CZ291532B6 - Farmaceutické kompozice obsahující irbesartan - Google Patents
Farmaceutické kompozice obsahující irbesartan Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291532B6 CZ291532B6 CZ19961634A CZ163496A CZ291532B6 CZ 291532 B6 CZ291532 B6 CZ 291532B6 CZ 19961634 A CZ19961634 A CZ 19961634A CZ 163496 A CZ163496 A CZ 163496A CZ 291532 B6 CZ291532 B6 CZ 291532B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weight percent
- weight
- irbesartan
- percent
- sodium
- Prior art date
Links
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 title claims abstract description 88
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 title claims abstract description 88
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 88
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 98
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims abstract description 37
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims abstract description 34
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 57
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 claims description 41
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 36
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 32
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 30
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 30
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 30
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 29
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 29
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 28
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 27
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims description 27
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 claims description 27
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 26
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 25
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 25
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 25
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 20
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 19
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 18
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 17
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 16
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 15
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 13
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical group CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 11
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 9
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 9
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 claims description 6
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 6
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 6
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 6
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 6
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 6
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 5
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 claims description 3
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 claims description 3
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims description 3
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 claims description 3
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 claims description 3
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 2
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 claims description 2
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 claims description 2
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002817 metolazone Drugs 0.000 claims description 2
- AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N metolazone Chemical compound CC1NC2=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 claims description 2
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[O-2].[Fe+3] LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 5
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 claims 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 claims 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims 2
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 claims 2
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 claims 2
- 229960003176 cyclothiazide Drugs 0.000 claims 1
- BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N cyclothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2C1[C@H](C=C2)C[C@H]2C1 BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N 0.000 claims 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 claims 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000001543 Corylus americana Nutrition 0.000 description 3
- 240000007582 Corylus avellana Species 0.000 description 3
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- -1 cyclithiazide Chemical compound 0.000 description 3
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 229910002054 SYLOID® 244 FP SILICA Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008380 degradant Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- ZTWQZJLUUZHJGS-UHFFFAOYSA-N Vat Yellow 4 Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=C3C4=CC=CC=C4C(=O)C4=C3C2=C1C=C4 ZTWQZJLUUZHJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011436 cob Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940032827 irbesartan and diuretics Drugs 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AJDUTMFFZHIJEM-UHFFFAOYSA-N n-(9,10-dioxoanthracen-1-yl)-4-[4-[[4-[4-[(9,10-dioxoanthracen-1-yl)carbamoyl]phenyl]phenyl]diazenyl]phenyl]benzamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2NC(=O)C(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1N=NC(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC2=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C2=O AJDUTMFFZHIJEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000002210 silicon-based material Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- OKODKVMXHLUQSW-JITBQSAISA-M sodium;(e)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate;octadecanoic acid Chemical compound [Na+].OC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OKODKVMXHLUQSW-JITBQSAISA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000001043 yellow dye Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Farmaceutick kompozice, obsahuj c irbesartan, samotn² nebo v kombinaci s diuretikem, poskytuj tablety s relativn vysok²m mno stv m · inn ho inidla a vynikaj c mi sm ec mi a dezintegra n mi vlastnostmi.\
Description
Předložený vynález se tyká farmaceutických kompozic, obsahujících irbesartan, výhodně ve formě tablet. Předložený vynález se také týká tablet připravených z těchto kompozic.
Dosavadní stav techniky
Irbesartan, 2-n-butyM-spirocyklopentan-l-[(2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-2-imidazolin-5-on je potentní, dlouhodobě působící antagonista receptoru angiotenzinu II, který je zvláště vhodný pro léčení kardiovaskulárních poruch, jako je hypertenze a srdeční selhání. Irbesartan má následující vzorec:
a je popsán Bemhartem a spol., US 5 270 317, zahrnutý zde jako odkaz. Výhodné farmaceutické kompozice tohoto léčiva obsahují jako účinnou složku irbesartan samotný nebo v kombinaci s diuretikem, jako je hydrochlorthiazid.
Irbesartan může být podáván v dávkách obsahujících podstatné množství účinného činidla (např. 75 až 300 mg). Určité fyzikální vlastnosti léčiva představují problémy ve vývoji formulací vhodných pro přípravu tablet, majících jak podstatné množství účinného činidla, tak i dosti malou tabletovou hmotu, aby bylo umožněno snadné spolknutí.
Irbesartan je například chmýřovitý materiál s relativně nízkou sypnou hmotností a hustotou po setřesení. Tyto vlastnosti činí obtížné formulovat velké množství léčiva do malé tablety s jednotnou hmotností, tvrdostí a jinými žádoucími vlastnostmi tablety. Navíc má irbesartan určité nežádoucí tokové charakteristiky, je lepivý a může adherovat k povrchům, jako jsou plochy tabletové raznice a razidla, což působí problémy při tabletování, zejména u vysokorychlostního tabletového lisu. Nízká rozpustnost irbersartanu také znamená problém, protože k udržení malé tabletové hmoty mohou být přidávána pouze omezená množství přísad pro usnadnění smáčení, dezintegrace a okamžitého, rychlého a úplného uvolnění léčiva. Přídavek diuretik, jako je hydrochlorthiazid, který je také chmýřovitým materiálem, vykazujícím špatný tok a nízkou rozpustnost ve vodě, může dále přispívat k problémům s tabletováním.
V oboru tedy existuje potřeba farmaceutických kompozic obsahujících irbesartan samotný nebo v kombinaci s diuretikem, které mají dobré vlastnosti pro tvorbu tablet a které ještě obsahují přísady s malou hmotností, takže je možno připravit malé, snadno polykatelné tablety s vysokým obsahem účinného činidla.
Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje farmaceutické kompozice obsahující irbesartan samotný nebo v kombinaci sdiuretikem, který (1) má minimální hmotnost přidaných přísad, čímž se umožní příprava malých, snadno polykatelných tablet, které zvyšují přijatelnost u pacienta a pocit pohodlí a které ještě (2) mají vynikající vlastnosti pro tvorbu tablety a (3) poskytují tablety s vynikajícími smáčecími, dezintegračními a léčivo okamžitě, rychle a úplně uvolňujícími vlastnostmi.
Zejména předložený vynález poskytuje farmaceutické kompozice, zvláště vhodné pro tvorbu tablet, obsahující od asi 20 do asi 70 % hmotn. irbesartanu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí a farmaceuticky přijatelné přísady, přičemž tableta vytvořená z uvedené kompozice má disoluční účinnost takovou, že se asi 80 % nebo více, výhodně 85 % nebo více, irbesartanu nebo jeho solí obsažených v uvedené tabletě rozpustí během 30 minut. Předložené kompozice popřípadě také obsahují od asi 2 do asi 33 % diuretika, přičemž spojené množství irbesartanu a diuretika nepřesahuje asi 85 %.
Preferované kompozice obsahující irbesartan, obsahují vztaženo na celkem 100% hmotnosti:
(a) od asi 20 do asi 70 % (výhodně asi 50 %) irbesartanu, (b) od asi 1 do asi 70 % ředidla, (c) od asi 2 do asi 20% pojivá, (d) od asi 1 do asi 10% dezintegrantu, (e) od asi 0,1 do asi 5% antiadherentu a (f) od asi 0,2 do asi 5 % lubrikantu a popřípadě (g) od asi 0,2 do asi 6 % povrchově aktivní látky (surfaktantu) a/nebo (h) až do asi 2 % (výhodně od asi 0,1 do asi 1 %) barvicího činidla.
Preferované kompozice, obsahující irbesartan a diuretikum zahrnují, vztaženo na celkem 100 % hmotnosti: (a) od asi 20 do asi 70 % (výhodně asi 50 %) irbesartanu, (b) od asi 2 do asi 33 % diuretika, kde součet (a) a (b) nepřesahuje asi 85 %, (c) od asi 1 do asi 70 % ředidla, (d) od asi 2 do asi 20 % pojivá, (e) od asi 1 do asi 10 % dezintegrantu, (f) od asi 0,1 do asi 5 % antiadherentu a (g) od asi 0,2 do asi 5 % lubrikantu a popřípadě (h) až do asi 2 % (výhodné od asi 0,1 do asi 1 %) barvicího činidla.
Předložené kompozice mohou obsahovat až asi 70 % hmotn./hmotn. irbesartanu, nebo až asi 85 % hmotn./hmotn. irbesartanu a diuretika a ještě mohou být použity pro reprodukovatelnou výrobu tablet ve velkém měřítku. Předložené kompozice mohou být, například, lisovány na vysokorychlostním tabletovacím zařízení (zejména vysokorychlostním tabletovacím lise) za vzniku tablet, které jsou jednotné jak pokud jde o hmotnost, tak obsah a které vykazují žádoucí fyzikální vlastnosti, zahrnující elegantní vzhled, nízkou křehkost a rychlou dobu dezintegrace. Tablety připravené z předložených kompozic jsou schopny uvolnění účinné složky nebo složek disolucí rychlým a reprodukovatelným způsobem.
