلوي المحفز ب 177080 وارتباط ‎hTNFo‏ ‏مع مستقبلات ‎hTNFo‏ ويمكن تحديد دلائل الفعالية الحيوية ل 1177180 هذه عن طريق مقايسة واحدة أو أكثر من المقايسات المعروفة في التقنية المتعددة المعيارية في أنبوب الاختبار أو داخل الجسم الحي (أنظر المثال (4)). ويفضل تحديد قدرة جسم مضاد على إبطال فعالية ‎٠‏ 1077050 عن طريق تثبيط التسمم الخلوي المحفز ب 177078 لخلايا 1929. وكمتغير إضافي أو " بديل لفعالية 0717070 ‎(Say‏ تحديد قدرة جسم مضاد على تثبيط تعبير محفز ب 11778 ل ‎ELAM-1‏ على خلايا ‎Ailey‏ لوريد سري بشري؛ كمقياس للتفعيل الخلوي المحفز ب 1110. ويشير المصطلح 'رنين البلازمون السطحي" كما استخدم في هذا ‎coed)‏ إلى ظاهرة ‎To‏ بصرية تسمح بتحليل تفاعلات نوعية حيوية آنية الاستجابة عن طريق الكشف عن التغيرات لات الا
يلا في تراكيز البروتين ضمن مادة أساس مجس حيوي؛ على سبيل المثال باستخدام نظام بياكور (فارماسيا بيوسنسر إيه بي؛ أبسالاء السويد وبسكتاوي؛ نيوجيرسي). وللحصول على معلومات إضافية؛ أنظر المثال ‎)١(‏ وما جاء عن يو. جونسن ومعاونيه في مجلة الطب السريري الحيوي السنوية (أنيوال بيولوجيكال كلينك)؛ مجلد ‎io)‏ ص ‎77-١9‏ (997١)؛‏ يو. جونسن ‎٠‏ ومعاونيه في مجلة التقنيات الحيوية (بيوتكنيكس)؛ ‎:١١ alae‏ ص ‎(VAY) 77-27١0‏ بي. جونسن ومعاونيه في مجلة التمييز الجزيئي (جورنال أف موليكيولار ريكوجنشن)؛ مجلد ‎tA‏ ‏ص ‎AYN‏ (95955١)؛‏ وبي. جونسن ومعاونيه في مجلة الكيمياء الحيوية التحليلية (أناليتيكال بيوكمستري)؛ ‎iV AA alae‏ ص 77-758 ‎(VAY)‏ ‏ويقصد من المصطلح ‎Ko!‏ كما استخدم في هذا البيان؛ أن يشير إلى ثابت المعدل ‎٠‏ الحركي لانفصال جسم مضاد عن متراكب الجسم المضاد/المستضد. ويقصد من المصطلح ‎CK‏ كما استخدم في هذا البيان؛ أن يشير إلى ثابت تفكك تفاعل جسم مضاد -مستضد معين. : ويقصد من المصطلح "جزيء حمض نووي"؛ كما استخدم في هذا البيان» أن يشتمل على جزيئات دنا وجزيئات رنا (حمض نووي ريبوزي). ويمكن أن يكون جزيء حمض ْ ‎ve‏ نووي أحادي الخيط أو ثنائي الخيط؛ لكن يفضل أن يكون دنا ثنائي الخيط. ويقصد من المصطلح ‎ssn‏ حمض نووي ‎(Jy ma‏ كما استخدم في هذا البيان بالإحالة إلى أحماض نووية تحمل شفرة أجسام مضادة أو أجزاء أجسام مضادة (على سبيل ‎(CDR3 «VL «VH «Jill‏ ترتبط مع 017170 أن يشير إلى جزيء حمض نووي تكون فيه سياقات النوويد التي تحمل شفرة الجسم المضاد أو جزء الجسم المضاد خالية من سياقات © نوويد أخرى تحمل شفرة أجسام مضادة أو أجزاء أجسام مضادة ترتبط مع مستضدات بخلاف ©1270 ويمكن للسياقات الأخرى هذه أن تحف طبيعياً الحمض النووي في الدنا المجيني البشري. ‎cll‏ على سبيل المثال؛ لا يحتوي حمض نووي معزول ‎Ts‏ للاختراع يحمل شفرة منطقة ‎VH‏ من جسم مضاد ل 071070 على سياقات أخرى تحمل شفرة مناطق ‎VH‏ أخرى ترتبط مع مستضدات بخلاف ‎TNFa‏ ‎YYov‏
لا ّ ويقصد من المصطلح ‎CJ‏ كما استخدم في هذا ‎cola)‏ أن يشير إلى جزيء حمض نووي قادر على نقل حمض نووي آخر ارتبط به. ويتمثل أحد أنواع النواقل في ‎Casa DU‏ يشير إلى عروة دنا مزدوج الخيط دائرية يمكن لقطع دنا إضافية أن ترتبط بها. ‎Jig‏ نوع آخر من النواقل في ناقل فيروسي؛ حيث يمكن أن تربط قطع دنا إضافية في المجين 0 الفيروسي. وتكون نواقل معينة قادرة على التكرر الذاتي في خلية عائل تدخل فيها (على سبيل ‎(JU)‏ نواقل بكتيرية بها مصدر بكتيري للتكرر ونواقل يصبوغية ‎(And‏ ويمكن دمج نواقل أخرى (على سبيل المثال؛ نواقل غير يصبوغية ثديية) في مجين خلية عائل عند الإدخال في خلية ‎Ji‏ وبذلك تكرر مع مجين العائل. وعلاوة على ذلك؛ تكون نواقل معينة قادرة على توجيه تعبير جينات تربط بها بشكل فعال. ويشار إلى تلك النواقل في هذا البيان على أنها ‎٠‏ "نواقل تعبيرية مأشوبة" (أو ببساطة؛ "نواقل تعبيرية"). وبشكل عام؛ تكون النواقل التعبيرية المستخدمة في تقنيات مأشوب الدنا غالبا على هيئة بلازميدات. وفي الوصف ‎call‏ يمكن استخدام مصطلحي "البلازميد” و'الناقل" بشكل قابل للتبادل حيث يكون البلازميد هو أكثر أشكال النواقل المستخدمة ‎lo gud‏ ومع ذلك؛ يقصد من الاختراع أن يشتمل على تلك الأشكال الأخرى من النواقل التعبيرية؛ مثل نواقل فيروسية ‎le)‏ سبيل المثال؛ فيروسات التكرر ‎vo‏ التقهقرية المعيبة؛ فيروسات غدية وفيروسات مقترنة مع الغدية)؛ تؤدي وظائف مكافئة. ويقصد من المصطلح "خلية عائل ‎"sale‏ (أو ببساطة "خلية عائل")؛ كما استخدم في هذا ‎clad)‏ أن يشير إلى خلية أدخل ‎Led‏ ناقل تعبيري مأشوب. وينبغي إدراك أنه يقصد من تلك المصطلحات أن تشير ليس فقط إلى خلية الشخص الخاضع للاختبار المعينة لكن إلى ذرية تلك الخلية. ولأنه يمكن حدوث تعديلات معينة في أجيال متعاقبة نتيجة إما للطفرة أو للتأثيرات © - البيئية؛ يمكن ألا تكون تلك الذرية؛ في الحقيقة؛ مطابقة للخلية الأم؛ لكن لازالت تحصر ضمن نطاق المصطلح "خلية عائل" كما استخدم في هذا البيان. وتوصف أوجه متعددة وفقآ للاختراع بتفصيل أوفى في الأقسام الفرعية التالية: ‎-١‏ الأجسام المضادة البشرية التي ترتبط مع ‎TNFa‏ بشري يزود هذا الاختراع ‎Gok‏ لعلاج اضطرابات يكون فيها إعطاء جسم مضاد ل 780758 ‎Jade Yo‏ وتشتمل هذه الطرق على إعطاء أجسام مضادة بشرية معزولة؛ أو أجزاء ارتباط ‎YYov‏
١
مستضد منها ترتبط مع 17080 بشري بألفة عالية؛ معدل حركي بطئ وقدرة إبطال عالية مرة كل أسبوعين؛ تحت الجلد. ويفضل أن تكون الأجسام المضادة البشرية وفقآ للاختراع عبارة عن أجسام مضادة ل 177070 بشرية مأشوبة مبطلة. ويشار إلى الجسم المضاد المأشوب المبطل الأكثر تفضيلاً وفقآ للاختراع في هذا البيان ب 0227 (يبين سياق الأحماض الأمينية م ا لمنطقة ‎VL‏ ل 0287 في السياق برقم تمييز: ١؛‏ يبين سياق الأحماض الأمينية لمنطقة 711 ل 7 في السياق برقم تمييز: ‎.)١‏ ووصفت خصائص 0287 فيما ‎ela‏ عن سالفلد ومعاونيه
في براءة الاختراع الأمريكية رقم 6,095,787 التي يحال إليها كمرجع في هذا البيان. وفي أحد الأوجه؛ يتعلق الاختراع بعلاج اضطرابات يكون فيها إعطاء جسم مضاد ل ‎Jade TNFa‏ وتشتمل هذه العلاجات على إعطاء أجسام مضادة من نوع ‎D2E7‏ وأجزاء أجسام ‎٠‏ - مضادة؛ أجسام مضادة وأجزاء أجسام مضادة مرتبطة ب 0227 وأجسام مضادة وأجزاء أجسام مضادة بشرية أخرى ذات خصائص مكافئة ل 0287 ‎Jie‏ ارتباط ‎Je‏ الألفة مع ©1117 مع حركيات تفكك منخفضة وقدرة إبطال ‎Alle‏ مرة كل أسبوعين؛ تحت الجلد. وفي أحد التجسيدات؛ يزود الاختراع علاجاً بجسم مضاد بشري معزول؛ أو جزء ارتباط مستضد منه؛ ينفصل عن »177070 بشري بثابت معدل ‎Ky‏ يبلغ ‎٠١ * ١‏ * جزيئي أو أقل ‎Kors‏ يبلغ ‎١‏ ‎٠١# ve‏ ” ثانية ' أو ‎oJ‏ ويحدد كلاهما عن طريق رنين البلازمون السطحيء ويبطل التسمم الخلوي المستحث ب ‎TNFa‏ بشري في مقايسة 1929 معيارية في أنبوب الاختبار بتركيز مثبط للنصف يبلغ ‎٠١ ” ١‏ ” جزيئي أو أقل. والأفضل؛ أن ينفصل الجسم المضاد البشري المعزول أو جزء ارتباط المستضد منه؛ عن ‎TNFa‏ بشري ذي ‎Kop‏ يبلغ © ‎٠١ x‏ ” ثانية ' أو أقل؛ أو حتى الأفضل؛ ‎Kop‏ يبلغ ‎٠١ 7 ١‏ * ثانية ' أو أقل؛ والأفضلء أن يبطل الجسم المضاد البشري ‎٠‏ - المعزول أو جزء ارتباط المستضد ‎die‏ التسمم الخلوي المستحث ب ‎TNFa‏ البشري بمقايسة 9 معيارية في أنبوب الاختبار بتركيز مثبط للنصف يبلغ ‎٠١ x)‏ * جزيئي أو أقلء؛ والأفضل بتركيز مثبط للنصف يبلغ ‎٠١ 7 ١‏ * جزيئي أو أقل والأفضل كذلك بتركيز مثبط للنصف يبلغ ‎TTY 7# ١‏ جزيئي أو أقل. وفي تجسيد مفضل؛ يكون الجسم المضاد عبارة عن
جسم مضاد بشري مأشوب معزول؛ أو جزء ارتباط مستضد منه. ‎YYov‏
Y.
ومن المعروف ‎Tam‏ في التقنية بأن حقول 0083 لسلسلة الجسم المضاد ‎ALE‏ والخفيفة
تلعب دورآ هاما في نوعية/ألفة ارتباط جسم مضاد مع مستضد. ‎(lA Gg,‏ في وجه أخرء
يتعلق الاختراع بطرق لعلاج اضطرابات يكون ‎Led‏ إعطاء جسم مضاد ل 13080 مفيداً عن
طريق إعطاء تحت الجلد لأجسام مضادة بشرية لها حركيات تفكك بطيئة للاقتران مع ‎hTNFo‏
م ولها حقول 0083 لسلسلة خفيفة وثقيلة تكون مطابقة تركيبياً أو متعلقة بتلك — 0287. ويمكن
أن يشغل الموقع 4 من 0083 ل .71 ل 0287 بألانين أو ثريونين دون التأثير جوهرياً على
»مكا. ووفقاً لذلك؛ يشتمل رسم متكرر قانوني ل ‎CDR3‏ ل ‎VL‏ ل ‎D2E7‏ على سياق
الأحماض الأمينية: غلوتامين-أرجنين-تيروزين-أسباراجين-أرجنين-ألانين -برولين-تيروزين
(ثريونين/ألانين) (السياق برقم تمييز: 7( وبشكل إضافي؛ يمكن أن يشغل الموقع ‎١١‏ ل
‎٠‏ | 083 ل ‎VH‏ ل 0287 بتيروزين أو أسباراجين؛ دون التأثير على ‎Kopp‏ بشكل جوهري.
‏ووفقآً ‎«lI‏ يشتمل رسم متكرر قانوني ل ‎CDR3‏ ل ‎VH‏ ل 0287 على سياق الأحماض
‏الأمينية: فالين -سيرين-تيروزين -لوسين-سيرين -ثريونين -ألانين -سيرين-سيرين -لوسين =
‏حمض الأسبرتيك (تيروزين/أسباراجين) (السياق برقم تمييز: ؛). وعلاوة على ذلك؛ كما هو
‏موضح في المثال ‎oY)‏ يكون حقل ‎CDR3‏ من سلسلتي 0287 الثقيلة والخفيفة مستجيباً
‎١‏ للاستبدال بشق ألانين مفرد (عند الموقع ‎١ 0 4 ٠‏ أو ‎A‏ ضمن 0083 ل ‎VL‏ أو عند
‏الموقع 7 7 ‎٠١ (4 GA 65 8 cf‏ أو ‎١١‏ ضمن 083 ل ‎(VH‏ بدون التأثير على م
‏بشكل جوهري. وبشكل إضافي؛ سيدرك المتمرس في التقنية؛ بذكر استجابة حقول ‎CDR3‏ ل
‎VH VL‏ ل 0227 للاستبدالات بألانين» أنه يمكن أن يكون استبدال أحماض أمينية أخرى
‏ضمن حقول 0083 ممكناً بينما تتم المحافظة على ثابت المعدل الحركي المنخفض للجسم
‏© - المضادء بشكل خاص استبدالات بأحماض أمينية محافظة. ويقصد بمصطلح "استبدال حمض
‏أميني محافظ"؛ كما استخدم في هذا ‎(old‏ أحد الاستبدالات الذي يستبدل فيه شق حمض أميني
‏واحد بشق حمض أميني آخر له سلسلة جانبية مماثلة. وعرفت عائلات شقات أحماض أمينية
‏لها سلاسل جانبية مماثلة في التفنية؛ بما في ذلك سلاسل جانبية قاعدية ‎Je)‏ سبيل ‎(Jal)‏
‏لايزين؛ أرجنين؛ هستيدين)؛ سلاسل جانبية حمضية ‎Je)‏ سبيل ‎(JO)‏ حمض الأسبرتيك؛
‎ve‏ حمض الغلوتاميك)؛ سلاسل جانبية قطبية غير مشحونة (على ‎du‏ المثال؛ غليسين؛ ‎YYoy‏
ف أسباراجين؛ غلوتامين؛ سيرين؛ ثريونين؛ تيروزين» سيستئين)؛ سلاسل جانبية غير قطبية (على سبيل المثال؛ ألانين؛ فالين؛ لوسين؛ أيزولوسين؛ برولين؛ فنيل ألانين» مثيونين؛ تربتوفان)؛ سلاسل جانبية متفرعة-بيتا (على سبيل المثال؛ ثريونين؛ فالين؛ أيزولوسين) وسلاسل جانبية عطرية ‎Je)‏ سبيل ‎«JB‏ تيروزين؛ فنيل ألانين؛ ‎(lig‏ هستيدين). ويفضل ألا يجرى © أكثر من خمسة استبدالات محافظة للحمض الأميني ضمن حقول ‎CDR3‏ ل ‎VL‏ و/أو 11 ل 7. والأفضل؛ ألا يجرى أكثر من ثلاثة استبدالات محافظة للحمض الأميني ضمن حقول ‎CDR3‏ ل ‎VL‏ و/أو ‎VH‏ ل 0287. وبشكل إضافي؛ ينبغي ألا تجرى استبدالات حمض أميني محافظة عند مواقع أحماض أمينية حرجة للارتباط مع ‎hTNFa‏ ويبدو الموقعان ‎١‏ و5 من ‎CDR3‏ ل ‎VL‏ ل 0287 والموقعان ‎١‏ و من 0083 ل 1 ل 0287 حرجين للتفاعل مع ‎٠‏ .177170 ولذلك» يفضل ألا تجرى استبدالات أحماض أمينية محافظة عند هذه المواقع (على الرغم من أن استبدال ألانين عند الموقع 0 ل 0083 ل ‎VL‏ ل 0287 مقبولاء كما هو موصوف أعلاه) (أنظر براءة الاختراع الأمريكية رقم 0,787 1,04). ‎(iy‏ لذلك؛ في تجسيد ‎«OAT‏ يزود الاختراع طرق لعلاج اضطرابات يكون فيها إعطاء جسم مضاد ل ‎Tube TNFa‏ عن طريق الإعطاء مرة كل أسبوعين؛ تحت الجلد لجسم ‎١‏ - مضاد بشري معزول؛ أو جزء ارتباط مستضد منه. ويفضل أن يشتمل الجسم المضاد أو جزء ارتباط المستضد منه على الخصائص التالية: أ) أن ينفصل عن ‎TNFa‏ بشري بثابت معدل ‎Ko‏ يبلغ ‎٠١ 7 ١‏ ” ثانية ' أو أقل؛ كما حدد برنين البلازمون السطحي؛ ب) له ‎Jia‏ 0083 لسلسلة خفيفة يشتمل على سياق الأحماض الأمينية من السياق برقم - تمييز: ‎SY‏ معدل من السياق برقم تمييز: 7 باستبدال ألانين مفرد عند الموقع ‎Vo 4 ١‏ أو + أو بإجراء استبدال إلى خمسة استبدالات محافظة للحمض الأميني عند المواقع ‎٠‏ 7 4 ‎AY‏ و/أو 4 ج) له حقل 0083 لسلسلة ثقيلة يشتمل على سياق الأحماض الأمينية من السياق برقم تمييز: ‎Sef‏ معدل من السياق برقم تمييز: ؛ باستبدال ألانين مفرد عند الموقع ‎FY‏ ‎YYov‏
. YY ‏أو بإجراء استبدال إلى خمسة استبدالات محافظة لالحمض‎ ١١ ‏أو‎ ٠١ cd eA co 4
AY ‏وأو‎ ١١ ء٠١‎ QA ‏الأميني عند المراقع كت أت كي ف ت‎ ‏بشري‎ TNFa ‏والأفضل؛ أن ينفصل الجسم المضاد أو جزء ارتباط المستضد منه عن‎ ‏ثانية ' أو أقل. والأفضل؛ أن ينفصل الجسم المضاد أو جزء‎ * ٠١ Xx © ‏يبلغ‎ Kop ‏بثابت‎ ‏ثانية ' أو أقل.‎ ” ٠١ 7 ١ ‏يبلغ‎ Kop ‏بشري بثابت‎ TNFa ‏م ارتباط المستضد منه عن‎ وفي تجسيد آخر أيضاً؛ يزود الاختراع طرق لعلاج اضطرابات يكون فيها إعطاء جسم مضاد ل 1107# مفيداً عن طريق الإعطاء مرة كل أسبوعين؛ تحت الجلد لجسم مضاد بشري معزول؛ أو جزء ارتباط مستضد منه. ويفضل أن يشتمل الجسم المضاد أو جزء ارتباط المستضد منه على منطقة سلسلة خفيفة متغيرة ‎(LCVR)‏ لها ‎CDR3 Jia‏ يشتمل على سياق ‎٠‏ الأحماض الأمينية من السياق برقم تمييز: ”؛ أو معدل من السياق برقم تمييز: ¥ باستبدال ألانين مفرد عند الموقع ‎٠‏ 4؛ © 7 أو ‎oh‏ وعلى منطقة سلسلة ثقيلة متغيرة ‎(HCVR)‏ لها حقل 0083 يشتمل على سياق الأحماض الأمينية من السياق برقم تمييز: ‎cf‏ أو معدل من السياق برقم تمييز: 4 باستبدال ألانين مفرد عند الموقع ‎٠١ AA 5 8 4 FY‏ أو ‎AY‏ ‏ويفضل أن يشتمل ‎LOVR‏ بشكل إضافي على حقل ‎CDR2‏ يشتمل على سياق الأحماض الأمينية ‎ee‏ السياق برقم تمييز :8 (أي؛ 0082 ل ‎VL‏ ل ‎(D2E7‏ ويشتمل 11078 بشكل إضافي على حقل 0082 يشتمل على سياق الأحماض الأمينية من السياق برقم تمييز: + (أي؛ 0082 ل ‎VH‏ ل 0287). والأفضل؛ أن يشتمل ‎LOVR‏ بشكل إضافي على ‎Jia‏ 0081 يشتمل على سياق الأحماض الأمينية من السياق برقم تمييز: ‎١‏ (أي» ‎CDRI‏ ل ‎VL‏ ل ‎(D2B7‏ ويشتمل ‎HCVR‏ على ‎dia‏ 0011 يشتمل على سياق الأحماض الأمينية من السياق برقم تمييز: ‎A‏ (أي؛ 0181© ل ‎VH‏ ل 0227). ويفضل أن تكون المناطق الهيكلية ل ‎VL‏ من ‎Ale‏ خط الانتاش البشري ‎Vid‏ الأفضل من جين ‎VE‏ لخط الانتاش البشري 20م والأكثر تفضيلاً من السياقات الهيكلية ل ‎VL‏ ل ‎D2E7‏ المبينة في الشكلين [١أ]‏ و[١اب]‏ من براءة الاختراع الأمريكية رقم 7 ,1. ويفضل أن تكون المناطق الهيكلية ل ‎VH‏ من عائلة خط الانتاش البشري ‎Vi?‏ ‏الأفضل من جين ‎VH‏ لخط الانتاش البشري 07-31 والأكثر تفضيلاً من السياقات الهيكلية لل
CLG TAY ‏و[”ب] لبراءة الاختراع الأمريكية رقم‎ [IY] ‏ل 2287 المبينة في الشكلين‎ 771 Ye
YYov yy
وفي تجسيد ‎AT‏ كذلك؛ يزود الاختراع ‎Gola‏ لعلاج اضطرابات يكون فيها إعطاء جسم مضاد ل ‎TNFa‏ مفيد عن طريق الإعطاء مرة كل أسبوعين؛ ‎cand‏ الجلد لجسم مضاد بشري معزول» أو جزء ارتباط مستضد منه. ويفضل أن يشتمل الجسم المضاد أو جزء ارتباط المستضد ‎die‏ على منطقة سلسلة خفيفة متغيرة ‎(LCVR)‏ تشتمل على سياق الأحماض الأمينية ‎٠‏ .من السياق برقم تمييز: ‎١‏ (أي؛ ‎VL‏ ل ‎(D2E7‏ ومنطقة سلسلة ثقيلة متغيرة ‎(HCVR)‏ تشتمل على سياق الأحماض الأمينية من السياق برقم تمييز: ؟ (أي؛ ‎VH‏ ل 0287). وفي تجسيدات معينة؛ يشتمل الجسم المضاد على منطقة سلسلة ‎ALE‏ ثابتة؛ مثل منطقة غلوبلين مناعي 01؛ غلوبلين مناعي 02؛ غلوبلين مناعي 03؛ غلوبلين مناعي 64؛ غلوبلين ‎(A elie‏ غلوبلين مناعي 8؛ غلوبلين ‎JM elie‏ غلوبلين مناعي © ثابتة. ويفضل أن تكون منطقة السلسلة ‎٠‏ - الثقيلة الثابتة عبارة عن منطقة سلسلة ‎ALES‏ ثابتة من غلوبلين مناعي 61 أو منطقة سلسلة ‎ALE‏ ‏ثابتة من غلوبلين مناعي 064. وعلاوة على ذلك؛ يمكن أن يشتمل الجسم المضاد على منطقة سلسلة خفيفة ثابتة؛ إما منطقة سلسلة خفيفة ثابتة من نوع ‎WS‏ أو منطقة سلسلة خفيفة ثابتة من نوع لمدا. ويفضل أن يشتمل الجسم المضاد على منطقة سلسلة خفيفة ثابتة من نوع ‎Yas US‏ من ذلك؛ يمكن أن يكون جزء الجسم المضاد؛ على سبيل المثال؛ عبارة عن شدفة ‎Fab‏ أو شدفة
‎Vo‏ »© أحادية السلسلة. وفي تجسيدات أخرى كذلك؛ يزود الاختراع طرقا لعلاج اضطرابات يكون فيها إعطاء جسم مضاد ل ‎Tule TNFa‏ عن طريق الإعطاء مرة كل أسبوعين؛ تحت الجلد لجسم مضاد بشري معزولء أو أجزاء ارتباط مستضد منه. ويفضل أن يشتمل الجسم المضاد أو جزء ارتباط المستضد منه على حقول 0083 ل ‎VL‏ و ‎VH‏ مرتبطة ب ‎(D2E7‏ على سبيل المثالء © - أجسام مضادة؛ أو أجزاء ارتباط مستضد منهاء ذات منطقة سلسلة خفيفة متغيرة ‎(LCVR)‏ لها حقل 0083 يشتمل على سياق أحماض أمينية يختار من الفئة التي تتكون من السياق برقم تمييز: ؟؛ السياق برقم تمييز: ‎VY‏ السياق برقم تمييز: ‎OY‏ السياق برقم تمييز: ‎VY‏ السياق برقم ‎VE jaa‏ السياق برقم تمييز: ٠٠؛‏ السياق برقم تمييز: ‎٠١‏ السياق برقم تمييز: ‎CVV‏ ‏السياق برقم تمييز: ‎(VA‏ السياق برقم تمييز: 9٠؛‏ السياق برقم تمييز: ‎٠١‏ السياق برقم تمييز: ‎2١ vo‏ السياق برقم تمييز: ‎YY‏ السياق برقم تمييز: 7 السياق برقم تمييز: ‎(YE‏ السياق برقم
‎YYov
