MXPA03011316A

MXPA03011316A - Metodos para administrar anticuerpod anti-tnfa.

Info

Publication number: MXPA03011316A
Application number: MXPA03011316A
Authority: MX
Inventors: A Fishckoff Steven
Original assignee: Abbott Biotech Ltd
Priority date: 2001-06-08
Filing date: 2002-06-05
Publication date: 2004-12-06
Also published as: AR090099A2; CA2868614A1; HUP0600688A2; IL158831A0; PL217217B1; NO343721B1; US20150017175A1; SI1406656T1; LT2940044T; HUP0600688A3; JP2015166389A; KR20040030661A; KR101142825B1; US8911737B2; NZ573478A; SA02230384B1; AU2002314922C1; PT1406656E; EP1406656A2; US20130004507A1

Abstract

Se describen los metodos para tratar trastornos en los cuales la actividad de TNFa es perjudicial por medio de cada dos semanas, la administracion subcutanea de anticuerpos humanos, preferentemente anticuerpos recombinantes humanos, que se unen especificamente al factor de necrosis tumoral humano a (hTNFa). El anticuerpo puede administrarse con o sin metotrexato. Estos anticuerpos tienen una alta afinidad por hTNFa (por ejemplo, Kd = 10-8 M o menos), una baja velocidad de salida para la disociacion con hTNFa (por ejemplo, Ksalida = 10-3 sec-1 o menos), y neutralizan la actividad de hTNFa in vitro e in vivo. Un anticuerpo de la invencion puede ser un anticuerpo de longitud completa o una porcion de union a antigeno del mismo. Tambien se incluyen equipos que contienen una composicion farmaceutica e instrucciones para su dosificacion, y jeringas precargadas que contienen composiciones farmaceuticas.

