PL178403B1 - Preparat terapeutyczny do inhalacji zawierający insulinę oraz sposób wytwarzania preparatu terapeutycznego do inhalacji zawierającego insulinę - Google Patents
Preparat terapeutyczny do inhalacji zawierający insulinę oraz sposób wytwarzania preparatu terapeutycznego do inhalacji zawierającego insulinęInfo
- Publication number
- PL178403B1 PL178403B1 PL94312205A PL31220594A PL178403B1 PL 178403 B1 PL178403 B1 PL 178403B1 PL 94312205 A PL94312205 A PL 94312205A PL 31220594 A PL31220594 A PL 31220594A PL 178403 B1 PL178403 B1 PL 178403B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- insulin
- particles
- absorption
- formulation according
- active compounds
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 33
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 354
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 181
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims abstract description 180
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims abstract description 176
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 100
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims abstract description 78
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 68
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 67
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 34
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims abstract description 28
- -1 fatty acid salt Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 14
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims abstract description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 13
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical class O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 claims abstract description 10
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 88
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 57
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 17
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- 239000003833 bile salt Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 claims description 8
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 7
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 4
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims description 3
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 3
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 3
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 3
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 claims description 2
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- WDFRNBJHDMUMBL-FUXQPCDDSA-M sodium;(4r)-4-[(3r,5s,7s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoate Chemical group [Na+].C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)CC1 WDFRNBJHDMUMBL-FUXQPCDDSA-M 0.000 claims description 2
- IWQPOPSAISBUAH-VOVMJQHHSA-M sodium;2-[[(2z)-2-[(3r,4s,5s,8s,9s,10s,11r,13r,14s,16s)-16-acetyl-3,11-dihydroxy-4,8,10,14-tetramethyl-2,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylidene]-6-methylheptanoyl]amino]ethanesulfonate Chemical compound [Na+].C1C[C@@H](O)[C@@H](C)[C@@H]2CC[C@]3(C)[C@@]4(C)C[C@H](C(C)=O)/C(=C(C(=O)NCCS([O-])(=O)=O)/CCCC(C)C)[C@@H]4C[C@@H](O)[C@H]3[C@]21C IWQPOPSAISBUAH-VOVMJQHHSA-M 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 4
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-O S-adenosyl-L-methionine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-O 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 claims 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims 1
- FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M sodium;decanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCC([O-])=O FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 24
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 24
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 20
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 20
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 15
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 15
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 10
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 5
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 4
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 3
- MLKLDGSYMHFAOC-AREMUKBSSA-N 1,2-dicapryl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCC MLKLDGSYMHFAOC-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical class CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000037 inhalation toxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 2
- 229940045845 sodium myristate Drugs 0.000 description 2
- JUQGWKYSEXPRGL-UHFFFAOYSA-M sodium;tetradecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JUQGWKYSEXPRGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 2
- HEGSGKPQLMEBJL-RQICVUQASA-N (2r,3s,4s,5r)-2-(hydroxymethyl)-6-octoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound CCCCCCCCOC1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RQICVUQASA-N 0.000 description 1