تن تمييز: ‎YO‏ والسياق برقم تمييز: “7 أو ذات منطقة سلسلة ‎AL‏ متغيرة ‎(HCVR)‏ لها حقل 83 يشتمل على ‎Bl‏ أحماض أمينية يختار من الفئة التي تتكون من السياق برقم تمييز: ‎cf‏ السياق برقم تمييز: ‎YY‏ السياق برقم تمييز: ‎(YA‏ السياق برقم تمييز: ‎YR‏ السياق برقم ‎Fe: a‏ السياق برقم تمييز: ‎FY‏ السياق برقم ‎FY: ud‏ السياق برقم تمييز: ‎FY‏ السياق م - برقم تمييز: ‎YE‏ والسياق برقم تمييز: ‎NO‏ ‏ويمكن تحويل جسم مضاد أو جزء جسم مضاد ‎Gy‏ للاختراع إلى مشتقة من جزيء وظيفي ‎AT‏ أو يربط معه (على سبيل المثال؛ ببتيد أو بروتين آخر). ووفقآ لذلك؛ يقصد من الأجسام المضادة وأجزاء الأجسام المضادة ‎Gy‏ للاختراع أن تشتمل على أشكال محولة إلى مشتقة ومعدلة بطريقة أخرى من الأجسام المضادة ل 117080 البشرية الموصوفة في هذا - البيانء بما في ذلك جزيئات التصاق مناعي. فعلى سبيل المثال؛ يمكن ربط جسم مضاد أو جزء جسم مضاد وفقآ للاختراع ‎Lid‏ (عن طريق التقارن الكيميائي؛ الاندماج الجيني؛ ‎Cla‏ ‏غير التساهمي أو بطريقة أخرى) مع وحدة جزيئية أخرى واحدة أو أكثرء مثل جسم مضاد آخر (على سبيل المثال؛ جسم مضاد ثنائي النوعية أو جسم مضاد ثنائي)؛ عامل يمكن الكشف عنه؛ عامل تسمم خلوي؛ عامل صيدلي و/أو بروتين أو ببتيد يمكن أن يتوسط ارتباط الجسم ‎vo‏ المضاد أو جزء الجسم المضاد مع جزيء آخر (مثل منطقة لب ستربتافيدين أو ذيل متعدد هستيدين). وينتج أحد أنواع الجسم المضاد المحول إلى مشتقة عن طريق ارتباط جسمين مضادين أو أكثر تصالبيا (من نفس النوع أو من أنواع مختلفة؛ على سبيل المثال؛ لتكوين أجسام مضادة ثنائية النوعية). وتشتمل عوامل الربط التصالبي المناسبة على تلك التي تكون ثنائية الوظيفة > مغايرة؛ لها مجموعتان فعالتان بشكل مميز تفصلان بواسطة فاصل مناسب (على سبيل ‎(Jad‏ ‏استر ميتا-ماليميدوبنزويل-17-هيدروكسي سكسينئميد) أو ثنائية الوظيفة متجانسة (على سبيل ‎«Jal‏ سوبرات ثنائي سكسينيميديل). وتتوفر عوامل الربط تلك من شركة بيرس كيميكال كومباني؛ روكفورد؛ ولاية إلينويز. وتشتمل عوامل يمكن الكشف عنها مفيدة يمكن تحويل جسم مضاد أو جزء جسم مضاد ‎Gy ve‏ للاختراع إلى مشتقة باستخدامها على مركبات فلورية. وتشتمل العوامل الفلورية التي ‎YYov‏
Yo ‏يمكن الكشف عنها النموذجية على فلوريسين؛ ايزوثيوسيانات الفلوريسين» رودامين» كلوريد‎ ‏د-ثنائي مثيل أمين-١-نفثالين كبريتونيل؛ فيكوإريثرين وما شابه. ويمكن أيضاً تحويل جسم‎
Jad ‏مضاد إلى مشتقة باستخدام أنزيمات يمكن الكشف عنهاء مثل فوسفاتاز قلوي؛ بروكسيداز‎ ‏الخيل؛ أكسيداز الغلوكوز وما شابه. وعندما يحول الجسم المضاد إلى مشتقة باستخدام أنزيم‎ ‏بإضافة كواشف إضافية يستخدمها الأنزيم لإنتاج منتج تفاعل‎ die ‏يكشف‎ ie ‏م يمكن الكشف‎ ‏يمكن الكشف عنه. فعلى سبيل المثال؛ عندما يتواجد العامل بروكسيداز فجل الخيل الذي يمكن‎ ‏الكشف عنه؛ تؤدي إضافة بروكسيد الهيدروجين وثنائي أمينو بنزيدين إلى منتج تفاعل ملون‎ ade ‏ويكشف‎ (of sal ‏يمكن الكشف عنه. ويمكن كذلك تحويل جسم مضاد إلى مشتقة باستخدام‎ ‏من خلال قياس غير مباشر للارتباط مع الأفيدين أو ستربتافيدين.‎ ‏التعبير عن الأجسام المضادة‎ LY ‏للاختراع عن طريق تعبير‎ (Ey ‏يمكن تحضير جسم مضاد أو جزء جسم مضاد‎ ‏مأشوب لجينات السلاسل الخفيفة والثقيلة للغلوبلين المناعي في خلية عائل. وللتعبير عن جسم‎ ‏مضاد بشكل مأشوب؛ تغرس خلية عائل بناقل تعبيري مأشوب واحد أو أكثر يحمل شدفات دنا‎ ‏تحمل شفرة سلاسل الغلوبلين المناعي الخفيفة والثقيلة للجسم المضاد بحيث يعبر عن السلاسل‎ ‏الخفيفة والثقيلة في خلية العائل» ويفضل؛ أن تفرز في وسط تزرع فيه خلايا العائل» ويمكن‎ - ١ ‏استرجاع الأجسام المضادة من ذلك الوسط. وتستخدم منهجيات مأشوب دنا معيارية للحصول‎ ‏على جينات السلاسل الثقيلة والخفيفة للجسم المضاد؛ بدمج هذه الجينات في نواقل تعبيرية‎ ‏جاء عن سامبروك؛ فرتش‎ Lad ‏عائل؛ كتلك الموصوفة‎ WIA ‏مأشوبة وإدخال النواقل في‎ ‏ومانياتيس؛ في كتاب بعنوان التنسيل الجزيثي؛ وهو دليل مرشد لإجراءات المختبرات؛ الطبعة‎ ‏أوسوبل ومعاونيه؛ في كتاب بعنوان‎ of ‏إف.‎ (VIA) ‏الثانية؛ كولد سبرنج هاربرء نيويورك»‎ > © ‏وفي براءة‎ )١94849( ‏بروتوكولات حالية في علم الأحياء الجزيئية؛ جرين ببلشنج أسوسيتس»؛‎ ‏الاختراع الأمريكية رقم 4,875,791 لبوس ومعاونيه.‎ ‏على شدفات‎ Vl ‏وللتعبير عن 0227 أو جسم مضاد مرتبط ب 0227 يتم الحصول‎ ‏دنا تحمل شفرة مناطق السلاسل الخفيفة والثقيلة المتغيرة. ويمكن الحصول على جزيئات الدنا‎ ‏هذه عن طريق تضخيم وتعديل سياقات خط إنتاش السلسلة الخفيفة والثقيلة المتغيرة باستخدام‎ Ye
‎Jel‏ بلمرة انزيمية مسلسل (208). وتعتبر سياقات دنا خط الانتاش لجينات منطقة السلسلة الثقيلة والخفيفة المتغيرة البشرية معروفة في التقنية (أنظر على سبيل المثال قاعدة بيانات سياق خط الإنتاش البشري ‎hase!‏ ¢ أنظر كذلك ما ‎ela‏ عن ئي. إيه. ‎GUS‏ ومعاونيه في كتاب بعنوان سياقات بروتينات ذات أهمية مناعية؛ الطبعة الخامسة؛ قسم الخدمات الصحية 0 والإنسانية الأمريكي؛ نشرة مؤسسة الصحة الوطنية رقم 41-7747 (1991)؛ ما جاء عن أي. إم. تملينسون ومعاونيه في مجلة علم الأحياء الجزيئية (جورنال أف موليكيولار بيولوجي) في مقالة بعنوان "مجموعة سياقات ‎Vy‏ لخط الانتاش البشري تظهر عن حوالي خمسين مجموعة من شدفات ‎Vy‏ ذات عروات مختلفة مفرطة ‎of pal)‏ مجلد 777: ص لالحخكلا (947١)؛‏ وما ‎ela‏ عن جيه. بي.إل. كوكس ومعاونيه في مجلة علم المناعة الأوروبية ‎٠‏ (يوروبيان جورنال أف اميونولوجي) في ‎Ae‏ بعنوان "دليل شدفات 776 لخط الانتاش البشري تظهر تأثيرآ ‎Gg‏ عند استخدامها"؛ مجلد ؛؟: ص 877-877 (1994١)؛‏ وذكرت محتويات كل منها بشكل خاص للإحالة إليها كمرجع). وللحصول على شدفة دنا تحمل شفرة منطقة السلسلة الثقيلة المتغيرة ل 0287 أو جسم مضاد مرتبط ب 0287 يضخم عضو من عائلة 3 من جينات ‎VH‏ لخط الانتاش البشرية عن طريق ‎PCR deli‏ معياري. والأكثر تفضيلاً ‎vo‏ يضخم السياق ‎DP-31‏ لخط انتاش ‎WH‏ وللحصول على شدفة دنا تحمل شفرة منطقة السلسلة الخفيفة المتغيرة ل 0227 أو جسم مضاد مرتبط ب ‎(DIET‏ يضخم عضو من عائلة ‎Vil‏ من جينات ‎VE‏ لخط الانتاش البشرية عن طريق تفاعل ‎PCR‏ معياري. والأكثر تفضيلاً؛ أن يضخم السياق ‎A20‏ لخط انتاش ‎VL‏ ويمكن تصميم بادئات ‎PCR‏ مناسبة للاستخدام في تضخيم السياقات 07-31 لخط انتاش ‎baal A205 VH‏ انتاش ‎VI‏ اعتماداً على سياقات النوويدات
‏© الموصوفة في المراجع المذكورة آنفآ؛ باستخدام طرق معيارية. وعندما يتم الحصول على شدفات ‎VL 5 VH‏ لخط ‎(SEY)‏ يمكن تطفير هذه السياقات لتحمل شفرات سياقات الحمض الأميني ل 0287 أو المرتبطة ب 0287 الموصوفة في هذا البيان. وتقارن سياقات الحمض الأميني المشفرة بواسطة سياقات دنا ‎VH‏ و ‎VE‏ لخط الإنتاش أولً مع سياقات الحمض الأميني ‎VL 3 VH‏ ل 0287 أو المرتبطة ب 0287 لتعيين شقات ‎ve‏ الحمض الأميني في سياق 0287 أو المرتبط ب 0287 الذي يختلف عن خط الانتاش. من ثم؛
‎YYov
Yvy
تطفر النوويدات المناسبة لسياقات دنا خط الانتاش بحيث يحمل سياق خط الانتاش المطفر شفرة سياق الأحماض الأمينية ل 0287 أو المرتبط ب 02727 باستخدام الشيفرة الجينية لتحديد أي تغيرات ينبغي أن تجرى في النوويد. ويجرى توليد طفر سياقات خط الانتاش بطرق معيارية؛ ‎Jie‏ توليد طفر يتوسطه تفاعل ‎Cua) PCR‏ تدمج النوويدات المطفرة في بادئات ‎PCR‏
م بحيث يحتوي منتج ‎PCR‏ على الطفرات) أو توليد طفر موجه نحو الموقع. وعندما يتم الحصول على شدفات دنا تحمل شفرة شدفات ‎VH‏ و ‎VL‏ ل 0287 أو مرتبطة ب 0287 (عن طريق تضخيم وتوليد طفر جينات ‎VL g VH‏ لخط الانتاش؛ كما هو موصوف ‎(Del‏ يمكن تعديل شدفات الدنا هذه بشكل إضافي عن طريق تقنيات مأشوب الدنا ‎٠‏ المعيارية؛ على سبيل المثال لتحويل جينات المنطقة المتغيرة إلى جينات سلسلة جسم مضاد ‎٠‏ كامل الطول» إلى جينات شدفة ‎Fab‏ أو إلى جين 8077. وفي هذه التعديلات؛ تربط شدفة دنا تحمل شفرة ‎VL‏ أو 771 بشكل فعال مع شدفة دنا أخرى تحمل شفرة بروتين آخرء مثل منطقة جسم مضاد ثابتة أو رابط مرن. ويقصد من المصطلح "يربط بشكل فعال"؛ كما استخدم في هذا البيان» أن تربط شدفتا ‎Gall‏ بحيث تبقى سياقات الحمض الأميني التي تحمل شفرتها شدفتا ‎Lal)‏
في إطار. ‎Vo‏ ويمكن أن يحول ‎Ball‏ المعزول الذي يحمل شفرة منطقة ‎VH‏ إلى جين سلسلة ثقيلة كاملة الطول عن طريق ربط الدنا الذي يحمل شفرة ‎VH‏ بشكل فعال مع جزيء دنا آخر يحمل شفرة مناطق سلسلة ثقيلة ثابتة ‎«CHI1)‏ 0112 و 0113). وتعتبر سياقات جينات منطقة ‎Ao Lull‏ الثقيلة الثابتة البشرية معروفة في التقنية (أنظر على سبيل المثال ما جاء عن ئي. إيه. كابات ومعاونيه في كتاب بعنوان سياقات بروتينات ذات أهمية مناعية؛ الطبعة الخامسة؛ قسم © - الخدمات الصحية والإنسانية الأمريكي؛ نشرة مؤسسة الصحة الوطنية رقم 1-7747 )149( ويمكن الحصول على شدفات دنا تشمل هذه المناطق عن طريق تضخيم ‎PCR‏ ‏معياري. ويمكن أن تكون منطقة السلسلة الثقيلة الثابتة عبارة عن منطقة غلوبلين مناعي ‎«G1‏ ‏غلوبلين مناعي ‎«G2‏ غلوبلين مناعي 03؛ غلوبلين مناعي ‎(G4‏ غلوبلين مناعي ‎A‏ غلوبلين ‎Beli‏ غلوبلين مناعي 14 أو غلوبلين مناعي © ثابتة؛ لكن الأكثر تفضيلا أن تكون منطقة ‎vo‏ غلوبلين مناعي 61 أو غلوبلين مناعي 64 ثابتة. وبالنسبة لجين السلسلة الثقيلة لشدفة ‎Fab‏ ‎YYov‏
YA
‏بشكل فعال مع جزيء دنا آخر يحمل شفرة منطقة‎ VH ‏يمكن ربط الدنا الذي يحمل شفرة‎
CHI ‏السلسلة الثقيلة الثابتة‎ ‏إلى جين سلسلة خفيفة كاملة‎ VL ‏ويمكن تحويل الدنا المعزول الذي يحمل شفرة منطقة‎ : ‏بشكل فعال مع‎ VL ‏بربط الدنا الذي يحمل شفرة‎ (Fab ‏الطول (كذلك جين سلسلة خفيفة ل‎ ‏وتعتبر سياقات جينات منطقة‎ (CL ALUN ‏جزيء دنا آخر يحمل شفرة منطقة السلسلة الخفيفة‎ © ‏السلسلة الخفيفة الثابتة البشرية معروفة في التقنية (أنظر على سبيل المثال ما جاء عن ني.‎ ‏إيه. كابات ومعاونيه في كتاب بعنوان سياقات بروتينات ذات أهمية مناعية؛ الطبعة الخامسة؛‎ ‏قسم الخدمات الصحية والإنسانية الأمريكي (1991)؛ نشرة مؤسسة الصحة الوطنية رقم‎
PCR ‏ويمكن الحصول على شدفات دنا تشمل هذه المناطق عن طريق تضخيم‎ )11-+7 ‏معياري. ويمكن أن تكون منطقة السلسلة الخفيفة الثابتة عبارة عن منطقة ثابتة من نوع كابا أو‎ -. ٠ ‏لمداء لكن الأكثر تفضيلاً أن تكون منطقة ثابتة من نوع كابا.‎ ‏بشكل فعال مع‎ VL 5 VH ‏تربط شدفات الدنا التي تحمل شفرة‎ scFv ‏ولتكوين جين‎ ‏تحمل شفرة سياق. الأحماض الأمينية‎ (Jl) ‏شدفة أخرى تحمل شفرة رابط مرن؛ على سبيل‎ ‏كبروتين مجاور أحادي‎ VL ‏و‎ VH ‏(غليسين ؛-سيرين)م؛ بحيث يمكن التعبير عن سياقات‎ ‏تربط برابط مرن (أنظر على سبيل المثال ما جاء عن بيرد‎ VH ‏و‎ VL ‏السلسلة؛ بمناطق‎ ve ‏عن هستن ومعاونيه‎ sla ‏ومعاونيه في مجلة العلم؛ مجلد 7؛؟: ص 77؛-77؛ (9448١)؛ ما‎ ‏ص 5887-8489795؛ ما‎ 1A0 ‏في محاضر جلسات أكاديمية العلوم الوطنية الأمريكية؛ مجلد‎ .))٠990( 554-5857 ‏؟: ص‎ 44 alae ‏جاء عن ماكافرتي ومعاونيه في مجلة الطبيعة؛‎ ‏وللتعبير عن الأجسام المضادة؛ أو أجزاء الأجسام المضادة وفقاً للاختراع؛ تغرز‎ ‏جزيئات الدنا التي تحمل شفرة سلاسل خفيفة وثقيلة جزئية أو كاملة الطول؛ التي حصل عليها‎ - © ‏كما وصف أعلاه؛ في نواقل تعبيرية بحيث تربط الجينات بشكل فعال مع سياقات تحكم‎ ‏بالانتساخ والترجمة. وفي هذا السياق؛ يقصد من المصطلح 'يربط بشكل فعال" أن جين جسم‎ ‏مضاد يربط في ناقل بحيث تؤدي سياقات التحكم بالانتساخ والترجمة في الناقل وظيفتها‎ ‏المقصودة في تنظيم انتساخ وترجمة جين الجسم المضاد. ويختار الناقل التعبيري وسياقات‎ ‏التحكم التعبيرية بحيث تكون منسجمة مع خلية العائل التعبيرية المستخدمة. ويمكن غرز جين‎ vo
YYov
Ya
السلسلة الخفيفة للجسم المضاد وجين السلسلة الثقيلة للجسم المضاد في ناقل ‎Jamia‏ الأكثر نموذجية؛ أن يغرز كلا الجينين في نفس الناقل التعبيري. وتغرز جينات الجسم المضاد في الناقل التعبيري بطرق معيارية (على سبيل المثال» ربط مواقع حصرية تكميلية على شدفة وناقل جين الجسم المضاد؛ أو ربط النهاية الكليلة إذا لم تكن المواقع الحصرية موجودة). وقبل م غرز سياقات السلسلة الخفيفة أو الثقيلة ل 0287 أو المرتبطة ب ‎D2E7‏ يمكن أن يحمل الناقل التعبيري في ذلك الحين سياقات منطقة ثابتة للجسم المضاد. فعلى سبيل المثال؛ تتمثل ‎(gaa)‏ طرق تحويل سياقات ‎VH‏ و ‎VL‏ ل 0287 أو المرتبطة ب 0287 إلى جينات جسم مضاد كاملة الطول في غرزها في نواقل تعبيرية تحمل شفرة مناطق السلسلة الثقيلة الثابتة والسلسلة الخفيفة الثابتة في ذلك الحين؛ على التوالي؛ بحيث تربط شدفة ‎VH‏ بشكل فعال مع - شدفة (شدفات) ‎CH‏ في الناقل وتربط شدفة ‎VE‏ بشكل فعال مع شدفة ‎ACL‏ الناقل. وبشكل إضافي أو بديل؛ يمكن للناقل التعبيري المأشوب أن يحمل شفرة ببتيد إشارة يسهل إفراز سلسلة الجسم المضاد من خلية عائل. ويمكن استنسال جين سلسلة الجسم المضاد في الناقل بحيث يربط ببتيد الإشارة في إطار مع الطرف الأميني لجين سلسلة الجسم المضاد. ويمكن أن يكون ببتيد الإشارة عبارة عن ببتيد إشارة غلوبلين مناعي أو ببتيد إشارة متغاير (أي؛ ببتيد إشارة من
‎١‏ - بروتين غير الغلوبلين المناعي). وبالإضافة إلى جينات سلسلة الجسم المضاد؛ تحمل النواقل التعبيرية المأشوبة ‎Lib‏ ‏للاختراع سياقات منظمة تتحكم في التعبير عن جينات سلسلة الجسم المضاد في خلية عائل. ويقصد من المصطلح ‎alate Bln’‏ أن يشتمل على محضضات؛ معززات وعنامسر تحكم بالتعبير أخرى ‎Je)‏ سبيل المثال؛» إشارات تعدد الأدنلة) تتحكم في انتساخ أو ترجمة جينات © سلسلة الجسم المضاد. وتوصف السياقات المنظمة ‎coda‏ على سبيل ‎(Jal‏ فيما جاء عن جودل؛ في كتاب بعنوان تقنية التعبير عن الجين: طرق في علم الأنزيمات 185؛ أكاديميك ‎ca‏ سان ‎«gpd‏ كاليفورنيا )0 ‎(VA‏ وسيدرك أولئك المتمرسون في التقنية أنه قد يعتمد تصميم الناقل التعبيري؛ بما في ذلك اختيار سياقات منظمة على عوامل مثل اختيار الخلية العائل التي ينبغي أن تحول؛ مستوى التعبير عن البروتين المرغوب؛ إلخ. وتشتمل السياقات ‎ve‏ المنظمة المفضلة للتعبير عن خلية عائل ثديية على عناصر فيروسية توجه مستويات عالية من
‎YYov
التعبير عن البروتين في خلايا ثديية؛ متل محضضات و/أو معززات مشتقة من فيروسات ضخمة خلوية ‎(CMV)‏ (مثل محضض/معزز ‎(CMV‏ فيروس القرود + (5740) ‎Jia)‏ ‏محضض/معزز 5740)؛ فيروس غدي (على سبيل ‎ava dl (JE‏ المتأخر الرئيسي للفيروس الغدي ‎(AIMLP)‏ وبوليوما. وللحصول على معلومات إضافية عن العناصر المنظمة © الفيروسية؛ وسياقات منهاء أنظر على سبيل المثال ما ‎ela‏ عن ستينسكي في براءة الاختراع الأمريكية رقم 2,118,057؛ ما جاء عن بل ومعاونيه في براءة الاختراع الأمريكية رقم
0 وما جاء عن شافئر ومعاونيه في براءة الاختراع الأمريكية رقم 4,518,716 . وبالإضافة إلى جينات سلسلة الجسم المضاد والسياقات المنظمة؛ يمكن أن تحمل النواقل التعبيرية المأشوبة وفقآ للاختراع سياقات إضافية؛ مثل سياقات تنظم تكرر الناقل في © ا خلايا عائل (على سبيل ‎(Jil‏ مصادر التكرر) وجينات واسمة ملائمة. ويسهل الجين الواسم الملائم اختيار خلايا عائل أدخل فيها الناقل (أنظر على سبيل المثال ما جاء في براءات الاختراع الأمريكية أرقام 4,744,715 4,174,176 و 5,174,017 وجميعها باسم أكسل ومعاونيه). فعلى سبيل المثال؛ يمنح الجين الواسم الملائم ‎Gand gui‏ مقاومة للعقاقيرء ‎Jie‏ 0418؛ هيجروميسين أو مثوتركسات؛ على خلية عائل أدخل فيها الناقل. وتشتمل الجينات الواسمة ‎ve‏ الملائمة المفضلة على جين ريدكتاز ثنائي هيدروفولات ‎(DHFR)‏ (للاستخدام في ‎WA‏ عائل
موسومة ب 0058 مع اختيار/تضخيم مثوتركسات) والجين نيو (لاختيار ‎(G418‏ ‏وللتعبير عن السلاسل الخفيفة والثقيلة؛ يخمج الناقل (النواقل) التعبيري الذي يحمل شفرة السلاسل الثقيلة والخفيفة تحويلياً في خلية عائل بتقنيات معيارية. ويقصد من الصيغ المتعددة لمصطلح ‎ged!‏ تحويلي" أن تشتمل على مجموعة واسعة من التقنيات المستخدمة ‎fale‏ ‏© الإدخال دنا خارجي المنشاً في خلية عائل بدائية النواة أو حقيقية النواة» على سبيل المثال؛ تشكيل مسام بالكهرباء» ترسيب فوسفات الكالسيوم؛ الخمج التحويلي لثنائي إثيل أمينو إثيل الدكستران وما شابه. وعلى الرغم من أنه من الممكن نظرياً التعبير عن الأجسام المضادة وفقا للاختراع إما في خلايا العائل بدائية النواة أو حقيقية النواة» يعتبر التعبير عن الأجسام المضادة في خلايا حقيقية النواة؛ والأكثر تفضيلاً ‎LIA‏ عائل ثديية؛ الأكثر تفضيلاً لأن الخلايا حقيقية ‎xe‏ النواة تلك وبشكل خاص الخلايا الثديية؛ أنسب من الخلايا بدائية النواة لتجميع وإفراز جسم ‎YYov‏
مضاد ‎she‏ بشكل مناسب وفعال مناعياً. وقد قرر أن التعبير بدائي النواة عن جينات الجسم المضاد غير فعال لإنتاج مقادير كبيرة من جسم مضاد فعال (أنظر ما جاء عن إم. إيه. بوس وسي. آر. وود في مجلة علم المناعة في الوقت الحاضر (اميونولوجي تودي)؛ مجلد 1: ص ‎((YaAe) 9-7‏ ° وتشتمل خلايا العائل الثديية المفضلة للتعبير عن الأجسام المضادة المأشوبة ‎Ldap‏ ‏للاختراع على خلايا مبيض الهمستر الصيني (خلايا ‎Lay) (CHO‏ في ذلك خلايا ‎CHO‏ موسومة ب 008؛ الموصوفة ‎ela Lag‏ عن أورلاب وشازين في محاضر جلسات أكاديمية العلوم الوطنية الأمريكية؛ مجلد ‎(VY‏ ص 7116؛-4770 ‎(VAAL)‏ المستخدمة مع واسم من نوع ‎DHFR‏ ملائم؛ على سبيل ‎(JB‏ كما وصف ‎Lad‏ جاء عن آر.جيه. كوفمان وبي.ايه. شارب في مجلة علم الأحياء ‎(((VAAY) 71-70٠ a) 0d alae diy hall‏ خلايا نقهيوم ‎(NSO‏ ‏خلايا فيروسية معيبة وخلايا ‎.SP2‏ وعندما يتم إدخال النواقل التعبيرية المأشوبة التي تحمل شفرة جينات الجسم المضاد في خلايا عائل تديية؛ يتم إنتاج الأجسام المضادة بزرع خلايا العائل لفترة زمنية كافية للسماح بالتعبير عن الجسم المضاد في ‎WIA‏ العائل أو؛ الأفضل؛ إفراز الجسم المضاد في وسط الزراعة الذي تنمو فيه خلايا العائل. ويمكن استرجاع الأجسام ‎١‏ المضادة من وسط الزراعة باستخدام طرق معيارية لتنقية البروتين. ويمكن كذلك استخدام خلايا العائل لإنتاج أجزاء من أجسام مضادة سليمة؛ ‎Jie‏ شدفات ‎Fab‏ أو جزيئات ©0:. وسيدرك أن الاختلافات في الإجراء الموضح أعلاه تقع ضمن نطاق الاختراع الراهن. فعلى سبيل المثال؛ قد يكون من المرغوب تخميج خلية عائل تحويلياً بدنا يحمل شفرة إما السلسلة الخفيفة أو السلسلة الثقيلة (لكن ليس كلاهما) لجسم مضاد وفقاً لهذا © > الاختراع. ويمكن كذلك استخدام تقنية مأشوب الدنا لإزالة بعض أو كل الدنا الذي يحمل شفرة إحدى أو ‎WS‏ السلسلتين الخفيفة والثقيلة غير الضرورية للارتباط مع 177070. وتشتمل الأجسام المضادة وفقآ للاختراع على الجزيئات التي تعبر عنها جزيئات الدنا المشذبة تلك. وبالإضافة إلى ذلك؛ يمكن إنتاج الأجسام المضادة ثنائية الوظيفة التي تكون فيها سلسلة ‎LE‏ ‏واحدة وسلسلة خفيفة واحدة عبارة عن جسم مضاد ‎TE‏ للاختراع وتكون فيها السلسلة ‎CALE‏ ‏لاه
