[go: up one dir, main page]

RU2465900C2 - Фармацевтические композиции, содержащие ирбесартан - Google Patents

Фармацевтические композиции, содержащие ирбесартан Download PDF

Info

Publication number
RU2465900C2
RU2465900C2 RU2009135981/15A RU2009135981A RU2465900C2 RU 2465900 C2 RU2465900 C2 RU 2465900C2 RU 2009135981/15 A RU2009135981/15 A RU 2009135981/15A RU 2009135981 A RU2009135981 A RU 2009135981A RU 2465900 C2 RU2465900 C2 RU 2465900C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
irbesartan
tablet
excipients
Prior art date
Application number
RU2009135981/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009135981A (ru
Inventor
Баламуруган ДЖЕГАНАТАН (IN)
Баламуруган Джеганатан
Ганеш В. ГАТ (IN)
Ганеш В. Гат
Джавед ХУССЕЙН (IN)
Джавед Хуссейн
Original Assignee
Рациофарм Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рациофарм Гмбх filed Critical Рациофарм Гмбх
Publication of RU2009135981A publication Critical patent/RU2009135981A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2465900C2 publication Critical patent/RU2465900C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Фармацевтическая композиция по изобретению обладает антагонистической активностью в отношении ангиотензина II. Фармацевтическая композиция содержит 30-80 мас.% ирбесартана или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и более 10 мас.% разрыхлителя в пересчете на полную массу композиции. Фармацевтическая композиция не содержит кремнийсодержащий антиадгезив. Фармацевтическая композиция ирбесартана выполнена в форме таблетки с пленочным покрытием. Также описан способ приготовления таблетки ирбесартана. Таблетка ирбесартана обладает профилем растворения, при котором 80 мас.% или более ирбесартана растворяется не позже, чем через 30 мин. 2 н. и 23 з.п. ф-лы, 1 ил., 10 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей ирбесартан.
Ирбесартан, 2-н-бутил-4-спироциклопентан-1-[(2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил)метил]-2-имидазолин-5-он, является известным антагонистом ангиотензина II, обладающим следующей химической структурой:
Figure 00000001
Ирбесартан является особенно подходящим для лечения сердечнососудистых заболеваний и сердечной недостаточности и описан в патенте US №5270317.
В WO-A-91/14679 раскрыто применение ирбесартана для лечения гипертензии и сердечной недостаточности.
Ирбесартан существует в более чем одной полиморфной форме. Полиморфные формы A и B раскрыты в EP 0708103 и DE 69519788 соответственно. В WO 03/050110 раскрыта аморфная форма ирбесартана.
Ирбесартан обладает приемлемой биологической доступностью при пероральном введении, однако его вкус очень неприятен, что делает неудобным его введение в растворенном виде, например в виде сиропа. Поэтому предпочтительной для введения формой является таблетка, которая содержит значительное количество ирбесартана в качестве активного ингредиента. При введении ирбесартана критически важным параметром является профиль растворения таблетки. Таблетка должна обеспечивать быстрое и полное высвобождение активного ингредиента.
Однако ирбесартан обладает рядом характеристик, которые делают затруднительным введение большого количества лекарственного средства в небольшую таблетку, в частности, он является рыхлым веществом с относительно большой насыпной плотностью и плотностью утряски и обладает неудовлетворительными характеристиками сыпучести, поскольку он является липким и может прилипать к поверхностям, таким как стороны и пуансон таблетирующего штампа, что приводит к затруднениям при таблетировании, в особенности при использовании высокоскоростного таблетирующего пресса. Плохая растворимость ирбесартана в воде также приводит к затруднениям, поскольку для приготовления таблетки небольшой массы можно прибавлять лишь ограниченные количества инертных наполнителей, облегчающих смачивание, распад и, в заключение, быстрое и полное высвобождение лекарственного средства. Прибавление диуретика, такого как гидрохлортиазид, который также является рыхлым веществом, обладающим плохой сыпучестью и низкой растворимостью в воде, может привести к дополнительным затруднениям при таблетировании. Такие затруднения описаны в EP-A-747050. По данным указанного документа таблетка должна обеспечивать такой профиль растворения, чтобы 80% или большее количество активного ингредиента ирбесартана или его соли, содержащейся в таблетке, растворялось не позже чем за 30 мин.
Для приготовления таблетки с таким профилем растворимости в EP-A-747050 предложена таблетка, содержащая ирбесартан, разбавитель, связующее, смазывающее вещество и предпочтительно - от примерно 1 до примерно 10% разрыхлителя и от примерно 0,1 до примерно 5% антиадгезива. Антиадгезив, видимо, необходим в раскрытом препарате для предотвращения прилипания активного ингредиента при таблетировании.
Все еще необходимы улучшенные быстро растворяющиеся фармацевтические композиции, содержащие ирбесартан.
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что в фармацевтический препарат, содержащий ирбесартан, не нужно прибавлять антиадгезив, если используют большие количества разрыхлителей, предпочтительно “истинных” разрыхлителей.
Поэтому настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей ирбесартан или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и не менее 10 мас.% разрыхлителя в пересчете на полную массу композиции, отличающейся тем, что композиция не содержит кремнийсодержащий антиадгезив. Предпочтительно, если композиция вообще не содержит антиадгезива.
