[go: up one dir, main page]

CZ293345B6 - Dihydrát monomethansulfonatu kyseliny (E)-alfa-[2-n-butyl-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové - Google Patents

Dihydrát monomethansulfonatu kyseliny (E)-alfa-[2-n-butyl-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové Download PDF

Info

Publication number
CZ293345B6
CZ293345B6 CZ19983101A CZ310198A CZ293345B6 CZ 293345 B6 CZ293345 B6 CZ 293345B6 CZ 19983101 A CZ19983101 A CZ 19983101A CZ 310198 A CZ310198 A CZ 310198A CZ 293345 B6 CZ293345 B6 CZ 293345B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methylene
butyl
carboxyphenyl
methyl
imidazol
Prior art date
Application number
CZ19983101A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ310198A3 (cs
Inventor
Nageswara R. Palepu
Gopadi M. Venkatesh
Sarma Duddu
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21765344&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ293345(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ310198A3 publication Critical patent/CZ310198A3/cs
Publication of CZ293345B6 publication Critical patent/CZ293345B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Je popsán dihydrát monomethansulfonatu kyseliny (E)-.alfa.-[2-n-butyl-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové, který nachází použití ve farmaceutických prostředcích pro blokování receptorů angiotensinu II a pro léčení hypertenze, městnavého srdečního selhání a selhání ledvin.ŕ