ٍ vy ‏عن طريق الارتباط التصالبي لجسم‎ hTNFa ‏والخفيفة الأخرى مخصصة لمستضد بخلاف‎ ‏مضاد وفقآ للاختراع مع جسم مضاد ثان بطرق ارتباط تصالبي كيميائية معيارية.‎
Gy ‏وفي نظام مفضل للتعبير المأشوب عن جسم مضادء أو جزء ارتباط مستضد منه؛‎ ‏للاختراع؛ يتم إدخال ناقل تعبيري مأشوب يحمل شفرة السلسلة الثقيلة للجسم المضاد والسلسلة‎ ‏موسومة ب 021:5 عن طريق الخمج التحويلي‎ CHO ‏الخفيفة للجسم المضاد كلتاهما في خلايا‎ ° ‏الذي يتوسطه فوسفات الكالسيوم. وضمن الناقل التعبيري المأشوب؛ يربط كلا جيني السلسلة‎ ‏التقيلة والخفيفة للجسم المضاد بشكل فعال مع عناصر منظمة من معزز 717 /محضض‎ ‏لحث مستويات كبيرة من انتساخ الجينات. ويحمل الناقل التعبيري المأشوب كذلك‎ AMLP ‏التي خمجت تحويلياً بالناقل باستخدام اختيار/إتضخيم‎ CHO WA ‏يسمح باختيار‎ (DHFR ‏جين‎ ‏مثوتركسات. وتزرع خلايا العائل المحولة المختارة للسماح بالتعبير عن سلاسل الجسم المضاد‎ > ‏الثقيلة والخفيفة ويسترجع الجسم المضاد السليم من وسط الزراعة. وتستخدم تقنيات علم‎ ‏العائل تحويلياء‎ LDA ‏الأحياء الجزيئية المعيارية لتحضير الناقل التعبيري المأشوب؛ تخميج‎ ‏اختيار المحولات؛ زراعة خلايا العائل واسترجاع الجسم المضاد من وسط الزراعة.‎ ‏اختيار الأجسام المضادة البشرية المأشوبة‎ Ly ‏للاختراع بالإضافة إلى 0287 أو‎ Gs ‏يمكن عزل الأجسام المضادة البشرية المأشوبة‎ ‏جزء ارتباط مستضد منه؛ أو أجسام مضادة مرتبطة ب 0227 الموصوفة في هذا البيان‎ ‏بتقصي مكتبة جسم مضاد توليفي مأشوب»؛ ويفضل مكتبة عرض عاثية 077 المحضرة‎ ‏محضرة من رنا الرسول (الحمض النووي‎ VH ‏و‎ VL ‏باستخدام جزيئات دنا تكميلية بشرية ل‎ ‏الريبوزي الرسول) المشتق من خلايا ليمفية بشرية. وتعتبر منهجيات تحضير وتقصي تلك‎ ‏لتوليد مكتبات عرض‎ Glas ‏المكتبات معروفة في التقنية. وبالإضافة إلى الأطقم المتوفرة‎ © -١٠ ‏العاثية (على سبيل المثال؛ نظام الجسم المضاد المأشوب للعاثية فارماسياء كتالوج رقم‎ َ ‏(علامة تجارية)؛ كتالوج رقم‎ SurfZAP ‏-17؛ وطقم عرض العاثية ستراتاجين‎ 5 ‏؟)؛ يمكن إيجاد أمثلة طرق وكواشف ملائمة بشكل خاص للاستخدام في توليد‎ 07 ‏عن لادنر ومعاونيه في‎ ela ‏وتقصي مكتبات عرض أجسام مضادة؛ على سبيل المثال؛ فيما‎ ‏ما جاء عن كانج ومعاونيه في نشرة براءة‎ €0,YYY, 600 ‏الاختراع الأمريكية رقم‎ Bel Ye
YYov
YY
الاختراع الدولية وفقاً لمعاهدة التعاون في مجال البراءات رقم 97/185149؛ ما جاء عن داور ومعاونيه في نشرة براءة الاختراع الدولية ‎Gay‏ لمعاهدة التعاون في مجال البراءات رقم 91/177971؛ ما ‎ela‏ عن ونتر ومعاونيه في نشرة براءة الاختراع الدولية ‎Lady‏ لمعاهدة التعاون في مجال البراءات رقم 57/7097951؛ ما جاء عن ماركلاند ومعاونيه في نشرة براءة ‎٠‏ الاختراع الدولية 85 لمعاهدة التعاون في مجال البراءات رقم 97/1999749؛ ماجاء عن بريتلنج ومعاونيه في نشرة براءة الاختراع الدولية 85 لمعاهدة التعاون في مجال البراءات رقم 97/017484؛ ما جاء عن ماكافرتي ومعاونيه في نشرة براءة الاختراع الدولية وفقا لمعاهدة التعاون في مجال البراءات رقم 47 97/000؛ ما جاء عن جارارد ومعاونيه في نشرة براءة الاختراع الدولية ‎Gg‏ لمعاهدة التعاون في مجال البراءات رقم 97/08746؛ ما جاء عن ‎٠‏ فكس ومعاونيه في مجلة التقنية الحيوية؛ ‎alae‏ 4: ص 1777-1976 ‎(VAN)‏ ما جاء عن هاي ومعاونيه في مجلة الأورام الهجينية للأجسام المضادة البشرية (هيومان أنتبدي هيبريدوماز)؛ مجلد ؟: ص ‎88-8١‏ (597١)؟؛‏ ما جاء عن هيوس ومعاونيه في مجلة العلم؛ مجلد 757: ص ‎١781-١770‏ (184١)؛‏ ما جاء عن ماكافرتي ومعاونيه في مجلة الطبيعة؛ مجلد ‎00E-00Y aT EA‏ (19590١)؛‏ ما ‎sla‏ عن جريفثس ومعاونيه في مجلة ئي إم بي أو ‎:١١ alas (EMBO) Vo‏ ص 775-؛ لا (997٠)؛‏ ما جاء عن هوكنز ومعاونيه في مجلة ‎plo‏ ‏الأحياء الجزيئية؛ مجلد 777: ص 495-4484 (997١)؛‏ ما جاء عن كلاكسون ومعاونيه في مجلة الطبيعة؛ مجلد 757: ص 4 78-57 (19451)؛ ما جاء عن جرام ومعاونيه في محاضر جلسات أكاديمية العلوم الوطنية؛ مجلد 84: 78979*-7885 (19957١)؛‏ ما جاء عن جارارد ومعاونيه في مجلة التقنية الحيوية؛ مجلد 9: ص ‎١77-1797739‏ (991١)؛‏ ما جاء © عن هوجنبوم ومعاونيه في مجلة بحث الحمض النووي؛ مجلد ‎ai)‏ 2177-4137 (991١)؛‏ وما جاء عن بارباس ومعاونيه في محاضر جلسات أكاديمية العلوم الوطنية مجلد (99) YAAY=VAVA [a AA ‏وثابت معدل حركي‎ Alle ‏وفي تجسيد مفضل؛ لعزل أجسام مضادة بشرية ذات ألفة‎ ‏جسم مضاد ل »011050 فأري له ألفة عالية وثابت معدل‎ Yl ‏منخفض ل 0170770 يستخدم‎ glad ‏الورم الهجيني الذي له رقم‎ (MAK 195 ‏(على سبيل المثال»‎ hTNFo ‏حركي منخفض ل‎ Yo
YYov
Ye ‏لاختيار سياقات سلسلة ثقيلة وخفيفة بشرية لها فعالية ارتباط مماثلة نحو‎ (ECACC 87 050801 ‏جاء عن هوجنبوم ومعاونيه‎ Lad ‏باستخدام طرق وسم المعينة المستضدية الموصوفة‎ ¢hTNFa
ATT ‏لمعاهدة التعاون في مجال البراءات رقم‎ Gy ‏في نشرة براءة الاختراع الدولية‎ scFv ‏ويفضل أن تكون مكتبات الجسم المضاد المستخدمة في هذه الطريقة عبارة عن مكتبات‎ ‏م تم تحضيرها وتقصيها كما وصف فيما جاء عن ماكافارتي ومعاونيه في نشرة براءة الاختراع‎ ‏لمعاهدة التعاون في مجال البراءات رقم 497 97/010؛ ما جاء عن ماكافارتي‎ Gay ‏الدولية‎ ‏ومعاونيه في مجلة الطبيعة؛ مجلد 4؛؟: ص 8504-5007 (950١)؛ وما جاء عن جريفس‎ ‏ويفضل أن يتم تقصي‎ (VARY) 774-775 ‏ص‎ VY ‏مجلد‎ off ‏ومعاونيه في مجلة ئي إم بي‎ ‏باستخدام 77070 البشري المأشوب على أنه المستضد.‎ scFv ‏مكتبات الجسم المضاد‎ ‏البشرية الأولية؛ تجرى تجارب "الخلط والمواءمة” التي‎ VH ‏و‎ VL ‏وعندما تختار قطع‎ Ve (hTNFor ‏المختارة أولاً بالنسبة لارتباط‎ VH ‏و‎ VL ‏يتم فيها تقصي أزواج مختلفة من قطع‎ ‏لتحسين الألفة و/أو تقليل ثابت‎ (ila) ‏لاختيار توليفات الزوج .771/171 المفضلة. وبشكل‎ , 1711/71 ‏المعدل الحركي لارتباط 177070 بشكل إضافي؛ يمكن أن تطفر قطع الزوج (الأزواج)‎ ‏بعملية مشابهة لعملية‎ «VL ‏و/أو‎ VH ‏المفضلة بشكل عشوائي؛ ويفضل ضمن منطقة 0083 من‎ ‏مسؤولة عن النضج الألفوي للأجسام المضادة أثناء استجابة‎ all ‏الطفر الجسدي داخل الجسم‎ yo ‏مناعية طبيعية. ويمكن إنجاز النضج الألفوي في أنبوب الاختبار هذا عن طريق تضخيم‎ ‏على‎ WL ‏ل‎ CDR3 ‏أو‎ VH ‏ل‎ CDR3 ‏مكملة ل‎ PCR ‏باستخدام بادئات‎ VI ‏و‎ VH ‏مناطق‎ ‏الترتيبء قد '"زودت" بخليط عشوائي من قواعد النوويدات الأربع عند مواقع معينة بحيث تحمل‎ ‏التي أدخلت فيها طفرات عشوائية في مناطق‎ VL ‏و‎ VH ‏الناتجة شفرة قطع‎ PCR ‏منتجات‎ ‏المطفرة عشوائياً هذه للارتباط‎ VL ‏و‎ VH ‏ويمكن إعادة تقصي قطع‎ .VL ‏و/أو‎ VH ‏ل‎ 083 | © ‏مع 117470 ويمكن اختيار السياقات التي تظهر ألفة عالية ومعدل حركي منخفض للارتباط مع‎ .hTNFa ‏وبعد تقصي وعزل جسم مضاد ل »1115 وفقاً للاختراع من مكتبة عرض غلوبلين‎ ‏مناعي مأشوب؛ يمكن استرجاع الحمض النووي الذي يحمل شفرة الجسم المضاد المختار من‎ ‏مجموعة العرض (على سبيل المثال؛ من مجين العاثية) وتنسله جزئياا إلى نواقل تعبيرية‎ vo
YYov yo ‏الحمض‎ dallas ‏أخرى عن طريق تقنيات مأشوب دنا معيارية. فإذا كان من المرغوب؛ يمكن‎ ‏للاختراع (على‎ Tay ‏النووي بشكل إضافي للحصول على أشكال أخرى من الجسم المضاد‎ ‏مناطق‎ Jie ‏سبيل المثال» يربط مع حمض نووي يحمل شفرة حقول غلوبلين مناعي إضافية؛‎ ‏ثابتة إضافية). وللتعبير عن جسم مضاد بشري مأشوب معزول عن طريق تقصني مكتبة‎ ‏توليفية؛ ينسل الدنا الذي يحمل شفرة الجسم المضاد إلى ناقل تعبيري مأشوب ويدخل إلى خلايا‎ ٠ ‏عائل ثديية؛ كما وصف بتفصيل أوفى في القسم (7) أعلاه.‎ ‏؛. تراكيب صيدلية وإعطاء صيدلي‎ ‏يمكن دمج الأجسام المضادة وأجزاء الجسم المضاد وفقآ للاختراع في تراكيب صيدلية‎ ‏مناسبة للإعطاء لشخص خاضع للاختبار بالطرق الموصوفة في هذا البيان؛ على سبيل المثال؛‎ ‏إعطاء الجرعة مرة كل أسبوعين؛ تحت الجلد. وبشكل نموذجي؛ يشتمل التركيب الصيدلي‎ ٠ ‏على جسم مضاد (أو جزء جسم مضاد) وفقآ للاختراع و/أو مثوتركسات وحامل مقبول‎ ‏على أي وكل‎ "Waa ‏يشتمل مصطلح "حامل مقبول‎ (glad! ‏صيدلياً. وكما استخدم في هذا‎ ‏المذيبات؛ أوساط التشتت؛ طليات؛ عوامل مضادة للبكتيريا ومضادة للفطريات؛ عوامل إسوية‎ ‏التوتر وعوامل تأخير الامتصاص؛ وما شابه التي تكون مؤتلفة فسيولوجيا ومناسبة للإعطاء‎ ‏لشخص خاضع للاختبار بالطرق الموصوفة في هذا البيان. وتشتمل أمثلة حوامل مقبولة‎ ve ‏صيدلياً على واحد أو أكثر من ماء؛ محلول ملحي؛ محلول ملحي منظم بالفوسفات؛ دكستروزء‎ ‏غليسرول؛ ايثانول وما شابه؛ وكذلك توليفات منها. وفي العديد من الحالات؛ يفضل اشتمال‎ ‏عوامل إسوية التوترء على سبيل المثال؛ السكرء متعددات الكحول مثل المانيتول؛ السوربيتول؛‎ ‏بشكل إبضافي على‎ Wana ‏أو كلوريد الصوديوم في التركيب. وقد تشتمل الحوامل المقبولة‎ ‏عوامل ترطيب أو استحلاب؛ مواد حافظة أو محاليل‎ Jie ‏مقادير قليلة من مواد مساعدة‎ > 3 ‏منظمة؛ تزيد فترة صلاحية أو فعالية الجسم المضاد أو جزء الجسم المضاد.‎ ‏لهذا الاختراع بأشكال مختلفة. وتشتمل هذه التراكيب؛‎ hy ‏ويمكن أن تكون التراكيب‎ ‏على سبيل المثال على أشكال جرعات سائلة؛ شبه صلبة وصلبة؛ مثل محاليل سائلة (على‎ ‏مساحيق؛‎ coma (gal pi ‏للحقن والتسريب)؛ مشتتات أو معلقات؛‎ ALE ‏سبيل المثال؛ محاليل‎ ‏جسيمات شحمية وتحاميل. ويعتمد الشكل المفضل على الكيفية المقصودة للإعطاء والاستخدام‎ Yo ‏لاه‎
العلاجي. وتكون التراكيب المفضلة النموذجية على هيئة محاليل ‎ALE‏ للحقن أو التسريب؛ ‎Jie‏ ‏تراكيب مشابهة لتلك المستخدمة للتحصين المنفعل للبشر بأجسام مضادة أخرى. وتتمثل الكيفية المفضلة للإعطاء في الإعطاء غير المعوي (على سبيل المثال؛ في الوريد؛ تحت الجلد؛ داخل الصفاق؛ في العضل). وفي تجسيد مفضل؛ يعطى الجسم المضاد عن طريق التسريب أو الحقن © في الوريد. وفي تجسيد مفضل آخرء يعطى الجسم المضاد عن طريق الحقن في العضل. وفي تجسيد مفضل بشكل ‎pals‏ يعطى الجسم المضاد عن طريق الحقن تحت الجلد (على سبيل ‎(Jl‏ حقن مرة كل ‎cope gad‏ تحت الجلد). وينبغي أن تكون التراكيب العلاجية نموذجياً معقمة وثابتة في ظروف التصنيع والتخزين. ويمكن تحضير التركيب كمحلول؛ مستحلب دقيق؛ مشتت؛ جسيم شحمي؛ أو تركيب ‎٠‏ > منظم ‎AT‏ مناسب لتركيز ‎Je‏ للعقار. ويمكن تحضير محاليل ‎ALE‏ للحقن معقمة بدمج المركب الفعال (أي؛ جسم مضاد أو جزء جسم مضاد) في المقدار المطلوب في مذيب مناسب مع مقوم واحد أو توليفة من المقومات المسرودة أعلاه؛ كما هو مطلوب؛ ‎Le pie‏ بتعقيم بالترشيح. وبشكل ‎cole‏ تحضر المشتتات بدمج المركب الفعال في سواغ معقم يحتوي على وسط تشتيت قاعدي والمقومات الأخرى المطلوبة من تلك المسرودة أعلاه. وفي حالة مساحيق معقمة ‎ve‏ لتحضير محاليل قابلة للحقن معقمة؛ تتمثل الطرق المفضلة للتحضير في التجفيف في الخواء والتجفيف بالتجميد التي تنتج مسحوق من المقوم الفعال بالإضافة إلى أي مقوم إضافي مرغوب من محلول مرشح ومعقم مسبقاً منه. ويمكن المحافظة على الميوعة المناسبة لمحلول» على سبيل ‎(JE‏ عن طريق استخدام طلية ‎Jie‏ الليسيثين» عن طريق المحافظة على الحجم الجسيمي المطلوب في حالة التشتيت وباستخدام عوامل خافضة للتوتر السطحي. ويمكن إحداث © | امتصاص طويل الأمد للتراكيب القابلة للحقن بإضافة عامل يؤخر الامتصاص في التركيب؛ على سبيل المثال؛ أملاح أحادية الستيارات والجيلاتين. ويمكن إعطاء الأجسام المضادة وأجزاء الجسم المضاد ‎Gs‏ للاختراع الراهن بطرق مختلفة معروفة في التقنية. على الرغم من أنه لاستخدامات علاجية عديدة؛ ‎Jia‏ ‏الطريقة/الكيفية المفضلة للإعطاء في الحقن تحث الجلد. وكما سيدرك من قبل المتمرس في ‎vo‏ التقنية؛ ستختلف طريقة و/أو كيفية الإعطاء اعتمادآً على النتائج المرغوبة. وفي تجسيدات ' ‎YYov‏
Yv ‏معينة؛ قد يحضر المركب الفعال باستخدام حامل سيحمي المركب من الإطلاق السريع؛ مثل‎ ‏لصوقات عبر الأدمة وأنظمة تصريف دقيقة‎ cl all ‏تركيب مضبوط الإطلاق بما في ذلك‎ ‏التغليف. ويمكن استخدام بوليمرات قابلة للتفكك حيوياً ومؤتلفة حيوياء مثل أسيتات فينيل‎ ‏الإثيلين؛ غليكول متعدد الإثيلين (226)؛ متعددات الأنهيدريد؛ حمض متعدد الغليكوليك؛‎ ٍ ‏م الكولاجين»؛ متعددات أورثواستر وحمض متعدد اللاكتيك. وسجلت العديد من الطرق لتحضير‎ ‏تلك التراكيب في براءات اختراع أو عرفت بشكل عام من قبل أولئك المتمرسين في التقنية.‎ ‏أنظر على سبيل المثال ما جاء في كتاب جيه. آر. روبنسون؛ بعنوان أنظمة تصريف عقار‎
NAVA ‏بإطلاق معزز ومضبوط؛ مارسل ديكر؛ إنك.؛ نيويورك؛‎ ‎ig‏ تجسيدات معينة؛ يمكن إعطاء جسم مضاد أو جزء جسم مضاد وفقاً للاختراع ‎٠‏ عن طريق ‎call‏ على سبيل المثال. مع مخفف خامل أو ‎dala‏ صالح للأكل قابل للامتصاص. ‎(Kay‏ كذلك تغليف المركب (ومقومات ‎as AT‏ إذا كان من المرغوب) في كبسولة جيلاتينية ذات غلاف صلب أو لين ضغطه في أقراص؛ أو دمجه مباشرة في غذاء الشخص الخاضع للاختبار. وللإعطاء العلاجي الفموي؛ يمكن دمج المركبات مع سواغات واستخدامها على هيئة أقراص يمكن بلعهاء أقراص فمية؛ ‎al J‏ كبسولات؛ إكسيرات؛ معلقات؛ شراب؛ برشامات؛ ‎vo‏ وما شابه. ولإعطاء مركب ‎(Ey‏ للاختراع بخلاف الإعطاء غير المعوي؛ قد يكون من ‏الضروري تغليف المركب ب؛ أو إعطاء المركب إسهامياً مع؛ مادة لمنع إبطال فاعليته. ‎(Say‏ كذلك دمج مركبات ‎Aled‏ إضافية في التراكيب. وفي تجسيدات معينة؛ يحضر جسم مضاد أو جزء جسم مضاد ‎G5‏ للاختراع ‎Galea]‏ مع و/أو يعطى ‎Galen]‏ مع عامل علاجي إضافي واحد أو أكثر. فعلى سبيل ‎«Jad‏ يمكن أن يحضر جسم مضاد ل ‎hTNFa‏ أو © جزء جسم مضاد ‎Gay‏ للاختراع إسهامياً و/أو يعطى إسهامياً مع مثوتركسات» جسم مضاد إضافي واحد أو أكثر يرتبط مع أهداف أخرى (على سبيل ‎JB‏ أجسام مضادة ترتبط مع سيتوكينات أخرى أو ترتبط مع جزيئات سطح الخلية)؛ سيتوكين واحد أو أكثر؛ مستقبل ‎TNFa‏ ‏قابل للذوبان (أنظر على سبيل المثال ما جاء في نشرة براءة الاختراع الدولية وفقاً لمعاهدة التعاون في مجال البراءات رقم 44/054979) و/أو عامل كيميائي واحد أو أكثر يثبط إنتاج أو ‎vo‏ فعالية ‎hTNFo‏ (مثل شقات هكسانيليدين حلقي كما وصف في نشرة براءة الاختراع الدولية ‎YYov
YA
‎Gi‏ لمعاهدة التعاون في مجال البراءات رقم 17/199781). وعلاوة على ذلك؛ يمكن استخدام جسم مضاد واحد أو أكثر ‎Gay‏ للاختراع في توليفة مع العاملين العلاجيين السابقين أو أكثر. ويمكن أن تستخدم العلاجات التوليفية تلك بشكل مستحسن مقادير جرعات أقل من العوامل العلاجية المعطاة؛ وبذلك يتم تجنب التسممات أو المضاعفات الممكنة المقترنة مع العلدجات م الأحادية المختلفة. ويوصف استخدام الأجسام المضادة أو أجزاء الجسم المضاد؛ ‎Gy‏ للاختراع ‏في توليفة مع عوامل علاجية أخرى بشكل إضافي في القسم الفرعي )8( وتشتمل أمثلة غير محدودة من عوامل علاجية لالتهاب المفاصل الروماتيزمي يمكن اتحاد جسم مضاد أو جزء جسم مضاد معها ‎Gy‏ للاختراع على ما يلي: عقار (عقاقير) مضاد للالتهابات وغير ستيرويدي ‎¢(NSAIDs)‏ عقار (عقاقير) مضاد للالتهابات مثبط للسيتوكين ‎CDP-571/BAY-10-3356 ¢(CSAIDs) ٠٠‏ (جسم مضاد ل ‎TNFa‏ معدل بصورة بشرية؛ سل تك/ياير؛ ‎cA2‏ (جسم مضاد ل 17070 خيمري؛ سنتوكور)؛ ‎TSKATNFR-IGG‏ (بروتين اندماج غلوبلين مناعي 6 مع مستقبل ‎TNF‏ وزنه الجزيئي 75 كيلو دالتون؛ إميونكس؛ أنظر على سبيل المثال ما جاء في مجلة التهاب المفاصل والروماتيزم (ارثريتس اند روماتيزم)؛ مجلد ‎(TY‏ ص إس ‎Yao‏ (94١)؛‏ ما جاء في مجلة طب الاستقصاء (جورنال أف انفستيجيشن ‎vo‏ مديسن)؛ مجلد 4 ص إيه 775 )391 1((¢ ‎SSKATNFR-IgG‏ (بروتين اندماج غلوبلين مناعي 6 مع مستقبل ‎TNF‏ وزنه الجزيئي 00 كيلو دالتون؛ هوفمان-لاروشيه)؛ 6 1020-029.1/588 (جسم مضاد ل 004 أولي غير مستنفد؛ ©1015/سميث كلاين؛ أنظر على سبيل المثال مجلة التهاب المفاصل والروماتيزم؛ مجلد ‎FA‏ ص إس 185 )1990( ‎DAB 4861-2‏ و/أو 389-17-2 ‎DAB‏ (بروتينات اندماج 11-2؛ سيراجن؛ أنظر على سبيل © المثال ما جاء في مجلة التهاب المفاصل والروماتيزم؛ مجلد ‎FT‏ ص 777 (957١))؛‏ مضاد-78 (مستقبل ألفا ل 11-2 معدل في صورة بشرية؛ مختبرات تصميم البروتين/روشيه؛ 11-4 (سيتوكين مضاد للالتهابات؛ ‎(DNAX‏ 11-0 )52000 5011؛ 11-10 مأشوب؛ سيتوكين مضاد للالتهابات؛ م071/شيرنج)؛ 4-ا1؛ شواد 11-10 و/أو 1-4[ (على سبيل المثال؛ أجسام مضادة شادة)؛ 11-18 (إضادات مستقبل 11-1؛ سينرجن /أمجن)؛ ‎TNF-bp/S-TNFR‏ ‎vo‏ (بروتين ربط 2807 قابل للذوبان؛ أنظر على سبيل المثال ما جاء في مجلة التهاب المفاصل