Предпочтительно, если фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит ирбесартан или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем 20-90 мас.%, предпочтительно - 30-80 мас.%, еще более предпочтительно - 40-60 мас.%, более предпочтительно - 50-60 мас.%, таком как примерно 52 мас.% ирбесартана или его фармацевтически приемлемой соли в пересчете на полную массу композиции.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать более 10 мас.%, предпочтительно - не менее 10,5 мас.%, более предпочтительно - не менее 11 мас.%, более предпочтительно - не менее 11,5 мас.%, например, примерно 11,7 мас.% или более разрыхлителя в пересчете на полную массу композиции.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, предпочтительно не содержит кремнийсодержащий антиадгезив, более предпочтительно, если она вообще не содержит антиадгезива. “Антиадгезив”, предлагаемый в настоящем изобретении, является соединением, которое способно уменьшить липкость препарата, например предупредить прилипание к металлическим поверхностям. Обычно такие антиадгезивы являются кремнийсодержащими соединениями, такими как диоксид кремния, трисиликат магния или тальк. В другом варианте осуществления композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит менее 0,1 мас.%, предпочтительно - менее 0,05 мас.%, наиболее предпочтительно - менее 0,01 мас.% антиадгезива.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат ирбесартан в качестве активного ингредиента, который может содержаться в виде любой полиморфной или аморфной формы или в виде смеси таких форм, предпочтительно - в полиморфной форме A или в полиморфной форме B, или в виде их смеси, необязательно дополнительно в смеси с аморфной формой. Наиболее предпочтительно, если ирбесартан содержится в полиморфной форме A, такой как раскрытая в EP 0708103 и DE 69519788 соответственно.
Ирбесартан в качестве активного ингредиента может содержаться в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, в смеси с диуретиком, таким как, например, описанный в EP-A 1275391, предпочтительно - с гидрохлортиазидом. В случае, когда такой диуретик содержится в фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, он предпочтительно содержится в количестве, составляющем от 0,1 до 20 мас.% или, более предпочтительно - от 1 до 10 мас.%, еще более предпочтительно - от 3 до 5 мас.%, например примерно 4,2 мас.%. В присутствии диуретика количество ирбесартана в фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, предпочтительно является таким же, как в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, включающих ирбесартан в качестве единственного активного ингредиента, тогда как полное количество комбинации активных ингредиентов составляет не более чем 90 мас.%, предпочтительно - не более чем 85 мас.% в пересчете на фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит не менее 10 мас.% разрыхлителя в пересчете на полную массу композиции. В данной области техники известны некоторые разрыхлители, которые также можно использовать в качестве связующих, наполнителей или в качестве дополнительных инертных наполнителей или вспомогательных веществ, не являющихся разрыхлителями. Такие разрыхлители, предназначенные для разных целей, не представляют собой разрыхлители, предлагаемые в настоящем изобретении, а рассматриваются, как представляющие собой соединения другого класса, т.е. связующие, наполнители или другие инертные наполнители или вспомогательные вещества, не являющиеся разрыхлителями. Поэтому разрыхлители, предлагаемые в настоящем изобретении, являются “истинными” разрыхлителями и только они могут использоваться в качестве разрыхлителей. Такой “истинный” разрыхлитель, который является предпочтительно использующимся разрыхлителем, предлагаемым в настоящем изобретении, представляет собой натриевую соль кроскармелозы. Другие разрыхлители, которые являются “истинными” разрыхлителями, известны специалисту в данной области техники, и включают, но не ограничиваются только ими, кросповидон, натриевую соль гликолята крахмала или полакрилин калия. Примерами компонентов, которые не являются истинными разрыхлителями и поэтому не являются разрыхлителями, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются, например, микрокристаллическая целлюлоза, которая представляет собой наполнитель, или гидроксипропилцеллюлоза, которая представляет собой связующее.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, также может содержать дополнительные инертные наполнители и вспомогательные вещества, которые являются фармацевтически приемлемыми, и обычные материалы покрытий, которые предпочтительно наносят в качестве покрытий на твердые формы фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении. Такие дополнительные инертные наполнители и вспомогательные вещества известны специалисту в данной области техники и описаны в стандартных справочниках, таких как Fiedler (“Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete”, 5th ed., 2002) или “Handbook of Excipients”, edited by the American Pharmaceutical Association and Dr. Arthur H.Kibbe, 3rd ed., 2000.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, предпочтительно содержит наполнителей, связующих, смазывающих вещество и/или материалов покрытий и необязательно красителей и/или поверхностно-активных веществ, и предпочтительно - от 0 до 30 мас.% наполнителя, от 0 до 10 мас.% связующего, от 0 до 3 мас.% смазывающего вещества, от 0 до 3 мас.% материала покрытия и необязательно от 0 до 6 мас.% поверхностно-активного вещества и от 0 до 3 мас.% красителя в пересчете на полную массу композиции. Дополнительные инертные наполнители и вспомогательные вещества и необязательно материалы покрытий или красители содержатся в фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в таком количестве, что полное количество фармацевтической композиции составляет 100 мас.%.
В качестве наполнителя можно использовать один или большее количество компонентов, которые образуют часть таблетки, необходимую для достижения нужной полной массы таблетки. Предпочтительными наполнителями являются неорганические фосфаты, такие как гидрофосфат кальция, или сахара, или аналоги сахаров и их производные, предпочтительно - лактоза, такая как моногидрат лактозы или безводная лактоза, декстроза, сорбит, маннит, сахароза, мальтодекстрин, изомальт и таблеттоза (торговая марка лактозы). Целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза или порошкообразная целлюлоза, также являются предпочтительными наполнителями, предлагаемыми в настоящем изобретении. Предпочтительно, если фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит от 5 до 30 мас.%, более предпочтительно - от 10 до 30 мас.%, еще более предпочтительно - от 15 до 25 мас.%, еще более предпочтительно - от 16 до 22 мас.%, например примерно 20 мас.% наполнителя.
