[go: up one dir, main page]

PL184893B1 - Kompozycje farmaceutyczne zawierające irbesartan - Google Patents

Kompozycje farmaceutyczne zawierające irbesartan

Info

Publication number
PL184893B1
PL184893B1 PL96314670A PL31467096A PL184893B1 PL 184893 B1 PL184893 B1 PL 184893B1 PL 96314670 A PL96314670 A PL 96314670A PL 31467096 A PL31467096 A PL 31467096A PL 184893 B1 PL184893 B1 PL 184893B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
composition
irbesartan
weight
sodium
silicon dioxide
Prior art date
Application number
PL96314670A
Other languages
English (en)
Other versions
PL314670A1 (en
Inventor
Ku┴Cathy┴C.
Sprockel┴Omar┴L.
Rubitski┴Beth┴A.
Desai┴Divyakant┴S.
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23876256&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL184893(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
Publication of PL314670A1 publication Critical patent/PL314670A1/xx
Publication of PL184893B1 publication Critical patent/PL184893B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna na ta- bletke zawierajaca substancje aktywna i srodki pomocnicze, znamienna tym, ze zawiera wagowo a) od 20 do 70 wagowych irbesartanu lub jego farmaceutycznie do- puszczalnej soli, b) od 1 do 70% rozcien- czalnika, c) od 2 do 20% substancji wiaza- cej, d) od 1 do 10% substancji rozpadowej, (e) od 0,1 do 5% srodka zmniejszajacego kleistosc, i (f) od 0,2 do 5% substancji sma- rujacej, i, ewentualnie (g) od 0,2 do 6% srodka powierzchniowo czynnego, i/lub (h) do okolo 2% substancji barwiacej, przy czym tabletka utworzona ze wspomnianej kompozycji ma charakterystyke rozpusz- czania, taka ze okolo 80% lub wiecej irbe- sartanu lub jego soli zawarte we wspomnia- nej tabletce rozpuszcza sie w ciagu 30 minut. Wzór PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne zawierające irbesartan, przeznaczone na tabletki.
Irbesartan, 2-n-butylo-4-spirocvklopentano-1 [(2'-(tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ylo)metylo]2-imidazolino-5-on, jest silnym, długo działającym antagonistą receptora angiotensyny Π, który jest szczególnie przydatny w leczeniu dolegliwości naczyniowo-sercowych, takich jak nadciśnienie i niewydolność krążenia. Irbesartan ma budowę przedstawioną na rysunku i jest opisany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 270 317, wprowadzonym tu jako odnośnik. Korzystne, kompozycje farmaceutyczne tego leku zawierają, jako składnik(i) aktywny(e), irbesartan, sam lub w połączeniu z diuretykiem, takim jak hydrochlorotiazyd.
Irbesartan można podawać w dawkach zawierających zasadniczą ilość składnika aktywnego (np. 75 - 300 mg). Pewne właściwości fizyczne leku stanowią wyzwania w opracowywaniu formulacji odpowiednich do wytwarzania tabletek zawierających zarówno znaczącą ilość składnika aktywnego jak odznaczającej się możliwie małą masą tabletki, by umożliwić łatwe jej połykanie.
Irbesartan jest, np., substancją puszystą, o stosunkowo małej gęstości nasypowej i gęstości nasypowej z usadem. Te właściwości sprawiają trudność w formułowaniu dużej ilości leku w małej tabletce o jednorodnym ciężarze, twardości, i innych żądanych właściwościach tabletki. Ponadto, irbesartan ma pewne niepożądane właściwości płynięcia, np., jest lepki i może przylegać do powierzchni, takich jak powierzchnie czołowe i górne matryce stempla tabletkarki, powodując problemy przy tabletkowaniu, zwłaszcza w przypadku stoso184 893 wania prasy do tabletek o dużej szybkości. Również mała rozpuszczalność irbesartanu w wodzie stanowi wyzwanie, ponieważ, aby utrzymać małą masę tabletki, można dodawać jedynie ograniczone ilości zarobek, by ułatwić zwilżanie, rozpad i, ostatecznie, szybkie i pełne uwalnianie leku. Dodanie diuretyku, takiego jak hydrochlorotiazyd, który jest także puszystą substancją wykazującą słabe płynięcie i niską rozpuszczalność w wodzie, może ponadto przyczynić się do problemów przy tabletkowaniu.
Zatem istnieje zapotrzebowanie na kompozycje farmaceutyczne zawierające irbesartan, sam lub w połączeniu z diuretykiem, które cechują się korzystnymi właściwościami odnośnie tworzenia tabletek, a równocześnie zawierają małą masę zarobki, małych i łatwych do połykania, o wysokiej zawartości składnika aktywnego.
Wynalazek zapewnia kompozycje farmaceutyczne zawierające irbesartan, sam lub w połączeniu z diuretykiem, które (1) zawierają minimalną masę dodanej zarobki, tym samym umożliwiając wytworzenie małych, łatwych do połykania tabletek, które zwiększają akceptację i podatność ze strony pacjenta, i równocześnie (2) mają doskonałe właściwości tworzenia tabletek, oraz (3) zapewniają tabletki o doskonałych właściwościach jeśli chodzi o zwilżalność, rozpad i, ostatecznie, szybkie i całkowite uwalnianie leku.
Według wynalazku kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną i środki pomocnice, charakteryzuje się tym, że zawiera wagowo a) od 20 do 70% wagowych irbesartanu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, b) od 1 do 70% rozcieńczalnika,
c) od 2 do 20% substancji wiążącej, d) od 1 do 10% substancji rozpadowej, (e) od 0,1 do 5% środka zmniejszającego kleistość, i (f) od 0,2 do 5% substancji smarującej, i, ewentualnie (g) od 0,2 do 6% środka powierzchniowo czynnego, i/lub (h) do około 2% substancji barwiącej, przy czym tabletka utworzona ze wspomnianej kompozycji ma charakterystykę rozpuszczania, taką że około 80% lub więcej irbesartanu lub jego soli zawarte we wspomnianej tabletce rozpuszcza się w ciągu 30 minut.
Kompozycja według wynalazku ma postać tabletki utworzonej z kompozycji i ma charakterystykę rozpuszczania taką, że około 85% lub więcej irbesartanu lub jego soli zawarte we wspomnianej tabletce rozpuszcza się w ciągu 30 minut.
Kompozycja według wynalazku jako rozcieńczalnik korzystnie zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej: dwuzasadowy fosforan wapnia, laktozę zawierającą wodę, laktozę bezwodną i mikrokrystaliczną celulozę; jako substancję wiążącą zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej: kwas alginowy, alginian sodowy, karboksymetylocelulozę sodową, etylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, metylocelulozę, żelatynę, poliwinylopirolidon, skrobię i preżelatynizowaną. skrobię jako substancję rozpadową zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej: kwas alginowy, alginian sodowy, karboksymetylocelulozę sodową mikrokrystaliczną celulozę, sproszkowaną celulozę, kroskarmelozę sodową, krospowidon, preżelatynizowaną skrobię, sodowy glikolan skrobi i skrobię; jako środek zmniejszający kleistość zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej: dwutlenek krzemu, trój krzemian magnezu i talk; jako substancję smarującą zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej stearynian wapnia, monostearynian glicerylu, palmitostearynian glicerylu, stearynian magnezu, laurylosiarczan sodowy, stearylofumaran sodowy, stearynian cynku, kwas stearynowy, uwodorniony olej roślinny, glikol polietylenowy, benzoesan sodowy i talk; jako środek powierzchniowo czynny, o ile jest obecny, zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej laurylosiarczan sodowy, i poloksamery; i jako substancję barwiącą, o ile jest obecna, zawiera jeden lub więcej tlenków żelaza.
W innym wykonaniu kompozycja według wynalazku zawiera, wagowo, od 20 do 50% irbesartanu; od 1 do 70% rozcieńczalnika; od 10 do 20% substancji wiążącej; od 4 do 8% substancji rozpadowej; od 0,25 do 5,0% środka zmniejszającego kleistość; od 0,5 do 1,5% substancji smarującej; i od 1 do 6% środka powierzchniowo czynnego.
Kompozycja według wynalazku jako rozcieńczalnik korzystnie zawiera laktozę zawierającą wodę i mikrokrystaliczną celulozę; jako substancję wiążącą zawiera preżelatynizowaną skrobię; jako substancję rozpadową zawiera kroskarmelozę sodową; jako środek zmniejszający
184 893 kleistość zawiera dwutlenek krzemu; jako substancję smarującą zawiera stearynian magnezu; jako środek powierzchniowo czynny zawiera poloksamer 188.
W kolejnym korzystnym wykonaniu wynalazku kompozycja zawiera, wagowo, około 50% irbesartanu; około 10,25% laktozy zawierającej wodę; około 15,0% preżelatynizowanej skrobi; około 5,0% kroskarmelozy sodowej; około 3,0% poloksameru 188; około 15% mikrokrystalicznej celulozy; około 0,75% dwutlenku krzemu; i około 1,0% stearynianu magnezu.
W innym korzystnym wykonaniu kompozycja zawiera, wagowo, około 50% irbesartanu; około 10,25% laktozy zawierającej wodę; około 15,0% preżelatynizowanej skrobi; około 5,0% kroskarmelozy sodowej; około 3,0% poloksameru 188; około 13% mikrokrystalicznej celulozy; około 2,75% dwutlenku krzemu; i około 1,0% stearynianu magnezu.
W kolejnym korzystnym wykonaniu kompozycja zawiera, wagowo, około 50% irbesartanu; około 20,25% laktozy zawierającej wodę; około 5,0% powidonu K-30; około 5,0% kroskarmelozy sodowej; około 3,0% poloksameru; około 15% mikrokrystalicznej celulozy; około 0,75% dwutlenku krzemu; i około 1,0% stearynianu magnezu albo zawiera, wagowo, około 50% irbesartanu; około 20,25% laktozy zawierającej wodę; około 5,0% powidon K-30; około 5,0% kroskarmelozy sodowej; około 3,0% poloksameru; około 13% mikrokrystalicznej celulozy; około 2,75% dwutlenku krzemu; i około 1,0% stearynianu magnezu.