Ya
والروماتيزم؛ مجلد نكال العدد ‎q‏ (ملحق)؛ ص إس ‎YAS‏ ) 5 ١م)؛‏ مجلة الفسيولوجيا
الأمريكية-فسيولوجيا القلب والدوران (أميركان جورنال أف فسيولوجي-هارت اند
سيركيولاتوري فسيولوجي)؛ مجلد ‎(VIA‏ ص ‎¢((V490) 57-7١7‏ 8973401 (مثبط ‎Sb‏ ‏استراز الفوسفات من نوع (4)؛ أنظر على سبيل المثال ما جاء في مجلة التهاب المفاصسل © والروماتيزم» مجلد © العدد 9 ‎(Bale)‏ ص إس ‎MK-966 ؛))٠993( YAY‏ (مثبط 2-*00؛
أنظر على سبيل المثال ما جاء في مجلة التهاب المفاصل والروماتيزم» مجلد ‎(FA‏ العدد ؟
(ملحق)؛ ص إس ‎AY‏ (995١))؛‏ أيلوبروست (أنظر على سبيل المثال ما جاء في مجلة
التهاب المفاصسل والروماتيزم؛ مجلد ‎aad re‏ (طلحق) ؛ ص إس ‎١757 ) AY‏ (( 3
مثوتركسات؛ ثاليدوميد (أنظر على سبيل المثال ما جاء في مجلة التهاب المفاصل
‎٠‏ والروماتيزم؛ مجلد ‎FS‏ العدد 9 ‎(Bale)‏ ص إس ‎))١993( YAY‏ والعقاقير المتعلقة
‏بالثاليدوميد (على سبيل المثال؛ سلجن)؛ لفلونوميد (متبط للسيتوكين ومضاد للالتهماب؛ أنظر
‏على سبيل المثال ما جاء في مجلة التهاب المفاصل والروماتيزم؛ مجلد ‎Ja‏ العدد 9 (ملحق) ¢
‎ue‏ إس ‎١١‏ ) 7 ( ¢ مجلة بحث عن الالتهابات (انفلاميشن ريسيرش) ‘ مجلد ‎fo‏ ص
‎Vv oY‏ (995١))؛‏ حمض تران إكزاميك (مثبط تنشيط مولد البلازمين؛ أنظر على سبيل
‎١‏ المثال ما جاء في مجلة التهاب المفاصل والروماتيزم؛ مجلد 9©؛ العدد 9 (ملحق)؛ ص إس
‎Clg ‏(مثبط سيتوكين؛ أنظر على سبيل المثال ما جاء في مجلة‎ 7-614 ¢((1 947) YAS
‏المفاصل والروماتيزم؛ مجلد 9©؛ العدد 4 ‎(Bale)‏ ص إس ‎YAY‏ (9953١))؛‏ بروستاغلاندين
‎BI‏ (أنظر على سبيل المثال ما جاء في مجلة التهاب المفاصل والروماتيزم؛ مجلد 4( العدد
‏4 (ملحق)؛ ص إس ‎YAY‏ (995١))؛‏ تنيداب (عقار مضاد للالتهابات وغير ستيرويدي؛ أنظر
‎Y.‏ على سبيل المثال ما جاء في مجلة التهاب المفاصل والروماتيزم؛ مجلد ‎Fa‏ العدد 9 (ملحق)
‎ua‏ إس ‎Y441 ) YA‏ (( ¢ نابروكسين (عقار مضاد للالتهابات وغير ستيرويدي؛ أنظر على
‏سبيل المثال ما جاء في مجلة تقرير علم الأعصاب (نيورولوجي ريبورت)؛ مجلد ‎oY‏ ص
‎١717-4‏ )1497( ميلوكسيكام (عقار مضاد للالتهابات وغير ستيرويدي)؛ أيبوبروفين
‎lie)‏ مضاد للالتهابات وغير ستيرويدي)؛ بيروكسيكام (عقار مضاد للالتهابات وغير
‎Yo‏ ستيرويدي)؛ ديكلوميناك مضاد للالتهاب وغير ستيرويدي)؛ إندوميثاسين (عقار مضاد
‎YYov
للالتهابات وغير ستيرويدي)؛ سلفاسالازين (أنظر على سبيل المثال ما جاء في مجلة ‎Clg)‏ ‏المفاصل والروماتيزم؛ مجلد 9©»؛ العدد 4 (ملحق)؛ ص إس ‎YAY‏ (993١))؛‏ أزاثيوبرين (أنظر على سبيل المثال ما جاء في مجلة التهاب المفاصل والروماتيزم؛ ‎alae‏ 9 العدد 4 (ملحق)؛ ص إس ‎YAY‏ (547١))؛‏ مثبط 108 (مثبط أنزيم تحويل انترلوكين-١‏ بيتا)؛ مشبط ‎zap-70 ٠‏ و/أو ‎Ik‏ (مثبط كيناز تيبروسين ‎zap-70‏ أو ‎¢(Ick‏ مثبط ‎VEGF‏ و/أو ‎VEGF-R‏ (مثبطات عامل نمو الخلايا البطانية الوعائية أو مستقبل عامل نمو الخلايا البطانية الوعائية؛ مثبطات تكون الأوعية)؛ عقاقير كورتيكوستيرويد مضادة للالتهابات ‎Je)‏ سبيل ‎¢(SB203580 «Jal‏ مثبطات أنزيم تحويل ‎(TNF‏ أجسام مضادة ل 11-12؛ انترلوكين-١١‏ (أنظر على سبيل المثال ما جاء في مجلة التهاب المفاصل والروماتيزم؛ مجلد 9©؛ العدد 4 (ملحق)؛ ص إس 1756 ‎٠‏ )1847( انترلوكين-١‏ (أنظر على سبيل المثال ما جاء في مجلة التهاب المفاصل . والروماتيزم؛ ‎(False‏ العدد 9 (ملحق)؛ ص إس ‎Yo A‏ (995١))؛‏ مثبطات انترلوكين-7١١‏ (أنظر على سبيل المثال ما جاء في مجلة التهاب المفاصل والروماتيزم؛ مجلد 9©؛ العدد 4 ‎(Bale)‏ ص إس ‎٠8١‏ (597١)؛‏ جولد؛ بنسلامين؛ كلوروكين؛ هيدروكسي كلوروكين؛ كلورامبوسيل؛ فوسفاميد حلقي؛ سبورين حلقي؛ تعريض جميع الأنسجة الشبيهة بالليمف ‎١‏ للأشعة؛ غلوبلين ضد الخلية التوتية؛ أجسام مضادة ل 604؛ توكسينات 005؛ ببتيدات وكولاجين تعطى عن طريق الفم؛ لوبنزاريت ثنائي الصوديوم؛ عوامل تنظيم السيتوكين ‎HP466 5 117228 (CRAs)‏ (هجتن فارماسوتيكالز» إنك.)؛ نوويدات منقوصة الأكسجين قصيرة السلسلة من ثيوات فوسفوري لامعينة للجزيء الالتصاقي بين الخلايا-١ ‎(ICAM-1)‏ ‏(15152302؛ أيسز فارماسيوتيكالز» إنك.)؛ مستقبل تكميلي قابل للذوبان ١(7010؛‏ تي سل © سينسزء؛ إنك.)؛ بردنزون؛ أرجوتين؛ متعدد كبريتات غليكوسامينو غلايكان؛ مينوسايكلين؛ أجسام مضادة لمستقبل 11-2؛ شحوم بحرية ونباتية (أحماض دهنية من السمك وبذور النبات؛ أنظر على سبيل المثال ما جاء عن ديلوكا ومعاونيه في مجلة عيادة مرض الروماتيزم في أميركا الشمالية (روماتيزم ديزيز كلينك إن نورث أميريكا)؛ مجلبد ‎:7١‏ ص ‎VYY=Y0d‏ ‏(995٠))؛‏ أورانوفين فنيل بيوتازون؛ حمض ميكلوفناميك؛ حمض فلوفناميك؛ غلوبلين مناعي ‎veo‏ في الوريد؛ زيلوتون؛ حمض ميكوفنوليك ‎¢(RS-61443)‏ تاكروليمس ‎¢(FK-506)‏ سيروليمس ‎YYoV‏
ا (راباميسين)؛ أمبريلوز (ثيرافكتين)؛ كلادريبين (7-كلوروادينوسين منقوص الأكسجين)؛ وأزاريبين. وتشتمل أمثلة غير محدودة من عوامل علاجية لمرض التهاب الأمعاء التي يمكن اتحاد جسم مضاد أو جز ء جسم مضاد معها وفقاً للاختراع على ما يلي : بودينوسيد؛ عامل النمو ° البشروي؛ كورتيكوستيرويدات ؛ سبورين حلقي ¢ سلفاسالازين ¢ أمينوساليسيلات $ 7-مركبتوبورين؛ أزاثيوبرين؛ مترونيدازول؛ مثبطات ليبوأكسجيناز؛ ميسالامين؛ ألسالازين؛ بلسالازيد؛ مضادات أكسدة؛ مثبطات ثرمبوكسان؛ ضادات مستقبل 11-1؛ أجسام مضادة وحيدة النسيلة ل 17-18؛ أجسام مضادة وحيدة النسيلة ل ‎Jal go IL-6‏ النمو؛ مثبطات إلستاز؛ مركبات بيريدينيل-إيميدازول؛ ‎CDP-571/BAY-10-3356‏ (جسم مضاد ل ‎TNFa‏ معدل في ‎١‏ صورة بشرية؛ سل تك/باير ؟ ‎cA2‏ لجسم مضاد خيمري ل ‎¢TNFo‏ سنتوكور) ¢ ّ ‎kd TNFR-IgG‏ 75 (بروتين اندماج غلوبلين مناعي 6 مع مستقبل ‎TNF‏ وزنه الجزيئي ‎Vo‏ كيلو دالتون؛ إميونكس؛ أنظر على سبيل المثال ما جاء في مجلة التهاب المفاصسل والروماتيزم؛ ‎JV alas‏ ص إس ‎Y44+¢ ) Ydo‏ ( ؛ مجلة طب الاستقصاء؛ مجلد ءًّ ص إيه ‎7,١‏ ‎S5kdTNFR-IgG ¢(V 441)‏ (بروتين اندماج غلوبلين مناعي 6 مع مستقبل ‎TNF‏ وزنه الجزيئي ‎oo Yo‏ كيلو دالتون؛ هوفمان-لاروشيه)؛ انترلوكين - ‎¢SCH 52000) ٠١‏ شيرنج بلف)؛ ‎(IL-4‏ شواد 11-0 و/أو 114 (على سبيل ‎(JB)‏ أجسام مضادة شادة)؛ انترلوكين-١١؛‏ عقاقير أولية من بردنيسولون»؛ دكسامثاسون أو بودينوسيد مقترنة مع غلوكورونيد أو دكستران؛ نوويدات منقوصة الأكسجين قصيرة السلسلة من ثيوات فوسفوري لامعينة — ‎ICAM-1‏ (15152302؟ ايسز فارماسوتيكالز» إنك.)؛ مستقبل تكميلي قابل للذوبان ‎١‏ (7010؛ تي سل سينسزء انك.)؛ © ميسالازين بطيء الإطلاق؛ مثوتركسات ضادات لعامل تنشيط الصفائح الدموية ‎¢(PAF)‏ ‏سيبروفلوكساسين؛ وليغنوكائين. وتشتمل أمثلة غير محدودة من عوامل علاجية للتصلب المتعدد التي يمكن اتحاد جسم مضاد أو جزء جسم مضاد معها وفقاً للاختراع على ما يلي: كورتيكوستيرويدات؛ بردنيسولون» مثيل بردنيسولون؛ أزاثيوبرين؛ فوسفاميد حلقي؛ سبورين حلقي؛ مثوتركسات؛ ‎vo‏ ؟-أمينوبيريدين؛ تيزانيدين؛ إنترفيرون--بيتا ١أ‏ (أفونكس (علامة تجارية)؛ بيوجن)؛ ‎YYov‏
£Y
انترفيرون-بيتا ١ب‏ (بيتاسيرون (علامة تجارية)؛ شايرون/يرلكس)؛ بوليمر إسهامي ‎¢Cop-1))‏ كوباكسون (علامة تجارية)؛ تيفا فارماسوتيكال اندستريزء إنك.)؛ أكسجين مفرط الضغط؛ غلوبلين مناعي في الوريد؛ كلابريبين؛ ‎awa) CDP-571/BAY-10-3356‏ مضاد ل ‎TNFa‏ معدل في صورة بشرية؛ سل تك/باير)؛ ‎cA2‏ (جسم مضاد خيمري ل ‎‘TNFa‏ ‏© سنتوكور)؛ ‎75kdTNFR-IG‏ (بروتين اندماج غلوبلين مناعي 6 مع مستقبل ‎TNF‏ وزنه الجزيئي 75 كيلو دالتون؛ اميونكس؛ أنظر على سبيل المثال ما جاء في مجلة التهاب المفاصل والروماتيزم؛ مجلد ‎FV‏ ص إس 758 (594١)؛‏ مجلة طب الاستقصاء؛ مجلد ‎cif‏ ص ‎A‏ ‎55kdTNFR-IgG ؛))١٠953( Ye‏ (بروتين اندماج غلوبلين مناعي ‎G‏ مع مستقبل ‎TNF‏ وزنه الجزيئي 00 كيلو دالتون؛ هوفمان-لاروشيه)؛ 11-10؛ 11-4 وشواد 11-10 و/أو ‎IL-4‏ (على
‎٠‏ > سبيل المثال أجسام مضادة شادة). وتشتمل أمثلة غير محدودة من عوامل علاجية للإنتان التي يمكن اتحاد جسم مضاد أو جزء جسم مضاد معها وفقآً للاختراع على ما يلي: محاليل ملحية شديدة ‎pel‏ ¢ مضادات حيوية؛ غاما غلوبلين في الوريد؛ ترشيح مستمر للدم؛ كربابنيمات (على سبيل ‎(Jad‏ ‏مروبينيم)؛ ضادات من السيتوكينات ‎IL-6 «IL-1 Lin (TNFa ie‏ و/أر ‎CDP-571/BAY- $IL-8‏ ‎awa) 10-3356 vo‏ مضاد ل ‎TNFa‏ معدل في صورة بشرية؛ سل تك/باير)؛ ‎cA2‏ (جسم مضاد خيمري — »17080؛ سنتوكور)؛ ‎7SkdTNFR-IgG‏ (بروتين اندماج غلوبلين مناعي ‎G‏ مع مستقبل ‎TNF‏ وزنه الجزيئي 75 كيلو دالتون؛ أميونكس؛ أنظر على سبيل المثال ما جاء في مجلة التهاب المفاصل والروماتيزم» مجبلد ‎FY‏ ص إس ‎YA0‏ )1998( مجلة طب الاستقصاء؛ مجلد ‎cf‏ ص ‎SSKATNFR-IgG ؛))١٠593( 775 ay‏ (بروتين اندماج غلوبلين ‎٠‏ مناعي ‎G‏ مع مستقبل ‎TNF‏ وزنه الجزيئي 00 كيلو دالتون؛ هوفمان-لاروشيه)؛ ‎Jal go‏ تنظيم السيتوكين ‎(CRAs)‏ 110228 و ‎(fina) HP466‏ فارماسوتيكالز» إنك.)؛ 56407107647 (ببتيد قليل الجزيئية؛ سميث كلين بيشام)؛ غوانيل هيدرازون رباعي التكافؤؤ 0141-1493 (معهد بيكور)؛ مثبط مسار العامل النسيجي ‎TFPI)‏ شايرون)؛ ‎PHP‏ (هيموغلوبلين معدل كيميائياً؛ ‎APEX‏ ‏بيوسينس)؛ عوامل استخلاب ومتمخلبات الحديد؛ بما في ذلك: متراكب الحديد (7)-حمض ‎vo‏ ثائي إثيلين ثلاثي أمين خماسي الأسيتك-(م077 حديد (7)؛ موليكم مديسنز)؛ ليزوفيلين
LY
‏(جزيء صغير تخليقي من مثيل زانثين؛ سل ثيرابيوتكس» إنك.)؛ 266-غلوكان (غلوكان‎ ‏مائي قابل للذوبان؛ تقنية ألفا-بيتا)؛ أبوليبوبروتين أ-١ معاد تشكيله مع دهون؛‎ 9 ؛١اتيب‎ ‏أحماض هيدروكساميك لاتماثلية (إمضادات بكتيريا تخليقية تثبط التخليق الحيوي للدهن أ؛‎
BP, ‏تخليقية للدهن أ؛ ايزاي أمريكاء إنك.)؛‎ sala) 25531 ‏أجسام مضادة للذيفان الداخلي؛‎
Cal ‏(الشدفة المأشوبة عند الطرف النتروجيني للبروتين البشري الذي يزيد من‎ 6 ‏بيوس ينث ريسيرتش‎ «SAEP) ‏البكتيريا/النفاذية)؛ وببتيدات تخليقية مضادة للذيفان الداخلي‎ ‏لاباراتوريز).‎ ‏وتشتمل أمثلة غير محدودة من عوامل علاجية لمتلازمة الضيق التنفسي عند البالغين‎ ‏التي يمكن اتحاد جسم مضاد أو جزء جسم مضاد معها وفقاً للاختراع على ما‎ (ARDS) ‏يلي: أجسام مضادة ل 11-8؛ العلاج بتعويض العامل الخافض للتوتر السطحي؛‎ ٠ cA2 ‏(جسم مضاد ل 11170 معدل في صورة بشرية؛ سل تك/باير)؛‎ CDP-571/BAY-10-3356 ‏(بروتين اندماج غلوبلين مناعي‎ 7SKkdTNFR-IgG ‏(جسم مضاد خيمري ل 717070؛ سنتوكر)؛‎ ela ‏كيلو دالتون؛ اميونكس؛ أنظر على سبيل المثال ما‎ VO ‏وزنه الجزيئي‎ TNF ‏مع مستقبل‎ G ‏(1994)؛ مجلة طب‎ YAO ‏ص إس‎ FY ‏ض في مجلة التهاب المفاصل والروماتيزم» مجلد‎ ‏(بروتين اندماج غلوبلين‎ 55KATNFR-IgG ‏الاستقصاء؛ مجلد £6 ص ايه 778 (593١)؛ و‎ ١ ‏وزنه الجزيئي 00 كيلو دالتون؛ هوفمان-لاروشيه).‎ TNF ‏مناعي 6 مع مستقبل‎ ‏وقد تشتمل التراكيب الصيدلية وفقاً للاختراع على "مقدار فعال علاجيا" أو 'مقدار فعال‎ ‏من جسم مضاد أو جزء جسم مضاد وفقآً للاختراع. ويشير مصطلح 'مقدار فعال‎ "LE ‏علاجيا” إلى مقدار فعال؛ بمقادير جرعات ولفترات زمنية؛ ضرورية لتحقيق النتيجة العلاجية‎ ‏المرغوبة. وقد يختلف مقدار فعال علاجياً من الجسم المضاد أو جزء الجسم المضاد وفقاآ‎ - © ‏وقدرة الجسم المضاد أو جزء الجسم‎ cad ‏العمر؛ الجنس ووزن‎ (Gaal Alla ‏مثل؛‎ Jal gal ‏المضاد على إحداث استجابة مرغوبة في الفرد. والمقدار الفعال علاجياً كذلك هو ذلك المقدار‎ ‏الذي تطغى فيه التأثيرات المفيدة علاجياآً على التأثيرات السامة أو الضارة للجسم المضاد أو‎ ‏فعال وقائيا" إلى مقدار فعال؛ بمقادير جرعات‎ lal’ ‏جزء الجسم المضاد. ويشير مصطلح‎ ‏ولفترات زمنية؛ ضرورية لتحقيق النتيجة الوقائية المرغوبة. وبشكل نموذجيء ولأن الجرعة‎ vo ‏لاه‎
الوقائية تستخدم لأشخاص خاضعين للاختبار قبل أو عند مرحلة مبكرة من المرض؛ سيكون المقدار الفعال وقائياً أقل من المقدار الفعال ‎Ladle‏ ‏ويمكن أن تضبط أنظمة الجرعات لتزويد الاستجابة المتلى المرغوبة (على سبيل المثال» استجابة علاجية أو وقائية). فعلى سبيل المثال؛ يمكن إعطاء جرعة كبيرة مفردة؛ يمكن م إعطاء جرعات مقسمة متعددة خلال الوقت أو يمكن تقليل أو زيادة الجرعة بشكل متناسب ‎١‏ حسب مقتضيات الحالة العلاجية. ومن المستحسن بشكل خاص تحضير تراكيب معدة للإعطاء : غير المعوي على شكل وحدة جرعة لسهولة الإعطاء وانتظام إعطاء الجرعات. ويشير شكل وحدة جرعة كما هو مستخدم في هذا البيان إلى وحدات منفصلة فيزياتياً ملائمة كمقادير جرعات متكاملة للخاضعين للاختبار الثدييين الذين ينبغي معالجتهم؛ وتحتوي كل وحدة على ‎٠0‏ كمية محددة مسبقاً من مركب فعال حسبت لإحداث التأثير العلاجي المرغوب بالاقتران مع © الحامل الصيدلي المطلوب. وتحدد أشكال وحدات مقادير الجرعات ‎LE‏ للاختراع وتعتمد مباشرة على (أ) المزايا الفريدة للمركب الفعال والتأثير العلاجي أو الوقائي الخاص الذي ينبغي ‎cola)‏ و(ب) التقييدات المتضمنة في تقنية تشكيل مثل ذلك المركب الفعال لعلاج الحساسية لدى الأفراد. ‎vo‏ ويبلغ مدى نموذجي غير محدد لمقدار فعال ‎Ladle‏ أو وقائياً من جسم مضاد أو جزء ّ جسم مضاد وفقآ للاختراع من ‎٠٠١-٠١‏ ملغم؛ الأفضل من ‎80-7١‏ ملغم والأكثر تفضيلاً حوالي 56 مجم. وينبغي ملاحظة أن مقادير الجرعات قد تتفاوت بحسب نوع وشدة الحالة التي ينبغي أن تخفف. وينبغي أن يدرك بشكل إضافي أنه بالنسبة لأي شخص خاضع للاختبار معين؛ ينبغي أن تضبط أنظمة مقادير الجرعات المحددة خلال الوقت وفقآ لحاجة الفرد والرأي © - المهني للشخص الذي يعطي أو يشرف على إعطاء التراكيب؛ وتذكر أمداء مقادير الجرعات في هذا البيان على سبيل المثال فقط لا لحصر نطاق أو استخدام التركيب المطالب بحمايته. ‎Lo‏ استخدامات الأجسام المضادة ‎GE‏ للاختراع ‎Toby‏ على قدرة الأجسام المضادة ل 072170 أو أجزاء منها على الارتباط مع ‎hTNFo‏ ‎(Gay‏ للاختراع؛ فإنها يمكن أن تستخدم للكشف عن 177080 (على سبيل ‎JUAN‏ في عينة ‎Yo‏ حيوية؛ مثل مصل أو بلازما)؛ باستخدام معايرة مناعية تقليدية؛ ‎Jie‏ معايرات إشرابية مناعية ‎YYov‏ to ‏أو كيمياء الأنسجة المناعية. ويزود‎ (RIA) ‏معايرة مناعية شعاعية‎ (ELISA) ‏مرتبطة بالأنزيم‎ ‏الاختراع طريقة للكشف عن 177070 في عينة حيوية تشتمل على تلامس عينة حيوية مع جسم‎ . ‏مضاد؛ أو جزء جسم مضادء؛ وفقآ للاختراع والكشف إما عن الجسم المضاد (أو جزء الجسم‎
Cad SU ‏المضاد)؛ المرتبط مع 171170 أو جسم مضاد غير مرتبط (أو جزء الجسم المضاد)؛‎ ‏م عن 0170770 في العينة الحيوية. ويوسم الجسم المضاد بشكل مباشر أو غير مباشر بمادة قابلة‎ ‏للكشف لتسهيل الكشف عن الجسم المضاد المرتبط أو غير المرتبط. وتشتمل المواد القابلة‎ ‏للكشف المناسبة على أنزيمات؛ مجموعات استبدالية؛ مواد فلورية؛ مواد متألقة ومواد مشعة‎ ‏متنوعة. وتشتمل أمثلة أنزيمات مناسبة على بيروكسيداز فجل الخيل؛ فوسفاتاز قلوي؛ بيتا-‎ ‏كولين إستراز؛ وتشتمل أمثلة متراكبات مجموعات استبدالية مناسبة‎ Jind ‏غلاكتوسيداز» أو‎ ‏على ستربتافيدين/بيوتين وأفيدين/بيوتين؛ وتشتمل أمثلة مواد فلورية مناسبة على أمبليفيرون؛‎ 0. ‏فلوريسين وايزوثيوسيانات الفلوريسين؛ رودامين؛ ثاني كلورو ثالث أزينيل أمين الفلوريسين؛‎ ‏كلوريد الدنسيل أو فيكو إريثرين؛ ويشتمل مثال مادة متألقة على اللومينول؛ وتشتمل أمثلة مادة‎
SH ‏أو‎ 358 POP ‏مشعة مناسبة على‎ ‏وبدلاً من وسم الجسم المضادء يمكن معايرة 177070 في موائع حيوية بواسطة معايرة‎ ‏موسومة بمادة قابلة للكشف وجسم مضاد ل‎ thTNFa ‏مناعية تنافسية باستخدام مواد معيارية‎ vo thTNFo ‏غير موسوم. وفي هذه المعايرة؛ تدمج العينة الحيوية؛ المواد المعيارية من‎ hTNFa ‏الموسومة والجسم المضاد ل 731070 ويحدد مقدار المادة المعيارية من 10:11150: الموسوم‎ ‏المرتبط مع الجسم المضاد غير الموسوم. ويتناسب مقدار 77170 في العينة الحيوية تناسبا‎
TNFa ‏عكسيآً مع مقدار المادة المعيارية من 017070 الموسوم المرتبط مع الجسم المضاد ل‎ ‏ويمكن كذلك استخدام الجسم المضاد 0227 وفقآً للاختراع للكشف عن سيتوكينات‎ 7 ‏من أنواع غير الإنسان؛ بصفة خاصة سيتوكينات 18070 من الرئيسات (على سبيل‎ TNFa 0287 ‏لأن‎ «Jills ‏المثال؛ الشمبانزيء الرباح, القشة؛ الساينومولجس والريص)؛ الخنزير‎ ‏هذه.‎ TNFa ‏يستطيع أن يرتبط مع كل من سيتوكينات‎ ‏للاختراع قادرة على إبطال‎ Ga ‏وتكون الأجسام المضادة وأجزاء الأجسام المضادة‎ ‏فعالية 172080 في أنبوب الاختبار وفي الجسم كليهما (أنظر ما جاء في براءة الاختراع‎ |»
YYov