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 102000005701 Calcium-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010045403 Calcium-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N D-melezitose Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008727 cellular glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 210000004955 epithelial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N melezitose Chemical compound O([C@@]1(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)CO)CO)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N 0.000 description 1
- 230000010120 metabolic dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000004682 mucosal barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940096992 potassium oleate Drugs 0.000 description 1
- MLICVSDCCDDWMD-KVVVOXFISA-M potassium;(z)-octadec-9-enoate Chemical compound [K+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O MLICVSDCCDDWMD-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- QDIGBJJRWUZARS-UHFFFAOYSA-M potassium;decanoate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCC([O-])=O QDIGBJJRWUZARS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004537 potential cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229960005480 sodium caprylate Drugs 0.000 description 1
- OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M sodium glycocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M 0.000 description 1
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940014499 ursodeoxycholate Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Zoology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1 Preparat terapeutyczny do inhalacji zawierajacy insuline, znam ienny tym, ze zawiera zwiazki aktywne (A) insuline i (B) substancie zwiekszajaca absorpcje insuliny w dolnych drogach oddechowych wybrana z grupy skladajacej sie z soli kwasu tluszczowego, soli kwasu zolciowego lub pochodnej soli kwasu zólciowego, fosfolipidu, glikozydu, cyklodekstryny, acylokamityny i soli kwasu glicyryzyny w ilosci od 10 do 50% w stosunku do insuliny, w postaci suchego proszku, odpowiedniego do inhalacji inhalatorem do proszku, w którym co naj nm n i e j 50% calkowitej masy zwiazków aktywnych sklada sie z (a) czastek o srednicy do 10 mikrometrów lub (b) aglomeratów takich czastek 27 Preparat terapeutyczny do inhalacji zawieraiacy insuline, znam ienny tym , ze zawiera zwiazki aktywne (A) insuline i (B) substancje zwiekszajaca absorpcje insuliny w dolnych drogach oddechow'ych bedaca so la kwasu tluszczowego w ilosci od 10 do 50% w stosunku do ilo- sci insuliny, w postaci suchego proszku, odpowiedniego do inhalacji inhalatorem do proszku, w którym co najmniej 50% calkowitej masy zwiazków aktywnych sklada sie z (a) czastek o srednicy do 10 mikrometrów lub (b) aglomeratów takich czastek 34 Sposób wytwarzania preparatu terapeutycznego do inhalacji zawierajacego insuline, znam ienny tym , ze tworzy sie, w temperaturze pokojowej, roztwór, o pH 3,0 do 8,5, insuliny i substancji zwiekszajacej absorpcje insuliny w dolnych drogach oddechowych w ybranej z gru- py skladajacej sie z soli kwasu tluszczowego, soli kwasu zólciowego lub pochodnej soli kwasu zólciowego, fosfolipidu, glikozydu, cyklode- kstryny acylokamityn zólciowego, fosfolipidu, glikozydu, cyklodekstryny, acylokamityny i soli kwasu glicyryzyny, przy czym stosunek insuliny do substancii zwiekszajacej absorpcje wynosi od 1 0 90 do 50 50, usuwa sie rozpuszczalnik przez odparowanie lub w inny sposob, w temperaturze nie wyzsze) niz 40°C z wytworzeniem substancji stalej, 1 ewentualnie rozdrabnia sie substancje stala z wytworzeniem suchego proszku do inhalacji inhalatorem do suchego proszku, w którym co najmniej 50% calkowitei masy zwiazków aktywnych sklada sie z (a) czastek o srednicy do 10 mikrometrów lub (b) aglomeratow takich czastek 38 .Sposób wytwarzania preparatu terapeutycznego do inhalacji zawierajacego insuline, znam ienny tym, ze miesza sie na sucho insuli- ne lacznie z substancja zw iekszajaca absorpcje w dolnych drogach oddechowych w ybranaz grupy skladajacei sie z soli kwasu tluszczowego, soli kwasu zolciowego lub pochodnej soli kwasu zólciowego, fosfolipidu, glikozydu, cyklodekstryny, acylokamityny i soli kwasu glicyryzy ny, przy czym stosunek insuliny do substancji zwiekszajacej absorpcje wynosi od 10 90 do 50 50% i ewentualnie rozdrabnia sie substancje stala z wytworzeniem suchego proszku do inhalacji inhalatorem do suchego proszku, w którym co naj mn i e j 50% calkowitej masy zwiazków aktywnych sklada sie z (a) czastek, o srednicy do 10 mikrometrów tub (b) aglomeratów takich czastek PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy preparatu terapeutycznego do inhalacji zawierającego insulinę oraz sposobu wytwarzania preparatu terapeutycznego zwiększającego insulinę.