Pokud není uvedeno jinak, znamená zde irbesartan také jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Předložený vynález je dále podrobněji popsán. Složky použité v kompozicích podle předloženého vynálezu by měly být farmaceuticky přijatelné, zejména jak jsou popsány v National Formulary (NF) nebo United States Pharmacopeia (USP).
f „Účinnost disoluce“ tablety, jak je zde tento výraz použit, pokud jde o irbesartan, označuje hmotn. % irbesartanu, vztaženo na celkovou hmotnost irbesartanu obsaženého v tabletě, která se rozpouštějí během 30 minut za následujících podmínek: použití tablety mající celkovou hmotnost od 150 do 600 mg a USP přístroje 2, umístění tablety do 1000 ml 0,lN kyseliny chlorovodíkové při 37 °C, s rychlostí lopatky 50 ot./min a měření množství rozpuštěného irbesartanu (zejména použitím UV při 244 nm, nebo, je-li také přítomen hydrochlorthiazid, za použití HPLC, vlnová délka 272 nm) po 30 minut. (Je-li to žádoucí může být také postup disoluce monitorován v různých časových bodech).
-2CZ 291532 B6 „Účinnost disoluce“ tablety, jak je zde použito vzhledem k diuretiku (výhodně hydrochlorthiazidu), znamená hmotnostní % diuretika, vztaženo na celkovou hmotnost diuretika obsaženého v tabletě, která se rozpouští během 30 minut za podmínek popsaných výše pro disoluci irbesartanu. Účinnost disoluce pro diuretikum výhodně splňuje disoluční specifikaci USP pro diuretikum (pro hydrochlorthiazid větší než 60% disoluce za 30 minut). Disoluční účinnost tablety, obsahující hydrochlorthiazid je nejvýhodněji taková, že asi 90% nebo více hydrochlorthiazidu se rozpouští během 30 minut.
„Diuretikem“ použitým v kompozici podle předloženého vynálezu může být jakékoliv vhodné diuretikum nebo kombinace dvou nebo více diuretik jako je hydrochlorthiazid, bendroflumethiazid, benzthiazid, chlorthiazid, chlorthalidon, cyklithiazid, hydroflumethiazid, methylcyklothiazid, metolazon, polythiazid, quinethazon a trichlormethiazid. Výhodně je diuretikem hydrochlorth iazid.
„Ředidlo“ používané v kompozici podle předloženého vynálezu může být jedna nebo více sloučenin, které jsou schopny poskytnutí objemu k získání požadované tabletové hmoty. Je žádoucí použít ředidlo v množství na nižší hranici hmotnostního rozmezí pro ředidlo. Výhodná ředidla jsou anorganické fosfáty jako je dibázický fosforečnan vápenatý; cukry jako je hydratovaná laktóza nebo bezvodá laktóza; a celulóza nebo deriváty celulózy, jako je mikrokrystalická celulóza.
„Pojivém“ použitým v kompozici podle předloženého vynálezu může být jedna nebo více sloučenin, které jsou schopny usnadnění granulace irbesartanu a/nebo diuretika do větších, hutnějších a/nebo volně tekoucích částic. Preferovaná pojivá jsou alginová kyselina (nejvýhodněji použitá v rozmezí 2 až 5 % hmotn.) nebo alginát sodný (nejvýhodněji použitý v rozmezí 2 až 3 % hmotnostní); celulóza nebo deriváty celulózy jako je sodná karboxymethylcelulóza (nejvýhodněji v rozmezí 2 až 6 % hmotnostních), ethylcelulóza (nejvýhodněji použitá v rozmezí 2 až 3 % hmotnostní), hydroxyethylcelulóza (nejvýhodněji použitá v rozsahu 2 až 5 % hmotnostních), hydroxypropylcelulóza (nejvýhodněji použitá v rozmezí 2 až 6 % hmotnostních), hydroxypropylcelulóza (nejvýhodněji použitá v rozmezí 2 až 5 % hmotnostních), nebo methylcelulóza (nejvýhodněji použitá v rozmezí 2 až 6 % hmotnostních); želatina (nejvýhodněji použitá v rozmezí 2 až 10% hmotnostních); povidon (polyvinylpyrrolidon, tj. l-ethenyl-2pyrrolidinonový homopolymer) (např. povidon K.-30) (nejvýhodněji použitý v rozmezí 2 až 20 % hmotnostních); nebo škrob (nejvýhodněji použitý v rozmezí 5 až 20 % hmotnostních) nebo předželatinovaný škrob (nejvýhodněji použitý v rozmezí 2 až 20 %, jako je 5 až 20 % hmotnostních).
„Dezintegrantem“ použitým v kompozici podle předloženého vynálezu může být jedna nebo více sloučenin, které jsou schopny usnadnění rozpadnutí tablety připravené z kompozice, jestliže se tato umístí do styku s vodným médiem. Preferovanými dezintegranty jsou alginová kyselina (nejvýhodněji používaná v rozmezí 2 až 5 % hmotnostních) nebo alginát sodný (nejvýhodněji použitý v rozmezí 2,5 až 10% hmotnostních); celulóza nebo deriváty celulózy jako je sodná karboxymethylcelulóza (nejvýhodněji používaná v rozmezí 2 až 6 % hmotnostních), mikrokrystalická celulóza (nejvýhodněji používaná v rozmezí 5 až 15 % hmotnostních), práškovaná celulóza (nejvýhodněji používaná v rozmezí 5 až 15% hmotnostních) nebo kroskarmelóza (zesítěný polymer sodné karboxymethylcelulózy) (nejvýhodněji používaný v rozmezí 2 až 5 % hmotnostních); krospovidon (zesítěný homopolymer N-vinyl-2-pyrrolidinonu, tj. zesítěný l-ethenyl-2-pyrrolidinon) (nejvýhodněji používaný v rozmezí 2 až 5 % hmotnostních); předželatinovaný škrob (nejvýhodněji používaný v rozmezí 5 až 10% hmotnostních), natriumškrobglykolát (nejvýhodněji používaný v rozmezí 2 až 8 % hmotnostních) nebo škrob (nejvýhodněji používaný v rozmezí 3 až 15 % hmotnostních).
„Antiadherent“ používaný v kompozici podle předloženého vynálezu může být jedna nebo více sloučenin, které jsou schopny redukce lepivosti přípravku, například zabráněním adheze ke
-3CZ 291532 B6 kovovým povrchům. Preferované antiadherenty jsou křemík obsahující sloučeniny, jako je oxid křemičitý (nejvýhodněji používaný v rozmezí 0,25 až 5%, jako 0,5 až 2 nebo 2,5 až 3,0% hmotnostních), trikřemičitan hořečnatý (nejvýhodněji používaný v rozmezí 0,5 až 2% hmotnostní), nebo talek (nejvýhodněji používaný v rozmezí 1 až 5 % hmotnostních).
„Lubrikant“ použitý v kompozici podle předloženého vynálezu může být jedna nebo více sloučenin, které jsou schopny zabránit problémům s tabletováním, jako jsou problémy spojené s uvolněním tablety připravené z kompozice ze zařízení, ve kterém je vytvořena, například zabráněním přilepení k líci horní raznice (zachycení) nebo spodní raznice (přilepení) tabletovacího zařízení. Preferované lubrikanty jsou mastné kyseliny nebo deriváty mastných kyselin jako je stearát vápenatý (nejvýhodněji používaný v rozmezí 0,5 až 2 % hmotnostní), glycerylmonostearát (nejvýhodněji používaný v rozmezí 0,5 až 2 % hmotnostní), glycerylpalmitostearát (nejvýhodněji používaný v rozmezí 0,5 až 2 % hmotnostní), stearát hořečnatý (nejvýhodněji používaný v rozmezí 0,2 až 2 % hmotnostní), laurylsulfát sodný (nejvýhodněji používaný v rozmezí 1 až 2 % hmotnostní), steaiy lfumarát sodný (nejvýhodněji používaný v rozmezí 0,5 až 2% hmotnostní), stearát zinečnatý (nejvýhodněji používaný v rozmezí 0,5 až 1,5% hmotnostních) nebo kyselina stearová (nejvýhodněji používaná v rozmezí 1 až 3 % hmotnostní); hydrogenovaný rostlinný olej (nejvýhodněji používaný v rozmezí 1 až 5 % hmotnostní); polyalkylenglykoly jako je polyethylenglykol (nejvýhodněji používaný v rozmezí 1 až 5 % hmotnostních); benzoát sodný (nejvýhodněji používaný v rozmezí 2 až 5 % hmotnostních); nebo talek (nejvýhodněji používaný v rozmezí 1 až 5 % hmotnostních).
„Surfaktant“ použitý v kompozici podle předloženého vynálezu může být jedna nebo více sloučenin, které jsou schopny zlepšení smáčení tablet a/nebo zvýšení disoluce. Preferovanými surfaktanty jsou laurylsulfát sodný (nejvýhodněji používaný v rozmezí 0,2 až 6 % hmotnostních) a poly(oxyethylen), poly(oxypropylen) blokové kopolymery jako jsou poloxamery, zejména poloxamer 188 (nejvýhodněji používaný v rozmezí 1 až 6 % hmotnostních).
„Barvicí činidlo“ (nebo „barvivo“) použité v kompozici podle předloženého vynálezu může být jedna nebo více sloučenin, které udělují tabletě připravené z kompozice požadovanou barvu. Může být například použit přídavek barvicího činidla takový, zeje možno snadno rozlišit tablety různé síly. Preferovanými barvicími činidly jsou železité oxidy, které jsou obecně přijatelné.