£1 الأمريكية رقم ‎FAY‏ ,1,090( وعلاوة على ذلك؛ يمكن لبعض الأجسام المضادة على الأقل ‎Gig‏ للاختراع» مثل 0287© أن تبطل فعالية 117070 من أنواع أخرى. ووفقاً لذلك؛ يمكن استخدام الأجسام المضادة وأجزاء الأجسام المضادة 685 للاختراع لتثبيط فعالية ‎(hTNFa‏ على سبيل المثال في مزرعة خلايا تحتوي على 077070 في بشر خاضعين للاختبار أو في ثدييات م أخرى خاضعة للاختبار يحتوون على سيتوكينات 117170 يتفاعل معها جسم مضاد وفقاآ للاختراع بشكل متبادل (على سبيل المثال؛ الشمبانزي؛ الرباح؛ القشة؛ الساينومولجس ‎opi‏ الخنزير أو الفأر). وفي أحد التجسيدات؛ يزود الاختراع طريقة لتثبيط فعالية 717706 تشتمل على تلامس 17080 مع جسم مضاد أو جزء جسم مضاد ‎Ey‏ للاختراع بحيث تثبط فعالية ‎\TNFou‏ ويفضل؛ أن يكون ‎TNFa‏ عبارة عن ‎TNFa‏ بشري. فعلى سبيل ‎«Jal‏ في ‎٠‏ مزرعة تحتوي على أو يتوقع أنها تحتوي على ‎(TNFa‏ يمكن إضافة جسم مضاد أو جزء جسم مضاد ‎Gy‏ للاختراع إلى وسط الزراعة لتثبيط فعالية 17740780 في المزرعة. وفي تجسيد ‎(diate‏ يزود الاختراع طرق لعلاج اضطرابات يكون فيها إعطاء جسم مضاد ل ‎TNFa‏ مفيداء تشتمل على إعطاء جسم مضاد أو جزء جسم مضاد وفقاً للاختراع تحت الجلد مرة كل أسبوعين لشخص خاضع للاختبار بحيث يعالج الاضطراب. وفي تجسيد ‎vo‏ مفضل بشكل ‎coals‏ يعطى الجسم المضاد تحت الجلد ‎Gy‏ لبرنامج مرة كل أسبوعين. وفي تجسيد آخر مفضل بشكل ‎(pala‏ يعطى الجسم المضاد تحت الجلد قبل أثناء أو بعد إعطاء المثوتركسات. ويفضل أن يكون الخاضع للاختبار إنسان خاضع للاختبار. وبدلا من ‎ld‏ ‏يمكن أن يكون الخاضع للاختبار ثديي يعبر عن ‎TNFa‏ يتفاعل مع جسم مضاد ‎Gy‏ للاختراع بشكل متبادل. وبشكل إضافي كذلك يمكن أن يكون الخاضع للاختبار ثديي أدخل فيه 17100 © | (على سبيل ‎«JB‏ عن طريق إعطاء 177078 أو بالتعبير عن جين تحويل ‎(NTNFa‏ ويمكن إعطاء جسم مضاد ‎Ey‏ للاختراع إلى إنسان خاضع للاختبار لأغراض علاجية (ستوصسف بشكل إضافي أدناه). وعلاوةٌ على ذلك؛ يمكن إعطاء جسم مضاد ‎Gy‏ للاختراع إلى ثديي غير ْ بشري يعبر عن ‎TNFa‏ الذي يتفاعل مع الجسم المضاد بشكل متبادل ‎(JA dow (oe)‏ رئيسات؛ خنزير أو فأر) لأغراض بيطرية أو كنموذج حيواني لمرض بشري. وبأخذ المذكور ‎ve‏ أخيراً بعين الاعتبارء يمكن أن تكون النماذج الحيوانية تلك مفيدة لتقييم الفعالية العلاجية
YYov
Ly ‏للأجسام المضادة وفقآ للاختراع (على سبيل المثال؛ اختبار مقادير الجرعات والفترات الزمنية‎ ‏للإعطاء).‎ ‎| ‏وكما استخدم في هذا البيان؛ يقصد من المصطلح "اضطراب يكون فيه إعطاء جسم‎ ‏أن يشتمل على أمراض واضطرابات أخرى يبين فيها أن وجود‎ "Tae 1230780 ‏مضاد ل‎ ‏في خاضع للاختبار يعاني من الاضطراب يكون أو يتوقع أن يكون إما مسؤولاً عن‎ 17080» 0 ‏فسيولوجيا الأمراض للاضطراب أو أنه عامل يسهم في جعل الاضطراب أسوء؛ أو حيث تبين‎ ‏ل »1708 أو جزء فعال حيوياً منه قد استخدم بنجاح لعلاج المرض.‎ AT ‏مضادآً‎ Lesa ‏أن‎ ‏ضارة عبارة عن اضطراب يتوقع أن‎ TNFa ‏لذلك؛ يكون اضطراب تكون فيه فعالية‎ Tad ‏يخفف فيه تثبيط فعالية 17078 من أعراض الاضطراب و/أو تفاقمه. ويمكن أن يستدل على‎ ‏في مائع حيوي‎ TNFa ‏عن طريق زيادة في تركيز‎ Jia ‏تلك الاضطرابات؛ على سبيل‎ © ‏في مصلء‎ TNFa ‏لخاضع للاختبار يعاني من الاضطراب (على سبيل المثال؛ زيادة في تركيز‎
Jd) ‏بلازماء مائع زلالي؛ الخ من الخاضع للاختبار) الذي يمكن الكشف عنه؛ على سبيل‎ ‏باستخدام جسم مضاد ل 17170 كما هو موصوف أعلاه. وهنالك أمثلة عديدة على‎ ‏ضارة. ويوصف استخدام الأجسام المضادة وأجزاء‎ TNFa ‏الاضطرابات التي تكون فيها فعالية‎ ‏الأجسام المضادة وفقاً للاختراع في معالجة اضطرابات معينة بشكل إضافي أدناه:‎ - ١ ‏أ. الإنتان‎ ‏بتأثيرات حيوية‎ (EDU ‏لعامل النخر الورمي دور مثبت في فسيولوجيا الأمراض‎ ‏تشتمل على انخفاض ضغط الدم؛ توقف عضلة القلب؛ متلازمة التسرب الوعائي؛ نخر‎ ‏الأعضاء؛ تحفيز إطلاق الوسطاء السامة الثانوية وتفعيل سلسلة التجلط (أنظر على سبيل المثال‎ -49١ ‏سيرامي في مجلة الطب السنوية؛ مجلد £0: ص‎ Ady ‏جيه. تريسي‎ aS ‏.ما جاء عن‎ ٠ ‏ما جاء عن دي. روسيل وآر. سي. ثومبسون في مجلة آراء حالية حول‎ ؛)١594(‎ 80 (YAY) 771-714 ‏ص‎ rE ‏التكنولوجيا الحيوية (كرنت أوبنينز اف بيوتكنولوجي)؛ مجلد‎ ‏لذلك؛ يمكن استخدام الأجسام المضادة البشرية وأجزاء الأجسام المضادة البشرية؛ وفقا‎ Gig ‏صدمة‎ AY) ‏للاختراع لعلاج الإنتان في أي من أوضاعه السريرية؛ بما في ذلك الصدمة‎ ‏الإنتان سلبي الغرام ومتلازمة الصدمة السمية.‎ (Jala ‏التسمم‎ vo
YYov
EA
‏على ذلك؛ لعلاج الإنتان يمكن إعطاء جسم مضاد ل 171070 أو جزء جسم‎ 3 dle ‏مضاد إسهامياً وفقاً للاختراع مع عامل علاجي إضافي واحد أو أكثر يمكن أن يخفف الإنتان‎ ‏بشكل إضافي؛ مثل مثبط إنترلوكين-١ (كتلك الموصوفة في نشرات البراءات الدولية وفقا‎ ‏و 17/17587)؛ السيتوكين‎ 97/16777١ ‏لمعاهدة التعاون في مجال البراءات رقم‎ ‏م انترلوكين-1 (أنظر على سبيل المثال ما جاء في نشرة براءة الاختراع الدولية وفقاً لمعاهدة‎ ‏تنشيط الصفيحات (أنظر على‎ Jalal ‏التعاون في مجال البراءات رقم 4/119797) أو ضادة‎ (FYE 5٠١ ‏سبيل المثال ما جاء في نشرة طلب براءة الاختراع الأوروبية رقم‎ ‏أو جزء جسم مضاد‎ TNFa ‏وبشكل إضافي؛ في تجسيد مفضل؛ يعطى جسم مضاد ل‎ ‏وفقا للاختراع لشخص خاضع للاختبار ضمن مجموعة فرعية من مرضى إنتان لهم تركيز‎ ‏بيكو‎ ٠٠٠١ ‏بيكو جرام/مل؛ والأفضل‎ ٠٠00 ‏.من 11-6 في المصل أو البلازما يزيد عن‎ ٠ ‏عن إل. دوم ومعاونيه في نشرة براءة الاختراع‎ ela ‏جرام/مل؛ عند زمن المعالجة (أنظر ما‎ .)168/7 AVA ‏الدولية وفقآ لمعاهدة التعاون في مجال البراءات رقم‎ ‏ب. الأمراض ذاتية المناعة‎ ‏يلعب عامل النخر الورمي دوراً في فسيولوجيا الأمراض لمجموعة منوعة من‎ ‏أمراض ذاتية المناعة. فعلى سبيل المثال» يسهم 17070 في تفعيل الالتهاب النسيجي وفي‎ ١ ‏عن‎ ela ‏إحداث إتلاف المفاصل في التهاب المفاصل الروماتيزمي (أنظر على سبيل المثال ما‎ ‏تريسي وسيرامي في المرجع المذكور أعلاه؛ ما جاء عن دبليو. بي. أرند وجيه-إم. داير في‎ ‏عن آر.‎ ela ‏ما‎ ؛)١995(‎ 10-١5١ ‏ص‎ tPA ‏مجلة التهاب المفاصل والروماتيزم؛ مجلد‎ ‏ايه. فافا ومعاونيه في مجلة علم المناعة التجريبي السريري (كلينيكال اكسبريمنتال‎ ‏أيضاً في تحفيز موت‎ TNFa ‏ويسهم‎ .))٠997( 775-75١ ‏اميونولوجي)؛ مجلد 54: ص‎ © ‏الخلايا الجزيرية وفي حدوث مقاومة الإنسولين في السكري (أنظر على سبيل المثال ما جاء‎ ‏عن تريسي وسيرامي؛ في المرجع المذكور أعلاه؛ ما جاء في نشرة براءة الاختراع الدولية‎ ‏ويسهم 11070 أيضاً في حدوث‎ (38/0 A108 ‏لمعاهدة التعاون في مجال البراءات رقم‎ Gd ‏التسمم الخلوي لخلايا الدبق العصبي الناقصة وتحفيز البقع الالتهابية في التصلب المتعدد (أنظر‎ ‏على سبيل المثال ما جاء عن تريسي وسيرامي؛ في المرجع المذكور أعلاه). ولخضعت‎ vo
YYov
£9 الأجسام المضادة ل ‎TNFa‏ الفأرية الخيمرية والمعدلة في صورة بشرية لاختبار سريري لمعالجة التهاب المفاصل الروماتيزمي (أنظر على سبيل المثال ما جاء عن إم. جيه. إليوت ومعاونيه في مجلة المفصد؛ مجلد 46؛©: ص ‎١177-١١75‏ (994١)؛‏ ما جاء عن إم. جيه. إليوت ومعاونيه في مجلة المفصد؛ مجلد ‎ela Le »)١994( ١١0-١٠١5 aie‏ عن ‎٠‏ ئي. سي. رانكن ومعاونيه في المجلة البريطانية لعلم الروماتيزم (بريتش جورنال أف ريماتولوجي)؛ مجلد ‎ave‏ 47-774 )1990( ويمكن استخدام الأجسام المضادة البشرية وأجزاء من الأجسام المضادة البشرية وفقا للاختراع لعلاج أمراض ذاتية المناعة؛ وبصفة خاصة تلك المقترنة مع الالتهاب؛ ‎Lay‏ في ذلك التهاب المفاصل الروماتيزمي؛ التهاب الفقار الروماتيزمي؛ الالتهاب العظمي المفصلي والتهاب المفاصل النقرسي؛ التحسسية؛ التصلب المتعدد؛ السكري ذاتي المناعة؛ التهاب عنبة العين ذاتي المناعة ومتلازمة أمراض الكلى. ويعطى الجسم المضاد أو جزء من الجسم المضاد عادة؛ بشكل غير موضعي؛ بالرغم من أنه لاضطرابات معينة؛ قد يكون الإعطاء الموضعي للجسم المضاد أو جزء من الجسم المضاد عند موقع التهاب ‎Tate‏ (على سبيل المثال إعطاء موضعي في المفاصل في التهاب المفاصل الروماتيزمي أو الاستخدام الموضعي للقرحات السكرية؛ ‎vo‏ وحده أو في توليفة مع مشتقة من هكسانيليدين حلقي كما وصف في نشرة براءة الاختراع الدولية ‎Gb‏ لمعاهدة التعاون في مجال البراءات رقم 1597851/؟5). ج. الأمراض المعدية يسهم عامل النخر الورمي في حدوث تأثيرات حيوية تلاحظ في مجموعة منوعة من أمراض معدية. فعلى سبيل المثال» يسهم 171070 في حدوث التهاب الدماغ والتخثر والاحتشاء © في الشعيرات الدموية في الملاريا (أنظر على سبيل حدوث؛ ما جاء عن تريسي وسيرامي؛ في المرجع المذكور أعلاه). ويسهم 77070 أيضاً في حدوث التهاب الدماغ؛ تحفيز انحلال الحاجز الدماغي الدموي؛ إحداث متلازمة الصدمة الانتانية وتفعيل الاحتشاء الوريدي في التهاب السحايا (أنظر على سبيل المثال ما جاء عن تريسي وسيرامي؛ في المرجع المذكور أعلاه). ويسهم 77080 أيضاً في تحفيز الدنف؛ تحفيز التكاثر الفيروسي وحدوث إصابة الجهاز العصبي ‎Yo‏ المركزي في متلازمة نقص المناعة المكتسبة ‎(AIDS)‏ (أنظر على سبيل المثال ما جاء عن ‎YYoV‏
تريسي وسيرامي؛ في المرجع المذكور أعلاه). ووفقآ لذلك؛ يمكن استخدام الأجسام المضادة وأجزاء من الأجسام المضادة ‎Gg‏ للاختراع؛ في معالجة أمراض معدية؛ ‎Ley‏ في ذلك ‎Cll)‏ ‏السحايا البكتيري (أنظر على سبيل المثال ما جاء في نشرة طلب براءة الاختراع الأوروبية رقم ‎((0A0 Vio‏ الملاريا الدماغية؛ ‎AIDS‏ والمجموعة المرتبطة ب ‎(ARC) AIDS‏ (أنظر م على سبيل المثال ما جاء في نشرة طلب براءة الاختراع الأوروبية رقم ‎ove‏ ١٠٠)؛‏ بالإضافة إلى الإصابة بالفيروس المضخم للخلايا نتيجة لزراعة الأعضاء (أنظر على سبيل المتال ما جاء عن ئي. فيتز ومعاونيه في مجلة زراعة الأعضاء (ترانسبلانتيشن)؛ مجلد ‎tOA‏ ‏ص ‎.)٠994( TAYE‏ ويمكن أيضاً استخدام الأجسام المضادة وأجزاء من الأجسام المضادة؛ ‎Gy‏ للاختراع؛ لتخفيف الأعراض المقترنة مع الأمراض المعدية؛ بما في ذلك ‎٠‏ الحمى والآلام العضلية نتيجة للإصابة ‎Jie)‏ الإنفلونزا) والدنف نتيجة للإصابة ([على سبيل
المثال؛ نتيجة ل ‎AIDS‏ أو ‎(ARC‏
د زراعة الأعضاء يسهم عامل النخر الورمي كوسيط أساسي في رفض الطعم المثلي ورد فعل المضيف للطعم ‎(GVHD)‏ وفي حدوث تفاعل عكسي لوحظ عندما استخدم الجسم المضاد الجرذي ‎<OKT3 |‏ الموجه ضد متراكب مستقبل الخلايا التائية 003؛ لتثبيط رفض الأعضاء المزروعة الكلوية (أنظر على سبيل ‎JB‏ ما جاء عن تريسي وسيرامي؛ في المرجع المذكور أعلاه؛ ما جاء عن جيه. دي. ايسون ومعاونيه في مجلة زراعة الأعضاء؛ مجلد 104 ص 0٠.٠5-7.؟‏ (996١)؛‏ ما جاء عن إم سوثانثيران وتي. بي ستروم في مجلة نيوانجلاند للطب (نيو انجلاند جورنال أف مديسن)؛ مجلد ‎:©7١‏ ص 759-715 ‎.))١994(‏ ووفقاً ‎cll‏ يمكن استخدام © الأجسام المضادة وأجزاء من الأجسام المضادة ‎Gh‏ للاختراع لتثبيط رفض العضو المزروع؛ ‎Ly‏ في ذلك عمليات رفض الطعم المثلي والطعم الغيري ولتثبيط ‎.GVHD‏ وبالرغم من أنه يمكن استخدام الجسم المضاد أو جزء من الجسم المضاد وحده؛ إلا أنه من الأفضل استخدامه في توليفة مع عامل ‎AT‏ واحد أو أكثر يثبط الاستجابة المناعية ضد الطعم المثلي أو يشبط ‎.GVHD‏ فعلى سبيل المثال؛ في أحد التجسيدات؛ يستخدم جسم مضاد أو جزء من جسم مضاد ‎Gy vo‏ للاختراع في توليفة مع 01673 لتثبيط التفاعلات المحفزة ب 01673. وفي تجسيد أخرء لاه ال
)0 يستخدم جسم مضاد أو جزء من جسم مضاد ‎Gg‏ للاختراع في توليفة مع جسم مضاد واحد أو أكثر موجه نحو أهداف أخرى مشمولة في تنظيم الاستجابات المناعية؛ مثل جزيئات سطح الخلية ‎CD25‏ (المستقبل-ألفا ‎«(YS sd iY‏ و0011 ‎«CD4 «(ICAM-1) CD54 ¢(LFA-1)‏ ‎(B7-1) 0080 «CTLA4/CD28 «CD45‏ و/أو ‎CD86‏ (67-2). وفي تجسيد ‎AT‏ كذلك؛ يستخدم م جسم مضاد أو جزء من جسم مضاد ‎Ey‏ للاختراع في توليفة مع عامل واحد أو أكثر من العوامل العامة الكابتة للمناعة؛ ‎Jie‏ سبورين حلقي ‎A‏ أو ‎FK506‏ ‏ه. الخباثة 0 يسهم عامل النخر الورمي في إحداث الدنف؛ تحفيز نمو الورم؛ زيادة الاحتمالية الانتشارية؛ وحدوث التسمم الخلوي في حالات الخباثة (أنظر على سبيل ‎JE‏ ما جاء عن ‎٠‏ تريسي وسيرامي؛ في المرجع المذكور أعلاه). ووفقاً لذلك؛ يمكن استخدام الأجسام المضادة وأجزاء من الأجسام المضادة؛ وفقآً للاختراع؛» في معالجة حالات الخباثة؛ لتثبيط نمو أو انتشار الورم و/أو لتخفيف الدنف نتيجة للخباثة. ويمكن أن يعطى الجسم المضاد أو جزء من الجسم المضاد بشكل غير موضعي أو بشكل موضعي عند موقع الورم. و. الاضطرابات الرثوية ‎vo‏ يسهم عامل النخر الورمي في فسيولوجيا الأمراض لمتلازمة ضيق التنفس لدى البالغين» ‎Lay‏ في ذلك تحفيز التفعيل البطاني ‎LOAN‏ البيضاء؛ توجيه التسمم الخلوي إلى الخلايا الرئوية وإحداث متلازمة التسرب الوعائي (أنظر على سبيل المثال ما جاء عن تريسي وسيرامي؛ في المرجع المذكور أعلاه). ‎Gag‏ لذلك؛ يمكن استخدام الأجسام المضادة وأجزاء من الأجسام المضادة؛ ‎Gy‏ للاختراع؛ لعلاج اضطرابات رئوية مختلفة؛ بما في ذلك متلازمة © ضيق التنفس لدى البالغين (أنظر على سبيل المثال نشرة براءة الاختراع الدولية ‎Gig‏ لمعاهدة التعاون في مجال البراءات رقم 46054 ‎(AV‏ صدمة ‎Wl‏ مرض الالتهاب الرئوي المزمن؛ اللحمانية الرئوية؛ التليف والسحار الرملي الرئوي. ويمكن أن يعطى الجسم المضاد أو جزء من الجسم المضاد بشكل غيرموضعي أو بشكل موضعي إلى سطح الرئة؛ على سبيل المثال كرذاذ. ‎Yo‏ ز. الاضطرابات المعوية لاه ‎١‏ oy ‏يسهم عامل النخر الورمي في فسيولوجيا الأمراض لاضطرابات الأمعاء الالتهابية‎ :775 ‏(أنظر على سبيل المثال ما جاء عن كيه. جيه. تريسي ومعاونيه في مجلة العلم؛ مجلد‎ ‏إكس-إم. سن ومعاونيه في مجلة الاستقصاء السريري (جورنال‎ ¢(VAAT) 474-4970 ‏ص‎ ‏تي. تي. ماكدونالد‎ ؛)٠94848(‎ 71-١378 ‏ص‎ tA) ‏أف كلينيكال انفستيجيشن)؛ مجلد‎ .))٠90( 05-٠300 ‏ص‎ tA) ‏ومعاونيه في مجلة علم المناعة التجريبي السريري؛ مجلد‎ ٠ ‏وأخضعت الأجسام المضادة ل 117078 الفأرية الخيمرية لاختبار سريري لمعالجة مرض‎ ‏كرون (أنظر ما جاء عن اتش.إم. فان دولمن ومعاونيه في مجلة علم المعدة والأمعاء (جاسترو‎ ‏ويمكن كذلك استخدام الأجسام المضادة‎ .))٠995( ١8-١١79 (ai) +4 ‏انتيرولوجي)؛ مجلد‎ ‏للاختراع؛ لعلاج اضطرابات معوية؛ مثل‎ (Ey ‏البشرية وأجزاء من الأجسام المضادة البشرية؛‎ ‏مرض الأمعاء الالتهابي التلقائي؛ الذي يشتمل على متلازمتين هما مرض كرون والتهاب‎ ٠ ‏القولون التقرحي.‎ ‏ح. الاضطرابات القلبية‎ ‏للاختراع؛‎ Gy ‏يمكن كذلك استخدام الأجسام المضادة وأجزاء من الأجسام المضادة؛‎ ‏لعلاج اضطرابات قلبية مختلفة؛ بما في ذلك قلة الدموية الموضعية للقلب (أنظر على سبيل‎ adil ‏وقصور‎ (£0F AGA ‏المثال ما جاء في نشرة طلب براءة الاختراع الأوروبية رقم‎ vo
Lady ‏(إضعف عضلة القلب) (أنظر على سبيل المثال ما جاء في نشرة براءة الاختراع الدولية‎ .)3 54/700749 ‏لمعاهدة التعاون في مجال البراءات رقم‎ ‏ط. أمراض أخرى‎ ‏للاختراع؛‎ Gy ‏يمكن كذلك استخدام الأجسام المضادة وأجزاء من الأجسام المضادة؛‎ ‏ضارة. وتشتمل أمثلة أمراض‎ TNFa ‏ا لعلاج اضطرابات أخرى مختلفة تكون فيها فعالية‎ © ‏في فسيولوجيا الأمراضء وبالتالي يمكن أن تعالج‎ TNFo ‏واضطرابات أخرى تسهم فيها فعالية‎ ‏باستخدام جسم مضاد أو جزء من جسم مضاد؛ وفقاً للاختراع»؛ على اضطرابات العظم‎ ‏الالتهابية ومرض إعادة امتصاص العظم (أنظر على سبيل المثال ما جاء عن دي. أر.‎ ‏ايه. كونيج‎ ¢(VAAT) 018-216 ‏ص‎ 171A ‏برتوليني ومعاونيه في مجلة الطبيعة؛ مجلد‎ ‏ومعاونيه في مجلة إعادة امتصاص معادن العظم (جورنال أف بون منيرالز ريسوربشن)؛‎ ©
YYoV oy palatial ‏يو. إتش. لرنر وايه. أولين في مجلة إعادة‎ 6) AAA) 77-67١ ‏ص‎ (Yala ‏وجي شائكر وبي. إتش ستيرن في مجلة‎ ¢(194Y) 00-1 EY ‏ص‎ tA ‏معادن العظم؛ مجلد‎ ‏في ذلك التهاب الكبد‎ Ley ‏التهاب الكبد؛‎ (VAY) 877-8971 ‏ص‎ VE ‏العظم (بون)؛ مجلد‎ ‏الكحولي (أنظر على سبيل المثال ما جاء عن سي. جيه. ماكلين ودي. ايه. كوهن في مجلة‎
٠ه‏ دراسة الكبد (هيباتولوجي)؛ مجلد ‎TONY ED aid‏ (5484١)؛‏ إم. ئي. فلفر ومعاونيه في مجلة البحث الكحولي التجريبي السريري (ألكهوليك كلينيكال اكسبريمنتال ريسيرتش)؛ مجلد ا ص 74-7550 )1990( وجيه هنسن ومعاونيه في مجلة دراسة ‎al‏ مجلد ‎Yr‏ ص 1 -74؛ ‎((V99€)‏ والتهاب الكبد الفيروسي (انظر ما جاء عن إن. شيرون ومعاونيه في مجلة دراسة ‎ca‏ مجلد ‎YEOSYEY an) Y‏ (5991١)؛‏ وإم. جيه. هسين في مجلة علم - الأمراض السريرية (جورنال أف كلينيكال باثولوجي)؛ مجلد 547: ص ‎١١9-17‏ ‏(1945)؛ اضطرابات التجلط (أنظر على سبيل المثال ما جاء عن تي. فان دربول ‎Aisles‏ ‏في مجلة نيوانجلند للطب؛ مجلد 77©: ص 1577-15677 (1990)؛ وتي. فان دربول ومعاونيه في مجلة البحث الأحيائي السريري المتقدم (بروجريسف كلينيكال بيولوجيكال ريسيرتش)؛ مجلد ‎FIV‏ ص **-0 (1991١))»؛‏ الحروق (أنظر على سبيل المثال ما جاء
‎١‏ عن بي. بيه. جيروار ومعاونيه في المجلة الأمريكية للفسيولوجيا (أميريكان جورنال أف فسيولوجي)؛ مجلد ‎iY TY‏ ص اتش ‎١7-١١8‏ (994١)؛‏ و إكس. إس. ليو في مجلة الحروق (برنز)؛ مجلد ‎:7١0‏ ص ‎EEE‏ (944٠))؛‏ الإصابة الناتجة عن تكرار التسريب (أنظر على سبيل المثال ما جاء عن دبليو. ئي. سكيلز ومعاونيه في المجلة الأمريكية للفسيولوجياء مجلد 17؟: ص جي ‎١١77-1177‏ )$1898 سي. سيريك ومعاونيه في مجلة زراعة الأعضاء؛
‏© مجلد ‎١67-168 aio‏ (944١)؛‏ و واي. إم. ياو ومعاونيه في مجلة الانعاش (ريساسيتيشن)؛ مجلد 749: ص ‎١١8-١5١7‏ )1290( تشكل الجدرة (أنظر على سبيل المثال ما جاء عن آر. إل. ماكومي ومعاونيه في مجلة علم المناعة السريرية (جورنال أف كلينيكال اميونولوجي)؛ مجلد ‎:١١‏ ص ‎(VAY) ٠8-7٠١‏ تشكل ندبة نسيجية والحمى.
