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KR100482715B1 - 이르베사르탄을 함유하는 제약 조성물 - Google Patents

이르베사르탄을 함유하는 제약 조성물 Download PDF

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KR100482715B1
KR100482715B1 KR1020030063920A KR20030063920A KR100482715B1 KR 100482715 B1 KR100482715 B1 KR 100482715B1 KR 1020030063920 A KR1020030063920 A KR 1020030063920A KR 20030063920 A KR20030063920 A KR 20030063920A KR 100482715 B1 KR100482715 B1 KR 100482715B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
weight
irbesartan
tablets
tablet
hydrochlorothiazide
Prior art date
Application number
KR1020030063920A
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English (en)
Inventor
카티씨. 쿠
오마르엘. 스프록켈
베쓰에이. 루비츠키
디뱌칸트에스. 데사이
Original Assignee
사노피-아벤티스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

본 발명은 비교적 다량의 활성 물질, 및 우수한 습윤성 및 붕해성을 갖는 정제를 제공하는 이르베사르탄을 단독으로 또는 이뇨제와 혼합하여 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

이르베사르탄을 함유하는 제약 조성물 {Pharmaceutical Compositions Containing Irbesartan}
본 발명은 이르베사르탄을 함유하는 제약 조성물, 바람직하게는 정제 형태의 제약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이 조성물로부터 제조된 정제에 관한 것이다.
이르베사르탄, 즉 2-n-부틸-4-스피로시클로펜탄-1-[(2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-2-이미다졸린-5-온은 강력한 장기 작용형 안지오텐신 II 수용체 길항제로 고혈압 및 심부전과 같은 심혈관 질환의 치료에 특히 유용하다. 이르베사르탄은 하기의 구조를 갖는다:
이는 베른하르트 (Bernhart) 등의 미합중국 특허 제5,270,317호 (이는 참고 문헌으로 본 명세서에 인용됨)에 기재되어 있다. 이 약물의 바람직한 제약 조성물은 활성 성분(들)로 이르베사르탄을 단독으로, 또는 히드로클로로티아지드와 같은 이뇨제와 함께 함유한다.
이르베사르탄은 상당한 양 (예를 들어, 75 - 300 ㎎)의 활성 물질을 함유하는 제형으로 투여될 수 있다. 이 약물의 특정한 물리적 특성은 상당한 양의 활성 물질을 함유하되 정제 질량이 삼키기에 용이하도록 충분히 작은 정제를 제조하기에 적합한 조성물을 개발하는데 있어서 난점이 된다.
예를 들어, 이르베사르탄은 벌크 (bulk) 및 탭 (tap) 밀도가 비교적 낮은 솜털같은 (fluffy) 물질이다. 이와 같은 특성으로 인해 대량의 약물을 일정한 중량, 경도, 및 다른 바람직한 정제 특성을 갖는 작은 정제로 제조하기가 어렵다. 또한, 이르베사르탄은 바람직하지 못한 몇가지 유동 특성을 갖는다. 예를 들면, 점착성이 있고, 정제 펀치 표면 및 다이와 같은 표면에 부착될 수 있어서 타정시, 특히 고속 타정기 상에서 문제를 유발한다. 또한, 정제 질량을 작게 하기 위해서는 습윤성, 붕해성, 및 궁극적으로 신속하고 완전한 약물 방출을 촉진시키기 위한 부형제를 제한된 양으로 첨가할 수 있기 때문에 이르베사르탄의 물에 대한 용해도가 낮은 것도 문제가 된다. 또한, 히드로클로로티아지드 (이 또한 유동성이 나쁘고, 물에 대한 용해도가 낮은 솜털같은 물질임)와 같은 이뇨제의 첨가도 정제 제조시의 문제에 일조할 수 있다.
따라서, 정제 제조를 위한 우수한 특성을 갖고, 높은 함량의 활성 물질을 함유하면서 작고 삼키기가 용이한 정제를 제조할 수 있도록 적은 양의 부형제를 포함하는, 이르베사르탄을 단독으로 또는 이뇨제와 함께 함유하는 제약 조성물이 당업계에 요구된다.
본 발명은 (1) 최소량의 부형제를 가하여 환자의 허용도 및 순응도를 증가시키는 작고 삼키기가 용이한 정제의 제조를 가능하게 하고, (2) 정제 제조를 위한 우수한 특성을 가지며, (3) 우수한 습윤성, 붕해성, 및 궁극적으로 신속하고 완전한 약물 방출 특성을 갖는 정제를 제공하는 이르베사르탄을 단독으로 또는 이뇨제와 함께 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
특히, 본 발명은 약 20 내지 약 70 중량％의 이르베사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 함유하는 정제를 제조하는데 특히 적합하고, 그로부터 제조된 정제가 정제 내에 함유된 이르베사르탄 또는 그의 염의 약 80 ％ 이상, 바람직하게는 85 ％ 이상이 30 분 내에 용해되는 용해 성능을 갖는 것인 제약 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명의 조성물은 임의로 약 2 내지 약 33 ％의 이뇨제를 함유하고, 이르베사르탄 및 이뇨제를 합한 양은 약 85 ％를 넘지 않는다.
이르베사르탄을 함유하는 바람직한 조성물은 전체 100 중량％를 기준으로 하여 (a) 약 20 내지 약 70 ％ (바람직하게는, 약 50 ％)의 이르베사르탄, (b) 약 1 내지 약 70 ％의 희석제, (c) 약 2 내지 약 20 ％의 결합제, (d) 약 1 내지 약 10 ％의 붕해제, (e) 약 0.1 내지 약 5 ％의 점착방지제, 및 (f) 약 0.2 내지 약 5 ％의 활택제, 및 임의로 (g) 약 0.2 내지 약 6 ％의 계면활성제, 및(또는) (h) 약 2 ％ 이하 (바람직하게는, 약 0.1 내지 약 1 ％)의 착색제를 함유한다.