Z výše uvedeného je zřejmé, že jediná sloučenina může mít dvě nebo více funkcí. Výpočet hmotnostních procent se výhodně provádí na základě primární funkce sloučeniny v dané kompozici. Předložené kompozice se výhodně skládají v podstatě z výše popsaných složek.
Výhodné kompozice
Výhodné kompozice podle předloženého vynálezu obsahují jednu nebo více z následujících složek v uvedeném koncentračním rozsahu (% hmotnostní). Irbesartan, 20 až 60 (např. 25 až 60), jako 30 až 60, nejvýhodněji 30 až 50, zejména asi 50 %; diuretikum, 2 až 20, nejvýhodněji 2 až 17, zejména 4 až 9 %; ředidlo, 1 až 70, nejvýhodněji 1 až 60, zejména 1 až 40 %; pojivo 5 až 20, nejvýhodněji 5 až 15 %; dezintegrant, 4 až 8, nejvýhodněji asi 5 %; antiadherent, 0,25 až 5,0 % (jako 0,25 až 1,5 %, nejvýhodněji 0,7 až 0,8 %, například, je-li diuretikum přítomno, nebo 2,5 až 3,0 %, například, není-li diuretikum přítomno); lubrikant, 0,5 až 1,5 %, nejvýhodněji asi 1 %; a surfaktant, 1 až 3, nejvýhodněji asi 3 %.
Následující tabulky uvádějí výhodné kompozice podle předloženého vynálezu, které poskytují tablety zvláště vysoké kvality a vynikající účinnosti. Tabulka A uvádí preferované kompozice obsahující irbesartan; tabulka B uvádí preferované kompozice obsahující irbesartan v kombinaci s diuretikem.
-4CZ 291532 B6
| Tabulka A | ||
| IRBESARTAN Výhodná složka | složka | koncentrace |
| irbesartan | účinné léčivo | rozmezí (% hmotn./hmotn.) 20 až 50 |
| hydrát, laktóza | ředidlo | 1 až 70 |
| mikrokrystalická celulóza (např. Avicel® PH 102*) | ředidlo | 10 až 20 |
| předželatinovaný škrob (např. Starch® 1500’) | poj ivo | 10 až 20 |
| sodná kroskarmelóza (např. Ac-Di-Sol®) | dezintegrant | 4 až 8 |
| poloxamer, zejména poloxamer 188 (např. Pluronic F68’) | surfaktant | 1 až 6 |
| oxid křemičitý (např. Syloid® 244+) | antiadherent | 0,25 až 5,0 (0,25 až 1,5) nebo |
| stearát hořečnatý | lubrikant | zejména 2,5 až 3 0,5 až 1,5 |
| celkem | 100 | |
| případná, ale preferovaná složka |
+ Tyto příklady sloučenin mohou být použity v popise jako vhodné. Například může být použit Starch® 1500 jako žádoucí tam, kde je v popise uveden předželatinovaný škrob.
Ve výše uvedené tabulce A poskytuje kombinace stearátu hořečnatého a oxidu křemičitého vynikající lubrikační účinek za minimalizace jakéhokoliv poklesu v účinnosti disoluce tablety; poměr intragranulámí: extragranulámí rozmístění dezintegrantu sodné kroskarmelózy je vynikající (např. 1:1) a poloxamerový surfaktant zlepšuje vodnou granulaci irbesartanu (který je hydrofobní), usnadňuje ejekci tablety po kompresi a urychluje disoluci účinného činidla irbesartanu.
Tabulka B
IRBESARTAN V KOMBINACI S DIURETIKEM
| Výhodná složka | složka | koncentrace rozmezí (% hmotn./hmotn.) |
| irbesartan | účinné léčivo | 20 až 50 |
| hydrochlorthiazid | diuretikum, | |
| účinné léčivo | 2 až 20 * | |
| hydrát, laktóza | ředidlo | 1 až 70 |
| mikrokrystalická celulóza | ||
| (např. Avicel® PH 102+) | ředidlo | 10 až 20 |
| sodná kroskarmelóza | ||
| (např. Ac-Di-Sol®) | dezintegrant | 4 až 8 |
| předželatinovaný škrob | ||
| (např. Starch® 1500+) | pojivo | 10 až 20 |
| oxid křemičitý (např. Syloid® 244+) | antiadherent | 0,5 až 1,0 |
| stearát hořečnatý | lubrikant | 0,5 až 1,5 |
| celkem | 100 |
* Koncentrace hydrochlorthiazidu se může měnit podle potence hydrochlorthiazidu přítomného v kombinační tabletě, výhodná rozmezí jsou od 6,25 mg do 25 mg na tabletu.
-5CZ 291532 B6
Kompozice z tabulek A a B výhodně také obsahují 0,08 až 0.12 % hmotnostních oxidu železitého jako žlutého barviva.
Způsob výroby
Tablety mohou být připraveny z předložených kompozic jakoukoliv metodou vhodnou pro tvorbu tablet. Výhodně se tablety připraví z předložených kompozic způsobem mokré granulace. Příklad takového způsobu zahrnuje následující stupně:
(a) přípravu intragranulámí kompozice:
(i) smísením irbesartanu, diuretika (u kombinovaných tablet), části ředidla (výhodně od asi 5 do asi 80 % hmotnosti celkového ředidla), části dezintegrantu (výhodně od asi 50 do asi 80 % hmotnosti celkového dezintegrantu), pojivá a popřípadě části antiadherentu (výhodně od asi 50 do asi 80 % hmotnosti celkového antiadherentu), za vzniku práškové směsi a popřípadě vytříděním směsi (např. mletím pro rozlámání agregátů);
(ii) znovu promísení směsi;
(iii) granulaci směsi s granulační kapalinou, výhodně vodou a/nebo vodným roztokem surfaktantu, za vzniku granulí (např. za použití vysokostřihového mixéru/granulátoru);
(iv) sušení granulí (např. v sušárně nebo výhodně v sušárně s fluidnim ložem); a (v) vytříděním sušených granulí, např. mletím nebo prosetím);
(b) přípravu směsi vytříděných granulí ze stupně (a) (v) s extragranulární kompozicí pomocí:
(i) smísení zbytku ředidla, zbytku dezintegrátoru, antiadherentu nebo zbytku antiadherentu a popřípadě barvicího činidla, kde jedna nebo více z těchto složek může byt předem smíseno, tříděno (např. mleto pro rozlámání agregátů) a znovu smíseno před tímto stupněm, se tříděnými granulemi ze stupně (a) (v) za vzniku směsi granulí; a (ii) smísení lubrikantu s granulovou směsí; a (c) slisování směsi ze stupně (b) (ii) za vzniku tablet (například použitím tabletového lisu).
Pevné výchozí materiály předložených kompozic jsou výhodně před použitím prosety. Hmotnostní poměr vody (výhodně čištěné vody, USP, nebo voda pro injekce, USP) k pevným látkám použitý ve stupni (a(iii) je výhodně v rozmezí od asi 0,25:1 do asi 0,6:1.
Tablety mohou být popřípadě povrchově upraveny nebo potaženy způsoby známými v oboru.
Tablety připravené z kompozic podle předloženého vynálezu výhodně obsahují (na tabletu) od asi 25 do asi 300 mg irbesartanu, nejvýhodněji od asi 75 do 300 mg irbesartanu a u kombinovaných tablet další množství od asi 1 do asi 25 mg diuretika, nejvýhodněji od asi 6,25 do asi 25 mg hydrochlorthiazidu. Celková hmotnost připravených tablet je výhodně od asi 50 do asi 600 mg. Mimo tablet mohou být kompozice podle předloženého vynálezu použity pro přípravu perliček, granulí pro disperzi nebo kapsle, kde se posledně uvedené například plní práškem nebo výše uvedenými perličkami nebo granulemi. Způsoby provedení jsou dobře známé v oboru přípravy takových dávkových forem.
Kompozice a tablety podle předloženého vynálezu mohou být použity pro léčení nebo prevenci poruch, které jsou například uvedeny v US 5 270 317, zahrnuty zde jako odkaz. Takové poruchy zahrnují například hypertenzi nebo srdeční selhání, venózní nedostatečnost, jakož i glaukom,
-6CZ 291532 B6 diabetickou retinopatii, renální nedostatečnost a různé choroby centrálního nervového systému.
Předložené kompozice nebo tablety jsou výhodně podávány orálně, v účinném množství, savčímu subjektu (zejména člověku) pro léčbu nebo prevenci výše uvedených poruch. U lidských subjektů mohou být podáván}' preferované dávky od asi 75 mg do asi 300 mg irbesartanu (samotného nebo v kombinaci s diuretikem), například 1 až 2krát denně.
Následující příklady slouží k ilustraci výhodných provedení vynálezu a v žádném případě nejsou míněny jako vynález omezující.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava tablet obsahujících irbesartan
Tablety obsahující irbesartan, se připraví ve třech působnostech z kompozice podle předloženého vynálezu uvedené v následující tabulce 1: (1) 75 mg irbesartanu s celkovou hmotností 150 mg na 20 tabletu; (2) 150 mg irbesartanu s celkovou hmotností 300 mg na tabletu; a (3) 300 mg irbesartanu s celkovou hmotností 600 mg na tabletu.