‎YYoV of ‏ويوضح هذا الاختراع بشكل إضافي بالأمثلة التالية على سبيل المثال لا الحصر.‎ ‏ويحال إلى محتويات جميع المراجع؛ براءات الاختراع ونشرات طلبات براءات الاختراع‎ ‏المذكورة خلال هذا الطلب كمرجع.‎
TNFo ‏المعالجة بجسم مضاد ل‎ :)١( ‏المثال‎ ‏فعالية 02177 بعد الإعطاء تحت الجلد‎ > ‏في هذه الدراسة؛ عولج أربعة وعشرون مريضاً يعانون من إلتهاب مفاصسل‎ ‏أو دواء غفل‎ (VA = ‏روماتيزمي فعال بجرعات أسبوعية تبلغ 0,+ ملغم/كغم من 02287 (العدد‎ ‏بالحقن تحت الجلد لمدة ثلاثة أشهر. وكان للمرضى المشاركين في هذه الدراسة‎ (T= ‏(العدد‎ ‏ومتوسط يبلغ‎ £,AY ‏تبلغ‎ (DAS) ‏سنة بحساب فعالية مرض‎ ٠١,١ ‏متوسط فترة مرض تبلغ‎ 0 ‏(عقاقير مضادة للروماتيزم مخففة للمرض) قبل الاشتراك في الدراسة؛‎ DMARDs ‏من‎ 4 ‏مكشوفة‎ DIET ‏فضلاً عن إظهار فعالية ملحوظة للمرض. واستمر المستجيبون بمعالجة ب‎ ‏ملغم/كغم أو‎ ١,5 ‏اللصاقة؛ بينما زيدت الجرعة للمرضى اللذين لم يستجيبوا لجرعة بلغت‎ ‏ملغم/كغم بالحقن‎ ١ ‏ملغم/كغم بحيث تلقوا‎ ١,59 ‏عند جرعة بلغت‎ DAS ‏الذين فقدوا استجابة‎ ‏تحت الجلد بعد الأسبوع الثاني عشر من الدراسة.‎ ve ‏وتلقى أول مرضى مشتركين ستين حقنة؛ ولذلك فقد بلغت مدة دراسة العقار ستين‎
IVA ‏أسبوعاً. وكانت فعالية إعطاء الجرعات تحت الجلد مشابهة للحقنات في الوريد. ووصل‎ ‏خلال الأسابيع الأولى من المعالجة.‎ ACR20 ‏و‎ DAS ‏على الأكثر من المرضى إلى استجابة‎ ‏ملغم/كغم/أسبوع من تعداد المفصل‎ ١,5 ‏وخفض إعطاء 0287 تحت الجلد بمقدار جرعة بلغت‎ ‏بنسبة 711 و0807 بنسبة‎ (TIC) ‏بنسبة 754 تعداد المفصل الحساس للألم‎ (SWI) ‏المتورم‎ vo ‏مقارنة مع الخط الأساسي؛ بينما ارتفعت جميع المتغيرات في‎ To pad ‏لمدة اثني عشر‎ 84 ‏الدواء الغفل. وبعد إكمال الفترة المضبوطة بالدواء الغفل لهذه الدراسة؛ استمر‎ de sana ‏على الأكثر بفعالية مثبتة. وتشير هذه النتائج إلى‎ Tied ‏المرضى بالمعالجة لمدة أربعة عشر‎ ‏أنه يمكن إعطاء 0287 تحت الجلد بمقدار جرعة تبلغ 0,5 ملغم/كغم/أسبوع؛ ذاتيآ بأمان‎ ‏بإمكانية تحمل موضعي جيدة.‎ -
YYov
إعطاء 0217 ومثوتركسات : وفي هذه الدراسة؛ تلقى المرضى دواءآ غفل أو 0287 تحث الجلد أو في الوريد بمقدار جرعة بلغت ‎١‏ ملغم/كغم بالإضافة إلى معالجتهم المتواصلة ب (مثوتركسات) ‎MTX‏ ‏وسجل أربعة وخمسون مريضاً في الدراسة وتلقى ثمانية عشر مريضاً 0287 في الوريد ودواءآً ‎Jie‏ تحت الجلد؛ء تلقى ثمانية عشر مريضاً دواء غفل في الوريد و0287 تحت الجلدء وتلقى ثمانية عشر مريضاً ‎Ted go‏ غفلاً في الوريد وتحت الجلد. وتلقى المرضى جرعتهم الثانية فقط بعد فقدهم لحالة استجابتهم المحجوبة؛ ليس أبكر من أربعة أسابيع بعد أول جرعة. وبعد ذلك؛ تلقى جميع المرضى حقنات مكشوفة اللصاقة مرة كل أسبوعين تحت الجلد من 0287. واشتملت خصائص ديموغرافية لمجتمع الدراسة ‎hy‏ لهذه الدراسة على متوسط فترة ‎٠‏ إلتهاب مفاصل روماتيزمي بلغت ‎١١,١‏ سنة؛ قبل التعرض لمتوسط بلغ 7 ل ‎DMARDs‏ ‏(بخلاف ‎(MTX‏ ومتوسط ل ‎DAS‏ عند الاشتراك في الدراسة بلغ 5,87. وفي اليوم التاسع ‎op pall‏ اكتسب ‎VY‏ من المرضى المعالجين ب 0227 في الوريد و48 من المرضى المعالجين ب 0287 تحت الجلد استجابة بواسطة معايير ‎(DAS‏ مقارنة مع 778 فقط من المرضى المعالجين بالدواء الغفل (مبين في الشكل [*]). ومن المستجيبين في هذه ‎Gd all‏ ‎ve‏ حافظ 778 من المرضى المعالجين بالدواء الغفل على استجابة ل 0820 إلى اليوم ‎Ya‏ على الأكثر؛ مقارنة مع 7977 من المرضى المعالجين ب 0287 في الوريد و7197 من المرضى المعالجين ب 0287 تحت الجلد؛ الذين حافظوا على استجاباتهم بين شهر واحد وثلاثة أشهر. المثال ‎:)١(‏ الجرعة الكلية للجسم من جسم مضاد ‎TNFa‏ معطى تحت الجلد ‎٠‏ | الإعطاء ‎(Le gad‏ تحت الجلد ل 1217 شملت هذه الدراسة مائتين وأربعة وثمانين مريضاً يعانون من إلتهاب مفاصل روماتيزمي وصممت لتحديد الجرعة الكلية المثلى للجسم من 0287 يعطى تحت الجلد. واختير المرضى عشوائياً لتلقي إما ‎67١8‏ 40 أو 860 ملغم من 0227 أو من دواء غفل ‎Le gad‏ لمدة اثني عشر ‎cle gud‏ بعد ذلك الوقت أعطي المرضى المعالجون بالدواء الغفل بشكل محجوب ‎Yo‏ 46 ملغم من 0287/أسبوع. ‎YYov‏
ووصل 769 تقريبا من المرضى إلى استجابة ‎ACR20‏ عند جرعة مقدارها ‎Yo‏ مجم؛ وصل 55 من المرضى إلى استجابة ‎ACR20‏ عند جرعة مقدارها 560 ‎Jags cana‏ 154 من المرضى إلى استجابة ‎ACR20‏ عند جرعة مقدارها ‎Ar‏ مجم؛ بينما ووصل ‎٠١‏ فقط من المرضى الذين تلقوا الدواء الغفل إلى استجابة 80820 (ذكرت في الشكل [١أ]).‏ ووصل ‎La‏ ‏777 من المرضى إلى استجابة 0850م عند ‎de ja‏ مقدارها ‎cane ٠١‏ وصل ‎77١7‏ من المرضى إلى استجابة 80850 عند جرعة مقدارها 60؛ مجم؛ ووصل ‎7٠١‏ من المرضى إلى استجابة 0850م عند جرعة مقدارها ‎cane Av‏ ووصل 7/ فقط من المرضى الذين تلقوا الدواء الغفل إلى استجابة ‎LACRS0‏ وتوضح هذه البيانات أن إعطاء 0227 تحت الجلد؛ وبصفة خاصة عند مقدار جرعة يبلغ ‎4٠0‏ مجم/أسبوع؛ يولد استجابة جيدة. © المثال (*): إعطاء جسم مضاد ل ‎TNFa‏ مرة كل أسبوعين؛ تحت الجلد الإعطاء مرة كل أسبوعين؛ تحت الجلد ل ‎D2E7‏ ‏بحثت التأثيرات السريرية؛ السلامة؛ الاستمناع؛ والتحمل لدى مرضى يعانون من إلتهاب المفاصل الروماتيزمي ذوي استجابات جزئية ل ‎MTX‏ بعد كل حقنات تحت الجلد كل ‎١‏ أسبوعين من الدواء الغفل أو 0287 عند مستويات جرعات متعددة لمدة أربعة وعشرين ‎lo sud‏ على الأكثر بالاقتران مع معالجة مستمرة ب ‎MTX‏ ‏تصميم الدراسة أنجزت دراسة مضبوطة بدواء غفل؛ محجوبة مرتين؛ عشوائية؛ متعددة المراكز على مرضى يعانون من إلتهاب مفاصل روماتيزمي لديهم فعالية أو إمكانية تحمل غير كافية ل ‎MTX ©‏ وخلال التجربة؛ استمر المرضى على أخذ جرعة ثابتة من ‎MTX‏ بأمداء جرعات محددة في معايير التضمين الموصوفة أدناه. واشتملت هذه الدراسة على جزئين: ‎)١‏ 'فترة استنزاف" لمدة أربعة أسابيع قبل إعطاء أول جرعة من العلاج؛ أثناء ذلك الوقت سحبت ‎DMARDs‏ (ما عدا ‎¢(MTX‏ و ‎)١‏ 'فترة مضبوطة بدواء غفل" أثناء ذلك الوقت اختير المرضى عشوائياً لمجموعة واحدة من أربع ‎Yo |‏ مجموعات من سبعة وستين مريضاً لتلقي الدواء الغفلء ‎cE (Yo‏ أو 860 ملغم من 0287 قا ov ‏أسبوعا على الأكثر. وأعطيت‎ Y¢ ‏(كجرعة كلية للجسم) تعطى كل أسبوعين تحت الجلد لمدة‎ ‏كل جرعة من عقار الدراسة كحقنتين تحت الجلد بلغت كل منها 1,1 مل. وأعطيت أول‎
Ll ‏جرعة للمريض بواسطة طبيب كجزء من متابعة المريض. وأعطيت الجرعات اللاحقة‎ ‏بواسطة المريض المستخدم في الدراسة تحت المراقبة المباشرة من قبل متدرب لأول أربعة‎ ‎٠‏ أسابيع. وبعد ذلك أعطيت الجرعات خارج موقع الدراسة بواسطة المريض؛ شخص متدرب مختار من قبل المريض؛ أو بواسطة طبيب. ووزع العلاج لمدة أربعة أو خمسة أسابيع بعد كل تقييم سريري. واختبر المرضى بشكل متسلسل في الأسبوع الأول؛ الثاني؛ الثالث؛ الرابع؛ السادسء ‎all‏ الثاني عشرء؛ السادس عشرء العشرين والرابع والعشرين من الدراسة مع اختبارات المفصل التي تجرى بواسطة مقيم محجوب؛ بصرف النظر عن الطبيب المعالج. ‎٠١‏ وشملت هذه الدراسة مائتين وواحد وسبعين مريضاً يعانون من إلتهاب مفاصل روماتيزمي. وكان مجتمع الدراسة نموذجاً لمجتمع يعاني من إلتهاب المفاصل الروماتيزمي المتوسط إلى الحاد في أمريكا الشمالية: ‎797٠ Ly i‏ إناث؛ وعلى الأغلب فوق عمر الأربعين. واختير المجتمع باستخدام معايير تضمين واستثناء محددة ‎Bae‏ معروفة لأولئك المتمرسين في التقنية على سبيل المثال؛ ينبغي أن يتلقى مريض تشخيص إلتهاب مفاصل روماتيزمي كما هو ‏- معرف بواسطة معايير الكلية الأمريكية لعلم الروماتيزم ‎(ACR)‏ المنقحة عام 19497 (مذكورة في الملحق ()). ‎| i ‏إلى [؛] إلى أن المعالجة تحت الجلد مرة كل أسبوعين‎ ]١[ ‏تشير الأشكال [١ب] ومن‎ ‏ب 0287 المتوالف مع المثوتركسات كان أفضل بشكل كبير من الدواء الغفل في تقليل‎ ‏© علامات وأعراض إلتهاب المفاصل الروماتيزمي ‎Bad‏ أربعة وعشرين أسبوعاً. وقد كانت كل الجرعات الثلاث من 0287 أكثر فعالية إحصائياً بشكل كبير من الدواء الغفل المعطى ‎Le gud‏ وعلاوة على ذلك؛ كان ل 0287 عند جرعة 40 ملغم و80 ملغم فعالية أفضل من جرعة ‎Yo‏ مجم. المكافئات ‎١١ ‏اه‎ oA ‏سيدرك أولئك المتمرسون في التقنية؛ أو يكونوا قادرين على التيقن باستخدام تجريب‎ ‏روتيني ليس إلا؛ بمكافئات عديدة للتجسيدات المحددة وفقآً للاختراع الموصوفة في هذا البيان.‎ ‏وتكون هذه المكافئات مشمولة في عناصر الحماية التالية.‎

Claims (1)

  1. oq ‏عناصر الحماية‎
    ‎-١ ١‏ تركيب يشتمل على جسم مضاد ل ‎antibody TNFa,‏ 200-11170؛ أو جزء ارتباط ‎Y‏ مستضد منه ‎antigen-binding portion‏ لمعالجة اضطراب ذاتي المناعة ‎autoimmune disorder v‏ في ‎(AS‏ بشري؛ حيث يتم إعطاء التركيب تحت الجلد لكائن ¢ بشري في حاجة له مرة كل أسبوعين.
    ‎TNFo ‏حيث يكون الجسم المضاد ل‎ ١١ ‏لعنصر الحماية‎ Gay ‏التركيب‎ -” ٠ ‏منه‎ antigen binding portion ‏المذكور؛ أو جزء ارتباط مستضد‎ anti-TNFa antibody Y ‏عبارة عن جسم مضاد ل 11170 بشري؛ أو جزء ارتباط مستضد منه.‎ r
    ‎TNFa — ‏حيث يكون حيث يكون للجسم المضاد‎ oF ‏لعنصر الحماية‎ Why ‏التركيب‎ -7 ١ aie ‏المذكورء أو جزء ارتباط المستضد‎ human anti-TNFou antibody ‏ل البشسري‎ ‏ع801860-510010؛ الخصائص التالية:‎ portion v
    ‎(i ¢‏ ينفصل عن ‎TNFa‏ بشري ‎human TNFa‏ عند ثابت معدل جما ‎Kos rate‏ ‎constant °‏ يبلغ ‎Tas ” ٠١ 7 ١‏ أو أقل؛ كما هو محدد بواسطة رنين البلازمون 4 السطحي ‎¢surface plasmon resonance‏
    ‏7 ب) له حقل ‎CDR3‏ خفيف السلسلة ‎light chain CDR3 domain‏ يشتمل على سياق ‎A‏ الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ من سياق برقم تمييز: ؟ أو معدل من سياق 9 برقم تمييز: ¥ باستبدال ألانين مفرد ‎single alanine substitution‏ عند الموقع ‎٠‏ 64 ©« ‎١ ١‏ أو ‎SA‏ بإجراء استبدال واحد إلى خمسة استبدالات محافظة للحمض الأميني ‎conservative amino acid substitutions ١١‏ عند المواقع ‎AY Ted oF)‏ و/أو 56% ‎١‏ ج) له حقل ‎CDR3‏ تقيل السلسلة ‎heavy chain CDR3 domain‏ يشتمل على سياق ‎Vy‏ الأحماض الأمينية ‎amino acids‏ من سياق برقم تمييز: ‎of‏ أو معدل من سياق برقم تمييز: ‎Jadu ¢ Ve‏ ألانين 180106 مفرد عند الموقع ت كت ‎٠١ Ae iE‏ أو ‎١١‏ أو
    ‎YYov
    0
    بإجراء استبدال واحد إلى خمسة استبدالات محافظة للحمض الأميني ‎amino acid‏ عند 4 المراقع ‎FY‏ ى فت ‎١١ ء٠١ AA‏ و/أو ‎AY‏
    ‎١‏ ؛- التركيب وفقآ لعنصر الحماية ‎١‏ أو 7؛ ‎Cua‏ ينفصل الجسم المضاد ‎antibody‏ البشري ‎Y‏ المذكور أو جزء ارتباط المستضد منه ‎antigen-binding portion‏ عن ‎TNFa‏ بشري ‎human TNFa 1‏ بثابت معدل ‎Kor rate constant Kor‏ يبلغ ‎Ty. xo‏ ثانية ' أو أقل. ‎١‏ 5- التركيب وفقآً لعنصر الحماية 7؛ حيث يشتمل الجسم المضاد البشري ‎human antibody‏ ‎Y‏ المذكور؛ أو جزء ارتباط مستضد منه ‎antigen-binding portion‏ على منطقة سلسلة ¥ خفيفة متغيرة ‎(LCVR) light chain variable region‏ تشتمل على ‎CDR3 CDR3 Jia‏ ‎domain ¢‏ يشتمل على سياق الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ من سياق برقم ° تمييز: 7 أو معدل من سياق برقم تمييز: 7 باستبدال آلانين ‎alanine‏ مفرد عند الموقع ل ١ء ‎of‏ 0 7 أو ‎cA‏ وعلى منطقة سلسلة 41 متغيرة ‎heavy chain variable region‏ ‎(HCVR) v‏ تشتمل على ‎CDR3 dis‏ يشتمل على سياق الأحماض الأمينية ‎amino acids‏ ‎A‏ من سياق برقم تمييز: 4؛ أو معدل من سياق برقم تمييز: ؛ باستبدال ألانين ‎alanine‏ ‏9 مفرد عند الموقع ‎٠١ 68 A 000 cf oF oF‏ أو )1 حيث يفضل أن تشمل ‎LCVR‏ ‎Ve‏ للجسم المضاد البشري المذكور؛ أو جزء ارتباط مستضد منه؛ ‎Jia Lia‏ 0082 يشتمل ‎١١‏ على سياق الأحماض الأمينية ‎amino acids‏ من سياق برقم تمييز: © وأن تشمل ‎HCVR‏ ‎CDR2 Jia La vy‏ يشتمل على سياق الأحماض الأمينية ‎amino acids‏ من سياق برقم تمييز: 7 أو حيث تشمل ‎LOVR‏ للجسم المضاد البشري المذكور؛ أو جزء ارتباط ‎Ve‏ مستضد منه؛ ‎Gay‏ حقل 00181 يشتمل على سياق الأحماض الأمينية ‎amino acids‏ من ‎vo‏ سياق برقم تمييز: ‎١‏ وأن تشمل ‎HCVR‏ حقل ‎CDR2‏ يشتمل على سياق الأحماض ‎Va‏ الأمينية من سياق برقم تمييز: ‎A‏
    ‎human antibody ‏لعنصر الحماية 7 حيث يشتمل جسم مضاد بشري‎ lg ‏التركيب‎ = ١
    ‏على منطقة سلسلة‎ antigen-binding portion ‏مذكور؛ أو جزء ارتباط مستضد منه‎ Y ‏تشتمل على سياق الأحماض‎ (LCVR) light chain variable region ‏خفيفة متغيرة‎ v ‏وعلى منطقة سلسلة ثقيلة متغيرة‎ ١ ‏من سياق برقم تمييز:‎ amino acids ‏الأمينية‎ ¢ ‏تشتمل على سياق الأحماض الأمينية من سياق‎ (HCVR) heavy chain variable region ° .١ ‏برقم تمييز:‎ 1 human antibody ‏لعنصر الحماية 7 حيث يشتمل جسم مضاد بشري‎ Wag ‏التركيب‎ -١7 ١ ‏ع801860-5100108» على منطقة سلسلة‎ portion ‏مذكورء أو جزء ارتباط مستضد منه‎ Y ‏يشتمل‎ CDR3 ‏تشتمل على حقل‎ (LCVR) light chain variable region ‏خفيفة متغيرة‎ r ‏يختار من الفئة التي تتكون من سياق برقم‎ amino acids ‏على سياق أحماض أمينية‎ ¢ : ‏برقم‎ ٠4 ‏برقم تمييز:‎ VV ‏برقم تمييز:‎ VY ‏برقم تمييز:‎ IY ‏تمييز: ؛ برقم تمييز:‎ ° ‏برقم تمييز: 9٠؛ برقم‎ VA ‏برقم تمييز: 7١٠؛ برقم تمييز:‎ oT ‏تمييز:‎ a8 p10 ‏تمييز:‎ 1 ‏برقم تمييز: ١؟؛ برقم تمييز: 77؛ برقم تمييز: 77؛ برقم تمييز: ؛ 7؛ برقم‎ Ye ‏ل تمييز:‎ heavy chain variable ‏متغيرة‎ dL ‏أو على منطقة سلسلة‎ (YT ‏برقم تمييز:‎ (Yo ‏تمييز:‎ A ‏يشتمل على سياق أحماض أمينية يختار من‎ CDR3 ‏تشتمل على حقل‎ (HCVR) region 9 ‏برقم‎ (YA ‏الفئة التي تتكون من سياق برقم تمييز: 4؛ برقم تمييز: ١؛ برقم تمييز:‎ ٠ FY ‏برقم تمييز:‎ oY ‏برقم تمييز:‎ oF) ‏؛ برقم تمييز:‎ ٠ ‏تمييز: 79؛ برقم تمييز:‎ ١١ NE ‏وبرقم تمييز:‎ VY human antibody ‏التركيب وفقاً لعنصر الحماية 7 حيث يكون الجسم المضاد الببشري‎ —A ١ ‏أو جزء ارتباط مستضد منه‎ (D2E7 ‏المذكور عبارة عن الجسم المضاد‎ .antigen-binding portion 3 <humanantibody ‏لعنصر الحماية "؛ حيث ينفصل الجسم المضاد البشري‎ Gy ‏التركيب‎ -9 ١ ‏بشري‎ TNFa. ‏عن‎ «antigen-binding portion ‏أو جزء ارتباط مستضد منه‎ Y
    YYov
    بن ‎human TNFa ¥‏ عند ‎Kg‏ يبلغ ‎SH My XV‏ أو أقل وثابت معدل ‎Kogr‏ عنم ‎constant ¢‏ يبلغ ‎٠١ ١‏ ” ثانية ' أو أقل؛ ويحدد كلاهما بواسطة رنين البلازمون ° السطحي ‎surface plasmon resonance‏ ويبطل التسمم الخلوي المستحث ب »1117 1 البشري ‎human TNFa cytotoxicity‏ في مقايسة 1.929 معيارية في أنبوب الاختبار ‎standard in vitro L929 assay 7‏ باستخدام تركيز متبط للنصف 16,6 يبلغ ‎XV‏ ‎A‏ م جزيئي أو أقل؛ ويفضل 0 ‎٠١ x‏ جزيئي أو أقل؛ والأفضل ‎١‏ ل ‎SH ١١‏ ‎a‏ أو أقل. ‎-٠ ١‏ التركيب 8( لعنصر الحماية ‎oF‏ حيث يبطل الجسم المضاد البشري ‎<humanantibody‏ ‎Y‏ أو جزء ارتباط المستضد منه ‎cantigen-binding portion‏ التسمم الخلوي المستحث ‎v‏ بواسطة .11470 البشري ‎human TNFa cytotoxicity‏ في مقايسة ‎L929‏ معيارية في ¢ أنبوب الاختبار ‎standard in vitro L929 assay‏ بتركيز ‎la fie‏ للنصف ‎ICs‏ يبيلغ ‎A Yo XN °‏ جزيني أو أقل 3 ويفضل ‎Yo XN‏ 4 جزيني أو أقل ‘ والأفضل ‎X ١‏ ‎(SHI ٠-١ ٠ a‏ أو أقل. ‎-١١ ١‏ التركيب ‎lady‏ لعنصر الحماية ‎dua oY‏ يكون الجسم المضاد البشري ‎human antibody‏ ‎Y‏ المذكور؛ أو جزء ارتباط المستضد منه ‎antigen-binding portion‏ عبارة عن جسم ‎Y‏ مضاد مأشوب أو جزء ارتباط المستضد منه. ‎-١ ١‏ التركيب وفقآً لعنصر الحماية ‎uaF‏ يثبط الجسم المضاد البشري ‎human antibody‏ ‎Y‏ المذكور» أو جزء ارتباط المستضد منه ‎portion‏ ع200860-010010؛ تعبير محفز ب ‎hTNFa 3‏ ل ‎ELAM-1‏ على خلايا بطانية لوريد سري. بشري ‎human umbilical‏ ‎-vein endothelial cells ¢‏ ‎YY‏ التركيب وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎AV Y-Y‏ حيث يشتمل الجسم المضاد البشري
    YYoV
    ‎human antibody Y‏ المذكورء على منطقة سلسلة ‎ALE‏ ثابتة من غلوبلين مناعي ‎Gl‏ ‎heavy chain constant region v‏ ) 1 110 حيث يشتمل الجسم المضاد البشري المذكور ¢ على منطقة سلسلة ثقيلة ثابتة من غلوبلين مناعي ‎(1gG4) G4‏ ‎١‏ 4- التركيب وفقآ لأي من عناصر الحماية من ‎YY‏ حيث يكون الجسم المضاد البشري ‎«Sd human antibody Y‏ عبارة عن شدفة ‎Fab fragment Fab‏ أو ‎Cua‏ يكون ‎v‏ الجسم المضاد البشري المذكور عبارة عن شدفة »7 أحادية السلسلة
    ‎.single chain Fv fragment ¢‏ ‎Ye‏ التركيب وفقآ لأي من عناصر الحماية ‎BLY‏ حيث يشمل التركيب ‎٠00١-٠١‏ ملغم / من جسم مضاد ل ‎«TNFa antibody TNFa‏ أو جزء ارتباط مستضد منه
    و ‎.antigen binding portion‏ ‎-١١ ١‏ التركيب وفقآ لأي من عناصر الحماية ‎AGL)‏ حيث يشمل التركيب ‎80-7١‏ ملغم من ‎y‏ جسم مضاد — ‎«TNFa antibody TNFa‏ أو جزء ارتباط مستقضد منه
    و ‎.antigen binding portion‏ ‎-١7 ١‏ التركيب ‎By‏ لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث يشمل التركيب حوالي ٠؛‏ ملغم ‎y‏ من جسم مضاد ل 111506 ‎«(TNFa antibody‏ أو جزء ارتباط مستضد منه
    ؤ ‎.antigen binding portion‏ ‎VA‏ التركيب وفقا لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث يتم إعطاء التركيب في توليفة مع 1 عامل علاجي إضافي. ‎-٠4 ١‏ التركيب وفقآً لعنصر الحماية ‎VA‏ حيث يختار العامل العلتجي ‎therapeutic agent‏ YYov
    + ‎Y‏ الإضافي من الفئة التي تتكون من عقار مضاد للالتهابات غير ستيرويدي ‎(NSAID) non-steroidal anti-inflammatory drug Y‏ عقارمضاد للالتهابات مثبط 1 لالسيتوكين ‎«cytokine suppressive anti-inflammatory drug‏ وسيتوكين ‎IL-4‏ و ‎s‏ سيتوكين 11-10. ‎-٠ ١‏ التركيب ‎lay‏ لعنصر الحماية ‎٠9‏ حيث يختار ‎NSAID‏ من الفئة التي تتكون من تنيداب ‎ctenidap Y‏ نابروكسين ‎naproxen‏ ميلوكسيكام صوعل«ه0ا0» أيبوبروفين ‎«ibuprofen‏ ‏3 بيبروكسيكام ‎epiroxicam‏ وإندوميثاسين ‎.indomethacin‏ ‎-7١ ١‏ التركيب وفقاآً لعنصر الحماية ‎VA‏ حيث يكون العامل العلاجي ‎therapeutic agent‏ ‎Sua)! Y‏ عبارة عن مثوتركسات ‎-methotrexate‏ ‎-YY ٠‏ التركيب ‎Gay‏ لأي من عناصر الحماية ‎ill‏ حيث يختار الاضطراب ذاتى المناعة ‎autoimmune disorder Y‏ من الفئة التي تتكون من التهاب المفاصل الروماتيزمي ‎crheumatoid arthritis ¥‏ التهاب الفقار الروماتيزمي ‎rheumatoid spondylitis‏ الالتهساب ¢ العظمي المفصلي ‎osteoarthritis‏ والتهاب المفاصل النقرسي ‎cgouty arthritis‏ وخاصة ° التهاب المفاصل الروماتيزمي؛ أو يختار من الفئة التي تتكون من التحسسية ‎allergy‏ ‏1 التصلب المتعدد ‎multiple sclerosis‏ السكري ذاتي المناعة ‎«autoimmune diabetes‏ ‎v‏ التهاب عنبة العين ذاتي المناعة ‎autoimmune uveitis‏ ومتلازمة أمراض الكل ‎nephrotic syndrome A‏ ‎kit ada YY \‏ يشتمل على: ‎Y‏ أ) تركيب ‎Jai dy‏ على جسم مضاد — ‎(TNFa antibody TNFa‏ أو جزء 1 ارتباط مستضد منه ‎antigen binding portion‏ كما ذكر في أي من عناصر الحماية $ السابقةء 9
    YYoV
    Ho ‏خاضع للتجربة جرعة من التركيب مرة كل أسبوعين‎ CAS ‏ب تعليمات لإعطاء‎ ° -autoimmune disorder ‏تحت الجلد لمعالجة اضطراب ذاتي المناعة‎ 3 ‏مسبقاً تحتوي على تركيب يشتمل على جرعة كلية للجسم‎ lina syringe ‏محقنة‎ —Y¢ \ ‏بشري‎ TNFo ‏ملغم من جسم مضاد ل‎ ٠0١-٠١ ‏تبلغ‎ total body dose Y «antigen binding portion ‏صقستط أو جزء ارتباط مستضد منه‎ anti-TNFa antibody ¥ ‏حيث يشتمل الجسم‎ pharmaceutically acceptable carrier ‏وحامل مقبول صيدلياً‎ $ ‏على الجسم المضاد المذكور‎ die ‏المضاد البشري المذكور أو جزء ارتباط مستضد‎ ° .٠4 ‏في أي من عناصر الحماية من © إلى‎ 1 ‏تشتمل على جرعة كلبة للجسم‎ YE ‏المعبأة مسبقاً وفقآ لعنصر الحماية‎ syringe ‏المحقنة‎ —Yo ١ ‏ملغم.‎ 0-7١ ‏تبلغ‎ total body dose Y ‏تشتمل على جرعة كلية للجسم‎ YE ‏لعنصر الحماية‎ Gay Gas ‏المعبأة‎ syringe ‏المحقنة‎ —¥Y1 ١ ‏ملغم.‎ 5٠ ‏تبلغ حوالي‎ total body dose Y ‏إلى‎ YE ‏لأي من عناصر الحماية من‎ Gg ‏يشتمل على المحقنة المعبئة مسبقا‎ kit ‏طقم‎ -7١7 ١ ‏خاضع للتجربة جرعة من التركيب مرة كل أسبوعين تحت‎ AS ‏وتعليمات لإعطاء‎ + -autoimmune disorder ‏الجلد لمعالجة اضطراب ذاتي المناعة‎ v ‏ملغم من جسم‎ ٠٠١-٠١ ‏تبلغ‎ total body dose ‏للجسم‎ 44S ‏تركيب يشتمل على جرعة‎ YA ١ ‏أو جزء ارتباط مستضد‎ chuman anti-TNFa antibody ‏مضاد ل 11170 بشري‎ Y ‏لمعالجة اضطراب ذاتي المناعة في كائن بشري؛ حيث‎ cantigen binding portion ‏منه‎ 1 ‏يتم إعطاء التركيب تحت الجلد لكائن بشري في حاجة له بنظام لإعطاء الجرعات لا‎ ٌ . ‏يتضمن نظام إعطاء جرعة أسبوعياً‎ 0 ‏لاه لال‎
    ‎YQ ١ :‏ — التركيب ‎Gy‏ لعنصر الحماية ‎YA‏ حيث ينفصل الجسم المضاد البشري ‎human‏ ‎antibody Y‏ المذكورء أو جزء ارتباط مستضد منه ‎cantigen-binding portion‏ عن ‎TNFa‏ ‎r‏ بشري ‎human TNFa‏ عند ‎٠١ 7 ١ aly Ky‏ * جزيئي أو أقل وثابت معدل ‎Kor Kor‏ ‎rate constant ¢‏ يبلغ ‎٠١ x‏ ” ثانية ' أو أقل؛ ويحدد كلاهما بواسطة رنين البلازمون ° السطحي ‎¢surface plasmon resonance‏ ويبطل التسمم الخلوي المستحث ب ‎TNF‏ ‏1 | البشري ‎human TNFa cytotoxicity‏ في مقايسة ‎L929‏ معيارية في أنبوب 7 الاختبار ‎standard in vitro 1.929 assay‏ باستخدام تركيز متبط النصف ‎ICsp‏ ‎A‏ يبلغ ‎٠١ xy‏ ” جزيئي أو أقل. ‎-*١ ٠‏ التركيب وفقآ لعنصر الحماية ‎YA‏ حيث يشتمل الجسم المضاد ل ‎TNFa‏ البشري ‎chuman 2010-1710 antibody 4‏ أو جزء ارتباط مستضد منه ‎«antigen-binding portion‏ 1 على ¢ منطقة سلسلة خفيفة متغيرة ‎(LCVR) light chain variable region‏ تشتمل على ‎CDR3 domain CDR3 Jia °‏ يشتمل على سياق الأحماض الأمينية ‎amino acid‏ ‎sequence 1‏ من سياق برقم تمييز: ‎oF‏ أو معدل من سياق برقم تمييز: * باستبدال ألانين ‎alanine v‏ مفرد عند الموقع )0 ‎co cf‏ 7 أو ‎Jia A‏ 00182 يشتمل على سياق الأحماض ‎A‏ الأمينية ‎amino acids‏ من سياق برقم تمييز: © وعلى حقل ‎CDRI‏ يشتمل على سياق 4 الأحماض الأمينية ‎amino acids‏ من سياق برقم تمييز: ‎١‏ و؛ ‎ve‏ منطقة سلسلة ثقيلة متغيرة ‎(HCVR) heavy chain variable region‏ تشتمل على ‎CDR3 Jia "١‏ يشتمل على سياق الأحماض الأمينية ‎amino acids‏ من سياق برقم تمييز: ‎of VY‏ أو معدل من سياق برقم تمييز: ؛ باستبدال ألانين ‎alanine‏ مفرد عند الموقع ‎FY‏ ‎co of Vr‏ ء ‎٠١ cd cA‏ أو ‎CDR2 Jia VY‏ يشتمل على سياق الأحماض الأمينية ‎amino‏ ‎acids ً‏ من سياق برقم تمييز: 7؛ وحقل 0011 يشتمل على سياق الأحماض الأمينية من ‎Ve‏ سياق برقم تمييز: 46.