Insulina odgrywa centralnąrolę w regulacji metabolizmu węglowodanów, tłuszczów i protein w organiźmie. Diabetes mellitus (zwykle nazywane krócej: diabetes-cukrzyca) jest chorobą cechującą się rozregulowaniem metabolizmu, w szczególności metabolizmu glukozy. U normalnych osobników, zwiększenie poziomów glukozy we krwi (takie, które występuje bezpośrednio pojedzeniu) wyzwala wydzielanie do strumienia krwi - przez komórki beta wysepek w trzustce insuliny, hormonu peptydowego. Insulina wiąże się do receptorów insulinowych umiejscowionych w pewnej liczbie typów komórek, szczególnie komórek mięśni, i tym samym sygnalizuje komórkom, by zwiększyły szybkość wychwytu glukozy do komórek. W miarę jak glukoza we krwi powraca do normalnych poziomów z przed posiłków, ilość insuliny we krwi także spada. W nieobecności insuliny, poziomy glukozy we krwi mogłyby wzrosnąć do niebezpiecznie wysokich poziomów (do stanu zwanego hiperglikemią), i mogłyby spowodować śmierć. Zbyt wiele insuliny powoduje nienormalnie niskie poziomy glukozy we krwi (hipoglikemia), co również jest niebezpieczne i może mieć fatalne następstwa. U normalnego osobnika, wbudowana pętla sprzężenia zwrotnego regulująca wydzielanie insuliny i jej oczyszczanie z ogólnoustrojowego obiegu zapobiega występowaniu zarówno stanom hiperglikemii i hipoglikemii.
Diabetes mellitus jest chorobą, która dotyka około 3% ludności Szwecji. Spośród tych 3%, około 20% cierpi na diabetes typu I, a pozostałość na diabetes typu II.
178 403
Cukrzyca typu I, diabetes melhtus zależny od insuliny (IDDM), zwykle rozpoczyna się w dzieciństwie. Charakteryzuje się atrofią komórek beta trzustki, co daje w wyniku zmniejszenie lub zaprzestanie produkcji insuliny, i pozostawienie pacjenta, aby przeżył, w stanie zależności od egzogennej insuliny.
Częstsza cukrzyca typu II, diabetes mellitus niezależna od insuliny (NIDDM), zasadniczo występuje u pacjentów starszych niż 40 lat. Pacjenci ci mogą, przynajmniej na początku, wykazywać normalne lub nawet wyższe poziomy insuliny we krwi, lecz wykazują anormalnie niską szybkość komórkowego wychwytu glukozy w odpowiedzi na insulinę. Chociaż cukrzyca typu II może być leczona przez kontrolowanie diety pacjenta, podawanie egzogennej insuliny, aby uzupełnić insulinę wydzielaną przez komórki beta pacjenta może również okazać się niezbędne.
Insuliny nie można podawać doustnie w skutecznych dawkach, ponieważ jest szybko degradowana przez enyzmy w przewodzie pokarmowym i niskie pH w żołądku zanim osiągnie strumień krwi. Standardową metodą podawania jest podskórna iniekcja izotonicznego roztworu insuliny, zwykle przez samego pacjenta. Konieczność iniekcji powoduje znaczną niewygodę i dyskomfort dla wielu dotkniętym chorobą i ponadto mogą wystąpić lokalne reakcje w czasie iniekcji. Oprócz tego występuje anormalny, niefizjologiczny profil stężenia w osoczu dla wstrzykiwanej insuliny. Ten anormalny profil stężenia w osoczu jest niepożądany i zwiększa ryzyko efektów ubocznych związanych z długoterminowym leczeniem cukrzycy'.
Z powodu tych niekorzystnych cech, istnieje potrzeba dostępności insuliny, w postaci podawanej inaczej niż przez iniekcję. W ramach prób wytworzenia takich innych form insuliny, pojawiły się różne propozycje. Np. sugerowano produkty do podawania donosowego, doodbytniczego i policzkowego, przy czym główny wysiłek skoncentrowano na produktach do podawania donosowego. Donosowe podawanie jest jednak problematyczne i pozwalajedynie na bardzo niską biodostępność. Podawanie płucne leków aktywnych ogólnoustrojowo przyciągało coraz więcej uwagi w ostatnich latach i pewne badania objęły płucne podawanie insuliny. Większość z nich dotyczy roztworów lub zawiesin do podawania płucnego np. przez rozpylacze i inhalatory dawkujące pod ciśnieniem i wszystkie te próby odniosły ograniczone powodzenie.