Tabulka 1
| Složka intragranulámí | Komponenta | Koncentrace (% hmotn./hmotn.) |
| irbesartan | aktivní léčivo | 50 |
| hydrát, laktóza, NF | ředidlo | 10,25 |
| předželatinovaný škrob, NF | pojivo | 15,0 |
| sodná kroskarmelóza, NF | dezintegrant | 2,5 |
| poloxamer 188, NF | surfaktant | 3,0 |
| extragranulámí | ||
| mikrokrystalická celulóza, NF | ředidlo | 15,0 |
| sodná kroskarmelóza, NF | dezintegrant | 2,5 |
| oxid křemičitý, NF | antiadherent | 0,75 |
| stearát hořečnatý, USP | lubrikant | 1,0 |
| Celkem | 100,00 | 100,00 |
Za použití výše uvedené formulace byly připraveny tablety způsobem mokré granulace jak je uveden dále. V tomto způsobu bylo celkové množství použité vody (hmotnostně) až 50 % celkové hmotnosti pevných látek.
Irbesartan, laktóza, předželatinovaný škrob a část (1/2) sodné kroskarmelózy byly smíseny v mixéru. Připravená prášková směs byla ponechána projít třídicím zařízením (kónický mlýn nebo oscilátor) a smísena v mixéru. Poloxamer 188 byl rozpuštěn ve vodě (čištěné, USP nebo voda pro injekce USP) (25 % hmotnosti pevných látek celkem) a použit k mokré granulaci (s dalším přídavkem vody v množství, které bylo až 25 % hmotnosti celkových pevných látek podle potřeby) smíšeného prášku. Získané granule byly sušeny (lísková sušárna nebo sušárna s fluidním ložem) až byla ztráta sušením (LOD = loss-on-drying) 2 nebo méně. Sušené granule byly protlačeny sítem nebo mlety pro získání vhodné velikosti (1 až 3 mm).
Tříděné granule byly smíseny s oxidem křemičitým, mikrokrystalickou celulózou a zbytkem 40 sodné kroskarmelózy v mixéru. Získaná směs pak byla smísena se stearátem hořečnatým.
Slisováním směsi za použití tabletovacího zařízení byly připraveny tablety, mající pro každou působnost složení uvedená v následující tabulce 2.
Tabulka 2
| Složka | 75 mg působnost (mg) | 150 mg působnost (mg) | 300 mg působnost (mg) |
| irbesartan | 75,00 | 150,00 | 300,00 |
| hydrát, laktóza, NF | 15,38 | 30,75 | 61,50 |
| mikrokrystalická celulóza, NF | 22,50 | 45,00 | 90,00 |
| předželatinovaný škrob, NF | 22,50 | 45,00 | 90,00 |
| sodná kroskarmelóza, NF | 7,50 | 15,00 | 30,00 |
| poloxamer 188, NF (nebo | 4,50 | 9,00 | 18,00 |
| Pluronic F68, NF | |||
| oxid křemičitý, NF | 1,12 | 2,25 | 4,50 |
| stearát hořečnatý, USP | 1,50 | 3,00 | 6,00 |
| hmotnost tablety | 150,00 | 300,00 | 600,00 |
Příklad 2
Příprava tablet, obsahujících irbesartan: alternativní formulace
Byly připraveny tablety, mající složení uvedené v následující tabulce 3 metodou analogickou příkladu 1.
Tabulka 3
| Složka | koncentrace (% hmotn./hmotn.) |
| intragranulámí irbesartan | 300,0 (50) |
| hydrát, laktóza, NF (ředidlo) | 121,5 (20,25) |
| povidon K.-30, USP (pojivo) | 30,0 (5) |
| sodná kroskarmelóza, (dezintegrant) | 24,0(4) |
| Pluronic F68, NF (poloxamer, surfaktant) | 18,0 (3) |
| extragranulámí mikrokrystalická celulóza, NF (ředidlo) | 90,0(15) |
| sodná kroskarmelóza, (dezintegrant) | 6,0(1) |
| oxid křemičitý, NF (antiadherent) | 4,5 (0,75) |
| stearát hořečnatý (lubrikant) | 6(1) |
| celková hmotnost | 600,00(100) |
Příklad 3
Příprava kombinačních tablet: irbesartan a hydrochlorthiazid
Tablety, obsahující irbesartan a hydrochlorthiazid, byly připraveny ve dvou působnostech z kompozice podle vynálezu uvedené v následující tabulce 4: (1) 75 mg irbesartanu/12,5 mg hydrochlorthiazidu s celkovou hmotností 150 mg na tabletu a (2) 150 mg irbesartanu/12,5 mg hydrochlorthiazidu s celkovou hmotností 300 mg na tabletu.
-8CZ 291532 B6
Tabulka 4
| Složka | množství | množství |
| (% hmotn./hmotn.) | (% hmotn./hmotn.) | |
| v 75 mg/12,5 mg | v 150 mg/12,5 mg | |
| tabletách | tabletách | |
| INTRAGRANULÁRNÍ | ||
| irbesartan | 50,00 | 50,00 |
| hydrochlorthiazid, USP | 8,33 | 4,17 |
| hydrát, laktóza NF (ředidlo) | 4,72 | 8,88 |
| předželatinovaný škrob NF (pojivo) | 15,00 | 15,00 |
| sodná kroskarmelóza, NF (dezintegrant) | 4,00 | 4,00 |
| EXTRAGRANULÁRNÍ | ||
| mikrokrystalická celulóza, NF (ředidlo) | 15,00 | 15,00 |
| sodná kroskarmelóza, NF (dezintegrant) | 1,00 | 1,00 |
| oxid křemičitý, NF (antiadherent) | 0,75 | 0,75 |
| oxid železitý, NF, červený (barvivo) | 0,10 | 0,10 |
| oxid železitý, NF, žlutý (barvivo) | 0,10 | 0,10 |
| stearát hořečnatý, NF (lubrikant) | 1,00 | 1,00 |
| Celkem | 100,00 | 100,00 |
Tablety, mající výše uvedená složení, byly připraveny za použití postupu mokré granulace jak je uvedena dále. Irbesartan a hydrochlorthiazid - lékové substance, hydratovaná laktóza, předželatinovaný škrob a část (4/5 celkového množství) sodné kroskarmalózy se odváží a smísí. Tato prášková směs se pak mele pro rozlámání agregátů léčiva (léčiv). Mletá prášková směs se pak opět mísí, následuje granulace s vodou (v takovém množství, které odpovídá asi 55 % hmotnosti pevných látek celkem), v mixéru/granulátoru. Vlhké granule se pak suší v sušicím zařízení (lísková sušárna nebo sušárna s fluidním ložem) až do LOD 2 % nebo nižší, a následuje mletí sušených granulí.
Baňa směsi byla získána smísením oxidů železitých s částí (1/3 celkového množství) mikrocelulózy, mletím barevné směsi, potom opět míšením. Potom se naváží zbývající mikrokrystalická celulóza, barevná směs a oxid křemičitý, proseje se a smísí v mixéru se sušenými, mletými granulemi. V konečném stupni se naváží stearát hořečnatý, proseje a smísí svýše uvedenou granulovou směsí. Tato konečná směs se pak lisuje do tablet za použití tabletového lisu.
Připravené tablety
Pro irbesartan/hydrochlorthiazid 75 mg/12,5 mg tablety byla hmotnost tablety 150 mg a tvrdost tablety byla 10 až 14 SCU (Strong Cobb Units). Pro 150 mg/12,5 mg tablety byla hmotnost tablety 300 mg a tvrdost tablety byla 14 až 18 SCU. Pro tablety obou působností byla drobivost menší než 0,5 %, doba dezintegrace pod 7 minut a koeficient proměnlivosti hmotnosti tablety byl pod 2 %. Navíc splňuje disoluce těchto tablet specifikaci pro disoluci irbesartanu 85 % nebo větší během 30 minut a snadno splňuje požadavky USP disoluční specifikace pro hydrochlorthiazid 60 % během 30 minut.
Tablety tohoto složení byly shledány jako mající dobrou stabilitu. Za určitých podmínek může hydrochlorthiazid hydrolyzovat za vzniku, jako vedlejších produktů, volného aminového degradantu a formaldehydu (D. S. Desai a spol., Intemational Joumal of Pharmaceutics, 107 (2), 141-47 (1994)). Volba přísad může přispívat ke stabilitě hydrochlorthiazidu. Použití předželatinovaného škrobu jako pojivá v předložených kompozicích bylo shledáno jako přispívající k větší stabilitě hydrochlorthiazidu než například povidon (který vede ke tvorbě množství volného
-9CZ 291532 B6 aminového degradantu). Poloxamer byl také zjištěn jako zvyšující degradaci hydrochlorthiazidu a proto zatímco je preferovanou složkou v kompozicích bez hydrochlorthiazidu, není poloxamer preferovanou složkou pro kompozice irbesartan/hydrochlorthiazid podle předloženého vynálezu. Výše uvedené preferované kompozice podle předloženého vynálezu, obsahující irbesartan a 5 hydrochlorthiazid, jsou tak dále výhodné proto, že v nich použité přísady minimalizují nebo eliminují degradaci hydrochlorthiazidu.