Kompozycja według wynalazku dodatkowo zawiera od 2 do 33% diuretyku, a całkowita zawartość w % wagowych irbesartanu lub jego soli i diuretyku nie przekracza około 85%, przy czym jako diuretyk zawiera korzystnie jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej hydrochlorotiazyd, bendroflumetiazyd, benztiazyd, chlorotiazyd, chlortalidon, cyklotiazyd, hydroflumetiazyd, metyklotiazyd, metolazon, politiazyd, chinetazon i trichlorometiazyd, a korzystniej diuretyk stanowi hydrochlorotiazyd.
W innym wykonaniu kompozycja zawiera wagowo: (a) od 20 do 70% irbesartanu, (b) od 2 do 33% diuretyku, przy czym łączny udział (a) i (b) nie przekracza około 85%, (c) od 1 do 70% rozcieńczalnika, (d) od 2 do 20% substancji wiążącej, (e) od 1 do 10% substancji rozpadowej, (f) od 0,1 do 5% środka zmniejszającego kleistość, i (g) od 0,2 do 5% substancji smarującej i, ewentualnie, (h) do około 2% substancji barwiącej, przy czym korzystnie jako diuretyk zawiera hydrochlorotiazyd; jako rozcieńczalnik zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej: dwuzasadowy fosforan wapnia, laktozę zawierającą wodę, laktozę bezwodną i mikrokrystaliczną celulozę; jako substancję wiążącą zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej: kwas alginowy, alginian sodowy, karboksymetylocelulozę sodową, etylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, metylocelulozę, żelatynę, powidon, skrobię i preżelatynizowaną skrobię; jako substancję rozpadową zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej kwas alginowy, alginian sodowy, karboksymetylocelulozę sodową mikrokrystaliczną celulozę, sproszkowaną celulozę, kroskarmelozę sodową, krospowidon, preżelatynizowaną skrobię, glikolan skrobi sodowy i skrobię; jako środek zmniejszający kleistość zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej dwutlenek krzemu, trój krzemian magnezu, i talk; jako substancję smarującą zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej: stearynian wapnia, monostearynian glicerylu, palmitostearynian glicerylu, stearynian magnezu, siarczan sodowo-laurylowy, stearylofumaran sodowy, stearynian cynku, kwas stearynowy, uwodorniony olej roślinny, glikol polietylenowy, benzoesan sodowy i talk; i jako substancję barwiącą zawiera, o ile jest obecną, jeden lub więcej tlenków żelaza.
W innym korzystnym wykonaniu kompozycja zawiera, wagowo, od 20 do 50% irbesartanu; od 2 do 20% diuretyku; od 1 do 70% rozcieńczalnika; od 10 do 20% substancji wiążącej; od 4 do 6% substancji rozpadowej; od 0,5 do 1,0% środka zmniejszającego kleistość; i od 0,5 do 1,5% substancji smarującej, a jako diuretyk korzystnie zawiera hydrochlorotiazyd; jako rozcieńczalnik zawiera laktozę zawierającą wodę i mikrokrystaliczną celulozę; jako substancję wiążącą zawiera preżelatynizowaną skrobię; jako substancję rozpadową zawiera kroskarmelozę sodową; jako środek zmniejszający kleistość zawiera dwutlenek krzemu; a jako substancję smarującą zawiera stearynian magnezu.
184 893
W kolejnym korzystnym wykonaniu kompozycja zawiera, wagowo, około 50% irbesartanu; około 8,33% hydrochlorotiazydu; około 4,72% laktozy zawierającej wodę; około 15,0% preżelatynizowanej skrobi; około 5,0% kroskarmelozy sodowej; około 15% mikrokrystalicznej celulozy; około 0,75% dwutlenku krzemu; około 1,0% stearynianu magnezu; około 0,1% tlenku żelazowego (czerwony); i około 0,1% tlenku żelazowego (żółty) albo zawiera wagowo, około 50% irbesartanu; około 4,17% hydrochlorotiazydu; około 8,88% laktozy zawierającej wodę; około 15,0% preżelatynizowanej skrobi; około 5,0% kroskarmelozy sodowej; około 15% mikrokrystalicznej celulozy; około 0,75% dwutlenku krzemu; około 1,0% stearynianu magnezu; około 0,1% tlenku żelazowego (czerwony); i około 0,1 % tlenku żelazowego (żółty).
W jeszcze jednym korzystnym wykonaniu kompozycja zawiera, wagowo, około 50% irbesartanu; około 8,33% hydrochlorotiazydu; około 1,72% laktozy zawierającej wodę; około 15,0% preżelatynizowanej skrobi; około 5,0% kroskarmelozy sodowej; około 3% poloksameru; około 15% mikrokrystalicznej celulozy; około 0,75% dwutlenku krzemu; około 1,0% stearynianu magnezu; około 0,1% tlenku żelazowego (czerwony); i około 0,1% tlenku żelazowego (żółty) lub zawiera, wagowo, około 50% irbesartanu; około 8,33% hydrochlorotiazydu; około 11, 72% laktozy zawierającej wodę; około 5,0% povidonu K-30; około 5,0% kroskarmelozy sodowej; około 3% poloksameru; około 15% mikrokrystalicznej celulozy; około 0,75% dwutlenku krzemu, około 1,0% stearynianu magnezu; około 0,1% tlenku żelazowego (czerwony); i około 0,1% tlenku żelazowego (żółty).
Kompozycja według wynalazku w kolejnych wykonaniach zawiera, wagowo, około 50% irbesartanu; około 4,17% hydrochlorotiazydu; około 5,88% laktozy zawierającej wodę; około 15,0% preżelatynizowanej skrobi; około 5,0% kroskarmelozy sodowej, około 3% poloksameru; około 15% mikrokrystalicznej celulozy, około 0,75% dwutlenku krzemu; około 1,0% stearynianu magnezu; około 0,1% tlenku żelazowego (czerwony); i około 0,1% tlenku żelazowego (żółty), albo około 50% irbesartanu; około 4,17% hydrochlorotiazydu; około 15% laktozy zawierającej wodę; około 5,0% povidonu K-30; około 5,0% kroskarmelozy sodowej; około 3% poloksameru; około 15% mikrokrystalicznej celulozy; około 0,75% dwutlenku krzemu; około 1,0% stearynianu magnezu; około 0,1% tlenku żelazowego (czerwony); i około 0,1% tlenku żelazowego (żółty).
Według wynalazku tabletka uformowana z kompozycji zdefiniowanej wyżej charakteryzuje się tym, że całkowity jej ciężar wynosi od 50 do 600 mg i stanowi ją mieszanka kompozycji pozagranulkowej i granulkowej zawierającej środek zmniejszający kleistość. Jako środek zmniejszający kleistość zawiera dwutlenek krzemu.
Kompozycje według wynalazku mogą zawierać do około 70% wagowych irbesartanu, lub do około 85% wagowych irbesartanu oraz diuretyku, i mogą być stosowane do powtarzalnego wytwarzania tabletek na dużą skalę. Kompozycje te mogą być, np., sprasowywane w urządzeniu do tabletkowania o dużej szybkości (zwłaszcza, prasie do tabletkowania o dużej szybkości), by utworzyć tabletki, które są jednolite pod względem ciężaru i składu, i które wykazują pożądane właściwości fizyczne, włączając w to ładny wygląd, niską kruchość i krótki czas rozpadu. Tabletki wytworzone z kompozycji według wynalazku są zdolne do uwalniania składnika (składników) aktywnego (aktywnych), przez rozpuszczenie, w sposób szybki i powtarzalny.
O ile nie wskazano ine^czci. pod określenrem irbesartan w opisie rozumie się takżę tagż farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Wynalazek opisano niżej bardziej szczegółowo. Składniki użyte w kompozycjach według wynalazku powinny być farmaceutycznie dopuszczalne, zwłaszcza tak, jak opisano to w National Formulary (NF) lub United States Pharmacopeia (USP).
Określenie „charakterystyka rozpuszczania” tabletki, stosowane w opisie w odniesieniu do irbesartanu, dotyczy procentowej wagowej zawartości irbasartanu, w przeliczeniu na całkowitą wagową ilość iraesartacu zawartego w tabletce, która rozpuszcza się w ciągu 30 minut w następujących warunkach: stosuje się tabletkę o całkowitym ciężarze od 150 do 600 mg oraz Aparat 2 według USP, umieszcza się tabletkę w 1000 ml 0,1 N roztworu kwasu solnego w temperaturze 37°C, przy szybkości mieszadła 50 obr/min, i mierzy się po 30 minutach ilość irbesartacu rozpuszczonego (zwłaszcza, stosując UV przy 244 nm lub, gdy jest także obecny
184 893 hydrochlorotiazyd, stosując HPLC, długość fali 272 nm). (O ile jest to pożądane, postęp rozpuszczania można także monitorować w różnych punktach czasowych.)
Określenie „charakterystyka rozpuszczania” tabletki, stosowane w opisie w odniesieniu do diuretyku (korzystnie hydrochlorotiazyd), dotyczy procentowej wagowej zawartości diuretyku, w przeliczeniu na całkowitą wagową ilość diuretyku zawartego w tabletce, która rozpuszcza się w ciągu 30 minut w w warunkach opisanych wyżej dla rozpuszczania irbesartanu. Charakterystyka rozpuszczania diuretyku korzystnie spełnia specyfikację rozpuszczania USP dla diuretyku (dla hydrochlorotiazydu: ponad 60 rozpuszczenia w ciągu 30 minut). Charakterystyka rozpuszczania tabletki zawierającej hydrochlorotiazyd jest najkorzystniej taką, że około 90% lub więcej hydrochlorotiazydu rozpuszcza się w ciągu 30 minut.