В качестве связующих, т.е. соединений, обеспечивающих гранулирование активного ингредиента и дополнительных инертных наполнителей и вспомогательных веществ в гранулы, использующихся в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, в качестве примеров можно привести желатин, повидон (полимер N-пропилидона), коповидон (сополимер N-винил-2-пирролидона и винилацетата) и предпочтительно-гидроксипропилметилцеллюлозу, последняя является особенно предпочтительной. Связующее обычно содержится в количестве, составляющем от 0 до 10 мас.%, предпочтительно - от 2 до 8 мас.%, более предпочтительно - от 2 до 6 мас.% в пересчете на полную массу композиции.
В качестве смазывающего веществ, использующихся в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, в качестве примеров можно привести жирные кислоты и производные жирных кислоты, такие как соли щелочных и щелочноземельных металлов стеариновой, лауриновой и/или пальмитиновой кислоты, предпочтительно - глицеринмоностеарат или глицеринтристеарат, глицеринпальмитатстеарат, лаурилстеарат натрия, стеарилфумарат натрия, стеарат цинка, гидрированное растительное масло (лубритаб®), бензоат натрия и полиэтиленгликоль и особенно предпочтительными являются стеарилфумарат натрия и стеарат магния. Смазывающее вещество обычно содержится в количестве, составляющем 0-3 мас.%, предпочтительно - 0,5-2,5 мас.%, таком как примерно 2 мас.% в пересчете на полное количество композиции.
В качестве поверхностно-активных веществ, т.е. одного или большего количества соединений, которые способны улучшать смачивание таблеток и/или улучшать растворение, использующихся в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, предпочтительными являются лаурилсульфат натрия, полисорбаты (например, Tween 80) и полоксамеры. Поверхностно-активное вещество обычно содержится в количестве, составляющем 0-6 мас.%, предпочтительно - 0-4 мас.%, более предпочтительно - 0-2 мас.% в пересчете на полное количество композиции.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция находится в форме таблетки, которую можно приготовить по методикам, известным в данной области техники, таким как таблетирование путем гранулирования или прямого прессования. Таблетирование путем гранулирования, предпочтительно мокрое гранулирование, является предпочтительной методикой приготовления таблеток, предлагаемых в настоящем изобретении.
Предпочтительно, если таблетка, предлагаемая в настоящем изобретении, обладает профилем растворения, таким что не менее 80 мас.% или более ирбесартана, содержащегося в таблетке, растворяется в течение не более 30 мин, предпочтительно - в течение не более 20 мин.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержащая ирбесартан, может находиться в форме таблетки, на которую нанесен один или большее количество материалов покрытий. На материалы покрытий не налагаются особые ограничения, и они известны специалисту в данной области техники. При использовании в настоящем изобретении профиль растворения относится к таблетке без покрытия, если таблетка не содержит покрытия, и относится к таблетке с покрытием, если таблетка содержит покрытие.
Активным ингредиентом фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, предпочтительно является ирбесартан, который нейтрален или содержится в виде фармацевтически приемлемой соли или, что более предпочтительно - ирбесартан в полиморфной форме A.
В настоящем изобретении термин “профиль растворения” означает изменение во времени количества ирбесартана, которое растворяется, по сравнению с полным количеством ирбесартана, содержащегося в таблетке. Такой профиль растворения можно получить путем растворения таблетки в аппарате USP II (USP - Фармакопея США) в 1000 мл 0,1 н. раствора хлористоводородной кислоты при 37°C и скорости перемешивания, равной 50 оборотов/мин и количество растворенного ирбесартана измеряют в течение определенного периода времени, например 60 мин, в определенные моменты времени, например каждые 5 мин. Определение количества растворенного ирбесартана можно проводить путем регистрации поглощения УФ-излучения, например, при длине волны 244 нм.
Предпочтительно, если способом приготовления таблетки, предлагаемым в настоящем изобретении, является способом мокрого гранулирования, такой что активные ингредиенты, т.е. ирбесартан и необязательно диуретик, предпочтительно - гидрохлортиазид, и часть наполнителя, такого как лактоза или микрокристаллическая целлюлоза, и часть разрыхлителя, такого как натриевая соль кроскармелозы, смешивают и необязательно просеивают через подходящее сито для разрушения агрегатов. Размолотый порошок дополнительно перемешивают и затем гранулируют с использованием раствора связующего, такого как водный раствор гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), в подходящем смесителе/грануляторе. Влажные гранулы можно высушить, например, пока потери при сушке (ППС) не станут равными 2,5% или менее, а затем высушенные гранулы размолоть. Оставшиеся инертные наполнители и вспомогательные вещества, такие как наполнитель и разрыхлитель, затем можно просеять и смешать с высушенными размолотыми гранулами в смесителе и затем перемешать со смазывающим веществом, которое можно предварительно просеять. Затем эту смесь можно спрессовать в таблетки с помощью подходящего таблетирующего пресса и после этого необязательно можно нанести покрытие из подходящего материала, например, Opadry.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предпочтительно твердая фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, которая предпочтительно является таблеткой, содержит 75-300 мг, например 75, 150 или 300 мг ирбесартана.
В настоящем изобретении содержания в процентах являются массовыми в пересчете на полную массу композиции, если не указано иное или это не очевидно для специалиста в данной области техники. Приведенные ниже примеры не являются ограничивающими:
Пример 1
Таблетка ирбесартан/гидрохлортиазид
Ингредиенты Назначение мг/таблетка % мас./мас.
Вещество внутренней части гранулы      
Ирбесартан Активный ингредиент 300,00 52,2
Гидрохлортиазид Активный ингредиент 25,00 4,3
Моногидрат лактозы Наполнитель 110,00 19,1
Гипромеллоза (ГПМЦ) Связующее 20,00 3,5
Ac-Di-Sol (натриевая соль кроскармелозы) Разрыхлитель 35,00 6,1
Вещество наружной части гранулы      
Ac-Di-Sol (натриевая соль кроскармелозы) Разрыхлитель 32,00 5,6
Микрокристаллическая целлюлоза Наполнитель 32,80 5,7
Стеарилфумарат натрия Смазывающее вещество 5,20 0,9
Opadry Материал покрытия 15,00 2,6
       