Příklad 4
Příprava kombinovaných tablet: irbesartan a hydrochlorthiazid: alternativní formulace
Byly připraveny tablety, mající složení 4 (A), 4 (B), 4 (C) nebo 4 (D) z následující tabulky 5 metodami analogickými příkladu 3.
Tabulka 5
| složka | 4(A) 4(B) | 4(C) | 4(D) |
| mg na tabletu mg na tabletu | mg na tabletu | mg na tabletu | |
| (% hmotn./hmotn.) (% hmotn./hmotn.) | (% hmotn./hmotn.) | (% hmotn./hmotn.) | |
| intragranulámí | |||
| irbesartan (účinné | 75,0 75,0 | 150,0 | 150,0 |
| léčivo) | (50) (50) | (50) | (50) |
| hydrochlorthiazid | 12,5 12,5 | 12,5 | 12,5 |
| (diuretikum, účinné | |||
| léčivo) | (8,33) (8,33) | (4,14) | (4,14) |
| hydrát, laktóza, NF | 2,575 17,575 | 17,65 | 47,65 |
| (ředidlo) | (1,72) (11,72) | (5,88) | (15,88) |
| předželatinovaný | |||
| škrob, | 22,5 | 45,0 | - |
| NF (pojivo) | (15) | (15) | |
| povidon K-30, USP | 7,5 | - | 15,0 |
| (pojivo) | (5) | (5) | |
| sodná kroskarmelóza | 6,0 6,0 | 12,0 | 12,0 |
| (dezintegrant) | (4) (4) | (4) | (4) |
| Pluronic F68, NF | 4,5 4,5 | 9,0 | 9,0 |
| (poloxamer, | |||
| surfaktant) | (3) (3) | (3) | (3) |
| extragranulámí | |||
| mikrokrystalická | 22,5 22,5 | 45,0 | 45,0 |
| celulóza, NF (ředidlo) | (15) (15) | (15) | (15) |
| sodná kroskarmelóza | 1,5 1,5 | 3,0 | 3,0 |
| (dezintegrant) | (1) (i) | (1) | (1) |
| oxid železitý, NF | |||
| červený | 0,15 0,15 | 0,3 | 0,3 |
| (barvivo) | (0,1) (0,1) | (0,1) | (0,1) |
| oxid železitý, NF | |||
| žlutý | 0,15 0,15 | 0,3 | 0,3 |
| (barvivo) | (0,1) (0,1) | (0,1) | (0,1) |
| oxid křemičitý | 1,125 1,125 | 2,25 | 2,25 |
| (antiadherent) | (0,75) (0,75) | (0,75) | (0,75) |
| stearát hořečnatý | 1,5 1,5 | 3,0 | 3,0 |
| (lubrikant) | (1) (i) | (1) | (1) |
| celková hmotnost | 150,0 150,0 | 300,0 | 300,0 |
| (100) (100) | (100) | (100) |
-10CZ 291532 B6
Příklad 5
Příprava tablet obsahujících irbesartan
Byly připraveny tablety ve třech působnostech z kompozice podle předloženého vy nálezu popsané v následující tabulce 6: (1) 75 mg irbesartanu s celkovou hmotností 150 mg na tabletu; (2) 150 mg irbesartanu s celkovou hmotností 300 mg na tabletu a (3) 300 mg irbesartanu 10 s celkovou hmotností 600 mg na tabletu.
Tabulka 6
| Složka | komponenta | koncentrace (% hmotn./hmotn.) |
| intragranulární | ||
| irbesartan | aktivní léčivo | 50 |
| hydrát, laktóza, NF | ředidlo | 10,25 |
| předželatinovaný škrob, NF | pojivo | 15,0 |
| sodná kroskarmelóza, NF | dezintegrant | 2,5 |
| poloxamer 188, NF | surfaktant | 3,0 |
| oxid křemičitý, NF | antiadherent | 2,0 |
| extragranulámí | ||
| mikrokrystalická celulóza, NF | ředidlo | 13,0 |
| sodná kroskarmelóza, NF | dezintegrant | 2,5 |
| oxid křemičitý, NF | antiadherent | 0,75 |
| stearát hořečnatý, USP | lubrikant | 1,0 |
| CELKEM | 100,00 | 100,00 |
Použitím výše uvedeného přípravku byly připraveny tablety mokrým granulačním postupem následovně. V tomto způsobu činidlo celkové použité množství vody (hmotnostně) až 50 % celkové hmotnosti pevných látek.
Irbesartan, laktóza, předželatinovaný škrob, část (1/2) sodné kroskarmelózy a část (asi 73 %) 20 oxidu křemičitého byly smíseny v mixéru. Připravená prášková směs prošla síťovacím zařízením (kónický mlýn nebo oscilátor) a byla smísena v mixéru. Poloxamer 188 byl rozpuštěn ve vodě (čištěné USP nebo vodě pro injekce, USP) (25 % celkové hmotnosti pevných látek) a použit ke mokré granulaci (s dalším přídavkem vody v množství, které bylo až 25 % celkové hmotnosti pevných látek podle potřeby) smíšeného prášku. Získané granule byly sušeny (lísková sušárna 25 nebo sušárna s fluidním ložem) až do ztráty sušením (LOD) 2 % nebo nižší. Sušené granule byly protlačeny sítem nebo mlety za získání vhodné velikosti (1 až 3 mm).
Proseté granule byly smíseny se zbývajícím oxidem křemičitým, mikrokrystalickou celulózou a zbývající sodnou kroskarmelózou v mixéru. Získaná směs pak byla smísena se stearátem 30 hořečnatým. Slisováním směsi za použití tabletovacího zařízení byly připraveny tablety mající složení pro každou působnost uvedené v následující tabulce 7.
-11CZ 291532 B6
Tabulka 7
| Složka | 75 mg působnost (mg) | 150 mg působnost (mg) | 300 mg působnost (mg) |
| irbesartan | 75,00 | 150,00 | 300,00 |
| hydrát, laktóza, NF | 15,38 | 30,75 | 61,50 |
| mikrokrystalická celulóza, NF | 19,50 | 39,00 | 78,00 |
| předželatinovaný škrob, NF | 22,50 | 45,00 | 90,00 |
| sodná kroskarmelóza, NF | 7,50 | 15,00 | 30,00 |
| poloxamer 188, NF (nebo Pluronic F68, NF) | 4,50 | 9,00 | 18,00 |
| oxid křemičitý, NF | 4,12 | 8,25 | 16,50 |
| stearát hořečnatý, USP | 1,50 | 3,00 | 6,00 |
| hmotnost tablety | 150,00 | 300,00 | 600,00 |
Tablety obsahující irbesartan nebo jeho farmaceutický přijatelnou sůl, připravené (jak je zde popsáno) smísením extragranulámí kompozice s granulemi, obsahujícími antiadherent (výhodně oxid křemičitý), se mohou rozpouštět rychleji a/nebo kompletněji a tak mohou vykazovat zlepšenou disoluční účinnost.
Příklad 6
Příprava tablet, obsahujících irbesartan: alternativní formulace
Byly připraveny tablety, mající složení uvedené v následující tabulce 8 metodou, analogickou s metodou z příkladu 5.
Tabulka 8 intragranulámí irbesartan hydrát, laktóza, NF (ředidlo) povidon K-30, USP (pojivo) sodná kroskarmelóza, (dezintegrant) Pluronic F68, NF (poloxamer, NF) oxid křemičitý, NF (antiadherent)
300,0 (50)
121,5 (20,25) 30,0 (5)
24,0 (4)
18,0(3)
12,0(2) extragranulámí mikrokrystalická celulóza,
NF (ředidlo) sodná kroskarmelóza, (dezintegrant) oxid křemičitý, NF (antiadherent) stearát hořečnatý (lubrikant) CELKEM
78,0(13)
6,0(1)
4,5 (0,75)
6(1)
600,00(100)
-12CZ 291532 B6
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (23)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická kompozice ve formě tablety, jejíž disoluční účinnost je taková, že se 80 hmotnostních procent nebo více irbesartanu nebo jeho soli obsažené v uvedené tabletě rozpouští během 30 minut, vyznačující se tím, že obsahuje (a) od 20 do 70 hmotnostních procent irbesartanu, (b) od 1 do 70 hmotnostních procent ředidla, (c) od 2 do 20 hmotnostních procent pojivá, (d) od 1 do 10 hmotnostních procent dezintegrantu, (e) od 0,1 do 5 hmotnostních procent antiadherentu a (f) od 0,2 do 5 hmotnostních procent lubrikantu a popřípadě (g) od 0,2 do 6 hmotnostních procent surfaktantu a/nebo až 2 hmotnostní procenta barvicího činidla, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené kompozice.
- 2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že tableta vytvořená z uvedené kompozice má disoluční účinnost takovou, že se 85 hmotnostních procent nebo více irbesartanu nebo jeho soli obsažené v uvedené tabletě rozpouští během 30 minut.