Description

Dihydrát monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové
Oblast techniky
Tento vynález se týká farmaceuticky aktivní sloučeniny, kterou je dihydrát monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové. Tato sloučenina nachází použití pro blokování receptorů angiotensinu H (ΑΠ) a pro léčení, městnavého srdečního selhání a selhání ledvin.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina monomethansulfonat kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lHimidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové je známa pod pojmem „eprosartan“ a je předmětem patentu US 5 185 351 (patent '351) publikovaného 9. února 1993. Tento patent uveřejňuje v příkladu 41 způsob přípravy bezvodé formy monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-nbutyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové. Navíc patent '351 uveřejňuje konvenční způsoby přípravy monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-nbutyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové a příklady 108 až 111 uvádějí zvláštní podrobnosti pro přípravu určitých prostředků. Tato sloučenina je nárokována k použití při blokování receptorů angiotensinu Π a při léčbě hypertenze, městnavého srdečního selhání a selhání ledvin.
S překvapením bylo nalezeno, že forma dihydrátu monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-nbutyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové se vytváří během přípravy pevných dávkových forem z bezvodé formy této sloučeniny během způsobu granulace za vlhka. Navíc se ukázalo, že lze dihydrát eprosartanu obdržet rekrystalizací bezvodé formy z vodného kyselého roztoku. Dihydrát má zlepšenou kompatibilitu v pevné dávkové formě ve srovnání s odpovídající bezvodou formou sloučeniny. To je zvláště důležité při přípravě monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-1 -[(4-karboxyfenyl)methyl]-l H-imidazol-5yl]methylen-2-thiofenpropionové pro terapeutické použití.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je sloučenina, kterou je dihydrát monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové.
Přehled obrázků na výkresech
Dále se uvádí stručný popis obrázků.
Obrázky 1, 3 a 5 ukazují kalorimetrický termogram diferenciálního snímání (DSC), výsledky termogravimetrické analýzy (TGA) a práškové rentgenové difrakce (XRD) vzorku bezvodé formy monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lHimidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové.
Obrázky 2, 4 a 6 ukazují termogram z diferenciálního kalorimetrického snímání (DSC) a výsledky termogravimetrické analýzy (TGA) a práškový rentgenový difrakční rentgenogram (XRD)
-1CZ 293345 B6 formy dihydrátu monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové.
Následuje podrobnější popis předmětného vynálezu. Jsou také uvedeny další údaje, které souvi5 sej í s tímto vynálezem.
Jak již bylo uvedeno, předmětem vynálezu je dihydrát monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové. Tato dosud nepopsaná sloučenina se dá získat vlhkou granulací formy monomethansulfonatu kyseliny 10 (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové. Podle dalšího aspektu způsob přípravy dihydrátu monomethansulfonatu kyseliny (E)-a[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové spočívá v rekiystalizací bezvodé formy monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové z vodného kyselé15 ho roztoku, zejména z vodného roztoku kyseliny methansulfonové.
Bezvodá forma monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové vykazuje jeden tepelný krok, endotermické tání zhruba při 250 °C, spojený s úbytkem hmotnosti, který ukazuje, že po tání následuje rozklad 20 této složky léku (obr. 1). Při termogravimetrické analýze (TGA) se nepozoruje před táním signifikantní úbytek hmotnosti (obr. 3), což ukazuje, že tato sloučenina neobsahuje významná množství povrchově adsorbované vody a/nebo zbytkových rozpouštědel. Práškový rentgenový difrakční rentgenogram (obr. 5) vykazuje charakteristické difrakční čáry odpovídající hodnotám 2Θ 7°, 14°, 18,9°, 22,2° a 29°.
