KR20250031013A - TNFα 관련 질환을 치료하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 TNFα에 결합하는 항체 (항-TNFα 항체) 또는 이의 항원 결합 단편을 피하로 투여하여 TNFα 관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 치료 방법, 조성물, 키트 또는 용도는 정맥 주사에 비해 투여 받는 시간이 줄고, 환자들이 병원에 머무르는 시간이 감소함으로써, 편의성 개선과 삶의 질 향상을 통해 환자 만족도가 상승하는 이점을 제공한다. 특히, 본 발명은 소아-청소년기에 자가 면역 질환이 발병한 환자에게 복약 편의도, 질환 치료 효과, 성장 장애 등을 개선하는 효과가 우수한 치료제를 제공하는 이점이 있다.
Description
본 출원은 TNFα에 결합하는 항체 (항-TNFα 항체)를 피하로 투여하여 TNFα 관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
종양 괴사 인자 알파 (TNFα)는 전신성 염증에 관여하는 세포 신호화 단백질 (사이토킨)이며, 급성 단계 반응을 형성하는 사이토킨 중 하나이다. TNFα는 패혈증, 감염, 자가면역 질환 및 이식 거부를 포함하는 다양한 질환 및 장애에 연관되어 있다. TNFα는 면역 반응을 촉진하며, 이것은 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 궤양성 대장염, 성인 크론병, 소아 크론병, 건선, 건선성 관절염 등과 같은 자가면역 이상과 관련된 많은 임상적 문제를 일으킨다.
한편, 자가면역 질환 중 궤양성 대장염 및 크론병과 같은 염증성 장 질환 (Inflammatory bowel disease, IBD)은 젊은 성인에서 발병하는 것으로 알려져 있으며, 특히 IBD 환자의 약 25%가 20세 이전의 어린 나이에 발병한다. IBD는 전세계적으로 그 유병률이 증가하고 있고, 미국 내 소아-청소년 IBD 유병률은 10만명 소아-청소년 인구당 100 내지 200인 것으로 알려져 있다. 더욱이, 소아-청소년 IBD 환자의 10 내지 40% 환자에서 성장장애를 가지며, IBD 발병 연령이 낮을수록 합병증으로 인한 수술을 받을 확률 및 질병 재발확률이 높아지는 특징이 있다. 염증성 장 질환과 같은 자가면역 질환은 TNFα 억제제를 이용하여 치료될 수 있고, 소아-청소년 환자의 자가면역 질환 조기치료는 환자의 치료 결과를 개선하고, 환자의 키 및 체중 감소를 낮추고, 골격 등 발달 지연을 개선하는 것으로 알려져 있다. 다만, 현재 미국에서 소아-청소년 IBD 치료제로서 허가된 TNFα 억제제는 정맥 주사 방식으로 투여되는 인플릭시맵 (Infliximab)과 피하 주사 방식으로 투여되는 아달리무맵만 존재한다.
상기 인플릭시맵은 TNFα 억제제의 역할을 수행할 수 있는 키메라 단일클론항체의 일종으로, 램시마 (Remsima), 레미케이드 (Remicade), 렌플렉시스 (Renflexis) 등이 시판되고 있으나, 이들 제품은 모두 동결 건조 분말로 제조되며 이를 재용해 및 희석하여 각 질환의 투여 용법 및 용량에 맞춰 정맥에 주사하는 방식으로 환자에 투여된다. 그러나, 정맥 투여방식은 환자가 투약을 위해 병원을 방문해야 하고, 대기 시간을 포함해 2~4시간이 소요되므로 일상 생활에서 상당한 부담과 불편으로 작용하고 있다. 또한 투여자가 의료 교육을 받은 사람으로 제한되는 문제점이 있다. 따라서 이에 대안적인 투여 경로로서 피하 (Subcutaneous, SC) 투여가 제안되며, 피하 투여는 훈련된 환자가 스스로 투여할 수 있고, 기존 30~90분이 소요되던 투여 시간을 2~5분으로 단축시킬 수 있다. 그럼에도 불구하고, 현재 미국 등 여러 국가에서 소아-청소년 자가면역 질환(예를 들어, IBD) 치료제로서 피하투여용 인플릭시맵이 시판되고 있지 않다.
한편, 항체 의약품은 항체를 고농도로 함유하면서도 안정한 액상 제제여야 피하투여에 적합한 제품이 될 수 있으며, 이러한 제품이라 하더라도 임상을 통해 해당 제제의 유효성 및 안전성이 입증되어야 한다.
그러나, 피하 투여 대상 물질의 분자량이 커질수록 피하 투여시 생체이용률이 감소하는 것으로 알려져 있기 때문에 피하 투여용 제품 개발 및 이의 적합한 투여용량/투여주기를 결정하는 것은 매우 어렵다. 또한, 고분자 물질인 항체 단백질을 피하 투여하면 피부 조직 내 혈관 및 림프관, 단백질 분해효소 등 여러 요인으로 인해 생체 이용률 (bioavailabtility)이 낮아지는 문제가 발생한다. 나아가, 피부 상피의 각질 층 (stratum corneum)의 두께가 두꺼울수록 피하 투여 물질의 흡수를 방해하며, 체중 대비 체표면적 (body surface area)가 커질수록 피하 투여 물질의 흡수를 과도하게 촉진시키는 문제가 발생한다.
따라서, 체중 대비 체표면적이 큰 것으로 알려져 있는 소아 및/또는 청소년기의 환자를 치료하기 위한 항체 단백질 피하 투여용량 및/또는 투여주기는 성인에서의 항체 단백질 피하 투여용량 및/또는 투여주기를 동일하게 적용할 수 없고, 투여용량/투여주기를 결정하기 위해서는 여러 요인을 고려하여 신중하게 결정할 수밖에 없다.
본 출원인은 항-TNFα 항체, 예컨대 인플릭시맵 제제의 피하 투여 시, 정맥 투여용 제제와 동등한 유효성 및 안정성을 나타내어, 환자, 예를 들어, 소아 및/또는 청소년기의 환자(즉, 소아-청소년 환자)의 투여 편의성을 증진시키고 삶의 질을 개선한 피하 투여 요법을 완성하였다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 TNFα 관련 질환의 치료를 위해 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하는 약제학적 조성물을 대상, 특히 20세 이하, 바람직하게는 소아-청소년인 대상에게 피하 투여하는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하며, 대상, 특히 20세 이하, 바람직하게는 소아-청소년인 대상에게 피하 투여되는, TNFα 관련 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물; 및 TNFα 관련 질환을 치료하기 위해 당해 약제학적 조성물을 대상, 특히 20세 이하, 바람직하게는 소아-청소년인 대상에게 피하 투여할 것을 지시하는 지침을 포함하는 키트를 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 대상, 특히 20세 이하, 바람직하게는 소아-청소년인 대상에게 피하 투여되어, TNFα 관련 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하는 약제학적 조성물을 대상, 특히 20세 이하, 바람직하게는 소아-청소년인 대상에게 피하 투여하는 단계를 포함하는, TNFα 관련 질환의 치료 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하며, 대상, 특히 20세 이하, 바람직하게는 소아-청소년인 대상에게 피하 투여되는, TNFα 관련 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 (a) 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물; 및 (b) TNFα 관련 질환을 치료하기 위해 당해 약제학적 조성물을 대상, 특히 20세 이하, 바람직하게는 소아-청소년인 대상에게 피하 투여할 것을 지시하는 지침을 포함하는 키트를 제공한다.
또한 본 발명은 대상에게 피하 투여되어, TNFα 관련 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조에 있어서, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체는 인플릭시맵, 아달리무맵, 세토리주맵 페골, 골리무맵, 및 이들의 바이오시밀러로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체는 인플릭시맵일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체는 키메라 인간-마우스 IgG 단일클론항체를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, YAS로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체는 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체는 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 계면활성제; 당 또는 이의 유도체; 및 아세테이트 또는 히스티딘을 포함하는 완충제를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 계면활성제로서 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물의 계면활성제 농도는 0.02 내지 0.1 % (w/v)일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 당 또는 이의 유도체로서 소르비톨, 만니톨, 트레할로스, 수크로오스 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물의 당 또는 이의 유도체 농도는 1 내지 10 % (w/v)일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 완충제로서 아세테이트를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물의 완충제 농도는 1 내지 50 mM일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물의 pH가 4.0 내지 5.5 일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 (A) 항-TNFα 항체 90 내지 220 mg/ml 또는 90 내지 180 mg/ml; (B) 폴리소르베이트 0.02 내지 0.1 % (w/v); (C) 소르비톨 1 내지 10 % (w/v); 및 (D) 아세테이트 또는 히스티딘을 포함하는 완충제 1 내지 90 mM 또는 1 내지 50 mM을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 아스파르트산, 리신, 아르기닌 또는 이들의 혼합물을 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 NaCl, KCl, NaF, KBr, NaBr, Na2SO4, NaSCN, K2SO4 또는 이들의 혼합물을 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 킬레이트제를 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 온도 40℃±2℃에서 1달 후 점도가 0.5cp 내지 10.0cp이거나, 온도 5℃±3℃에서 6달 후 점도가 0.5cp 내지 5cp일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 사용 전에 재용해 (Reconstitution) 단계, 희석 (Dilution) 단계 또는 이들 모두를 거치지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 프리-필드 시린지 (Pre-filled syringe) 또는 자동 주사기 (Auto-injector)에 충진되어 대상에게 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 대상은 포유동물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 대상은 사람을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, TNFα 관련 질환은 류마티스 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염 및 강직성 척추염을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 40 내지 300 mg 피하 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 40 내지 180 mg 피하 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 40 mg, 60 mg, 90 mg, 120 mg, 180 mg 또는 240 mg 피하 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 40 내지 120 mg 피하 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 또는 300 mg 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 대상은 20 세 이하, 19세 이하, 18세 이하, 17세 이하, 2세 내지 18세, 2세 내지 17세의 사람, 또는 소아-청소년인 대상일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 대상의 상태가 호전되지 않거나 치료 반응이 소실되었을 경우, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편 용량을 증량하여 피하 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, TNFα 관련 질환이 류마티스 관절염인 경우, 대상에게 40 내지 180 mg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 피하 투여할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, TNFα 관련 질환이 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염 및 강직성 척추염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 경우, 대상에게 40 내지 240 mg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 피하 투여할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, TNFα 관련 질환을 갖고 있는 대상이 20 세 이하, 19세 이하, 18세 이하, 17세 이하, 2세 내지 18세, 또는 2세 내지 17세 또는 소아-청소년인 대상인 경우, 상기 대상에게 40 내지 120 mg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 피하 투여할 수 있다. 바람직하게는, 상기 TNFα 관련 질환은 궤양성 대장염 및 크론병으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질환일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 대상의 체중이 80 kg 미만인 경우 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 90 내지 180 mg, 80 kg 이상인 경우 190 내지 270 mg 피하 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 대상의 체중이 체중이 40 Kg 이상이고/거나, 20 세 이하, 19세 이하, 18세 이하, 17세 이하, 2세 내지 18세, 또는 2세 내지 17세 또는 소아-청소년 대상인 경우, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 60 내지 120 mg 피하 투여할 수 있으며, 대상의 체중이 40 kg 이하이면, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 40 내지 60 mg 피하 투여할 수 있다. 바람직하게는, 상기 TNFα 관련 질환은 궤양성 대장염 및 크론병으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질환일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 대상의 체중이 40 Kg 이상이면, 120 mg의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 5회 피하 투여한 뒤, 6 회차 투여부터 60 mg의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 피하 투여할 수 있다. 바람직하게는, 상기 TNFα 관련 질환은 궤양성 대장염 및 크론병으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질환일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 대상의 체중이 40 Kg 이하이면, 60 mg의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 5회 피하 투여한 뒤, 6 회차 투여부터 40 mg의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 피하 투여할 수 있다. 바람직하게는, 상기 TNFα 관련 질환은 궤양성 대장염 및 크론병으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질환일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 1 내지 8주 간격으로 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주 간격으로 피하 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 2 또는 4주 간격으로 피하 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 2주 간격으로 피하 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 투여 대상은 다음으로부터 선택된 하나 이상의 특성을 포함할 수 있다:
a) 메토트렉세이트를 포함하는, 질환 완화 항류마티스 약제 (Disease-modifying anti rheumatic drugs, DMARD)에 대한 반응이 불충분한 대상;
b) 기존에 메토트렉세이트 및 다른 DMARD로 치료받은 적이 없는 대상;
c) 보편적인 치료에 적정한 반응을 나타내지 않는, 중증 축성증상 및 염증과 관련된 혈청학적 지표의 상승이 나타나는 대상;
d) 메토트렉세이트, 시클로스포린 또는 피부광화학요법 (Psoralen ultraviolet A therapy, PUVA)을 포함하는 전신적 요법에 적절한 반응을 나타내지 않거나, 그러한 요법에 대하여 내약성을 갖지 않는 경우 또는 이러한 치료방법이 금기인 대상;
e) 코르티코스테로이드제, 6-머캅토퓨린, 아자치오프린 또는 면역억제제의 치료에 적절한 반응을 나타내지 않거나, 그러한 치료에 대하여 내약성을 갖지 않는 경우 또는 이러한 치료방법이 금기인 대상; 또는
f) 항생제, 배출법(excretion) 또는 면역억제 치료를 포함하는 보편적인 치료에 반응을 나타내지 않는 대상.