„Diuretyk” użyty w kompozycji według niniejszego wynalazku może być jakimkolwiek odpowiednim diuretykiem, lub kombinacją dwóch lub więcej diuretyków, takim jak hydrochlorotiazyd, bendroflumetiazyd, benzotiazyd, chlorotiazyd, chlorotalidon, cyklotiazyd, hydroflumetiazyd, metyklotiazyd, metolazon, polytiazyd, chinetazon i trichlorometiazyd. Korzystnie, diuretykiem jest hydrochlorotiazyd.
„Rozcieńczalnik” użyty w kompozycji według niniejszego wynalazku może być jednym lub większą liczbą związków, które są zdolne do nadania objętości, by uzyskać pożądaną masę tabletki. Pożądane jest stosowanie rozcieńczalnika w ilości odpowiadającej dolnej granicy zakresu wagowej zawartości rozcieńczalnika. Korzystnymi rozcieńczalnikami są nieorganiczne fosforany, takie jak dwuzasadowy fosforan wapnia; cukry, takie jak laktoza zawierająca wodę lub laktoza bezwodna; i celuloza lub pochodne celulozy, takie jak mikrokrystaliczna celuloza.
„Substancja wiążąca” użyta w kompozycji według niniejszego wynalazku może być jednym lub większą liczbą związków, które są zdolne do ułatwiania granulacji irbesartanu i/lub diuretyku w cząstki większe, bardziej gęste i/lub o łatwiejszym płynięciu. Korzystnymi substancjami wiążącymi są kwas alginowy (najkorzystniej użyty w ilości 2 - 5% wagowych) lub alginian sodowy (najkorzystniej użyty w ilości 2 - 3% wagowych); celuloza lub pochodne celulozy, takie jak karboksymetyloceluloza sodowa (najkorzystniej użyta w ilości 2 - 6% wagowych), etyloceluloza (najkorzystniej użyta w ilości 2 - 3% wagowych), hydroksyetyloceluloza (najkorzystniej użyta w ilości 2 - 5% wagowych), hydroksypropyloceluloza (najkorzystniej użyta w ilości 2 - 6% wagowych), hydroksypropylometyloceluloza (najkorzystniej użyta w ilości 2 - 5% wagowych), lub metyloceluloza (najkorzystniej użyta w ilości 2 - 6% wagowych); żelatyna (najkorzystniej użyta w ilości 2 - 10% wagowych); powidon (poliwinylopirolidon, tzn., homopolimer 1-etenylo-2-pirolidynonu) (np. powidon K-30) (najkorzystniej użyty w ilości 2 - 20% wagowych); lub skrobia (najkorzystniej użyta w ilości 5 - 20% wagowych) lub preżelatynizowana skrobia (najkorzystniej użyta w ilości 2 - 20%, zwłaszcza 5 - 20% wagowych).
„Substancja rozpadowa” użyta w kompozycji według wynalazku może być jednym lub większą liczbą związków, które są zdolne do ułatwienia rozpadu tabletki, wytworzonej z kompozycji, gdy jest umieszczona w kontakcie z ośrodkiem wodnym. Korzystnymi substancjami rozpadowymi są kwas alginowy (najkorzystniej użyty w ilości 2 - 5% wagowych) lub alginian sodowy (najkorzystniej użyty w ilości 2,5 - 10% wagowych); celuloza lub pochodne celulozy, takie jak karboksymetyloceluloza sodowa (najkorzystniej użyta w ilości 2 - 6% wagowych), mikrokrystaliczna celuloza (najkorzystniej użyta w ilości 5 - 15% wagowych), sproszkowana celuloza (najkorzystniej użyta w ilości 5 - 15% wagowych), lub kroskarmeloza sodowa (usieciowany polimer karboksymetylocelulozy sodowej) (najkorzystniej użyta w ilości 2 - 5% wagowych); krospowidon (usieciowany homopolimer N-winylo-2-pirolidynonu, tzn., usieciowany 1-etenylo-2-pirolidynon) (najkorzystniej użyty w ilości 2 - 5% wagowych); preżelatynizowana skrobia (najkorzystniej użyta w ilości 5 - 10% wagowych), sól sodowa glikolami skrobi (najkorzystniej użyta w ilości 2 - 8% wagowych), lub skrobia (najkorzystniej użyta w ilości 3-15% wagowych).
184 893 „Przeciwadherent-środek zmniejszający kleistość” użyty w kompozycji według wynalazku może być jednym lub większą liczbą związków, które są zdolne do zmniejszania lepkości preparatu, np., do zapobiegania przywieraniu do powierzchni metalu. Korzystnymi przeciwadherentami są związki zawierające krzem, takie jak dwutlenek krzemu (najkorzystniej użyty w ilości 0,25 - 5% wagowych, zwłaszcza 0,5 - 2% lub 2,5 do 3,0% wagowych), trójkrzemian magnezu (najkorzystniej użyty w ilości 0,5 - 2% wagowych), lub talk (najkorzystniej użyty w ilości 1-5% wagowych).
„Substancja smarująca” użyta w kompozycji według wynalazku może być jednym lub większą liczbą związków, które są zdolne do zapobiegania trudnościom związanym z formowaniem tabletek, takich jak trudności związane z usuwaniem tabletki wytworzonej z kompozycji według wynalazku z urządzenia, w którym jest ona wytwarzana, np., zapobiegając przyleganiu do powierzchni górnego stempla (zrywanie) lub dolnego stempla (przywieranie) tabletkarki. Korzystnymi substancjami smarującymi są kwasy tłuszczowe lub pochodne kwasów tłuszczowych, takie jak stearynian wapnia (najkorzystniej użyty w ilości 0,5 - 2% wagowych), monostearynian glicerylu (najkorzystniej użyty w ilości 0,5 - 1% wagowych), palmitostearynian glicerylu (najkorzystniej użyty w ilości 0,5 - 22% wagowych), stearynian magnezu (najkorzystniej użyty w ilości 0,2 - 2% wagowych), laurylosiarczan sodowy (najkorzystniej użyty w ilości 1 - 2% wagowych), stearylofumaran sodowy (najkorzystniej użyty w ilości 0,5 - 2% wagowych), stearynian cynku (najkorzystniej użyty w ilości 0,5 - 1,5% wagowych) lub kwas stearynowy (najkorzystniej użyty w ilości 1 - 3% wagowych); uwodorniony olej roślinny (najkorzystniej użyty w ilości 1 - 5% wagowych); glikole polialkilenowe, takie jak glikol polietylenowy (najkorzystniej użyty w ilości 1 - 5% wagowych); benzoesan sodowy (najkorzystniej użyty w ilości 2 - 5% wagowych); lub talk (najkorzystniej użyty w ilości 1 - 5% wagowych).
„Środek powierzchniowo czynny” użyty w kompozycji według wynalazku może być jednym lub większą liczbą związków, które są zdolne do poprawy zwilżania tabletek i/lub poprawiania ich rozpuszczalności. Korzystnymi środkami powierzchniowo czynnymi są laurylosiarczan sodowy (najkorzystniej użyty w ilości 0,2 - 6% wagowych) i kopolimery blokowe poli-(oksyetylenu) i poli(oksypropylenu), takie jak poloksamery, zwłaszcza poloksamer 188 (najkorzystniej użyty w ilości 1 - 6% wagowych).
„Substancja barwiąca” użyta w kompozycji według wynalazku może być jednym lub większą liczbą związków, które nadają pożądany kolor tabletce wytworzonej z tej kompozycji. Dodanie substancji barwiącej można zastosować, np. po to, aby łatwo można było rozróżnić tabletki o różnej mocy dawki. Korzystnymi substancjami barwiącymi są tlenki żelazowe, które są powszechnie przyjęte.
Jak widać, jeden związek może spełniać dwie lub więcej funkcji. Obliczenia procentowej zawartości wagowej dokonuje się korzystnie na podstawie pierwotnej funkcji związku w danej kompozycji. Kompozycje według wynalazku korzystnie składają się zasadniczo najkorzystniej z wyżej opisanych składników.
Korzystne kompozycje według wynalazku zawierają jeden lub większą liczbę następujących składników we wskazanej ilości wagowej (% wagowy): irbesartan, 20 do 60% (np. 25 do 60%), korzystnie 30 do 60%, najkorzystniej 30 do 50%, zwłaszcza około 50% diuretyk, do 20%, najkorzystniej 2 do 17%, zwłaszcza 4 do 9%; rozcieńczalnik, 1 do 70%, najkorzystniej 1 do 60%, zwłaszcza 1 do 40%; substancja wiążąca, 5 do 20%, najkorzystniej 5 do 15%; substancja rozpadowa, 4 do 8%, najkorzystniej około 5% przeciwadherent, 0,25 do 5,0%, korzystnie 0,25 do 1,5%, najkorzystniej 0,7 do 0,8%, np., gdy diuretyk jest obecny, lub
2,5 do 3,0%, np., gdy diuretyk nie jest obecny); substancja smarująca, 0,5 do 1,5%, najkorzystniej około 1%; i środek powierzchniowo czynny, 1 do 3%, najkorzystniej około 3%.
Poniższe tabele podają korzystne składy kompozycji według wynalazku, z których wytwarza się tabletki o szczególnie wysokiej jakości i doskonałych właściwościach. W tabeli 1 podano korzystne kompozycje zawierające irbesartan; w tabeli 1 podano korzystne kompozycje zawierające irbesartan w połączeniu z diuretykiem.
184 893
Tabela 1
Irbesartan
Korzystny składnik Typ składnika Zakres stężeń (% wagowy)
irbesartan składnik aktywny leku 20-50
laktoza zawierająca wodę rozcieńczalnik 1 -70
mikrokrystaliczna celuloza (np. Avicel® PH 102+) rozcieńczalnik 5-20
preżelatynizowana skrobia (Starch® 1500+) substancja wiążąca 10-20
kroskarmeloza sodowa (np. Ac-Di-Sol®+) substancja rozpadowa 4-8
poloksamer, * zwłaszcza poloksamer 188 (np. Pluronic® F68+) środek powierzchniowo czynny 1 -6
dwutlenek krzemu (np. Syloid®- 244+) przeciwadherent 0,25-5,0 (0,25 do 1,5 lub zwłaszcza 2,5 do 3,0)
. Stearynian magnezu substancja smarująca 0,5- 1,5
Ogółem 100
* Składnik ewentualny, lecz korzystny.