DSC dihydrátu (obr. 2) vykazuje 3 charakteristické endothermní píky zhruba při 71 °C, 99 °C a 250 °C. Exothermní děj na obr. 2 při 124 °C odpovídá rekrystalizaci dihydrátu eprosartanu na bezvodou formu při hydrataci. Obr. 4 ukazuje typický průběh TGA pro dihydrát obdržený granulováním bezvodé formy monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxy30 fenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové s pomocnou látkou, jako je laktóza, xanthanová guma, škrob a želatina, která působí tak, že usnadňuje nebo stabilizuje (to jest stabilizuje dihydrát), s dvoustupňovou ztrátou vlhkosti v teplotním rozmezí 25 až 125 °C. Ztráta vody spojená se ztrátou vlhkosti v prvním kroku začíná při 25 °C a je v podstatě dokončena při 70 °C. Tato ztráta hmotnosti činí okolo 3 %, což stechiometricky odpovídá jednomu 35 molu na mol bezvodého eprosartanu. Voda spojená se ztrátou vlhkosti v druhém kroku se ztrácí v teplotním rozmezí 75 °C až 125 °C. Dihydrát též vykazuje charakteristický difrakční práškový rentgenogram (XRD). XRD (obr. 6) vykazuje charakteristické difrakční čáry odpovídající hodnotám 2Θ 8°, 10,8°, 16,8°, 21,9° a 26,6° a 30,4°.
Je známo, že monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methylJlH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové existuje v bezvodé formě a charakterizuje se údaji na obr. 1,3 a 5. Tato sloučenina má tuto strukturu:
-2CZ 293345 B6
Monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-l H-imidazol5-yl]methylen-2-thiofenpropionové je nárokován v patentu US 5 185 351. Je třeba odkázat na tento patent ohledně plného znění včetně způsobů přípravy a použití této sloučeniny. Úplné zveřejnění tohoto patentu US 5 185 351 se zahrnuje zde formou odkazu.
Eprosartan je bezvodý a je sám o sobě stabilní při teplotě a vlhkosti okolí stejně tak jako za podmínek zrychlených zkoušek (30 °C/79 % relativní vlhkosti nebo 40 °C/75 % relativní vlhkosti po dobu 6 měsíců). Tato léková složka nezachycuje ani při vyšších vlhkostech vodu (obvykle až do95 % relativní vlhkosti). Avšak bezvodá forma této sloučeniny se převádí na hydratovanou formu, pokud je před skladováním navlhčena v uzavřené nádobě při teplotách místnosti nebo při vyšších teplotách nebo pokud se suchý prášek uchovává při relativní vlhkosti 98 % nebo vyšší při teplotách místnosti nebo při vyšších teplotách po dobu 8 dnů nebo déle. V prvním případu, kdy se hydrát obdrží navlhčením lékové složky, není hydratovaná forma stabilní a obecně se převádí sušením zpět na bezvodou formu.
V souladu s tímto nálezem se neočekávaně zjistilo, že lze připravit stabilní formu dihydrátu monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-l H-imidazol5-yl]methylen-2-thiofenpropionové in šitu během způsobu vlhké granulace bezvodé formy této sloučeniny při získávání pevných dávkových forem (například tobolek a tablet). Granule obsahující dihydrát monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové se připraví smísením bezvodé formy sloučeniny s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami s následující granulací s vodou.
Formu dihydrátu eprosartanu lze též připravit rekrystalizací bezvodé formy eprosartanu z vodného kyselého roztoku, například z vodného roztoku kyseliny methansulfonové.
Dihydrát podle tohoto vynálezu se charakterizuje údaji ukázanými na obr. 2, 4 a 6. Bezvodá forma monomethansulfonatu kyseliny (E)-cc-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lHimidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové a jeho dihydrát se charakterizují dále. Krystalová struktura bezvodého eprosartanu a dihydrát eprosartanu se zajišťovala na základě trojrozměrných údajů rentgenové difřakce získávaných na monokrystalech při teplotách místnosti. Bezvodá forma krystalizuje v trojklonné soustavě, zatímco dihydrát krystalizuje v jednoklonné soustavě s následujícími hodnotami krystalové mřížky:
Prostorová grupa a mřížkové konstanty eprosartanu
Parametr Bezvodá forma Dihydrát
Prostorová grupa PÍ P2j/C
a 0,865 nm 1,835 nm
b 0,1268 nm 1,710 nm
c 0,1366 nm 1,735 nm
a 112,7° 90°
β 101,4° 90,8°
τ 96,7° 90°
Podle tohoto vynálezu se pomocné látky, jako je laktóza, škrob, poly(vinylpyrrolidon) (Povidon, PVP), xanthanová guma, alginát sodný a želatina přidávají při granulaci jako suchý prášek nebo v roztoku a usnadňují převedení bezvodé formy na formu dihydrátu monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové a stabilizují takto vytvořený dihydrát. Vytváření dihydrátu se obvykle ukončí zhruba během 2 až 10 min s použitím vysokosmykového granulačního způsobu při přípravě pevných dávkových forem bezvodé formy monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2—thiofenpropionové. Takto připravený
-3CZ 293345 B6 granulát obsahující složku léku Vě formě dihydrátu se může sušit a tato složka se udrží v hydratované formě.
Způsob přípravy pevné dávkové formy obsahující tuto sloučeninu zahrnuje:
(i) přípravu granulí obsahujících monomethansulfonat kyseliny (E)-<x-[2-n-butyl-l-[(4karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové a ve formě dihydrátu v přítomnosti vody a jedné nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek a (ii) smísení těchto granulí s dalšími přijatelnými pomocnými látkami pro plnění do tobolek nebo lisování do tablet s okamžitým uvolňováním (100 % uvolnění v krátkém časovém intervalu ve vhodném rozpouštěcím prostředí) nebo s modifikovaným uvolňováním (pozdržené uvolňování nebo zpožděné uvolňování).
Tento způsob přípravy pevných dávkových forem obsahujících dihydrát monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové zahrnuje vytváření stabilního dihydrátu této sloučeniny in šitu v průběhu vlhké granulace a toto vytváření dihydrátu je usnadněno a stabilizováno některou pomocnou látkou. Úplná hydratace nastává v průběhu 2 min až 24 h, nejlépe v průběhu 2 až 10 min za přítomnosti 20 preferovaných pomocných látek.
Pro získávání granulí obsahujících kyselinu (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lHimidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionovou ve formě jejího dihydrátu se bezvodá forma sloučeniny dobře promísí s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, jako jsou plnidla, 25 zřeďovací látky, rozvolňovadla a pojivá, granuluje se s vodou a suší na předem určený obsah vody (ztráta sušením). V souladu se způsobem vlhké granulace podle tohoto vynálezu lze použít jakoukoliv kombinaci farmaceuticky přijatelných pomocných látek (například zřeďovacích látek, plnidel, pojiv a rozvolňovadel v žádaných poměrech). Pomocné látky obvykle užívané ve farmaceutickém průmyslu se dostatečně popisují v literatuře (viz Handbook of Pharmaceutical Exci30 pients, A. Wade P. J. Weller (redakce), Američan Pharmaceutical Association (1994)). Farmaceuticky přijatelná plnidla a zřeďovací látky zahrnují, bez omezení na tyto příklady, laktózu (vodnou i bezvodou), škrob [nemodifikovaný (kukuřičný škrob) nebo modifikovaný (například škrob 1500 dodávaný firmou Colorcon)], mannitol, sorbitol, celulózu, anorganické sírany nebo fosforečnany. Rozvolňovadla zahrnují, bez omezení na tyto příklady, natriumglykonát škrobu, karme35 lózu sodnou a zesíťovaný polyvinylpyrrolidon a pojivá zahrnují, bez omezení na tyto příklady, želatinu, kukuřičný škrob, modifikovaný škrob (škrob 1 551, pregelatinizovaný škrob), hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC) a hydroxypropylcelulózu (HPC). Pomocné látky vhodné pro použití s modifikovaným uvolňováním zahrnují, bez omezení na tyto příklady, vysokomolekulámí HPMC, polymethakrylátové polymery známé jako Eudragity, polyethylenoxid, PolyoxR 40 (Union Carbide Corporation), modifikovanou ethylcelulózu, SureleasuR (Colorcon), zesíťované polymery kyseliny akrylové, carbopolR (BF Goodrich Speciality Chemicals) a voskové materiály, jako je glycerylbehenat (CompritolR), glycerylpalmitostearat (PrecirolR a GeluciresR (všechny od formy Gattefosse s.a., Francie) a kamaubský vosk.
Přednostně jsou farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami použitými jako pojivá, zřeďovací látky a plnidla při způsobu vlhké granulace podle tohoto vynálezu laktóza, škrob (kukuřičný škrob, rozpustný škrob nebo škrob 1 551), želatina, xanthanová guma, alginát sodný, Povidon (PVP) a mikrokrystalická či prášková celulóza, a každá tato látka usnadňuje vytváření stabilního dihydrátu eprosartanu. Vhodnějšími pomocnými látkami jsou laktóza, škrob 1 551, celulóza 50 a Povidon (PVP). Nejvhodnějšími pomocnými látkami jsou laktóza, celulóza a škrob 1551.
Je vhodné, aby pomocné látky použité při způsobu vlhké granulace byly přítomny v množství 1 až 70 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost základu, v závislosti na požadované síle dávkové
-4CZ 293345 B6 jednotky eprosartanu. Nejvhodnější je přítomnost pouhého 1 až 7 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost základu, pomocných látek pro přípravu granulátu s vysokým obsahem léku.
Způsob přípravy pevných dávkových forem podle tohoto vynálezu se může provádět s použitím planetového mísícího zařízení, mísícího zařízení typu V, vysokosmykového granulačního zařízení, granulátoru s fluidním ložem nebo tabletovacího stroje. Monomethansulfonat bezvodé formy kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové se může případně granulovat nejprve s vhodnou pomocnou látkou s použitím konvenčního granulačního zařízení a tato pomocná látka stabilizuje dihydrát, který se vytváří během 2 až 10 min (doba trvání vysokosmykové granulace). Případně se lze vyhnout sušení granulátu použitím menšího množství vody v granulačním stupni a s obdržením granulátu vhodného pro přímé lisování dávkových forem s okamžitým nebo modifikovaným uvolňováním. Jádra tablet s okamžitým uvolňováním mohou být případně potažena polymemí membránou zajišťující schopnost zpožděného či pozdržovacího uvolňování.