본 발명의 일 구현예에서, 대상은 피하 투여 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 적어도 1회 이상 정맥 투여 받은 대상일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 대상은 피하 투여 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 2회 또는 3회 정맥 투여 받은 대상일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, a) 류마티스 관절염 질환을 가진 대상의 경우, 피하 투여 전 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 2회 정맥 투여 받고, b) 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염 및 강직성 척추염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환을 가진 대상의 경우, 피하 투여 전 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 2회 또는 3회 정맥 투여 받은 대상일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 대상은 피하 투여 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 0주차와 2주차에 2회 정맥 투여 받은 대상이거나, 0주차, 2주차 및 6주차에 3회 정맥 투여 받은 대상일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 대상은 피하 투여 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 1회당 1 내지 10 mg/kg 정맥 투여 받은 대상일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 대상은 피하 투여 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 1회당 3 내지 5 mg/kg 정맥 투여 받은 대상일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, a) 류마티스 관절염 질환을 가진 대상의 경우, 1회당 3 mg/kg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 정맥 투여 받고, b) 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염 및 강직성 척추염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환을 가진 대상의 경우, 1회당 5 mg/kg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 정맥 투여 받은 대상일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 최종 정맥 투여 후 2 내지 8주째에 최초 피하 투여가 수행될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 최종 정맥 투여 후 4주째에 최초 피하 투여가 수행될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하는 조성물이 인플릭시맵, 아달리무맵, 세토리주맵 페골, 골리무맵, 및 이들의 바이오시밀러로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 투여와 함께, 투여 전에, 또는 투여 후에 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 질환 완화 항류마티스 약제 (DMARD), 스테로이드 및 면역억제제로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 투여와 함께, 투여 전에, 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 구체적으로 상기 질환 완화 항류마티스 약제 (DMARD)는 메토트렉세이트(Methotrexate), 레플루노미드(Leflunomide), 설파살라진(Sulfasalazine) 및 하이드록시클로로퀸(Hydroxychloroquine)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고, 상기 스테로이드는 코르티코스테로이드, 당질 코르티코이드, 코르티솔, 무기질코르티코이드 및 알도스테론으로 이루어지는 군에서 선택된 것이며, 상기 면역억제제는 아자치오프린, 6-머캅토퓨린, 사이클로스포린A, 타크로리무스, 마이코페노릭산, 브레디닌, mTOR 억제제 및 항림프구 항체로 이루어지는 군에서 선택된 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 대상에게 피하 투여한 후, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 차회 투여 직전 최저혈중농도(Ctrough; minimum concentration immediately before the next application)가 0.01 μg/ml 이상으로 유지되는 투여 방법일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, a) 류마티스 관절염 질환을 가진 대상의 경우, 피하 투여 후 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 최저혈중농도(Ctrough)가 1 μg/ml 이상으로 유지되고, b) 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염 및 강직성 척추염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환을 가진 대상의 경우, 피하 투여 후 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 최저혈중농도(Ctrough)가 5 μg/ml 이상으로 유지되는 투여 방법일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 피하 투여 후 대상은 다음으로부터 선택된 하나 이상의 특성을 가질 수 있다:
a) DAS28(Disease activity score in 28 joints)이 적어도 2.0 이상 감소; 또는
b) CDAI(Crohn's disease activity index)가 적어도 70 이상 감소.
본 발명의 일 구현예에서, (a) 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물; 및 (b) TNFα 관련 질환 대상의 치료를 위해, 40 내지 300 mg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 1 내지 8주 간격으로 피하 투여할 것을 지시하는 지침을 포함하는 키트일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 대상에게 투여되어 TNFα 관련 질환을 치료하는 약제를 제조하기 위한 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도로서, 40 내지 300 mg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 1 내지 8주 간격으로 피하 투여되는, 용도일 수 있다.
본 발명에 따른 치료 방법, 조성물, 키트 또는 용도에 따르면, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 피하 투여하여, TNFα 관련 질환을 치료할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 치료 방법, 조성물, 키트 또는 용도는 정맥 주사에 비해 투여 받는 시간이 줄고, 환자들이 병원에 머무르는 시간이 감소함으로써, 편의성 개선과 삶의 질 향상을 통해 환자 만족도가 상승하는 이점을 제공한다. 나아가, 본 발명은 소아-청소년기에 자가 면역 질환이 발병한 환자에게 복약 편의도, 질환 치료 효과, 성장 장애 등을 개선하는 효과가 우수한 치료제를 제공하는 이점이 있다.
또한 본 발명에 따른 치료 방법, 조성물, 키트 또는 용도는 항-TNFα 항체, 예컨대 인플릭시맵의 새로운 치료 옵션으로서 추가되어, 기존에 인플릭시맵을 정맥주사로 투여 받던 환자와 건강 관리 종사자에게 약물 변경에 따른 부담과 거부감을 들지 않게 하는 이점을 제공한다.
도 1은 크론병 및 궤양성 대장염 환자에서 0, 2, 6주차에 인플릭시맵을 정맥으로 5mg/kg 투여한 후 10주차부터 인플릭시맵을 2주마다 피하투여할 때, 시간 대비 혈중 인플릭시맵 농도의 중앙값(예측 간격 5-95 백분위 수)을 몸무게 계층별로 나타낸 시뮬레이션 그래프이다.
도 2는 인플릭시맵을 고농도로 포함하는 제형을 5℃ 및 25℃에서 0, 4, 8 또는 12주 보관한 뒤, 해당 제형의 성상(도 2a) 및 탁도(도 2b)를 나타낸다.
도 3은 인플릭시맵을 고농도로 포함하는 제형을 5℃ 및 25℃에서 0, 4, 8 또는 12주 보관한 뒤, ELISA로 항체의 항원결합 능력을 측정한 결과(도 3a) 및 CE-SDS로 면역글로불린 함량, 중쇄 및 경쇄 함량을 측정한 결과(도 3b 및 도 3c)를 나타낸다.
도 4는 인플릭시맵을 고농도로 포함하는 제형을 5℃ 및 25℃에서 0, 4, 8 또는 12주 보관한 뒤, IEC-HPLC로 피크값을 측정한 결과(도 4a) 및 MFI로 입자의 수를 확인한 결과(도 4b)를 나타낸다.
도 5는 인플릭시맵을 고농도로 포함하는 제형을 5℃ 및 25℃에서 0, 4, 8 또는 12주 보관한 뒤, HIAC 입자 계수기로 입자의 수를 확인한 결과를 나타낸다.
도 2는 인플릭시맵을 고농도로 포함하는 제형을 5℃ 및 25℃에서 0, 4, 8 또는 12주 보관한 뒤, 해당 제형의 성상(도 2a) 및 탁도(도 2b)를 나타낸다.
도 3은 인플릭시맵을 고농도로 포함하는 제형을 5℃ 및 25℃에서 0, 4, 8 또는 12주 보관한 뒤, ELISA로 항체의 항원결합 능력을 측정한 결과(도 3a) 및 CE-SDS로 면역글로불린 함량, 중쇄 및 경쇄 함량을 측정한 결과(도 3b 및 도 3c)를 나타낸다.
도 4는 인플릭시맵을 고농도로 포함하는 제형을 5℃ 및 25℃에서 0, 4, 8 또는 12주 보관한 뒤, IEC-HPLC로 피크값을 측정한 결과(도 4a) 및 MFI로 입자의 수를 확인한 결과(도 4b)를 나타낸다.
도 5는 인플릭시맵을 고농도로 포함하는 제형을 5℃ 및 25℃에서 0, 4, 8 또는 12주 보관한 뒤, HIAC 입자 계수기로 입자의 수를 확인한 결과를 나타낸다.
본 발명은, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하는 약제학적 조성물을 대상, 특히 20세 이하, 바람직하게는 소아-청소년인 대상에게 피하 투여하는 단계를 포함하는, TNFα 관련 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명을 보다 용이하게 이해하기 위하여, 본 발명에서 사용한 용어를 하기에서 정의한다.
"TNFα"는 17 kD의 분비형 (Secreted form) 및 26 kD의 막 결합형 (Membrane associated form)으로 존재하며, 이의 생물학적 활성형이 17 kD 분자에 비공유적으로 결합된 삼합체로 구성된 사람 사이토킨을 일컫는것으로 의도된다. TNFα의 구조는 또한 예를 들면, 문헌[참조: Pennica, D., et al. (1984) Nature 312:724-729; Davis, J.M., et al. (1987) Biochemistry 26:1322-1326; 및 Jones, E.Y., et al. (1989) Nature 338:225-228]에 기술되어 있다.
"항체"는 2개의 중쇄 (Heavy Chain) 및 2개의 경쇄 (Light Chain)가 디설파이드 결합에 의해 서로 연결되어 있는 4개의 폴리펩타이드쇄로 이루어진 면역글로불린 분자를 가리킨다. 기타 변화된 구조를 갖는 자연 발생 항체, 예를 들어 카멜리드 항체도 이 정의에 포함된다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역으로 이루어진다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인 (CH1, CH2 및 CH3)으로 이루어진다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역으로 이루어진다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인 (CL)으로 이루어진다. 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은, 골격 영역 (FR)으로 불리는 보다 보존된 영역과 함께 배치된, 상보성 결정 영역 (CDR)으로 불리는 초가변성 영역으로 더욱 세분될 수 있다. 각각의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 3개의 CDR 및 4개의 FR로 이루어지고, 이들은 아미노 말단에서 카복시 말단까지 하기의 순서로 배열되어 있다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
"항원 결합 단편"은 완전한 항체에 의해 결합되는 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 능력을 보유하고 있는, 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 예시적인 항원 결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"바이오시밀러(Biosimilar)"는 의약품 허가기관에 의해 승인된 생물학적 제품(참조 제품, Reference drug)과 매우 유사하고 약물동역학, 안전성 및 효능의 측면에서 참조 제품과 임상적으로 유의미한 차이가 없는 생물학적 생성물을 의미한다.
“생물학적 제제” 또는 “생물학적 제품”은 사람이나 다른 생물체에서 유래된 것을 원료 또는 재료로 하여 제조한 의약품으로서 보건위생상 특별한 주의가 필요한 의약품을 말하며, 생물학적제제, 유전자재조합의약품, 세포배양의약품, 세포치료제, 유전자치료제, 기타 식품의약품안전처장이 인정하는 제제를 포함한다.
"투여"는 치료학적 목적 (예: TNFα 관련 질환)을 달성하기 위한 물질 (예: 항-TNFα항체)의 투여를 말한다.
"TNFα 관련 질환"은 TNFα가 질환의 징후를 유도하는 주요 매개인자인 국소 및/또는 전신계 생리학적 질환을 말한다. 용어 “TNFα 관련 질환”, “항-TNFα로 치료 가능한 질환” 및 “TNFα의 활성이 유해한 질병”은 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
"대상"은 모든 인간 또는 비-인간 동물을 포함한다. 용어 "비-인간 동물"은 척추동물, 예컨대 비-인간 영장류, 양, 개, 고양이, 토끼 및 흰족제비, 설치류, 예컨대 마우스, 래트 및 기니아 피그, 조류 종, 예컨대 치킨, 양서류, 및 파충류를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 실시양태에서, 대상은 포유류, 예컨대 비-인간 영장류, 양, 개, 고양이, 토끼, 흰족제비 또는 설치류이다. 보다 바람직한 실시양태에서, 대상은 인간 (사람)이다. 용어 "대상", "환자" 및 "개체"는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
"IC50"은 목적한 생물학적 결과를 억제하는데 요구되는, 예를 들면 세포독성 활성을 중화시키는데 요구되는 억제제의 농도를 말하는 것으로 의도된다.
“Ctrough(trough concentration)” 또는 “최저혈중농도”는 차회 투여 직전 약물의 최저혈중농도로서, 집단 약동학 모델을 사용하여 예측된 최저 혈중 내 약물의 농도를 의미할 수 있다.
“DAS28 (Disease actibity score in 28 joints)”는 28개의 관절을 이용한 류마티스 관절염 (RA)의 질병활성도 평가법이다.
“CDAI (Crohn's disease activity index)”는 크론병 대상의 증상을 정량화하는 데 사용되는 연구 도구이다.
“PCDAI (Pediatric Crohn's Disease Activity Index)”는 소아-청소년기인 크론병 대상의 증상을 정량화하는데 사용되는 연구 도구이다.
“Mayo score”는 궤양성 대장염 대상의 증상을 정량화하는데 사용되는 연구 도구이다.
“질환 완화 항류마티스 약제 (DMARD, Disease-modifying anti-rheumatic drugs)”는 관절염 증상을 완화시키고 질병의 진행을 더디게 하는데 효과적인 약물 또는 이들의 조합으로, DMARD는 면역계가 관절을 공격하고 뼈나 건, 인대, 연골을 손상하게 하는 화학물질 방출의 효과를 차단한다. 구체적인 DMARD 계열의 약물의 종류는 메토트렉세이트, 하이드록시클로로퀸, 설파살라진 및 레플루노마이드가 있다.
"키트"는 TNFα 관련 질환의 치료를 위한 본 발명의 TNFα 항체를 투여하기 위한 성분들을 포함하는 포장된 제품을 말한다. 당해 키트는 바람직하게는 키트의 성분들을 유지하는 용기 또는 박스를 포함한다. 박스 또는 용기는 식품 의약국이 승인한 프로토콜 또는 표지가 첨부된다. 플라스틱, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌 또는 프로필렌 박스 또는 용기내에 본 발명의 성분을 보유한다. 당해 용기는 뚜껑이 있는 튜브 또는 병일 수 있다. 키트는 또한 본 발명의 TNFα 항체를 투여하기 위한 지침서를 포함한다.
본 발명의 다양한 측면을 본원에 추가로 상세히 기술한다.
- 본 발명의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편
본 발명의 일 구현예에서, 항체로서 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체, 재조합 항체, 단일쇄 항체, 하이브리드 항체, 키메라 항체, 인간화 항체 또는 이들의 단편을 포함할 수 있다. 키메라 항체는 어느 한 종으로부터의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열과 다른 종으로부터의 불변 영역 서열을 포함하는 항체를 의미한다. 본 발명의 일 구현예에서, 항체로서 키메라 인간-마우스 IgG 단일클론 항체를 포함할 수 있다. 키메라 인간-마우스 IgG 단일클론 항체는 마우스 중쇄 및 경쇄 가변 영역과 이에 결합된 인간 중쇄 및 경쇄 불변 영역으로 이루어진다. 키메라 인간-마우스 IgG 단일클론 항체는 당해 기술분야에서 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 인플릭시맵의 경우, 미국 특허 제6,284,471호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체로서 TNFα 또는 TNFα의 에피토프에 결합하는 항체를 포함할 수 있다. TNFα 또는 TNFα의 에피토프에 결합하는 항체로서 인플릭시맵, 아달리무맵, 세토리주맵 페골, 골리무맵, 및 이들의 바이오시밀러로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 항체로서 인플릭시맵을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 인플릭시맵은 CT-P13으로 표기될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, YAS로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체는 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함할 수 있다.
- 본 발명의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하는 조성물
본원에서 용어 “본 발명의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하는 조성물”은 “안정한 액체 약제학적 제제”와 상호 교환적으로 사용된다.
본 발명에 따른 조성물은 (A) 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (B) 계면활성제; (C) 당 또는 이의 유도체; 및 (D) 완충제를 포함할 수 있다.