    ‎YYov
    Tv ‏البشري‎ TNFo ‏حيث يشتمل الجسم المضاد ل‎ YA ‏لعنصر الحماية‎ Gig ‏التركيب‎ -©١ ٠ antigen-binding ‏أو جزء ارتباط المستضد منه‎ <human anti-TNFa. antibody Y (LCVR) light chain variable region ‏على منطقة سنسلة خفيفة متغيرة‎ «portion v ١ ‏من سياق برقم تمييز:‎ amino acid sequence ‏تشتمل على سياق الأحماض الأمينية‎ § ‏تشتمل على‎ (HCVR) heavy chain variable region ‏منطقة سلسلة ثقيلة متغيرة‎ Jeg ° .7 ‏من سياق برقم تمييز:‎ amino acids ‏سياق الأحماض الأمينية‎ 1 ‏ملغم‎ 80-7٠١ ‏حيث يشمل التركيب‎ FV-YA ‏لأي من عناصر الحماية من‎ Gy ‏التركيب‎ YY ١ : died a fe ‏أو جزء ارتباط‎ «TNFa antibody 11150 ‏من جسم مضاد ل‎ Y .antigen binding portion 1 ‏حيث يشمل التركيب حوالي‎ VA ‏التركيب وفقآ لأي من عناصر الحماية من‎ -©* ٠ ‏أو جزء ارتباط مستضد منه‎ «TNFa antibody 111570 ‏ملغم من جسم مضاد ل‎ ٠ Y .antigen binding portion ¥ ‏؛+- التركيب وفقآ لأي من عناصر الحماية من 7-748؛ حيث يكون الاضطراب ذاتي‎ \ ‏عبارة عن التهاب المفاصل الروماتيزمي‎ autoimmune disorder ‏المناعة‎ Y rheumatoid arthritis v
    YYoV
    الملحق )( تعريف ‎ACR‏ لإلتهاب المفاصل الروماتيزمي معايير ووظائف شجرة التصنيف لالتهاب المفاصل الروماتيزمي ‎(RA)‏ لعام ‎YAAY‏ ‎-١‏ التهاب المفاصل ل © مناطق او | لوحظ تورم أو مائع في الأنسجة الطرية (ليس فقط فرط نمو عظمي) في ¥ مناطق مفصلية أكثر من المناطق المفصلية على الأقل بنفس الوقت من قبل الطبيب. وتكون المناطق ال ‎VE‏ المفصلية المحتملة عبارة عن مفاصل يمنى أو يسرى من ‎MDP PIP‏ الرسغ؛ الكوع, الركبة؛ الكاحل و 1/111. ‎—Y‏ التهاب مفاصل اليد لوحظ تورم أو مائع في النسيج الطري (ليس فقط فرط نمو عظمي) في المنطقة المحددة من الرسغ قبل الطبيب. وحيث تكون منطقتان محددتان» ينبغي أن يكون التضمن متزامنا. ‎MCP‏ ‎MCP‏ أو الرسغ ‎MCP‏ والرسغ المفصلي) ثنائي) ل ‎.PIPs‏ تكون ‎MCP’s‏ أو ‎MTPs‏ مقبولة بدون ‎Jil‏ مطلق). ؛- العامل شبه الروماتيزمي في إظهار مقادير غير طبيعية من العامل الروماتيزمي في المصل بأي طريقة تكون لها النتيجة المصل موجبة في < 70 من الخاضعين للرقابة الطبيعيين. ‎—o‏ تغييرات إلتهاب المفاصل تغييرات بالأشعة تمثل إلتهاب المفاصل الروماتيزمي على صور شعاعية خلفية أمامية لليد الروماتيزمي بالتصوير الاشعاعي . | والرسغ ينبغي أن تشتمل على تآكلات أو تحلل كلسي عظمي واضح تقع أو تكون أكثر وضوحآ بالقرب من المفاصل المشمولة (لا تقيد التغييرات في الالتهاب العظمي المفصلي) ‎٠‏ * يقال عن مريض/مريضة أن لديه/لديها إلتهاب مفاصل روماتيزمي إذا ضمن/,ضمنت في مجموعة فرعية من المجموعات الفرعية الخمس لإلتهاب المفاصل الروماتيزمي المدرجة في ‎YYov‏
    الجدول (7) وله/لها تشخيص سريري بالتهاب المفاصل الروماتيزمي من قبل الطبيب. وينبغي أن تسود المعايير ‎٠‏ 7 و ؟ لمدة 6+ أسابيع على الأقل. مجلة التهاب المفاصل والروماتيزم؛ ‎FY alas‏ العدد ؟ (مارس ‎YAAA‏ ( . اه ‎١‏
    ‏الملحق (ب)‎ ٠ - .- ١ ‏السياق برقم تمييز:‎ Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr
    Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
    ‏ع‎ . Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Axg Phe Ser Gly SS 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 " 80 Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 : ‏السياق برقم تمييز: ؟‎ Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Sex Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Thr Trp Asn Ser Gly His Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 35 Ala Lys Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser ‏ا‎ ‎115 120 ‏السياق برقم تمييز: ؟‎ Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Xaa 1 5
    برل 15 10 5 1 ‎Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr‏ 30 25 20 ‎Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val‏ 45 40 35 ‎ser Ala Ile Thr Trp Asn Ser Gly His Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val‏ 60 55 50 ‎Glu Gly Arg Phe Ala Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ala Leu Tyr‏ . 80 75 70 65 ‎Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala val Tyr Tyr Cys‏ 95 90 85 ‎Thr Lys Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Asn Trp Gly‏ 110 105 100 ‎Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser‏ 120 115 السياق برقم تمييز: ‎١١‏ ‎Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr Ala‏ 1 السياق برقم تميبز: ‎VY‏ ‎Gln Lys Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Ala‏ 5 1 0 السياق برقم تمييز: ‎٠١‏ ‎Gln Lys Tyr Gln Arg Ala Pro Tyr Thr‏ 5 1 ‎١ 0‏
    إل السياق برقم تمييز: ‎VE‏ ‎Gln Lys Tyr Gln Arg Ala Pro Tyr Thr‏ 1 السياق برقم تمييز: ‎١١‏ ‎Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr Thr‏ 5 1 السياق برقم تمييز: ‎٠١‏ ‎Gln Lys Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Thr‏ السياق برقم تمييز: ‎١١‏ ‎Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr Tyr‏ 5 1 ‎٠‏ السياق برقم تمييز: ‎VA‏ ‎Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr Asn‏ 5 1 السياق برقم ‎VA edd‏ ‎Gln Lys Tyr Thr Ser Ala Pro Tyr Thr‏ 5 1 السياق برقم تمييز: ‎٠١‏ ‎‘Gln Lys Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Asn‏ 5 1 ‎YYoV‏ v/¢ ١١ ‏السياق برقم تمييز:‎ Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Ala Tyr Ser 1 5 YY ‏السياق برقم تمييز:‎ Gln Gln Tyr Asn Ser Ala Pro Asp Thr 1 5 : ١١ ‏السياق برقم تمييز:‎ Gln Lys Tyr Asn Ser Asp Pro Tyr Thr 1 5 YE ‏السياق برقم تمييز:‎ Gln Lys Tyr Ile Ser Ala Pro Tyr Thr 1 5 YO ‏السياق برقم تمييز:‎ ° Gln Lys Tyr Asn Arg Pro Pro Tyr Thr 1 5 YT ‏السياق برقم تمييز:‎ Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Ala 1 5 ‏7؟‎ adi ‏السياق برقم‎ Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Asn 1 5 10 YYov
    دلا السياق برقم تمييز: ‎YA‏ ‎Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Lys‏ 5 1 السياق برقم تمييز: ‎YA‏ ‎Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Tyr‏ 10 5 1 السياق برقم تمييز: ‎٠٠‏ ‎Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Asp‏ 10 5 1 السياق برقم تمييز: ‎YY‏ ‎Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Phe Ser Leu Asp Tyr‏ 10 5 1 0 السياق برقم تمييز: ‎VY‏ ‎Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu His Tyr‏ . 10 5 1 ‎YYov‏
    YY ‏السياق برقم تمييز:‎ Ala Ser Phe Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Glu Tyr 1 5 10 YE ‏السياق برقم تمييز:‎ Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Glu Tyr 1 5 10 VO ‏السياق برقم تمييز:‎ Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Asn 1 5 10 YU ‏السياق برقم تمييز:‎ GACATCCAGA TGACCCAGTC TCCATCCTCC CTGTCTGCAT CTGTAGGGGA CAGAGTCACC ATCACTTGTC GGGCAAGTCA GGGCATCAGA AATTACTTAG CCTGGTATCA GCAAAAACCA GGGAAAGCCC CTAAGCTCCT GATCTATGCT GCATCCACTT TGCAATCAGG GGTCCCATCT CGGTTCAGTG GCAGTGGATC TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG CCTACAGCCT GAAGATGTTG CAACTTATTA CTGTCAAAGG TATAACCGTG CACCGTATAC TTTTGGCCAG ‏ع‎ ‎GGGACCAAGG TGGAAATCAA A YYoV
    بال السياق برقم تمييز: ل ‎TGGTGGAGTC TGGGGGAGGC TTGGTACAGC CCGGCAGGTC CCTGAGACTC‏ 0200700200 ‎TCCTGTGCCGG CCTCTGGATT CACCTTTGAT GATTATGCCA TGCACTGGGT CCC SCAAGCT‏ ‎CCAGGGAAGG GCCTGGAATG GGTCTCAGCT ATCACTTGGA ATAGTGGTCA CATAGACTAT‏ ‎GCGGACTCTG TGGAGGGCCG ATTCACCATC TCCAGAGACA ACGCCAAGAA CTCCCTGTAT‏ . ‎CTGCAAATGA ACAGTCTGAG AGCTGAGGAT ACGGCCGTAT ATTACTGTGC GAAAGTCTCG‏ ‎TACCTTAGCA CCGCGTCCTC CCTTGACTAT TGGGGCCAAG GTACCCTGGT CACCGTCTCG‏ ‎AGT‏ ‏م ‎Ja vr‏ . عله إلى ألانينء ‎Arg‏ إلى أرجنين؛ ‎Asn‏ إلى أسباراجين؛ ‎Asp‏ إلى حمض الأسبرتيك» ‎Cys‏ إلى سيستثين» ‎Glu‏ إلى حمض جلوتاميك؛ ‎Gln‏ إلى جلوتامين» ‎Gly‏ إلى غليسين؛ ‎His‏ إلى هستيدينء ‎o‏ ع1 إلى ايزولوسين» ‎Leu‏ إلى لوسين» ‎(Lys‏ لايزين؛ ‎Met‏ إلى مثيونين» ‎phe‏ إلى فنيل ألانين؛ ْ ‎Pro‏ إلى برولين؛ :58 إلى سيرين» ‎Thr‏ إلى ثريونين» ‎Trp‏ إلى تربتوفان» 77# إلى تيروزين ‎Val g‏ إلى فالين. ويشير © إلى جوانين» م إلى أدينين؛ © إلى سيتوزين و7 إلى ثيمين. ‎YYoV‏
SA02230384A 2001-06-08 2002-10-15 طرق اعطاء اجسام مضادة لعامل النخر الورمي الفا SA02230384B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29696101P 2001-06-08 2001-06-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA02230384B1 true SA02230384B1 (ar) 2009-08-19

Family

ID=23144283

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA02230384A SA02230384B1 (ar) 2001-06-08 2002-10-15 طرق اعطاء اجسام مضادة لعامل النخر الورمي الفا

Country Status (33)

Country Link
US (16) US8889135B2 (ar)
EP (6) EP3190124A1 (ar)
JP (7) JP2005517629A (ar)
KR (8) KR20100075698A (ar)
CN (5) CN105412922A (ar)
AR (3) AR034429A1 (ar)
AU (1) AU2002314922C1 (ar)
BG (2) BG66459B1 (ar)
BR (1) BR0206289A (ar)
CA (3) CA2817619A1 (ar)
CL (1) CL2012000856A1 (ar)
CY (1) CY1120540T1 (ar)
CZ (1) CZ309160B6 (ar)
DK (2) DK2940044T3 (ar)
EC (1) ECSP034867A (ar)
ES (2) ES2400458T3 (ar)
HK (1) HK1065471A1 (ar)
HU (1) HU230947B1 (ar)
IL (4) IL158831A0 (ar)
LT (1) LT2940044T (ar)
MX (2) MXPA03011316A (ar)
NO (2) NO334490B1 (ar)
NZ (6) NZ545649A (ar)
PE (2) PE20030065A1 (ar)
PH (3) PH12013500297A1 (ar)
PL (4) PL215861B1 (ar)
PT (2) PT2940044T (ar)
SA (1) SA02230384B1 (ar)
SI (2) SI2940044T1 (ar)
SK (1) SK288509B6 (ar)
TW (1) TWI473622B (ar)
WO (1) WO2002100330A2 (ar)
ZA (1) ZA200308861B (ar)

Families Citing this family (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6090382A (en) * 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
US6258562B1 (en) 1996-02-09 2001-07-10 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
CA2817619A1 (en) * 2001-06-08 2002-12-08 Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies
US20030206898A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 Steven Fischkoff Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug
US20040009172A1 (en) * 2002-04-26 2004-01-15 Steven Fischkoff Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug
KR101283877B1 (ko) * 2002-07-19 2013-07-08 애브비 바이오테크놀로지 리미티드 ＴＮＦα 관련 질환의 치료
US20090280065A1 (en) * 2006-04-10 2009-11-12 Willian Mary K Uses and Compositions for Treatment of Psoriasis
US20040033228A1 (en) 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
MY150740A (en) 2002-10-24 2014-02-28 Abbvie Biotechnology Ltd Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental
WO2004087730A2 (en) * 2003-03-27 2004-10-14 The Johns Hopkins University Method for producing diverse libraries of encoded polymers
US8273347B2 (en) * 2003-05-13 2012-09-25 Depuy Spine, Inc. Autologous treatment of degenerated disc with cells
US7344716B2 (en) * 2003-05-13 2008-03-18 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of specific inhibitors of pro-inflammatory cytokines
US7892563B2 (en) * 2003-05-20 2011-02-22 Wyeth Holdings Corporation Methods for treatment of severe acute respiratory syndrome (SARS)
US8361467B2 (en) * 2003-07-30 2013-01-29 Depuy Spine, Inc. Trans-capsular administration of high specificity cytokine inhibitors into orthopedic joints
US8895540B2 (en) 2003-11-26 2014-11-25 DePuy Synthes Products, LLC Local intraosseous administration of bone forming agents and anti-resorptive agents, and devices therefor
AU2011218744B2 (en) * 2004-04-09 2012-09-20 Abbvie Biotechnology Ltd Multiple-variable dose regimen for treating TNFalpha-related disorders
TWI439284B (zh) 2004-04-09 2014-06-01 Abbvie Biotechnology Ltd 用於治療ＴＮＦα相關失調症之多重可變劑量療法
GB0414054D0 (en) 2004-06-23 2004-07-28 Owen Mumford Ltd Improvements relating to automatic injection devices
WO2006014477A1 (en) * 2004-07-06 2006-02-09 Bioren, Inc. HIGH AFFINITY ANTI-TNF-α ANTIBODIES AND METHOD
WO2006041970A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Abbott Biotechnology Ltd. Treatment of respiratory syncytial virus (rsv) infection
US20060253100A1 (en) 2004-10-22 2006-11-09 Medtronic, Inc. Systems and Methods to Treat Pain Locally
CA2606081C (en) 2005-04-26 2013-09-17 Markus M. Heiss Combination of the application of antibodies for immunostimulation together with glucocorticoids
CN102961746B (zh) * 2005-05-16 2016-06-15 艾伯维生物技术有限公司 TNFα抑制剂治疗腐蚀性多关节炎的用途
AU2012254978C1 (en) * 2005-05-16 2017-06-01 Abbvie Biotechnology Ltd Use of TNF inhibitor for treatment of erosive polyarthritis
US20070041905A1 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Hoffman Rebecca S Method of treating depression using a TNF-alpha antibody
ES2431643T3 (es) * 2005-11-01 2013-11-27 Abbvie Biotechnology Ltd Métodos para determinar la eficacia de adalimumab en sujetos que tienen espondilitis anquilosante utilizando CTX-II y MMP3 como biomarcadores
EP1999147A1 (en) * 2006-03-27 2008-12-10 Ablynx N.V. Medical delivery device for therapeutic proteins based on single domain antibodies
WO2007114947A2 (en) 2006-04-04 2007-10-11 Singulex, Inc. Highly sensitive system and methods for analysis of troponin
TW201333030A (zh) * 2006-04-05 2013-08-16 Abbott Biotech Ltd 抗體之純化
US20090317399A1 (en) * 2006-04-10 2009-12-24 Pollack Paul F Uses and compositions for treatment of CROHN'S disease
EP2666472A3 (en) 2006-04-10 2014-04-02 Abbott Biotechnology Ltd Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis
WO2007120656A2 (en) * 2006-04-10 2007-10-25 Abbott Biotechnology Ltd. Uses and compositions for treatment of rheumatoid arthritis
US9605064B2 (en) 2006-04-10 2017-03-28 Abbvie Biotechnology Ltd Methods and compositions for treatment of skin disorders
CA2564435A1 (en) 2006-04-10 2007-10-10 Abbott Biotechnology Ltd. Methods for monitoring and treating intestinal disorders
WO2007120626A2 (en) 2006-04-10 2007-10-25 Abbott Biotechnology Ltd. Uses and compositions for treatment of ankylosing spondylitis
EP2666478A3 (en) 2006-04-10 2014-10-22 AbbVie Biotechnology Ltd Uses and compositions for treatment of psoriasis
WO2007120651A2 (en) * 2006-04-10 2007-10-25 Abbott Biotechnology Ltd. Uses and compositions for treatment of juvenile rheumatoid arthritis
US20080131374A1 (en) * 2006-04-19 2008-06-05 Medich John R Uses and compositions for treatment of rheumatoid arthritis
CA2645832A1 (en) * 2006-04-25 2007-11-01 Intercell Ag Hcv vaccinations
US20100021451A1 (en) 2006-06-08 2010-01-28 Wong Robert L Uses and compositions for treatment of ankylosing spondylitis
US20080311043A1 (en) * 2006-06-08 2008-12-18 Hoffman Rebecca S Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis
MX2008016335A (es) 2006-06-30 2009-01-21 Abbott Biotech Ltd Dispositivo automatico de inyeccion.
RU2486296C2 (ru) 2006-10-27 2013-06-27 Эбботт Байотекнолоджи Лтд. КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ hTNFα
EP2165194A4 (en) * 2007-05-31 2010-09-08 Abbott Lab BIOMARKERS FOR PREDICTING RESPONSABILITY TO TNF ALPHA INHIBITORS IN AUTOIMMUNE DISEASES
WO2008154543A2 (en) 2007-06-11 2008-12-18 Abbott Biotechnology Ltd. Methods for treating juvenile idiopathic arthritis
CN101848733A (zh) * 2007-07-13 2010-09-29 艾博特生物技术有限公司 用于肺部给予TNFα抑制剂的方法和组合物
WO2009020654A1 (en) 2007-08-08 2009-02-12 Abbott Laboratories Compositions and methods for crystallizing antibodies
US8420081B2 (en) 2007-11-30 2013-04-16 Abbvie, Inc. Antibody formulations and methods of making same
US8883146B2 (en) 2007-11-30 2014-11-11 Abbvie Inc. Protein formulations and methods of making same
US8986696B2 (en) 2007-12-21 2015-03-24 Depuy Mitek, Inc. Trans-capsular administration of p38 map kinase inhibitors into orthopedic joints
CA3147069A1 (en) 2007-12-26 2009-07-09 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to fcrn
JP2011510267A (ja) * 2008-01-03 2011-03-31 アボツト・バイオテクノロジー・リミテツド 乾癬の治療における化合物の長期的効力の予測
EP2249809A1 (en) 2008-01-15 2010-11-17 Abbott GmbH & Co. KG Powdered protein compositions and methods of making same
MX2010010503A (es) * 2008-03-24 2010-11-09 Abbott Biotech Ltd Metodos y composiciones para tratar perdida osea.