Description

MÉTODOS PARA ADMINISTRAR ANTICUERPOS ANTI-TNFa ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El factor de necrosis tumoral a (TNFa) es una citoquina producida por numerosos tipos de células, incluyendo monocitos y macrófagos, que se identificó originalmente sobre la base de su capacidad de inducir la necrosis de algunos tumores de ratón (véase, por ejemplo, Oíd, L. (1985) Science 230: 630-632). Con posterioridad, sé demostró que un factor denominado caquectina, asociado con la caquexia, se mostró que era la misma molécula que TNFa. Se ha implicado al TNFa en la mediación de ataque (véanse, por ejemplo, Beutler, B. y Cerami, A. (1988) Annu. Rev. Biochem. 57: 505-518; Beutler, B. y Cerami, A. (1989) Annu. Rev. Immunol. 7: 625-655). Además, se ha involucrado al TNFa en la patofisiología de una variedad de otras enfermedades y trastornos humanos, incluyendo sepsis, infecciones, enfermedades autoinmunes, rechazo de transplantes y enfermedad de injerto versus huésped (véanse, por ejemplo, Vasilli, P. (1992) Annu. Rev. Immunol. 10; 41 1 -452; Tracey, K. J. y Cerami, A. (1994) Annu. Rev. Med. 45: 491 -503). Debido al papel perjudicial del TNFa humano (hTNFa) en una variedad de trastornos humanos, sé han diseñado estrategias terapéuticas para inhibir o contrarrestar la actividad del hTNFa. En particular, se han buscado anticuerpos que se unan y neutralicen hTNFa como medios para inhibir la actividad de hTNFa. Algunos de los previos anticuerpos fueron los anticuerpos monoclonales de ratón (mAbs), secretados por hibridomas preparados de linfocitos de ratones inmunizados con hTNFa (véanse, por ejemplo, Hahn T; et al. , (1985) Proc Nati Acad Sci USA 82: 3814-3818; Liang, C-M., et al. (1986) Biochem. Biophys. Res. Commun. 137: 847-854; Hirai, M., et al. (1987) J. Immunol. Methods 96: 57-62; Fendiy, B. M. , et al. (1987) Hibridoma 6: 359-370; Moller, A., et al. (1990) Citoquina 2: 162-169; Patente de E.U. N° 5231024 de Moeller et al. ; Publicación Europea de Patente N° 186 833 B1 por Wallach, D_; Publicación Europea de Solicitud de Patente N° 218 868 A1 por Oíd eí a/.; Publicación Europea de Patente N° 260 610 B1 por Moeller, A., et al.). Si bien estos anticuerpos de ratón anti-hTNFa comúnmente demostraban una gran afinidad por hTNFa (por ejemplo, Kd < 10"^M) y eran capaces de neutralizar la actividad de hTNFa, su uso in vivo puede limitarse por problemas asociados con la administración de anticuerpos de ratón a humanos, tales como la corta vida media en suero, una incapacidad de desencadenar algunas funciones efectoras humanas y la provocación de una respuesta inmune no deseada contra el anticuerpo de ratón en un humano (la reacción "anticuerpo humano anti-ratón" (HAMA)). En un intento de superar los problemas asociados con el uso de anticuerpos completamente murinos en humanos, se han diseñado genéticamente anticuerpos murinos anti-hTNFa para que sean más "semejantes a los humanos". Por ejemplo, se han preparado anticuerpos quiméricos, en los cuales las regiones variables de las cadenas del anticuerpo son derivadas de murinos y las regiones constantes de las cadenas del anticuerpo derivan de humanos (Knight, D. M, eí al. (1993) Mol. Immunol. 30: 1443-1453; Publicación PCT N° WO 92/16553 por Daddona, P. E., et al.). Adicionalmente, se han preparado también anticuerpos humanizados, en los cuales los dominios hipervariabíes de las regiones variables del anticuerpo derivan de murinos, pero el resto de las regiones variables y las regiones constantes del anticuerpo derivan de humanos (Publicación PCT IM° WO 92/1 1383 por Adair, J . R., et al.). Sin embargo, debido a que estos anticuerpos quiméricos y humanizados aún retienen secuencias murinas, aún provocan una reacción inmune indeseada, la reacción humana anti-anticuerpo quimérico (HACA), especialmente cuando se administran por períodos prolongados, por ejemplo, para indicaciones crónicas, tales como la artritis reumatoide (véase, por ejemplo, Elliott, M. J. , ef al. (1 994) Lancet 344: 1 125-1 127; Elliot, . J., et al. (1994) Lancet 344: 1 1 05-1 1 1 0). Un agente inhibidor de hTNFct para mAbs murinos o derivados de los mismos (por ejemplo, anticuerpos quiméricos o humanizados) podría ser un anticuerpo anti-hTNFa completamente humano, ya que tal agente no debería provocar la reacción HAMA, aún si se utilizara por períodos prolongados. Se han preparado autoanticuerpos monoclonaíes humanos contra hTNFa usando técnicas de hibridoma humano (Boyle, P. , et al. (1993) Cell. Immunol. 152: 556-568; Boyle, P. , ef al. (1 993) Cell. Immunol. 52: 569-581 ; Publicación Europea de Solicitud de Patente N° 614 984 A2 by Boyle, et al.). Sin embargo, se informó que estos autoanticuerpos monoclonaíes derivados de hibridomas tienen una afinidad por hTNFa que fue demasiado baja al calcularla por métodos convencionales, resultando incapaces de unir hTNFa soluble, y fueron incapaces de neutralizar la citotoxicidad inducida por hTNFa (véase Boyle, ef al. ; supra). Más aún, el éxito de la técnica del hibridoma humano depende de la presencia natural en sángre periférica humana de linfocitos que produzcan autoanticuerpos específicos para hTNFa. Algunos estudios han detectado autoanticuerpos en suero contra hTNFa en sujetos humanos (Fomsgaard, A., et al. (1989) Scand. J. Immunol. 30: 21 9-223; Bendtzen, K. , et al. (1990) Prog. Leukooyte Biol. 10B: 447-452), mientras que otros no lo han hecho (Leusch, H-G., et al. (1 991 ) J. Immunol. Methods 139: 145-147). Una alternativa a los anticuerpos anti-hTNFa humanos que ocurren naturalmente serían los anticuerpos hTNFa recombinantes, se han descrito anticuerpos recombinantes humanos que se unen a hTNFa con una afinidad relativamente baja (es decir, ~10~7M) y una alta velocidad de salida (es decir, K .. . ~ 10~2 sec'1) (Griffiths, A. D., et al. (1993) EMBO J. 12.: 725-734). Sin embargo, debido a sus cinéticas de disociación relativamente veloces, estos anticuerpos pueden no ser adecuados para el uso terapéutico. Adicionalmente, se ha descrito un anticuerpo anti-hTNFa humano recombinante que no neutraliza la actividad de hTNFa, sino que mejora la unión de hTNFa a la superficie de las células y mejora la internalización de hTNFa (Lidbury, A. , ef al. (1994) Biotechnol. Ther. 5: 27-45; Publicación PCT N° WO 92/03145 by Aston, R. et al.). Se han descrito también anticuerpos recombinantes humanos que se unen a hTNFa soluble con alta afinidad y baja cinética de disociación, y que tienen la capacidad de neutralizar la actividad de hTNFa, incluyendo la citotoxicidad inducida por hTNFa (in vitro e in vivo) y la activación celular inducida por hTNFa (véase la Patente de E.U. N° 6090382). Los protocolos típicos para administrar anticuerpos se realizan por vía intravenosa sobre una base semanal. La dosificación semanal con anticuerpos y/o cualquier fármaco puede ser costosa, complicada y puede resultar en un incremento en la cantidad de efectos colatérales debido a la frecuencia de administración. La administración intravenosa también tiene limitaciones debido a que la administración debe ser provista por alguien con entrenamiento médico.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invénción provee métodos para regímenes de dosificación cada dos semanas cuyo objeto es el tratamiento de trastornos asociados con TNFa, preferentemente a través de una ruta subcutánea. La dosificación cada dos semanas tiene muchas ventajas sobre la dosificación semanal, incluyendo, sin limitaciones, una menor cantidad de inyecciones totales, una menor cantidad de reacciones de sitio de inyección (por ejemplo, dolor e hinchazón local), un mayor seguimiento por parte del paciente (es decir, debido a las inyecciones menos frecuentes), y un menor costo para el paciente, así como para el proveedor de servicios de salud. La dosificación subcutánea es ventajosa debido a que el paciente puede auto-administrarse una sustancia terapéutica, por ejemplo, un anticuerpo TNFa humano, que es conveniente para el paciente y para el proveedor de servicios de salud. Esta invención provee métodos para tratar trastornos en los cuales es perjudióial la actividad de TNFa. Los métodos incluyen una administración cada dos semanas de inyecciones subcutáneas de anticuerpos a un sujeto. Los anticuerpos preferentemente son anticuerpos recombinantes humanos que se unen específicamente a TNFa humano. Esta invención provee además métodos para tratar trastornos en los cuales es perjudicial la actividad de TNFa. Estos métodos incluyen utilizar una terapia de combinación donde se administran anticuerpos humanos a un sujeto con otro agente terapéutico, tal como uno o más anticuerpos adicionales que se unen a otros agentes (por ejemplo, anticuerpos que se unen a otras citoquinas o que se unen a moléculas de superficie celular), una o más citoquinas, receptores solubles de TNFa (véase, por ejemplo, Publicación PCT N° WO 94/06476) y/o uno o más agentes químicos que inhiben la producción o la actividad de hTNFa (tales como los derivados de ciclohexano-ilideno que se describen en la Publicación PCT N° WO 93/1 9751 ), preferentemente metotrexato. Los anticuerpos son preferentemente anticuerpos recombinantes humanos que se unen específicamente a TNFa humano. Los anticuerpos de la invención se caracterizan por unirse con alta afinidad y baja cinética de disociación a hTNFa, y por neutralizar la actividad de hTNFa, incluyendo la citotoxicidad inducida por hTNFa (in vitro e in vivo) y la activación celular inducida por hTNFa. Los anticuerpos pueden ser completos (por ejemplo, un anticuerpo lgG1 o lgG4) o pueden comprender solamente una porción de unión a antígeno (por ejemplo, un fragmento Fab, F(ab')2, scFv o un dominio único). El anticuerpo recombinante más preferido de la invención, denominado D2E7, tiene un dominio de cadena liviana CDR3 que comprende la secuencia de aminoápidos de SEQ ID NO: 3 y un dominio de cadena pesada CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4 (indicada en el Apéndice B). Preferentemente, el anticuerpo D2E7 tiene una región variable de cadena liviana (LCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 y una región variable de cadena pesada (HCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2. Estos anticuerpos se describen en la Patente de E.U. NO: 6090382, ihcorporada por completo en la presente a modo de referencia. En una modalidad, la invención provee métodos para tratar trastornos en los cuales la actividad de TNFa es perjudicial. Estos métodos incluyen inhibir la actividad del TNFa humano mediante la administración subcutánea cada dos semanas de un anticuerpo anti-TNFa de modo de tratar el trastorno. El trastorno puede ser, por ejemplo, una sepsis, una enfermedad autoinmune (por ejemplo, artritis reumatoide, alergia, esclerosis múltiple, diabetes autoinmune, uveitis autoinmune y síndrome nefrótico), una enfermedad infecciosa, un tumor maligno, el rechazo de un transplante o una enfermedad de injerto versus huésped, un trastorno pulmonar, un trastorno óseo, un trastorno intestinal o un trastorno Cardíaco. En otra modalidad, la invención provee métodos para tratar trastornos eh los cuales la actividad de TNFa es perjudicial. Estos métodos incluyen inhibir la actividad del TNFa humano mediante la administración subcutánea de un anticuerpo anti-TNFa y metotrexato, de modo de tratar el trastorno. En un aspecto, se administra metotrexato junto con un anticuerpo anti-TNFa. En otro aspecto, se administra metotrexato antes de la administración de un anticuerpo anti-TNFa. En aún otro aspecto, se administra metotrexato subsiguientemente a la administración de un anticuerpo anti-TNFa. En una modalidad preferida, el anticuerpo anti-TNFa usado para tratar los trastornos en los cuales la actividad de TNFa es perjudicial es un anticuerpo anti-TNFa humano. Aún más preferentemente, el tratamiento ocurre por la administración subcutánea, cada dos semanas, de un anticuerpo humano aislado o de una porción de unión a antígeno del mismo. El anticuerpo o la porción de unión a antígeno del mismo preferentemente se disocia del TNFa humano con una Kd de 1 x 1 0"8 o -3 -1 menos, ' y 1 una constante de velocidad K sa .l.id.a de 1 x 10 s o menos, ambos determinados por resonancia superficial de plasmón, y neutraliza la citotoxicídad del TNFa humano en ún ensayo estándar in vitro L929 con una IC50 de 1 x 10"7 M o menos. Más preferentemente, el anticuerpo humano aislado, ó la porción de unión a antígeno del mismo, se disocia del TNFa humano con una K sa .l.id.a de 5 x 1 0~4 s_ o menos, o aún más 4 1 preferentemente, con una Ksai¡da de 1 x 10" s" o menos. Más preferentemente, el anticuerpo humano aislado, o la porción de unión a antígeno del mismo, neutraliza la toxicidad del TNFa humano en un ensayo común in vitro L929 con una IC50 de 1 x 1 0 M o menos, aun mas -9 preferentemente con una IC50 de 1 x 10 M o menos, y aún más -10 preferentemente con una IC50 de 1 x 1 0 M o menos. En otra modalidad, la invención provee métodos para tratar trastornos en los cuales la actividad de TNFa es perjudicial, mediante la administración subcutánea al sujeto de un anticuerpo humano, o la porción de unión a antígeno del mismo, cada dos semanas. El anticuerpo, o la porción de unión a antígeno del mismo, preferentemente tiene las siguientes características: a) ' se disocia de TNFa humano con una K sa .l.id.a de 1 x 1 0"3 s"1 o menos, determinado por resonancia superficial de plasmón; b) tiene un dominio de cadena liviana CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3, o está modificado respecto de SEQ ID NO: 3 por una única sustitución de alanina en la posición 1 , 4, 5, 7 u 8, o por una a cinco sustituciones conservativas de aminoácidos en las posiciones 1 , 3, 4, ó, 7, 8 y/o 9; c) tiene un dominio de cadena pesada CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4, o ésta modificado respecto de SEQ ID NO: 4 por una única sustitución de alanina en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 u 1 1 , o por una a cinco sustituciones conservativas de aminoácidos en las posiciones 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 1 0, 1 1 y/o 12. Más preferentemente, el anticuerpo, o la porción de unión a antígeno del mismo, se disocia del TNFa humano con una sal¡da de 5 x 10 4 -1 s o menos. Aún más preferentemente, el anticuerpo, o la porción de unión a antígeno del mismo, se disocia dél TNFa humano con una sa|jda -4 -1 de 1 x 10 s o menos. Todavía en otra modalidad, la invención provee métodos para tratar trastornos en los cuales la actividad de TNFct es perjudicial. Estos métodos incluyen la administración al sujeto, por vía subcutánea, de un anticuerpo humano, o de una porción de unión a antígeno del mismo, cada dos semanas. El anticuerpo, o la porción de unión a antígeno del mismo, preferentemente contiene una LCVR que tiene un dominio CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3, o está modificado, respecto de SÉQ ID NO: 3 por una única sustitución de alanina en la posición 1 , 4, 5, 7 u 8, y con una HCVR que tiene un dominio CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4, o está modificado respecto de SEQ ID NO: 4 por una única sustitución de alanina en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 u 1 1. Más preferentemente, la LCVR tiene además un dominio CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5, y la tiene además una HCVR que tiene un dominio CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6. Aún más preferentemente, la LCVR tiene además un dominio CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7, y la HCVR tiene un dominio CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 8. En aún otra modalidad, la invención provee métodos para tratar trastornos en los cuales la actividad de TNFa es perjudicial, que comprenden administrar por vía subcutánea al sujeto, cada dos semanas, un anticuerpo humano aislado, o una porción de unión a antígeno del mismo. El anticuerpo, o la porción de unión a antígeno del mismo, preferentemente contiene una LCVR que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 y una HCVR que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2. En algunas modalidades, el anticuerpo tiene una región constante de cadena pesada lgG1 o una región constante de cadena pesada lgG4. En aún otras modalidades, el anticuerpo es un fragmento Fab, un fragmento F(ab')2 o un fragmento de cadena simple Fv. En aún otras modalidades, la invención provee métodos para tratar trastornos en los cuales la administración de un anticuerpo anti-TNFcc es beneficiosa, mediante la administración subcutánea al sujeto, cada dos semanas, de uno o más anticuerpos anti-TNF , o de porciones de unión a antígenos de los mismos. El anticuerpo, o la porción de unión a antígeno del mismo, preferentemente contiene una LCVR que tiene un dominio CDR3 que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 1 1 , SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21 , SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26, o con una HCVR que tiene un dominio CDR3 que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31 , SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34 y SEQ ID NO: 35. Aún otro aspecto de la invención pertenece a equipos que contienen una formulación comprendiendo una composición farmacéutica. Los equipos comprenden un anticuerpo antí-TNFa y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los equipos contienen instrucciones para la dosificación cada dos semanas de la composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno en el cual es beneficiosa la administración de un anticuerpo anti-TNFa. En otro aspecto, la invención concierne a equipos que contienen una formulación que comprende una composición farmacéutica, que comprende además un anticuerpo anti-TNFa, metotrexato y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El equipo contiene instrucciones para la dosificación subcutánea de la composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno en el " cual la administración de un anticuerpo anti-TNFa es beneficiosa . Aún otro áspecto de lá invención provee una jeringa precargada que contiene una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-TNFa y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En aún otro aspecto, la invención provee una jeringa cargada que contiene una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-TNFa, metotrexato y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las Figuras 1A y 1B ilustran las respuestas ACR50 y 20 (ACR20) del Colegio Americano de Reumatología de pacientes que sufren de artritis reumatoíde (RA) después de la dosificación subcutánea con el anticuerpo D2E7 cada semana por un total de doce semanas (1 A), o una dosificación con el anticuerpo D2E7 y metotrexato cada semana (1 B), por un total de veinticuatro semanas. Estos datos indican que cada semana la dosificación semana tan efectiva como cada dosificación semanal. La Figura 2 ilustra las respuestas ACR20, ACR50 y ACR70 para pacientes que sufren de RA después de una dosificación subcutánea con el anticuerpo D2E7 y metotrexato cada semana a las veinticuatro semanas. Las Figuras 3A y 3B ilustran cursos de tiempo de conteo de articulaciones blandas (3A) y conteo articulaciones hinchadas (3B), por veinticuatro semanas, para pacientes que sufren de RA, después de una dosificación subcutánea con D2E7 y metotrexato cada semana, después de veinticuatro semanas. La Figura 4 ilustra los resultados de un análisis de salud breve (SF-36) de pacientes que sufren de RA después de una dosificación subcutánea con el anticuerpo D2E7 y metotrexato cada semana a las veinticuatro semanas. RP, rol físico; PF, función física; BP, dolor corporal; GH, salud general; V, vitalidad; SF, funcionamiento social; RE, rol emocional; y ME, salud mental. La Figura 5 ilustra el porcentaje de respuestas a ACR después de una única inyección intravenosa del anticuerpo D2E7 y metotrexato en pacientes que sufren de RA.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención concierne a métodos para tratar trastornos en los cuales es beneficiosa una administración de un anticuerpo anti-TNFa, que comprenden la administración de anticuerpos humanos aislados, o porciones de los mismos de unión a antígeno, que se unen a TNFa humano con alta afinidad, una baja velocidad de salida y una alta capacidad de neutralización, de modo que el trastorno se trata. Varios aspectos de la invención se relacionan con el tratamiento con anticuerpos y fragmentos de anticuerpos, y composiciones farmacéuticas de los mismos. Con el fin de que la presente invención se comprenda con más facilidad, se definirán primero algunos términos. El término "dosificación", según se utiliza en la presente, se refiere a la administración de una sustancia (por ejemplo, un anticuerpo anti-TNFa) para lograr un objetivo terapéutico (por ejemplo, el tratamiento de un trastorno asociado con TNFa). Los términos "régimen de dosificación cada dos semanas", "dosificación cada dos semanas", y "administración cada dos semanas", según se utiliza en la presente, se refieren al curso de tiempo para administrar una sustancia (por ejemplo, un anticuerpo anti-TNFcc) a un sujeto para lograr un objetivo terapéutico (por ejemplo, el tratamiento de un trastorno relacionado con TNFa). El régimen de dosificación cada dos semanas no pretende incluir un régimen de dosificación semanal. Preferentemente, la sustancia administrada se administra cada 9-19 días, más preferentemente, cada 1 1 -17 días, aún más preferentemente, cada 13-15 días, y más preferentemente, cada 14 días. El término "terapia de combinación", según se utiliza en la presente, se refiere a la administración de dos o más sustancias terapéuticas, por ejemplo, un anticuerpo anti-TNFa y la fármaco metotrexato. El metotrexato puede administrarse concomitantemente, antes o después de la administración de un anticuerpo anti-TNFa. El término "TNFa humano" (abreviado en la presente hTNFa, o simplemente hTNF), según se utiliza en la presente, pretende hacer referencia a una citoquina humana que existe como una proteína de 17 kD secretada de una forma asociada de membrana de 26 kD, cuya forma biológicamente activa está compuesta por un trímero de moléculas de 17 kD unidas en forma no covalente. La estructura de TNFa se describe adicionalmente en, por ejemplo, Pennica, D., et al. (1984) Nature 312: 724-729; Davis, J. M., et al. (1987) Biochemistry 26;. 1322-1326; y Jones, E. Y., eí al. (1989) Nature 338: 225-228. El término TNFa humano pretende incluir TNFa humano recombinante (rhTNFa), que puede prepararse mediante métodos comunes de expresión recombinante o adquirirse comercialmente (R & D Systems, NO: de Catálogo 210-TA, Minneapoiis, MN). El término "anticuerpo", según se utiliza en la presente, se refiere a moléculas de inmunoglobulina compuestas por cuatro cadenas de polipéptidos, dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas livianas (L) interconectadas por enlaces disulfuro. Cada cadena pesada está compuesta por una región variable de cadena pesada (abreviada en la presente HCVR o VH) y una región constante de cadena pesada. La región constante de cadena pesada está compuesta por tres dominios, CH1 , CH2 y CH3. Cada cadena liviana está compuesta por una región variable de cadena liviana (abreviada en la presente LCVR o VL) y una región constante de cadena liviana. La región constante de cadena liviana está compuesta por un dominio, CL. Las regiones VH y VL pueden subdividirse adicionalmente en regiones de hipervariabilidad, denominadas regiones de determinación de la complementariedad (CDR), espaciadas con regiones que están más conservadas, denominadas regiones de estructura (FR). Cada VH y VL está compuesta por tres CDR y cuatro FR, dispuestas desde el extremo amino hasta el extremo carboxilo en el siguiente orden: FR1 , CDR1 , FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. _ El término "porción de unión a antígeno" de un anticuerpo (o simplemente "porción de anticuerpo"), según se utiliza en la presente, se refiere a uno o más fragmentos de un anticuerpo que retienen la capacidad de unirse específicamente a un antígeno (por ejemplo, hTNFoc). Se ha demostrado que la función de unión a antígeno puede ser realizada por fragmentos de un anticuerpo de longitud completa. Los ejemplos de fragmentos de unión abarcados dentro dei término "porción de unión a antígeno" de un anticuerpo incluyen (i) un fragmento Fab, un fragmento monoválente que consiste en los dominios VL, VH, CL y CH 1 ; (ii) un fragmento F(ab')2, un fragmento bivalente que comprende dos fragmentos Fab unidos por un puente disulfuro en la región de ranura; (iii) un fragmento Fd que consiste en los dominios VH y CH1 ; (iv) un fragmento Fv que consiste en los dominios VL y VH de un único brazo de un anticuerpo, (v) un fragmento dAb ( ard et al. , (1989) Nature 341 : 544-54é ), que consiste en un dominio VH; y (vi) una región determinadora de la complementariedad aislada (CDR). Además, aunque los dos dominios del fragmento Fv, VL y VH, están codificados por genes separados, pueden ser unidos usando métodos recombinantes, por medio de un conector sintético que les permita componer una única cadena de proteína en la cual las regiones VL y VH se apareen para formar moléculas monovalentes (conocidas como cadenas individuales Fv (scFv); véanse, por ejemplo, Bird et al. (1988) Science 242: 423-426; y Huston et al. (1988) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 85;: 5879-5883). Tales anticuerpos de cadena única pretenden también estar abarcados en el término "porción de unión a antígeno" de un anticuerpo. Están abarcadas también otras formas de anticuerpos de cadena simple, tales como los dianticuerpos. Los dianticuerpos son anticuerpos bivalentes, biespecíficos en los cuales se expresan dominios VH y VL en una única cadena de polipéptido, pero usando un conector que es demasiado corto como para permitir el apareamiento entre los dos dominios de la misma cadena, forzando así a que los dominios se apareen con dominios complementarios de otras cadenas y creando dos sitios de unión a antígenos (véanse, por ejemplo, Holliger, P., et al. (1993) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448; Poljak, R. J., et al. (1994) Structure 2: 1 121 -1 123). Aún más, un anticuerpo o la porción de unión a antígeno del mismo puede ser parte de moléculas de inmunoadhesión más grandes, formadas por la asociación covalente o no coyalente del anticuerpo o la porción de anticuerpo con una o más proteínas o péptidos. Los ejemplos de tales moléculas de inmmunoadhesión incluyen el uso de la región nuclear de la estreptavidina para preparar una molécula tetramérica scFv (Kipriyanov, S. M. , et al. (1995) Human Antibodies and Hybrídomas 6: 93-101 ) y el uso de un residuo de cisteina, un peptido marcador y una marca C-terminal de polihistidina para preparar moléculas bivalentes y biotiniladas de scFv (Kipriyanov, S. M., et al. (1994) Mol. Immunol. 31_: 1047-1058). Las porciones de anticuerpos, tales como los fragmentos Fab y F(ab')2, pueden ser preparadas a partir de anticuerpos completos usando técnicas convencionales, tales como la digestión con papaina o pepsina, respectivamente, de los anticuerpos completos. Más aún, los anticuerpos, las porciones de anticuerpos y las moléculas de inmunoadhesión pueden obtenerse usando técnicas comunes de ADN recombinante, como se describe en la presente . El término "anticuerpo humano", según se utiliza en la presente, pretende incluir anticuerpos que tienen regiones variables y constantes derivadas de secuencias de inmunoglobulina de línea germinal humana. Los anticuerpos humanos de la invención pueden incluir residuos de aminoácidos no codificados por las secuencias de inmunoglobulina de línea germinal humana (por ejemplo, mutaciones introducidas por mutagénesis al azar o específica por sitio in vitro o por mutación somática in vivo), por ejemplo, las CDR y, en particular, CDR3. Sin embargo, el término "anticuerpo humano", según se utiliza en la presente, no pretende incluir anticuerpos en los cuales se haya injertado secuencias CDR derivadas de la línea germinal de otras especies de mamíferos, tales como el ratón, en secuencias de estructura humana. El término "anticuerpo humano recombinante", segúri se utiliza en la presente, pretende incluir todos los anticuerpos humanos que se preparan, expresan, crean o aislan por medios recombinantes, tales como los anticuerpos expresados usando un vector de expresión recombinante transfectado en una célula huésped (descrita adicionalmente en la Sección II, a continuación), los anticuerpos aislados de una biblioteca recpmbinante de combinación de anticuerpos humanos (descrita adicionalmente en la Sección III, a continuación), los anticuerpos aislados de un animal (por ejemplo, un ratón) que es transgénico para genes de inmunoglobulina humana (véase, por ejemplo, Taylor, L. D., et al. (1992) Nucí. Acids Res. 20.: 6287-6295) o los anticuerpos preparados, expresados, creados o aislados por cualquier otro medio que involucre separar secuencias de genes de inmunoglobulina humana para obtener otras secuencias de ADN. Tales anticuerpos recombinantes humanos tienen regiones variables y constantes derivadas de secuencias de la línea germinal de la inmunoglobulina humana. Sin embargo, tales anticuerpos recombinantes humanos se someten a mutagénesis in vitro (o, cuando se usan secuencias animales transgénicas para Ig humana, mutagénesis somática in vivo), y, así, las secuencias de aminoácidos de las regiones VH y VL de los anticuerpos recombinantes son secuencias que, si bien derivan y están relacionadas , con secuencias de la línea germinal humana de VH y VL, pueden no existir naturalmente dentro del repertorio de la línea germinal del anticuerpo humano in vivo. Un "anticuerpo aislado", según se utiliza en la presente, se refiere a un anticuerpo que está sustancialmente libre de otros anticuerpos que tienen distintas especificidades antigénicas (por ejemplo, un anticuerpo aislado que se une específicamente a hTNFoc está sustancialmente libre de anticuerpos que unen específicamente antígenos distintos de hTNFcc). Un anticuerpo aislado que se una específicamente a hTNFa puede, sin embargo, reaccionar con otros antígenos, tales como moléculas de hTNFa de otras especies (descritas con mayor detalle a continuación). Más aún, un anticuerpo aislado puede estar sustancialmente libre de otro material cejular y/u otros químicos. Un "anticuerpo de neutralización", según se utiliza en la presente (o un "anticuerpo que neutraliza la actividad de hTNFa"), se refiere a un anticuerpo cuya unión a hTNFa resulta en la inhibición de la actividad biológica dé ,hTNFa. Esta inhibición de la actividad biológica de hTNFa puede evaluarse midiendo uno o más indicadores de la actividad biológica de hTNFa, tales como la citotoxicidad inducida por hTNFa (ya sea in vitro o in vivo), la activación celular inducida por hTNFa y {a unión de hTNFa a receptores de hTNFa. Estos indicadores de la actividad biológica de hTNFa pueden evaluarse mediante uno o más ensayos in vitro o in vivo conocidos én la técnica (véase el Ejemplo 4). Preferentemente, la capacidad de un anticirerpo de neutralizar la actividad de hTNFa se evalúa a través de la inhibición de la citotoxicidad inducida por hTNFa en células L929. Como parámetro adiciohal o parámetro alternativo de la actividad de hTNFa, puede evaluarse la capacidad de un anticuerpo de inhibir la expresión inducida por hTNFa de ELAM-1 sobre HUVEC, como una medida de la activación celular inducida por hTNFa. El término "resonancia superficial de plasmón", según se utiliza en la presente, se refiere a un fenómeno óptico que permite el análisis en tiempo real de interacciones bioespecíficas mediante la detección de alteraciones en las concentraciones de proteínas dentro de upa matriz biosensora, por ejemplo, usando el sistema BIACore (Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Suecia, y Piscataway, NJ). Para más descripciones, véanse el Ejemplo 1 y Jonsson, U. , ef al. (1993) Ann. Biol. Clin. 51: 19-26; Jonsson, U., ef al. (1991 ) Biotechniques 1 1 : 620-627; Johnsson, B., et al. (1995) J. Mol. Recognit. 8: 125-131 ; y Joh.nnson, B. , et al. (1991 ) Anal. Biochem. 198: 268-277. El término "KsaMda". según se utiliza en la presente, pretende hacer referencia a la constante de velocidad de salida para la disociación de un anticuerpo del complejo anticuerpo/antígeno. El término "?^", según se utiliza en la presente, pretende hacer referencia a la constante de disociación de una interacción particular anticuerpo-antígeno. El término "molécula de ácido nucleico", según se utiliza én la presente, incluye moléculas de ADN y moléculas de ARN. Una molécula de ácido nucleico puede ser de cadena simple o cadena doble, pero preferentemente es ADN de cadena doble. El término "molécula aislada de ácido nucleico", según se utiliza en la presente con réferencia a ácidos nucleicos que codifican anticuerpos o porciones de anticuerpos (por ejemplo, VH, VL, CDR3) que se unen a hTNFcc, pretende hacer referencia a una molécula en la cual las secuencias de nucleótidos que codifican el anticuerpo o la porción de anticuerpo está libre de otras secuencias de nucleótidos que codifican anticuerpos o porciones de anticuerpos que se unen a antígenos distintos de hTNFa, secuencias que pueden rodear naturalmente el ácido nucleico en el ADN genómico humano. Así, por ejemplo, un ácido nucleico de la invención que codifica una región VH de un anticuerpo anti-hTNFoc no contiene otras secuencias que codifican otras regiones VH que se unen a antígenos distintos de hTNFa. El término "vector", según se utiliza en la presente, pretende hacer referencia a una molécula de ácido nucleico capaz de transportar otro ácido nucleico al cual se ha unido. Otro tipo de vector es un "plásmido", que se refiere a un ciclo de ADN circular de cadena doble en el cual pueden unirse segmentos adicionales de ADN. Otro tipo de vector es un vector viral, donde pueden unirse segmentos adicionales de ADN en el genoma viral. Algunos vectores son capaces de replicarse en forma autónoma en una célula en la cual se introducen (por ejemplo, vectores bacterianos que tienen un origen de replicación bacteriano y vectores episomales de mamíferos). Pueden integrarse otros vectores (por ejemplo, vectores no episomales de mamíferos) en el genoma de una célula huésped al introducírselos en la célula huésped, y así se replican con el geiioma huésped. Más aún, algunos vectores son capaces de dirigir la expresión de los genes a los cuales están unidos operativamente. Tales vectores se conocen en la presente como "vectores de expresión recombinante" (o simplemente "vectores de expresión"). En general, los vectores de expresión de utilidad en las técnicas de ADN recombinante toman comúnmente la forma de plásmidos. En la presente especificación, "plásmido" y "vector" pueden usarse indistintamente, ya que el plásmido es la forma de uso más común de vector. Sin embargo, la invención pretende incluir otras formas de vectores de expresión, tales como vectores virales (por ejemplo, retrovirus privados de replicación, adenovirus y virus adeno-asociados), que sirvan para funciones equivalentes. El término "célula huésped recombinante" (o simplemente "célula huésped"), según se utiliza en la presente, pretende hacer referencia a una célula en la cual se ha introducido un vector de expresión recombinante. Debería comprenderse que tales términos pretenden referirse no solamente a la célula particular en cuestión, sino también a la descendencia de tal célula. Debido a que pueden ocurrir algunas modificaciones en las generaciones subsiguientes debido á mutaciones o influencias ambientales, tal descendencia puede, de hecho, no ser idéntica a la célula progenitora, pero aún así se incluye dentro del alcance del término "célula huésped" según se utiliza en la presente. Varios aspectos de la invención se describen con mayor detalle en las siguientes subsecciones.