본 출원의 명세서에서 용어 “포함하지 않음”은 해당 성분을 전혀 포함하지 않는 것을 의미한다. 또한, 해당 용어는 해당 성분을 실질적으로 포함하지 않는 것, 즉 항체의 활성, 액체 약제학적 제제의 안정성 및 점도에 영향을 주지 않는 범위로 포함하는 것, 예를 들어 액체 약제학적 제제의 전체 중량을 기준으로 0 내지 1 % (w/v), 0 내지 1 ppm (w/v) 또는 0 내지 1 ppb (w/v)로 포함하는 것을 포괄하는 의미이다.
(A) 항체 또는 이의 항원 결합 단편
본 발명에 따른 조성물은 일 구현예에서, 상술한 본 발명의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다.
항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 본 발명에 따른 조성물의 안정성 및 점도에 악영향을 실질적으로 미치지 않는 범위 내에서 자유롭게 조절할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 10 내지 220 mg/ml일 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 50 내지 220 mg/ml일 수 있다. 본 발명의 또 다른 구현에에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 80 내지 220 mg/ml일 수 있다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 90 내지 220 mg/ml일 수 있다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 90 내지 180 mg/ml일 수 있다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도가 90 내지 145 mg/ml일 수 있다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도가 110 내지 130 mg/ml일 수 있다. 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도가 이 범위내인 경우, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 고함량에 따라 투여 용량 및 투여 주기의 자유도를 높이면서도, 장기간 안정성 및 저점도를 우수하게 나타낼 수 있다.
(B) 계면활성제
계면활성제의 예는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 (예를 들면, 폴리소르베이트), 폴리옥시에틸렌알킬에테르 (예들 들면, Brij), 알킬페닐폴리옥시에틸렌에테르 (예를 들면, Triton-X), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머 (예를 들면, Poloxamer, Pluronic), 나트륨 도데실 설페이트 (SDS) 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 (폴리소르베이트)를 포함할 수 있다. 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 또는 이들 중 2 이상의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에서, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 계면활성제의 농도는 본 발명에 따른 안정한 액체 약제학적 제제의 안정성 및 점도에 악영향을 미치지 않는 범위 내에서 자유롭게 조절할 수 있다. 예를 들어, 계면활성제의 농도는 0.001 내지 5 % (w/v), 0.01 내지 1 % (w/v), 또는 0.02 내지 0.1 % (w/v)일 수 있다. 계면활성제의 농도가 이 범위내인 경우, 장기간 안정성 및 저점도를 우수하게 나타낼 수 있다.
(C) 당 또는 당의 유도체
당은 단당류, 이당류, 올리고당, 다당류 또는 이들 중 2이상의 혼합물을 포함할 수 있다. 단당류의 예로는 글루코스, 프룩토스, 갈락토스 등이 있으며 이에 제한되지 않는다. 이당류의 예로는 수크로오스, 락토스, 말토스, 트레할로스 등이 있으며 이에 제한되지 않는다. 올리고당의 예로는 프럭토올리고당, 갈락토올릭고당, 만난올리고당 등이 있으며 이에 제한되지 않는다. 다당류의 예로는 전분, 글리코겐, 셀룰로스, 키틴, 펙틴 등이 있으며 이에 제한되지 않는다.
당의 유도체는 당 알코올, 당 산 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 당 알코올의 예로는 글리세롤, 에리스리톨, 트레이톨, 아라비톨, 자이리톨, 리비톨, 만니톨, 소르비톨, 갈락티톨, 푸시톨, 이디톨, 이노시톨, 볼레미톨, 아이소말트, 말티톨, 락티톨, 말토트리이톨, 말토테트라이톨, 폴리글리시톨 등이 있으며 이에 제한되지 않는다. 당 산의 예로는 알돈산 (글리세르산 등), 울로손산 (뉴라민산 등), 우론산 (글루쿠론산 등), 알다르산 (타르타르산 등) 등이 있으며 이에 제한되지 않는다
본 발명의 일 구현예에서, 당 또는 이의 유도체로서 소르비톨, 만니톨, 트레할로스, 수크로오스 또는 이들 중 2이상의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 당 또는 이의 유도체의 농도는 본 발명에 따른 액체 약제학적 제제의 안정성 및 점도에 악영향을 실질적으로 미치지 않는 범위 내에서 자유롭게 조절할 수 있다. 예를 들어, 당 또는 이의 유도체의 농도는 0.1 내지 30 % (w/v), 1 내지 20 % (w/v) 또는 1 내지 10 % (w/v)일 수 있다. 당 또는 이의 유도체의 농도가 이 범위내인 경우, 장기간 안정성 및 저점도를 우수하게 나타낼 수 있다.
(D) 완충제
완충제는 산이나 알칼리에 의한 pH의 변화를 최소화시키는 중화성 물질이며, 완충제의 예로는 포스페이트 (Phosphate), 아세테이트 (Acetate), 숙시네이트 (Succinate), 글루코네이트 (Gluconate), 글루타메이트 (Glutamate), 시트레이트 (Citrate), 히스티딘 (Histidine) 등이 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 완충제는 아세테이트 또는 히스티딘을 포함할 수 있다. 완충제로서 아세테이트 및 히스티딘을 모두 포함하는 경우 안정성이 저하될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 완충제는 아세테이트를 포함할 수 있다. 아세테이트의 예로는 아세트산나트륨, 아세트산아연, 아세트산알루미늄, 아세트산암모늄, 아세트산칼륨 등이 있으며 이에 제한되지 않는다. pH 조절을 위해 산, 예를 들어 아세트산을 추가로 포함할 수 있다. 완충제로서 아세테이트를 포함하는 것이, pH 조절 및 안정성 면에서 가장 바람직할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 완충제는 히스티딘을 포함할 수 있다. 완충제로서 히스티딘을 사용하는 경우, 히스티딘염, 예를 들어, 히스티딘 클로라이드, 히스티딘 아세테이트, 히스티딘 포스페이트, 히스티딘 설페이트 등이 포함될 수 있다. pH 조절을 위해 산, 예를 들어 염산, 아세트산, 인산, 황산 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 약제학적 제제는 시트레이트 (시트르산염), 포스페이트 (인산염) 또는 이들의 혼합물을 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 완충제 (또는 완충제의 음이온)의 함량은 본 발명에 따른 액체 약제학적 제제의 안정성 및 점도에 악영향을 실질적으로 미치지 않는 범위 내에서 자유롭게 조절할 수 있다. 예를 들어, 완충제 또는 이의 음이온의 함량은 1 내지 90 mM, 5 내지 30 mM 또는 10 내지 25 mM일 수 있다. 완충제 또는 이의 음이온의 함량이 이 범위내인 경우, 장기간 안정성 및 저점도를 우수하게 나타낼 수 있다.
(E) pH
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 약제학적 조성물의 pH는 4.0 내지 5.5 또는 4.7 내지 5.3일 수 있다. pH가 이 범위내인 경우, 장기간 안정성 및 저점도를 우수하게 나타낼 수 있다. pH는 완충제를 이용하여 조절할 수 있다. 다시 말해서, 완충제를 소정의 함량으로 포함하는 경우 별도의 pH 조절제 없이도 상기 범위의 pH를 나타낼 수 있다. 시트레이트, 포스페이트 또는 이들의 혼합물을 완충제로 사용하는 경우 상기 범위의 pH를 나타내는 것이 어려울 수 있다. 별도의 pH 조절제로서 산 (예를 들어, 염산) 또는 염기 (예를 들어, 수산화나트륨)를 추가로 포함하는 경우, 항체의 안정성이 저하될 수 있다.
(F) 기타 성분
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 약제학적 제제는 아스파르트산, 리신, 아르기닌 또는 이들의 혼합물을 포함하지 않을 수 있다. 이들 아미노산을 포함하는 경우, 그 제제가 고체 상태가 될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 약제학적 제제는 상기 3종의 아미노산을 제외한 나머지 아미노산들 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 이 경우, 상기 아미노산을 5 % (w/v) 이내의 범위, 예를 들어, 0.001 내지 5 % (w/v)의 범위, 0.001 내지 1 % (w/v)의 범위, 0.01 내지 5% (w/v)의 범위, 0.01 내지 1% (w/v)의 범위, 0.1 내지 5% (w/v)의 범위, 또는 0.1 내지 1% (w/v)의 범위로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 안정한 액체 약제학적 제제는 타우린을 포함할 수 있다. 이 경우, 상기 타우린을 5 % (w/v) 이내의 범위, 예를 들어, 0.001 내지 5 % (w/v)의 범위, 0.001 내지 1 % (w/v)의 범위, 0.01 내지 5% (w/v)의 범위, 0.01 내지 1% (w/v)의 범위, 0.1 내지 5% (w/v)의 범위, 또는 0.1 내지 1% (w/v)의 범위로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 약제학적 제제는 금속염으로서 NaCl, KCl, NaF, KBr, NaBr, Na2SO4, NaSCN, K2SO4 등을 포함하지 않을 수 있다. 이들 금속염을 포함하는 경우 침전 현상이 발생하고 그 제제가 젤라틴의 형상을 가질 수 있고 안정성이 열악할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 약제학적 제제는 킬레이트제 (예를 들어, EDTA)를 포함하지 않을 수 있다. 킬레이트제를 포함하는 경우 산화율이 증가할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 약제학적 제제는 보존제를 포함하지 않을 수 있다. 보존제의 예로는 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 헥사메토늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 페놀, 부틸 알코올, 벤질 알콜, 알킬 파라벤, 카테콜, 레소르시놀, 시클로헥산올, 3-펜탄올, m-크레졸 등이 있다. 보존제를 포함하는 경우 안정성 개선에 도움이 되지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 안정한 액체 약제학적 제제에 있어서 항체의 활성, 제제의 안정성 및 저점도에 악영향을 실질적으로 미치지 않는 범위 내에서 당해 기술분야에서 공지된 첨가제를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 수성 담체, 산화방지제, 또는 이들 중 2이상의 혼합물을 더 포함할 수 있다. 수성 담체는 제약상 허용되고 (즉, 인간에게 투여시 안전하고 무독성이고), 액체 약제학적 제제의 제조에 유용한 담체이다. 수성 담체의 예로는 멸균 주사용수 (SWFI), 정균성 주사용수 (BWFI), 멸균 염수 용액, 링거 용액, 덱스트로스 등이 있으며 이에 제한되지 않는다. 산화방지제는 아스코르브산 등이 있으며 이에 제한되지 않는다.
(G) “안정한” 액체 약제학적 제제
본 발명의 "안정한" 액체 약제학적 제제에서 용어 “안정한”은 본 발명에 따른 항체가 제조 공정 동안 및/또는 보관/저장 시에 이의 물리적 안정성 및/또는 화학적 안정성 및/또는 생물학적 활성을 실질적으로 보유하는 것을 의미한다. 항체의 안정성을 측정하는 다양한 분석학적 기술은 당해 기술분야에서 용이하게 이용할 수 있다.
물리적 안정성은 당해 기술분야에 공지된 방법으로 평가할 수 있으며, 이러한 방법은 광 (흡광 또는 광학 밀도)의 샘플 겉보기 감쇠 측정을 포함한다. 이러한 광 감쇠 측정은 제제의 탁도와 관련된다. 또한, 물리적 안정성에 대해 고분자량 성분 함량, 저분자량 성분 함량, 온전한 단백질량, 불용성 이물 입자수 등을 측정할 수 있다.
화학적 안정성은, 예를 들어, 화학적으로 변화된 형태의 항체를 검출하고 정량함으로써 평가할 수 있다. 화학적 안정성은, 예를 들어 이온 교환 크로마토그래피에 의해 평가될 수 있는 하전 변화 (예: 탈아미드화 또는 산화의 결과로서 발생)를 포함한다. 화학적 안정성에 대해 전하 변형체 (산성 또는 염기성 피크) 등을 측정할 수 있다.
생물학적 활성은 당해 기술분야에 공지된 방법으로 평가할 수 있으며, 예를 들어 ELISA를 통해 항원 결합 친화도를 측정할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 액체 약제학적 제제는 장기간 동안 안정할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 용어 “안정한” 액체 약제학적 제제는 다음 중 하나 이상을 만족하는 액체 약제학적 제제를 의미한다.