USRE48948E1 (en) 2008-04-18 2022-03-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable polymer
US20100239632A1 (en) 2009-03-23 2010-09-23 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug depots for treatment of pain and inflammation in sinus and nasal cavities or cardiac tissue
RU2595379C2 (ru) 2009-04-16 2016-08-27 АббВай Биотерапеутикс Инк. АНТИТЕЛА ПРОТИВ TNF-α И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
NZ595885A (en) 2009-04-29 2014-05-30 Abbvie Biotechnology Ltd Automatic injection device
NZ600069A (en) 2009-12-15 2015-02-27 Abbvie Biotechnology Ltd Improved firing button for automatic injection device
WO2011075578A1 (en) 2009-12-16 2011-06-23 Philip Bosch Methods of treating interstitial cystitis
JO3417B1 (ar) 2010-01-08 2019-10-20 Regeneron Pharma الصيغ المستقرة التي تحتوي على الأجسام المضادة لمضاد مستقبل( interleukin-6 (il-6r
CA2789168A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Abbott Biotechnology Ltd. Methods and compositions for predicting responsiveness to treatment with tnf-.alpha. inhibitor
RU2695703C2 (ru) 2010-04-21 2019-07-25 Эббви Байотекнолоджи Лтд. Носимое устройство для автоматической инъекции для управляемой подачи терапевтических агентов
US20110287018A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Philip Bosch Methods of Treating Interstitial Cystitis
SI2575884T1 (sl) 2010-06-03 2018-10-30 Abbvie Biotechnology Ltd Uporabe in sestavki za zdravljenje supurativnega hidradenitisa (HS)
UY33679A (es) 2010-10-22 2012-03-30 Esbatech Anticuerpos estables y solubles
ES2601202T3 (es) 2010-11-11 2017-02-14 Abbvie Biotechnology Ltd Formulaciones liquidas de anticuerpos anti-TNT-alfa de alta concentración
EP3187216B1 (en) 2011-01-24 2019-08-21 AbbVie Biotechnology Ltd. Automatic injection devices having overmolded gripping surfaces
EP2702077A2 (en) 2011-04-27 2014-03-05 AbbVie Inc. Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins
TWI698254B (zh) * 2011-05-02 2020-07-11 美商千禧製藥公司 抗-α4β7抗體之調配物
US20130209449A9 (en) 2011-06-13 2013-08-15 Abgenomics Cooperatief U.A. Anti-psgl-1 antibodies and uses thereof
EP2786156A2 (en) 2011-11-30 2014-10-08 AbbVie Deutschland GmbH & Co KG Methods and compositions for determining responsiveness to treatment with a tnf-alpha inhibitor
WO2013158279A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Abbvie Inc. Protein purification methods to reduce acidic species
US9181572B2 (en) 2012-04-20 2015-11-10 Abbvie, Inc. Methods to modulate lysine variant distribution
US9067990B2 (en) 2013-03-14 2015-06-30 Abbvie, Inc. Protein purification using displacement chromatography
WO2013176754A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Novel purification of antibodies using hydrophobic interaction chromatography
US9512214B2 (en) 2012-09-02 2016-12-06 Abbvie, Inc. Methods to control protein heterogeneity
CA2883272A1 (en) 2012-09-02 2014-03-06 Abbvie Inc. Methods to control protein heterogeneity
CA3153799A1 (en) 2012-09-07 2014-03-13 Coherus Biosciences, Inc. Stable aqueous formulations of adalimumab
WO2014143205A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Abbvie Inc. Human antibodies that bind human tnf-alpha and methods of preparing the same
US9499614B2 (en) 2013-03-14 2016-11-22 Abbvie Inc. Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosaccharides
WO2014159579A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Abbvie Inc. MUTATED ANTI-TNFα ANTIBODIES AND METHODS OF THEIR USE
US9017687B1 (en) 2013-10-18 2015-04-28 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography
EP3052640A2 (en) 2013-10-04 2016-08-10 AbbVie Inc. Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins
CA2926588C (en) 2013-10-16 2020-07-21 Oncobiologics, Inc. Buffer formulations for enhanced antibody stability
US9181337B2 (en) 2013-10-18 2015-11-10 Abbvie, Inc. Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same
US9085618B2 (en) 2013-10-18 2015-07-21 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same
US8946395B1 (en) 2013-10-18 2015-02-03 Abbvie Inc. Purification of proteins using hydrophobic interaction chromatography
US20150139988A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Abbvie, Inc. Glycoengineered binding protein compositions
US9763992B2 (en) 2014-02-13 2017-09-19 Father Flanagan's Boys' Home Treatment of noise induced hearing loss
GB201407852D0 (en) * 2014-05-02 2014-06-18 Iontas Ltd Preparation of libraries od protein variants expressed in eukaryotic cells and use for selecting binding molecules
CA3198322A1 (en) 2014-05-15 2015-11-19 Rani Therapeutics, Llc Pharmaceutical compositions and methods for fabrication of solid masses comprising polypeptides and/or proteins
US10689460B2 (en) 2014-05-15 2020-06-23 Incube Labs, Llc PCSK9 antibody preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US11548940B2 (en) 2014-05-15 2023-01-10 Rani Therapeutics, Llc Anti-interleukin antibody preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
WO2015198320A1 (en) 2014-06-24 2015-12-30 Insight Biopharmaceuticals Ltd. Methods of purifying antibodies
BR112017001860A2 (pt) 2014-07-31 2018-02-27 Uab Research Foundation peptídeo sintético, composição farmacêutica, métodos, regime de dosagem, e, anticorpo monoclonal
CN104382977A (zh) * 2014-11-17 2015-03-04 昆明朗盛生物科技有限公司 一种女性专用的玛咖组合物
WO2016103093A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Pfizer Inc. Stable aqueous antibody formulation for anti tnf alpha antibodies
EP3247718B1 (en) 2015-01-21 2021-09-01 Outlook Therapeutics, Inc. Modulation of charge variants in a monoclonal antibody composition
EP3078675A1 (en) 2015-04-10 2016-10-12 Ares Trading S.A. Induction dosing regimen for the treatment of tnf alpha mediated disorders
WO2016179120A1 (en) 2015-05-01 2016-11-10 Mir Imran Pharmaceutical compositions and methods for fabrication of solid masses comprising polypeptides and/or proteins
US11229702B1 (en) 2015-10-28 2022-01-25 Coherus Biosciences, Inc. High concentration formulations of adalimumab
EP3374399A1 (en) 2015-11-11 2018-09-19 Opi Vi- IP Holdco LLC Composition and methods for anti-tnfr2 antibodies
AU2017213775A1 (en) 2016-02-03 2018-08-16 Outlook Therapeutics, Inc. Buffer formulations for enhanced antibody stability
EA201892005A1 (ru) * 2016-03-07 2019-02-28 Санофи Байотекнолоджи Композиции и способы для лечения ревматоидного артрита
US11071782B2 (en) 2016-04-20 2021-07-27 Coherus Biosciences, Inc. Method of filling a container with no headspace
MA51586A (fr) 2016-06-02 2019-04-10 Abbvie Inc Agoniste du récepteur des glucocorticoïdes et immunoconjugués de celui-ci
EP3558363A1 (en) 2016-12-21 2019-10-30 Amgen Inc. Anti-tnf alpha antibody formulations
KR20190024572A (ko) * 2017-08-30 2019-03-08 (주)셀트리온 TNFα 관련 질환을 치료하기 위한 피하 투여 요법
EP3456739A1 (en) * 2017-09-19 2019-03-20 Tillotts Pharma Ag Use of anti-tnfalpha antibodies for treating wounds
CA3082356A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 Abbvie Inc. Glucocorticoid receptor agonist and immunoconjugates thereof
MA53481A (fr) 2018-08-29 2021-07-07 Regeneron Pharma Méthodes et compositions pour le traitement de sujets ayant une polyarthrite rhumatoïde
JP7542543B2 (ja) 2019-01-31 2024-08-30 サノフィ・バイオテクノロジー 若年性特発性関節炎を治療するための抗ｉｌ－６受容体抗体
AR118191A1 (es) * 2019-02-28 2021-09-22 Celltrion Inc MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES RELACIONADAS CON TNFa
CN113692286A (zh) * 2019-03-14 2021-11-23 比昂生物制剂公司 一种用于免疫抑制的方法
TWI841810B (zh) * 2020-01-24 2024-05-11 日商西斯美股份有限公司 提升抗體對抗原之親和性的方法及其用途
WO2025006419A1 (en) * 2023-06-26 2025-01-02 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Engineered plasmodia and related methods
KR20250031013A (ko) * 2023-08-23 2025-03-06 (주)셀트리온 TNFα 관련 질환을 치료하는 방법

Family Cites Families (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4634665A (en) 1980-02-25 1987-01-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US5179017A (en) 1980-02-25 1993-01-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
EP0609722A1 (en) 1981-09-08 1994-08-10 The Rockefeller University An in vitro method for detecting the presence of invasive stimuli in mammals
US4510245A (en) 1982-11-18 1985-04-09 Chiron Corporation Adenovirus promoter system
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US5672347A (en) 1984-07-05 1997-09-30 Genentech, Inc. Tumor necrosis factor antagonists and their use
IL73883A (en) 1984-12-20 1990-12-23 Yeda Res & Dev Monoclonal antibodies against tnf-alpha,hybridomas producing them and method for the purification of tnf-alpha
US5168062A (en) 1985-01-30 1992-12-01 University Of Iowa Research Foundation Transfer vectors and microorganisms containing human cytomegalovirus immediate-early promoter-regulatory DNA sequence
DE3650150T2 (de) 1985-08-16 1995-04-27 The Rockefeller University, New York, N.Y. Modulator der anabolischen Aktivität und seine Verwendungen.
US4870163A (en) 1985-08-29 1989-09-26 New York Blood Center, Inc. Preparation of pure human tumor necrosis factor and hybridomas producing monoclonal antibodies to human tumor necrosis factor
US5246714A (en) 1985-10-11 1993-09-21 Aktiebolaget Hassle Drug preparation
GB8528234D0 (en) 1985-11-15 1985-12-18 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
US4968615A (en) 1985-12-18 1990-11-06 Ciba-Geigy Corporation Deoxyribonucleic acid segment from a virus
EP0230574A3 (en) 1986-01-31 1989-03-22 Yale University Pharmaceutical compositions against infections caused by lav/htlv iii virus and the use thereof
DE3631229A1 (de) 1986-09-13 1988-03-24 Basf Ag Monoklonale antikoerper gegen humanen tumornekrosefaktor (tnf) und deren verwendung
JP2638652B2 (ja) 1988-07-18 1997-08-06 カイロン・コーポレーション カケクチンと反応するモノクロナール抗体
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
EP0366043B1 (en) 1988-10-24 1994-03-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Monoclonal antibody
ATE147634T1 (de) 1988-12-19 1997-02-15 American Cyanamid Co Produkte zur behandlung des endotoxin -schocks bei einem säugetier
DE69027121T3 (de) 1989-08-07 2001-08-30 Peptech Ltd., Dee Why Bindeligande für tumornekrosisfaktor
FR2651130B1 (fr) 1989-08-23 1991-12-13 Roussel Uclaf Sequence d'oligonucleotides anti-sens, anti-arn message du tnf alpha, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques.
GB8921123D0 (en) 1989-09-19 1989-11-08 Millar Ann B Treatment of ards
GB8928874D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
US6075181A (en) * 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5945098A (en) 1990-02-01 1999-08-31 Baxter International Inc. Stable intravenously-administrable immune globulin preparation
DE4037604A1 (de) 1990-04-25 1991-10-31 Bayer Ag Verwendung von anti-tnf-antikoerpern als arzneimittel bei der behandlung von ischaemien und deren folgen
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
GB9014932D0 (en) 1990-07-05 1990-08-22 Celltech Ltd Recombinant dna product and method
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
WO1992020791A1 (en) 1990-07-10 1992-11-26 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
JPH06500323A (ja) 1990-08-27 1994-01-13 ペプチド　テクノロジィ　リミテッド ウイルス性感染の治療方法
DK0564531T3 (da) 1990-12-03 1998-09-28 Genentech Inc Berigelsesfremgangsmåde for variantproteiner med ændrede bindingsegenskaber
GB9109645D0 (en) 1991-05-03 1991-06-26 Celltech Ltd Recombinant antibodies
US5994510A (en) 1990-12-21 1999-11-30 Celltech Therapeutics Limited Recombinant antibodies specific for TNFα
GB2279077B (en) 1990-12-21 1995-06-14 Celltech Ltd Therapeutic compositions comprising recombinant antibodies specific for the TNFalpha
GB9028123D0 (en) 1990-12-28 1991-02-13 Erba Carlo Spa Monoclonal antibodies against human tumor necrosis factor alpha
CA2105300C (en) 1991-03-01 2008-12-23 Robert C. Ladner Process for the development of binding mini-proteins
CA2106079C (en) 1991-03-15 2000-04-25 Robert C. Thompson Pegylation of polypeptides
EP0610201B2 (en) 1991-03-18 2007-09-26 New York University Monoclonal and chimeric antibodies specific for human tumor necrosis factor
US6277969B1 (en) 1991-03-18 2001-08-21 New York University Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
US20060246073A1 (en) 1991-03-18 2006-11-02 Knight David M Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
US20070298040A1 (en) 1991-03-18 2007-12-27 Centocor, Inc. Methods of treating seronegative arthropathy with anti-TNF antibodies
US5698195A (en) 1991-03-18 1997-12-16 New York University Medical Center Methods of treating rheumatoid arthritis using chimeric anti-TNF antibodies
US20040120952A1 (en) 2000-08-07 2004-06-24 Centocor, Inc Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
ATE171471T1 (de) 1991-03-29 1998-10-15 Immunex Corp Isolierte virale proteine als cytokinantagonisten
EP0580737B1 (en) 1991-04-10 2004-06-16 The Scripps Research Institute Heterodimeric receptor libraries using phagemids
WO1992022653A1 (en) * 1991-06-14 1992-12-23 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
DE4122599C2 (de) 1991-07-08 1993-11-11 Deutsches Krebsforsch Phagemid zum Screenen von Antikörpern
WO1993006213A1 (en) 1991-09-23 1993-04-01 Medical Research Council Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach
AU3244693A (en) 1991-12-17 1993-07-19 Schering Corporation Use of the combination of anti-tumor necrosis factor plus interleukin-6 to treat septic shock
US5195967A (en) * 1992-02-18 1993-03-23 Nakao Naomi L Anticlotting device and method for use with IV catheters
AU3924993A (en) 1992-04-02 1993-11-08 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating inflammatory diseases and inhibiting production of tumor necrosis factor
ES2121907T3 (es) 1992-08-28 1998-12-16 Bayer Ag Uso de anticuerpos monoclonales anti-tnf para el tratamiento de meningitis bacterianas.
WO1994006476A1 (en) 1992-09-15 1994-03-31 Immunex Corporation Method of treating tnf-dependent inflammation using tumor necrosis factor antagonists
US6270766B1 (en) 1992-10-08 2001-08-07 The Kennedy Institute Of Rheumatology Anti-TNF antibodies and methotrexate in the treatment of arthritis and crohn's disease
JPH08509203A (ja) 1992-10-15 1996-10-01 ダナ−ファーバー キャンサー インステテュート インコーポレイテッド ＴＮＦ−α作用の拮抗剤を用いる肥満関連糖尿病▲ＩＩ▼型のインスリン耐性の治療
ES2159529T5 (es) 1993-03-05 2011-03-09 Bayer Corporation Anticuerpos monoclonales humanos anti-tnf alfa.
DE4307508A1 (de) 1993-03-10 1994-09-15 Knoll Ag Verwendung von anti-TNF-Antikörpern als Arzneimittel bei der Behandlung von Herzinsuffizienz (Herzmuskelschwäche)
CA2163032C (en) 1993-06-03 2001-02-06 John Landon Antibody fragments in therapy
EP0659766A1 (en) 1993-11-23 1995-06-28 Schering-Plough Human monoclonal antibodies against human cytokines and methods of making and using such antibodies
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
NZ278607A (en) 1994-02-07 1999-05-28 Knoll Ag Use of tnf antagonists for treating disorders involving elevated serum levels of il-6 wherein the serum levels are 500pg/ml or above
EP0748338A4 (en) 1994-03-04 2001-03-28 Merck & Co Inc IN VITRO MATURATION OF ANTIBODIES BY MEANS OF ALANINE 'SCANNING' MUTAGENESIS
ZA955642B (en) 1994-07-07 1997-05-06 Ortho Pharma Corp Lyophilized imaging agent formulation
EP1516628B1 (en) 1995-07-27 2013-08-21 Genentech, Inc. Stable isotonic lyophilized protein formulation
US6267958B1 (en) * 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
US6090382A (en) 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
US6258562B1 (en) * 1996-02-09 2001-07-10 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
GB9610992D0 (en) * 1996-05-24 1996-07-31 Glaxo Group Ltd Concentrated antibody preparation
EP0938334A4 (en) 1996-07-26 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp IMPROVED METHOD FOR TREATING IMMUNE-MEDIATED SYSTEMIC DISEASES
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
AU740284B2 (en) 1997-06-13 2001-11-01 Genentech Inc. Stabilized antibody formulation
US5971953A (en) * 1998-01-09 1999-10-26 Bachynsky; Nicholas Dual chamber syringe apparatus
TR200103057T2 (tr) 1998-06-15 2002-06-21 Sepracor Inc. Apne, bulimi ve başka bozuklukların tedavi edilmesi için optik açıdan saf (+)-norsisapridin kullanımı
JP3889197B2 (ja) * 1999-02-22 2007-03-07 中外製薬株式会社 プランジャロッド付きシリンジ製剤の製造方法及びその組付装置
US6423321B2 (en) 1999-02-24 2002-07-23 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of sensorineural hearing loss
US6419944B2 (en) 1999-02-24 2002-07-16 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of localized disorders
US6015557A (en) 1999-02-24 2000-01-18 Tobinick; Edward L. Tumor necrosis factor antagonists for the treatment of neurological disorders
US6537549B2 (en) 1999-02-24 2003-03-25 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of localized disorders
DK1159003T3 (da) 1999-03-02 2011-02-07 Centocor Inc Anti-tnfalfa-antistoffer til terapi af steroid-resistent astma
DE60003863T2 (de) 1999-03-31 2004-04-22 Pfizer Products Inc., Groton Dioxocyclopentylhydroxamsäure
SE9901366D0 (sv) * 1999-04-16 1999-04-16 Pharmacia & Upjohn Ab Injector device and method for its operation
CA2371427A1 (en) 1999-04-28 2000-11-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Parenteral pharmaceutical composition containing humanized monoclonal antibody fragment and stabilizing method thereof
US20020017789A1 (en) 1999-06-16 2002-02-14 Holmes William W. Gland pipe fitting
AU5873000A (en) 1999-06-24 2001-01-31 Pharmacia Corporation Combination of tumors necrocis factor (tnf) antagonists and cox-2 inhibitors forthe treatment of inflammation
ATE389414T1 (de) * 1999-09-08 2008-04-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Stabile proteinlösung abgefüllt in einem behältnis aus hydrophobem harz und eine methode zur stabilisierung derselben
WO2001037874A2 (en) 1999-11-24 2001-05-31 Centocor, Inc. Treatment of psoriasis by using an antibody to tnf alpha
WO2001047554A1 (fr) 1999-12-28 2001-07-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Compositions d'anticorps stables et preparations pour injection
GB0013810D0 (en) 2000-06-06 2000-07-26 Celltech Chiroscience Ltd Biological products
UA81743C2 (uk) 2000-08-07 2008-02-11 Центокор, Инк. МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО ЛЮДИНИ, ЩО СПЕЦИФІЧНО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З ФАКТОРОМ НЕКРОЗУ ПУХЛИН АЛЬФА (ФНПα), ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО ЙОГО МІСТИТЬ, ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ
US20050249735A1 (en) 2000-08-07 2005-11-10 Centocor, Inc. Methods of treating ankylosing spondylitis using anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
US20060018907A1 (en) 2000-08-07 2006-01-26 Centocor, Inc. Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
WO2002096461A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Use of anti-tnf antibodies as drugs in treating septic disorders of anemic patients
CA2817619A1 (en) 2001-06-08 2002-12-08 Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies
BR0212136A (pt) * 2001-08-23 2004-12-07 Genmab As Anticorpo monoclonal humano isolado, métodos para inibir a produção de tnfa em células t ou monócitos e a proliferação de célula t, hibridoma, transfectoma, animal não humano transgênico, método para produzir um anticorpo monoclonal humano, composição farmacêutica, métodos para tratar ou prevenir um distúrbio mediado pela il-15 humana, a psorìase e a artrite reumatóide, método para diagnosticar uma doença, ácido nucleico, e, vetor de expressão
US20030161828A1 (en) 2002-02-19 2003-08-28 Abbott Gmbh & Co. Kg Use of TNF antagonists as drugs for the treatment of patients with an inflammatory reaction and without suffering from total organ failure
EP1532175B1 (en) 2002-03-22 2012-10-17 Aprogen, Inc. Humanized antibody and process for preparing the same
US20040009172A1 (en) 2002-04-26 2004-01-15 Steven Fischkoff Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug
US20090280065A1 (en) 2006-04-10 2009-11-12 Willian Mary K Uses and Compositions for Treatment of Psoriasis
KR101283877B1 (ko) 2002-07-19 2013-07-08 애브비 바이오테크놀로지 리미티드 ＴＮＦα 관련 질환의 치료
US7226426B2 (en) 2002-07-25 2007-06-05 Thomson Paul E Apparatus and method for the detection and quantification of joint and tissue inflammation
US20040033228A1 (en) 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
MY150740A (en) 2002-10-24 2014-02-28 Abbvie Biotechnology Ltd Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental
TWI439284B (zh) 2004-04-09 2014-06-01 Abbvie Biotechnology Ltd 用於治療ＴＮＦα相關失調症之多重可變劑量療法
WO2006041970A2 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Abbott Biotechnology Ltd. Treatment of respiratory syncytial virus (rsv) infection
CN102961746B (zh) 2005-05-16 2016-06-15 艾伯维生物技术有限公司 TNFα抑制剂治疗腐蚀性多关节炎的用途
US20070041905A1 (en) 2005-08-19 2007-02-22 Hoffman Rebecca S Method of treating depression using a TNF-alpha antibody
ES2431643T3 (es) 2005-11-01 2013-11-27 Abbvie Biotechnology Ltd Métodos para determinar la eficacia de adalimumab en sujetos que tienen espondilitis anquilosante utilizando CTX-II y MMP3 como biomarcadores
TW201333030A (zh) 2006-04-05 2013-08-16 Abbott Biotech Ltd 抗體之純化
US9605064B2 (en) 2006-04-10 2017-03-28 Abbvie Biotechnology Ltd Methods and compositions for treatment of skin disorders
MX2008016335A (es) 2006-06-30 2009-01-21 Abbott Biotech Ltd Dispositivo automatico de inyeccion.
RU2486296C2 (ru) 2006-10-27 2013-06-27 Эбботт Байотекнолоджи Лтд. КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ hTNFα
WO2009020654A1 (en) 2007-08-08 2009-02-12 Abbott Laboratories Compositions and methods for crystallizing antibodies
WO2014152463A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Cyberheart, Inc. Apparatus and method for real-time tracking of tissue structures
NZ595885A (en) 2009-04-29 2014-05-30 Abbvie Biotechnology Ltd Automatic injection device
EP2427211A4 (en) 2009-05-04 2013-05-01 Abbott Biotech Ltd STABLE FORMULATIONS WITH HIGH PROTEIN CONCENTRATION OF ANTI-TNF-ALPHA HUMAN ANTIBODIES
CN102167741B (zh) 2010-02-25 2014-05-14 上海百迈博制药有限公司 一种全人源抗TNF-α单克隆抗体、其制备方法及用途
SI2575884T1 (sl) 2010-06-03 2018-10-30 Abbvie Biotechnology Ltd Uporabe in sestavki za zdravljenje supurativnega hidradenitisa (HS)
GB201112429D0 (en) 2011-07-19 2011-08-31 Glaxo Group Ltd Antigen-binding proteins with increased FcRn binding
CN104981208B (zh) 2013-03-22 2018-04-13 东芝医疗系统株式会社 超声波诊断装置及其控制程序
KR102197477B1 (ko) 2014-07-04 2020-12-31 주식회사 유풍 모자

Also Published As

Publication number Publication date
NO20035426D0 (no) 2003-12-05
EP3190124A1 (en) 2017-07-12
CN101574520A (zh) 2009-11-11
KR20080089681A (ko) 2008-10-07
US9017680B2 (en) 2015-04-28
US20030235585A1 (en) 2003-12-25
EP2364731A2 (en) 2011-09-14
ES2400458T3 (es) 2013-04-10
EP2359855A9 (en) 2012-06-20
KR20100075698A (ko) 2010-07-02
NZ529574A (en) 2006-05-26
PL215861B1 (pl) 2014-02-28
JP5832952B2 (ja) 2015-12-16
WO2002100330A3 (en) 2004-02-12
PL217702B1 (pl) 2014-08-29
KR20120139851A (ko) 2012-12-27
CA2868614A1 (en) 2002-12-08
PL217217B1 (pl) 2014-06-30
NZ560792A (en) 2009-09-25
PL394085A1 (pl) 2011-07-04
NO20120288L (no) 2004-02-03
US20150246968A1 (en) 2015-09-03
PE20160999A1 (es) 2016-10-08
US9546212B2 (en) 2017-01-17
KR20160096222A (ko) 2016-08-12
JP2015166389A (ja) 2015-09-24
AR034429A1 (es) 2004-02-25
NO343721B1 (no) 2019-05-20
EP1406656A2 (en) 2004-04-14
NZ545649A (en) 2009-04-30
KR101715028B1 (ko) 2017-03-10
WO2002100330A2 (en) 2002-12-19
LT2940044T (lt) 2017-01-10
BG66936B1 (bg) 2019-08-15
SK288509B6 (sk) 2017-11-03
PL217666B1 (pl) 2014-08-29
US20140322232A1 (en) 2014-10-30
KR101142825B1 (ko) 2012-05-08
MX341001B (es) 2016-08-03
PH12013500297A1 (en) 2015-09-07
NO20035426L (no) 2004-02-03
US20150071945A1 (en) 2015-03-12
BG66459B1 (bg) 2014-10-31
PL366694A1 (en) 2005-02-07
HK1065471A1 (en) 2005-02-25
AU2002314922B2 (en) 2008-05-15
NZ596878A (en) 2013-07-26
KR101282807B1 (ko) 2013-07-05
US20120177596A1 (en) 2012-07-12
US20150165023A1 (en) 2015-06-18
PT2940044T (pt) 2017-01-12
CN1638796A (zh) 2005-07-13
US20150023982A1 (en) 2015-01-22
US20150175691A1 (en) 2015-06-25
DK2940044T3 (en) 2017-02-20
CA2385745C (en) 2015-02-17
CZ200420A3 (cs) 2005-01-12
JP2005517629A (ja) 2005-06-16
US20140186368A1 (en) 2014-07-03
PL399548A1 (pl) 2012-11-05
PE20030065A1 (es) 2003-02-12
PH12013500865B1 (en) 2018-06-27
BG111719A (bg) 2014-06-30
IL158831A0 (en) 2004-05-12
EP1406656B1 (en) 2013-01-09
US8911737B2 (en) 2014-12-16
EP2940044A1 (en) 2015-11-04
JP2015003922A (ja) 2015-01-08
HU230947B1 (hu) 2019-05-28
BG108514A (en) 2005-04-30
IL212419A0 (en) 2011-06-30
US20200181252A1 (en) 2020-06-11
EP2940044B8 (en) 2017-01-18
PL399491A1 (pl) 2012-10-08
JP2017031213A (ja) 2017-02-09
TW201332570A (zh) 2013-08-16
PH12013500865A1 (en) 2016-02-01
SI2940044T1 (sl) 2017-03-31
ECSP034867A (es) 2004-01-28
IL212419A (en) 2015-03-31
EP2359855A2 (en) 2011-08-24
AR090099A2 (es) 2014-10-22
PH12013500866A1 (en) 2016-02-22
EP1406656A4 (en) 2006-05-24
CN103110944A (zh) 2013-05-22
KR20110039505A (ko) 2011-04-18
NZ573478A (en) 2011-02-25
ES2612436T3 (es) 2017-05-16
JP2012184242A (ja) 2012-09-27
AU2002314922C1 (en) 2017-11-09
EP2359855A3 (en) 2011-11-02
EP2364731A3 (en) 2011-11-02
WO2002100330A9 (en) 2007-06-21
US8889135B2 (en) 2014-11-18
HUP0600688A3 (en) 2012-09-28
NZ586063A (en) 2012-02-24
US9073987B2 (en) 2015-07-07
ZA200308861B (en) 2004-09-13
CL2012000856A1 (es) 2012-09-14
JP6074462B2 (ja) 2017-02-01
KR101497363B1 (ko) 2015-03-03
MXPA03011316A (es) 2004-12-06
CA2817619A1 (en) 2002-12-08
PT1406656E (pt) 2013-03-25
JP2013100311A (ja) 2013-05-23
US20150079101A1 (en) 2015-03-19
AR077572A2 (es) 2011-09-07
US20150017175A1 (en) 2015-01-15
US20160280777A1 (en) 2016-09-29
US8974790B2 (en) 2015-03-10
EP2940044B1 (en) 2016-11-16
JP2009167193A (ja) 2009-07-30
EP2364731A9 (en) 2012-06-20
IL158831A (en) 2014-06-30
CY1120540T1 (el) 2019-07-10
HUP0600688A2 (en) 2006-11-28
BR0206289A (pt) 2004-11-30
CN105412922A (zh) 2016-03-23
PH12013500866B1 (en) 2016-02-22
NO334490B1 (no) 2014-03-17
CZ309160B6 (cs) 2022-03-30
US20150071939A1 (en) 2015-03-12
CN103495165A (zh) 2014-01-08
US8992926B2 (en) 2015-03-31
KR20040030661A (ko) 2004-04-09
KR20090035746A (ko) 2009-04-10
TWI473622B (zh) 2015-02-21
SI1406656T1 (sl) 2013-04-30
DK1406656T3 (da) 2013-04-15
US20130004507A1 (en) 2013-01-03
KR20140012210A (ko) 2014-01-29
EP2324851A1 (en) 2011-05-25
CA2385745A1 (en) 2002-12-08
IL222495A (en) 2015-03-31
JP6302529B2 (ja) 2018-03-28
SK16462003A3 (sk) 2004-08-03
US20140271637A1 (en) 2014-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA02230384B1 (ar) طرق اعطاء اجسام مضادة لعامل النخر الورمي الفا
US6962813B2 (en) P. aeruginosa mucoid exopolysaccharide specific binding peptides
AU2001283903B2 (en) Antibodies to human MCP-1
CA2597717C (en) Antibodies against cxcr4 and methods of use thereof
TWI373343B (en) Antibodies that bind human interleukin-18 and methods of making and using
US20060235206A1 (en) P. aeruginosa mucoid exopolysaccharide specific binding peptides
CN102119173B (zh) 凝溶胶蛋白结合剂组合物及其用途
BG64564B1 (bg) Човешки антитела, свързващи човешки тумор некрозисен фактор алфа
CN101001874A (zh) 聚－n－乙酰葡萄糖胺(pnag/dpnag)结合肽及其应用方法
CN112512571A (zh) 抗il-27抗体及其用途
JP2024160293A (ja) 免疫寛容を誘導する抗体、誘導されたリンパ球、また誘導されたリンパ球を用いる細胞治療剤治療法
US20240092926A1 (en) Immunomodulatory antibodies and uses thereof
CN114591425B (zh) 新冠病毒s蛋白rbd区域的特异性抗体及其制备方法与应用
WO2021160153A1 (zh) 一种靶向人cd47的单域抗体及其用途
CN108883151A (zh) 抗瓜氨酸化hla多肽抗体以及其用途
CN115843256A (zh) 抗erbb3抗体或其抗原结合片段及其医药用途
RU2826992C2 (ru) Новые антитела к bssl
WO2025025208A1 (zh) 抗il1r2的抗体、其抗原结合片段及应用
JP2024105575A (ja) 特定の腸内細菌の抗体媒介中和による免疫疾患の治療
CN117062835A (zh) 免疫调节性抗体及其用途