Tento vynález tedy poskytuje farmaceutický prostředek obsahující dihydrát monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2thiofenpropionové a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku. Farmaceutický prostředek se přizpůsobuje peorálnímu podávání. Dodává se jako farmaceutický prostředek jednotkové dávky obsahující od zhruba 50 mg do zhruba 1,0 g dihydrátu monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-l H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové, nej lépe od přibližně 200 do asi 400 mg. Takový prostředek se normálně užívá lx až 4x denně, nejlépe lx nebo 2x denně. Preferované jednotkové dávkové formy zahrnují tablety či tobolky. Prostředek podle tohoto vynálezu se může připravovat konvenčními způsoby přidávání, jako je míšení, plnění a lisování. Vhodné farmaceuticky přijatelné nosné látky pro použití podle tohoto vynálezu zahrnují zřeďovací látky, plnidla, pojivá a rozvolňovadla.
Dihydrát monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lHimidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové může být podáván spolu s jinými farmaceuticky aktivními látkami, například současně ve fyzikální kombinaci nebo postupným podáváním. Je obvyklé, jestliže se sloučenina podle tohoto vynálezu a jiná aktivní látka připraví v jednom farmaceutickém prostředku. Proto se tento vynález též vztahuje k farmaceutickým prostředkům obsahujícím dihydrát monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové, farmaceuticky přijatelnou nosnou látku a další farmaceuticky účinnou sloučeninu zvolenou ze skupiny zahrnující diuretikum, blokátor vápníkových kanálů, blokátor β-adrenoceptorů, reninový inhibitor a inhibitor enzymu přeměňujícího angiotensin. Příklady sloučenin, které mohou být součástí farmaceutických prostředků v kombinaci s dihydrátem monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové jsou diuretika, zejména thiazidová diuretika, jako je hydrochlorthiazid nebo kličková diuretika, jako je fúrosemid, blokátory vápníkových kanálků, zejména antagonisté dihydropyridinu, jako je nifedipin, blokátory βadrenoreceptorů, jako je propranolol, reninové inhibitory, jako je enalkinen a inhibitory enzymu přeměňujícího angiotensin, jako je kaptopril nebo enalapril. Je vhodné, aby farmaceutický prostředek obsahoval 200 až 400 mg dihydrátu monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové v kombinaci s 6,25 až 25 mg hydrochlorthiazidu.
Při podávání dihydrátu monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové podle tohoto vynálezu se neočekávají žádné nepřijatelné toxikologické účinky.
Dihydrát monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lHimidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové je použitelný pro léčbu onemocnění, při kterých by bylo prospěšné blokování receptoru angiotensinu Π. Tato látka se přednostně podává samotná
-5I
nebo v kombinaci s jinými farmaceuticky účinnými sloučeninami při léčbě hypertenze, městnavého srdečního selhání a selhání ledvin. Dále má dihydrát monomethansulfonatu kyseliny (E)-a[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové význam při léčbě regrese hypertrofíe levé komory, diabetické nefropatie, diabetické retinopatie, svalové degenerace, hemoragické mrtvice, při primární a sekundární prevence infarktu, při prevenci progrese ateromu a regrese ateromu, při prevenci restenózy po angioplastice nebo po chirurgickém zavedení bypassu, pro zlepšení rozpoznávací funkce, při angíně pectoris, glaukomu a při poruchách centrálního nervového systému, jako je úzkost.
Následující příklady slouží pro ilustraci tohoto vynálezu. Tyto příklady nemají omezovat rozsah tohoto vynálezu definovaný výše a patentové nároky definované níže.
V příkladech 1 až 5, které následují, termín „vnitřní složky“ znamená složky, které se granulují a termín „vnější složky“ znamená látky, které se mísí s granulátem.
Příklady provedení vynálezu
Příklady 1 až 5
Příprava a prostředky dihydrátu monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové
Tabulka I
Souhrn údajů o prostředcích
Příklad 1 (%) Příklad 2 (%) Příklad 3 (%) Příklad 4 (%) Příklad 5 (%)
Vnitřní složky