탁도
- 온도 40℃±2℃에서 4주 동안 보관한 후 분광 광도계로 측정한 흡광도 A600이 0 내지 0.0300 또는 0 내지 0.0700인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃, 상대습도 75±5%, 및 밀폐 조건에서 4주 동안 보관한 후 분광 광도계로 측정한 흡광도 A600이 0 내지 0.0300 또는 0 내지 0.0700인 액체 약제학적 제제;
주성분 함량 (메인 피크)
- 온도 40℃±2℃에서 4주 동안 보관한 후 SE-HPLC로 측정한 주성분이 98% 내지 100%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃, 상대습도 75±5% 및 밀폐 조건에서 4주 동안 보관한 후 SE-HPLC로 측정한 주성분이 98 내지 100%인 액체 약제학적 제제;
고분자량 성분 (메인 피크(온전한 IgG)를 기준으로 체류 시간 (Retention time)이 앞쪽인 피크)
- 온도 5℃±3℃에서 12개월 동안 보관한 후 SE-HPLC로 측정한 고분자량 성분이 0 내지 1.00%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 5℃±3℃, 및 밀폐 조건에서 12개월 동안 보관한 후 SE-HPLC로 측정한 고분자량 성분이 0 내지 1.00%인 액체 약제학적 제제;
저분자량 성분 (메인 피크(온전한 IgG)를 기준으로 체류 시간 (Retention time)이 뒷쪽인 피크)
- 온도 5℃±3℃에서 12개월 동안 보관한 후 SE-HPLC로 측정한 저분자량 성분이 0 내지 0.40%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 5℃±3℃ 및 밀폐 조건에서 12개월 동안 보관한 후 SE-HPLC로 측정한 저분자량 성분이 0 내지 0.40%인 액체 약제학적 제제;
온전한 면역글로불린 G의 함량
- 온도 5℃±3℃에서 12개월 동안 보관한 후 비환원 CE-SDS로 측정한 온전한 면역글로불린 G의 함량 (Intact IgG%)이 94.0% 내지 100%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 5℃±3℃ 및 밀폐 조건에서 12개월 동안 보관한 후 비환원 CE-SDS로 측정한 온전한 면역글로불린 G의 함량 (Intact IgG%)이 94.0% 내지 100%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃에서 4주 동안 보관한 후 비환원 CE-SDS로 측정한 온전한 면역글로불린 G의 함량 (Intact IgG%)이 94.0% 내지 100%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃, 상대습도 75±5% 및 밀폐 조건에서 4주 동안 보관한 후 비환원 CE-SDS로 측정한 온전한 면역글로불린 G의 함량 (Intact IgG%)이 94.0% 내지 100%인 액체 약제학적 제제;
온전한 중쇄 및 경쇄의 함량
- 온도 5℃±3℃에서 12개월 동안 보관한 후 환원 CE-SDS로 측정한 온전한 중쇄 및 경쇄의 함량 (Intact HC+LC%)이 99.0% 내지 100%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 5℃±3℃, 및 밀폐 조건에서 12개월 동안 보관한 후 환원 CE-SDS로 측정한 온전한 중쇄 및 경쇄의 함량 (Intact HC+LC%)이 99.0% 내지 100%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃에서 4주 동안 보관한 후 환원 CE-SDS로 측정한 온전한 중쇄 및 경쇄의 함량 (Intact HC+LC%)이 98.0% 내지 100%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃, 상대습도 75±5%, 및 밀폐 조건에서 4주 동안 보관한 후 환원 CE-SDS로 측정한 온전한 중쇄 및 경쇄의 함량 (Intact HC+LC%)이 98.0% 내지 100%인 액체 약제학적 제제;
불용성 이물 입자수
- 온도 5℃±3℃에서 12개월 동안 보관한 후 HIAC으로 측정한 불용성 이물 입자 (10.00㎛≤, <400.00㎛)의 개수는 0 내지 1,000개인 액체 약제학적 제제;
- 온도 5℃±3℃, 및 밀폐 조건에서 12개월 동안 보관한 후 HIAC으로 측정한 불용성 이물 입자 (10.00㎛≤, <400.00㎛)의 개수는 0 내지 1,000개인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃에서 4주 동안 보관한 후 MFI로 측정한 불용성 이물 입자 (1.00㎛≤, <100.00㎛)의 개수는 0 내지 30,000개인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃, 상대습도 75±5%, 및 밀폐 조건에서 4주 동안 보관한 후 MFI로 측정한 불용성 이물 입자 (1.00㎛≤, <100.00㎛)의 개수는 0 내지 30,000개인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃에서 4주 동안 보관한 후 MFI로 측정한 불용성 이물 입자 (10.00㎛≤, <100.00㎛)의 개수는 0 내지 200개인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃, 상대습도 75±5%, 및 밀폐 조건에서 4주 동안 보관한 후 MFI로 측정한 불용성 이물 입자 (10.00㎛≤, <100.00㎛)의 개수는 0 내지 200개인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃에서 6주 동안 보관한 후 MFI로 측정한 불용성 이물 입자 (10.00㎛≤, <100.00㎛)의 개수는 0 내지 500개인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃, 상대습도 75±5%, 및 밀폐 조건에서 6주 동안 보관한 후 MFI로 측정한 불용성 이물 입자 (10.00㎛≤, <100.00㎛)의 개수는 0 내지 500개인 액체 약제학적 제제;
산화율
- 온도 40℃±2℃에서 4주 동안 보관한 후 LC-MS로 측정한 중쇄 Met 255의 산화율이 0% 내지 2.5%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃, 상대습도 75±5%, 및 밀폐 조건에서 4주 동안 보관한 후 LC-MS로 측정한 중쇄 Met 255의 산화율이 0% 내지 2.5%인 액체 약제학적 제제;
전하 변형체
- 온도 40℃±2℃에서 4주 동안 보관한 후 IEC-HPLC로 측정한 산성 피크가 20% 내지 35%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃, 상대습도 75±5%, 및 밀폐 조건에서 4주 동안 보관한 후 IEC-HPLC로 측정한 산성 피크가 20% 내지 35%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃에서 4주 동안 보관한 후 IEC-HPLC로 측정한 염기성 피크가 33% 내지 40%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40℃±2℃, 상대습도 75±5%, 및 밀폐 조건에서 4주 동안 보관한 후 IEC-HPLC로 측정한 염기성 피크가 33% 내지 40%인 액체 약제학적 제제;
TNFα 결합 친화도
- 온도 5℃±3℃에서 12개월 동안 보관한 후 ELISA로 측정한 TNFα 결합 친화도가 80% 내지 120%인 액체 약제학적 제제; 및
- 온도 5℃±3℃ 및 밀폐 조건에서 12개월 동안 보관한 후 ELISA로 측정한 TNFα 결합 친화도가 80% 내지 120%인 액체 약제학적 제제.
본 발명의 일 구현예에서, 온도 40℃±2℃에서 1달 후 측정한 점도가 0.5cp 내지 10.0cp일 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에서, 온도 5℃±3℃에서 6달 후 측정한 점도가 0.5cp 내지 5.0cp일 수 있다.
(H)안정한 액체 약제학적 제제의 제조방법
본 발명의 안정한 액체 약제학적 제제는 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있으며, 특정 방법으로 제한되지 않는다. 예를 들어, 계면활성제 및 당 또는 이의 유도체를 포함하는 용액에 완충제를 첨가하면서 pH를 조절한 후, 이 혼합 용액에 항체를 넣어 액체 약제학적 제제를 제조할 수 있다. 또한, 정제 공정의 최종 단계에서 일부 부형제를 포함하는 용액을 제조한 후 나머지 성분을 첨가하여 액체 약제학적 제제를 제조할 수 있다. 예를 들어, 정제 공정의 최종 단계에서 항체, 완충제 및 당 또는 이의 유도체를 포함하는 용액을 제조한 후, 이 용액에 계면활성제를 첨가하여 액체 약제학적 제제를 제조할 수 있다.
또한, 상기 제제는 제조시 동결 건조 공정을 포함하지 않을 수 있거나 동결 건조 공정을 포함할 수 있다.
동결 건조 공정을 포함하지 않은 경우, 예를 들어, 본 발명의 액체 약제학적 제제를 제조하고 멸균 등의 처리 후 바로 밀폐 용기에 담을 수 있다.
동결 건조 공정을 포함하는 경우, 예를 들어, 본 발명의 액체 약제학적 제제를 제조하고 동결 건조한 후, 또는 본 발명의 액체 약제학적 제제를 제조하고 동결 건조하고 보관/저장한 후, 동결 건조 및/또는 보관/저장에 의해 제거되었거나 변형된 성분을 보충하거나 교체하여 본 발명에 따른 액체 약제학적 제제를 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 액체 약제학적 제제 중에서 동결 건조 및/또는 보관/저장에 의해 제거되거나 변형될 수 있는 성분들이 제외된 성분들만을 동결 건조한 후, 또는 그 성분들만을 동결 건조하고 보관/저장한 후, 상기 제외되었던 성분들을 첨가하여 본 발명에 따른 액체 약제학적 제제를 제조할 수 있다.
본 출원인이 기출원한 한국특허출원 제10-2017-0081814호 및 한국특허출원 제10-2018-0102233호는 본 발명의 명세서에 참조로서 통합된다.
- 본 발명의 TNFα 관련 질환의 치료 방법
본 발명은 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하는 약제학적 조성물을 대상, 특히 20세 이하, 바람직하게는 소아-청소년인 대상에게 피하 투여하는 단계를 포함하는, TNFα 관련 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체는 인플릭시맵, 아달리무맵, 세토리주맵 페골, 골리무맵, 및 이들의 바이오시밀러로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체는 인플릭시맵을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체는 키메라 인간-마우스 IgG 단일클론 항체를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, YAS로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체는 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 10 내지 220 mg/ml일 수 있다.
본 발명은 또한 (A) 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (B) 계면활성제; (C) 당 또는 이의 유도체; (D) 완충제를 포함하는 조성물을 대상에게 피하 투여하는 단계를 포함하는, TNFα 관련 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 대상은 20세 이하, 19세 이하, 18세 이하, 17세 이하, 2세 내지 18세, 또는 2세 내지 17세의 TNFα 관련 질환을 갖는 대상/환자일 수 있다. 또한, 본원에서 상기 대상/환자는 소아-청소년 환자로 지칭될 수 있다.
상기 (A) 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편, (B) 계면활성제, (C) 당 또는 이의 유도체, 및 (D) 완충제는 전술한 바와 같다.
본 발명의 일 구현예에서, (B) 계면활성제는 폴리소르베이트, 폴록사머 또는이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (B) 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 또는 이들 중 2 이상의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (B) 계면활성제는 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (B) 계면활성제의 농도는 0.02 내지 0.1 % (w/v)일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (C) 당은 단당류, 이당류, 올리고당, 다당류 또는 이들 중 2이상의 혼합물을 포함하고, 당의 유도체는 당 알코올, 당 산 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (C) 당 또는 이의 유도체는 소르비톨, 만니톨, 트레할로스, 수크로오스 또는 이들 중 2이상의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (C) 당 또는 이의 유도체의 농도는 1 내지 10 % (w/v)일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (D) 완충제는 아세테이트 또는 히스티딘을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (D) 완충제의 함량은 1 내지 90 mM일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물의 pH가 4.0 내지 5.5일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 아스파르트산, 리신, 아르기닌 또는 이들의 혼합물을 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 NaCl, KCl, NaF, KBr, NaBr, Na2SO4, NaSCN, K2SO4 또는 이들의 혼합물을 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 킬레이트제를 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 보존제를 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 수성 담체, 산화방지제, 또는 이들 중 2이상의 혼합물을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 온도 40℃±2℃에서 1달 후 측정한 점도가 0.5cp 내지 10.0cp이거나, 5℃±3℃에서 6달 후 측정한 점도가 0.5cp 내지 5.0cp일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 (A) 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 특히, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, YAS로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (B) 계면활성제; (C) 당 또는 이의 유도체; 및 (D) 아세테이트 또는 히스티딘을 포함하는 완충제를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 (A) 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 특히, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, YAS로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편 90 내지 220 mg/ml 또는 90 내지 180 mg/ml; (B) 계면활성제 0.02 내지 0.1 % (w/v); (C) 당 또는 이의 유도체 1 내지 10 % (w/v); 및 (D) 아세테이트 또는 히스티딘을 포함하는 완충제 1 내지 90 mM 또는 1 내지 50 mM을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 (A) 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 특히, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, YAS로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편 90 내지 220 mg/ml 또는 90 내지 180 mg/ml; (B) 폴리소르베이트 0.02 내지 0.1 % (w/v); (C) 소르비톨 1 내지 10 % (w/v); 및 (D) 아세테이트를 포함하는 완충제 1 내지 90 mM 또는 1 내지 50 mM을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물을 피하로 투여할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 사용 전에 재용해 (Reconstitution) 단계, 희석 (Dilution) 단계 또는 이들 모두를 거치지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 멸균 용기에 충진되어 있거나 프리-필드 시린지 (Pre-filled syringe)에 충전되어 있을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물을 대상에게 투여하기 직전에, 멸균 용기 또는 프리-필드 시린지에 충진된 조성물의 일부를 투여용량만큼 소분하여 사용할 수도 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 안정한 조성물은 사용 전에 프리-필드 시린지 (Pre-filled syringe) 내에 충진될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 사용 전에 자동 주사기 (Auto-injector) 또는 피하 투여용 주사기 내에 포함될 수 있다.
TNFα 관련 질환
본 발명의 일 구현예에서, TNFα 관련 질환은 류마티스 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 소아 특발성 관절염, 신생아 용혈성 질환, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 장기이식거부의 예방, 비호지킨 림프종, 전이성 암, 미숙아 망막병증, 난소암, 위암, 두경부암, 골다공증, 발작성 야간혈색 소뇨증, 침습성 칸디다균 감염, 유방암, 흑색종, 만성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 신세포암, 결직장암, 천식, 비인두암, 출혈성 쇼크, 황색포도상구균 감염 및 여포성 림프종로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현예에서, TNFα 관련 질환은 인플릭시맵 정맥투여로 치료 가능한 질환일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, TNFα 관련 질환은 인플릭시맵 정맥투여로 치료 가능한 류마티스 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염 또는 강직성 척추염일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, TNFα 관련 질환은 20 세 이하, 19세 이하, 18세 이하, 17세 이하, 2세 내지 18세, 또는 2세 내지 17세에 발병한 질환일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 투여 대상은 메토트렉세이트를 포함하는, 질환 완화 항류마티스 약제 (Disease-modifying anti rheumatic drugs, DMARD)에 대한 반응이 불충분한 대상이다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 투여 대상은 기존에 메토트렉세이트 및 다른 DMARD로 치료받은 적이 없는 대상이다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 투여 대상은 보편적인 치료에 적정한 반응을 나타내지 않는, 중증 축성증상 및 염증과 관련된 혈청학적 지표의 상승이 나타나는 대상이다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 투여 대상은 메토트렉세이트, 시클로스포린 또는 피부광화학요법 (Psoralen ultraviolet A therapy, PUVA)을 포함하는 전신적 요법에 적절한 반응을 나타내지 않거나, 그러한 요법에 대하여 내약성을 갖지 않는 경우 또는 이러한 치료방법이 금기인 대상이다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 투여 대상은 코르티코스테로이드제, 6-머캅토퓨린, 아자치오프린 또는 면역억제제의 치료에 적절한 반응을 나타내지 않거나, 그러한 치료에 대하여 내약성을 갖지 않는 경우 또는 이러한 치료방법이 금기인 대상이다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 투여 대상은 항생제, 배출법 또는 면역억제 치료를 포함하는 보편적인 치료에 반응을 나타내지 않는 대상이다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 투여 대상은 (i) PCDAI가 30점 초과인 중등도 내지 중증의 활동성 크론병 (Moderately to severely active CD), 내시경 활성도 점수 (Simplified Endoscopic Activity Score for Crohn's Disease)가 6점 이상인 회장-결장 크론병, 내시경 활성도 점수가 4점 이상이며 최소 한 구획 이상 궤양 점수가 있는 회장-결장 크론병, 및/또는 방사선, 조직검사 또는 내시경 검사를 통해 진단된 크론병; 및/또는 (ii) 변형된 Mayo score 5 내지 9 점을 받은 중등도 내지 중증의 활동성 궤양성 대장염 (Moderately to severely active UC) 및/또는 방사선, 조직검사또는 내시경 검사를 통해 진단된 궤양성 대장염을 갖는 대상일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 투여 대상은 활동성 크론병에 대한 일차 영양 요법 및/또는 코르티코스테로이드 및/또는 면역억제제를 통한 적절한 치료를 받았으나 반응을 보이지 않았거나, 내약성이 없거나 그에 대한 의학적 금기를 가지고 있는 대상일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 피하 투여 후 대상은 다음으로부터 선택된 하나 이상의 특성을 가질 수 있다:
a) DAS28 (Disease Activity Score in 28 joints)이 적어도 2.0 이상 감소; 또는
b) CDAI (Crohn's disease activity index)가 적어도 70 이상 감소.