+ Te przykładowe związki można stosować jako pożądane w całym opisie. Np., Starch® 1500 można stosować jako pożądaną tam gdzie w opisie pojawia się preżelatynizowana skrobia.
W powyższych kompozycjach przedstawionych w tabeli 1, połączenie użycia stearynianu magnezu i dwutlenku krzemu daje lepszy efekt smarowania, równocześnie minimalizując jakiekolwiek pogorszenie charakterystyki rozpuszczania tabletki; stosunek intragranularnego : ekstragranularnego umiejscowienia substancji rozpadowej, kroskarmelozy sodowej, jest wyższy (np. 1:1); a środek powierzchniowo czynny - poloksamer poprawia granulację wodną irbesartanu (który jest hydrofobowy), ułatwia wyrzucanie tabletek po tłoczeniu i przyspiesza rozpuszczanie składnika aktywnego - irbesartanu.
Tabela 2
Irbesartan w połączeniu z diuretykiem
Korzystny składnik Typ składnika Zakres stężeń (% wagowy)
irbesartan składnik aktywny leku 20-50
hydrochlorotiazyd diuretyk, składnik aktywny leku 2 - 20*
laktoza zawierająca wodę rozcieńczalnik 1 -70
mikrokrystaliczna celuloza (np. Avicel® pH 102) rozcieńczalnik 10-20
kroskarmeloza sodowa (e.g.Ac-Di-Sol®) substancja rozpadowa 4-6
preżelatynizowana skrobia np. Starch®- 1500 substancja wiążąca 10-20
dwutlenek krzemu (np. Syloid® 244) przeciwadherent 0,5 - 1,0
stearynian magnezu substancja smarująca 0,5 - 1,5
Ogółem 100
* Stężenie hydrochlorotiazydu może się zmieniać stosownie do mocy hydrochlorotiazydu w tabletce kombinowanej, korzystnie wynosi ono od 6,25 mg do 25 mg na tabletkę.
184 893
Kompozycje z tabel 1 i 2 korzystnie także zawierają 0,08 do 0,12% wagowych tlenku żelazowego, (czerwony) i 0,08 do 0,12% wagowych tlenku żelazowego, (żółty) jako substancji barwiącej.
Tabletki można wytwarzać z kompozycji według wynalazku w dowolny odpowiedni sposób, stosowany do formowania tabletek. Korzystnie, tabletki wytwarza się z kompozycji według wynalazku w procesie granulacji na mokro. Przykładowo, taki sposób obejmuje następujące etapy:
(a) wytwarzanie kompozycji w postaci granulek przez:
(i) mieszanie irbesartanu, diuretyku (w przypadku kombinowanych tabletek), porcji rozcieńczalnika (korzystnie, od około 5 do około 80% wagowych całości rozcieńczalnika), porcji substancji rozpadowej (korzystnie, od około 50 do około 8% wagowych całości substancji rozpadowej), substancji wiążącej, i, ewentualnie, porcji przeciwadherenta (korzystnie, od około 50 do około 80% wagowych całości przeciwadherenta), tworząc mieszankę proszkową i, ewentualnie, sortując mieszankę (np. mieląc mieszankę, by rozdrobnić agregaty);
(ii) powtórne mieszanie mieszanki;
(iii) granulowanie mieszanki płynem do granulowania, korzystnie woda i/lub wodnym roztworem środka powierzchniowo czynnego, by utworzyć granulki (np. stosując mieszankę/granulator o silnym ścinaniu);
(iv) suszenie granulek (np. w piecu lub, korzystnie, w suszarce fluidyzacyjnej); i (v) sortowćaiie suszonych grmiulek wedlugwidkości (np. ρηκζ mielenie ll^db przesiewanie);
(b) wytwarzanie mieszaniny sortowanych granulek z etapu (a) (v) z kompozycja pozagranulkowąprzez:
(i) mieszanie pozostałości rozcieńczalnika, pozostałości substancji rozpadowej, przeciwadherenta lub pozostałości przeciwadherenta, i, ewentualnie, substancji barwiącej, gdzie jeden lub więcej z nich może być wstępnie mieszany, sortowany (np. mielony, by rozdrobnić agregaty) i powtórnie mieszany przed tym etapem, z sortowanymi granulkami z etapu (a) (v), tworząc mieszankę granulek; i (ii) mieszanie substancji smarującej z mieszanką granulek; i (c) tłoczenie mieszaniny z etapu (b) (ii), by utworzyć tabletki, (np., stosując prasę do tabletek).
Stałe surowce do wytwarzania kompozycji korzystnie przesiewa się przed użyciem. Stosunek wagowy wody (korzystnie, oczyszczonej wody, USP lub wody do iniekcji, USP) do substancji stałych użytych w etapie (a) (iii), korzystnie mieści się w zakresie od około 0,25:1 do około 0,6:1.
Tabletki mogą, ewentualnie, być wykańczane lub powlekane metodami znanymi w technice.
Tabletki wytworzone z kompozycji według wynalazku korzystnie zawierają (na tabletkę) od około 25 do około 300 mg irbesartanu, najkorzystniej od około 75 do 300 mg irbesartanu i, dla tabletek kombinowanych, dodatkową ilość od około 1 do około 25 mg diuretyku, najkorzystniej od około 6,25 do około 25 mg hydrochlorotiazyd. Całkowity ciężar wytworzonych tabletek korzystnie wynosi od około 50 do około 600 mg. Oprócz tabletek, kompozycje według wynalazku można stosować do wytwarzania kulek, granulek do dyspergowanie lub kapsułek, w przypadku tych ostatnich, np., napełnionych proszkiem lub poprzednio wspomnianymi kulkami lub granulkami. Do wytwarzania takich dawek jednostkowych można stosować sposoby znane w technice.
Kompozycje i tabletki według wynalazku można stosować do leczenia lub zapobiegania zaburzeń, takich jak opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 270 317, włączonym tu jako odnośnik. Takie zaburzenia obejmują zaburzenia naczyniowo-sercowe, np., nadciśnienie lub niewydolność krążenia, niewydolność żylna, jak też jaskra, retinopatia cukrzycowa, niewydolność nerek i różne dolegliwości ośrodkowego układu nerwowego. Kompozycje lub tabletki według wynalazku korzystnie podaje się doustnie, w skutecznej ilości, ssakowi (zwłaszcza, człowiekowi) poddawanemu leczeniu lub dla zapobiegania poprzednio wspomnianym zaburzeniom. W przypadku ludzi, korzystne dawki od około 75 mg do około 300 mg irbesartanu (sam lub w połączeniu z diuretykiem) można podawać, np., 1 do 2 razy dziennie.
184 893
Następujące przykłady ilustrują korzystne wykonania wynalazku, i nie są zamierzone jako ograniczenie zakresu wynalazku.
Przykład I. Wytwarzanie tabletek zawierających irbesartan
W tabeli 3 przedstawiono tabletki zawierające irbesartan, wytworzone w trzech mocach dawki z kompozycji według wynalazku: (1) 75 mg irbesartanu przy całkowitym ciężarze tabletki 150 mg; (2) 150 mg irbesartanu przy całkowitym ciężarze tabletki 300 mg; i (3) 300 mg irbesartanu przy całkowitym ciężarze tabletki 600 mg.
Tabela 3
Składnik Typ składnika Stężenie (% wagowy)
kompozycja w postaci granulek
irbesartan składnik aktywny leku 50
laktoza zawierająca wodę, NF rozcieńczalnik 10,25
preżelatynizowana skrobia, NF substancja wiążąca 15,0
kroskarmeloza sodowa, NF substancja rozpadowa 2,5
poloksamer 188, NF środek powierzchniowo czynny 3,0
kompozycja pozagranulkowa
mikrokrystaliczna celuloza, NF rozcieńczalnik 15,0
kroskarmeloza sodowa, NF substancja rozpadowa 2,5
dwutlenek krzemu, NF przeciwadherent 0,75
stearynian magnezu, USP substancja smarująca 1,0
Ogółem 100,00 100,00
Stosując kompozycję o podanym składzie, tabletki wytwarzano w procesie granulacji na mokro następująco. W procesie tym całkowita ilość stosowanej wody (wagowo) wyniosła do 50% całkowitego ciężaru substancji stałych.
Irbesartan, laktozę, preżelatynizowaną skrobię i część (1/2) kroskarmelozy sodowej zmieszano w mieszarce. Wytworzoną mieszankę proszkową przepuszczono przez urządzenie do sortowania według wymiarów (młyn stożkowy lub oscylator) i mieszano w mieszarce. Poloksamer 188 rozpuszczono w wodzie (oczyszczona, USP lub woda do iniekcji, USP) (25% ciężaru ogółu substancji stałych), i użyto do granulowania zmieszanego proszku na mokro (przy dalszym dodaniu wody w ilości aż do 25% ciężaru ogółu substancji stałych, wedle potrzeby). Otrzymane granulki suszono (suszarka talerzowa lub fluidyzacyjna) dopóki straty przy suszeniu (LOD) nie wynosiły 2% lub mniej. Suszone granulki przepuszczono przez przesiewacz lub zmielono, by uzyskać odpowiednią ich wielkość (1 do 3 mm).
Posortowane granulki zmieszano w mieszarce z dwutlenkiem krzemu, mikrokrystaliczną celulozą i pozostałą kroskarmelozą sodową. Otrzymaną mieszankę następnie zmieszano ze stearynianem magnezu. Przez sprasowywanie mieszaniny przy użyciu urządzenia do tabletkowania, wytworzono tabletki dla każdej mocy dawki o składzie podanym w tabeli 4.