Sloučenina A* ** 30-50 60-80 50-70 50-70 50-70
Vodná laktóza 15-30 7-20 1-5 2-7 1^1
Celulóza (Avicel) 2-15 7-20 — 2-8 —
Škrob 1 551 2-7 — - 2-9
Povidon (PVP) — 2-8 — — —
Čištěná voda ** *♦ ** ** **
Vnější složky
Polyethylenoxid - - 5-25 -
Glycerylbehenat 5-25
Avicel PH102 10-20 5-25 5-25 10-25 5-25
Kukuřičný škrob 3-7 - - - -
Ac-Di-Sol - 2-8 - 2-8 -
Stearat hořečnatý 0,5-1,5 0,5-1,5 0,2-1,0 0,5-1,5 0,2-1,0
* Bezvodá forma monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové ** Složení nebere v úvahu vytváření dihydrátu v průběhu granulace.
Tabulka I shrnuje v hmotnostních procentech množství sloučeniny A a pomocných látek použitých v prostředcích popsaných podrobně dále v příkladech 1 až 5.
Příklad 1
Granulátor s fluidním ložem UniGlatt se naplní bezvodou formou monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové a laktózou „Impalpable Lactose“, homogenizuje vodnou suspenzí škrobu 1 551 a granuluje rozprašováním při žádaném průtoku a suché/vlhké hmotnosti vyjádřené jako LOD (ztráty sušením) 5,5 až 6,5 % stanovené s použitím měřidla vlhkosti Sartorius testovaného při 110 °C. Tvorba hydrátu se ověřuje TGA a práškovou rentgenovou difrakcí. Suchý granulát se ponechá projít sítem s velikostí částice 30 mesh (rozměr řástice 0,542 mm) a poté se připraví lisovací směs míšením s vnějšími složkami a zhotoví se tablety.
Příklad 2
Vnitřní složky se předmísí v Colettově míse během 1 min při nízkém nastavení desintegrace a granulují po dobu 4 min přídavkem vody (po dílech) při vysokém nastavení desintegrace. Granulát se potom umele, sítuje vhodným sítem a suší na LOD (ztrátu sušením) 5,5 až 6,5 %. Sušený granulát se mele s vnějšími složkami a lisuje do tablet. Ukazuje se, že tablety obsahují lékovou látku ve formě dihydrátu.
Příklad 3
Vnitřní složky se předmísí ve vysokosmykovém granulačním zařízení a granulují při vysokém nastavení desintegrace s přídavkem vodné laktózy v roztoku. Granulát obsahující aktivní látku ve formě dihydrátu se mísí s vnějšími složkami Ipolyethylenoxid o vysoké molekulové hmotnosti (PolyoxR, Union Carbide Corporation), mikrokrystalickou celulózou (Avicel PH102) a stearatem hořečnatým] a lisuje do tablet, které vykazují profily pozdrženého uvolňování.
Příklad 4
Připraví se vážená šarže s použitím vysokosmykového granulátoru Fielder o objemu 700 litrů, Quadro Comil opatřeného sítem 1/4“ (6,35 mm) pro vlhké mletí a sítem s rozměrem částice 0,85 mm (20 mesh) pro suché mletí, sušicího zařízení s fluidním ložem pro celkový obsah vlhkosti (LOD) okolo 6 % a zařízení Manesty Unipress pro lisování tablet o tvrdosti v rozmezí od 8 až do 20 kPa. Takto připravené tablety vykazují obsah účinné složky ve formě dihydrátu.
Příklad 5
Granulát (velikosti vsádky 8 kg) dihydrátu monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l[(4—karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové se připraví ve 25 litrové Fielderově míse s použitím roztoku laktózy při vysokém nastavení desintegrace. Granulát míšený s glyceiylbehenatem [CompritolR, Gattefosse s.a.] je zhuštěný válcováním, mletý a prosetý. Rozbité granule o rozměru částice 0,370 až 0,907 mm (18 až 40 mesh) se podrobí tepelnému zpracování s použitím granulátoru s fluidním ložem zhruba při 65 °C během 15 min. ochlazený granulát obsahující aktivní složky ve formě dihydrátu se smísí s vnějšími složkami a lisuje do tablet vykazujících pozdrženého uvolňování.
-7CZ 293345 B6
Příklad 6
Příprava dihydrátu monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1 H-ixnidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové
Bezvodý eprosartan se suspenduje ve vodném roztoku 3,0M roztoku kyseliny methansulfonové. Suspenze se nepřetržitě míchá a zahřívá na 65 až 70 °C. filtrát obdržený s pomocí odsávání se udržuje při 75 °C po dobu několika minut, aby se zajistilo, že v roztoku není bezvodá forma. Roztok se pomalu ochladí na teplotu místnosti a čistá bezbarvá krystalická léková látka se získává filtrací a suší na vzduchu.
Je třeba si uvědomit, že tento vynález se neomezuje na výše popsaná ztělesnění a vyhrazuje se právo i na všechny modifikace vyskytující se v rámci následujících patentových nároků.
Využitelnost
Dihydrát monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lHimidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové nachází použití ve farmacii, zejména ve farmaceutických prostředcích pro léčbu onemocnění, při kterých se indikuje blokování receptorů angiotensinu Π, například při léčbě hypertenze, městnavého srdečního selhání a selhání ledvin.