투여용량 및 투여 주기
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편은 10 내지 300 mg 투여될 수 있다. 구체적으로는, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 또는 300 mg 피하 투여될 수 있다.
또 다른 본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편은 40 내지 180 mg 또는 90 내지 180 mg 피하 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편은 40 내지 300 mg 또는 90 내지 300 mg 피하 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편은 120 내지 240 mg 피하 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편은 40 내지 120mg, 40 내지 100 mg, 80 내지 100 mg, 110 내지 130 mg, 170 내지 190 mg 또는 230 내지 250 mg 피하 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 류마티스 관절염 대상에 대해서 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편을 40 내지 120 mg, 40 내지 190 mg, 80 내지 190 mg, 90 내지 180 mg, 110 내지 130 mg, 90 mg, 120 mg, 또는 180 mg 피하 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염 또는 강직성 척추염 대상에 대해서 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편을 40 내지 120 mg, 40 내지 250 mg, 80 내지 250 mg, 110 내지 250 mg, 110 내지 130 mg, 120 내지 240 mg, 140 내지 160mg, 170 내지 190 mg, 230mg 내지 250 mg, 120 mg, 150 mg, 180 mg 또는 240 mg 피하 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편은 대상의 체중이 80 kg 미만인 경우 90 내지 180 mg, 80 kg 이상인 경우 190 내지 270 mg 피하 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 대상의 체중이 40 Kg 이상이고/거나, 20 세 이하, 19세 이하, 18세 이하, 17세 이하, 2세 내지 18세, 또는 2세 내지 17세 또는 소아-청소년 환자인 경우, 60 내지 120 mg, 대상의 체중이 40 kg 이하이고/거나, 20 세 이하, 19세 이하, 18세 이하, 17세 이하, 2세 내지 18세, 또는 2세 내지 17세 또는 소아-청소년 환자인 경우, 40 내지 60 mg 피하 투여할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편은 20 세 이하, 19세 이하, 18세 이하, 17세 이하, 2세 내지 18세, 또는 2세 내지 17세의 대상인 경우 40 내지 120 mg 피하 투여될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 대상의 상태가 호전되지 않거나 치료 반응이 소실된 경우, 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편 용량을 증량할 수 있다. 보다 구체적으로는 투여 용량을 1.1 내지 3 배, 1.1 내지 2.5배, 1.1 내지 2.1배, 1.5 내지 2.1배, 1.7 내지 2.1배, 2배 증량할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 20 세 이하, 19세 이하, 18세 이하, 17세 이하, 2세 내지 18세, 또는 2세 내지 17세 또는 소아-청소년인 대상에서 상태가 호전되지 않거나 치료 반응이 소실된 경우, 투여용량을 1.5 배 내지 2배 증량할 수 있다. 또한, 상기 대상의 체중이 40 Kg 이상이면 상기 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편 투여량을 60 mg에서 120 mg으로 증량할 수 있으며, 상기 대상의 체중이 40 Kg 이하이면 상기 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편 투여량을 40 mg에서 60 mg으로 증량할 수 있다.
크론병에서 치료 반응이 소실되었다고 판단하는 기준은, 혼자의 CDAI 점수가 70점 이상 증가하여 총 CDAI 점수가 220 이상인 경우일 수 있다. 또한, 20 세 이하, 19세 이하, 18세 이하, 17세 이하, 2세 내지 18세, 또는 2세 내지 17세의 소아-청소년 크론병 환자에서 치료 반응이 소실되었다고 판단하는 기준은, PCDAI 수치가 30 이상이면서, 5회의 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편 투여시의 PCDAI 대비 15 포인트 이상 증가한 경우일 수 있다.
궤양성 대장염에서 치료 반응이 소실되었다고 판단하는 기준은, 대상이 하기 a) 조건을 충족하고, b) 또는 c) 중 하나 이상을 충족하는 경우일 수 있다:
a) 실제 값이 1점 초과인 최저 점수에서, 직장 출혈 하위 점수 (Bleeding subscore)가 1점 이상 증가했을 경우; 및
b) 실제 값이 4점 이상인 최저 점수에서, 부분 Mayo score (Partial Mayo score)가 2점 이상 증가했을 경우; 또는
c) 실제 값이 1점 초과인 최저 점수에서, 내시경 하위 점수 (Endoscopic subscore)가 1점 이상 증가했을 경우.
또한, 20 세 이하, 19세 이하, 18세 이하, 17세 이하, 2세 내지 18세, 또는 2세 내지 17세의 소아-청소년 궤양성 대장염 대상에서 치료 반응이 소실되었다고 판단하는 기준은, 5회의 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편 투여시 측정된 변형된 Mayo score 대비 전체 점수가 5점 이상이고, 내시경 점수가 2점 이상일 경우이다.
본 발명의 일 구현예에서, 대상의 상태가 호전되지 않아, 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편 용량을 240 mg까지 증량한 경우, 추가 증량하지 않는 것이 바람직할 수 있다. 용량 240 mg를 투여 받던 대상이 그 이상 증량하여 투여받게 되면, 고농도 약물에 의한 간 손상 등이 초래될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편 용량의 증량 투여는 5주, 10주, 15주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 32주, 35주 이후부터 진행되는 것일 수 있다. 보다 바람직하게는 30주 이후부터 증량이 진행될 수 있다. 그 이전에 증량하는 경우 기존 용량에 대한 약효를 확인하기에 시간이 충분하지 않을 수 있고, 그 이후에 증량하는 경우 대상의 상태가 악화되는 부작용이 있을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편은 1 내지 8주 간격으로 피하 투여될 수 있다. 구체적으로는, 1주, 1.5주, 2주, 2.5주, 3주, 3.5주, 4주, 4.5주, 5주, 5.5주, 6주, 6.5주, 7주, 7.5주, 또는 8주 간격으로 피하 투여될 수 있다.
또 다른 본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편은 2주 내지 4주 간격, 바람직하게는 2주 간격으로 피하 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 대상에게 피하 투여한 후, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 최저혈중농도 (Ctrough; Minimum concentration immediately before the next application)가 0.01 μg/ml 이상으로 유지되는 투여 방법일 수 있다. 보다 구체적으로는 0.01 내지 50 μg/ml, 0.01 내지 내지 45 μg/ml, 0.01 내지 40 μg/ml, 0.01 내지 35 μg/ml, 0.01 내지 30 μg/ml, 0.01 내지 25 μg/ml, 0.01 내지 20 μg/ml, 0.01 내지 15 μg/ml, 0.01 내지 10 μg/ml, 0.01 내지 6 μg/ml, 0.1 내지 6 μg/ml, 5 μg/ml 또는 1 μg/ml로 유지되는 투여 방법일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 류마티스 관절염 질환을 가진 대상의 경우, 대상에게 피하 투여한 후, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 최저혈중농도(Ctrough)가 0.01 μg/ml 이상, 0.01 내지 50 μg/ml, 0.01 내지 40 μg/ml, 0.01 내지 30 μg/ml, 1 내지 40 μg/ml 또는 1 μg/ml 이상으로 유지되는 투여 방법일 수 있다. 바람직하게는, 류마티스 관절염 대상에 대한 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 최저혈중농도(Ctrough)는 1 μg/ml일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염 및 강직성 척추염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환을 가진 대상의 경우, 대상에게 피하 투여한 후, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 최저혈중농도(Ctrough)가 0.01 μg/ml 이상, 0.01 내지 60 μg/ml, 0.01 내지 50 μg/ml, 0.01 내지 45 μg/ml, 5 내지 50 μg/ml 또는 5 μg/ml 이상으로 유지되는 투여 방법일 수 있다.
바람직하게는, IBD 대상에 대한 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 최저혈중농도(Ctrough)는 5 μg/ml일 수 있다.
사전 투여
항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편의 피하 투여 단계 전에, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 정맥 투여되는 단계가 포함될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 피하 투여 단계 전에, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 정맥 투여되는 단계가 적어도 1회 이상, 2회 이상 진행될 수 있고, 2회 또는 3회 진행될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, a) 류마티스 관절염 질환을 가진 대상의 경우, 피하 투여 전 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 2회 정맥 투여 받고, b) 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염 및 강직성 척추염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환을 가진 대상의 경우, 피하 투여 전 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 2회 또는 3회 정맥 투여 받은 대상일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 대상은 피하 투여 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 0주차와 2주차에 2회 정맥 투여 받은 대상이거나, 0주차, 2주차 및 6주차에 3회 정맥 투여 받은 대상일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, a) 류마티스 관절염 질환을 가진 대상의 경우, 피하 투여 전 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 0주차와 2주차에 2회 정맥 투여 받고, b) 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염 및 강직성 척추염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환을 가진 대상의 경우, 피하 투여 전 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 0주차와 2주차에 2회; 또는 0주차, 2주차 및 6주차에 3회 정맥 투여 받은 대상일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 피하 투여 단계 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 1 내지 10 mg/kg 정맥 투여되는 단계를 포함될 수 있다. 구체적으로는, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 mg/kg이 정맥 투여되는 단계가 포함될 수 있다.
또 다른 본 발명의 일 구현예에서, 피하 투여 단계 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 2 내지 8 mg/kg 정맥 투여되는 단계가 포함될 수 있다. 또 다른 본 발명의 일 구현예에서, 피하 투여 단계 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 3 내지 5 mg/kg 정맥 투여되는 단계가 포함될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, a) 류마티스 관절염 질환을 가진 대상의 경우, 1회당 3 mg/kg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 정맥 투여 받고, b) 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염 및 강직성 척추염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환을 가진 대상의 경우, 1회당 5 mg/kg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 정맥 투여 받은 대상일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 피하 투여 단계 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 정맥 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 최종 정맥 투여와 최초 피하 투여 사이 시간 간격이 1 내지 8주일 수 있다. 구체적으로는, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5 또는 8주 간격으로 투여되는 단계가 포함될 수 있다.
또 다른 본 발명의 일 구현예에서, 상기 피하 투여 단계 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 정맥 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 최종 정맥 투여와 최초 피하 투여 사이 시간 간격이 2 내지 8주, 2 내지 4주, 4주, 바람직하게는 2주일 수 있다.
또 다른 본 발명의 일 구현예에서, 최초 피하 투여 시기는 피하 투여 기간동안 투여 전 농도 수준을 항정상태의 혈중 농도에 최대한 근접하게 함으로써, 낮은 혈중 인플릭시맵 농도로 인해 발생할 수 있는 ADA의 발생 가능성을 최소화하고자 설정 되었다. 상기 조건을 고려한 최종 정맥 투여와 최초 피하투여간 최적의 간격은 개발된 집단 PK 모델을 근거로 진행한 시뮬레이션을 통해 결정 되었다. 시뮬레이션 결과, 최종 정맥 투여 후 2 내지 4주 뒤, 보다 바람직하게는 4주 뒤인 10주차의 평균 혈중 농도가 피하 투여의 유지 기간 내 항정상태의 투여 전 농도 기대 수준과 가장 유사하며, 낮은 혈중 농도 변동 또한 보였다. 따라서 최초 피하 투여를 10주차로 설정하는 것은 시험 기간 동안 예상되는 항정상태의 평균 투여 전 농도 수준에 가장 빠르게 도달할 수 있을 것으로 예상된다.
최초 피하 투여가 최종 정맥 투여 후 2주 이전에 진행되는 경우 혈중 농도가 피하 투여의 유지 기간 내 항정 상태의 투여 전 농도 기대 수준보다 높을 수 있으며, 최초 피하 투여가 최종 정맥 투여 후 6주 이후 시점에 진행되는 경우 혈중 농도가 피하 투여의 유지 기간 내 항정 상태의 투여 전 농도 기대 수준보다 낮을 수 있고, 4주(10주차)에 피하 투여를 진행하는 것보다 시험 기간 동안 예상되는 항정상태의 평균 투여 전 농도 수준에 상대적으로 늦게 도달할 수 있다.
또 다른 본 발명의 일 구현예에서, 대상은 피하 투여 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 0주차와 2주차에 2회 정맥 투여 받은 대상이거나, 0주차, 2주차 및 6주차에 3회 정맥 투여 받은 대상일 수 있다.
병용 투여
본 발명의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 함께 다른 생물제제 또는 화학요법제가 투여될 수 있다. 투여는 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여와 동시, 전 또는 후에 투여된다.
본 발명의 일 구현예에서, 병용 투여되는 생물제제는 에타너셉트 (Etanercept), 인플릭시맵 (Infliximab), 아달리무맵 (Adalimumab), 세토리주맵 페골 (Sertolizumab pegol), 골리무맵 (Golimumab) 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 병용 투여되는 화학요법제는 질환 완화 항류마티스 약제 (DMARD), 스테로이드 또는 면역억제제를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 병용 투여되는 질환 완화 항류마티스 약제 (DMARD)는 메토트렉세이트 (Methotrexate), 레플루노미드 (Leflunomide), 설파살라진 (Sulfasalazine), 하이드록시클로로퀸 (Hydroxychloroquine) 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 병용 투여되는 스테로이드는 코르티코스테로이드, 당질 코르티코이드, 코르티솔, 무기질코르티코이드, 알도스테론 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 병용 투여되는 면역억제제는 아자치오프린, 6-머캅토류린, 사이클로스포린A, 타크로리무스, 마이코페노릭산, 브레디닌, mTOR 억제제, 항림프구 항체 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 함께 항히스타민제, 하이드로코르티손, 파라세타몰 및/또는 비 진정성 항히스타민제가 병용투여될 수 있다.
- 제품
본 발명은 또한 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편을 함유하는 조성물; 및 상기 조성물을 밀폐된 상태로 수용하는 용기를 포함하는 제품을 제공한다.