Tabela 4
Składnik Moc dawki 75 mg (mg) Moc dawki 150 mg (mg) Moc dawki 300 mg (mg)
1 2 3 4
irbesartan 75,00 150,00 300,00
laktoza zawierająca wodę, NF 15,38 30,75 61,50
mikrokrystaliczna celuloza, NF 22,50 45,00 90,00
184 893 cd. tabeli 4
1 2 3 4
prażelatycizewaca skrobia, NF 22,50 45,00 90,00
kreskarmaloza sodowa, NF 7,50 15,00 30,00
poleksamar 188, NF (lub Plumnic F68, NF) 4,50 9,00 18,00
dwutlenek krzemu, NF 1,12 2,25 4,50
stearynian magnezu, USP 1,50 3,00 6,00
ciężar tabletki 150,00 300,00 600,00
Przykład II. Wytwarzanie tabletek zawierających irbesartan: preparaty wariantowe Tabletki wytworzono z kompozycji o składzie podanym w tabeli 5 analogicznie jak w przykładzie I.
Tabela 5
Składnik Ilość mg/tabletka (% wagowych)
kompozycja w postaci granulek
irbesartan 300,0 (50)
laktoza zawierająca wodę, NF (rozcieńczalnik) 121,5(20,25)
powidon K-30, USP (substancja wiążąca) 30,0 (5)
krosgarmeleza sodowa (substancja rozpadowa) 24,0 (4)
Pluronic F68, NF (poloksamer, środek powierzchniowo czynny) 18,0 (3)
kompozycja kozagracslkowa
mikrokrystaliczna celuloza, NF (rezciańczalcig) 90,0(15)
kreskarmeleza sodowa (substancja rozpadowa) 6,0 (1)
dwutlenek krzemu, NF (krzeciwadherect) 4,5 (0,75)
stearynian magnezu (substancja smarująca) 6 (1)
Ciężar całkowity 600,00(100)
Przykład III. Wytwarzanie tabletek kombinowanych: zawierających irbesartan i hydrochlorotiazyd
Z kompozycji według wynalazku o składzie podanym w tabeli 6 wytwarzano tabletki zawierające kombinację irbesartanu i hydrochlorotiazyd w dwóch mocach dawek: (1) 75 mg irbesar^^12,5 mg hydrochlorotiazyd przy całkowitym ciężarze tabletki 150 mg; i (2) 150 mg irbesartanu/12, 5 mg hydrochlorotiazydu przy całkowitym ciężarze tabletki 300 mg.
Tabela 6
Składnik Ilość (% wagowy) w tabletkach 75 mg/12,5 mg Ilość (% wagowy) w tabletkach 150 mg/12,5 mg
1 2 3
kompozycja w postaci granulek
ibersartan 50,00 50,00
hydrochlerotiazyd, USP 8,33 4,17
laktoza zawierająca wodę, NF (rozcieńczalnik) 4,72 8,88
184 893 cd. tabeli 6
1 2 3
preżelatynizowana skrobia, NF (substancja wiążąca) 15,00 15,00
kroskarmeloza sodowa, NF (substancja rozpadowa) 4,00 4,00
kompozycja pozagranulkowa
mikrokrystaliczna celuloza, NF (rozcieńczalnik) 15,00 15,00
kroskarmeloza sodowa, NF (substancja rozpadowa) 1,00 1,00
dwutlenek krzemu, NF (przeciwadherent) 0,75 0,75
tlenek żelazowy, NF, (czerwony) (substancja barwiąca) 0,10 0,10
tlenek żelazowy, NF, (żółty) (substancja barwiąca) 0,10 0,10
stearynian magnezu, NF (substancja smarująca) 1,00 1,00
Ogółem 100,00 100,00
Tabletki z powyższych kompozycji wytworzono przy użyciu procesu granulacji na mokro jak następuje: odważono i odmierzono składniki aktywne leku, irbesartan i hydrochlorotiazyd, laktozę zawierającą wodę, preżelatynizowaną skrobię i porcję (4/5 całkowitej ilości) kroskarmelozy sodowej. Tę mieszankę proszkową następnie zmielono, by rozdrobnić agregaty leku (leków). Zmieloną mieszaninę proszkową następnie ponownie zmieszano, a następnie poddano granulacji z wodą (w ilości stanowiącej około 55% ciężaru ogółu substancji stałych) w mieszarce/granulatorze. Mokre granulki następnie suszono w aparaturze do suszenia (suszarka talerzowa lub fluidyzacyjna) do uzyskania LOD 2% lub mniej, a następnie wysuszone granulki zmielono.
Zabarwioną mieszankę uzyskano przez zmieszanie tlenków żelazowych z częścią (1/3 całkowitej ilości) mikrokrystalicznej celulozy, zmielenie zabarwionej mieszanki, a następnie ponowne mieszanie. Pozostałą mikrokrystaliczną celulozę, pozostałą kroskarmelozę sodową, zabarwioną mieszankę i dwutlenek krzemu następnie zważono, przesiano i zmieszano w mieszarce z suszonymi i zmielonymi granulkami. W ostatnim etapie, stearynian magnezu zważono, przesiano i zmieszano z powyższą mieszanką granulek. Tę ostateczną mieszankę następnie sprasowywano w tabletki przy użyciu odpowiedniej prasy do tabletek.
Wytworzone tabletki
W przypadku tabletek irbesartan/hydrochlorotiazyd 75 mg/12,5 mg, ciężar tabletki wynosił 150 mg, a twardość tabletki wyniosła 10-14 SCU (SCU: Strong Cobb Units). W przypadku tabletek o mocy dawki 150 mg/12,5 mg, ciężar tabletki wynosił 300 mg, a twardość tabletki 14- 18 SCU. Dla tabletek o obydwu mocach dawki, kruchość wyniosła poniżej 0,5, czas rozpadu - poniżej 7 min, a współczynnik zmienności ciężaru tabletki - poniżej 2%. Ponadto, rozpuszczanie tych tabletek spełnia wymogi dotyczące rozpuszczania irbesartanu 85% lub więcej w ciągu 30 min i łatwo spełnia wymogi rozpuszczania USP dla hydrochlorotiazyd 60% w ciągu 30 min.
Stwierdzono, że tabletki o takim składzie wykazują dobrą stabilność. W pewnych warunkach, hydrochlorotiazyd może hydrolizować tworząc, jako produkty uboczne, degradant w postaci wolnej aminy i formaldehydu (D.S. Desai i in., International Journal of Pharmaceutics, 107(2), 141-47 (1994)). Wybór zarobki może wpływać na stabilność hydrochlorotiazydu.
184 893
Stwierdzono, że zastosowanie preżelatynizowanej skrobi jako substancji wiąż.ącej w kompozycjach nadaje większą stabilność hydrochlorotiazydu niż, np., powidon (co dało w rezultacie tworzenie pewnych ilości degradanta - wolnej aminy). Stwierdzono także, że poloksamer zwiększa degradację hydrochlorotiazydu, a zatem, gdy jest użyty jako korzystny składnik w kompozycjach bez hydrochlorotiazydu, poloksamer nie jest korzystnym składnikiem dla kompozycji irbesartan/hydrochlorotiazyd według wynalazku. Wspomniane wyżej korzystne kompozycje według wynalazku zawierające irbesartan i hydrochlorotiazyd są zatem również korzystne ze względu na to, że użyte w nich zarobki minimalizują lub eliminują degradację hydrochlorotiazydu.
Przykład IV. Wytwarzanie tabletek kombinowanych: irbesartan i hydrochlorotiazyd: preparaty wariantowe
Wytwarzano tabletki o składzie kompozycji 4(A), 4(B), 4(C) lub 4(D) według następującej tabeli 7, w sposób analogiczny jak opisano w przykładzie III.
Tabela 7
Składnik 4(A) mg na tabletkę (% wagowy) 4(B) mg na tabletkę (% wagowy) 4(C) mg na tabletkę (% wagowy) 4(D) mg na tabletkę (% wagowy)
1 2 3 4 5
kompozycja w postaci granulek
irbesartan (składnik aktywny leku) 75,0 (50) 75,0 (50) 150,0 (50) 150,0 (50)
hydrochlorotiazyd (diuretyk, składnik aktywny leku) 12,5 (8,33) 12,5 (8,33) 12,5 (4,17) 12,5 (4,17)
laktoza zawierająca wodę, NF (rozcieńczalnik) 2,575 (1,72) 17,575 (11,72) 17,65 (5,88) 47,65 (15,88)
preżelatynizowana skrobia, NF (substancja wiążąca) 22,5(15) 45,0(15)
powidon K-30, USP (substancja wiążąca) 7,5 (5) 15,0 (5)
kroskarmeloza sodowa (substancja rozpadowa) 6,0 (4) 6,0 (4) 12,0 (4) 12,0(4)
Pluronic F68, NF (poloksamer, środek powierzchniowo czynny) 4,5 (3) 4,5 (3) 9,0 (3) 9,0 (3)
kompozycja pozagranulkowa
mikrokrystaliczna celuloza, NF (rozcieńczalnik) 22,5(15) 22,5 (15) 45,0(15) 45,0(15)
kroskarmeloza sodowa (substancja rozpadowa) 1,5(1) 1,5(1) 3,0 3,0
184 893 cd. tabeli 7
1 2 3 4 5
tlenek żelazowy, NF (czerwony) (sustancja barwiąca) 0,15(0,1) 0,15(0,1) 0,3 (0,1) 0,3 (0,1)
tlenek żelazowy, NF (żółty) (substancja barwiąca) 0,15(0,1) 0,15(0,1) 0,3 (0,1) 0,3 (0,1)
dwutlenek krzemu (przaciwadherect) 1,125 (0,75) 1,125 (0,75) 2,25 (0,75) 2,25 (0,75)
stearynian magnezu substancja smarująca) 1,5(1) 1,5(1) 3,0(1) 3,0(1)
Całkowity ciężar 150,0(100) 150,0(100) 300,0(100) 300,0(100)
Przykład V. Wytwarzanie tabletek zawierających irbesartan
Tabletki zawierające irbesartan wytworzono w trzech mocach dawki z kompozycji według wynalazku opisanych w następującej tabeli 8: (1) 75 mg irbesartanu o całkowitym ciężarze 150 mg na tabletkę; (2) 150 mg irbesartanu o całkowitym ciężarze 300 mg na tabletkę; i (3) 300 mg irbesartanu o całkowitym ciężarze 600 mg na tabletkę.