- 3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že ředidlem je jedna nebo více sloučenin, vybraných ze skupiny, zahrnující dibázický fosforečnan vápenatý, hydratovanou laktózu, bezvodou laktózu a mikrokrystalickou celulózu;pojivém je jedna nebo více sloučenin vybraných ze skupiny, zahrnující alginovou kyselinu, sodný alginát, sodnou karboxymethylcelulózu, ethylcelulózu, hydroxyethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, methylcelulózu, želatinu, povidon, škrob a předželatinovaný škrob;dezintegrantem je jedna nebo více sloučenin vybraných ze skupiny, zahrnující alginovou kyselinu, alginát sodný, sodnou karboxymethylcelulózu, mikrokrystalickou celulózu, práškovanou celulózu, sodnou kroskarmelózu, krospovidon, předželatinovaný škrob, sodný glykolát škrobu a škrob;antiadherentem je jedna nebo více sloučenin vybraných ze skupiny, zahrnující oxid křemičitý, trikřemičitan hořečnatý a talek;lubrikantem je jedna nebo více sloučenin vybraných ze skupiny, zahrnující stearát vápenatý, glycerylmonostearát, glycerylpalmitostearát, stearát hořečnatý, laurylsulfát sodný, stearylfumarát sodný, stearát zinečnatý, kyselinu stearovou, hydrogenovaný rostlinný olej, polyethylenglykol, benzoát sodný a talek; je-li přítomen, je surfaktantem jedna nebo více sloučenin vybraných ze skupiny, zahrnující laurylsulfát sodný a poloxamery; a je-li přítomno, je barvicím činidlem jeden nebo více železitých oxidů.
- 4. Farmaceutická kompozice podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje 20 až 50 hmotnostních procent irbesartanu, 1 až 64,25 hmotnostních procent ředidla, 10 až 20 hmotnostních procent pojivá, 4 až 8 hmotnostních procent dezintegrantu, 0,25 až 5,0 hmotnostních procent antiadherentu, 0,5 až 1,5 hmotnostního procenta lubrikantu a 1 až 6 hmotnostních procent surfaktantu, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené kompozice.
- 5. Farmaceutická kompozice podle nároků 4, vyznačující se tím, že uvedeným ředidlem je hydratovaná laktóza a mikrokrystalická celulóza, uvedeným pojivém je předželatinovaný škrob, uvedeným dezintegrantem je sodná kroskarmelóza, uvedeným antiadherentem je oxid křemičitý, uvedeným lubrikantem je stearát hořečnatý a uvedeným surfaktantem je poloxamer 188.-13CZ 291532 B6
- 6. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 50 hmotnostních procent irbesartanu, 10,25 hmotnostních procent hydratované laktózy, 15,0 hmotnostních procent předželatinovaného škrobu, 5,0 hmotnostních procent sodné kroskarmelózy, 3,0 hmotnostní procenta poloxameru 188, 15 hmotnostních procent mikrokrystalické celulózy, 0,75 hmotnostních procent oxidu křemičitého a 1.0 hmotnostní procento stearátu hořečnatého, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené kompozice.
- 7. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 50 hmotnostních procent irbesartanu, 10,25 hmotnostních procent hydratované laktózy, 15,0 hmotnostních procent předželatinovaného škrobu, 5,0 hmotnostních procent sodné kroskarmelózy, 3,0 hmotnostní procenta poloxameru 188, 13 hmotnostních procent mikrokiystalickém celulóz}', 2,75 hmotnostních procent oxidu křemičitého a 1,0 hmotnostní procento stearátu hořečnatého, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené kompozice.
- 8. Farmaceutická kompozice podle nároků 1, vy z n a č u j í c í se tím, že obsahuje 50 hmotnostních procent irbesartanu, 20,25 hmotnostních procent hydratované laktózy, 5,0 hmotnostních procent povidonu K-30, 5,0 hmotnostních procent sodné kroskarmelózy, 3,0 hmotnostní procenta poloxameru, 15 hmotnostních procent mikrokrystalické celulózy, 0,75 hmotnostních procent oxidu křemičitého a 1,0 hmotnostní procento stearátu hořečnatého, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené kompozice.
- 9. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 50 hmotnostních procent irbesartanu, 20,25 hmotnostních procent hydratované laktózy, 5,0 hmotnostních procent povidonu K-30, 5,0 hmotnostních procent sodné kroskarmelózy, 3,0 hmotnostní procenta poloxameru, 13 hmotnostních procent mikrokrystalické celulózy, 2,75 hmotnostních procent oxidu křemičitého a 1,0 hmotnostní procento stearátu hořečnatého, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené kompozice.
- 10. Farmaceutická kompozice podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že dále obsahuje 2 až 33 hmotnostních procent diuretika, přičemž celkový obsah irbesartanu nebo jeho soli a diuretika nepřesahuje 85 hmotnostních procent, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené kompozice.
- 11. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že uvedeným diuretikem je jedna nebo více sloučenin vybraných ze skupiny, zahrnující hydrochlorthiazid, bendroflumethiazid, benzthiazid, chlorthiazid, chlorthalidon, cyklothiazid, hydroflumethiazid, methylcyklothiazid, metolazon, polythiazid, quinethazon a trichlormethiazid.
- 12. Farmaceutická kompozice podle nároku 11, vy z n a č u j í c í se tím, že uvedeným diuretikem je hydrochlorthiazid.
- 13. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznač uj ící se tím, že obsahuje (a) od 20 do 70 hmotnostních procent irbesartanu, (b) od 2 do 33 hmotnostních procent diuretika, přičemž (a) a (b) celkem nepřesáhne 85 hmotnostních procent, (c) od 1 do 70 hmotnostních procent ředidla, (d) od 2 do 20 hmotnostních procent pojivá, (e) od 1 do 10 hmotnostních procent dezintegrantu, (f) od 0,1 do 5 hmotnostních procent antiadherentu a (g) od 0,2 do 5 hmotnostních procent lubrikantu a popřípadě (h) až 2 hmotnostní procenta barvicího činidla, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené kompozice.
- 14. Farmaceutická kompozice podle nároku 13, vyznačující se tím, že diuretikem je hydrochlorthiazid, ředidlem je jedna nebo více sloučenin, vybraných ze skupiny, zahrnující dibázický fosforečnan vápenatý, hydratovanou laktózu, bezvodou laktózu a mikrokrystalickou celulózu; pojivém je jedna nebo více sloučenin vybraných ze skupiny, zahrnující alginovou kyselinu, sodný alginát, sodnou karboxymethylcelulózu, ethylcelulózu,-14CZ 291532 B6 hydroxyethylcelulózu, hvdroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, methylcelulózu, želatinu, povidon, škrob a předželatinovaný škrob;dezintegrantem je jedna nebo více sloučenin vybraných ze skupiny, zahrnující alginovou kyselinu, alginát sodný, sodnou karboxymethylcelulózu, mikrokrystalickou celulózu, práškovanou celulózu, sodnou kroskarmelózu, krospovidon, předželatinovaný škrob, sodný glykolát škrobu a škrob;antiadherentem je jedna nebo více sloučenin vybraných ze skupiny, zahrnující oxid křemičitý, trikřemičitan hořečnatý a talek;lubrikantem je jedna nebo více sloučenin vybraných ze skupiny, zahrnující stearát vápenatý, glycerylmonostearát, glycerylpalmitostearát, stearát hořečnatý, laurylsulfát sodný, stearylfumarát sodný, stearát zinečnatý, kyselinu stearovou, hydrogenovaný rostlinný olej, polyethylenglykol, benzoát sodný a talek; a je-li přítomno, je barvicím činidlem jeden nebo více železitých oxidů.
- 15. Farmaceutická kompozice podle nároku 13, vy zn a č uj í c í se tím, že obsahuje 20 až 50 hmotnostních procent irbesartanu, 2 až 20 hmotnostních procent diuretika, od 1 do 63 hmotnostních procent ředidla, 10 až 20 hmotnostních procent pojivá, 4 až 6 hmotnostních procent dezintegrantu, 0,5 až 1.0 hmotnostní procento antiadherentu a 0,5 až 1,5 hmotnostních procent lubrikantu, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené kompozice.
- 16. Farmaceutická kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že uvedeným diuretikem je hydrochlorthiazid, uvedeným ředidlem je hydratovaná laktóza a mikrokrystalická celulóza, uvedeným pojivém je předželatinovaný škrob, uvedeným dezintegrantem je sodná kroskarmelóza, uvedeným antiadherentem je oxid křemičitý, a uvedeným lubrikantem je stearát hořečnatý.
- 17. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje 50 hmotnostních procent irbesartanu, 8,33 hmotnostních procent hydrochlorthiazidu, 4,72 hmotnostních procent hydratované laktózy, 15,0 hmotnostních procent předželatinovaného škrobu, 5,0 hmotnostních procent sodné kroskarmelózy, 15 hmotnostních procent mikrokrystalické celulózy, 0,75 hmotnostních procent oxidu křemičitého, 1,0 hmotnostní procento stearátu hořečnatého, 0,1 hmotnostních procent oxidu železitého, červeného a 0,1 hmotnostních procent oxidu železitého, žlutého, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené kompozice.