상기 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편을 함유하는 조성물은 상술한 바와 같다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 제품은 상기 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편을 함유하는 조성물을 포함하는 키트일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 제품은 상기 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편을 함유하는 조성물의 사용방법, 보관방법 또는 이들 모두를 제공하는 지시사항을 더 포함할 수 있다. 상기 사용방법은 TNFα의 활성이 유해한 질병의 치료법을 포함하고, 투여경로, 투여량 및 투여시기를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 용기는 유리, 폴리머 (플라스틱), 금속 등의 물질로부터 형성될 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 용기는 멸균 용기, 병, 바이알, 카트리지, 주사기 (프리-필드 시린지, 자동 주사기), 또는 튜브이며, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 용기는 유리 또는 폴리머 바이알, 또는 유리 또는 폴리머 프리-필드 시린지일 수 있다.
상기 바이알, 카트리지, 프리-필드 시린지, 자동 주사기 등의 구체적인 제품형태와 상기 안정한 액체 약제학적 제제를 상기 바이알, 카트리지, 프리-필드 시린지, 자동 주사기 등에 충진하는 방법은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 용이하게 입수하거나 실시할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,861,335호, 제6,331,174호 등은 프리-필드 시린지의 구체적인 제품형태 및 충진방법을 개시한다. 예를 들어, 미국 특허 제5,085,642호, 제5,681,291호 등은 자동 주사기의 구체적인 제품형태 및 조립방법을 개시한다. 상기 바이알, 카트리지, 프리-필드 시린지, 자동 주사기 등으로서 상용화된 제품을 그대로 이용하거나, 상기 항-TNFα 항체 또는 이의 결합 단편을 함유하는 조성물의 물성, 투여부위, 투여량 등을 고려하여 별도로 주문 제작한 제품을 이용할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 용기의 내부에 실리콘 오일이 코팅되어 있지 않을 수 있다. 실리콘 오일이 코팅되어 있는 경우 안정성이 저하될 수 있다. 상기 용기는 1회 투여용 또는 수회 투여용 용기일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 제품은 상업적 및 사용자 관점에서 필요한 기타 도구, 예를 들어 바늘, 주사기 등을 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 소아-청소년 크론병 (CD, Crohn’s disease) 환자의 유지 요법 (Maintenance Therapy)으로서 인플릭시맵의 피하 주사 효능 및 안전성 평가
실시예 1-1. 임상 프로토콜
이 임상은 무작위배정, 이중 눈가림, 다기관, 제3상 시험이며, 인플릭시맵 SC의 효능, PK, PD 및 안전성을 평가하도록 고안되어 있다.
이 임상은 스크리닝 기간, 치료 기간 (유도 단계, 유지 단계 및 연장 단계) 및 임상시험 종료방문을 포함한 3가지 연구 기간으로 구성된다.
스크리닝 기간: 유도 단계동안 투여될 인플릭시맵 IV(정맥 주사) 최초 투여 전 -42일 내지 0일 (최대 6주) 사이에 스크리닝이 수행된다.
환자들은 다음 기준에 모두 부합해야 본 임상시험에 등록될 수 있다.
* 2세 ~ 17세 사이의 남성 또는 여성인 환자
* 소아 크론병 질병 활성도 점수 (Pediatric Crohn's Disease Activity Index, PCDAI) 가 30점 초과인 중등도 내지 중증의 활동성 크론병 (Moderately to severely active CD) 환자
* 회장-결장 크론병 환자에서 내시경 활성도 점수 (Simplified Endoscopic Activity Score for Crohn's Disease)가 6점 이상이거나, 회장 또는 결장 크론병 환자에서 4점 이상이며 최소 한 구획 이상 궤양 점수가 있는 환자
* 시험약 첫 투약 전 과거 어느 시점에라도 방사선, 조직검사 또는 내시경검사를 통해 크론병을 진단받은 환자
* 활동성 크론병에 대한 일차 영양 요법 및/또는 코르티코스테로이드 및/또는 면역억제제를 통한 적절한 치료를 받았으나 반응을 보이지 않았거나, 내약성이 없거나 그에 대한 의학적 금기를 가지고 있는 자
한편, 환자들은 다음 기준 중 한 가지라도 부합되면 임상시험에 등록될 수 없다.
* 이전에 2개 이상의 생물학적 제제를 사용했거나, 2개이상의 Janus kinase (JAK) 억제제를 사용했거나, JAK 억제제와 생물학적 제제 모두를 2개 이상 사용한 환자
* 임상 약물 첫 투여 전 (0일) 기준으로 TNF-α 억제제 또는 생물학적 제제를 5 반감기 (Half-life) 이내 사용한 환자
* 이전에 크론병의 치료를 위해 사용한 TNF-α 억제제에 반응을 보이지 않았거나 내약성이 없었던 환자
* 이전에 크론병의 치료 또는 다른 질병의 치료를 위해 인플릭시맵을 투여한 경험이 있는 환자
* 인플릭시맵 또는 다른 뮤린(murine) 및/또는 인간 단백질 부형제에 알레르기가 있거나 면역글로불린 제품에 과민성이 있는 환자
* 면역 기능에 영향을 미치거나 상피 장벽 기능을 방해하는 근본적인 유전적 결함의 증거 또는 임상적 특징을 지닌 극 초기 발병 염증성 장질환 (Very early onset Inflammatory Bowel Disease) 진단을 받은 환자 (단일유전성 염증성 장질환)
피하 투여되는 시험약의 조성 및 투여 방법: 환자에게 투여되는 시험약은 인플릭시맵, 소르비톨, 폴리소르베이트, 아세트산 및 주사용수를 포함하는 조성물이다. 시험약은 120 mg 인플릭시맵, 소르비톨, 폴리소르베이트, 아세트산 및 주사용수를 프리-필드 시린지에 충진한 형태로서 유럽에서 Remsima SC로 시판되고 있는 제형이며, 투여용량이 40 mg 또는 60 mg일 경우 상기 프리-필드 시린지에 포함된 시험약의 일부를 멸균 바이알로 소분하여 옮긴 뒤 환자에게 피하 투여용 주사기를 통해 피하 투여할 수 있다.
치료 기간:
* 공개 유도 단계 (0주, 2주 및 6주에 투여)
* 이중 눈가림 유지 단계 (10주부터 54주까지 투여)
* 이중 눈가림 연장 단계 (56주부터 102주까지 투여)
공개 유도단계에서는 0 일 (0 주차)을 기준으로 모든 선정 기준을 충족하고 배제 기준 중 어느 하나도 충족하지 않은 환자에 한하여 임상시험에 등록된다. 모든 등록된 환자는 유도 치료로 제0주, 제2주 및 제6주에 방문하여 2시간동안 인플릭시맵 IV (5mg/kg)을 투여 받는다. IV 주입을 통해 3회 전체 용량의 인플릭시맵을 투여 받은 환자 중 10주차에 PCDAI 점수 30점 이하는 반응자로 분류되며, 연구자 판단에 따라 안전성에 문제가 없는 환자에 한하여 인플릭시맵 고용량 또는 인플릭시맵 저용량을 SC 경로를 통해 투여 받도록 제 70일 (10주) 투약 전에 무작위로 배정된다.
투여 배정에 대한 무작위 배정은 아래 기준에 의해 층화된다:
* 10주 시점 몸무게 (40kg 미만 또는 40kg 이상)
* 생물학적 제제 및/또는 JAK 저해재 사용 경험 (사용 또는 미사용)
* 10주차에 임상 관해 달성 (PCDAI 점수에 의한 관해 달성 또는 미달성)
이중 눈가림 유지 단계는 추가 용량의 인플릭시맵 고용량 또는 저용량의 SC 경로 투약으로 구성되며, 마지막 용량은 54주에 투여된다.
* 고용량 시험군 1)
·10주부터 54주까지 매2주마다 인플릭시맵 120mg을 SC 경로로 투약 (환자 몸무게 ≥40 kg)
·10주부터 54주까지 매2주마다 인플릭시맵 60mg을 SC 경로로 투약 (환자 몸무게 <40 kg)
* 저용량 시험군 2)
·10주부터 54주까지 매2주마다 인플릭시맵 60mg을 SC 경로로 투약 (환자 몸무게 ≥40 kg)
·10주부터 54주까지 매2주마다 인플릭시맵 40mg을 SC 경로로 투약 (환자 몸무게 <40 kg)
이중 눈가림 연장 단계에서는 54 주까지 유지 단계를 완료하고, 연구자 의견에 따라 지속적인 치료를 통해 혜택을 볼 수 있는 환자는 유지 단계와 동일한 용량을 투약받게 되며 연장 단계는 56 주차에 시작하여 102주까지 지속된다.
저용량 군의 환자가 초기에는 약물에 반응했지만, 이후 그 반응을 상실한 경우, 22주부터 시작하여 고용량으로의 용량 증가가 허용된다. 반응 소실은 PCDAI 수치가 30 이상이면서, 10주 대비 15 포인트 이상 증가한 것으로 정의된다.
이중 눈가림 연장 단계에 한하여 환자의 몸무게가 <40 kg 에서 ≥ 40 kg으로 증가 하는 경우, 인플릭시맵 40mg 혹은 60mg 에서 인플릭시맵 60mg 혹은 120mg 으로 용량 증가가 허용된다.
환자는 인플릭시맵 IV 투여 30 분 내지 60 분 전에 전 처치 (Premedication)를 받을 수 있으며, 이에 제한되지 않지만, 항히스타민제, 하이드로코르티손, 파라세타몰 그리고/또는 비 진정성 항히스타민제가 임상 기간 동안 시험자 재량에 따라 투여될 수 있다. 환자는 인플릭시맵 SC 투여 시에도 시험자의 재량에 따라 전 처치를 받을 수 있다.
임상시험 종료 방문: 마지막 투여 4주 후 임상시험 종료를 위한 마지막 방문을 진행한다. 10주차에 인플릭시맵 고용량 또는 저용량의 SC 경로 투약으로 전환하기 전 연구 치료를 조기에 중단한 환자의 경우, 임상시험 종료 방문은 마지막 인플릭시맵 IV를 투여하고 8 주 후에 이루어진다.
실시예 1-2. 소아-청소년 CD 환자를 위한 집단 PK 분석 결과 및 PK-PD 모델링
소아-청소년 CD 환자를 위한 집단 PK 분석결과 및 PK-PD 모델링은 건강한 성인 대상자, 성인 강직성 척추염 환자, 성인 류마티스 관절염 및 성인 크론병 환자에서의 인플릭시맵 정맥 투여 데이터와 건강한 성인 대상자, 성인 류마티스 관절염 환자, 성인 크론병 환자 및 성인 궤양성 대장염 환자에서의 인플릭시맵 피하 투여 데이터를 토대로 하였다 (Clinicaltrials.gov 식별기호 NCT01220518, NCT01217086, NCT02096861, NCT03147248, NCT02883452, NCT04205643 및 NCT03945019 참조).
소아-청소년 CD 환자에 대한 집단 PK-PD 모델링은 2세 내지 17세의 소아-청소년 환자를 대표하는 체중 범위를 갖는 가상 환자를 대상으로 10kg 단위의 체중 그룹으로 계층화하여 수행하였고, 가상 소아-청소년 환자군에서 40, 60, 80, 100 및 120 mg SC Q2W(10주차부터)의 유지 용량을 탐색하고 성인 환자군에서 120 mg SC Q2W(10주차부터)의 유지 용량 요법에 따라 달성한 노출값과 비교하였다.
시뮬레이션 된 CDAI 결과는 투여 용량과 몸무게 대비 차이를 보이지 않았으며, PK 시뮬레이션 결과를 기반으로 인플릭시맵 투여 용량을 선정하였다.
상기와 같은 데이터를 토대로 구축된 PK-PD 모델은 인플릭시맵의 적응증 (예를 들어, 류마티스 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염, 또는 강직성 척추염)을 갖는 소아-청소년 환자에 대한 피하 투여 결과를 시뮬레이션하는 데 사용될 수 있다.
최종 집단 PK 모델은 인플릭시맵 주입이 발생하는 중앙 구획으로부터 선형 제거 (Linear elimination) 및 중앙 구획으로의 1차 흡수 속도를 갖는 데포 구획을 갖는 2구획 모델로 수행되었다. 질병 지속 시간과 기준선 CDAI 점수 사이의 공변량 관계가 모델에 적용되었다. PK-PD 모델링 검증은 prediction corrected Visual predictive checks (pcVPC)를 통해 수행되었다.
실시예 1-3. 소아-청소년 CD 환자 용량 결정을 위한 시뮬레이션 결과
체중 계층에 따른 PK 파라미터의 시뮬레이션 결과, 120 mg, 60 mg 및 40 mg 용량에서 각각 PK 동등성 마진 80% - 125% 내에 있는 것으로 나타났다(표 1 내지 표 3 참조). 또한, 저용량 및 고용량 그룹에서의 시뮬레이션 PK 프로파일은 도 1에 제시되어 있다. 이 중 소아-청소년 몸무게가 10-20 kg인 집단(60 mg 인플릭시맵 Q2W 유지 용량)과 소아-청소년 몸무게가 40-60 kg인 집단(120 mg 인플릭시맵 Q2W 유지 용량)에서 성인 집단 (120 mg Q2W 유지 용량) 대비 높은 약물 노출이 관찰되었기 때문에 추가 PK 시뮬레이션을 수행하였다. 이에 따라, NCT02883452, NCT04205643 및 NCT03945019의 성인 환자 집단에서 240 mg 인플릭시맵 Q2W 유지 용량에 따른 약물 노출과 대비하였을 때, 소아-청소년에 60 mg 또는 120 mg을 2주 간격으로 투여(고용량 군)하면 AUC와 Cmax에서 더 낮은 약물 노출이 이루어지는 것으로 나타났다. 240 mg 인플릭시맵 Q2W 유지 용량을 투여한 성인 환자 집단의 임상 시험 결과에서 안전성 문제가 관찰되지 않았으므로, 실시예 1-1에 언급된 투약 용량은 안전성 측면에서 적절한 용량으로 예측된다.
이를 바탕으로 최대의 효능을 보이면서도 최소한의 약물에 노출되도록 아래 소아-청소년 CD 환자에서의 투여법은 다음과 같다.