  Полная масса 575,00 100
Способ приготовления:
Таблетки ирбесартана или ирбесартан/гидрохлортиазид готовили по методике мокрого гранулирования:
Активный ингредиент (ирбесартан и необязательно гидрохлортиазид), часть наполнителя, т.е. лактозы и/или микрокристаллической целлюлозы, и часть разрыхлителя, т.е. натриевой соли кроскармелозы, отвешивали в количествах, указанных в таблице. Затем порошкообразную смесь необязательно можно просеять через подходящее сито для разрушения агрегатов, если они содержатся. Затем размолотую порошкообразную смесь перемешивали и затем гранулировали с использованием раствора связующего, т.е. водного раствора ГПМЦ, в смесителе/грануляторе с получением “вещества внутренней части гранулы”. Влажные гранулы сушили (в сушильном аппарате с псевдоожиженным слоем), пока ППС (потери при сушке) обычно не становились равными 2,5% или менее и затем высушенные гранулы размалывали.
Оставшийся наполнитель и оставшийся разрыхлитель взвешивали, просеивали и смешивали с высушенными размолотыми гранулами. На конечной стадии смазывающее вещество, т.е. стеарилфумарат натрия, отвешивали, просеивали и смешивали с полученной смесью гранул. Затем эту конечную смесь прессовали в таблетки с помощью подходящего таблетирующего пресса и после этого наносили покрытие из материала покрытия, т.е. Opadry.
Пример 2
Таблетка ирбесартан/гидрохлортиазид
Ингредиенты Назначение мг/таблетка % мас./мас.
Вещество внутренней части гранулы      
Ирбесартан Активный ингредиент 300,00 52,2
Гидрохлортиазид Активный ингредиент 25,00 4,3
Микрокристаллическая целлюлоза Наполнитель 110,00 19,1
Гипромеллоза (ГПМЦ) Связующее 20,00 3,5
Explotab (натриевая соль гликолята крахмала) Разрыхлитель 35,00 6,1
Вещество наружной части гранулы      
Explotab (натриевая соль Разрыхлитель 32,00 5,6
Ингредиенты Назначение мг/таблетка % мас./мас.
гликолята крахмала)      
Микрокристаллическая целлюлоза Наполнитель 32,80 5,7
Стеарилфумарат натрия Смазывающее вещество 5,20 0,9
Opadry Материал покрытия 15,00 2,6
       