I. Anticuerpos humanos que se unen a TNFoc Esta invención provee métodos para tratar trastornos en los cuales la administración de un anticuerpo anti-TNFa es beneficiosa. Estos métodos incluyen la administración subcutánea, cada dos semanas, de anticuerpos aislados humanos, o de porciones de los mismos de unión a antígeno, que se unen a TNFoc humano con alta afinidad, baja velocidad de salida y alta capacidad de neutralización. Preferentemente, los anticuerpos humanos de la invención son anticuerpos recombinantes, neutralizadores humanos anti-hTNFa. Los anticuerpos más preferidos recombinantes neutralizadores de la invención se conocen en la presente como D2E7 (se indica la secuencia de aminoácidos de la región VL de D2E7 en SEQ ID NO: 1 ; se muestra la secuencia de aminoácidos de la región VH de D2E7 en SEQ ID NO: 2). Las propiedades de D2E7 han sido descritas por Salfeld et al. , en la Patente de E. U . NO: 6090382, que se incorpora en la presente a modo de referencia. En un aspecto, la invención concierne al tratamiento de trastornos en los cuales, la administración de un anticuerpo anti-TNFa es beneficiosa. Estos tratamientos incluyen la administración subcutánea, cada dos semanas, de anticuerpos y porciones de anticuerpos D2E7, anticuerpos y porciones de anticuerpos relacionados con D2E7, y otros anticuerpos humanos y porciones de anticuerpos con propiedades equivalentes a D2E7, tales como una alta afinidad de unión por hTNFa con una baja cinética de disociación y una alta capacidad de neutralización. En una modalidad, la invención provee un tratamiento con un anticuerpo humano aislado, o una porción de unión a antígeno del mismo, que se disocia del TNFa humano con una Kd de 1 x 1 fJ 8 M o menos, y una -3 -1 constante de velocidad K .. . de 1 x 10 s o menos, ambas determinadas por resonancia superficial de plasmón, y que neutraliza la citotoxicidad del TNFa humano en un ensayó común in vitro L929 con una IC5Q de 1 x 10 7 M o menos. Más preferentemente, el anticuerpo humano aislado, o la porción de unión a antígeno del mismo, se disocia del TNFa humano con una K sa .l.id.a de 5 x 10~4 s"1 o menos, ' o aún más p rreferentemente,' con una Ksaí¡da de 1 x 1 0 s~1 0 menos. Más preferentemente, el anticuerpo humano aislado, o la porción de unión a antígeno del mismo, neutraliza la toxicidad del TNFa humano en un énsay 1 o común in vitro L929 con una IC 5.0„ de 1 x 10 M o menos, aún más preferentemente con una IC5Q de 1 x 10 -10 M o menos, y aún más preferentemente con una IC5D de 1 x 10 M o menos. En una modalidad preferida, el anticuerpo es un anticuerpo recombinante humano, o una porción de unión a antígeno del mismo. Se conoce bien en la técnica que los dominios de cadena pesada y liviana del anticuerpo CD 3 tienen una función importante en la especificidad/afinidad de unión de un anticuerpo por un antígeno. De acuerdo con lo anterior, en otro aspecto, la invención concierne métodos para tratar trastornos en ios cuales la administración de un anticuerpo anti-TNFa es beneficiosa, que comprenden la administración subcutánea de anticuerpos humanos que tienen cinéticas adecuadas de disociación por asociación con hTNFa y que tienen dominios de cadena liviana y pesada CDR3 que son estructuralmente idénticos o que están relacionados con aquellos de D2E7. La posición 9 de la VL CDR3 de D2E7 puede ser ocup r ada p 1 or Ala o Thr sin afectar sustancialmente la K sa .l.id.a . De acuerdo con lo anterior, un motivo consenso para la VL CDR3 de D2E7 comprende la secuencia de aminoácidos: Q-R-Y-N-R-A-P-Y-(T/A) (SEQ ID NO: 3). Adicionalmente, la posición 12 de la VL CDR3 de D2E7 puede ser ocupada p ~or Ty J r o Asn, ' sin afectar sustancialmente la K sa .l.id.a . De acuerdo con lo anterior, un motivo consenso para la VL CDR3 de D2E7 comprende la secuencia de aminoácidos: V-S-Y-L-S-T-A-S-S-L-D-(Y/N) (SEQ ID NO: 4). Más aún, como se démuestra en e| Ejemplo 2, el dominio CDR3 de las cadenas livianas y pesadas de D2E7 es susceptible de ser sustituido con un único residuo de alanina (en la posición 1 , 4, 5, 7 u 8 dentro de la VL CDR3, o en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 u 1 1 dentro de la VH CDR3) sin afectar sustancialmente la K sa .l.id.a . Además, aq 'uél exp 1 erto en la materia apreciará que, dada la susceptibilidad de los dominios D2E7 VL y VH CDR3 de ser sustituidos con alanina, la sustitución de otras aminoácidos dentro de los dominios CDR3 puede ser posible y aún puede retenerse la baja constante de velocidad de salida del anticuerpo, en particular cuando se hacen sustituciones con aminoácidos conservativos. Una "sustitución conservativa con un aminoácido", según se utiliza en la presente , es una en la cual §e reemplaza un residuo de aminoácido con otro aminoácido que tiene una cadena lateral similar. Se han definido en la materia familias de residuos de aminoácidos que tiene cadenas laterales similares, incluyendo cadenas laterales básicas (por ejemplo, lisina, arginina, histidina), cadenas laterales ácidas (por ejemplo, ácido aspártico, ácido glutámico), cadenas laterales polares sin carga (por ejemplo, glicina, asparagina, glutamina, serina, treonina, tirosina, cisterna), cadenas laterales no polares (por ejemplo, alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina, metionina, triptofano), cadenas laterales con ramificaciones beta (por ejemplo, treonina, valina, isoleucina) y cadenas laterales aromáticas (por ejemplo, tirosina, fenilalanina, triptofano, histidina). Preferentemente, no se hacen más de cinco sustituciones conservativas de aminoácidos dentro de los dominios D2E7 VL y/o VH CDR3. Más preferentemente, no se hacen más de tres sustituciones conservativas de aminoácidos dentro de los dominios D2E7 VL y/o VH CDR3. Adicionalmente, no deberían hacerse sustituciones conservativas de aminoácidos en las posiciones de aminoácidos críticas para la unión a hTNFcc. Las posiciones 2 y 5 de la VL CDR3 de D2E7 y las posiciones 1 y 7 de la VH CDR3 de D2E7 parecen ser críticas para la interacción con hTNFcc y, así, preferentemente no se hacen sustituciones por aminoácidos conservativos en estas posiciones (aunque es aceptable una sustitución por alanina en la posición 5 del VL CDR3 de D2E7, como se describió previamente) (véase la Patente de E.U. NO: 6,090,382). De acuerdo con lo anterior, en otra modalidad, la invención provee métodos para tratar trastornos en los cuales es beneficiosa la administración dé un anticuerpo anti-TNFct mediante la administración subcutánea, cada dos semanas, de un anticuerpo humano aislado, o la porción de unión a antígeno del mismo. El anticuerpo o la porción de unión a antígeno del mismo preferentemente contiene las siguientes características: a) se disocia del TNFa humano con una constante de -3 -1 velocidad K salida de 1 x 10 s o menos,' determinada p r or resonancia superficial de plasmón; b) tiene un dominio de cadena liviana CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3, o está modificado respecto de SEQ ID NO: 3 por una única sustitución de alanina en la posición 1 , 4, 5, 7 u 8, o por entre una y cinco sustituciones conservativas de aminoácidos en las posiciones 1 , 3, 4, 6, 7, 8 y/o 9; c) tiene un dominio de cadena pesada CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4, o está modificado respecto de SEQ ID NO: 4 por una única sustitución de alanina en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 1.0 u 1 1 , o por entre una y cinco sustituciones conservativas de aminoácidos en las posiciones 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 1 1 y/o 12. Más preferentemente, el anticuerpo, o la porción de unión a antíg seno del mismo, ' se disocia del TNFoc humano con una sa .l.id.a de 5 x 10 4 -1 s o menos. Aún más preferentemente, el anticuerpo, o la porción de unión a antígeno del mismo, se disocia del TNFa humano con una Ksalida -4 -1 de 1 x 10 s o menos. En aún otra modalidad, la invención provee métodos para tratar trastornos en los cuales es beneficiosa la administración de un anticuerpo anti-TNFa mediante la administración subcutánea, cada dos semanas; de un anticuerpo humano aislado, o de una porción de unión a antígeno del mismo. El anticuerpo o la porción de unión a antígeno del mismo preferentemente contiene una región variable de cadena liviana (LCVR) que tiene un dominio CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3, o está modificado respecto de SEQ ID NO: 3 por una única sustitución de alanina en la posición 1 , 4, 5, 7 u 8, y con una región variable de cadena pesada (HCVR) que tiene un dominio CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4, o está modificado respecto de SEQ ID NO: 4 por una única sustitución de alanina en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 u 1 1 . Preferentemente, la LCVR tiene además un dominio CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5 (es decir, la VL CDR2 de D2E7) y la HCVR tiene además un dominio CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6 (es decir, la VH CDR2 de D2E7). Aún más preferentemente, la LCVR tiene además un dominio CDR1 que comprendé la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7 (es decir, la VL CDR1 de D2E7) y la HCVR tiene un dominio CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 8 (es decir, la VH CDR1 de D2E7). Las regiones estructura de VL son preferentemente de la familia germinal humana VKI, más preferentemente del gen de la línea germinal humana A20 Vk, y más preferentemente de las secuencias de estructura VL de D2E7 que se muestran en las Figuras 1A y 1 B de la Patente de E.U. NO: 6090382. Las regiones de estructura para VH preferentemente son de la familia germinal humana Vf-|3, más preferentemente del gen VH de la línea germinal humana DP-31 , y más preferentemente de las secuencias estructura VH de D2E7 que se muestran en las Figuras 2A y 2B de la Patente de E.U. NO: 6090382. En aún otra modalidad, la invención provee métodos para tratar trastornos en los cuales es beneficiosa la administración de un anticuerpo anti-TNFa mediante la administración subcutánea, cada dos semanas, de un anticuerpo humano aislado, o una porción de unión a antígeno del mismo. El anticuerpo, o la porción de unión a antígeno del mismo, preferentemente contiene una región variable de cadena liviana (LCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 (es decir, la VL de D2E7) y una región variable de cadena pesada (HCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 (es decir, la VH de D2E7). En algunas modalidades, el anticuerpo comprende una región constante de cadena pesada, tal como una región constante lgG1 , lgG2, lgG3, lgG4, IgA, IgE, IgM o IgD. Preferentemente, la región constante de cadena pesada es una región constante de cadena pesada lgG1 o una región constante de cadena pesada lgG4. Además, el anticuerpo puede comprender una región constante de cadena liviana, ya sea una región constante de cadena liviana kappa o una región constante de cadena liviana lambda. Preferentemente, el anticuerpo comprende una región constante de cadena liviana kappa. Como alternativa, la porción de anticuerpo puede ser, por ejemplo, un fragmento Fab o un fragmento Fv de cadena simple. En aún otras modalidades, la invención provee métodos para tratar trastornos en los cuales es beneficiosa la administración de un anticuerpo anti-TNFa mediante la administración subcutánea, cada dos semanas, de un anticuerpo humano aislado, o de porciones del mismo de unión a antígeno. El anticuerpo, o la porción de unión a antígeno del mismo, preferentemente contiene dominios VL relacionados con D2E7 y dominios VH de CDR3, por ejemplo, anticuerpos, o porciones de los mismos de unión a antígeno, con una región variable de cadena liviana (LCVR) que tiene un dominio CDR3 que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 1 1 , SÉQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 1 8, SEQ ID NO: 1 9, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21 , SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25 y SEQ ID NO: 26, o con una región variable de cadena pesada (HCV ) que tiene un dominio CDR3 que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31 , SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34 y SEQ ID NO: 35. Un anticuerpo o una porción de anticuerpo de la invención puede derivar o conectarse con otra molécula funcional (por ejemplo, otro péptido o proteína). De acuerdo con lo anterior, los anticuerpos y las porciones de anticuerpos de la invención pretenden incluir formas derivatizadas y modificadas de otro modo de los anticuerpos humanos anti-hTNFcc que se describen en la presente, incluyendo las moléculas de inmunoadhesión. Por ejemplo, un anticuerpo o una porción de anticuerpo de la invención puede conectarse funcionalmente (por unión química, fusión génica, asociación no covalente u otros) con una o más entidades moleculares, tales como otro anticuerpo (por ejemplo, un anticuerpo biespecífico o un dianticuerpo), un agente detectable, un agente citotóxico, un agente farmacéutico y/o una proteína o un péptido que pueda mediar en la asociación del anticuerpo o la porción de anticuerpo con otra molécula (tal como una región nuclear de estreptavidina o una marca de polihistidina). Un tipo de anticuerpo derivatizado se produce reticulando dos o más anticuerpos (del mismo tipo o de tipos diferentes, por ejemplo, para crear anticuerpos biespecíficos). Los degradadores adecuados incluyen aquellos que son heterobifuncionales, que tienen dos o más grupos reactivos diferentes separados por un espaciador apropiado (por ejemplo, éster de m-maleimidobenzoil-N-hidroxisuccinimida) u hpmobifuncionales (por ejemplo, suberato de disuccinimidilo). ! Tales conectores están disponibles de Pierce Chemical Company, Rockford, IL. Los agentes detectables adecuados con los cuales puede derivatizarse un anticuerpo o una porción de anticuerpo de la invención incluyen compuestos fluorescentes. Los agentes detectables fluorescentes ejemplares incluyen fluoresceína, isotiocianato de fluoresceína, rodamina, cloruro de 5-dimetilamina-1 -naftalensulfonilo, ficoeritrina y semejantes. Un anticuerpo puede ser también derivatizado con enzimas detectables, tales como fosfatasa alcalina, peroxidasa de rábano picante, glucosa oxidasa y semejantes. Cuando se derivatiza un anticuerpo con una enzima detectable, se le detecta agregando reactivos adicionales que son usados por la enzima para prpducir un producto de reacción detectable. Por ejemplo, cuando está presente el agente detectable peroxidasa de rábano picante, el agregado de peróxido de hidrógeno y diaminobenzidina conduce a un producto de reacción coloreado, que es detectable. Un anticuerpo puede derivatizarse también con biotina, y detectarse a través de una medición indirecta de unión con avidina o estreptavidina. 11. Expresión de, anticuerpos Un anticuerpo o una porción de anticuerpo de la invención puede prepararse mediante la expresión recombinante de genes de cadenas livianas y pesadas de ¡nmunoglobulina en una célula huésped. Para expresar un anticuerpo en forma recombinante, se transfecta una célula huésped con uno o más vectores de expresión que llevan fragmentos de ADN que codifican las cadenas pesada y liviana de la ¡nmunoglobulina en el anticuerpo, de modo tal que se expresan las cadenas pesada y liviana en la célula huésped y, preferentemente, se secretan en el medio en el cual se cultivan las células huésped, de cuyo medio pueden recuperarse los anticuerpos. Se usan metodologías comunes de ADN recombinante para obtener los genes de las cadenas pesada y liviana del anticuerpo, incorporar estos genes en los vectores de expresión recombinante e introducir los vectores en células huésped, tales como aquellas que se describen en Sambrook, Fritsch y Maniatis (editores), Molecular Cloning; A Laboratory Manual, Segunda Edición, Cold Spring Harbor, NY, (1989), Außu el, F. M. er al. (eds.) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates, (1989) y en la Patente de E.U. NO: 4816397, por Boss eí al. Para expresar D2E7 o un anticuerpo relacionado con D2E7, se obtienen primero fragmentos de ADN que codifican las regiones variables de las cadenas liviana y pesada. Estos ADN pueden obtenerse a través de la amplificación y la modificación de las secuencias variables de las cadenas liviana y pesada de la línea germinal usando la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Se conocen en la técnica secuencias de ADN de línea germinal para genes de región variable de cadena liviana y pesada humana (véase, por ejemplo, la base de datos "Vbase" de secuencias de línea germinal humana; véanse también Kabat, E. A., et al. (1 991 ) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Quinta Edición, Departamento de Salud y Servicios Humanos de los E.U. , Publicación NIH NO: 91 -3242; Tomlinson, I. . , et al. (1992) "The Repertoire of Human Germline V-H Sequences Reveáis about Fifty Groups of VJ-J Segments with Different Hypervariable Loops" J. Mol. Biol. 227: 776-798; y Cox, J. P. L. et al. (1994) "A Directory of Human Germ-line V78 Segments Reveáis a Strong Bias in their Usage" Eur. J. Immunol. 24_: 827-836; cuyos contenidos se incorporan expresamente en la presente a modo de referencia). Para obtener un fragmento de ADN que codifica la región variable de la cadena pesada de D2E7, o de un anticuerpo relacionado con D2E7, se amplifica un miembro de la familia VH3 de genes VH de la línea germinal por PCR común. Más preferentemente, se amplifica la secuencia DP-31 VH de la línea germinal. Para obtener el fragmento de ADN que codifica la región variable de la cadena liviana de D2E7, o de un anticuerpo relacionado con D2E7, se amplifica un miembro de la familia Vn l de genes VL de la línea germinal por PCR común. Más preferentemente, se amplifica la secuencia A20 VL de la línea germinal. Las cargas iniciadoras de PCR adecuadas para usar en la amplificación de las secuencias VH de la línea germinal DP-31 y VL de la línea germinal A20 pueden designarse sobre la base de las secuencias de nucleótidos que se describen en las referencias citadas previamente, usando métodos comunes. Una vez que se obtienen los fragmentos VH y VL de la línea germinal, estas secuencias pueden mutarse para que codifiquen las secuencias de aminoácidos de D2E7 o relacionadas con D2E7 que se describen en la presente. Las secuencias de aminoácidos codificadas por las secuencias de ADN de VH y VL de la línea germinal se comparan primero con las secuencias de aminoácidos VH y VL de D2E7 o relacionadas con D2E7 para identificar residuos en las secuencias de D2É7 o relacionadas con D2E7 que difieran de aquellos en la línea germinal. Luego, se mutan los nucleótidos apropiados de las secuencias de ADN de la línea germinal que codifican las secuenpias de aminoácidos de D2E7 o relacionadas con D2E7, usando el código genético para determinar qué cambios de nucleótidos deberían hacerse. Se realiza la mutagénesis de las secuencias de la línea germinal a través de métodos comunes, tales como la mutagénesis mediada por PCR, de modo tal que el producto de PCR contiene las mutaciones), o por mutagénesis dirigida al sitio. Una vez que se obtienen los fragmentos de ADN que codifican los segmentos VH y VL de D2E7 o relacionados con las VH y VL de D2E7 (por amplificación y mutagénesis de genes VH y VL de la línea germinal, como se describió antes), estos fragmentos de ADN pueden ser adicionalmente manipulados por técnicas comunes de ADN recombinante, por ejemplo, para convertir los genes de las regiones variables en genes de cadenas completas de anticuerpos, en fragmentos de genes Fab o en un gen scFv. En estas manipulaciones, se une operativamente un fragmento de ADN que codifica VL o VH con otro fragmento de ADN que codifica otra proteína, tal como la región constante de un anticuerpo o un conector flexible. El término "unido operativamente", según se utiliza en este contexto, pretende significar que los dos fragmentos de ADN se unen de modo tal que las secuencias de aminoácidos codificadas por los dos fragmentos de ADN quedan en estructura. El ADN aislado que codifica la región VH puede convertirse en un gen completo de cadena pesada uniendo operativamente el ADN que codifica la región VH con otra molécula de ADN que codifica la región constante de la cadena pesada (CH1 , CH2 y CH3). Las secuencias de los genes humanos de la región constante de la cadena pesada son conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Kabat, E. A., ef al. (1991 ) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Quinta Edición, Departamento de Salud y Servicios Humanos de los E.U. , Publicación NIH NO: 91 -3242) y pueden obtenerse fragmentos de ADN que abarcan estas regiones por amplificación común por PCR. La región constante de cadena pesada puede ser una región constante lgG1 , lgG2, lgG3, lgG4, IgA, IgE, Ig o IgD, pero más preferentemente es una región constante lgG1 o lgG4. Para un fragmento de gen Fab de cadena pesada, el ADN que codifica VH puede unirse operativamente a otra molécula de ADN que codifique solamente la región constante CH1 de la cadena pesada. El ADN aislado que codifica las regiones VL puede convertirse en un gen completo de cadena liviana (así como un gen Fab de cadena liviana) uniendo operativamente el ADN que codifica VL con otra molécula de ADN que codifica la región constante de cadena liviana, CL. Las secuencias de los genes de la rfegión constante de cadena liviana humana son conocidas en la técnica (véase, por ejemplo, Kabat, E. A., ef al. (1991 ) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Quinta Edición, Departamento de Salud y Servicios Humanos de los E.U., Publicación NIH NO: 91 -3242) y pueden obtenerse fragmentos de ADN que abarcan estas regiones por amplificación común de PCR. La región constante de cadena liviana puede ser una región constante kappa o lambda, pero más preferentemente es una región constante kappa. Para crear un gen scFv, se unen operativamente los fragmentos de ADN que codifican VH y VL a otro fragmento que codifica un conector flexible, por ejemplo, que codifica la secuencia de aminoácidos (Gly4-Ser)3, de modo tal que las secuencias VH y VL pueden expresarse como una proteína contigua de cadena simple, estando las regiones VL y VH unidas por un conector flexible (véanse, por ejemplo, Bird et al. (1988) Sóience 242: 423-426; Huston et al. (1988) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 85: 5879-5883; McCafferty et al. , Nature (1990) 348: 552-554). Para expresar los anticuerpos o las porciones de anticuerpos de la invención, se insertan los ADN que codifican las cadenas liviana y pesada completas, obtenidos como se describió previamente, en vectores de expresión, de modo tal que los genes se unen operativamente a secuencias de control de la traducción y la transcripción. En este contexto, "unido operativamente" significa que un gen de anticuerpo está unido a un vector de modo tal que el vector sirve a su función designada de regular la transcripción y la translación del gen de anticuerpo. El vector de expresión y las secuencias de control de la expresión se seleccionan de modo que sean compatibles con la célula huésped usada. El gen de la cadena liviana del anticuerpo y el gen de la cadena pesada del anticuerpo pueden insertarse en un vector separado o, más típicamente, ambos genes se insertan en ei mismo vector de expresión. Los genes del anticuerpo se insertan en el vector de expresión mediánte métodos comunes (por ejemplo, unión a sitos de restricción complementarios en el fragmento del gen de anticuerpo y en el vector, o mediante la unión de extremos romos si no existen sitios de restricción presentes). Antes de la inserción de las secuencias de cadena pesada o liviana de D2E7 o relacionadas con D2E7, el vector de expresión ya puede contener secuencias de regiones constantes de anticuerpos. Por ejemplo, un procedimiento para convertir las secuencias VH y VL de D2E7 o relacionadas con D2E7 en genes completos de anticuerpos es insertarlas en vectores de expresión que ya codifican regiones constantes de cadenas pesadas y livianas, respectivamente, de modo tal que el segmento VH se une operativamente a los segmentos CH dentro dél vector, y el segmento VL se une operativamente al segmento CL dentro del vector. Adícíonalmente o alternativamente, el vector de expresión recombinante puede contener un péptido señal que facilite la secreción de la cadena de anticuerpo de la célula huésped. El gen de la cadena de anticuerpo puede clonarse en el vector de modo tal que el péptido señal se conecta en estructura con el extremo amino del gen de la cadena de anticuerpo. El péptido señal puede ser un péptido señal de inmunoglobulina o un péptido señal heterólogo (es decir, un péptido señal de una proteína distinta de la inmunoglobulina). Además de los genes de fas cadenas de anticuerpo, los vectores de expresión recombinante de la invención pueden tener secuencias reguladoras que controlan la expresión de los genes de las cadenas de