* 고용량 군
·10주부터 54주까지 매2주마다 인플릭시맵 120mg을 피하 투여(환자 몸무게 ≥ 40 kg)
·10주부터 54주까지 매2주마다 인플릭시맵 60mg을 피하 투여 (환자 몸무게 < 40 kg)
* 저용량 군
·10주부터 54주까지 매2주마다 인플릭시맵 60mg을 피하 투여 (환자 몸무게 ≥ 40 kg)
·10주부터 54주까지 매2주마다 인플릭시맵 40mg을 피하 투여 (환자 몸무게 < 40 kg)
| 투여법 | 시험 집단 | 기하 평균 비율 | 90% 신뢰구간 |
|
고용량 군
|
|||
| 40kg 이상 환자 인플릭시맵 120 mg 2주마다 SC 투여 |
80 - 90 kg | 0.87 | (0.83, 0.91) |
| 70 - 80 kg | 0.96 | (0.92, 1.00) | |
| 60 - 70 kg | 1.08 | (1.03, 1.12) | |
| 50 - 60 kg | 1.23 | (1.18, 1.28) | |
| 40 - 50 kg | 1.44 | (1.38, 1.51) | |
| 40kg 미만 환자 인플릭시맵 60 mg 2주마다 SC 투여 |
30 - 40 kg | 0.88 | (0.85, 0.92) |
| 20 - 30 kg | 1.16 | (1.11, 1.21) | |
| 10 - 20 kg | 1.75 | (1.68, 1.83) | |
|
저용량 군
|
|||
| 40kg 이상 환자 인플릭시맵 60 mg 2주마다 SC 투여 |
80 - 90 kg | 0.44 | (0.42, 0.45) |
| 70 - 80 kg | 0.48 | (0.46, 0.50) | |
| 60 - 70 kg | 0.54 | (0.52, 0.56) | |
| 50 - 60 kg | 0.62 | (0.59, 0.64) | |
| 40 - 50 kg | 0.72 | (0.69, 0.75) | |
| 40kg 미만 환자 인플릭시맵 40 mg 2주마다 SC 투여 |
30 - 40 kg | 0.59 | (0.57, 0.62) |
| 20 - 30 kg | 0.77 | (0.74, 0.81) | |
| 10 - 20 kg | 1.17 | (1.12, 1.22) | |
| *시뮬레이션된 성인 투여법은 인플릭시맵 IV 5mg/kg을 0주, 2주, 6주차에 2시간 이상 투약 후, 10주차부터 2주 간격으로 인플릭시맵 120mg을 피하 투여함. 시뮬레이션된 소아-청소년 투여법은 인플릭시맵 IV 5mg/kg을 0주, 2주, 6주차에 2시간 이상 투약 후, 10주차부터 2주 간격으로 인플릭시맵 40mg, 60mg, 80mg, 100mg 또는 120mg을 피하 투여함. |
|||
| 투여법 | 시험 집단 | 기하 평균 비율 | 90% 신뢰구간 |
|
고용량 군
|
|||
| 40kg 이상 환자 인플릭시맵 120 mg 2주마다 SC 투여 |
80 - 90 kg | 0.88 | (0.85, 0.90) |
| 70 - 80 kg | 0.96 | (0.94, 0.99) | |
| 60 - 70 kg | 1.07 | (1.04, 1.10) | |
| 50 - 60 kg | 1.21 | (1.18, 1.24) | |
| 40 - 50 kg | 1.40 | (1.37, 1.44) | |
| 40kg 미만 환자 인플릭시맵 60 mg 2주마다 SC 투여 |
30 - 40 kg | 0.85 | (0.82, 0.87) |
| 20 - 30 kg | 1.09 | (1.06, 1.12) | |
| 10 - 20 kg | 1.60 | (1.56, 1.65) | |
|
저용량 군
|
|||
| 40kg 이상 환자 인플릭시맵 60 mg 2주마다 SC 투여 |
80 - 90 kg | 0.44 | (0.43, 0.45) |
| 70 - 80 kg | 0.48 | (0.47, 0.50) | |
| 60 - 70 kg | 0.54 | (0.52, 0.55) | |
| 50 - 60 kg | 0.61 | (0.59, 0.62) | |
| 40 - 50 kg | 0.70 | (0.68, 0.72) | |
| 40kg 미만 환자 인플릭시맵 40 mg 2주마다 SC 투여 |
30 - 40 kg | 0.57 | (0.55, 0.58) |
| 20 - 30 kg | 0.73 | (0.71, 0.75) | |
| 10 - 20 kg | 1.07 | (1.04, 1.10) | |
| *시뮬레이션된 성인 투여법은 인플릭시맵 IV 5mg/kg 을 0주, 2주, 6주차에 2시간 이상 투약 후, 10주차부터 2주 간격으로 인플릭시맵 120mg을 2주마다 피하투여함. 시뮬레이션된 소아-청소년 투여법은 인플릭시맵 IV 5mg/kg을 0주, 2주, 6주차에 2시간 이상 투약 후, 10주차부터 2주 간격으로 인플릭시맵 SC 40mg, 60mg, 80mg, 100mg 또는 120mg을 피하투여함. |
|||
| 투여법 | 시험 집단 | 기하 평균 비율 | 90% 신뢰구간 |
|
고용량 군
|
|||
| 40kg 이상 환자 인플릭시맵 120 mg 2주마다 SC 투여 |
80 - 90 kg | 0.87 | (0.85, 0.90) |
| 70 - 80 kg | 0.96 | (0.93, 0.99) | |
| 60 - 70 kg | 1.07 | (1.04, 1.11) | |
| 50 - 60 kg | 1.22 | (1.18, 1.26) | |
| 40 - 50 kg | 1.42 | (1.37, 1.46) | |
| 40kg 미만 환자 인플릭시맵 60 mg 2주마다 SC 투여 |
30 - 40 kg | 0.86 | (0.83, 0.89) |
| 20 - 30 kg | 1.11 | (1.08, 1.15) | |
| 10 - 20 kg | 1.65 | (1.60, 1.70) | |
|
저용량 군
|
|||
| 40kg 이상 환자 인플릭시맵 60 mg 2주마다 SC 투여 |
80 - 90 kg | 0.44 | (0.42, 0.45) |
| 70 - 80 kg | 0.48 | (0.47, 0.50) | |
| 60 - 70 kg | 0.54 | (0.52, 0.55) | |
| 50 - 60 kg | 0.61 | (0.59, 0.63) | |
| 40 - 50 kg | 0.71 | (0.69, 0.73) | |
| 40kg 미만 환자 인플릭시맵 40 mg 2주마다 SC 투여 |
30 - 40 kg | 0.57 | (0.56, 0.59) |
| 20 - 30 kg | 0.74 | (0.72, 0.77) | |
| 10 - 20 kg | 1.10 | (1.07, 1.14) | |
| *시뮬레이션된 소아-청소년 투여법은 인플릭시맵 IV 5mg/kg을 0주, 2주, 6주차에 2시간 이상 투약 후, 10주차부터 2주 간격으로 인플릭시맵 40mg, 60mg, 80mg, 100mg 또는 120mg을 피하투여함. | |||
실시예 2. 소아-청소년 궤양성 대장염 (UC, Ulcerative Colitis) 환자의 유지 요법 (Maintenance Therapy)으로서 인플릭시맵의 피하 주사 효능 및 안전성 평가
실시예 2-1. 임상 프로토콜
이 임상은 무작위배정, 이중 눈가림, 다기관, 제3상 시험이며, 인플릭시맵 SC의 효능, PK, PD 및 안전성을 평가하도록 고안되어 있다.
이 임상은 스크리닝 기간, 치료 기간 (유도 단계, 유지 단계 및 연장 단계) 및 임상시험 종료 방문을 포함한 3가지 연구 기간으로 구성된다.
스크리닝 기간: 유도 단계동안 투여된 인플릭시맵 IV 최초 투여 전 -42일 내지 0일 (최대 6주) 사이에 스크리닝이 수행된다.
환자들은 다음 기준에 모두 부합해야 본 임상시험에 등록될 수 있다.
* 2세 ~ 17세 사이의 남성 또는 여성인 환자
* 변형된 Mayo score 5 ~ 9 점을 받은 중등도 내지 중증의 활동성 궤양성 대장염 (Moderately to severely active UC) 환자
* 내시경 또는 방사선 그리고 조직학적 검사를 통해 궤양성 대장염을 진단받은 경우 (진단을 뒷받침하는 조직병리학 보고서는 임상 약물 첫 투여 전(0일) 원본 문서 확인 가능해야함)
* 활동성 궤양성 대장염에 대한 치료를 받았으나 코르티코스테로이드 및/또는 6-머캅토퓨린 또는 아자치오프린 등 보편적인 치료 약제에 대해 반응을 보이지 않았거나, 내약성이 없거나 그에 대한 의학적 금기를 가지고 있는 자
한편, 환자들은 다음 기준 중 한 가지라도 부합되면 임상시험에 등록될 수 없다.
* 이전에 2개 이상의 생물학적 제제를 사용했거나, 2개 이상의 JAK 억제제를 사용했거나, JAK 억제제와 생물학적 제제 모두를 2개 이상 사용한 환자
* 임상 약물 첫 투여 전 (0일) 기준으로 TNF-α 억제제 또는 생물학적 제제를 5 반감기 (half-life) 이내 사용한 환자
* 이전에 UC 치료를 위한 TNF-α 억제제를 투여하였으나 반응을 보이지 않았거나, 내약성이 없는 환자
* 이전에 UC 또는 다른 질병 치료를 위해 인플릭시맵을 투여한 경험이 있는 환자
* 인플릭시맵 또는 다른 뮤린(murine) 및/또는 인간 단백질 부형제에 알레르기가 있거나 면역글로불린 제품에 과민성이 있는 환자
* 면역 기능에 영향을 미치거나 상피 장벽 기능을 방해하는 근본적인 유전적 결함의 증거 또는 임상적 특징을 지닌 극 초기 발병 염증성 장질환 (Very early onset Inflammatory Bowel Disease) 진단을 받은 환자 (단일유전성 염증성 장질환)
피하 투여되는 시험약의 조성 및 투여 방법: 환자에게 투여되는 시험약은 인플릭시맵, 소르비톨, 폴리소르베이트, 아세트산 및 주사용수를 포함하는 조성물이다. 시험약은 120 mg 인플릭시맵, 소르비톨, 폴리소르베이트, 아세트산 및 주사용수를 프리-필드 시린지에 충진한 형태이며 유럽에서 Remsima SC로 시판되고 있는 제형이고, 투여용량이 40 mg 또는 60 mg일 경우 상기 프리-필드 시린지에 포함된 시험약의 일부를 멸균 바이알로 소분하여 옮긴 뒤 환자에게 피하 투여용 주사기를 통해 피하 투여할 수 있다.
치료 기간:
* 공개 유도 단계 (0주, 2주 및 6주에 투여)
* 이중 눈가림 유지 단계 (10주부터 54주까지 투여)
* 이중 눈가림 연장 단계 (56주부터 102주까지 투여)
공개 유도단계에서는 0 일 (0 주차)을 기준으로 모든 선정 기준을 충족하고 배제 기준 중 어느 하나도 충족하지 않은 환자에 한하여 임상시험에 등록된다. 모든 등록된 환자는 유도 치료로 제0주, 제2주 및 제6주에 방문하여 2시간동안 인플릭시맵 IV (5mg/kg)을 투여 받는다. IV 주입을 통해 3회 전체 용량의 인플릭시맵을 투여 받은 환자 중 10주차에 Mayo score를 통한 응답자로 분류된 환자 중 연구자의 판단에 따라 안전성에 문제가 없는 환자에 한하여, 인플릭시맵 고용량 또는 인플릭시맵 저용량을 SC 경로를 통해 투여 받도록 제70일 (제10주) 투약 전에 무작위로 배정된다.
투여 배정에 대한 무작위 배정은 아래 기준에 의해 층화된다:
* 10주차에 몸무게 (< 40 kg or ≥ 40 kg)
* 생물학적 제제 및/또는 JAK 저해재 사용 경험 (사용 또는 미사용)
* 10주차에 임상 관해 달성 (변형된 Mayo 점수에 의한 관해 달성 또는 미달성)
이중 눈가림 유지 단계는 추가 용량의 인플릭시맵 고용량 또는 저용량의 SC 경로 투약으로 구성되며, 마지막 용량은 54주에 투여된다.
* 고용량 시험군 1)
·10주부터 54주까지 매2주마다 인플릭시맵 120mg을 SC 경로로 투약 (환자 몸무게 ≥40 kg)
·10주부터 54주까지 매2주마다 인플릭시맵 60mg을 SC 경로로 투약 (환자 몸무게 <40 kg)
* 저용량 시험군 2)
·10주부터 54주까지 매2주마다 인플릭시맵 60mg을 SC 경로로 투약 (환자 몸무게 ≥40 kg)
·10주부터 54주까지 매2주마다 인플릭시맵 40mg을 SC 경로로 투약 (환자 몸무게 <40 kg)
이중 눈가림 연장 단계에서는 54 주까지 유지 단계를 완료하고, 연구자의 의견에 따라 지속적인 치료를 통해 혜택을 볼 수 있는 환자는 유지 단계와 동일한 용량을 투약받게 되며 연장 단계는 56 주차에 시작하여 102 주차까지 진행된다.
저용량 군의 환자가 초기에는 약물에 반응했지만, 이후 그 반응을 상실한 경우, 22주부터 시작하여 고용량으로의 용량 증가가 허용된다. 반응 상실은 다음 중 하나로 정의된다: 변형된 Mayo score가 10주 대비 2점이상 그리고 30%이상 증가, 그리고 전체 점수가 5점 이상, 그리고 내시경 점수가 2점 이상
이중 눈가림 연장 단계에 한하여 환자의 몸무게가 <40 kg에서 ≥ 40 kg으로 증가 하는 경우, 인플릭시맵 40mg 혹은 60mg 에서 인플릭시맵 60mg 혹은 120mg 으로 용량 증가가 허용 된다.
환자는 인플릭시맵 IV 투여 시작 30 분 내지 60 분 전에 전 처치 (Premedication)를 받을 수 있으며, 이에 제한되지 않지만, 항히스타민제, 하이드로코르티손, 파라세타몰 및/또는 비 진정성 항히스타민제가 임상 기간 동안 연구자 재량에 따라 투여될 수 있다. 환자는 피하주사 투여 시에도 연구자의 재량에 따라 전 처치를 받을 수 있다.