- 18. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje 50 hmotnostních procent irbesartanu, 4,17 hmotnostních procent hydrochlorthiazidu, 8,88 hmotnostních procent hydratované laktózy, 15,0 hmotnostních procent předželatinovaného škrobu, 5,0 hmotnostních procent sodné kroskarmelózy, 15 hmotnostních procent mikrokrystalické celulózy, 0,75 hmotnostních procent oxidu křemičitého, 1,0 hmotnostní procento stearátu hořečnatého, 0,1 hmotnostních procent oxidu železitého, červeného a 0,1 hmotnostních procent oxidu železitého, žlutého, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené kompozice.
- 19. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje 50 hmotnostních procent irbesartanu, 8,33 hmotnostních procent hydrochlorthiazidu, 1,72 hmotnostních procent hydratované laktózy, 15 hmotnostních procent předželatinovaného škrobu, 5,0 hmotnostních procent sodné kroskarmelózy, 3 hmotnostní procenta poloxameru, 15 hmotnostních procent mikrokrystalické celulózy, 0,75 hmotnostních procent oxidu křemičitého, 1,0 hmotnostní procento stearátu hořečnatého, 0,1 hmotnostních procent oxidu železitého, červeného a 0,1 hmotnostních procent oxidu železitého, žlutého, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené kompozice.-15CZ 291532 B6
- 20. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje50 hmotnostních procent irbesartanu, 8,33 hmotnostních procent hydrochlorthiazidu, 11.72 hmotnostních procent hydratované laktózy, 5,0 hmotnostních procent povidonu K-30, 5,0 hmotnostních procent sodné kroskarmelózy, 3 hmotnostní procenta poloxameru, 15 hmotnostních 5 procent mikrokrystalické celulózy, 0,75 hmotnostních procent oxidu křemičitého, 1,0 hmotnostní procento stearátu hořečnatého, 0,1 hmotnostních procent oxidu železitého, červeného a 0,1 hmotnostních procent oxidu železitého, žlutého, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené kompozice.io
- 21. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje hmotnostně 50 hmotnostních procent irbesartanu, 4,17 hmotnostních procent hydrochlorthiazidu, 5,88 hmotnostních procent hydratované laktózy, 15,0 hmotnostních procent předželatinovaného škrobu, 5,0 hmotnostních procent sodné kroskarmelózy, 3 hmotnostní procenta poloxameru, 15 hmotnostních procent mikrokrystalické celulózy. 0,75 hmotnostních procent oxidu15 křemičitého, 1,0 hmotnostní procento stearátu hořečnatého, 0,1 hmotnostních procent oxidu železitého, červeného a 0,1 hmotnostních procent oxidu železitého, žlutého, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené kompozice.
- 22. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje20 50 hmotnostních procent irbesartanu, 4,17 hmotnostních procent hydrochlorthiazidu, 15,88 hmotnostních procent hydratované laktózy, 5,0 hmotnostních procent povidonu K-30, 5,0 hmotnostních procent sodné kroskarmelózy, 3 hmotnostní procenta poloxameru, 15 hmotnostních procent mikrokrystalické celulózy, 0,75 hmotnostních procent oxidu křemičitého, 1,0 hmotnostní procento stearátu hořečnatého, 0,1 hmotnostních procent oxidu železitého, červeného a25 0,1 hmotnostních procent oxidu železitého, žlutého, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené kompozice.
- 23. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 22, vyznačující se tím, že celková hmotnost uvedené tablety je od 50 do 600 miligramů.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US47261895A | 1995-06-07 | 1995-06-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ163496A3 CZ163496A3 (en) | 1996-12-11 |
| CZ291532B6 true CZ291532B6 (cs) | 2003-03-12 |
Family
ID=23876256
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19961634A CZ291532B6 (cs) | 1995-06-07 | 1996-06-05 | Farmaceutické kompozice obsahující irbesartan |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0747050B2 (cs) |
| JP (1) | JP3162626B2 (cs) |
| KR (1) | KR100442719B1 (cs) |
| CN (1) | CN1149083C (cs) |
| AR (2) | AR002350A1 (cs) |
| AT (2) | ATE248594T1 (cs) |
| AU (1) | AU702651B2 (cs) |
| CA (1) | CA2177772C (cs) |
| CZ (1) | CZ291532B6 (cs) |
| DE (2) | DE69638348D1 (cs) |
| DK (2) | DK1275391T3 (cs) |
| ES (2) | ES2205000T5 (cs) |
| HK (1) | HK1002384A1 (cs) |
| HU (1) | HU229369B1 (cs) |
| IL (1) | IL118309A (cs) |
| NO (2) | NO310495B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ329547A (cs) |
| PL (1) | PL184893B1 (cs) |
| PT (2) | PT747050E (cs) |
| RU (2) | RU2210368C1 (cs) |
| SG (1) | SG49956A1 (cs) |
| TW (1) | TW442301B (cs) |
| ZA (1) | ZA964337B (cs) |
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6517871B1 (en) * | 1998-07-20 | 2003-02-11 | Smithkline Beecham Corporation | Bioenhanced formulations comprising eprosartan in oral solid dosage form |
| SE9903028D0 (sv) * | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| AU7649100A (en) | 1999-08-30 | 2001-03-26 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events |
| JP4565456B2 (ja) * | 1999-11-02 | 2010-10-20 | 塩野義製薬株式会社 | 着色顆粒の色素定着法 |
| GB0001621D0 (en) * | 2000-01-26 | 2000-03-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| CA2311734C (en) * | 2000-04-12 | 2011-03-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Flash-melt oral dosage formulation |
| GB0209265D0 (en) | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE10244681A1 (de) * | 2002-09-24 | 2004-04-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Neue feste Telmisartan enthaltende pharmazeutische Formulierungen und deren Herstellung |
| US8980870B2 (en) | 2002-09-24 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Solid telmisartan pharmaceutical formulations |
| CA2532450C (en) * | 2003-07-16 | 2012-09-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Chlorthalidone combinations |
| TR200301553A1 (tr) * | 2003-09-18 | 2005-10-21 | Nobel �La� Sanay�� Ve T�Caret A.�. | İrbesartan etken maddesi içeren yeni oral farmasötik formülasyonlar |
| JP2005126338A (ja) * | 2003-10-21 | 2005-05-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | 心不全治療剤 |
| WO2005089720A1 (en) * | 2004-03-10 | 2005-09-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Valsartan tablets and the process for the preparation thereof |
| ES2282062T1 (es) | 2004-06-04 | 2007-10-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Composicion farmaceutica que contiene irbesartan. |
| WO2006013545A1 (en) * | 2004-07-28 | 2006-02-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of irbesartan |
| RU2424805C2 (ru) | 2005-09-12 | 2011-07-27 | Актелион Фармасьютиклз Лтд | Стабильные фармацевтические композиции, включающие пиримидинсульфамид |
| KR20140053419A (ko) * | 2005-11-17 | 2014-05-07 | 노파르티스 아게 | 약제학적 조성물 |
| ATE462414T1 (de) * | 2006-01-09 | 2010-04-15 | Krka D D Novo Mesto | Irbesartan enthaltende feste zubereitung |
| DE102006006588A1 (de) * | 2006-02-13 | 2007-08-16 | Ratiopharm Gmbh | Schnell freisetzende Irbesartan-haltige pharmazeutische Zusammensetzung |
| TWI351399B (en) * | 2006-06-12 | 2011-11-01 | Schering Corp | Pharmaceutical formulations and compositions of a |
| WO2007144175A2 (en) | 2006-06-16 | 2007-12-21 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Pharmaceutical composition comprising hydrochlorothiazide and telmisartan |
| GB0612540D0 (en) * | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Novartis Ag | Galenical formulations of organic compounds |
| EP1923053A1 (en) * | 2006-09-27 | 2008-05-21 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt |
| WO2008125388A1 (en) * | 2007-04-17 | 2008-10-23 | Ratiopharm Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising irbesartan |
| JP5683058B2 (ja) * | 2007-04-27 | 2015-03-11 | ニプロ株式会社 | 経口固形製剤及びその製造方法 |
| TR200703568A1 (tr) | 2007-05-24 | 2008-07-21 | Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� | Valsartan formülasyonları |
| MX2010001837A (es) | 2007-08-17 | 2010-03-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de 4-pirimidinasulfamida. |
| ES2349317T3 (es) | 2007-11-28 | 2010-12-29 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Formulaciones farmacéuticas que contienen irbesartán. |
| CN101327213B (zh) * | 2008-06-20 | 2010-10-13 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 厄贝沙坦氢氯噻嗪药用组合物及其制备方法 |
| JP5296456B2 (ja) * | 2008-08-26 | 2013-09-25 | 大日本住友製薬株式会社 | 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠 |
| US9387249B2 (en) | 2008-12-23 | 2016-07-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of treating hypertension with at least one angiotensin II receptor blocker and chlorthalidone |