이르베사르탄 및 이뇨제를 함유하는 바람직한 조성물은 전체 100 중량％를 기준으로 하여 (a) 약 20 내지 약 70 ％ (바람직하게는, 약 50 ％)의 이르베사르탄, (b) 약 2 내지 약 33 ％의 이뇨제 (여기에서, (a) 및 (b)의 혼합 적하량은 약 85 ％를 넘지 않음), (c) 약 1 내지 약 70 ％의 희석제, (d) 약 2 내지 약 20 ％의 결합제, (e) 약 1 내지 약 10 ％의 붕해제, (f)약 0.1 내지 약 5 ％의 점착방지제, 및 (g) 약 0.2 내지 약 5 ％의 활택제, 및 임의로 (h) 약 2 ％ 이하 (바람직하게는, 약 0.1 내지 약 1 ％)의 착색제를 함유한다.
본 발명의 조성물은 약 70 중량％ 이하의 이르베사르탄, 또는 약 85 중량％ 이하의 이르베사르탄 및 이뇨제를 함유할 수 있고, 이는 대규모로 재현 가능한 정제 제조에 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 고속 타정 장치 (특히, 고속 타정기)에서 압축되어 일정한 중량 및 함량을 갖고, 세련된 외관, 낮은 파쇄도 및 신속한 붕해 시간을 비롯한 바람직한 물리적 특성을 나타내는 정제로 제조될 수 있다. 본 발명의 조성물로부터 제조된 정제는 활성 성분(들)을 용해에 의해 신속하고 반복 재현성있는 방식으로 방출할 수 있다.
달리 언급이 없는 한, 본 명세서의 이르베사르탄이라는 용어는 또한 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명을 이하에서 더 상세히 설명한다. 본 발명의 조성물에 사용되는 성분은 제약상 허용되는 성분이어야 하고, 구체적으로는 내쇼날 포뮬러리 (NF) 또는 미합중국 약전 (USP)에서 기재하고 있는 성분이어야 한다.
이르베사르탄에 대해 본 명세서에서 사용한 정제의 "용해 성능"이라는 용어는 정제에 함유된 이르베사르탄의 전체 중량을 기준으로 하여 하기 조건 하에서 30 분 내에 용해되는 이르베사르탄의 중량％를 나타낸다:
-전체 중량이 150 내지 600 ㎎인 정제 및 USP 장치 2를 사용함.
-50 rpm의 패들 속도를 갖는 37 ℃의 0.1 N 염산 1000 ㎖에 정제를 넣음.
-30 분 경과시 용해된 이르베사르탄의 양을 측정함 (특히, 244 ㎚에서 UV를 사용하거나, 또는 히드로클로로티아지드도 존재할 경우에는 HPLC, 272 ㎚ 파장을 사용함). (필요한 경우, 용해 과정을 여러 시점에서 모니터링할 수도 있음)
이뇨제 (바람직하게는, 히드로클로로티아지드)에 대해 본 명세서에서 사용한 정제의 "용해 성능"이라는 용어는 정제에 함유된 이뇨제 전체 중량을 기준으로 하여 이르베사르탄 용해를 위한 상기 조건 하에서 30 분 내에 용해되는 이뇨제의 중량％를 나타낸다. 이뇨제의 용해 성능은 이뇨제용 USP 용해 설명을 따르는 것이 바람직하다 (히드로클로로티아지드의 경우 30 분 경과시 60 ％ 이상이 용해되어야 함). 히드로클로로티아지드를 함유하는 정제의 용해 성능은 30 분 경과시 히드로클로로티아지드의 약 90 ％ 이상이 용해되는 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 조성물에 사용한 "이뇨제"는 임의의 적합한 이뇨제이거나 또는 2종 이상의 이뇨제가 혼합된 것일 수 있고, 이뇨제의 예로는 히드로클로로티아지드, 벤드로플루메티아지드, 벤즈티아지드, 클로로티아지드, 클로르탈리돈, 시클로티아지드, 히드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 메톨라존, 폴리티아지드, 퀴네타존, 및 트리클로르메티아지드가 있다. 이뇨제는 히드로클로로티아지드인 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물에 사용한 "희석제"는 목적하는 정제 질량을 얻도록 부피를 제공할 수 있는 1종 이상의 화합물일 수 있다. 희석제는 희석제 중량 범위의 하한치 양을 사용하는 것이 바람직하다. 바람직한 희석제로는 제이인산칼슘과 같은 무기 인산염; 함수 락토스 또는 무수 락토스와 같은 당; 및 미세결정성 셀룰로스와 같은 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체가 있다.
본 발명의 조성물에 사용한 "결합제"는 이르베사르탄 및(또는) 이뇨제를 보다 크고, 보다 조밀하고(하거나), 보다 유동성이 좋은 입자로 과립화하는 것을 촉진시킬 수 있는 1종 이상의 화합물일 수 있다. 바람직한 결합제로는 알긴산 (2 - 5 중량％ 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함) 또는 알긴산나트륨 (2 - 3 중량％ 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함); 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 (2 - 6 중량％ 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함), 에틸셀룰로스 (2 - 3 중량％ 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함), 히드록시에틸 셀룰로스 (2 - 5 중량％ 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함), 히드록시프로필 셀룰로스 (2 - 6 중량％ 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (2 - 5 중량％ 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함), 또는 메틸셀룰로스 (2 - 6 중량％ 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함)와 같은 셀룰로스 유도체 또는 셀룰로스; 젤라틴 (2 - 10 중량％ 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함); 포비돈 (폴리비닐피롤리돈, 즉 1-에테닐-2-피롤리디논 단독중합체; 예를 들어, 포비돈 K-30) (2 - 20 중량％ 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함); 또는 전분 (5 - 20 중량％ 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함) 또는 예비 젤라틴화된 전분 (5 - 20 중량％와 같은 2 - 20 중량％ 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함)이 있다.