임상시험 종료 방문: 마지막 투여 4주 후 임상시험 종료를 위한 마지막 방문을 진행한다. 10주차에 인플릭시맵 고용량 또는 저용량의 SC 경로 투약으로 전환하기 전 연구 치료를 조기에 중단한 환자의 경우, 임상시험 종료 방문은 마지막 인플릭시맵 IV를 투여 8 주 후에 이루어진다.
실시예 2-2. 소아-청소년 UC 환자를 위한 집단 PK 분석결과 및 PK-PD 모델링
집단 PK 분석결과와 PK-PD 모델링은 건강한 성인 대상자, 성인 강직성 척추염 환자, 성인 류마티스 관절염 및 성인 크론병 환자의 인플릭시맵 정맥 투여 데이터와 건강한 성인 대상자, 성인 류마티스 관절염 환자, 성인 크론병 환자 및 성인 궤양성 대장염 환자의 인플릭시맵 피하 투여 데이터를 토대로 하였다(Clinicaltrials.gov 식별기호 NCT01220518, NCT01217086, NCT02096861, NCT03147248, NCT02883452, NCT04205643, NCT03945019).
소아-청소년 UC 환자에 대한 집단 PK 분석결과 및 PK-PD 모델링을 수행하기 위해 2세에서 17세의 소아-청소년 환자를 대표하는 체중 범위를 가진 가상 환자를 대상으로 10kg 단위의 체중 그룹으로 계층화하여 수행하였고, 가상 소아-청소년 환자군에서 40, 60, 80, 100 및 120 mg SC Q2W(10주차부터)의 유지 용량을 탐색하고 성인 환자군에서 120 mg SC Q2W(10주차부터)의 유지 용량 요법에 따라 달성한 노출과 비교하였다.
시뮬레이션 된 partial Mayo 및 modified Mayo score는 투여 용량과 몸무게 대비 차이를 보이지 않았기 때문에 실시예 2-1 임상에 사용된 인플릭시맵 투여 용량은 PK 시뮬레이션 결과를 기반으로 선정되었다.
상기와 같은 데이터를 토대로 구축된 PK-PD 모델은 인플릭시맵의 적응증 (예를 들어, 류마티스 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염, 또는 강직성 척추염)을 갖는 소아 환자에 대한 피하 투여 결과를 시뮬레이션하는 데 사용될 수 있다.
UC 환자에 대한 집단 PK 및 PK-PD 모델링 분석시 각 적응증 (CD, RA 및 AS)에서의 안전성 분석뿐만 아니라, Mayo score를 분석대상에 포함하였다. 최종 PK 모델은 인플릭시맵 주입이 발생하는 중앙 구획으로부터 선형 제거 (Linear elimination) 및 중앙 구획으로의 1차 흡수 속도를 갖는 데포 구획을 갖는 2구획 모델로 수행되었다. 질병 지속 시간과 기준선 Mayo score 사이의 공변량 관계가 모델에 적용되었다
실시예 2-3. 소아-청소년 UC 환자 용량 결정을 위한 시뮬레이션 결과
체중 계층에 따른 PK 파라미터의 시뮬레이션 결과는120 mg, 60mg, 40mg 용량에서 PK 동등성 마진 80% - 125% 내에 있었다(표 1 내지 3 참조).
또한, 저용량 및 고용량 그룹에서의 시뮬레이션 PK 프로파일은 도 1에 제시되어 있다. 이 중 소아-청소년 몸무게가 10-20 kg인 집단(60 mg Q2W 유지 용량)과 소아-청소년 몸무게가 40-60 kg인 집단(120 mg Q2W 유지 용량)에서 성인 집단에서120 mg Q2W 유지 용량을 투여하였을 때 대비 높은 약물 노출을 가질 것으로 나타났기 때문에 추가적 PK 시뮬레이션을 수행하였다.
NCT02883452, NCT04205643 및 NCT03945019 임상에서 성인 환자에게 인플릭시맵 240 mg Q2W 유지 용량으로 인플릭시맵을 투여하였을 때 관잘되는 약물 노출 대비, 소아-청소년을 대상으로 인플릭시맵 60 mg 또는 120 mg Q2W로 피하 투여하면 AUC와 Cmax에서 더 낮은 약물 노출을 보이는 것으로 나타났다. 상기 성인 임상 시험 결과에서 240 mg Q2W 유지 용량 투여시 안전성 문제가 관찰되지 않았으므로, 상기 실시예 2-1에서 제안한 투약 용량은 안전성 측면으로 적절한 것으로 예측된다.
시뮬레이션 결과를 바탕으로 최대의 효능을 보이면서도 최소한의 약물에 노출되는 소아-청소년 UC 환자를 대상으로 한 피하 투여법은 하기와 같다.
* 고용량 군
·10주부터 54주까지 매2주마다 인플릭시맵 120mg 을 SC 경로로 투약 (환자 몸무게 ≥ 40 kg)
·10주부터 54주까지 매2주마다 인플릭시맵 60mg 을 SC 경로로 투약 (환자 몸무게 < 40 kg)
* 저용량 군
·10주부터 54주까지 매2주마다 인플릭시맵 60mg 을 SC 경로로 투약 (환자 몸무게 ≥ 40 kg)
·10주부터 54주까지 매2주마다 인플릭시맵 40mg 을 SC 경로로 투약 (환자 몸무게 < 40 kg)
실시예 3. 조성물의 안정성
상기 실시예 1 및 2에서 피하 투여되는 조성물이 고농도의 인플릭시맵을 포함하더라도 안정성을 갖는지 여부를 확인하기 위하여 하기 표 4의 조성을 갖는 제제를 제조하고, 이를 5℃ 및 25℃의 온도에서 0주 후, 4주 후, 8주 후 및 12주 후의 안정성을 측정하였다.
| 항체 | 계면활성제 | 당알코올 | 완충제 |
| 220 mg/ml 인플릭시맵 | 0.05% w/v 폴리소르베이트 80 | 3.8% w/v 소르비톨 | 90 mM 아세테이트 |
12주가 지나더라도 색상 변화 및 탁도 변화가 적어서, 고농도 항체를 포함하더라도 색상 변화 및 탁도 변화가 거의 발생하지 않았으므로, 표 4의 조성을 갖는 제형이 우수한 안정성을 갖는 것으로 확인되었다(도 2). 또한, ELISA로 인플릭시맵의 항원 결합 능력을 측정하였을 때에도 변화가 크지 않았으며, CE-SDS로 면역글로불린 G 함량, 중쇄 및 경쇄 함량을 측정하였을 때에도 12개월 이후 그 변화 폭이 크지 않아 표 4의 조성을 갖는 제형의 안정성이 우수한 것으로 나타났다(도 3). 나아가, 표 4의 조성을 갖는 제제의 12개월 이후 피크 및 육안으로 관찰되지 않는 입자의 수를 MFI 분석기 또는 HIAC 입자 계수기로 측정한 결과값을 보더라도 상기 제제는 안정성이 높은 것으로 확인되었다(도 4 및 5 참조).
서열목록 전자파일 첨부
Claims (34)
- 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 TNFα 관련 질환의 치료 방법으로, 대상에게 40 내지 300 mg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 1 내지 8주 간격으로 피하 투여하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 TNFα 관련 질환은 류마티스 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염 및 강직성 척추염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 대상은 20 세 이하, 19세 이하, 18세 이하, 17세 이하, 또는 2세 내지 17세의 사람인, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 대상에게 40 내지 120mg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 대상의 상태가 호전되지 않거나 치료 반응이 소실되었을 경우, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편 용량을 증량하여 투여하는, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상에게 40 mg, 60mg, 또는 120 mg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
대상에게 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주 간격으로 투여하는, 방법. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
대상에게 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 2주 간격으로 투여하는, 방법. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
대상의 체중이 40 Kg 이상이면, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 60 내지 120 mg 투여하며,
대상의 체중이 40 kg 이하이면, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 40 내지 60 mg 투여하는, 방법. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
대상의 체중이 40 Kg 이상이면, 120 mg의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 5회 피하 투여한 뒤, 6회차 투여부터 60 mg의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는, 방법. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
대상의 체중이 40 Kg 이하이면, 60 mg의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 5회 피하 투여한 뒤, 6회차 투여부터 40 mg의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는, 방법. - 제1항 내지 11항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 질환 완화 항류마티스 약제 (DMARD), 스테로이드 및 면역억제제로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상과 병용 투여되는, 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 질환 완화 항류마티스 약제 (DMARD)는 메토트렉세이트 (Methotrexate), 레플루노미드 (Leflunomide), 설파살라진 (Sulfasalazine) 및 하이드록시클로로퀸 (Hydroxychloroquine)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고,
상기 스테로이드는 코르티코스테로이드, 당질 코르티코이드, 코르티솔, 무기질코르티코이드 및 알도스테론으로 이루어지는 군에서 선택된 것이며,
상기 면역억제제는 아자치오프린, 6-머캅토퓨린, 사이클로스포린A, 타크로리무스, 마이코페노릭산, 브레디닌, mTOR 억제제 및 항림프구 항체로 이루어지는 군에서 선택된 것인, 방법. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 대상은 피하 투여 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 적어도 1회 이상 정맥 투여 받은 대상인, 방법.
- 제14항에 있어서, 대상은 피하 투여 전, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 2회 또는 3회 정맥 투여 받은 대상인, 방법.
- 제14항에 있어서,
a) 류마티스 관절염 질환을 가진 대상의 경우, 피하 투여 전 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 2회 정맥 투여 받고,
b) 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염 및 강직성 척추염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환을 가진 대상의 경우, 피하 투여 전 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 2회 또는 3회 정맥 투여 받은 대상인, 방법. - 제14항에 있어서, 대상은 피하 투여 전,
항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 0주차와 2주차에 2회 정맥 투여 받은 대상이거나,
0주차, 2주차 및 6주차에 3회 정맥 투여 받은 대상인, 방법. - 제14항에 있어서, 대상은 1회당 1 내지 10 mg/kg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 정맥 투여 받은 대상인, 방법.
- 제18항에 있어서, 대상은 1회당 3 내지 5 mg/kg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 정맥 투여 받은 대상인, 방법.
- 제14항에 있어서,
a) 류마티스 관절염 질환을 가진 대상의 경우, 1회당 3 mg/kg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 정맥 투여 받고,
b) 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염 및 강직성 척추염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환을 가진 대상의 경우, 1회당 5 mg/kg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 정맥 투여 받은 대상인, 방법. - 제14항에 있어서, 최종 정맥 투여 후 2 내지 8주째에 최초 피하 투여가 수행되는, 방법.
- 제21항에 있어서, 최종 정맥 투여 후 4주째에 최초 피하 투여가 수행되는, 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 대상에게 피하 투여한 후, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 최저혈중농도(Ctrough)가 0.01 μg/ml 이상으로 유지되는, 방법.
- 제23항에 있어서,
a) 류마티스 관절염 질환을 가진 대상의 경우, 피하투여한 후 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 최저혈중농도(Ctrough)가 1 μg/ml 이상으로 유지되고,
b) 궤양성 대장염, 크론병, 판상 건선, 건선성 관절염 및 강직성 척추염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환을 가진 대상의 경우, 피하투여한 후 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 최저혈중농도(Ctrough)가 5 μg/ml 이상으로 유지되는, 방법. - 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
피하 투여 후 대상은 하기 특성 중 하나 이상을 가지는, 방법:
a) DAS28 (Disease Activity Score in 28 joints)이 적어도 2.0 이상 감소; 또는
b) CDAI (Crohn's disease activity index)가 적어도 70 이상 감소. - 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
피하 투여 전 대상은 하기 특성 중 하나 이상을 가지는, 방법:
a) 메토트렉세이트를 포함하는 질환 완화 항류마티스 약제 (Disease-modifying anti rheumatic drugs, DMARD)에 대한 반응이 불충분한 대상;
b) 기존에 메토트렉세이트 및 다른 DMARD로 치료받은 적이 없는 대상;
c) 보편적인 치료에 적정한 반응을 나타내지 않는, 중증 축성증상 및 염증과 관련된 혈청학적 지표의 상승이 나타나는 대상; 또는
d) 메토트렉세이트, 시클로스포린 (Cyclosporine) 또는 피부광화학요법 (psoralen ultraviolet A therapy, PUVA)을 포함하는 전신적 요법에 적절한 반응을 나타내지 않거나, 그러한 요법에 대하여 내약성을 갖지 않는 경우 또는 이러한 요법이 금기인 대상. - 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
피하 투여 전 대상은 하기 특성 중 하나 이상을 가지는, 방법:
a) 코르티코스테로이드제 (Corticosteroid), 6-머캅토퓨린 (6-Mercaptopurine), 아자치오프린 (Azathioprine) 또는 면역억제제의 치료에 적절한 반응을 나타내지 않거나, 그러한 치료에 대하여 내약성을 갖지 않는 경우 또는 이러한 치료방법이 금기인 대상; 또는
b) 항생제, 배출법(excretion), 또는 면역억제 치료를 포함하는 보편적인 치료에 반응을 나타내지 않는 대상. - 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편은,
서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, YAS로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄 가변영역; 및
서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함하는 것인, 방법. - 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TNFα 항체는 인플릭시맵인, 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물은 (A) 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편 90 내지 220 mg/ml 또는 90 내지 180 mg/ml; (B) 폴리소르베이트 0.02 내지 0.1 %(w/v); (C) 소르비톨 1 내지 10 %(w/v); 및 (D) 아세테이트를 포함하는 완충제 1 내지 90 mM 또는 1 내지 50 mM을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물은 멸균 용기, 프리-필드 시린지 (Pre-filled syringe) 또는 자동 주사기 (Auto-injector)에 충진되어 있는, 방법.
- 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 TNFα 관련 질환 치료용 약제학적 조성물로, 40 내지 300 mg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 1 내지 8주 간격으로 피하 투여하는, TNFα 관련 질환 치료용 약제학적 조성물.
- (a) 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물; 및
(b) TNFα 관련 질환 대상의 치료를 위해, 40 내지 300 mg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 1 내지 8주 간격으로 피하 투여할 것을 지시하는 지침을 포함하는 키트. - 대상에게 투여되어 TNFα 관련 질환을 치료하는 약제를 제조하기 위한 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도로서, 40 내지 300 mg 용량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 1 내지 8주 간격으로 피하 투여되는, 용도.
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