anticuerpos en una célula huésped. El término "secuencia reguladora" pretende incluir promotores, reforzadores y otros elementos de control de la expresión (por ejemplo, señales de poliadenilación) que controlan la transcripción o la traducción de los genes de las cadenas de anticuerpo. Tales secuencias reguladoras se describen, por ejemplo, en Goeddel; Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA (1990). Aquellos expertos en la materia apreciarán que el diseño del vector de expresión, incluyendo la selección de secuencias reguladoras, puede depender de factores tales como la elección de la célula huésped a transformár, él nivel de expresión deseado para la proteína, etcétera. Las secuencias reguladoras preferidas para ser expresadas en células huésped de mamíferos incluyen elementos virales que dirigen altos niveles de expresión de proteínas en células de mamíferos, tales como promotores y/o reforzadores derivados de citomegalovirus (CMV) (tales como el promotor/potenciador CMV), el virus de simio 40 (SV40) (tales como el promotor/potenciador SV40), adenovirus, (por ejemplo, el promotor mayor taFdío de adenovirus (AdMLP)) y polioma. Para descripciones adicionales de los elementos reguladores virales y las secuencias de los mismos, véanse, por ejemplo, la Patente de E.U. NO: 5168062, por Stinski, la Patente de E.U. NO: 4510245, por Bell er al. y la Patente de E.U. NO: 4968615, por Schaffner et al. Además de los genes de las cadenas de anticuerpos y las secuencias reguladoras, los vectores de expresión recombinante de la invención pueden contener secuencias adicionales, tales como las secuencias que regulan la replicación del vector en las células huésped (por ejemplo, orígenes de replicación) y genes marcadores de selección. El gen marcador de selección facilita la selección de las células huésped en las cuales se ha introducido el vector (véanse, por ejemplo, las Patentes de E.U. NO: 4399216, 4634665 y 5179017, todas por Axel et al.). Por ejemplo, típicamente, el gen. marcador de selección confiere resistencia a fármacos, tales como G41 8, higromicina o metotrexato, en una célula huésped en la cual se ha introducido el vector. Los genes marcadores de selección preferidos incluyen ei gen de la dihidrofolato reductasa (DHF ) (para usar en células huésped dhfr con selección/amplificación con metotrexato) y el gen neo (para selección con G41 8). Para la expresión de las cadenas liviana y pesada, los vectores de expresión que codifican las cadenas liviana y pesada se transfectan en una célula huésped a través de técnicas comunes. Las distintas formas del término "transfección" pretenden abarcar una amplia variedad de técnicas de uso común para la introducción de ADN exógeno en una célula huésped procariota o eucariota, por ejemplo, electroporación, precipitación con fosfato de calcio, transfección con DEAE-dextrano y semejantes. Aunque es teóricamente posible expresar los anticuerpos de la invención en células huésped procariotas o eucariotas, la expresión de los anticuerpos en células eucariotas y, más preferentemente, en células huésped de mamíferos, es lo más preferido, ya que tales células eucariotas, y, en particular, las células de mamíferos, tienen mayores probabilidades de ensamblar y secretar un anticuerpo inmunológicamente activo que las células procariotas. Se ha informado que la expresión de genes de anticuerpos en procariotas es inefectiva para obtener grandes rendimientos de producción de anticuerpos activos (Boss, M. A. y Wood, C. R. (1985) Immunology Today 6: 12-13). Las células huésped de mamíferos preferidas para expresar los anticuerpos recombinantes de la invención incluyen células de ovario de hámster chino (células CHO) (incluyendo las células dhfr- CHO, descritas por Urlaub y Chasin, (1980) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 77: 4216-4220, usadas con un marcador de selección DHFR, por ejemplo, como se describe en R. J. Kaufman y P. A. Sharp (1982) Mol. Biol. 159: 601 -621 ), células de mieloma NS0, células COS y células SP2. Cuando se introducen los vectores de expresión recombinante que codifican genes de anticuerpos en células huésped de mamíferos, los anticuerpos se producen cultivando las células huésped por un período de tiempo suficiente como para permitir la expresión del anticuerpo en las células huésped o, más preferentemente, la secreción del anticuerpo en el medio de cultivo en el que se cultivan las células huésped. Los anticuerpos pueden ser recuperados del medio de cultivo usando métodos comunes de purificación de proteínas. Pueden usarse también las células huésped para producir porciones de anticuerpos intactos, tales como fragmentos Fab o moléculas scFv. Deberá comprenderse que existen variaciones de los procedimientos anteriores consideradas en el enfoque de la presente invención. Por ejemplo, puede ser deseable transfectar una célula huésped con un ADN que codifica la cadena liviana o la cadena pesada (pero no ambas) de un antic erpo de esta invención. La tecnología de ADN recombinante puede usarse también para remover algo o todo el ADN que codifica las cadenas liviana o pesada que no resulte necesario para la unión a hTNFa. Las moléculas expresadas a partir de tales moléculas 5 truncadas de ADN están también abarcadas por los anticuerpos de la invención. Además, pueden producirse anticuerpos bifuncionales en los cuales una cadena pesada y una cadena liviana son específicas para un antígeno y distinto de hTNFa reticulando un anticuerpo de la invención con un segundo anticuerpo mediante métodos químicos comunes de lí) reticulación. En un sistema preferido para la expresión recombinante de un anticuerpo, o de una porción de unión a antígeno del mismo de la invención, se introduce un vector de expresión recombinante que codifica la cadena pesada del anticuerpo y la cadena liviana de anticuerpo en 15 células dhfr-CHO por transfección mediada por fosfato de calcio. Dentro del vector de expresión recombinante, los genes de las cadenas pesada y liviana del anticuerpo se unen cada uno operativamente a elementos reguladores de potenciador CMV/promotor AdMLP para dirigir altos niveles de transcripción a los genes. El vector de expresión recombinante lleva 20 también un gen DHFR que permite la selección de las células CHO que han sido transfectadas con el vector usando selección/amplificación con metotr^xato. Las células huésped transformadas seleccionadas se cultivan para permitir la expresión de las cadenas liviana y pesada del anticuerpo, y luego se recupera el anticuerpo del medio de cultivo. Se 25 usan técnicas estándares de biología molecular para preparar el vector de expresión recombinante, transfectar las células huésped, seleccionar las transformantes, cultivar las células huésped y recuperar el anticuerpo del medio de cultivo. III. Selección de anticuerpos recombinantes humanos Los anticuerpos recombinantes humanos de la invención, además de D2E7, o una porción de unión a antígeno del mismo, o los anticuerpos relacionados con D2E7 que se describen en la presente, puede aislarse analizando una biblioteca recombinante de combinación de anticuerpos, preferentemente una biblioteca scFv de muestra de fagos, preparada usando cADNs de VL y VH humanos a partir de ARNm derivados de linfocitos humanos. Las metodologías para preparar y analizar tales bibliotecas son conocidas en la técnica. Además de los equipos disponibles comercialmente para generar bibliotecas de muestra de fagos (por ejemplo, el equipo de Pharmacia: Reoombinant Phage Antibody System, no. de catálogo 27-9400-01 ; y el equipo de muestra de fagos Stratagene SurfZAP™ no. de catálogo 240612), pueden hallarse ejemplos de métodos y reactivos particularmente susceptibles para usar en la generación y el análisis de bibliotecas de muestra de anticuerpos en, por ejemplo, Ladner eí al. Patente de E.U. NO: 5223409; Kang eí al. Publicación PCT No. WO 92/18619; Dower et al. Publicación PCT No. WO 91/17271 ; Winter et al. Publicación PCT No. WO 92/20791 ; Markland eí al. Publicación PCT No. WO 92/15679; Breitling eí al. Publicación PCT No. WO 93/01288; McCafferty eí al. Publicación PCT No. WO 92/01047; Garrard ef al. Publicación PCT No. WO 92/09690; Fuchs eí al. (1991 ) Bio/Technology 9: 1370-1372; Hay eí al. (1992) Hum Antibód Hibridomas 3: 81 -85; Huse et al. (1989) Science 246: 1275-1281 ; McCafferty eí al. , Nature (1990) 348: 552-554; Griffiths et al. (1993) EMBO J 12: 725-734; Hawkins er al. (1992) J Mol Biol 226: 889-896; Clackson et al. (1991 ) Nature 352: 624-628; Gram et al. (1992) PNAS 89: 3576-3580; Garrard et al. (1991 ) Bio/Technology 9: 1373-1377; Hoogénboom et al. (1991 ) Nuc Acid Res 19: 4133-4137; y Barbas er al. (1991 ) PNAS 88j 7978-7982. En una modalidad preferida, para aislar anticuerpos humanos con alta afinidad y baja constante de velocidad de salida por hTNFa, se usa primero un anticuerpo murino anti-hTNFcc que tiene alta afinidad y baja constante de vélocidad de áalida por hTNFa (por ejemplo, MAK 195, cuyo hibridoma tiene el número de depósito ECACC 87 050801 ) para seleccionar secuencias de cadenas pesadas y livianas humanas que tienen una actividad de unión similar hacia hTNFa, usando los métodos de impronta de epitopes que se describen en Hoogénboom et al. , Publicación PCT No. WO 93/06213. Las bibliotecas de anticuerpos usadas en este método son preferentemente bibliotecas scFv, y se las analiza como se describe en McCafferty et al. , Publicación PCT No. WO 92/01047, McCafferty er al., Nature (1990) 348: 552-554; y Griffiths ef al. , (1993) EMBO J 12: 725-734. Las bibliotecas de anticuerpos scFv se analizan preferentemente usando TNFa humano recombinante como antígeno. Una vez que se han seleccionado los segmentos iniciales VL y VH humanos, se realizan experimentos de "mezcla y coincidencia", donde se analizan distintos pares de segmentos VL y VH seleccionados inicialmente por su unión a hTNFa, de modo de seleccionar combinaciones preferidas de pares VL/VH. Adicionalmente, para mejorar adicionalmente la afinidad y/o disminuir la constante de velocidad de salida para la unión de hTNFa, los segmentos de VL y VH de los pares preferidos VL/VH pueden mutarse al azar, preferentemente dentro de la región CDR3 de VH y/o VL, en un proceso análogo al proceso de mutación somática in vivo responsable de la maduración por afinidad de los anticuerpos durante una respuesta inmune natural. Esta maduración por afinidad in vitro puede lograrse amplificando las regiones VH y VL usando cebadores de PCR complementarios con VH CDR3 o VL CDR3, respectivamente, cuyos cebadores han sido "marcados" con una mezcla al azar de las cuatro bases de nucleótidos en algunas posiciones, de modo tal que los productos resultantes de PCR codifican segmentos VH y VL en los cuales se han introducido mutaciones al azar en las regiones VH y/o VL CDR3. Estos segmentos VH y VL mutados al azar pueden analizarse por medio de su unión a hTNFa y pueden seleccionarse las secuencias que muestran una alta afinidad y una baja velocidad de salida para hTNFa. Después del análisis y el aislamiento de un anticuerpo anti-hTNFa a partir de una biblioteca recombinante de muestra de inmunoglobulina, puede recuperarse el ácido nucleico del paquete de muestra (por ejemplo, del genoma del fago) y puede subclonarse en otros vectores de expresión por técnicas comunes de ADN recombinante. Si se desea, el ácido nucleico puede manipularse adicionalmente para crear otras formas de anticuerpo de la invención (por ejemplo, puede conectarse a ácidos nucleicos que codifican dominios adicionales de inmunoglobulina,, tales como regiones constantes adicionales). Para expresar un anticuerpo humano recombinante aislado de una biblioteca de combinación, el ADN que codifica el anticuerpo se clona en un vector de expresión recombinante y se introduce en células huésped de mamífero, como se describió con mayor detalle en la Sección I I anterior. IV. Composiciones farmacéuticas y administración farmacéutica Los anticuerpos y las porciones de anticuerpos de la invención pueden incorporarse en composiciones farmacéuticas adecuadas para administrarse a un sujeto mediante los métodos que se describen en la presente , por ejemplo, mediante Una dosificación subcutánea, cadá dos semanas. Típicamente, la composición farmacéutica comprende un anticuerpo (o una porción de anticuerpo) de la invención y/o metotrexato, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Según se utiliza en la presente, "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier solvente, medio dé dispersión, recubrimiento, agente antifúngico y antibacteriano, agente isotónico o demorador de la absorción, y semejantes, que sean compatibles para una aplicación fisiológica y resulten adecuados para una administración a un sujeto por medio de los métodos que se describen en la presente. Los ejemplos de vehículos aceptables para el uso farmacéutico incluyen uno o más entre agua, solución salina, solución salina tamponada con fosfato, dextrosa, glicerol, etanol y semejantes, así como combinaciones de los mismos. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol, o cloruro de sodio en la composición. Los vehículos acéptables para el uso farmacéutico pueden comprender además cantidades menores de sustancias auxiliares o agentes emulsificadores, presen/adores o reguladores, que mejoran la duración de almacenamiento o la efectividad del anticuerpo o la porción de anticuerpo. Las composiciones de esta invención pueden encontrarse en una variedad de formas. Éstas incluyen, por ejemplo, formas líquidas, semi-sólidas y sólidas de dosificación, tales como soluciones líquidas (por ejemplo, soluciones inyectables y soluciones infusibles), dispersiones o suspensiones, tabletas, pildoras, polvos, liposomas y supositorios. La forma preferida depende del modo pretendido de administración y su aplicación terapéutica. Las composiciones preferidas típicas toman la forma de soluciones inyectables o infusibles, tales como composiciones similares a aquellas usadas para la inmunización pasiva de humanos con otros anticuerpos. El modo de administración preferido es parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular). En una modalidad preferida, el anticuerpo se administra mediante una inyección o infusión intravenosa. En otra modalidad preferida, el anticuerpo se administra por inyección intramuscular. En una modalidad particularmente preferida, el anticuerpo se administra por inyección subcutánea (por ejemplo, una inyección subcutánea cada dos semanas). Las composiciones terapéuticas deben ser típicamente estériles y estables bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento. La composición puede formularse como una solución, una microemulsión, una dispersión, un liposoma u otra estructura ordenada adecuada para una gran concentración de fármaco. Las soluciones inyectables estériles pueden prepararse incorporando el compuesto activo (es decir, el anticuerpo o la porción de anticuerpo), en la cantidad requerida, en un solvente apropiado, con uno o una combinación de los ingredientes enumerados previamente, según se requiera, seguidos por una esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio básico de dispersión y los otros ingredientes requeridos entre aquellos enumerados antes. En el caso de los polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son el secado al vacío y el secado por congelación, que producen un polvo del ingrediente activo, más cualquier ingrediente adicional deseado de una solución previamente filtrada en forma estéril del mismo. Puede mantenerse la fluidez apropiada de una solución, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, manteniendo el tamaño requerido de partícula en el caso de la dispersión, y usando agentes tensoactivos. La absorción prolongada de composiciones inyectables puede realizarse incluyendo en la composición un agente que demore la absorción, por ejemplo, sales de monoestearato y gelatina. Los anticuerpos y las porciones de anticuerpos de la presente invención pueden administrarse mediante una variedad de métodos conocidos en la técnica aunque, para muchas aplicaciones terapéuticas, la ruta/el modo preferido de administración es la inyección subcutánea. Como lo apreciarán aquellos expertos en la materia, la ruta/el modo de administración variará dependiendo de los resultados deseados. En algunas modalidades, el compuesto activo puede prepararse con un vehículo que protegerá el compuesto contra la liberación rápida, tal como una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes, parches transdérmicos y sistemas de administración microencapsulada. Pueden usarse polímeros biodegradables, biocompatibles, tales como acetato de vinil etileno, polietilenglicol (PEG), pólianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Muchos métodos para la preparación de tales formulaciones están patentados o son generalmente conocidos por aquellos expertos en la materia. Véase, por ejemplo, Sustained and Controlled Reléase Drug Delivery Systems, J. R. Robínsorj, editor, Marcel Dekker, Inc. , Nueva York, 1 978. En algunas modalidades, un anticuerpo o una porción de anticuerpo de la invención puede administrarse en forma oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o un vehículo comestible asimilable. El compuesto (y otros ingredientes, si se desea) puede estar contenido en una cápsula de gelatina con recubrimiento blando, puede comprimirse en tabletafs o incorporarse directamente en la dieta del sujeto. Para una administración oral terapéutica, los compuestos pueden incorporarse con excipientes y usarse bajo la forma de tabletas ingeribles, tabletas bucales, pastillas, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, lavados y semejantes. Para administrar un compuesto de la invención mediante una administración distinta de la parenteral, puede ser necesario recubrir el compuesto, o coadminístrarlo, con un material que prevenga su inactivación. Pueden incorporarse compuestos activos suplementarios en las composiciones. En algunas modalidades, un anticuerpo o una porción de anticuerpo de la invención se coformula y/o se coadministra con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, puede coformularse y/o coadministrarse un anticuerpo anti-hTNFa o una porción de anticuerpo de la invención, con metotrexato, uno o más anticuerpos adicionales que se unen a blancos (por ejemplo, anticuerpos que se unen a otras citoquinas o que se unen a moléculas en la superficie celular), una o más citoquinas, receptores solubles de TNFa (véase, por ejemplo, la Publicación PCT No. WO 94/06476) y/o uno o más agentes químicos que inhiben la producción o la actividad de hTNFa (tales como los derivados de ciclohexano-ilideno que se describen en la Publicación PCT No. WO 93/19751 ). Además, puede usarse uno o más anticuerpos de la invención en combinación con dos o más de los anteriores agentes terapéuticos. Tales terapias de combinación pueden utilizar ventajosamente menores dosificaciones de los agentes terapéuticos administrados, evitando así posibles toxicidades o complicaciones asociadas con las distintas monoterapias. El uso de los anticuerpos, o las porciones de anticuerpos de la invención, en combinación con otros agentes terapéuticos se describe con mayor detalle en la subsección IV. Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para la artritis reumatoide con los cuales puede combinarse un anticuerpo, o una porción de anticuerpo de la invención, incluyen los siguientes: fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAID); fármacos antiinflámatorios supresores de citoquina (CSAIDs); CDP-571/BAY-10-3356 (anticuerpo humanizado anti-TNFa; Celltech/Bayer); cA2 (anticuerpo quimérico anti-TNFa; Centocor); 75 kdTNFR-lgG (proteína de fusión de 75 kD de receptor TNF-lgG; Immunex; véanse, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1994) Vol. 37, S295; J. Invest. Meó, (1996) Vol. 44. 235A); 55 kdTNFR-lgG (proteína de fusión de 55 kD de receptor TNF-lgG; Hoffmann-LaRoche); IDEC-CE9.1 /SB 210396 (anticuerpo primatizado no agotador anti-CD4; IDEC/SmithKIine; véase, por ejemplo, Arthrítis & Rheumatism (1995) Vol. 38, S 85); DAB 486-IL-2 y/o DAB 389-IL-2 (proteínas de fusión IL-2; Seragen; véase, por ejemplo, Arthrítis & Rheumatism (1993) Vol. 36, 1223); Anti-Tac (anticuerpo humanizado anti-IL-2Rn ; Protein Design Labs/Roche); IL-4 (citoquina antiinflamatoria; DNAX/áchering); IL-10 (SCH 52000; citoquina antiinflamatoria recombinante IL-10; DNAX/Schering); combatientes de IL-4; IL-10 y/o IL-4 (por ejemplo, anticuerpos combatientes); IL-1 RA (antagonista del receptor IL-1 ; Synergen/Amgen); TNF-bp/s-TNFR (proteína soluble de unión a TNF; véanse, por ejemplo, Arthrítis & Rheumatism (1996) Vol. 39, NO: 9 (suplemento), S284; Amer. J. Physiol. - Hearf and Circulatory Physiology (1995) Vol. 268. pp. 37-42); R973401 (inhibidor de la fosfodiesterasa Tipo IV; véase, por ejemplo, Arthrítis & Rheumatism (1996) Vol. 39, NO: 9 (suplemento), S282); lvlK-966 (inhibidor de COX-2; véase, por ejemplo, Arthrítis & Rheumatism (1996) Vol. 39_, NO: 9 (suplemento), S81 ); lioprost (véase, por ejemplo, Arthrítis & Rheumatism (1996) Vol. 39, NO: 9 (suplemento), S82); metotrexato; talidomida (véase, por ejemplo, Arthrítis & Rheumatism (1996) Vol. 39, NO: 9 (suplemento), S282) y fármacos relacionados con la talidomida (por ejemplo, Celgen); leflunomida (antiinflammatorio e inhibidor de la citoquina; véanse, por ejemplo, Arthrítis & Rheumatism (1996) Vol. 39, NO: 9 (suplemento), S131 ; Inflammation Research (1996) Vol. 45, pp. 103-107); ácido tranexámico (inhibidor de la activación del plasminógeno; véase, por ejemplo, Arthrítis & Rheumatism (1996) Vol. 39, NO: 9 (suplemento), S284); T-614 (inhibidor de la citoquina; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39. NO: 9 (suplemento), S282); prostaglandina E 1 (véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1 996) Vol. 39, NO: 9 (suplemento), S282); Tenidap (fármaco no esteroidal antiinflammatorio; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1 996) Vol. 39, NO: 9 (suplemento), S280); Naproxen (fármaco no esteroidal antiinflammatorio; véase, por ejemplo, Neuro Report (1996) Vol. 7, pp. 1209-1213); eloxicam (fármaco no esteroidal antiinflammatorio); Ibuprofen (fármaco no esteroidal antiinflammatorio); Piroxicam (fármaco no esteroidal antiinflammatorio); Diclofenac (fármaco no esteroidal antiinflammatorio); Indometacina (fármaco no esteroidal antiinflammatorio); Sulfasalazina (véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, NO: 9 (suplemento), S281 ); Azatioprina (véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1 996) Vol. 39, NO: 9 (suplemento), S281 ); ICE inhibitor (inhibidor de la enzima convertidora de la interleuquina-1 0); zap-70 y/o inhibidor Ick (inhibidor de la tirosin quinasa zap-70 o Ick); inhibidor de VEGF y/o inhibidor de VEGF-R (inhibidores del factor de crecimiento vascular endotelial celular o del receptor del factor de crecimiento vascular endotelial celular; Inhibidores de la angiogénesis); fármacos aintiinflamatorios corticosteroides (por ejemplo, SB203580); inhibidores de la TNF-convertasa; anticuerpos anti-IL-12; interleuquina-1 1 (véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, NO: 9 (suplemento), S296); interleuquína-1 3 (véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39. NO: 9 (suplemento), S308); inhibidores de la interleuquina-17 (véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, NO: 9 (suplemento), S 120); oro; penicilamina; cloroquina; hidroxicloroquina; clorambucil; clofosfamida; ciclosporina; irradiación linfoide total; globulina anti-timocitos; anticuerpos anti-CD4; toxinas CD5; péptidos administrados por vía oral y colágeno; lobenzarit disodio; agentes reguladores de la citoquina (CRA) HP228 y HP466 (Houghten Pharmaceuticals, Inc.); oligodesoxinucleótidos antisentido de fosforotioato ICAM-1 (ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.); complemento soluble del receptor 1 (TP1 0; T Cell Sciences, Inc.); prednisona; orgoteina; glicosaminoglicano polisulfato; minociclina; anticuerpos anti-IL2R; lípidos marinos y botánicos (ácidos grasos de pe,ces y semillas vegetales; véase, por ejemplo, DeLuca et al. (1 995) Rheum. Dis. Clin. North Am. 21_: 759-777); auranofina; fenilbutazona; ácido meclofenámico; ácido flufenámico; globulina intravenosa inmune; zileuton; ácido micofenólico (RS-61443); tacrolimus (FK-506); sirolimus (rapamicina); amiprilosa (terafectina); cladribina (2-clorodesoxiadenosina); y azaribina. Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para enfermedades inflamatorias de los intestinos con los cuales puede combinarse un anticuerpo o una porción de anticuerpo de la invención incluyen los siguientes: budenósido; factor de crecimiento epidérmico; corticosteroides; ciclosporina, sulfasalazina; aminosalicilatos; 6-mercaptopurina; azatioprina; metronidazol; inhibidores de la lipoxigenasa; mesalamina; olsalazina; balsalazida; antioxidantes; inhibidores del tromboxano; antagonistas del receptor IL-1 ; anticuerpos monoclonales anti-IL-1 ? ; anticuerpos monoclonales anti-IL-6; factores de crecimiento; inhibidores de la elastasa; compuestos de piridinil-imidazol; CDP-571/BAY- 10-3356 (anticuerpo humanizado anti-TNFa; Geiltech/Bayer); cA2 (anticuerpo quimérico antj-TNFa; Centocor); 75 kdTNFR-lgG (próteína de fusión de 75 kD entre receptor de TNF receptor-lgG; immunex; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1 994) Vol. 37, S295; J. Invest. Med. (1 996) Vol. 44, 235A); 55 kdTN FR-lgG (proteína de fusión de 55 kD entre receptor de TNF receptor-lgG; Hoffmann-LaRoche); interleuquina-10 (SCH 52000; Schering Plough); combatientes de IL-4; IL-10 y/o IL-4 (por ejemplo, anticuerpos combatientes); interleuquina-1 1 ; profármacos conjugados con glucurónido o dextrano de prednisolona, dexametasona o budesonida; ICAM-1 oligodesoxinucleótidos antisentido de fosforotioato (ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.); complemento soluble del receptor 1 (TP10; T Cell Sciences, Inc.); mesalazina de liberación lenta; metotrexato; antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF); ciprofloxacina; y lignocaina. Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para esclerosis múltiple con los cuales puede combinarse un anticuerpo o una porción de anticuerpo de la invención incluyen los siguientes: corticosteroides; prednisolona; metilprednisolona; azatioprina; ciclofosfamida; ciclosporina; metotrexato; 4-aminopiridine; tizanidina; interferón-a1 a (Avonex™; Biogen); interferón-oc1 b (Betaseron ™; Chiron/Berlex); copolímero 1 (Cop-1 ; Copaxone™; Teva Pharmaceutical Industries, Inc.); oxígeno hiperbárico; inmunoglobulina intravenosa; clabribina; CDP-571 /BAY-10-3356 (anticuerpo humanizado anti-TNFa; Celltech/Bayer); cA2 (anticuerpo quimérico anti-TNFa; Centocor); 75 kdTNFR-lgG (proteína de fusión de 75 kD entre receptor de TNF receptor- IgG; Immunex; véanse, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1994) Vol. 37, S295; J. Invest. Med. (1996) Vol. 44, 235A); 55 kdTNFR-lgG (proteína de fusión de 55 kD entre receptor de TNF receptor-lgG; Hoffmann-LaRoche); combatientes de IL-10; IL-4; IL-10 y/o IL-4 (por ejemplo, anticuerpos combatientes). Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para sepsis con los cuales puede combinarse un anticuerpo o una porción de anticuerpo de la invención incluyen los siguientes: solucionas salinas hipertónicas; antibióticos; gamaglobulina intravenosa; hemofiltración continua; carbapenemas (por ejemplo, meropenema); antagonistas de citoquinas tales como TNFa, IL-1 a, IL-6 y/o IL-8; CDP-571/BAY-10-3356 (anticuerpo humanizado anti-TNFa; Celltech/Bayer); cA2 (anticuerpo quimérico anti-TNFa; Centocor); 75 kdTNFR-lgG (proteína de fusión de 75 kD entre receptor de TNF receptor-lgG; Immunex; véanse, ppr ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1994) Vol. 37, S295; J. Invest. Med. (1996) Vol. 44, 235A); 55 kdTNFR-lgG (proteína de fusión de 55 kD entre receptor de TNF receptor-lgG; Hoffmann-LaRoche); agentes reguladores de la citoquina (CRA) HP228 y HP466 (Houghten Pharmaceuticals, Inc.); SK&F 107647 (péptido de bajo peso molecular; SmithKIine Beecham); guanilhidrazona tetravalente CNI-1493 (Picower Institute); inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI; Chiron); PHP (hemoglobina modificada químicamente; APEX Bioscience); quelantes de hierro y quelatos, incluyendo el complejo de dietilenetriamina ácido pentaacético - hierro (III) (DTPA hierro (III); olichem Medicines); lisofylline (molécula pequeña sintética metilxantina; Cell Therapeutics, Inc.); PGG-Glucan (ß1 ,3 glucano acuoso soluble; Alpha-Beta Technology); apolipoproteína A-1 reconstituida con lípidos; ácidos quirales hidroxámicos (antibacterianos sintéticos que inhiben la biosíntesis del lípido A); anticuerpos anti-endotoxina; E5531 (antagonista del lípido sintético A; Eisai America, Inc.); rB P |21 (fragmento recombinante N-terminal de la proteína bactericida humana/aumentadora de la permeabilidad); y péptidos sintéticos Anti-Endotoxina (SAEP; BiosYnth Research Laboratories); Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para el síndrome de estrés respiratorio en adultos (ARDS) con los cuales puede combinarse un anticuerpo o una porción de anticuerpo de la invención incluyen los siguientes: anticuerpos anti-IL-8; terapia de reemplazo de agentes tensoactivos; CDP-571/BAY-10-3356 (anticuerpo humanizado anti-TNFa; Celltech/Báyer); cA2 (anticuerpo quimérico anti-TNFa; Centocor); 75 kdTNFR-lgG (proteína de fusión de 75 kD entre receptor de TNF receptor-IgG; Immunex; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1994) Vol. 37, S295; J. Invest. Med. (1996) Vol. 44, 235A); y 55 kdTNFR-lgG (proteína de fusión de 55 kD entre receptor de TNF receptor-lgG; Hoffmann-LaRoche). Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden incluir una "cantidad profilácticamente efectiva" o una "cantidad profilácticamente efectiva" de un anticuerpo o una porción de anticuerpo de la invención. Una "cantidad profilácticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva, a las dosificaciones y por los períodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado terapéutico deseado. Una cantidad profilácticamente efectiva del anticuerpo o la porción de anticuerpo puede variar de acuerdo con factores tales como el estado de enfermedad, la edad, el sexo y el peso del individuo, y la capacidad del anticuerpo o la porción de anticuerpo de provocar una respuesta deseada en el individuo. Una cantidad profilácticamente efectiva es también una en la cual los efectos tóxicos o perjudiciales del anticuerpo o la porción de anticuerpp, si existen, son superados por los efectos terapéuticos beneficiosos. Una "cantidad profilácticamente activa" se refiere una cantidad efectiva, a las dosificaciones y por los períodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado profiláctico deseado. Típicamenté, como se usa una dosis profiláctica en los sujetos antes o más temprano en un estado de enfermedad, la cantidad profilácticamente efectiva será menor que la cantidad terapéuticamente efectiva. Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proveer la respuesta óptima deseada (por ejemplo, una respuesta terapéutica o profiláctica). Por ejemplo, puede administrarse un único bolo, pueden administrarse varias dosis divididas a lo largo del tiempo o puede reducirse o incrementarse la dosis, según lo indiquen las exigencias de la situación terapéutica. Es especialmente ventajoso formular composiciones parenterales én formas de unidades de dosificación para que resulten más fáciles de administrar y provean una dosificación uniforme. La forma de unidad de dosificación, según se utiliza en la presente, se refiere a unidades físicas discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para los sujetos mamíferos a tratar; cada una de dichas unidades contiene una cantidad predeterminada de un compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. La especificación de las formas de unidades de dosificación de la invención es dictada y depende directamente de (a) las características únicas del compuesto activo y el efecto particular terapéutico o profiláctico a lograr, y (b) las limitaciones inherentes a la técnica de la composición de tal compuesto activo para el tratamiento de la sensibilidad en individuos. Un rango ejemplar, no limitante, para una cantidad profilácticamente o terapéuticamente efectiva de un anticuerpo o una porción de anticuerpo de la invención es de 10-100 mg, más preferentemente de 20-80 mg y más preferentemente de aproximadamente 40 mg. Debe notarse que los valores de dosificación pueden variar dentro del tipo y la severidad de la condición a aliviar. Debe comprenderse adicionalmente que, para cualquier sujeto particular, deberían ajustarse regímenes específicos de dosificación a lo largo del tiempo, de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los rangos de dosificación que se indican en la presente son solamente ejemplares y no pretenden limitar el alcance o la práctica de la composición reivindicada. V. Usos de los Anticuerpos de la Invención Dada su capacidad de unirse a hTNFa, los anticuerpos anti-hTNFa o las porciones de los mismos de la invención pueden usarse para detectar hTNFa (por ejemplo, en una muestra biológica, tal como suero o plasma), usando un inmunoensayo común, tal como ensayos inmunosorbentes unidos a enzimas (ELISA), radioinmunoensayos (RIA) o inmunohistoquímíca de tejidos. La invención provee un método para detectar hT|MFa en una muestra biológica que comprende poner en contacto una muestra biológica con un anticuerpo o una porción de anticuerpo de la invención, y detectar el anticuerpo (o la porción de anticuerpo) unido a hTNFa o el anticuerpo (o la porción de anticuerpo) no unido, para así detectar hTNFa en al muestra biológica. El anticuerpo se marca directa o indirectamente con una sustancia detectable para facilitar la detección del anticuerpo unido o no unido. Las sustancias detectables adecuadas incluyen varias enzimas, grupos prostéticos, materiales fluorescentes, materiales luminescentes y materiales radioactivos. Los ejemplos de enzimas adecuadas incluyen peroxidasa de rábano picante, fosfatasa alcalina, ß-galactosidasa o acetilcolinesterasa; los ejemplos de complejos de grupos prostéticos adecuados incluyen estreptavidina/biotina y avidina/biotina; los ejemplos de materiales fluorescentes adecuados incluyen umbeliferona, fluoresceína, isotiocianato de fluoresceína, rodamina, diclorotriazinilamin fluoresceína, cloruro de dansilo o ficoeritrina; un ejemplo de un material luminiscente adecuado incluye luminol; y los ejemplos de materiales radioactivos adecuados incluyen 125l, 131l, 35S o 3H. Como una alternativa a la marca del anticuerpo, puede analizarse hTNFa en fluidos biológicos mediante un inmunoensayo de competición utilizando referencias de rhTNFa marcadas con una sustancia detectable y un anticuerpo no marcado anti-hTNFa. En este ensayo, se combina la muestra biológica, las referencias de rhTNFa y el anticuerpo anti-hTNFa, y se determina la cantidad de referencia marcada de rhTNFa unida al anticuerpo sin marcar. La cantidad de hTNFa en al muestra biológica es inversamente proporcional a la cantidad de referencia marcada de hTNFa unida al anticuerpo anti-hTNFa. Puede usarse el anticuerpo D2E7 de la invención para detectar TNFa de especies distintas de humanos, en particular, TNFa de primates (por ejemplo, chimpancé, mandril, tití, cynomolgus y rhesus), cerdo y ratón, ya que D2E7 püede unirse a estos TNFa. Los anticuerpos y las porciones de anticuerpos de la invención son capaces de neutralizar la actividad de hTNFa in vitro e in vivo (véase la Patente de E. U. No. 6090382). Más aún, al menos algunos de los anticuerpos de la invención, tales como D2E7, pueden neutralizar la actividad de hTNFa de otras especies. De acuerdo con lo anterior, los anticuerpos y las porciones de anticuerpos de la invención pueden usarse para inhibir la actividad de hTNFa, por ejemplo, en un cultivo celular que contiene hTNFa, en sujetos humanos o en otros sujetos mamíferos que tienen TNFa con los cuales reacciona un anticuerpo de la invención (por ejemplo chimpancé, mandril, tití, cynomolgus, rhesus, cerdo y ratón). En una modalidad, la invención provee un método para inhibir la actividad de TNFa que comprende poner en contacto TNFa con un anticuerpo o una porción de anticuerpo dé la invención, de modo tal qué se inhibe la actividad de TNFa. Preferentemente, el TNFa es TNFa humano. Por ejemplo, en un cultivo celular que contiene, o del que se sospecha que contiene TNFa, puede agregarse un anticuerpo o una porción de anticuerpo de la invención al medio de cultivo para inhibir la actividad de hTNFa en el cultivo. En una modalidad preferida, la invención provee métodos para tratar trastornos en los cuales es beneficiosa la administración de un anticuerpo anti-TNFa, que comprende administrar por vía subcutánea a) sujeto, cada dos semanas, un anticuerpo o una porción de anticuerpo de la invención, de modo de tratar el trastorno. En una modalidad particularmente preferida, el anticuerpo se administra por vía subcutánea con un cronograma cada dos semanas. En otra modalidad particularmente preferida, el anticuerpo se administra por vía subcutánea antes, durante o después de la administración de metotrexato. Preferentemente, el sujeto es un sujeto humano. Alternativamente, el sujeto puede ser un mamífero que exprese un TNFa con el cual reaccione un anticuerpo de la invención. Además, el sujeto puede ser un mamífero en el cual se haya introducido hTNFa (por ejemplo, mediante la administración de hTNFct o por medio de la expresión de un transgen de hTNFa). Un anticuerpo de la invención puede administrarse a un sujeto humano con propósitos terapéuticos (descritos con mayor detalle a continuación). Más aún, un anticuerpo de la invención puede administrarse a un mamífero no humano que expresa un TNFa con el cual reacciona el anticuerpo (por ejemplo, un primate, un cerdo o un ratón) con propósitos veterinarios o como un modelo animal de enfermedad humana. Respecto de esto último, tales modelos animales pueden ser útiles para evaluar la eficacia terapéutica de los anticuerpos de la invención (por ejemplo, evaluar las dosificaciones y los cursos de tiempo de administración). Según se utiliza en la presente, el término "un trastorno en el cual es beneficiosa la administración de un anticuerpo anti-TNFa" pretende incluir enfermedades y otros trastornos en los cuales se ha demostrado o se sospecha que la presencia de TNFa en un sujeto que sufre del trastorno es responsable de la patofisiología del trastorno o es un factor que contribuye a empeorar el trastorno, o donde se ha demostrado que se ha usado exitosamente otro anticuerpo anti-TNFa, o una porción del mismo biológicamente activa, para tratar la enfermedad. De acuerdo con lo anterior, un trastorno en el cual es perjudicial la actividad de TNFa es un trastorno en el cual se espera que la inhibición de la actividad de TNFa alivie los síntomas y/o la progresión del trastorno. Tales trastornos pueden ser evidenciados, por ejemplo, por un aumento en la concentración de TNFa en un fluido biológico de un sujeto que sufre del trastorno (por ejemplo, un incremento en la concentración de TNFa en el suero, el plasma, el fluido sinovial, etcétera, del sujeto), que puede ser detectado, por ejemplo, usando un anticuerpo anti-TNFa, como se describió antes. Existen numerosos ejemplos de trastornos en los cuales la actividad de TNFa es perjudicial. El uso de los anticuerpos y las porciones de anticuerpos de la invención en el tratamiento de trastornos específicos se describe con mayor detalle a continuación. A. Sepsis El factor de necrosis tumoral tiene una función establecida en la patofisiología de la sepsis, con efectos biológicos que incluyen la hipotensión, la supresión miocárdica, el síndrome de pérdida vascular, necrosis de órganos, estimulación de la liberación de mediadores secundarios tóxicos y activación de la cascada de coagulación (véanse, por ejemplo, Tracey, K. J. y Cerami, A. (1994) Annu. Rev. Med. 45: 491 -503; Russell, D. y Thompson, R. C. (1993) Curr. Opin. Biotech. 4: 714-721 ). De acuerdo con lo anterior, los anticuerpos humanos y las porciones de anticuerpos de la invención pueden usarse para tratar la sepsis en cualquiera de sus parámetros clínicos, incluyendo el choque séptico, el choque endotóxico, la sepsis gram negativa y el síndrome de chpque tóxico. Además, para tratar la sepsis, puede coadministrarse un anticuerpo anti-hTNFa o una porción de anticuerpo de la invención con uno o más agentes terapéuticos adicionales que puedan aliviar adicionalmente la sepsis, tales como un inhibidor de la ¡nterleuquina-1 (tal como aquellos descritos en las Publicaciones PCT No. WO 92/16221 y WO 92/17583), la citoquina interleuquina-6 (véase, por ejemplo, la Publicación PCT No. WO 93/1 1793) o un antagonista del factor activador de plaquetas (véase, por ejemplo, la Publicación Europea de Solicitud de Patente No. EP 374 510). Adicionalmente, en una modalidad preferida, se administra un anticuerpo anti-TN,Fa o una porción de anticuerpo de la invención a un sujeto humanó dentro de un subgrupo de pacientes de sepsis que tienen una concentración en suero o en plasma de IL-6 superior a 500 pg/ml, y más preferentemente, superior a 1000 pg/ml, en el momento del tratamiento (véase I Publicación PCT No. WO 95/20978, por Daum, L, ef al.). B. Enfermedades autoinmunes Al factor de necrosis tumoral se le ha atribuido una función en la patofisiología de una variedad de enfermedades autoinmunes. Por ejemplo, se ha involucrado al TNFa en la activación de la inflamación de tejidos y como la causa de la destrucción de las articulaciones en la artritis reumatoide (véanse, por ejemplo, Tracey y Cerami, supra; Arend, W. P. Y Dayer, J-M. (1 995) Arth. Rheum. 38: 151 -160; Fava, R. A. , et al. (1993) Clin. Exp. Immunol. 94: 261 -266). Se ha involucrado también al TNFa en la promoción de la muerte de los islotes de células y en la mediación de la resistencia a la insulina en la diabetes (véase, por ejemplo, Tracey y Cerami, supra; Publicación PCT No. WO 94/08609). TNFa ha sido involucrado también en la mediación de la citotoxicidad para oligodendrocitos y en la inducción de placas inflamatorias en la esclerosis múltiple (véase, por ejemplo, Tracey y Cerami, supra). Se han sometido anticuerpos quiméricos y humanizados anti-hTNFa a evaluaciones clínicas para el tratamiento de la artritis reumatoide (véanse, por ejemplo, Elliott, M. J., eí al. (1994) Lancet 344: 1 125-1 127; Elliot, M. J., et al. (1994) Lancet 344: 1 105-1 1 10; Rankin, E. C, et al. (1995) Br. J. Rheumatol. 34: 334-342). Los anticuerpos humanos y las porciones de anticuerpos de la invención pueden usarse para tratar enfermedades autoinmunes, en particular aquellas asociadas con la inflamación, incluyendo la artritis reumatoide, la espondilitis reumatoide, la osteoartritis y la artritis de gota, la alergia, la esclerosis múltiple, la diabetes autoinmune, la uveitis autoinmune y el síndrome nefrótico. Típicamente, el anticuerpo, o la porción de anticuerpo, se administra en forma sistémica, aunque, para algunos trastornos, puede ser beneficiosa la ádministración local del anticuerpo o la porción de anticuerpo en el sitio de inflamación (por ejemplo, administración local en las articulaciones en la artritis reumatoide o administración tópica en las úlceras diabéticas, solo o en combinación con un derivado de ciclohexano-ilideno, como se describe en la Publicación PCT No. WO 93/19751 ). C. Enfermedades infecciosas El factor de necrosis tumoral ha sido involucrado en la mediación de los efectos biológicos observados en una variedad de enfermedades infecciosas. Por ejemplo, se ha involucrado TNF en la mediación de la inflamación cerebral, la trombosis capilar y el infarto en la malaria (véase, por ejemplo, Tracey y Cerami, supra). Se ha implicado también a TNFa en la mediación de la inflamación cerebral, la inducción de la degradación de la barrera hematoencefálica, el desencadenamiento del síndrome de choque séptico y la activación del infarto venoso en la meningitis (véase, por ejemplo, Tracey y Cerami, supra). Se ha involucrado también al TNFa en la inducción de la caquexia, la estimulación de la proliferación viral y la mediación de lesiones en el sistema nervioso central en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) (véase, por ejemplo, Tracey y Cerami, supra). De acuerdo con lo anterior, los anticuerpos y las porciones de anticuerpos de la invención pueden usarse en el tratamiento de enfermedades infecciosas, incluyendo la meningitis bacteriana (véase, por ejemplo, la Publicación Europea de Solicitud de Patente No. EP 585 705), la malaria cerebral, el SIDA y el complejo relacionado con le SIDA (ARC) (véase, por ejemplo, la Publicación Europea de Solicitud de Patente No. EP 230 574), así como la infección por citomegalovirus después de un transplante (véase, por ejemplo, Fietze, E. , et al. (1994) Transplantation 58: 675-680). Los anticuerpos y las porciones de anticuerpos de la invención pueden usarse también para aliviar síntomas asociados con enfermedades infecciosas, incluyendo fiebre y mialgias debidas a la infección (tal como influenza) y la caquexia secundaria a la infección (por ejemplo, secundaria al SIDA o al ARC). D. Transplantes Ai factor de necrosis tumoral se le ha atribuido un papel de mediador clave en el rechazo de aloinjertos y en la enfermedad del injerto versus el huésped (GVHD), y en la mediación de la reacción adversa que se ha observado cuando el se usa el anticuerpo de rata OKT3, dirigido contra el receptor de las células T del complejo CD3, para inhibir el rechazo de los transplantes renales (véanse, por ejemplo, Tracey y Cerami, supra; Eason, J. D. , et al. (1995) Transplantation 59: 300-305; Suthanthiran, . y Strom, T. B. (1 994) New Engl. J. Med. 331 : 365-375). De acuerdo con lo anterior, los anticuerpos y las porciones de anticuerpos de la invención pueden usarse para inhibir el rechazo de transplantes, incluyendo el rechazo de aloinjertos y xenoinjertos, y para inhibir la GVHD. Aunque el anticuerpo o la porción de anticuerpo puede usarse sola, más preferentemente se usa en combinación con uno o más agentes adicionales que inhiben la respuesta inmune contra el aloinjerto o inhiben la GVHD. Por ejemplo, en una modalidad, un anticuerpo o una porción de anticuerpo de la invención se usa en combinación con OKT3 para inhibir las reacciones inducidas pc-r OKT3. En otra modalidad, un anticuerpo o una porción de anticuerpo de la invención se usa en combinación con uno o más anticuerpos dirigidos a otros blancos involucrados en la regulación de las respuesta inmunes, tales como las moléculas de la superficie celular CD25 (interleuquina-2, receptor-a), CD1 1 a (LFA-1 ), CD54 (ICA -1 ), CD4, CD45, CD28/CTLA4, CD80 (B7-1 ) y/o CD86 (B7-2). En aún otra modalidad, un anticuerpo o una porción de anticuerpo de la invención se usa en combinación con uno o más agentes inmunosupresores adicionales, tales como la ciclosporina A o F 506. E. Tumores malignos El factor de necrosis tumoral ha sido involucrado en la inducción de la caquexia, la estimulación del crecimiento tumoral, la potenciación del potencial metastásico y la mediación en la citotoxicidad de los tumores malignos (véase, por ejemplo, Tracey y Cerami, supra). De acuerdo con lo anterior, los anticuerpos y las porciones de anticuerpos de la invención pueden usarse en el tratamiento de tumores malignos, para inhibir el crecimiento tumoral o las metástasis, y/o para aliviar la caquexia secundaria a los tumores malignos. El anticuerpo, o la porción de anticuerpo, puede administrase sistémica o localmente en el sitio donde se halla el tumor. F. Trastornos pulmonares El factor de necrosis tumoral ha sido involucrado en la patofisiología del síndrome de estrés respiratorio adulto, incluyendo la estimulación de la activación leucocito-endotelial, la dirección de la citotoxicidad a pneumocitos y la inducción del síndrome de pérdida vascular (véase, por ejemplo, Tracey y Cerami, supra). De acuerdo con lo anterior, los anticuerpos y las porciones de anticuerpos de la invención pueden usarse para tratar varios trastornos pulmonares, incluyendo, sin limitaciones, el síndrome de estrés respiratorio adulto (véase, por ejemplo, la Publicación PCT No. WO 91 /04054), el choque pulmonar, la enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, la sarcoidosis pulmonar, la fibrosis pulmonar y la silicosis. El anticuerpo, o la porción de anticuerpo, puede administrarse en forma sistémica o local sobre la superficie pulmonar, por ejemplo, como aerosol. G. Trastornos intestinales El factor de necrosis tumoral ha sido involucrado en la patofisiología de trastornos inflamatorios del intestino (véanse, por ejemplo, Tracy, K. J. , et al. (1 986) Science 234: 470-474; Sun, X-M., et al. (1988) J. Clin. Invest. 81; 1328-1 331 ; acDonald, T. T. , et al. ( 990) Clin. Exp. Immunol. 81_: 301 -305). Se han hecho pruebas clínicas sobre anticuerpos quiméricos murinos anti-hTNF para el tratamiento de la enfermedad de Crohn (van Dullemen, H. M., et al. (1 995) Gastroenterology 109: 129-1 35). Los anticuerpos humanos y las porciones de anticuerpos de la invención pueden usarse también para tratar trastornos intestinales, tales como la enfermedad idiopática inflamatoria del intestino, que incluye dos síndromes, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa. H. Trastornos cardíacos Los anticuerpos y las porciones de anticuerpos de la invención pueden usarse también para tratar varios trastornos cardíacos, incluyendo la isquemia cardiaca (véase, por ejemplo, la Publicación Europea de Solicitud de Patente No. EP 453 898) y la insuficiencia cardiaca (debilidad del músculo cardíaco) (véase, por ejemplo, la Publicación PCT No. WO 94/201 39).