  Полная масса 575,00 100
Таблетку готовили, как описано в примере 1.
Пример 3
Таблетка ирбесартан/гидрохлортиазид
Ингредиенты Назначение мг/таблетка % мас./мас.
Вещество внутренней части гранулы      
Ирбесартан Активный ингредиент 300,00 51,7
Гидрохлортиазид Активный ингредиент 25,00 4,3
Моногидрат лактозы Наполнитель 110,00 19,0
Гипромеллоза (ГПМЦ) Связующее 30,00 5,2
Кросповидон Разрыхлитель 35,00 6,0
Вещество наружной части гранулы      
Ac-Di-Sol (натриевая соль кроскармелозы) Разрыхлитель 32,00 5,5
Микрокристаллическая целлюлоза Наполнитель 28,00 4,8
Стеарилфумарат натрия Смазывающее вещество 5,00 0,9
Opadry Материал покрытия 15,00 2,6
       
  Полная масса 580,00 100,00
Таблетку готовили, как описано в примере 1.
Пример 4
Таблетка ирбесартан/гидрохлортиазид
Ингредиенты Назначение мг/таблетка % мас./мас.
Вещество внутренней части гранулы      
Ирбесартан Активный ингредиент 300,00 54,1
Гидрохлортиазид Активный ингредиент 12,50 2,3
Моногидрат лактозы Наполнитель 112,50 20,3
Гипромеллоза (ГПМЦ) Связующее 20,00 3,6
Ac-Di-Sol (натриевая соль кроскармелозы) Разрыхлитель 20,00 3,6
Вещество наружной части гранулы      
Ac-Di-Sol (натриевая соль кроскармелозы) Разрыхлитель 41,00 7,4
Микрокристаллическая целлюлоза Наполнитель 34,00 6,1
Стеарилфумарат натрия Смазывающее вещество 5,00 0,9
Opadry Материал покрытия 10,00 1,8
       
  Полная масса 555,00 100,0
Таблетку готовили, как описано в примере 1.
Пример 5
Таблетка ирбесартан/гидрохлортиазид
Ингредиенты Назначение мг/таблетка % мас./мас.
Вещество внутренней части гранулы      
Ирбесартан Активный ингредиент 300,00 53,1
Гидрохлортиазид Активный ингредиент 12,50 2,2
Микрокристаллическая целлюлоза Наполнитель 86,50 15,3
Гипромеллоза (ГПМЦ) Связующее 30,00 5,3
Ac-Di-Sol (натриевая соль кроскармелозы) Разрыхлитель 30,00 5,3
Вещество наружной части гранулы      
Ac-Di-Sol (натриевая соль кроскармелозы) Разрыхлитель 36,00 6,4
Микрокристаллическая целлюлоза Наполнитель 53,00 9,4
Стеарилфумарат натрия Смазывающее вещество 7,00 1,2
Opadry Материал покрытия 10,00 1,8
       