Stwierdzono, że insulinę można włączyć do preparatu suchego proszku do inhalacji włączając również substancję zwiększającą absorpcję insuliny w płucach, z którego to preparatu insulina może być absorbowana z szybkością i w ilości dopuszczalnej terapeutycznie. Przez „zwiększa absorpcję” rozumie się, że ilość insuliny zaabsorbowana do ogólnoustrojowego obiegu w obecności substancji zwiększającej absorpcję jest wyższa niż ilość zaabsorbowana w nieobecności substancji zwiększającej absorpcję.
Wynalazek zapewnia preparat terapeutyczny zawierający insulinę obejmujący związki aktywne: (A) insulinę i (B) substancję zwiększającą absorpcję insuliny w dolnych drogach oddechowych wybraną z grupy składającej się z soli kwasu tłuszczowego, soli kwasu żółciowego lub pochodnej soli kwasu żółciowego, fosfolipidu, glikozydu, cyklodekstryny, acylokamityny i soli kwasu glicyryzyny w ilości od 10 do 50% w stosunku do insuliny, w postaci suchego proszku nadającego się do inhalacji inhalatorem suchego proszku, w którym co najmniej 50% całkowitej masy związków aktywnych składa się z (a) cząstek pierwotnych o średnicy mniejszej niż około 10 mikrometrów, np. pomiędzy 0,01 i 10 mikrometrów i korzystnie między 1 i 6 mikrometrów lub (b) aglomeratów wspomnianych cząstek.
Wynalazek zapewnia także sposób wytwarzania preparatu terapeutycznego do inhalacji zawierającego insulinę, który charakteryzuje się tym, że tworzy się, w temperaturze pokojowej, roztwór, o pH 3,0 do 8,5, insuliny i substancji zwiększającej absorpcję insuliny w dolnych drogach oddechowych wybranej z grupy składającej się z soli kwasu tłuszczowego, soli kwasu żółciowego lub pochodnej soli kwasu żółciowego, fosfolipidu, glikozydu, cyklodekstryny, acylokamityny i soli kwasu glicyryzyny, przy czym stosunek insuliny do substancji zwiększającej absorpcję wynosi od 10:90 do 50:50, usuwa się rozpuszczalnik przez odparowanie lub w inny sposób, w temperaturze nie wyższej niż 40°C z wytworzeniem substancji stałej, i ewentualnie rozdrabnia się substancję stałąz wytworzeniem suchego proszku do inhalacji inhalatorem do su6
178 403 chego proszku, w którym co najmniej 50% całkowitej masy związków aktywnych składa się z (a) cząstek o średnicy do 10 mikrometrów lub (b) aglomeratów takich cząstek.
Ponadto wynalazek zapewnia sposób wytwarzania preparatu terapeutycznego do inhalacji zawierającego insulinę, który charakteryzuje się tym, że miesza się na sucho insulinę łącznie z substancją zwiększającą absorpcję w dolnych drogach oddechowych wybraną z grupy składającej się z soli kwasu tłuszczowego, soli kwasu żółciowego lub pochodnej soli kwasu żółciowego, fosfolipidu, glikozydu, cyklodekstryny, acylokamityny i soli kwasu glicyryzyny, przy czym stosunek insuliny do substancji zwiększającej absorpcję wynosi od 10:90 do 50:50% i ewentualnie rozdrabnia się substancję stalą z wytworzeniem suchego proszku do inhalacji inhalatorem do suchego proszku, w którym co najmniej 50% całkowitej masy związków aktywnych składa się z (a) cząstek o średnicy do 10 mikrometrów lub (b) aglomeratów takich cząstek.