본 발명의 조성물에 사용한 "붕해제"는 수성 매질과 접촉할 경우, 조성물로부터 제조된 정제의 붕괴를 촉진할 수 있는 1종 이상의 화합물일 수 있다. 바람직한 붕해제로는 알긴산 (2 - 5 중량％ 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함) 또는 알긴산나트륨 (2.5 - 10 중량％ 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함); 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 (2 - 6 중량％ 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함), 미세결정성 셀룰로스 (5 - 15 중량％ 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함), 분말상 셀룰로스 (5 - 15 중량％ 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함), 또는 크로스카르멜로스 나트륨 (카르복시메틸셀룰로스 나트륨의 가교결합된 중합체) (2 - 5 중량％ 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함)과 같은 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체; 크로스포비돈 (N-비닐-2-피롤리디논의 가교결합된 단독중합체, 즉 가교결합된 1-에테닐-2-피롤리디논) (2 - 5 중량％ 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함); 예비 젤라틴화된 전분 (5 - 10 중량％ 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함), 전분 글리콜산 나트륨 (2 - 8 중량％ 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함), 또는 전분 (3 - 15 중량％ 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함)이 있다.
본 발명의 조성물에 사용한 "점착방지제"는 약제의 점착성을 감소시킬 수 있는 (예를 들어, 금속 표면에 대한 점착을 방지함) 1종 이상의 화합물일 수 있다. 바람직한 점착방지제로는 이산화규소 (0.25 - 5 중량％ (예를 들어, 0.5 - 2 또는 2.5 내지 3.0 ％) 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함), 삼규산마그네슘 (0.5 - 2 중량％ 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함), 또는 탈크 (1 - 5 중량％ 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함)와 같은 실리콘 함유 화합물들이 있다.
본 발명의 조성물에 사용한 "활택제"는 조성물로부터 제조한 정제를 제조 장치로부터 방출하는 것과 관련된 장애와 같은 타정시 장애를 방지할 수 있는 (예를 들어, 타정기의 상부 펀치 표면에 점착 (picking)하거나 또는 하부 펀치 표면에 점착 (sticking)하는 것을 방지함) 1종 이상의 화합물일 수 있다. 바람직한 활택제로는 스테아르산칼슘 (0.5 - 2 중량％ 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함), 글리세릴 모노스테아레이트 (0.5 - 2 중량％ 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함), 글리세릴 팔미토스테아레이트 (0.5 - 2 중량％ 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함), 스테아르산마그네슘 (0.2 - 2 중량％ 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함), 라우릴황산나트륨 (1 - 2 중량％ 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함), 스테아릴푸마르산 나트륨 (0.5 - 2 중량％ 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함), 스테아르산아연 (0.5 - 1.5 중량％ 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함) 또는 스테아르산 (1 - 3 중량％ 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함)과 같은 지방산 또는 지방산 유도체; 경화된 식물성 오일 (1 - 5 중량％ 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함); 폴리에틸렌 글리콜 (1 - 5 중량％ 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함)과 같은 폴리알킬렌 글리콜; 벤조산 나트륨 (2 - 5 중량％ 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함); 또는 탈크 (1 - 5 중량％ 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함)가 있다.
본 발명의 조성물에 사용한 "계면활성제"는 정제의 습윤성을 개선하고(하거나), 용해성을 증가시킬 수 있는 1종 이상의 화합물일 수 있다. 바람직한 계면활성제는 라우릴 황산 나트륨 (0.2 - 6 중량％ 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함), 및 폴록사머, 특히 폴록사머 188과 같은 폴리(옥시에틸렌), 폴리(옥시프로필렌) 블록 공중합체 (1 - 6 중량％ 범위로 사용하는 것이 가장 바람직함)가 있다.
본 발명의 조성물에 사용한 "착색제" ("coloring agent" 또는 "colorant")는 조성물로부터 제조한 정제에 목적하는 색상을 부여하는 1종 이상의 화합물일 수 있다. 착색제를 첨가할 경우, 예를 들어 다른 효능을 갖는 정제를 쉽게 구별할 수 있다. 바람직한 착색제로는 통상적으로 허용되는 산화철이 있다.
상기에서 알 수 있듯이, 단일 화합물은 2 가지 이상의 기능을 수행할 수 있다. 중량 백분율의 계산은 주어진 조성에서의 화합물의 주된 기능을 기준으로 하는 것이 바람직하다. 본 발명의 조성물은 상기 성분을 주성분으로 하는 것이 바람직하고, 상기 성분으로 이루어진 것이 가장 바람직하다.
바람직한 조성물
본 발명의 바람직한 조성물은 지시한 농도 범위 (중량％)의 하기 성분을 1종 이상 함유한다:
-이르베사르탄 20 내지 60 (예를 들어, 25 내지 60)
[예를 들어, 30 내지 60, 가장 바람직하게는 30 내지 50, 특히 약 50 ％]
-이뇨제 2 내지 20, 가장 바람직하게는 2 내지 17, 특히 4 내지 9 ％
-희석제 1 내지 70, 가장 바람직하게는 1 내지 60, 특히 1 내지 40 ％
-결합제 5 내지 20, 가장 바람직하게는 5 내지 15 ％
-붕해제 4 내지 8, 가장 바람직하게는 약 5 ％
-점착방지제 0.25 내지 5.0 ％
[예를 들어, 0.25 내지 1.5, 가장 바람직하게는 이뇨제가 존재할 경우 0.7 내지 0.8 ％, 이뇨제가 존재하지 않을 경우 2.5 내지 3.0 ％]
-활택제 0.5 내지 1.5, 가장 바람직하게는 약 1 ％
-계면활성제 1 내지 3, 가장 바람직하게는 약 3 ％
하기 표는 특히 양질이고 우수한 성능을 갖는 정제를 제조하는 본 발명의 바람직한 조성을 기재하고 있다. 표 1a는 이르베사르탄을 함유하는 바람직한 조성을 기재하고 있고, 표 1b는 이뇨제와 함께 이르베사르탄을 함유하는 바람직한 조성을 기재하고 있다.