  Полная масса 565,00 100,0
Таблетку готовили, как описано в примере 1.
Пример 6
Таблетка ирбесартан/гидрохлортиазид
Ингредиенты Назначение мг/таблетка % мас./мас.
Вещество внутренней части гранулы      
Ирбесартан Активный ингредиент 300,00 52,2
Гидрохлортиазид Активный ингредиент 12,50 2,2
Моногидрат лактозы Наполнитель 97,50 17,0
Гипромеллоза (ГПМЦ) Связующее 30,00 5,2
Ac-Di-Sol (натриевая соль кроскармелозы) Разрыхлитель 35,00 6,1
Вещество наружной части гранулы      
Ac-Di-Sol (натриевая соль кроскармелозы) Разрыхлитель 32,00 5,6
Микрокристаллическая целлюлоза Наполнитель 28,00 4,9
Гидроксипропилцеллюлоза (HPC-LH) Связующее 20,00 3,5
Стеарилфумарат натрия Смазывающее вещество 5,00 0,9
Opadry Материал покрытия 15,00 2,6
       
  Полная масса 575,00 100,0
Таблетку готовили, как описано в примере 1.
Пример 7
Таблетка ирбесартана
Ингредиенты Назначение мг/таблетка % мас./мас.
Вещество внутренней части гранулы      
Ирбесартан Активный ингредиент 300,00 55,6
Моногидрат лактозы Наполнитель 110,00 20,4
Гипромеллоза (ГПМЦ) Связующее 20,00 3,7
Ac-Di-Sol (натриевая соль кроскармелозы) Разрыхлитель 20,00 3,7
Вещество наружной части гранулы      
Ac-Di-Sol (натриевая соль Разрыхлитель 41,00 7,6
Микрокристаллическая целлюлоза Наполнитель 34,00 6,3
Стеарилфумарат натрия Смазывающее вещество 5,00 0,9
Opadry Материал покрытия 10,00 1,9
       
  Полная масса 540,00 100,0
Таблетку готовили, как описано в примере 1.
Пример 8
Таблетка ирбесартана
Ингредиенты Назначение мг/таблетка % мас./мас.
Вещество внутренней части гранулы      
Ирбесартан Активный ингредиент 300,00 53,1
Микрокристаллическая целлюлоза Наполнитель 99,00 17,5
Гипромеллоза (ГПМЦ) Связующее 30,00 5,3
Ac-Di-Sol (натриевая соль кроскармелозы) Разрыхлитель 30,00 5,3
Вещество наружной части гранулы      
Ac-Di-Sol (натриевая соль кроскармелозы) Разрыхлитель 36,00 6,4
Микрокристаллическая целлюлоза Наполнитель 53,00 9,4
Стеарилфумарат натрия Смазывающее вещество 7,00 1,2
Opadry Материал покрытия 10,00 1,8
       
  Полная масса 565,00 100,0
Таблетку готовили, как описано в примере 1.
Пример 9
Таблетка ирбесартана
Ингредиенты Назначение мг/таблетка % мас./мас.
Вещество внутренней части гранулы      
Ирбесартан Активный ингредиент 300,00 52,2
Моногидрат лактозы Наполнитель 110,00 19,1
Гипромеллоза (ГПМЦ) Связующее 30,00 5,2
Ac-Di-Sol (натриевая соль кроскармелозы) Разрыхлитель 35,00 6,1
Вещество наружной части гранулы      
Ac-Di-Sol (натриевая соль кроскармелозы) Разрыхлитель 32,00 5,6
Микрокристаллическая целлюлоза Наполнитель 28,00 4,9
Гидроксипропилцеллюлоза (HPC-LH) Связующее 20,00 3,5
Стеарилфумарат натрия Смазывающее вещество 5,00 0,9
Opadry Материал покрытия 15,00 2,6
       
  Полная масса 575,00 100,0
Таблетку готовили, как описано в примере 1.
Пример 10
Анализировали таблетки, приготовленные, как описано в примере 4. Профиль растворения получали путем растворения таблетки в аппарате USP II в 1000 мл 0,1 н. раствора хлористоводородной кислоты при 37°C и скорости перемешивания, равной 50 об/мин. Полученный профиль растворения приведен на фиг.1.

Claims (25)

1. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении ангиотензина II, содержащая 30-80 мас.% ирбесартана или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и более 10 мас.% разрыхлителя в пересчете на полную массу композиции, отличающаяся тем, что композиция не содержит кремнийсодержащий антиадгезив.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она не содержит антиадгезив.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, которая содержит 40-60 мас.% ирбесартана в пересчете на полную массу композиции.
4. Фармацевтическая композиция по п.2, которая содержит 20-90 мас.% ирбесартана в пересчете на полную массу композиции.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что разрыхлителем является одно или большее количество соединений, выбранных из группы, включающей натриевую соль кроскармелозы, кросповидон, натриевую соль гликолята крахмала и полакрилин калия.
6. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что разрыхлителем является одно или большее количество соединений, выбранных из группы, включающей натриевую соль кроскармелозы, кросповидон, натриевую соль гликолята крахмала и полакрилин калия.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, которая содержит диуретик в качестве дополнительного активного ингредиента.
8. Фармацевтическая композиция по п.6, которая содержит диуретик в качестве дополнительного активного ингредиента.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой диуретиком является гидрохлортиазид.
10. Фармацевтическая композиция по п.1, которая дополнительно содержит один или большее количество инертных наполнителей или вспомогательных веществ, выбранных из группы, включающей наполнители, связующие, смазывающие вещества, поверхностно-активные вещества, красители и материалы покрытий.
11. Фармацевтическая композиция по п.6, которая дополнительно содержит один или большее количество инертных наполнителей или вспомогательных веществ, выбранных из группы, включающей наполнители, связующие, смазывающие вещества, поверхностно-активные вещества, красители и материалы покрытий.
12. Фармацевтическая композиция по п.8, которая дополнительно содержит один или большее количество инертных наполнителей или вспомогательных веществ, выбранных из группы, включающей наполнители, связующие, смазывающие вещества, поверхностно-активные вещества, красители и материалы покрытий.
13. Фармацевтическая композиция по п.10, которая содержит:
0-30 мас.% наполнителя,
0-10 мас.% связующего,
0-3 мас.% смазывающего вещества,
0-6 мас.% поверхностно-активного вещества,
0-3 мас.% красителя и
0-3 мас.% материала покрытия,
все в пересчете на полную массу композиции.
14. Фармацевтическая композиция по п.11, которая содержит:
0-30 мас.% наполнителя,
0-10 мас.% связующего,
0-3 мас.% смазывающего вещества,
0-6 мас.% поверхностно-активного вещества,
0-3 мас.% красителя и
0-3 мас.% материала покрытия,
все в пересчете на полную массу композиции.
15. Фармацевтическая композиция по п.12, которая содержит:
0-30 мас.% наполнителя,
0-10 мас.% связующего,
0-3 мас.% смазывающего вещества,
0-6 мас.% поверхностно-активного вещества,
0-3 мас.% красителя и
0-3 мас.% материала покрытия,
все в пересчете на полную массу композиции.
16. Фармацевтическая композиция по п.1, которая находится в форме таблетки.
17. Фармацевтическая композиция по п.6, которая находится в форме таблетки.
18. Фармацевтическая композиция по п.15, которая находится в форме таблетки.
19. Фармацевтическая композиция по п.16 такая, что на таблетку нанесено пленочное покрытие.
20. Фармацевтическая композиция по п.17 такая что на таблетку нанесено пленочное покрытие.
21. Фармацевтическая композиция по п.18 такая что на таблетку нанесено пленочное покрытие.
22. Фармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что она обладает профилем растворения таким, что 80 мас.% или более ирбесартана, содержащегося в таблетке, растворяется не позже чем через 30 мин.
23. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что она обладает профилем растворения таким, что 80 мас.% или более ирбесартана, содержащегося в таблетке, растворяется не позже чем через 30 мин.
24. Фармацевтическая композиция по п.21, отличающаяся тем, что она обладает профилем растворения таким, что 80 мас.% или более ирбесартана, содержащегося в таблетке, растворяется не позже чем через 30 мин.
25. Способ приготовления фармацевтической композиции по пп.16-24, включающий смешивание ирбесартана или его фармацевтически приемлемой соли с частью инертных наполнителей и вспомогательных веществ, мокрое гранулирование смеси, смешивание гранул с оставшимися инертными наполнителями и вспомогательными веществами, сушку смеси, приготовление таблеток из указанной смеси и необязательно нанесение пленочного покрытия на указанные таблетки.
RU2009135981/15A 2007-04-17 2008-03-04 Фармацевтические композиции, содержащие ирбесартан RU2465900C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN840/DEL/2007 2007-04-17
IN840DE2007 2007-04-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009135981A RU2009135981A (ru) 2011-05-27
RU2465900C2 true RU2465900C2 (ru) 2012-11-10

Family

ID=39427704

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009135981/15A RU2465900C2 (ru) 2007-04-17 2008-03-04 Фармацевтические композиции, содержащие ирбесартан

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20100104640A1 (ru)
EP (1) EP2134326B1 (ru)
AT (1) ATE533477T1 (ru)
CA (1) CA2682929A1 (ru)
ES (1) ES2377239T3 (ru)
RU (1) RU2465900C2 (ru)
UA (1) UA96476C2 (ru)
WO (1) WO2008125388A1 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011010316A1 (en) * 2009-07-20 2011-01-27 Hetero Research Foundation Pharmaceutical compositions of irbesartan
WO2011141783A2 (en) 2010-04-13 2011-11-17 Micro Labs Limited Pharmaceutical composition comprising irbesartan
KR20130076015A (ko) * 2011-12-28 2013-07-08 주식회사 삼양바이오팜 높은 경도를 갖는 속붕정 및 이의 제조 방법
PL3007695T3 (pl) 2013-06-13 2024-07-01 Akebia Therapeutics, Inc. Kompozycje i sposoby leczenia niedokrwistości
JP6238921B2 (ja) * 2014-02-17 2017-11-29 大原薬品工業株式会社 イルベサルタンを含有する錠剤