Preparat terapeutyczny według niniejszego wynalazku może zawierać jedynie wspomniane związki aktywne lub może zawierać inne substancje, takie jak farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Nośnik ten może w znaczym stopniu składać się z cząstek o średnicy mniejszej niż około 10 mikrometrów, tak że co najmniej 50% uzyskanego proszku jako całość składa się z ewentualnie zaglomerowanych cząstek pierwotnych o średnicy mniejszej niż około 10 mikrometrów; alternatywnie nośnik może w znacznym stopniu składać się ze znacznie większych cząstek („cząstek gruboziarnistych”), tak że „mieszanina uporządkowana” może być utworzona między związkami aktywnymi i wspomnianym nośnikiem. W mieszaninie uporządkowanej, alternatywnie znanej jako mieszanina interaktywna lub adhezyjna, drobne cząstki leku (w niniejszym wynalazku, związki aktywne) sądość równomiernie rozmieszczone na powierzchni gruboziarnistych cząstek zarobki (w niniejszym wynalazku, farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika). Korzystnie w takim przypadku związki aktywne nie są w formie aglomeratów przed utworzeniem mieszaniny uporządkowanej. Cząstki gruboziarniste mogą mieć średnicę ponad 20 mikrometrów, takąjak 60 mikrometrów. Powyżej tych niższych granic, średnica cząstek gruboziarnistych nie ma decydującego znaczenia, tak że różne wielkości cząstek gruboziarnistych można stosować, o ile jest to pożądane według praktycznych wymogów konkretnej receptuiy. Nie ma wymogu, by cząstki gruboziarniste w mieszaninie uporządkowanej były tej samej wielkości, lecz cząstki gruboziarniste mogą korzystnie być podobnego wymiaru w ramach mieszaniny uporządkowanej. Korzystnie cząstki gruboziarniste mają średnicę 60-800 mikrometrów.
W szczególnym wykonaniu niniejszy wynalazek dostarcza zatem terapeutyczny preparat zawierający insulinę oraz substancję zwiększającą absorpcję insuliny w dolnych drogach oddechowych, który to preparat jest w formie preparatu suchego proszku nadającego się do inhalacji, którego co najmniej 50% masy składa się z (a) cząstek o średnicy mniejszej niż około 10 mikrometrów lub (b) aglomeratów wspomnianych cząstek; w dalszym szczególnym wykonaniu, niniejszy wynalazek dostarcza preparat terapeutyczny zawierający insulinę, substancję zwiększającą absorpcję insuliny w dolnych drogach oddechowych i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, który to preparat jest w formie suchego proszku nadającego się do inhalacji, w którym co najmniej 50% masy składa się z (a) cząstek o średnicy mniejszej niżokoło 10 mikrometrów lub (b) aglomeratów wspomnianych cząstek; i w jeszcze innym szczególnym wykonaniu niniejszy wynalazek dostarcza preparat terapeutyczny zawierający związki aktywne (A) insulinę i (B) substancję zwiększającą absorpcję insuliny w dolnych drogach oddechowych, w którym co najmniej 50% całkowitej masy związków aktywnych (A) i (B) składa się z cząstek o średnicy mniejszej niż około 10 mikrometrów, oraz farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika, który to preparat jest w formie preparatu suchego proszku odpowiedniego dla inhalacji, w którym może być utworzona mieszanina uporządkowana między związkami aktywnymi i farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Korzystnie co najmniej 60% tak jak co najmniej 70% lub co najmniej 80%, a zwłaszcza co najmniej 90% całkowitej masy związków aktywnych (A) i (B) składa się z cząstek o średnicy mniejszej niż około 10 mikrometrów, lub aglomeratów takich cząstek, i gdy preparat suchego proszku zawiera nośnik inny niż w przypadku gdyjest pożądana mieszanina uporządkowana, korzystnie co najmniej 60%o tak jak co najmniej 70% lub co najmniej 80%, a zwłaszcza co najnrniej
178 403
90% masy całkowitej suchego proszku składa się z cząstek o średnicy mniejszej niż około 10 mikrometrów lub aglomeratów takich cząstek.