Tabela 8
Składnik Typ składnika Stężenie (% wagowych)
kompozycja w postaci granulek
irbesartan składnik aktywny leku 50
laktoza zawierająca wodę, NF rozcieńczalnik 10,25
preżelatynizewaca skrobia, NF substancja wiążąca 15,0
krosnarmaloza sodowa, NF substancja rozpadowa 2,5
pelegsamer 188, NF środek powierzchniowo czynny 3,0
dwutlenek krzemu, NF przaciwaśharect 2,0
kompozycja pozagranulkowa
migrokrystaliczca celuloza, NF rozcieńczalnik 13,0
kroskarmeloza sodowa, NF substancja rozpadowa 2,5
dwutlenek krzemu, NF przeciwadharact 0,75
stearynian magnezu, USP substancja smarująca 1,0
Ogółem 100,00 100,00
Przy użyciu powyższej formulacji, wytwarzano tabletki w procesie granulowania na mokro jak opisano niżej. W procesie tym całkowita ilość użytej wody (wagowo) wynosiła aż do 50 całkowitego ciężaru substancji stałych.
Irbesartan, laktozę, preżelatynizowacą skrobię, porcję (1/2) kroskarmelozy sodowej i porcję (około 73%) dwutlenku krzemu zmieszano w mieszarce. Wytworzoną mieszankę proszkowa przepuszczono przez urządzenie do sortowania według wymiarów (młyn stożkowy lub oscylator) i mieszano w mieszarce. Rozpuszczono w wodzie Peleksamer 188 (oczyszczona, USP lub woda do iniekcji, USP) (25% ciężaru ogółu substancji stałych), i użyto do granulowania zmieszanego proszku na mokro (przy dalszym dodaniu wody w ilości aż do 25% ciężaru ogółu substancji stałych wedle potrzeby). Otrzymane granulki suszono (suszarka tale184 893 rzowa lub fluidyzacyjna) dopóki straty przy suszeniu (LOD) nie wyniosły 2°% lub mniej. Suszone granulki przepuszczono przez przesiewacz lub zmielono, by uzyskać odpowiednie rozmiary (1 do 3 mm).
Posortowane granulki zmieszano w mieszarce z pozostałym dwutlenkiem krzemu, mikrokrystaliczną celulozą i pozostałą kroskarmelozą sodową. Otrzymaną mieszankę następnie zmieszano ze stearynianem magnezu. Przez sprasowywanie mieszaniny przy użyciu urządzenia do tabletkowania, wytwarzano tabletki dla każdej mocy o kompozycjach wskazanych w następującej tabeli 9.
Tabela 9
Składnik Moc dawki 75 mg (mg) Moc dawki 150 mg (mg) Moc dawki 300 mg (mg)
irbesartan 75,00 150,00 300,00
laktoza zawierająca wodę, NF 15,38 30,75 61,50
mikrokrystaliczna celuloza, NF 19,50 39,00 78,00
preżelatynizowana skrobia, NF 22,50 45,00 90,00
kroskarmeloza sodowa, NF 7,50 15,00 30,00
poloksamer 188, NF (lub Pluronic F68, NF) 4,50 9,00 18,00
dwutlenek krzemu, NF 4,12 8,25 16,50
stearynian magnezu, USP 1,50 3,00 6,00
Ciężar tabletki 150,00 300,00 600,00
Tabletki zawierające irbesartan lub jego farmaceutycznie dopuszczalną, sól, wytworzone jak opisano wyżej przez zmieszanie ekstragranulamej kompozycji z granulkami zawierającymi przeciwadherent (korzystnie, dwutlenek krzemu), mogą się rozpuszczać szybciej i/lub pełniej, a zatem mogą wykazywać polepszoną charakterystykę rozpuszczania.
Przykład VI. Wytwarzanie tabletek zawierających irbesartan: preparat wariantowy
Wytwarzano tabletki z kompozycji o składzie podanym w tabeli 10 sposobem analogicznym jak opisano w przykładzie V.
Tabela 10
Składnik Ilość mg/tabletkę (% wagowy)
1 2
kompozycja w postaci garnulek
irbesartan 300,0 (50)
laktoza zawierająca wodę, NF (rozcieńczalnik) 121,5 (20,25)
powidon K-30, USP (substancja wiążąca) 30,0 (5)
kroskarmeloza sodowa (substancja rozpadowa) 24,0 (4)
Pluronic F68, NF (poloksamer, środek powierzchniowo czynny) 18,0 (3)
dwutlenek krzemu, NF (przeciwadherent) 12,0 (2)
kompozycja pozagranulkowa
mikrokrystaliczna celuloza, NF (rozcieńczalnik) 78,0(13)
184 893 cd. tabeli 10
1 2
kroskarmeloza sodowa (substancja rozpadowa) 6,0(1)
dwutlenek krzemu, NF (przeciwadherent) 4,5 (0,75)
stearynian magnezu (substancja smarująca) 6(1)
Ciężar całkowity 600,00(100)
Wzór
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (22)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja farmaceutyczna na tabletkę zawierająca substancję aktywną i środki pomocnicze, znamienna tym, że zawiera wagowo a) od 20 do 70 wagowych irbesartanu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, b) od 1 do 70% rozcieńczalnika, c) od 2 do 20% substancji wiążącej, d) od 1 do 10% substancji rozpadowej, (e) od 0,1 do 5% środka zmniejszającego kleistość, i (f) od 0,2 do 5% substancji smarującej, i, ewentualnie (g) od 0,2 do 6% środka powierzchniowo czynnego, i/lub (h) do około 2% substancji barwiącej, przy czym tabletka utworzona ze wspomnianej kompozycji ma charakterystykę rozpuszczania, taką że około 80% lub więcej irbesartanu lub jego soli zawarte we wspomnianej tabletce rozpuszcza się w ciągu 30 minut.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać tabletki utworzonej z kompozycji i ma charakterystykę rozpuszczania taką, że około 85% lub więcej irbesartanu lub jego soli zawarte we wspomnianej tabletce rozpuszcza się w ciągu 30 minut.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako rozcieńczalnik zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej: dwuzasadowy fosforan wapnia, laktozę zawierającą wodę, laktozę bezwodną i mikrokrystaliczną celulozę jako substancję wiążącą zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej: kwas alginowy, alginian sodowy, karboksymetylocelulozę sodową, etylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, metylocelulozę, żelatynę, povidon, skrobię i preżelatynizowaną. skrobię; jako substancję rozpadową zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej: kwas alginowy, alginian sodowy, karboksymetylocelulozę sodową, mikrokrystaliczną celulozę, sproszkowaną celulozę, kroskarmelozę sodową, krospovidone, preżelatynizowaną skrobię, sodowy glikolan skrobi i skrobię; jako środek zmniejszający kleistość zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej: dwutlenek krzemu, trójkrzemian magnezu i talk; jako substancję smarującą zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej stearynian wapnia, i monostearynian glicerylu, palmitostearynian glicerylu, stearynian magnezu, laurylosiarczan sodowy, stearylofumaran sodowy, stearynian cynku, kwas stearynowy, uwodorniony olej roślinny, glikol polietylenowy, benzoesan sodowy i talk; jako środek powierzchniowo czynny, o ile jest obecny, zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej laurylosiarczan sodowy, i poloksamery; i jako substancję barwiącą, o ile jest obecna, zawiera jeden lub więcej tlenków żelaza.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera, wagowo, od 20 do 50% irbesartanu; od 1 do 70% rozcieńczalnika; od 10 do 20% substancji wiążącej; od 4 do 8% substancji rozpadowej; od 0,25 do 5,0% środka zmniejszającego kleistość; od 0,5 do 1,5% substancji smarującej; i od 1 do 6% środka powierzchniowo czynnego.
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że jako rozcieńczalnik zawiera laktozę zawierająca wodę i mikrokrystaliczną celulozę; jako substancję wiążącą zawiera preżelatynizowaną skrobię; jako substancją, rozpadową zawiera kroskarmelozę sodową; jako środek zmniejszający kleistość zawiera dwutlenek krzemu; jako substancję smarującą zawiera stearynian magnezu; jako środek powierzchniowo czynny zawiera poloksamer 188.
  6. 6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera, wagowo, około 50% irbesartanu; około 10,25% laktozy zawierającej wodę; około 15,0% preżelatynizowanej skrobi; około 5,0% kroskarmelozy sodowej; około 3,0% poloksameru 188; około 15 mikrokrystalicznej celulozy; około 0,75% dwutlenku krzemu; i około 1,0% stearynianu magnezu.
  7. 7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera, wagowo, około 50% irbesartanu; około 10, 25% laktozy zawierającej wodę; około 15,0% preżelatynizowanej skrobi; około 5,0% kroskarmelozy sodowej; około 3,0% poloksameru 188; około 13% mikrokrystalicznej celulozy; około 2,75% dwutlenku krzemu; i około 1,0% stearynianu magnezu.
    184 893
  8. 8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera, wagowo, około 50% irbesartanu; około 20,25% laktozy zawierającej wodę; około 5,0% povidonu K-30; około 5,0% kroskarmelozy sodowej; około 3,0% poloksameru; około 15% mikrokrystalicznej celulozy; około 0,75% dwutlenku krzemu; i około 1,0% stearynianu magnezu.
  9. 9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera, wagowo, około 50% irbesartanu; około 20,25% laktozy zawierającej wodę; około 5,0% povidone K-30; około 5,0% kroskarmelozy sodowej; około 3,0% poloksameru; około 13% mikrokrystalicznej celulozy; około 2,75% dwutlenku krzemu; i około 1,0% stearynianu magnezu.
  10. 10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że dodatkowo zawiera od 2 do 33% diuretyku, a całkowita zawartość w % wagowych irbesartanu lub jego soli i diuretyku nie przekracza około 85%.