I. Otros Los anticuerpos y las porciones de anticuerpos de la invención también pueden usarse para tratar varios otros trastornos en los cuales la actividad de TNFa es perjudicial. Los ejemplos de otras enfermedades y trastornos en los cuales la actividad de TNFa ha sido implicada en la patofisiología, y que, así, pueden tratarse usando un anticuerpo o una porción de anticuerpo de la invención, incluyen trastornos inflamatorios óseos y enfermedades de reabsorción de huesos (véanse, por ejemplo, Bertolini, D. R., ef al. (1986) Nature 319: 516-518; Konig, A., ef al. (1988) J. Bone Miner. Res. 3: 621 -627; Lerner, U. H. y Ohlin, A. (1993) J. Bone Miner. Res. 8: 147-155; y Shankar, G. y Stern, P. H. (1993) Bone 14: 871 -876), la hepatitis, incluyendo la hepatitis alcohólica (véanse, por ejemplo, McCIain, C. J. y Cohén, D. A. (1989) Hepatology 9: 349-351 ; Felver, . E., ef al. (1990) Alcohol. Clin. Exp. Res. 14: 255-259; y Hansen, J., et al. (1994) Hepatology 20: 461 -474) y la hepatitis viral (Sheron, N., eí al. (1991 ) J. Hepatol. 12: 241 -245; y Hussain, M. J., ef al. (1994) J. Clin. Pathol. 47: 1 1 12-1 1 15), alteraciones en la coagulación (véanse, por ejemplo, van der Poli, T. , eí al. (1990) N. Engl. J. Med. 322: 1622-1627; y van der Poli, T., et al. (1991 ) Prog. Clin. Biol. Res. 367: 55-60), quemaduras (véanse, por ejemplo, Giroir, B. P., et al. (1994) Am. J. Physiol. 267: H1 18-124; y Liu, X. S., ef al. (1994) Burns 20: 40-44), lesiones de reperfusión (véanse, por ejemplo, Scales, W. E., et al. (1994) Am. J. Physiol. 267: G1 122-1 127; Serrick, C, et al. (1994) Transplantation 58: 1 158- 162; y Yao, Y. M. , et al. (1995) Resuscitation 29: 157-168), formación de queloides (véase, por ejemplo, McCauley, R. L., et al. (1992) J. Clin. Immunol. V¿. 300-308), formación de tejido en cicatrices y pirexia. Esta invención se ilustra adicionalmente por medio de los siguientes ejemplos, que no deberían interpretarse como limitaciones. Los contenidos de todas las referencias, patentes y solicitudes publicadas de patentes citadas a lo largo de esta solicitud se incorporan en la presente a modo de referencia. EJEMPLO 1 : Tratamiento con un Anticuerpo Anti-TNFa Eficacia de D2E7 Siguiente a la Administración Subcutánea En este estudio, se trataron veinticuatro pacientes con RA activa con dosis semanales de 0.5 mg/kg de D2E7 (n = 18) o placebo (n = 6) por inyección subcutánea durante tres meses. Los pacientes que participaron de este estudio tuvieron una duración promedia de la enfermedad de 10.1 años, con un valor dé actividad de la enfermedad (DAS) de 4.87 y un promedio de 3.4 DMARD (fármacos antirreumáticas módificadoras de la enfermedad) antes de la entrada en el estudio, ló qué refleja nuevamente una considerable actividad para la enfermedad. Los pacientes que respondían un tratamiento de marca abierta con D2E7, mientras que los pacientes que no lograron responder a la dosis de 0.5 mg/kg o que perdieron la respuesta DAS en la dosis de 0.5 mg/kg se promovieron para recibir 1 mg/kg por inyección subcutánea después de doce semanas de estudio. Los primeros pacientes enrolados recibieron hasta sesenta inyecciones y, entonces, estuvieron sometidos a la fármaco de estudio por sesenta semanas. La eficacia con dosificación subcutánea fue similar a la de las inyecciones intravenosas. Hasta 78% de los pacientes alcanzaron DAS y una respuesta ACR20 durante las primeras semanas del tratamiento. La D2E7 subcutánea a una dosis de 0.5 mg/kg/semana redujo el conteo de articulaciones hinchadas (SWJ) por 54%, el conteo de articulaciones blandas (TJC) por 61 % y el CRP por 39% durante doce semanas, en comparación con la línea de base, mientras que todos los parámetros aumentaron en el grupo con placebo. Después de completar el período controlado con placebo de este estudio, los pacientes continuaron el tratamiento por hasta catorce meses con eficacia sostenida. Estos resultados indican que la D2E7 subcutánea a una dosis de 0.5 mg/kg/semana puede, entonces, auto-administrarse con seguridad, presentando una buena tolerancia local. Administración De D2E7 Y Metotrexato En este estudio, los pacientes recibieron placebo o D2E7 subcutáneo o intravenoso a una dosis de 1 mg/kg, además de su tratamiento corriente con (metotrexato) MTX. Se enrolaron cincuenta y cuatro pacientes en el estudio y dieciocho pacientes recibieron D2E7 intravenoso y placebo subcutáneo, dieciocho pacientes recibieron placebo intravenoso y D2E7 subcutáneo, y dieciocho pacientes recibieron placebo intravenoso y D2E7 subcutáneo. Los pacientes recibieron su segunda dosis solamente después de que perdieran su estado de respuesta ciega, no más temprano que cuatro semanas después de la primera dosis. A partir de allí, todos, los pacientes recibieron inyecciones subcutáneas de etiqueta abierta de D2E7 cada dos semanas. Las características demográficas de la población de estudio incluyeron una duración promedio de RA de 1 1 .1 años, antes de la exposición a promedio de 3.6 DMARD (distintas de MTX), y un DAS promedio al entrar al estudio de 4.81 . Para el día veintinueve, 72% de los pacientes tratados con D2E7 intravenoso y 44% de los pacientes tratados con D2E7 subcutáneo habían alcanzado una respuesta por criterios de DAS, comparados con solamente el 28% de los pacientes tratados con placebo (indicados en la Figura 5). De los que respondieron en este estudio, 28% de los pacientes tratados mantuvieron una respuesta ACR20 hasta el día 29, comparados con 72% de los pacientes tratados con D2E7 intravenoso y 67% de los pacientes tratados con D2E7 subcutáneo, que mantuvieron sus respuestas entre uno y tres meses. EJ EMPLO 2: Dosis Total Corporal De Un Anticuerpo Anti-TNFa Administrado Por Vía Subcutánea Administración Semanal, Subcutánea de D2E7 Este estudio enroló doscientos ochenta y cuatro pacientes con RA y se diseñó para determinar la dosis corporal óptima de D2E7 administrado por vía subcutánea. Los pacientes se dividieron al azar para que recibieran 20, 40 u 80 mg de D2E7 o placebo semanalmente por doce semanas, tiempo después del cual los pacientes tratados con placebo se cambiaron ciegamente a 40 mg D2E7/semana. Aproximadamente 49% de los pacientes alcanzaron ACR20 a 20 mg, 55% de los pacientes alcanzaron ACR20 a 40 mg, y 54% de los pacientes alcanzaron ACR20 a 80 mg, mientras que solamente 10% de los pacientes que recibían placebo alcanzaron ACR20 (indicados en la Figura 1A). Aproximadamente 23% de los pacientes alcanzaron ACR50 a 20 mg, 27% de los pacientes alcanzaron ACR50 a 40 mg, y 20% de los pacientes alcanzaron ACR50 a 80 mg, y solamente 2% de los pacientes que recibían placebo alcanzaron ACR50. Estos datos ¡lustran que el D2E7 subcutáneo, particularmente a una dosis de 40 mg/semana, genera una buena respuesta. EJEMPLO 3: Administración Subcutánea, Cada Dos Semanas, De Un Anticuerpo Anti-TNFa Administración Subcutánea, Cada Dos Semanas, De D2E7 Se investigaron los efectos clínicos, la seguridad, la inmunigenicidad y la tolerancia de los pacientes con RA con respuestas parciales a MTX después de inyecciones subcutáneas cada semana de placebo o D2E7 a varios niveles de dosis por hasta veinticuatro semanas, en conjunto con un tratamiento continuado con MTX. Diseño De Estudio Se realizó un estudio controlado con placebo, doblemente ciego, al azar, con centros múltiples, en pacientes con RA, que tenían una eficacia o una tolerancia insuficiente a MTX. Durante el curso del estudio, los pacientes permanecieron en una dosis estable de MTX con rangos de dosis especificados en los criterios de inclusión que se describen a continuación. Este estudio consistió en dos porciones: 1 ) un "período de lavado" de cuatro semanas antes de la administración de la primera dosis de medicación, durante el cual se retiraron las DMARD (excepto por MTX); y 2) un "período controlado por placebo" durante el que los pacientes se dividieron al azar en una a cuatro cohortes de sesenta y siete pacieptes para recibir placebo, 20, 40 u 80 mg de D2E7 (como dosis corporal total), administrada cada semana por vía subcutánea por hasta 24 semanas. Cada dosis de fármaco de estudio se administró como dos inyecciones subcutáneas de 1 .6 mL cada una. La primera dosis del paciente fue administrada por personal médico, como parte del entrenamiento del paciente. Las dosis subsiguientes fueron auto-administradas por el paciente en el estudio, bajo la observación directa del personal entrenado, durante las primeras cuatro semanas. A partir de allí, las dosis fueron administradas fuera del sitio de estudio por el paciente, un individuo entrenado designado por el paciente o por personal médico. La medicación fue administrada por cuatro o cinco semanas después de cada evaluación clínica. Los pacientes se examinaron en serie en las semanas uno, dos, tres, cuatro, seis, ocho, doce, dieciséis, veinte y veintidós del estudio, siendo los exámenes de articulaciones realizados por un asesor a ciegas, independientemente del médico a cargo. Este estudio enroló doscientos setenta y un pacientes con RA.