Podczas gdy suchy proszek do inhalacji, z lub bez farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika, może zawierać aglomeraty cząstek, jak wskazano powyżej w czasie inhalacji dowolne aglomeraty powinny być zasadniczo zdeaglomerowane dając proszek, w którym co najmniej 50% składa się z cząstek o średnicy do 10 mikrometrów···. Aglomeraty mogą być wynikiem kontrolowanego procesu aglomeracji lub mogą być po prostu wynikiem bezpośredniego kontaktu cząstek proszku. W każdym przypadku sprawą zasadnicząjest, by aglomeraty były zdolne do bycia zdeaglomerowanymi np. sposobami mechanicznymi w inhalatorze lub inaczej, do wyżej wymienionych cząstek. Aglomeraty korzystnie nie są w ogólnym przypadku tworzone w mieszaninie uporządkowanej. W przypadku mieszaniny uporządkowanej, związki aktywne powinny być uwolnione z dużych cząstek korzystnie po inhalacji, bądź sposobem mechanicznym w inhalatorze lub po prostu przez działanie inhalacji lub innymi sposobami, a następnie aktywne związki są odkładane w dolnych drogach oddechowych, a cząstki nośnika - w ustach.
Dowolna biologicznie aktywna forma lub pochodna insuliny może być użyta w niniejszym wynalazku. Np. bydlęca, świńska lub biosyntetyczna lub półsyntetyczna ludzka insulina lub biologicznie aktywna pochodna ludzkiej insuliny („insulina zmodyfikowana”), np. o pewnych podstawieniach aminokwasów jak podał Brange i in. w „Diabetes Care” 13:923, 1990, może być użyta. Zmodyfikowane insuliny są opracowywane, aby poprawić różne właściwości np. zwiększyć stabilność lub nadać ulepszony profil farmakokinetyczny (tzn. ulepszony profil absorpcji przez błony nabłonkowe). Insulina powinna mieć niską zawartość cynku, ponieważ cynk obniża rozpuszczalność insuliny, prawdopodobnie zmniejszając szybkość absorpcji, a także ponieważ cynk może tworzyć niepożądane nierozpuszczalne osady z pewnymi substancjami zwiększającymi absorpcję dla stosowania w niniejszym wynalazku. Ponadto insulina powinna być w postaci suchego proszku, który szybko rozpuszcza się w roztworze wodnym.
Substancja zwiększająca absorpcję insuliny w płucach, dalej nazywana jest substancją zwiększającą absorpcję. Stosowaną substancję zwiększającą absorpcję wybiera się z grupy składającej się z soli kwasu tłuszczowego, soli kwasu żółciowego lub pochodnej soli kwasu żółciowego, fosfolipidu, glikozydu, cyklodekstryny, acylokamityny i soli kwasu glicyryzyny. Takie związki mają właściwości związków powierzchniowo-czynnych. Takie związki mogąpoprawić absorpcję przez błonę komórek nabłonkowych w dolnych drogach oddechowych i do sąsiadującego płucnego układu naczyniowego. Substancja zwiększająca absorpcję może tego dokonać jednym z kilku możliwych mechanizmów:
(1) Zwiększenie parakomórkowej przepuszczalności insuliny przez wywołanie zmian strukturalnych w obwódkach zamykających między komórkami nabłonkowymi.
(2) Zwiększenie transkomórkowej przepuszczalności insuliny przez oddziaływanie z lub ekstrahowanie składników proteiny lub lipidu błony i tym samym zaburzenie integralności błony.
(3) Oddziaływanie między substancją zwiększającą absorpcję i insuliną, co zwiększa rozpuszczalność insuliny w roztworze wodnym. Może to nastąpić przez zapobieżenie tworzenia agregatów insuliny (dimery, trimery, heksamery) lub przez rozpuszczanie cząsteczek insuliny w micellach substancji zwiększającej absorpcję.
(4) Zmniejszenie lepkości lub rozpuszczenie bariery śluzu wyściełającego pęcherzyki i przejścia płuc, tym samym wystawiając powierzchnię nabłonkową na bezpośrednią absorpcję insuliny.