이르베사르탄
바람직한 성분 구성 성분 농도 범위 (％w/w)
이르베사르탄 활성 약물 20-50
함수 락토스 희석제 1-70
미세결정성 셀룰로스(예를 들어,아비셀?(Avicel?) PH 102＋) 희석제 5-20
예비 젤라틴화된 전분(예를 들어,스타치?(Starch?) 1500＋) 결합제 10-20
크로스카르멜로스 나트륨(예를 들어, 악-디-졸?＋(Ac-Di-Sol?＋)) 붕해제 4-8
폴록사머,★특히 폴록사머 188(예를 들어, 플루로닉?(Pluronic?) F68＋) 계면활성제 1-6
이산화규소(예를 들어, 실로이드?(Syloid?) 244＋) 점착방지제 0.25-5.0(0.25 내지 1.5 또는,특히 2.5 내지 3.0)
스테아르산 마그네슘 활택제 0.5-1.5
합계 100
★임의의 성분이지만, 바람직한 성분임
＋이들 예시 화합물은 적절하게는 본 명세서 전반에서 바람직하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 스타치? 1500은 본 명세서에서 예비 젤라틴화된 전분이 나오는 곳이면 어디든지 바람직하게 사용될 수 있다.
표 1a의 상기 조성에서, 스테아르산마그네슘과 이산화규소의 혼합물은 정제 용해 성능의 저하를 최소화하면서 우수한 활택 효과를 제공하고; 붕해제인 크로스카르멜로스 나트륨은 과립내 (intragranular) : 과립외 (extragranular) 배치 비율 (예를 들어, 1 : 1)이 우수하고; 폴록사머 계면활성제는 (소수성인) 이르베사르탄의 수성 과립화를 개선시키고, 압축 후 정제의 배출을 용이하게 하고, 이르베사르탄 활성 물질의 용해를 가속화한다.
이뇨제와 혼합한 이르베사르탄
바람직한 성분 구성 성분 농도 범위 (％w/w)
이르베사르탄 활성 약물 20-50
히드로클로로티아지드 이뇨제,활성 약물 2-20★
함수 락토스 희석제 1-70
미세결정성 셀룰로스(예를 들어,아비셀?(Avicel?) PH 102) 희석제 10-20
크로스카르멜로스 나트륨(예를 들어, 악-디-졸?(Ac-Di-Sol?)) 붕해제 4-6
예비 젤라틴화된 전분(예를 들어,스타치?(Starch?) 1500) 결합제 10-20
이산화규소(예를 들어, 실로이드?(Syloid?) 244) 점착방지제 0.5 - 1.0
스테아르산 마그네슘 활택제 0.5-1.5
합계 100
★히드로클로로티아지드의 농도는 혼합 정제로 시판되는 히드로클로로티아지드의 효력에 따라 달라질 수 있고, 정제 당 6.25 ㎎ 내지 25 ㎎ 범위인 것이 바람직하다.
또한, 표 1a 및 1b의 조성은 착색제로서 0.08 내지 0.12 중량％의 적색 산화철 및 0.08 내지 0.12 중량％의 황색 산화철을 함유하는 것이 바람직하다.
제조 방법
정제는 정제를 제조하는 임의의 적합한 방법에 의해 본 발명의 조성물로부터 제조될 수 있다. 바람직하게 정제는 습윤 과립 제조 방법에 의해 본 발명의 조성물로부터 제조된다. 상기 방법의 예는 하기 단계로 이루어진다:
(a) 과립내 조성물의 제조 단계
(i) 이르베사르탄, 이뇨제 (혼합 정제용), 희석제 일부 (바람직하게는, 전체 희석제의 약 5 내지 약 80 중량％), 붕해제 일부 (바람직하게는, 전체 붕해제의 약 50 내지 약 80 중량％), 결합제, 및 임의로 점착방지제 일부 (바람직하게는, 전체 점착방지제의 약 50 내지 약 80 중량％)를 혼합하여 분말상 혼합물을 형성하고, 임의로 혼합물을 사이징 (예를 들어, 혼합물을 분쇄하여 응집체를 붕괴함)하는 단계;
(ii) 혼합물을 재혼합하는 단계;
(iii) 혼합물을 과립화 용액, 바람직하게는 물 및(또는) 계면활성제 수용액과 과립화하여 과립을 형성 (예를 들어, 고전단 혼합기/과립기를 사용)하는 단계;
(iv) 과립을 건조 (예를 들어, 오븐, 또는 바람직하게는 유동층 건조기에서 건조)하는 단계; 및
(v) 건조된 과립을 사이징 (예를 들어, 분쇄 또는 스크리닝에 의해 사이징함)하는 단계로 이루어짐;
(b) 단계 (a)의 (v)에서 사이징된 과립과 과립외 조성물의 혼합물의 제조 단계
(i) 이 단계 전에 남은 희석제, 남은 붕해제, 점착방지제 또는 남은 점착방지제, 및 임의로 착색제 중 1종 이상의 물질을 예비 혼합하고, 사이징하고 (예를 들어, 분쇄하여 응집체를 붕괴함), 재혼합한 것을 단계 (a)의 (v)에서 사이징한 과립과 혼합하여 과립 혼합물을 형성하는 단계;
(ii) 활택제와 과립 혼합물을 혼합하는 단계로 이루어짐;
(c) 단계 (b)의 (ii)에서 얻은 혼합물을 압축하여 정제를 제조 (예를 들어, 타정기 사용)하는 단계.