La población del estudio fue representativa de una población con RA entre moderada y severa en Norteamérica: aproximadamente 70% mujeres y predominantemente sobre la edad de cuarenta. La población se seleccionó usando criterios predeterminados de inclusión y exclusión conocidos por aquellos expertos en la materia, por ejemplo, un paciente debía haber recibido un diagnóstico de RA tal como define en los criterios revisados de 1987 del Colegio Americano de Eumatología (ACR) (indicados en el Apéndice A).

Resultados Las Figuras 1 B y 2-4 indican que el tratamiento subcutáneo, cada dos semanas!, con D2E7, combinado con metotrexato, fue significativamente mejor que el placebo en la reducción de los signos y los síntomas de la RA a las veinticuatro semanas. Todas las tres dosis de D2E7 fueron significativamente más efectivas, desde un punto de vista estadístico, que el placebo administrado semanalmente. Además, D2E7 a 40 mg y 80 mg tuvo una mejor eficacia que a una dosis de 20 mg. EQUIVALENTES Aquellos expertos en la materia reconocerán o serán capaces de determinar, sin usar más que experimentación de rutina, muchos equivalentes a la modalidades específicas de la invención que se describen en la presente. Tales equivalentes pretenden comprenderse por las siguientes reivindicáciones.

Definiciones de la ACR para la RA Los criterios del árbol de clasificación de 1 987 y las funciones de la artritis atoide (RA) * Se dice que un paciente tiene RA si está incluido en 1 de los 5 subconjuntos de RA que se indican en la Tabla 7 y tiene un diagnóstico clínico de RA por su médico. Los criterios 1 , 2 y 3 deben haberse presentado por al menos 6 semanas. Artritis and Rheumatism, Vol. 31 , NO: 3 (Marzo de 198§) APÉNDICE A SEO ID MO.-l: Asp lie Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu ser Ala Ser Val Gly 1 5 ID 15 Asp Arg Val Thr He Thr cys Arg Ala Ser Gln Gly lie Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 eo. Sex Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gln Pro es 70 75 60 Glu Asp val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Axg Tyc Aon Arg Ala Pro Tyr 85 30 35 Thr Phe Gly Gln Gí Mw Lye al Glu lie Lys 100 105 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 as Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala ee His Trp val Ars Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala lie Thr Trp Asn Ser Gly His lie As xyr Ala Asp Ser Val 50 SS 60 Glu Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Aap Asn Ala Lye Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Mar Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser ser Leu Aap Tyr- Trp Gly loo los xxo Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 SPQ ID HO-.3: Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Xaa 1 s APÉNDICE B Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Xaa s lo SEO ID HO:S; Ala Ala Ser Thr Leu Cln Ser 1 5 SEQ ID WO.-S: Ala lie Thr Trp Asn Ser Gly Hia lie Asp Tyr Ala Asp Ser Val Glu 1 5 10 15 Gly SEQ ID NO;7; Arg Ala Ser Gln Gly lie Arg Asr» Tyr Leu Ala i 5 10 SEQ ID NO: 8: Asp Tyr Ala Mee Hia 1 5 SEQ ID NO:S: Asp lie Gln Mee Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala ser lis Gly 1 5 ío as Aep Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly lie Arg ASn Tyr 20 2S 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lya Ala Pro Lys Leu Leu He 35 90 45 Tyr Ala Ala ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly SO 55 SO Ser Gly Ser Gly Thr Asp E-he Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 B0 Glu ASp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr SS 90 35 Ala Phe Gly Gln Gly Thr Lys val Glu He Lys 100 IOS SEQ ID NO;10: Gln al Gln Leu al Qlu ser Gly Gly Gly Leu val Gln í>ro Gly Arg 1 S 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Aap Asp Tyr 20 25 30 Ala Mee His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val 35 40 45 Ser Ala lie Tnr Trp Asn Ser Gly nía lie Asp Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Slu Gly Arg Phe Ala Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ala Leu Tyr 65 vo 75 80 l_eu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala al Tyr l jr Cya 85 SO 95 Thr Lys Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser í-eu Aap Asn Crp Gly TOO IOS 110 Gln Gly Thr Leu val Thr val Ser Seir 115 120 SEQ ID NO:ll: Gln Lys Tyr Asn Ser Ala pro Tyr Ala 1 5 SEQ ID NO: 12: Gln Lys Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Ala 1 5 SEQ ID NO: 13: Gln Lys Tyr Gln Arg Ala Pro Tyr Thr 1 5 SEQ ID NO:l«: Gln Lye Tyr Ser Ser Ala Pro Tyr Thr 1 5 SEQ ID HO-15; Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr Thr 1 5 SEQ IB HOsl6: Gln Lya Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Thr SEQ ID NO:17: <51? tya Tyr Aan ser Ala Pro Tyr Tyr 1 5 SEQ ID NO:18: Glu Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr Asn 1 5 S£Q ID NO:19: Glt» Lys Tyr Thr ser Ala Pro Tyr Thr 1 5 SEQ ID NO:20: Gin Lye Tyr Asn ATS Ala Pro Tyr Asn i 5 SEQ ID NO:21: Gln L s Tyr Asn Ser Ala Ala Tyr Ser X 5 SEQ ID NO:22: Gln Gln Tyr Asn ser Ala Pro Asp Thr 1 5 SÉQ ID iJO:23. Gln Lys Tyr Asn Ser Asp pro Tyr Thr i 5 SEQ ID .10= 24 = Gln r.ys Tyr lie Ser Ala Pro Tyr Thr 1 · 5 SEQ ID NO: 25: Gln í.ys Tyr Asn Arg Pro Ero Tyr Thr 1 s SEQ ID «O;26: Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Ala SEQ ID NO¡27: Ala 3er Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Aan 1 5 10 EPQ ID NO: 23: Ala ser Tyr Leu ser Thr ser ser Ser Leu Asp Lys 1 5 10 SEQ ID HOi29: Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Sér Ser Ser Leu Asp Tyr 1 5 10 SEQ ID N0:30: Ala ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Asp 1 5 10.

SEO ID NO ¡31 = Ala Ser Tyr Leu S«r Thr Ser Phe Ser Leu Asp Tyr 1 5 10 SEO H> NO;32: Ala ser Tyr Leu Ser Thr Ser ser ser Leu His Tyr 5 10 SEQ ID N0:33: Ala. Ser Phe Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Glu Tyr -: 1 5 10 SEO ID NO;34: Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Glu Ty 5 10 SEQ ID NO:35: val ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Asn 1 5 10 SEQ ID ??:35: GACATCCAGA TGACCCASTC TCCATCCTCC CTGTCTGC&T CTGTAGGGGA CAGAGTCACC ATCACTTGTC GGGCAAG/TCA GGGCATCAGA AATTACTTAS CCTGGTATCA GCAAAAACCA 12 GGGAAAECCC CTAAQCTCCT GATCTATGCT GCATCCACTT TGCARTCAGG GGTCCCATCT 18 CGGTTCAGTG GCAGTGGATC TGGGACAGAT TTCACTCTCA CCATCAGCAG CCTACAGCCT 24n GAAGATGTTG CAACTTATTA CTGTCAAAGG TATAACCGTG CACCGTATAC TTTTGGCCAG 3Q GSGACCAAGG TSGAAATCAA A 32j SEQ ID NO:37: GAGGTGCAGC TCGTGGAGTC TSGGGGASGC TTGQTACAGC CCGGCAGGTC CCTGAGACTC 6o TCCTGTGCGG CCTCTGGATT CACCTTT3AT GATTATGCCA TGCACTGGGT CCCáCAAGCT 12u CCAGGGAAGG GCCTGGAATG GGTCTCAGCT ATCACTTGGA ATAGTGeTCA CATAQACTAT la» «CGGACTCTG TGOAGGGCCG ATTCACCATC TCCAGAQACA ACGCCAAGAA CTCCCTGTAT 2¾<l CTGCAAATGA ACAGTCTGAG AGCTGAGGAT ACGGCCGTAT ATTACTGTGC GAAAGTCTCG 30» TACCTTAGCA CCGCGTCCTC CCTTGACTAT TGGGGCCAAG GTACCCTGGT CACCGTCTCG 36u AGT . 36·.