| WO2011001202A1 (en) * | 2009-06-30 | 2011-01-06 | Sanofi-Aventis | Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application |
| WO2011010316A1 (en) * | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Hetero Research Foundation | Pharmaceutical compositions of irbesartan |
| FI2498756T4 (fi) * | 2009-11-09 | 2023-03-22 | Neratinibimaleaatin tablettiformulaatiot | |
| ES2364011B1 (es) | 2009-11-20 | 2013-01-24 | Gp Pharm, S.A. | Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. |
| JP4974255B2 (ja) * | 2010-03-16 | 2012-07-11 | 塩野義製薬株式会社 | アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗剤の配合剤 |
| JP5459670B2 (ja) * | 2010-05-07 | 2014-04-02 | 塩野義製薬株式会社 | 着色顆粒の色素定着化剤 |
| US20120010216A1 (en) * | 2010-07-06 | 2012-01-12 | Brown Arthur M | Pharmaceutical compositions containing vanoxerine |
| WO2012003987A1 (en) * | 2010-07-08 | 2012-01-12 | Ratiopharm Gmbh | Oral dosage form of deferasirox |
| JP6081376B2 (ja) * | 2011-12-28 | 2017-02-15 | ニプロ株式会社 | アンギオテンシンｉｉ拮抗作用を有する化合物を含有する固形医薬組成物 |
| WO2013172297A1 (ja) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | 塩野義製薬株式会社 | ６，７－不飽和－７－カルバモイルモルヒナン誘導体含有製剤 |
| CN113842362A (zh) | 2012-11-14 | 2021-12-28 | 格雷斯公司 | 含有生物活性材料与无序无机氧化物的组合物 |
| JP5714652B2 (ja) * | 2013-06-13 | 2015-05-07 | 大日本住友製薬株式会社 | 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠 |
| JP6238921B2 (ja) * | 2014-02-17 | 2017-11-29 | 大原薬品工業株式会社 | イルベサルタンを含有する錠剤 |
| JP5978335B2 (ja) * | 2015-03-11 | 2016-08-24 | 大日本住友製薬株式会社 | 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠 |
| JP6199922B2 (ja) * | 2015-03-20 | 2017-09-20 | 大原薬品工業株式会社 | 化学的な安定性が向上したイルベサルタン含有錠剤 |
| JP6445923B2 (ja) * | 2015-04-22 | 2018-12-26 | ダイト株式会社 | イルベサルタン含有錠剤の調製方法 |
| JP6737060B2 (ja) * | 2015-09-11 | 2020-08-05 | ニプロ株式会社 | イルベサルタンを含有する医薬組成物の製造方法 |
| JP6151413B2 (ja) * | 2016-07-25 | 2017-06-21 | 大日本住友製薬株式会社 | 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠 |
| JP2017141299A (ja) * | 2017-05-24 | 2017-08-17 | 大日本住友製薬株式会社 | 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠 |
| JP6233911B2 (ja) * | 2017-08-22 | 2017-11-22 | 大原薬品工業株式会社 | 化学的な安定性が向上したイルベサルタン含有錠剤 |
| JP2018009032A (ja) * | 2017-10-19 | 2018-01-18 | 大原薬品工業株式会社 | 化学的な安定性が向上したイルベサルタン含有錠剤 |
| CN108434112A (zh) * | 2018-06-08 | 2018-08-24 | 华益药业科技(安徽)有限公司 | 一种厄贝沙坦片及其制备方法 |
| JP2018168185A (ja) * | 2018-07-05 | 2018-11-01 | 大日本住友製薬株式会社 | 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠 |
| PH12018000390A1 (en) * | 2018-11-20 | 2020-09-28 | Novex Science Pte Ltd | Carbocysteine and zinc tablet |
| JP2019203031A (ja) * | 2019-09-06 | 2019-11-28 | 大日本住友製薬株式会社 | 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠 |
| GR1010320B (el) * | 2021-08-04 | 2022-10-11 | Win Medica Φαρμακευτικη Ανωνυμη Εταιρεια, | Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες ιρβεσαρτανης, υδροχλωροθειαζιδης και αμλοδιπινης |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3744317C1 (de) | 1987-12-28 | 1989-05-24 | Rudolf Dr Rer Nat Kuerner | Verwendung von Calciumsulfat zur Verbesserung der Fermentierung organischer Abfallstoffe |
| CA2016710A1 (en) | 1989-05-15 | 1990-11-15 | Prasun K. Chakravarty | Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists |
| US5164407A (en) | 1989-07-03 | 1992-11-17 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazo-fused 5-membered ring heterocycles and their use as angiotensin ii antagonsists |
| US5270317A (en) * | 1990-03-20 | 1993-12-14 | Elf Sanofi | N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present |
| TW201738B (cs) * | 1990-03-20 | 1993-03-11 | Sanofi Co | |
| IL99372A0 (en) * | 1990-09-10 | 1992-08-18 | Ciba Geigy Ag | Azacyclic compounds |
| CA2229000C (en) | 1991-02-21 | 2002-04-09 | Sankyo Company, Limited | 1-biphenylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use |
| EP0502575A1 (en) | 1991-03-06 | 1992-09-09 | Merck & Co. Inc. | Substituted 1-(2H)-isoquinolinones |
| WO1994009778A1 (en) * | 1992-10-26 | 1994-05-11 | Merck & Co., Inc. | Combinations of angiotensin-ii receptor antagonists and diuretics |
| EP0629408A1 (en) * | 1993-06-16 | 1994-12-21 | LABORATOIRES MERCK, SHARP & DOHME-CHIBRET | Combination of angiotensin converting enzyme inhibitors and AII antagonists |
| US5541209A (en) * | 1994-08-22 | 1996-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of treating or preventing cardiac arrhythmia employing an N-substituted heterocyclic derivative |
| FR2725987B1 (fr) * | 1994-10-19 | 1997-01-10 | Sanofi Sa | Procede pour la preparation d'un derive de tetrazole sous deux formes cristallines et nouvelle forme cristalline de ce derive |
-
1996
- 1996-05-16 TW TW085105820A patent/TW442301B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 NZ NZ329547A patent/NZ329547A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 NZ NZ286612A patent/NZ286612A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 IL IL11830996A patent/IL118309A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-27 SG SG1996009899A patent/SG49956A1/en unknown
- 1996-05-28 ZA ZA9604337A patent/ZA964337B/xx unknown
- 1996-05-30 CA CA002177772A patent/CA2177772C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-05 CZ CZ19961634A patent/CZ291532B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 KR KR1019960019949A patent/KR100442719B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 NO NO19962387A patent/NO310495B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 RU RU2001130903/14A patent/RU2210368C1/ru active
- 1996-06-06 AR AR10297996A patent/AR002350A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-06-06 RU RU96111030/14A patent/RU2181590C2/ru active
- 1996-06-06 AU AU54763/96A patent/AU702651B2/en not_active Ceased
- 1996-06-06 HU HU9601564A patent/HU229369B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-06-07 PT PT96304291T patent/PT747050E/pt unknown
- 1996-06-07 DE DE69638348T patent/DE69638348D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-07 DK DK02016237.6T patent/DK1275391T3/da active
- 1996-06-07 ES ES96304291T patent/ES2205000T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-07 PL PL96314670A patent/PL184893B1/pl unknown
- 1996-06-07 PT PT02016237T patent/PT1275391E/pt unknown
- 1996-06-07 CN CNB961068329A patent/CN1149083C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-07 EP EP96304291A patent/EP0747050B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-07 AT AT96304291T patent/ATE248594T1/de active
- 1996-06-07 EP EP02016237A patent/EP1275391B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-07 ES ES02016237T patent/ES2363127T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-07 DK DK96304291.6T patent/DK0747050T4/da active
- 1996-06-07 DE DE69629755T patent/DE69629755T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-07 AT AT02016237T patent/ATE503478T1/de active
- 1996-06-07 JP JP14557996A patent/JP3162626B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-01-27 HK HK98100693A patent/HK1002384A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-22 NO NO20004743A patent/NO310393B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-16 AR ARP060102579A patent/AR054782A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ291532B6 (cs) | Farmaceutické kompozice obsahující irbesartan | |
| US5994348A (en) | Pharmaceutical compositions containing irbesartan | |
| KR100851770B1 (ko) | 텔미사르탄과 이뇨제를 포함하는 이중층 약제학적 정제 및이의 제조방법 | |
| US6558699B2 (en) | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture | |
| JP4880591B2 (ja) | イルベサルタンを含む医薬組成物 | |
| CA2532450C (en) | Chlorthalidone combinations | |
| JP2008531509A (ja) | 医薬品成分の改良された分散性を有する錠剤 | |
| CA2801020A1 (en) | A stable pharmaceutical formulation comprising telmisartan and hydrochlorothiazide | |
| CZ293345B6 (cs) | Dihydrát monomethansulfonatu kyseliny (E)-alfa-[2-n-butyl-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové | |
| JP2009515956A (ja) | テルミサルタンの医薬組成物 | |
| CA2310028C (en) | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture | |
| KR100482715B1 (ko) | 이르베사르탄을 함유하는 제약 조성물 | |
| MXPA96002103A (en) | Pharmaceutical compositions containing irbesar | |
| WO2006013545A1 (en) | Pharmaceutical compositions of irbesartan | |
| KR20090052944A (ko) | 이르베사르탄을 함유하는 제약 조성물 | |
| KR20080100292A (ko) | 사실상 비결정질 형태인 텔미사르탄의 제조방법 | |
| MX2014000106A (es) | Composiciones farmaceuticas que comprenden una combinacion de telmisartan e hidroclorotiazida y procedimiento para la preparacion de las mismas. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140605 |