본 발명의 조성물의 고체 출발 물질은 사용전에 스크리닝하는 것이 바람직하다. 단계 (a)의 (iii)에서 사용한 물 (바람직하게는 정제수 (USP), 또는 주사용수 (USP)) 대 고체의 중량 비율은 약 0.25 : 1 내지 약 0.6 : 1의 범위인 것이 바람직하다.
정제는 임의로 당업계에 공지된 방법에 의해 완성 또는 코팅될 수 있다.
본 발명의 조성물로부터 제조한 정제는 정제 1 정 당 바람직하게는 약 25 내지 약 300 ㎎의 이르베사르탄, 가장 바람직하게는 약 75 내지 300 ㎎의 이르베사르탄을 함유하고, 혼합 정제의 경우 바람직하게는 약 1 내지 약 25 ㎎의 이뇨제, 가장 바람직하게는 약 6.25 내지 약 25 ㎎의 히드로클로로티아지드를 추가로 함유한다. 제조한 정제의 전체 중량은 약 50 내지 약 600 ㎎인 것이 바람직하다. 정제 이외에 본 발명의 조성물은 비드, 분산용 과립 또는 캡슐을 제조하는데 사용될 수 있고, 예를 들어 캡슐은 분말 또는 상기 비드 또는 과립으로 충전될 수 있다. 당업계에 잘 공지된 방법을 사용하여 상기 제형을 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물 및 정제는 미합중국 특허 제5,270,317호 (이는 참고 문헌으로 본 명세서에 인용됨)에서 기재하고 있는 질환을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 그러한 질환으로는 녹내장, 당뇨성 망막질환, 신부전 및 다양한 중추 신경계 질환뿐 아니라 고혈압 또는 심부전, 정맥 부전과 같은 심혈관 질환이 있다. 본 발명의 조성물 또는 정제는 상기 질환을 치료 또는 예방하기 위해 포유 동물 (특히, 사람)에게 경구적으로 유효한 양을 사용하여 투여되는 것이 바람직하다. 사람 대상의 경우, 약 75 ㎎ 내지 약 300 ㎎의 이르베사르탄 (단독 또는 이뇨제와 혼합한 것)의 용량이 예를 들어, 1 일 1 내지 2회 투여되는 것이 바람직할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시 태양을 예시하기 위해 제공되며, 본 발명의 청구 범위를 제한할 의도는 없다.
실시예 1
이르베사르탄을 함유하는 정제의 제조
이르베사르탄을 함유하는 정제를 하기 표 1c에서 기재하고 있는 본 발명의 조성으로부터 3가지 효력으로 제조하였다:
(1) 정제 당 150 ㎎의 전체 중량을 갖는 75 ㎎의 이르베사르탄
(2) 정제 당 300 ㎎의 전체 중량을 갖는 150 ㎎의 이르베사르탄
(3) 정제 당 600 ㎎의 전체 중량을 갖는 300 ㎎의 이르베사르탄
성분 구성 성분 농도 범위 (％w/w)
과립내
이르베사르탄 활성 약물 50
함수 락토스, NF 희석제 10.25
예비 젤라틴화된 전분, NF 결합제 15.0
크로스카르멜로스 나트륨, NF 붕해제 2.5
폴록사머 188, NF 계면활성제 3.0
과립외
미세결정성 셀룰로스, NF 희석제 15.0
크로스카르멜로스 나트륨 붕해제 2.5
이산화규소, NF 점착방지제 0.75
스테아르산 마그네슘, USP 활택제 1.0
합계 100.00 100.00
상기 조성을 사용하여 정제를 하기와 같은 습윤 과립 제조 방법에 의해 제조하였다. 이 방법에서, 사용된 전체 물의 양 (중량)은 전체 고체 중량의 50 ％ 이하였다.
이르베사르탄, 락토스, 예비 젤라틴화된 전분, 및 크로스카르멜로스 나트륨 일부 (1/2)를 혼합기에서 혼합하였다. 제조된 분말상 혼합물을 사이징 장치 (콘밀 또는 오실레이터)를 통해 통과시키고, 혼합기에서 혼합하였다. 폴록사머 188을 물 (정제수 (USP) 또는 주사용수 (USP)) (전체 고체의 25 중량％)에 용해시키고, 혼합 분말을 습윤 과립화 (필요한 전체 고체의 25 중량％ 이하의 양으로 물을 더 첨가함)하는데 사용하였다. 생성된 과립을 LOD (loss-on-drying)가 2 ％ 이하가 될 때까지 건조 (트레이 또는 유동층 건조기 사용)하였다. 건조된 과립을 스크린에 통과시키거나 또는 분쇄하여 적당한 크기 (1 내지 3 ㎜)로 얻었다.
사이징된 과립을 이산화규소, 미세결정성 셀룰로스 및 남은 크로스카르멜로스 나트륨과 혼합기에서 혼합하였다. 생성된 혼합물을 스테아르산마그네슘과 혼합하였다. 타정기를 사용하여 혼합물을 압축함으로써 하기 표 2에 나타낸 조성을 갖는 각 효력의 정제를 제조하였다.