Substancje zwiększające absorpcję mogą funkcjonować tylko dzięki jednemu mechanizmowi podanemu powyżej, lub dzięki dwóm lub trzem. Substancja zwiększająca absorpcję działająca dzięki kilku mechanizmom będzie prawdopodobniej sprzyjać skutecznej absorpcji polipeptydu niż taka, która wykorzystuje jedynie jeden lub dwa mechanizmy. Środki powierzchniowo czynne są cząsteczkami amfifilowymi zarówno o ugrupowaniu lipofilowym, jaki hydrofilowym, ze zmieniającą się proporcją tych dwóch cech. Jeśli cząsteczka jest bardzo lipofilowa, niska rozpuszczalność substancji w wodzie może ograniczyć jej przydatność. Jeśli część hydrofi8
178 403 lowa jednak zdecydowanie dominuje, właściwości aktywne na powierzchni mogą być minimalne. Aby uzyskać skuteczność środek zwiększający absorpcję musi zatem cechować się odpowiedniąrównowagąmiędzy wystarczając ąrozpuszczalnościąa wystarczając ąaktywnością powierzchniową.
Właściwość środka powierzchniowo czynnego, która może być ważna jest ładunek netto środka powierzchniowo czynnego przy wartości pH w płucach (około 7,4). Przy pH 7,4 niektóre polipeptydy mają ujemny ładunek netto. To daje w wyniku odpychanie elektrostatyczne między cząsteczkami, co z kolei zapobiega agregacji i tym samym zwiększa rozpuszczalność. Jeśli środek powierzchniowo czynny jest również ujemnie naładowany, może on oddziaływać z polipeptydem przez np. oddziaływania hydrofobowe i następuje dodatkowe odpychanie między cząsteczkami polipeptydu. W takim przypadku anionowy środek powierzchniowo czynny będzie mieć dodatkową korzyść (w porównaniu do tych o ładunku obojętnym lub dodatnim netto przy pH fizjologicznym) zwiększania absorpcji przez wspomaganie stabilizacji polipeptydu w stanie monomeru.
Pewną liczbę różnych związków potencjalnie przydatnych jako substancje zwiększające absorpcję w sposobach według wynalazku przebadano na szczurach, jak opisano w przykładzie 2 poniżej. Inne substancje o znanych właściwościach zwiększania absorpcji lub z charakterystyką fizyczną czyniącąje kandydatami do zastosowania w sposobie według wynalazku można łatwo zbadać jedną ze zwykłych metod, w tym próbę in vivo lub alternatywnie próbę in vitro opisanąw przykładzie 1.
Możliwe jest, że połączenie dwóch lub więcej substancji zwiększającej absorpcję również daje zadowalające wyniki. Zastosowanie takiego połączenia w sposobie według wynalazku jest uważane jako mieszczące się w ramach wynalazku.
Substancja zwiększająca absorpcję przydatna w sposobach według wynalazku będzie łączyć skuteczne zwiększenie absorbcji polipeptydowej z (1) brakiem toksyczności w stosowanych stężeniach i (2) dobre właściwości proszku tzn. brak lepkiej lub woskowatej konsystencji w stanie stałym. Toksyczność danej substancji można zbadać sposobami standardowymi, takimi jak próba MTT, np. opisana w Int. J. Pharm., 65 (1990), 249-259. Właściwości proszku danej substancji można ocenić z opublikowanych danych substancji lub empirycznie.
Jednym typem substancji zwiększającej absorpcję jest sól kwasu tłuszczowego. Ustalono, że sole sodowe nasyconych kwasów tłuszczowych o długości łańcucha węglowego 10 (tzn. kaprynian sodu), 12 (laurynian sodu) 114 (mirystynian sodu) dają dobre wyniki w sposobie według wynalazku. Stwierdzono, że sole potasowe i lizynowe kwasu kaprynowego również sąskuteczne w sposobie według wynalazku. Jeśli długość łańcucha węglowego jest krótsza niż około 10, aktywność powierzchni środka powierzchniowo czynnego może być zbyt mała, ajeśli długość łańcucha jest dłuższa niż około 14 obniżona rozpuszczalność soli kwasu tłuszczowego w wodzie ogranicza jej przydatność.
W niniejszym wynalazku substancją zwiększającą absorpcję insuliny w dolnych drogach oddechowych może być kaprynian sodu.