Claims (1)

1. Sloučenina, kterou je dihydrát monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové.
CZ19983101A 1996-03-29 1997-03-26 Dihydrát monomethansulfonatu kyseliny (E)-alfa-[2-n-butyl-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové CZ293345B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1441496P 1996-03-29 1996-03-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ310198A3 CZ310198A3 (cs) 1999-03-17
CZ293345B6 true CZ293345B6 (cs) 2004-04-14

Family

ID=21765344

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19983101A CZ293345B6 (cs) 1996-03-29 1997-03-26 Dihydrát monomethansulfonatu kyseliny (E)-alfa-[2-n-butyl-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové

Country Status (36)

Country Link
EP (1) EP0889880B1 (cs)
JP (1) JP4316013B2 (cs)
CN (2) CN1214682A (cs)
AP (1) AP901A (cs)
AR (1) AR006439A1 (cs)
AT (1) ATE239723T1 (cs)
AU (1) AU726694B2 (cs)
BG (1) BG64095B1 (cs)
BR (1) BR9708336A (cs)
CA (1) CA2250395C (cs)
CZ (1) CZ293345B6 (cs)
DE (1) DE69721749T2 (cs)
DK (1) DK0889880T3 (cs)
DZ (1) DZ2199A1 (cs)
EA (1) EA001958B1 (cs)
EG (1) EG23889A (cs)
ES (1) ES2198564T3 (cs)
HK (1) HK1016594A1 (cs)
HU (1) HU228263B1 (cs)
ID (1) ID16507A (cs)
IL (1) IL126319A0 (cs)
MA (1) MA24437A1 (cs)
MY (1) MY117682A (cs)
NO (2) NO311760B1 (cs)
NZ (1) NZ332008A (cs)
OA (1) OA11176A (cs)
PL (1) PL188816B1 (cs)
PT (1) PT889880E (cs)
RO (1) RO118870B1 (cs)
SK (1) SK282346B6 (cs)
TR (1) TR199801954T2 (cs)
TW (1) TW434239B (cs)
UA (1) UA49880C2 (cs)
UY (1) UY24504A1 (cs)
WO (1) WO1997036874A1 (cs)
ZA (1) ZA972686B (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0991647B1 (en) * 1997-06-27 2002-09-04 Smithkline Beecham Corporation Eprosartan monohydrate
HUP0004407A3 (en) * 1997-11-17 2002-03-28 Smithkline Beecham Corp Immediate and modified release oral dosage formulations containing eprosartan and processes for their manufacture
US6558699B2 (en) * 1997-11-17 2003-05-06 Smithkline Beecham Corporation High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture
IL137979A0 (en) 1998-03-04 2001-10-31 Takeda Chemical Industries Ltd Production, release preparation for aii antagonist-sustained and use thereof
ZA991922B (en) 1998-03-11 1999-09-13 Smithkline Beecham Corp Novel compositions of eprosartan.
WO2000004862A2 (en) * 1998-07-20 2000-02-03 Smithkline Beecham Corporation Bioenhanced formulations comprising eprosartan in oral solid dosage form
GB9820405D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Process
WO2000027396A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 Glaxo Group Limited Medicaments based on combinations of lacidipine and telmisartan or of physiological derivatives thereof
AU1042199A (en) * 1998-11-06 2000-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan
WO2000066161A1 (fr) * 1999-04-28 2000-11-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preventifs / remedes / inhibiteurs de progression pour retinopathie simplex ou retinopathie preproliferante
GB9920919D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel compound
GB9920917D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel process
KR20020089433A (ko) * 2000-04-12 2002-11-29 노파르티스 아게 유기화합물의 조합
WO2003043615A2 (de) * 2001-11-23 2003-05-30 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Hypertoniebehandlung während der akuten phase des schlaganfalls
KR100517638B1 (ko) 2002-04-08 2005-09-28 주식회사 엘지생명과학 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법
AU2003240670A1 (en) * 2002-05-17 2003-12-02 Novartis Ag Combination of angiotensin ii receptor blocker and beta-blocker for secondary prevention of myocardial infarction
EG24716A (en) 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
DE10230272A1 (de) * 2002-07-05 2004-01-22 Solvay Pharmaceuticals Gmbh AT1-Rezeptorantagonisten zur Prävention von Folgeschlaganfällen
KR20120058618A (ko) 2003-01-31 2012-06-07 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 동맥 경화 및 고혈압증의 예방 및 치료를 위한 의약
EP2181109A4 (en) 2007-07-25 2011-08-03 Hetero Drugs Ltd CRYSTALLINE PARTICLES OF EPROSARTAN MESYLATE AND PROCESS FOR PREPARING PURE EPROSARTAN
WO2009084028A2 (en) * 2007-12-03 2009-07-09 Neuland Laboratories Ltd Improved process for manufacturing anhydrous (e)-3-[2-butyl-1- {(4-carboxyphenyl) methyl}-1h-imidazole-5-yl]-(thiophen-2- ylmethyl)prop-2-enoic acid methane sulfonate
CN101333216A (zh) 2008-08-03 2008-12-31 浙江华海药业股份有限公司 一种新的依普罗沙坦甲磺酸盐成盐工艺
CN113354553B (zh) * 2021-06-03 2023-09-15 北京宝诺康医药科技有限公司 一种甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
US5312828A (en) * 1989-06-14 1994-05-17 Finkelstein Joseph A Substituted imidazoles having angiotensin II receptor blocking activity
WO1992010189A1 (en) * 1990-12-14 1992-06-25 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids

Also Published As

Publication number Publication date
ID16507A (id) 1997-10-02
NZ332008A (en) 1999-05-28
NO984503L (no) 1998-09-28
EP0889880B1 (en) 2003-05-07
HU228263B1 (en) 2013-02-28
CN1332167A (zh) 2002-01-23
NO984503D0 (no) 1998-09-28
HK1016594A1 (en) 1999-11-05
AU726694B2 (en) 2000-11-16
NO311760B1 (no) 2002-01-21
ATE239723T1 (de) 2003-05-15
AU2547097A (en) 1997-10-22
UY24504A1 (es) 1997-09-19
SK132298A3 (en) 1999-03-12
DE69721749T2 (de) 2004-03-25
MA24437A1 (fr) 1998-10-01
HUP9902769A2 (hu) 2000-03-28
EP0889880A1 (en) 1999-01-13
CZ310198A3 (cs) 1999-03-17
HUP9902769A3 (en) 2000-04-28
UA49880C2 (uk) 2002-10-15
BG64095B1 (bg) 2003-12-31
OA11176A (en) 2003-05-13
ES2198564T3 (es) 2004-02-01
EA001958B1 (ru) 2001-10-22
EP0889880A4 (en) 1999-06-23
TW434239B (en) 2001-05-16
AP9700956A0 (en) 1997-04-30
PL329046A1 (en) 1999-03-01
EG23889A (en) 2007-12-12
PT889880E (pt) 2003-09-30
BG102822A (en) 1999-11-30
IL126319A0 (en) 1999-05-09
NO2002005I1 (no) 2002-09-02
JP4316013B2 (ja) 2009-08-19
CA2250395C (en) 2005-09-06
AP901A (en) 2000-11-23
PL188816B1 (pl) 2005-04-29
WO1997036874A1 (en) 1997-10-09
CN1214682A (zh) 1999-04-21
JP2000508632A (ja) 2000-07-11
BR9708336A (pt) 1999-08-03
DK0889880T3 (da) 2003-09-01
TR199801954T2 (xx) 1998-12-21
DE69721749D1 (de) 2003-06-12
AR006439A1 (es) 1999-08-25
CA2250395A1 (en) 1997-10-09
MY117682A (en) 2004-07-31
DZ2199A1 (fr) 2002-12-03
SK282346B6 (sk) 2002-01-07
EA199800873A1 (ru) 1999-02-25
ZA972686B (en) 1997-09-29
RO118870B1 (ro) 2003-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ293345B6 (cs) Dihydrát monomethansulfonatu kyseliny (E)-alfa-[2-n-butyl-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové
US6517871B1 (en) Bioenhanced formulations comprising eprosartan in oral solid dosage form
US6558699B2 (en) High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture
CZ303145B6 (cs) Zpusob výroby dvojvrstevné farmaceutické tablety obsahující telmisartan a hydrochlorthiazid
CA2706292A1 (en) A stable pharmaceutical formulation comprising telmisartan and hydrochlorothiazide
TWI586353B (zh) Pharmaceutical preparations containing calcium antagonists and angiotensin II receptor antagonists
CA2310028C (en) High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture
US6420412B2 (en) Eprosartan dihydate and a process for its production and formulation
TW201427720A (zh) 含有鈣拮抗劑及血管張力素ｉｉ受體拮抗劑之醫藥製劑之製造方法
KR100477295B1 (ko) 에프로사르탄이수화물,그의제조방법및조성물
CZ2001227A3 (cs) Biologicky zlepšené prostředky obsahující eprosartan v orální pevné dávkové formě
KR20080100292A (ko) 사실상 비결정질 형태인 텔미사르탄의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170326