성분 75 ㎎ 효능(㎎) 150 ㎎ 효능(㎎) 300 ㎎ 효능(㎎)
이르베사르탄 75.00 150.00 300.00
함수 락토스, NF 15.38 30.75 61.50
미세결정성 셀룰로스, NF 22.50 45.00 90.00
예비 젤라틴화된 전분, NF 22.50 45.00 90.00
크로스카르멜로스 나트륨, NF 7.50 15.00 30.00
폴록사머 188, NF(또는 플루로닉 F68, NF) 4.50 9.00 18.00
이산화규소, NF 1.12 2.25 4.50
스테아르산 마그네슘, USP 1.50 3.00 6.00
합계 150.00 300.00 600.00
실시예 2
이르베사르탄을 함유하는 정제의 제조 : 별법 조성
실시예 1과 유사한 방법으로 하기 표 3의 조성을 갖는 정제를 제조하였다.
성분 양㎎/정 (％w/w)
과립내
이르베사르탄 300.0 (50)
함수 락토스, NF(희석제) 121.5 (20.25)
포비돈 K-30, USP(결합제) 30.0 (5)
크로스카르멜로스 나트륨(붕해제) 24.0 (4)
플루로닉 F68, NF(폴록사머, 계면활성제) 18.0 (3)
과립외
미세결정성 셀룰로스, NF(희석제) 90.0 (15)
크로스카르멜로스 나트륨(붕해제) 6.0 (1)
이산화규소, NF(점착방지제) 4.5 (0.75)
스테아르산 마그네슘(활택제) 6 (1)
총 중량 600.00 (100)
실시예 3
혼합 정제의 제조 : 이르베사르탄 및 히드로클로로티아지드
이르베사르탄 및 히드로클로로티아지드의 조합을 함유하는 정제를 하기 표 4에서 기재하고 있는 본 발명의 조성물로부터 2가지 효력으로 제조하였다:
(1) 정제 당 150 ㎎의 전체 중량을 갖는 75 ㎎의 이르베사르탄/12.5 ㎎의 히드로클로로티아지드
(2) 정제 당 300 ㎎의 전체 중량을 갖는 150 ㎎의 이르베사르탄/12.5 ㎎의 히드로클로로티아지드
성분 양 (％w/w)75 ㎎/12.5 ㎎정 양 (％w/w)150 ㎎/12.5 ㎎정
과립내
이르베사르탄 50.00 50.00
히드로클로로티아지드, USP 8.33 4.17
함수 락토스, NF(희석제) 4.72 8.88
예비 젤라틴화된 전분, NF(결합제) 15.00 15.00
크로스카르멜로스 나트륨, NF(붕해제) 4.00 4.00
과립외
미세결정성 셀룰로스, NF(희석제) 15.00 15.00
크로스카르멜로스 나트륨, NF(붕해제) 1.00 1.00
이산화규소, NF(점착방지제) 0.75 0.75
적색 산화철, NF(착색제) 0.10 0.10
황색 산화철, NF(착색제) 0.10 0.10
스테아르산 마그네슘, NF(활택제) 1.00 1.00
합계 100.00 100.00
상기 조성을 갖는 정제를 하기와 같은 습윤 과립 제조 방법을 사용하여 제조하였다. 이르베사르탄 및 히드로클로로티아지드 약물, 함수 락토스, 예비 젤라틴화된 전분, 및 크로스카르멜로스 나트륨의 일부 (전체량의 4/5)를 칭량하여 혼합하였다. 이 분말상 혼합물을 분쇄하여 약물(들)의 응집체를 붕괴하였다. 분쇄된 분말상 혼합물을 다시 혼합하고, 물 (전체 고체의 약 55 중량％의 양)과 함께 혼합기/과립기를 사용하여 과립화하였다. 습윤 과립을 LOD가 2 ％ 이하가 될 때까지 건조 장치 (트레이 또는 유동층 건조기)에서 건조하고, 건조된 과립을 분쇄하였다.
산화철 및 미세결정성 셀룰로스의 일부 (전체량의 1/3)를 혼합하고, 착색 혼합물을 분쇄한 후, 다시 혼합하여 착색 혼합물을 제조하였다. 남은 미세결정성 셀룰로스, 남은 크로스카르멜로스 나트륨, 착색 혼합물 및 이산화규소를 칭량하고, 스크리닝한 후, 혼합기에서 건조되고 분쇄한 과립과 함께 혼합하였다. 최종 단계에서 스테아르산마그네슘을 칭량하고, 스크리닝한 후, 상기 과립 혼합물과 혼합하였다. 이 최종 혼합물을 적당한 타정기를 사용하여 정제로 압축하였다.
제조된 정제
이르베사르탄/히드로클로로티아지드 75 ㎎/12.5 ㎎ 정제에 있어서, 정제 중량은 150 ㎎이고, 정제 경도는 10 - 14 SCU (Strong Cobb Units)였다. 150 ㎎/12.5 ㎎ 효력 정제에 있어서, 정제 중량은 300 ㎎이고, 정제 경도는 14 - 18 SCU였다. 두 효력 정제 모두에 있어서, 파쇄도는 0.5 ％ 이하이고, 붕해 시간은 7 분 이하이고, 정제 중량에 대한 가변 계수는 2 ％ 이하였다. 또한, 이 정제의 용해는 30 분 경과시 85 ％ 이상의 이르베사르탄이 용해되어야 하는 명세 조건을 만족하고, 30 분 경과시 60 ％의 히드로클로로티아지드가 용해된다는 USP 명세 조건을 용이하게 만족한다.