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2780403A1 (fr) * 1998-06-24 1999-12-31 Sanofi Sa Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant
RU2181590C2 (ru) * 1995-06-07 2002-04-27 Санофи Синтелабо Фармацевтические композиции, содержащие ирбесартан
RU2201216C2 (ru) * 2000-04-12 2003-03-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани Быстро расщепляющаяся фармацевтическая лекарственная форма

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5994348A (en) * 1995-06-07 1999-11-30 Sanofi Pharmaceutical compositions containing irbesartan
CN101011390A (zh) * 1999-01-26 2007-08-08 诺瓦提斯公司 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用
US20020076437A1 (en) * 2000-04-12 2002-06-20 Sanjeev Kothari Flashmelt oral dosage formulation
US6821978B2 (en) * 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
DE10335027A1 (de) * 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
US20040198789A1 (en) * 2003-02-28 2004-10-07 Recordati Ireland Limited Lercanidipine/ARB/diuretic therapeutic combinations
US20050043391A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-24 Fong Benson M. Combination therapies for treatment of hypertension and complications in patients with diabetes or metabolic syndrome
EP1812422B1 (en) * 2004-11-11 2013-12-25 LEK Pharmaceuticals d.d. Polymorph form of irbesartan
EP1806130B1 (en) * 2006-01-09 2010-03-31 KRKA, D.D., Novo Mesto Solid pharmaceutical composition comprising irbesartan
DE102006006588A1 (de) * 2006-02-13 2007-08-16 Ratiopharm Gmbh Schnell freisetzende Irbesartan-haltige pharmazeutische Zusammensetzung

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2181590C2 (ru) * 1995-06-07 2002-04-27 Санофи Синтелабо Фармацевтические композиции, содержащие ирбесартан
EP1275391A1 (en) * 1995-06-07 2003-01-15 Sanofi-Synthelabo Pharmaceutical compositions containing irbesartan and a diuretic
RU2210368C1 (ru) * 1995-06-07 2003-08-20 Санофи Синтелабо Фармацевтические композиции, содержащие ирбесартан
FR2780403A1 (fr) * 1998-06-24 1999-12-31 Sanofi Sa Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant
RU2201216C2 (ru) * 2000-04-12 2003-03-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани Быстро расщепляющаяся фармацевтическая лекарственная форма

Also Published As

Publication number Publication date
EP2134326B1 (en) 2011-11-16
EP2134326A1 (en) 2009-12-23
WO2008125388A1 (en) 2008-10-23
ES2377239T3 (es) 2012-03-23
RU2009135981A (ru) 2011-05-27
ATE533477T1 (de) 2011-12-15
US20100104640A1 (en) 2010-04-29
CA2682929A1 (en) 2008-10-23
UA96476C2 (ru) 2011-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101107508B1 (ko) 텔미사탄을 포함하는 고형 약제학적 제형
EP0747050B1 (en) Pharmaceutical compositions containing irbesartan
ES2298351T5 (es) Método para producir un comprimido farmacéutico de dos capas que comprenden telmisartán e hidroclorotiazida.
US8637078B2 (en) Bilayer tablet comprising telmisartan and diuretic
US8980870B2 (en) Solid telmisartan pharmaceutical formulations
DE102004008804A1 (de) Mehrschichttablette
RU2465900C2 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие ирбесартан
US20190091204A1 (en) Compositions of deferasirox
EP2638898A1 (en) Metformin and Pioglitazone Formulation with Different Release Profiles
WO2009120844A2 (en) Pharmaceutical compositions comprising insulin sensitizer and insulin secretagogue
US8309607B2 (en) Rapid release irbesartan-containing pharmaceutical composition
EP4321154A1 (en) A tablet of tolvaptan and at least one binder processed with spray granulation
WO2023126973A1 (en) Stable pharmaceutical composition of elagolix
EP4456983A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising macitentan as active ingredient and other relevant excipients
WO2005092319A1 (en) Rapidly disintegrating pharmaceutical compositions comprising nateglinide and a disintegrant
MXPA96002103A (en) Pharmaceutical compositions containing irbesar
WO2007045907A2 (en) Ramipril formulation with increased stability

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160305