  11. 11. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że jako diuretyk zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej hydrochlorotiazyd, bendroflumetiazyd, benztiazyd, chlorotiazyd, chlortalidon, cyklotiazyd, hydroflumetiazyd, metyklotiazyd, metolazon, politiazyd, chinetazon i trichlorometiazyd.
  12. 12. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że jako diuretyk zawiera hydrochlorotiazyd.
  13. 13. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera wagowo: (a) od 20 do 70% irbesartanu, (b) od 2 do 33% diuretyku, przy czym łączny udział (a) i (b) nie przekracza około 85%, (c) od 1 do 70% rozcieńczalnika, (d) od 2 do 20% substancji wiążącej, (e) od 1 do 10%% substancji rozpadowej, (f) od 0,1 do 5% środka zmniejszającego kleistość, i (g) od 0,2 do 5% substancji smarującej i, ewentualnie, (h) do około 2 substancji barwiącej.
  14. 14. Kompozycja według zastrz. 13, znamienna tym, że jako diuretyk zawiera hydrochlorotiazyd; jako rozcieńczalnik zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej: dwuzasadowy fosforan wapnia, laktozę zawierającą wodę, laktozę bezwodną i mikrokrystaliczną celulozę; jako substancję wiążącą zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej: kwas alginowy, alginian sodowy, karboksymetylocelulozę sodową, etylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, metylocelulozę, żelatynę, povidon, skrobię i preżelatynizowaną skrobię; jako substancję rozpadową zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej kwas alginowy, alginian sodowy, karboksymetylocelulozę sodową, mikrokrystaliczną celulozę, sproszkowaną celulozę, kroskarmelozę sodową, krospovidon, preżelatynizowaną skrobię, glikolan skrobi sodowy i skrobię; jako środek zmniejszający kleistość zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej dwutlenek krzemu, trój krzemian magnezu, i talk; jako substancję smarującą zawiera jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej: stearynian wapnia, monostearynian glicerylu, palmitostearynian glicerylu, stearynian magnezu, siarczan sodowo-laurylowy, stearylofumaran sodowy, stearynian cynku, kwas stearynowy, uwodorniony olej roślinny, glikol polietylenowy, benzoesan sodowy i talk; i jako substancję barwiącą zawiera, o ile jest obecna, jeden lub wiecej tlenków żelaza.
  15. 15. Kompozycja według zastrz. 13 albo 14, znamienna tym, że zawiera, wagowo, od 20 do 50% irbesartanu; od 2 do 20% diuretyku; od 1 do 70% rozcieńczalnika; od 10 do 20% substancji wiążącej; od 4 do 6% substancji rozpadowej; od 0,5 do 1,0% środka zmniejszającego kleistość; i od 0,5 do 1,5% substancji smarującej.
  16. 16. Kompozycja według zastrz. 15, znamienna tym, że jako diuretyk zawiera hydrochiorotiazyd; jako rozcieńczalnik zawiera laktozę zawierającą wodę i mikrokrystaliczną celulozę; jako substancję wiążącą zawiera preżelatynizowaną skrobię; jako substancję rozpadową zawiera kroskarmelozę sodową; jako środek zmniejszający kleistość zawiera dwutlenek krzemu; a jako substancję smarującą zawiera stearynian magnezu.
  17. 17. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera, wagowo, około 50% irbesartanu; około 8,33% hydrochlorotiazydu; około 4,72% laktozy zawierającej wodę; około 15.0% preżelatynizowanej skrobi; około 5,0% kroskarmelozy sodowej; około 15% mikrokrystalicznej celulozy; około 0,75% dwutlenku krzemu; około 1,0% stearynianu magnezu; około 0,1% tlenku żelazowego (czerwony); i około 0,1% tlenku żelazowego (żółty).
    184 893
  18. 18. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera, wagowo, około 50% irbesartanu; około 4,17% hydrochlorotiazydu; około 8,88% laktozy zawierającej wodę; około 15,0% preżelatynizowanej skrobi; około 5,0% kroskarmelozy sodowej; około 15% mikrokrystalicznej celulozy; około 0,75% dwutlenku krzemu; około 1,0% stearynianu magnezu; około 0,1% tlenku żelazowego (czerwony); i około 0,1% tlenku żelazowego (żółty).
  19. 19. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera, wagowo, około 50% irbesartanu; około 8,33% hydrochlorotiazydu; około 1,72% laktozy zawierającej wodę; około 15,0% preżelatynizowanej skrobi; około 5,0% kroskarmelozy sodowej; około 3% poloksameru; około 15% mikrokrystalicznej celulozy; około 0,75% dwutlenku krzemu; około 1,0% stearynianu magnezu; około 0,1% tlenku żelazowego (czerwony); i około 0,1% tlenku żelazowego (żółty).
  20. 20. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera, wagowo, około 50% irbesartanu; około 8,33% hydrochlorotiazydu; około 11,72% laktozy zawierającej wodę; około 5,0% povidonu K-30; około 5,0% kroskarmelozy sodowej; około 3% poloksameru; około 15% mikrokrystalicznej celulozy; około 0,75% dwutlenku krzemu; około 1,0% stearynianu magnezu; około 0,1% tlenku żelazowego (czerwony); i około 0,1% tlenku żelazowego (żółty).
  21. 21. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera, wagowo, około 50%, irbesartanu; około 4,17% hydrochlorotiazydu; około 5,88% laktozy zawierającej wodę; około 15.0% preżelatynizowanej skrobi; około 5,0% kroskarmelozy sodowej; około 3% poloksameru; około 15% mikrokrystalicznej celulozy, około 0,75% dwutlenku krzemu; około 1,0% stearynianu magnezu; około 0,1% tlenku żelazowego (czerwony); i około 0,1% tlenku żelazowego (żółty).
  22. 22. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera, wagowo, około 50% irbesartanu; około 4,17% hydrochlorotiazydu; około 15,88% laktozy zawierającej wodę; około 5,0% povidonu K-30; około 5,0% kroskarmelozy sodowej; około 3% poloksameru; około 15% mikrokrystalicznej celulozy; około 0,75% dwutlenku krzemu; około 1,0% stearynianu magnezu; około 0,1% tlenku żelazowego (czerwony); i około 0,1% tlenku żelazowego (żółty).
PL96314670A 1995-06-07 1996-06-07 Kompozycje farmaceutyczne zawierające irbesartan PL184893B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47261895A 1995-06-07 1995-06-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL314670A1 PL314670A1 (en) 1996-12-09
PL184893B1 true PL184893B1 (pl) 2003-01-31

Family

ID=23876256

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96314670A PL184893B1 (pl) 1995-06-07 1996-06-07 Kompozycje farmaceutyczne zawierające irbesartan

Country Status (23)

Country Link
EP (2) EP0747050B2 (pl)
JP (1) JP3162626B2 (pl)
KR (1) KR100442719B1 (pl)
CN (1) CN1149083C (pl)
AR (2) AR002350A1 (pl)
AT (2) ATE248594T1 (pl)
AU (1) AU702651B2 (pl)
CA (1) CA2177772C (pl)
CZ (1) CZ291532B6 (pl)
DE (2) DE69638348D1 (pl)
DK (2) DK1275391T3 (pl)
ES (2) ES2205000T5 (pl)
HK (1) HK1002384A1 (pl)
HU (1) HU229369B1 (pl)
IL (1) IL118309A (pl)
NO (2) NO310495B1 (pl)
NZ (2) NZ329547A (pl)
PL (1) PL184893B1 (pl)
PT (2) PT747050E (pl)
RU (2) RU2210368C1 (pl)
SG (1) SG49956A1 (pl)
TW (1) TW442301B (pl)
ZA (1) ZA964337B (pl)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6517871B1 (en) * 1998-07-20 2003-02-11 Smithkline Beecham Corporation Bioenhanced formulations comprising eprosartan in oral solid dosage form
SE9903028D0 (sv) * 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
AU7649100A (en) 1999-08-30 2001-03-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events
JP4565456B2 (ja) * 1999-11-02 2010-10-20 塩野義製薬株式会社 着色顆粒の色素定着法
GB0001621D0 (en) * 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
CA2311734C (en) * 2000-04-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Flash-melt oral dosage formulation
GB0209265D0 (en) 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
DE10244681A1 (de) * 2002-09-24 2004-04-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue feste Telmisartan enthaltende pharmazeutische Formulierungen und deren Herstellung
US8980870B2 (en) 2002-09-24 2015-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid telmisartan pharmaceutical formulations
CA2532450C (en) * 2003-07-16 2012-09-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chlorthalidone combinations
TR200301553A1 (tr) * 2003-09-18 2005-10-21 Nobel �La� Sanay�� Ve T�Caret A.�. İrbesartan etken maddesi içeren yeni oral farmasötik formülasyonlar
JP2005126338A (ja) * 2003-10-21 2005-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg 心不全治療剤
WO2005089720A1 (en) * 2004-03-10 2005-09-29 Ranbaxy Laboratories Limited Valsartan tablets and the process for the preparation thereof
ES2282062T1 (es) 2004-06-04 2007-10-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Composicion farmaceutica que contiene irbesartan.
WO2006013545A1 (en) * 2004-07-28 2006-02-09 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of irbesartan
RU2424805C2 (ru) 2005-09-12 2011-07-27 Актелион Фармасьютиклз Лтд Стабильные фармацевтические композиции, включающие пиримидинсульфамид
KR20140053419A (ko) * 2005-11-17 2014-05-07 노파르티스 아게 약제학적 조성물
ATE462414T1 (de) * 2006-01-09 2010-04-15 Krka D D Novo Mesto Irbesartan enthaltende feste zubereitung
DE102006006588A1 (de) * 2006-02-13 2007-08-16 Ratiopharm Gmbh Schnell freisetzende Irbesartan-haltige pharmazeutische Zusammensetzung
TWI351399B (en) * 2006-06-12 2011-11-01 Schering Corp Pharmaceutical formulations and compositions of a
WO2007144175A2 (en) 2006-06-16 2007-12-21 Lek Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition comprising hydrochlorothiazide and telmisartan
GB0612540D0 (en) * 2006-06-23 2006-08-02 Novartis Ag Galenical formulations of organic compounds
EP1923053A1 (en) * 2006-09-27 2008-05-21 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt
WO2008125388A1 (en) * 2007-04-17 2008-10-23 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical compositions comprising irbesartan
JP5683058B2 (ja) * 2007-04-27 2015-03-11 ニプロ株式会社 経口固形製剤及びその製造方法
TR200703568A1 (tr) 2007-05-24 2008-07-21 Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� Valsartan formülasyonları
MX2010001837A (es) 2007-08-17 2010-03-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 4-pirimidinasulfamida.