상기 조성의 정제는 우수한 안정성을 갖는다는 것을 발견하였다. 특정 조건 하에서, 히드로클로로티아지드는 가수분해되어 부산물로서 유리 아민 분해물 및 포름알데히드를 형성할 수 있다 (데사이 (D.S. Desai)등의 International Journal of Pharmaceutics, 107(2), 141-47 (1994) 참조). 부형제의 선택은 히드로클로로티아지드의 안정성에 영향을 줄 수 있다. 본 발명의 조성물에서 결합제로서 예비 젤라틴화된 전분을 사용하는 것이 예를 들어, 포비돈 (많은 양의 유리 아민 분해물을 형성함)을 사용하는 것보다 히드로클로로티아지드에 보다 큰 안정성을 준다는 것이 밝혀졌다. 또한, 히드로클로로티아지드가 없는 조성물에서 바람직한 성분으로 사용되는 폴록사머도 히드로클로로티아지드의 분해를 증가시키기 때문에, 본 발명의 이르베사르탄/히드로클로로티아지드 조성물에는 바람직한 성분이 아니다. 따라서, 이르베사르탄 및 히드로클로로티아지드를 함유하는 본 발명의 상기 바람직한 조성물은 사용되는 부형제가 히드로클로로티아지드의 분해를 최소화하거나 또는 분해시키지 않으므로 유리하다.
실시예 4
혼합 정제의 제조 : 이르베사르탄 및 히드로클로로티아지드 : 별법 조성
실시예 3과 유사한 방법을 사용하여 하기 표 5의 조성 4 (A), 4 (B), 4 (C) 또는 4 (D)를 갖는 정제를 제조하였다.
성분 4 (A)㎎/정 (％w/w) 4 (B)㎎/정 (％w/w) 4 (C)㎎/정 (％w/w) 4 (D)㎎/정 (％w/w)
과립내
이르베사르탄(활성 약물) 75.0(50) 75.0(50) 150.0(50) 150.0(50)
히드로클로로티아지드 (이뇨제, 활성 약물) 12.5(8.33) 12.5(8.33) 12.5(4.17) 12.5(4.17)
함수 락토스, NF(희석제) 2.575(1.72) 17.575(11.72) 17.65(5.88) 47.65(15.88)
예비 젤라틴화된 전분, NF(결합제) 22.5(15) --- 45.0(15) ---
포비돈 K-30, USP(결합제) --- 7.5(5) --- 15.0(5)
크로스카르멜로스 나트륨(붕해제) 6.0(4) 6.0(4) 12.0(4) 12.0(4)
플루로닉 F68, NF(폴록사머, 계면활성제) 4.5(3) 4.5(3) 9.0(3) 9.0(3)
과립외
미세결정성 셀룰로스, NF(희석제) 22.5(15) 22.5(15) 45.0(15) 45.0(15)
크로스카르멜로스 나트륨(붕해제) 1.5(1) 1.5(1) 3.0(1) 3.0(1)
적색 산화철, NF(착색제) 0.15(0.1) 0.15(0.1) 0.3(0.1) 0.3(0.1)
황색 산화철, NF(착색제) 0.15(0.1) 0.15(0.1) 0.3(0.1) 0.3(0.1)
이산화규소(점착방지제) 1.125(0.75) 1.125(0.75) 2.25(0.75) 2.25(0.75)
스테아르산 마그네슘(활택제) 1.5(1) 1.5(1) 3.0(1) 3.0(1)
총 중량 150.0(100) 15.0(100) 300.0(100) 300.0(100)
실시예 5
이르베사르탄을 함유하는 정제의 제조
이르베사르탄을 함유하는 정제를 하기 표 6에서 기재하고 있는 본 발명의 조성물로부터 3가지 효력으로 제조하였다:
(1) 정제 당 150 ㎎의 전체 중량을 갖는 75 ㎎의 이르베사르탄
(2) 정제 당 300 ㎎의 전체 중량을 갖는 150 ㎎의 이르베사르탄
(3) 정제 당 600 ㎎의 전체 중량을 갖는 300 ㎎의 이르베사르탄
성분 구성 성분 농도 (％w/w)
과립내
이르베사르탄 활성 약물 50
함수 락토스, NF 희석제 10.25
예비 젤라틴화된 전분, NF 결합제 15.0
크로스카르멜로스 나트륨, NF 붕해제 2.5
폴록사머 188, NF 계면활성제 3.0
이산화규소, NF 점착방지제 2.0
과립외
미세결정성 셀룰로스, NF 희석제 13.0
크로스카르멜로스 나트륨, NF 붕해제 2.5
이산화규소, NF 점착방지제 0.75
스테아르산 마그네슘, USP 활택제 1.0
합계 100.00 100.00
상기 조성을 사용하여 하기와 같은 습윤 과립 제조 방법에 의해 정제를 제조하였다. 이 방법에서, 사용된 전체 물의 양 (중량)은 전체 고체 중량의 50 ％ 이하였다.
이르베사르탄, 락토스, 예비 젤라틴화된 전분, 크로스카르멜로스 나트륨 일부 (1/2) 및 이산화규소 일부 (약 73 ％)를 혼합기에서 혼합하였다. 제조된 분말상 혼합물을 사이징 장치 (콘밀 또는 오실레이터)를 통해 통과시키고, 혼합기에서 혼합하였다. 폴록사머 188을 물 (정제수, USP 또는 주사용수, USP) (전체 고체의 25 중량％)에 용해시키고, 혼합 분말의 습윤 과립화 (필요한 전체 고체의 25 중량％ 이하의 양으로 물을 더 첨가함)하는데 사용하였다. 생성된 과립을 LOD (loss-on-drying)가 2 ％ 이하가 될 때까지 건조 (트레이 또는 유동층 건조기 사용)하였다. 건조된 과립을 스크린에 통과시키거나 또는 분쇄하여 적당한 크기 (1 내지 3 ㎜)로 얻었다.
사이징된 과립을 남은 이산화규소, 미세결정성 셀룰로스 및 남은 크로스카르멜로스 나트륨과 혼합기에서 혼합하였다. 생성된 혼합물을 스테아르산마그네슘과 혼합하였다. 타정기를 사용하여 혼합물을 압축함으로써 하기 표 7에 나타낸 조성을 갖는 각 효력의 정제를 제조하였다.