Claims

REIVINDICACIONES 1 . Un método para tratar un trastorno en un sujeto humano en el cual la enfermedad es tratable con un anticuerpo TNFa, comprendiendo administrar una composición al sujeto humano en necesidad del mismo, sobre un régimen de dosis cada dos semanas de tal forma que el trastorno se trata, dicha composición conteniendo un anticuerpo anti-TNFa o una parte de unión al antígeno del mismo. 2. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque la administración es por inyección subcutánea. 3. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque dicho anticuerpo anti-TNFa. o la porción de unión a antígeno del mismo, es un anticuerpo anti-TNFa humano. 4. El método según la reivindicación 3, caracterizado porque dicho anticuerpo humano, o una porción de unión a antígeno del 8 mismo, se disocia del TNFa humano con una Kd de 1 x 10" o menos, y -3 -1 una constante de velocidad K sa .l.id.a de 1 x 10 s o menos, ambas determinadas por resonancia superficial de plasmón, y neutraliza la citotoxicidad de TNFa humano en un ensayo común ¡n vitro L929 con una IC5Q de 1 x 10 ? M o menos. 5. El método según la reivindicación 3, caracterizado porque dicho anticuerpo humano, o la porción de unión a antígeno del mismo, ' se disocia del TNFa humano con una constante de velocidad K sa .l.id .a -4 -1 de 5 x 10 s o menos. .6. El método según la reivindicación 3, caracterizado porque dicho anticuerpo humano, o la porción de unión a antígeno del mismo, se disocia del TNFa humano con una constante de velocidad K salida -4 -1 de 1 x 1 0 s o menos. 7. El método según la reivindicación 3, caracterizado porque dicho anticuerpo humano, o la porción de unión a antígeno del mismo, neutraliza la citotoxicidad de TNFa humano en un ensayo común in -8 vitro L929 con una IC 5C„0 de 1 x 1 0 M o menos. 8. El método según la reivindicación 3, caracterizado porque dicho anticuerpo humano, o la porción de unión a antígeno del mismo, neutraliza la citotoxicidad de TNFa humano en un ensayo común in -9 vitro L929 con una IC 5C„0 de 1 x 10 M o menos. 9. El método según la reivindicación 3, caracterizado porque dicho anticuerpo humano, o la porción de unión a antígeno del mismo, neutraliza la citotoxicidad de TNFa humano en un ensayo común in -10 vitro L929 con una IC 5.0„ de 1 x 10 M o menos. 1 0. El método según la reivindicación 3, caracterizado porque dicho anticuerpo humano, o la porción de unión a antígeno del mismo, es un anticuerpo recombinante, o una porción recombinante de unión a antígeno del mismo. 1 1 . Un método para inhibir la actividad de TNFa humano en un sujeto humano que padece de un trastorno en donde la actividad de TNFa es perjudicial, comprendiendo administrar una composición al sujeto humano sobre un régimen de dosis cada dos semanas, dicha composición conteniendo un anticuerpo anti-TNFa humano en donde dicho anticuerpo humano, o porción de unión a antígeno del mismo, tiene las siguientes características: a) se disocia del TNFa humano con una constante de -3 -1 velocidad Ksal¡da de 1 x 10 s o menos, determinada por resonancia superficial de plasmón; b) tiene un dominio de cadena liviana CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3, o está modificado respecto de SEQ ID NO: 3 por una única sustitución de alanina en la posición 1 , 4, 5, 7 u 8, o por entre una y cinco sustituciones conservativas de aminoácidos en las posiciones 1 , 3, 4, 6, 7, 8 y/o 9; c) tiene un dominio de cadena pesada CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4, o está modificado respecto de SEQ ID NO: 4 por una única sustitución de alanina en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 u 1 1 , o por entre una y cinco sustituciones conservativas de aminoácidos en las posiciones 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 1 1 y/o 12. 12. El método según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque la administración es por vía subcutánea. 13. El método según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque dicho anticuerpo humano, o una porción de unión a antígeno del mismo, se disocia del TNFa humano con una constante de velocidad K salida -4 -1 de 5 x 10 s o menos. 14. Un método para inhibir la actividad de TNFa humano en un sujeto humano que padece de un trastorno en donde la actividad de TNFa es perjudicial, comprendiendo administrar una composición al sujeto humano, por vía subcutánea sobre un régimen de dosis cada dos semanas, dicha composición conteniendo un anticuerpo anti-TNFa humano en donde dicho anticuerpo humano, o porción de unión a antígeno del mismo, tiene una región variable de cadena liviana (LCVR) que tiene un dominio CDR3 qüe comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3, o está modificado respecto de SEQ ID NO: 3 por una única sustitución de alanina en la posición 1 , 4, 5, 7 u 8, y tiene una región variable de cadena pesada (HCVR) que tiene un dominio CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4, o está modificado respecto dé SEQ ID NO: 4 por una única sustitución de alanina en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 u 1 1. 15. El método según la reivindicación 14, caracterizado porque la LCVR de dicho anticuerpo humano, o de una porción de unión a antígeno del mismo, tiene además un dominio CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5, y la HCVR tiene además un dominio CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6. 16. El método según la reivindicación 14, caracterizado porque la LCVR de dicho anticuerpo humano, o de una porción de unión a antígeno del mismo, tiene además un dominio CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7, y la HCVR tiene un dominio CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 8. 17. Un método para inhibir la actividad de TNFa humano en un sujeto humano que padece de un trastorno en donde la actividad de TNFa es perjudicial, comprendiendo administrar una composición al sujeto humano, por vía subcutánea sobre un régimen de dosis cada dos semanas, dicha composición conteniendo un anticuerpo anti-TNFa humano en donde dicho anticuerpo humano, o porción de unión a antígeno del mismo, tiene una región variáble de cadena liviana (LCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 y una región variable de cadena pesada (HCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2. 18. El método según la reivindicación 17, caracterizado porque dicho anticuerpo humano tiene una región constante de cadena pesada lgG1 . 19. El método según la reivindicación 17, caracterizado porque dicho anticuerpo humano tiene una región constante de cadena pesada lgG4. 20. El método según la reivindicación 17, caracterizado porque dicho anticuerpo humano es un fragmento Fab. 21. El método según la reivindicación 17, caracterizado porque dicho anticuerpo humano es un fragmento Fv de cadena simple. 22. Un método para inhibir la actividad de TNFa humano en un sujeto humano que padece de un trastorno en donde la actividad de TNFa es perjudicial, comprendiendo administrar una cornposicíón al sujeto humano, por vía subcutánea sobre un régimen de dosis cada dos semanas, dicha composición conteniendo un anticuerpo anti-TNFa humano en donde dicho anticuerpo humano, o porción de unión a antígeno del mismo, tiene una región variable de cadena liviana (LCVR) que tiene un dominio CDR3 que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 1 1 , SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO. 21 , SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26 o tiene una región variable de cadena pesada (HCVR) que tiene un dominio CDR3 que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31 , SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33 y SEQ ID NO: 34. 23. Un métodp para inhibir la actividad de TNFa humano en un sujeto humano que padece de un trastorno en donde la actividad de TNFa es perjudicial, comprendiendo administrar una composición al sujeto humano, por vía subcutánea sobre un régimen de dosis cada dos semanas, dicha composición conteniendo un anticuerpo anti-TNFa humano en donde dicho anticuerpo humano es el anticuerpo D2E7 o una porción de unión a antígeno del mismo. 24. Un equipo que contiene una formulación que comprende: a) una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-TNFa humano y un vehículo farmacéuticamente aceptable; y b) instrucciones para la dosificación cada dos semanas de la composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno en el cual el anticuerpo anti-TNFa, o una porción de unión del mismo, es efectivo para tratar el trastorno. 25. El equipo según la reivindicación 24, caracterizado porque dicho anticuerpo comprende el anticuerpo, o la porción de unión a antígeno del mismo, según se establece en cualquiera de las reivindicaciones 2-22. 26. Una jeringa precargada conteniendo una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-TNFa y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 27. La jeringa según la reivindicación 26, caracterizada porque dicho anticuerpo humano comprende el anticuerpo, o la porción de unión a antígeno del mismo, según se establece en cualquiera de las reivindicaciones 2-22. 28. Un método para tratar un trastorno en donde un anticuerpo de anti-TNFa o porción de unión a antígeno del mismo es eficaz en tratar el trastorno, comprendiendo administrar al sujeto humano por vía subcutánea una composición que contiene un anticuerpo anti-TNFa o una porción a antígeno del mismo y metotrexato de tal forma que el desorden se trata. 29. El método según la reivindicación 28, caracterizado porque el metrotexato se administra junto con la administración de un anticuerpo anti-TNFa o una porción de unión a antígeno del mismo. 30. El método según la reivindicación 28, caracterizado porque el metrotexato se administra antes de la administración de un anticuerpo anti-TNFa o una porción de unión a antígeno del mismo. 31 . El método según la reivindicación 28, caracterizado porque el metrotexato se administra después de la administración de un anticuerpo anti-TNFa o una porción de unión a antígeno del mismo. 32. El método según la reivindicación 28, caracterizado porque dicho anticuerpo anti-TNFa es un anticuerpo anti-TNFa humano o porción de unión a antígeno del mismo. 33. El método según la reivindicación 28, caracterizado porque dicho anticuerpo humano, o una porción de unión a antígeno del mismo, se disocia de TNFa humano con un Kd de 1 x 10"8 o menos y una velocidad constante KsaMda de 1 x 10~3 s"1 o menos, ambas determinadas por resonancia superficial de plasmón, y neutraliza la citotoxicidad de TNFa humano en un ensayo común ¡n vitro L929 con un IC50 de 1 x 10~7 0 menos. 34. El método según la reivindicación 28, caracterizado porque dicho anticuerpo humano, o una porción de unión a antígeno del mismo, se disocia de TNFa humano con una velocidad constante Ksai¡da de 5 x 1 0"4 s" o menos. 35. El método según la reivindicación 28, caracterizado porque dicho anticuerpo humano, o una porción de unión a antígeno del mismo, se disocia de TNFa humano con una velocidad constante Ksaiida de 1 x 10"4 s" o menos. 36. El método según la reivindicación 28, caracterizado porque dicho anticuerpo humano, o la porción de unión a antígeno del mismo, neutraliza la citotoxicidad de TNFa humano en un ensayo común ¡n vitro L929 con una ICKn de 1 x 10"8 M o menos. 37. El método según la reivindicación 28, caracterizado porque dicho anticuerpo humano, o la porción de unión a antígeno del mismo, neutraliza la citotoxicidad de TNFa humano en un ensayo común in vitro L929 con una ICcn de 1 x 10"9 M ó menos. 38. El método según la reivindicación 28, caracterizado porque dicho anticuerpo humano, o ia porción de unión a antígeno del mismo, neutraliza la citotoxicidad de TNFa humano en un ensayo común in vitro L929 con una ICcn de 1 x 1 0"10 M o menos. 39. El método según la reivindicación 28, caracterizado porque dicho anticuerpo humano, o la porción de unión a antígeno del mismo, es un anticuerpo recombinante, o la porción de unión a antígeno del mismo. 40. El método según la reivindicación 28, caracterizado porque dicho anticuerpo humano, o la porción de unión a antígeno del mismo, inhibe la expresión inducida por el TNFa humano de ELA -1 en las células endoteliales de la vena umbilical humana. 41 . Un método para inhibir la actividad de TNFa humano en un sujeto humano que padece de un trastorno en donde la actividad de TNFa es perjudicial, comprendiendo administrar al sujeto humano metotrexato y manera subcutánea, un anticuerpo de anti-TNFa humano en donde dicho anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, tiene las siguientes características. a) se disocia del TNFa humano con una constante de velocidad K .. . de 1 x 10"3 s"1 o menos, determinada por resonancia superficial de plasmón; b) tiene un dominio de cadena liviana CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3, o está modificado respecto de SEQ ID NO: 3 por una única sustitución de alanina en la posición 1 , 4, 5, 7 u 8, o por entre una y cinco sustituciones conservativas de aminoácidos en las posiciones 1 , 3, 4, 6, 7, 8 y/o 9; c) tiene un dominio de cadena pesada CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4, o está modificado respecto de SEQ ID NO: 4 por una única sustitución de alanina en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 u 1 1 , o por entre una y cinco sustituciones conservativas de aminoácidos en las posiciones 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 1 1 y/o 12. 42. El método según la reivindicación 41 , caracterizado porque dicho anticuerpo humano, o una porción de unión a antígeno del mismo, ' se disocia del TNFa humano con una constante de velocidad K salida -4 -1 de 5 x 10 s o menos. 43. El método según la reivindicación 41 , caracterizado porque dicho anticuerpo humano, o de una porción de unión a antígeno del mismo, ' se disocia del TNFa humano con una constante de velocidad K salida -4 -1 de 1 x 10 s o menos. 44. Un método para inhibir la actividad de TNFa humano en un sujeto humano que padece de un trastorno en donde la actividad de TNFa es perjudicial, comprendiendo administrar al sujeto humano metotrexato y vía subcutánea un anticuerpo anti-TNFa humano, en donde dicho anticuerpo humano, o un¡3 porción de unión a antígeno del mismo, tiene una región variable de cadena liviana (LCVR) que tiene un dominio CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3, o está modificado respecto de SEQ ID NO: 3 por una única sustitución de alanina en la posición 1 , 4, 5, 7 u 8, y tiene una región variable de cadena pesada (HCVR) que tiene un dominio COR3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4, o está modificado respecto de SEQ ID NO: 4 por una única sustitución de alanina en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 u 1 1 . 45. El método según la reivindicación 44, caracterizado porque la LCVR de dicho anticuerpo humano, o de una porción de unión a antígeno del mismo, tiene además un dominio CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5, y la HCVR tiene además un dominio CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6. 46. El método según la reivindicación 44, caracterizado porque la LCVR de dicho anticuerpo humano, o de una porción de unión a antígeno del mismo, tiene además un dominio CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7, y la HCVR tiene además un dominio CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 8. 47. Un método para inhibir la actividad de TNFa humano en un sujeto humano que padece de un trastorno en donde la actividad de TNFa es perjudicial, comprendiendo administrar al sujeto humano metotrexato y vía subcutánea un anticuerpo anti-TNF humano, en donde dicho anticuerpo humano, o una porción de unión a antígeno del mismo, tiene una región variable de cadena liviana (LCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 y una región variable de cadena pesada (HCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2. 48. El método según la reivindicación 47, caracterizado porque dicho anticuerpo humano tiene una región constante de cadena pesada lgG1 . 49. El método según la reivindicación 47, caracterizado porque dicho anticuerpo humano tiene una región constante de cadena pesada lgG4. 50. El método según la reivindicación 47, caracterizado porque dicho anticuerpo humano es un fragmento Fab. 51. El método según la reivindicación 47, caracterizado porque dicho anticuerpo humano es un fragmento Fv de cadena simple. 52. Un método para inhibir la actividad de TNFa humano en un sujeto humano que padece de un trastorno en donde la actividad de TNFa es perjudicial, comprendiendo administrar al sujeto humano metotrexato y vía subcutánea un anticuerpo anti-TNFa humano, o una porción de unión a antígeno del mismo, tiene una región variable de cadena liviana (LCVR) que tiene un dominio CDR3 que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 1 1 , SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ]D NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21 , SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26 o tiene una región variable de cadena pesada (HCVR) que tiene un dominio CDR3 que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31 , SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33 y SEQ ID NO: 34. 53. Un método para inhibir la actividad de TNFa humano en un sujeto humano que padece de un trastorno en donde la actividad de TNFa es perjudicial, comprendiendo administrar ai sujeto humano metotrexato y vía subcutánea un anticuerpo anti-TNFa humano, en donde dicho anticuerpo humano es el anticuerpo D2E7 o una porción de unión a antígeno del mismo. 54. Un equipo caracterizado porque comprende una formulación que comprende: g) una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-TNFa o una porción de unión a antígeno del mismo, metotrexato y un vehículo farmacéuticamente aceptable; e b) instrucciones para la dosificación subcutánea a un sujeto de la composición farmacéutica para el tratamiento de un desorden en donde la actividad de TNFa es perjudicial. 55. El equipo según la reivindicación 54, caracterizado porque dicho anticuerpo comprende el anticuerpo, o la porción de unión a antígeno del mismo, como se indica en cualquiera de las reivindicaciones 32-51. 56. Una jeringa precargada caracterizada porque contiene una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-TNFa, metotrexato y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 57. La jeringa según la reivindicación 56, caracterizada porque dicho anticuerpo humano comprende el anticuerpo, o la porción de unión a antígeno del mismo, como se indica en cualquiera de las reivindicaciones 32-52. 58. El método de las reivindicaciones 1 ó 28, caracterizado porque el trastorno es sepsis. 59. El método según las reivindicaciones 1 ó 28, caracterizado porque el anticuerpo se administra al sujeto humano junto con la citoquina interleuquina-6 (IL-6) o se administra al sujeto humano con una concentración en suero o plasma de IL-6 mayor que 500 pg/ml. 60. El método según las reivindicaciones 1 ó 28, caracterizado porque el trastorno es una enfermedad autoinmune. 61. El método según la reivindicación 60, caracterizado porque dicha enfermedad autoinmune se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y artritis de gota. 62. El método según la reivindicación 61 , caracterizado porque dicha enfermedad autoinmune es artritis reumatoide. 63. El método según la reivindicación 60, caracterizado porque dicha enfermedad autoinmune se selecciona del grupo que consiste en alergia, esclerosis múltiple, diabetes autoinmune, uveitis autoinmune y síndrome nefrótico. 64. El método según las reivindicaciones 1 ó 28, caracterizado porque el trastorno es una enfermedad infecciosa. 65. El método según las reivindicaciones 1 ó 28, caracterizado porque el trastorno es rechazo de transplante o enfermedad de injerto versus huésped. 66. El método según las reivindicaciones 1 ó 28, caracterizado porque el trastorno es un tumor maligno. 67. El método según las reivindicaciones 1 ó 28, caracterizado porque el trastorno es un trastorno pulmonar. 68. El método según las reivindicaciones 1 ó 28, caracterizado porque el trastorno es un trastorno intestinal. 69. El método según las reivindicaciones 1 ó 28, caracterizado porque el trastorno es un trastorno cardíaco. 70. El método según las reivindicaciones 1 ó 28, caracterizado porque el trastorno se selecciona del grupo que consiste en trastornos óseos inflamatorios, enfermedades de reabsorción de huesos, hepatitis alcohólica, hepatitis viral, alteraciones en la coagulación, quemaduras, lesiones de reperfusión, formación de queloides, formación de tejido de cicatrices y pirexia. 71 . Un equipo caracterizado porque comprende: a) una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-TNFa anticuerpo o una porción de unión a antígeno del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable; b) una composición farmacéutica que comprende metotrexato y un vehículo farmacéuticamente aceptable; e c) instrucciones para la dosificación subcutánea a un sujeto de la composición farmacéutica con el anticuerpo anti-TNFa y la dosificación de la composición farmacéutica con metotrexato antes, simultáneamente o después de la dosificación de la composición farmacéutica del anticuerpo anti-TNFa. 72. Un equipo de acuerdo con la reivindicación 71 , caracterizado porque el anticuerpo anti-TNFa, o una porción de unión a antígeno del mismo, es D2E7 o una porción de unión a antígeno del mismo.