ES2349317T3 (es) 2007-11-28 2010-12-29 Laboratorios Lesvi, S.L. Formulaciones farmacéuticas que contienen irbesartán.
CN101327213B (zh) * 2008-06-20 2010-10-13 海南锦瑞制药股份有限公司 厄贝沙坦氢氯噻嗪药用组合物及其制备方法
JP5296456B2 (ja) * 2008-08-26 2013-09-25 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
US9387249B2 (en) 2008-12-23 2016-07-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating hypertension with at least one angiotensin II receptor blocker and chlorthalidone
WO2011001202A1 (en) * 2009-06-30 2011-01-06 Sanofi-Aventis Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application
WO2011010316A1 (en) * 2009-07-20 2011-01-27 Hetero Research Foundation Pharmaceutical compositions of irbesartan
FI2498756T4 (fi) * 2009-11-09 2023-03-22 Neratinibimaleaatin tablettiformulaatiot
ES2364011B1 (es) 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
JP4974255B2 (ja) * 2010-03-16 2012-07-11 塩野義製薬株式会社 アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗剤の配合剤
JP5459670B2 (ja) * 2010-05-07 2014-04-02 塩野義製薬株式会社 着色顆粒の色素定着化剤
US20120010216A1 (en) * 2010-07-06 2012-01-12 Brown Arthur M Pharmaceutical compositions containing vanoxerine
WO2012003987A1 (en) * 2010-07-08 2012-01-12 Ratiopharm Gmbh Oral dosage form of deferasirox
JP6081376B2 (ja) * 2011-12-28 2017-02-15 ニプロ株式会社 アンギオテンシンｉｉ拮抗作用を有する化合物を含有する固形医薬組成物
WO2013172297A1 (ja) 2012-05-14 2013-11-21 塩野義製薬株式会社 ６，７－不飽和－７－カルバモイルモルヒナン誘導体含有製剤
CN113842362A (zh) 2012-11-14 2021-12-28 格雷斯公司 含有生物活性材料与无序无机氧化物的组合物
JP5714652B2 (ja) * 2013-06-13 2015-05-07 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
JP6238921B2 (ja) * 2014-02-17 2017-11-29 大原薬品工業株式会社 イルベサルタンを含有する錠剤
JP5978335B2 (ja) * 2015-03-11 2016-08-24 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
JP6199922B2 (ja) * 2015-03-20 2017-09-20 大原薬品工業株式会社 化学的な安定性が向上したイルベサルタン含有錠剤
JP6445923B2 (ja) * 2015-04-22 2018-12-26 ダイト株式会社 イルベサルタン含有錠剤の調製方法
JP6737060B2 (ja) * 2015-09-11 2020-08-05 ニプロ株式会社 イルベサルタンを含有する医薬組成物の製造方法
JP6151413B2 (ja) * 2016-07-25 2017-06-21 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
JP2017141299A (ja) * 2017-05-24 2017-08-17 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
JP6233911B2 (ja) * 2017-08-22 2017-11-22 大原薬品工業株式会社 化学的な安定性が向上したイルベサルタン含有錠剤
JP2018009032A (ja) * 2017-10-19 2018-01-18 大原薬品工業株式会社 化学的な安定性が向上したイルベサルタン含有錠剤
CN108434112A (zh) * 2018-06-08 2018-08-24 华益药业科技(安徽)有限公司 一种厄贝沙坦片及其制备方法
JP2018168185A (ja) * 2018-07-05 2018-11-01 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
PH12018000390A1 (en) * 2018-11-20 2020-09-28 Novex Science Pte Ltd Carbocysteine and zinc tablet
JP2019203031A (ja) * 2019-09-06 2019-11-28 大日本住友製薬株式会社 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
GR1010320B (el) * 2021-08-04 2022-10-11 Win Medica Φαρμακευτικη Ανωνυμη Εταιρεια, Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες ιρβεσαρτανης, υδροχλωροθειαζιδης και αμλοδιπινης

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3744317C1 (de) 1987-12-28 1989-05-24 Rudolf Dr Rer Nat Kuerner Verwendung von Calciumsulfat zur Verbesserung der Fermentierung organischer Abfallstoffe
CA2016710A1 (en) 1989-05-15 1990-11-15 Prasun K. Chakravarty Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists
US5164407A (en) 1989-07-03 1992-11-17 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 5-membered ring heterocycles and their use as angiotensin ii antagonsists
US5270317A (en) * 1990-03-20 1993-12-14 Elf Sanofi N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
TW201738B (pl) * 1990-03-20 1993-03-11 Sanofi Co
IL99372A0 (en) * 1990-09-10 1992-08-18 Ciba Geigy Ag Azacyclic compounds
CA2229000C (en) 1991-02-21 2002-04-09 Sankyo Company, Limited 1-biphenylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use
EP0502575A1 (en) 1991-03-06 1992-09-09 Merck & Co. Inc. Substituted 1-(2H)-isoquinolinones
WO1994009778A1 (en) * 1992-10-26 1994-05-11 Merck & Co., Inc. Combinations of angiotensin-ii receptor antagonists and diuretics
EP0629408A1 (en) * 1993-06-16 1994-12-21 LABORATOIRES MERCK, SHARP & DOHME-CHIBRET Combination of angiotensin converting enzyme inhibitors and AII antagonists
US5541209A (en) * 1994-08-22 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Method of treating or preventing cardiac arrhythmia employing an N-substituted heterocyclic derivative
FR2725987B1 (fr) * 1994-10-19 1997-01-10 Sanofi Sa Procede pour la preparation d'un derive de tetrazole sous deux formes cristallines et nouvelle forme cristalline de ce derive

Also Published As

Publication number Publication date
CN1144656A (zh) 1997-03-12
ES2205000T5 (es) 2013-05-30
ATE248594T1 (de) 2003-09-15
CA2177772C (en) 2007-04-10
HUP9601564A2 (hu) 1998-09-28
NO20004743D0 (no) 2000-09-22
PL314670A1 (en) 1996-12-09
DE69638348D1 (de) 2011-05-12
NZ329547A (en) 1998-06-26
DE69629755T2 (de) 2004-07-01
ATE503478T1 (de) 2011-04-15
ES2205000T3 (es) 2004-05-01
IL118309A0 (en) 1996-09-12
ES2363127T3 (es) 2011-07-21
CZ291532B6 (cs) 2003-03-12
AR054782A2 (es) 2007-07-18
KR100442719B1 (ko) 2004-10-08
JP3162626B2 (ja) 2001-05-08
CZ163496A3 (en) 1996-12-11
AR002350A1 (es) 1998-03-11
KR970000232A (ko) 1997-01-21
AU5476396A (en) 1996-12-19
DK0747050T3 (da) 2003-12-15
IL118309A (en) 2003-06-24
MX9602103A (es) 1997-09-30
JPH08333253A (ja) 1996-12-17
EP0747050A1 (en) 1996-12-11
RU2181590C2 (ru) 2002-04-27
NO962387L (no) 1996-12-09
TW442301B (en) 2001-06-23
HU9601564D0 (en) 1996-08-28
RU2001130903A (ru) 2004-02-27
DK0747050T4 (da) 2013-05-21
AU702651B2 (en) 1999-02-25
NZ286612A (en) 1998-03-25
CA2177772A1 (en) 1996-12-08
RU2210368C1 (ru) 2003-08-20
NO310393B1 (no) 2001-07-02
NO962387D0 (no) 1996-06-06
HUP9601564A3 (en) 2000-12-28
SG49956A1 (en) 1998-06-15
HU229369B1 (en) 2013-11-28
DK1275391T3 (da) 2011-07-11
NO310495B1 (no) 2001-07-16
EP1275391A1 (en) 2003-01-15
EP0747050B1 (en) 2003-09-03
EP1275391B1 (en) 2011-03-30
PT747050E (pt) 2003-12-31
ZA964337B (en) 1997-11-28
DE69629755T3 (de) 2013-08-08
EP0747050B2 (en) 2013-02-13
DE69629755D1 (de) 2003-10-09
HK1002384A1 (en) 1998-08-21
CN1149083C (zh) 2004-05-12
NO20004743L (no) 1996-12-09
PT1275391E (pt) 2011-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL184893B1 (pl) Kompozycje farmaceutyczne zawierające irbesartan
US5994348A (en) Pharmaceutical compositions containing irbesartan
KR100851770B1 (ko) 텔미사르탄과 이뇨제를 포함하는 이중층 약제학적 정제 및이의 제조방법
KR101107508B1 (ko) 텔미사탄을 포함하는 고형 약제학적 제형
US6558699B2 (en) High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture
JP4880591B2 (ja) イルベサルタンを含む医薬組成物
CA2644179C (en) Novel pharmaceutical composition comprising a disintegration matrix
CA2706292A1 (en) A stable pharmaceutical formulation comprising telmisartan and hydrochlorothiazide
JP2000508632A (ja) エプロサルタン二水和物ならびにその製法および処方
CA2310028C (en) High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture
RU2465900C2 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие ирбесартан
KR100482715B1 (ko) 이르베사르탄을 함유하는 제약 조성물
MXPA96002103A (en) Pharmaceutical compositions containing irbesar
KR20090052944A (ko) 이르베사르탄을 함유하는 제약 조성물
MXPA00004791A (en) High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture
KR20080100292A (ko) 사실상 비결정질 형태인 텔미사르탄의 제조방법