성분 75 ㎎ 효능(㎎) 150 ㎎ 효능(㎎) 300 ㎎ 효능(㎎)
이르베사르탄 75.00 150.00 300.00
함수 락토스, NF 15.38 30.75 61.50
미세결정성 셀룰로스, NF 19.50 39.00 78.00
예비 젤라틴화된 전분, NF 22.50 45.00 90.00
크로스카르멜로스 나트륨, NF 7.50 15.00 30.00
폴록사머 188, NF(또는 플루로닉 F68, NF) 4.50 9.00 18.00
이산화규소, NF 4.12 8.25 16.50
스테아르산 마그네슘, USP 1.50 3.00 6.00
합계 150.00 300.00 600.00
과립외 조성물을 점착방지제 (바람직하게는, 이산화규소)를 함유하는 과립과 혼합하여 제조 (본 명세서에 기재한 바대로 제조)한 이르베사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 정제는 보다 신속하게 및(또는) 완전히 용해되어 개선된 용해 성능을 나타낼 수 있다.
실시예 6
이르베사르탄을 함유하는 정제의 제조 : 별법 조성
실시예 5와 유사한 방법을 사용하여 하기 표 8의 조성을 갖는 정제를 제조하였다.
성분 양㎎/정 (％w/w)
과립내
이르베사르탄 300.0 (50)
함수 락토스, NF(희석제) 121.5 (20.25)
포비돈 K-30, USP(결합제) 30.0 (5)
크로스카르멜로스 나트륨(붕해제) 24.0 (4)
플루로닉 F68, NF(폴록사머, 계면활성제) 18.0 (3)
이산화규소, NF(점착방지제) 12.0 (2)
과립외
미세결정성 셀룰로스, NF(희석제) 78.0 (13)
크로스카르멜로스 나트륨(붕해제) 6.0 (1)
이산화규소, NF(점착방지제) 4.5 (0.75)
스테아르산 마그네슘(활택제) 6 (1)
총 중량 600.00 (100)
본 발명은 이르베사르탄을 단독으로 또는 이뇨제와 함께 함유하는 제약 조성물을 제공함으로써 (1) 최소량의 부형제를 가하여 환자의 허용도 및 순응도를 증가시키는 작고 삼키기가 용이한 정제를 제조할 수 있으며, (2) 정제 제조를 위한 우수한 특성을 가지며, (3) 우수한 습윤성, 붕해성, 및 궁극적으로 신속하고 완전한 약물 방출 특성을 갖는 정제를 제공할 수 있다는 점에서 효과적이다.

Claims (20)

  1. (a) 이르베사르탄 또는 제약상 허용되는 그의 염 20 내지 70 중량％, (b) 함수 락토스 및 미세결정성 셀룰로스 1 내지 70 중량％, (c) 예비 젤라틴화된 전분 2 내지 20 중량％, (d) 크로스카르멜로스 나트륨 1 내지 10 중량％, (e) 이산화규소 0.1 내지 5 중량％, (f) 스테아르산마그네슘 0.2 내지 5 중량％, 및 (h) 착색제 0 내지 2 중량％를 포함하며, 그로부터 형성되는 정제가 그 정제 중에 함유된 이르베사르탄 또는 그의 염의 80％ 이상이 30분 이내에 용해되는 용해 성능을 가지며, 추가로 히드로클로로티아지드, 벤드로플루메티아지드, 벤즈티아지드, 클로로티아지드, 클로르탈리돈, 시클로티아지드, 히드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 메톨라존, 폴리티아지드, 퀴네타존 및 트리클로르메티아지드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 이뇨제를, 이르베사르탄 또는 그의 염 및 이뇨제의 전체 중량％가 85중량％를 초과하지 않는다는 조건 하에, 2 내지 33 중량％ 함유하는 제약 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 이뇨제가 히드로클로로티아지드인 제약 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 이르베사르탄 또는 제약상 허용되는 그의 염 20 내지 50 중량％, 이뇨제 2 내지 20 중량％, 함수 락토스 및 미세결정성 셀룰로스 1 내지 60 중량％, 예비 젤라틴화된 전분 10 내지 20 중량％, 크로스카르멜로스 나트륨 4 내지 6 중량％, 이산화규소 0.5 내지 1.0 중량％ 및 스테아르산마그네슘 0.5 내지 1.5 중량％를 함유하는 제약 조성물.
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서, 이르베사르탄 또는 제약상 허용되는 그의 염 50 중량％, 히드로클로로티아지드 8.33 중량％, 함수 락토스 4.72 중량％, 예비 젤라틴화된 전분 15.0 중량％, 크로스카르멜로스 나트륨 5.0 중량％, 미세결정성 셀룰로스 15 중량％, 이산화규소 0.75 중량％, 스테아르산마그네슘 1.0 중량％, 적색 산화철 0.1 중량％ 및 황색 산화철 0.1 중량％를 함유하는 제약 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 이르베사르탄 또는 제약상 허용되는 그의 염 50 중량％, 히드로클로로티아지드 4.17 중량％, 함수 락토스 8.88 중량％, 예비 젤라틴화된 전분 15.0 중량％, 크로스카르멜로스 나트륨 5.0 중량％, 미세결정성 셀룰로스 15 중량％, 이산화규소 0.75 중량％, 스테아르산마그네슘 1.0 중량％, 적색 산화철 0.1 중량％ 및 황색 산화철 0.1 중량％를 함유하는 제약 조성물.
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  12. 삭제
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  14. 제8항의 조성물로부터 형성된 정제.
  15. 제9항의 조성물로부터 형성된 정제.
  16. 삭제
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  20. 제14항에 있어서, 정제의 전체 중량이 50 내지 600 mg인 정제.
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