Zatem w wykonaniu, niniejszy wynalazek dostarcza preparat terapeutyczny zawierający związki aktywne (A) insulinę oraz (B) kaprynian sodu, w postaci suchego proszku nadającego się do inhalacji, w którym co najmniej 50% całkowitej masy związków aktywnych (A) i (B) składa się z (a) cząstek pierwotnych o średnicy mniejszej niż około 10 mikrometrów, np. między 0,01 oraz 10 mikrometrów, a korzystnie między 1 i 6 mikrometrów, lub (b) aglomeratów takich cząstek; specyficznie, w tym szczególnie korzystnym wykonaniu niniejszy wynalazek dostarcza:
preparat terapeutyczny insuliny i kaprynianu sodu, który to preparatjest w postaci suchego proszku odpowiedniego dla inhalacji, w którym co najmniej 50% masy składa się z (a) cząstek o średnicy mniejszej niż około 10 mikrometrów lub (b) aglomeratów wspomnianych cząstek;
preparat terapeutyczny zawierający insulinę, kaprynian sodu i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, który to preparat jest w postaci suchego proszku odpowiedniego dla inhalacji, w którym co najmniej 50% masy składa się z (a) cząstek o średnicy mniejszej niż około 10 mikrometrów lub (b) aglomeratów wspomnianych cząstek; oraz
178 403 preparat terapeutyczny zawierający związki aktywne (A) insulinę i (B) kaprynianu sodu, w którym co najmniej 50% całkowitej masy związków aktywnych (A) i (B) składa się z cząstek o średnicy mniejszej niż około 10 mikrometrów, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, który to preparat jest w postaci suchego proszku odpowiedniego dla inhalacji, w którym może być utworzona mieszanina uporządkowana między związkami aktywnymi a farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Różne przeciwjony mogą zmienić rozpuszczalność soli nasyconego kwasu tłuszczowego w wodzie, tak że substancja zwiększająca absorpcję o łańcuchu węgla innym niż 10-14 okazałaby się jeszcze bardziej korzystna niż substancje zwiększające absorpcję konkretnie wspomniane powyżej. Sole nienasyconych kwasów tłuszczowych mogą być również przydatne w niniejszym wynalazku, ponieważ są one bardziej rozpuszczalne w wodzie niż sole nasyconych kwasów tłuszczowych, i mogą zatem mieć większą długość łańcucha niż te ostatnie wciąż utrzymując rozpuszczalność niezbędną dla odpowiedniej substancji zwiększającej absorpcję polipeptydu.
Sole kwasów żółciowych oraz pochodne soli kwasów żółciowych zbadano pod względem przydatności jako substancji zwiększających absorpcję w sposobie według niniejszego wynalazku. Wszystkie te badane związki (sole sodowe ursodeoksycholanu, taurocholanu, glikocholanu oraz taurodihydrofuzydanu) skutecznie zwiększają absorpcję polipeptydu w płucach.
Również fosfolipidy badano jako substancje zwiększające absorpcję. Ustalono, że fosfolipid o pojedynczym łańcuchu (lizofosfatydylocholina) był skuteczną substancją zwiększającą absorpcję, podczas gdy fosfolipidy o podwójnym łańcuchu (dioktanoilofosfatydylocholina i didekanoilofosfatydylocholina) nie dawały takich pożądanych cech. Można to wyjaśnić przez fakt, że fosfolipidy podwójnym łańcuchu są znacznie mniej rozpuszczalne w wodzie niż ich jednołańcuchowe odpowiedniki; jednak, rozsądne jest oczekiwanie, że dwułańcuchowe fosfolipidy o krótszym łańcuchu, o większej rozpuszczalności w wodzie niż odpowiedniki o dłuższym łańcuchu, będą przydatne jako substancje zwiększające absorpcję w niniejszym wynalazku, tak, że można stosować zarówno jedno-jak i dwułańcuchowe fosfolipidy.
Jeden glikozyd, oktyloglukopiranozyd, zbadano jako substancję zwiększającąabsorpcję w niniejszym wynalazku i stwierdzono, że ma pewne właściwości zwiększania absorpcji. Można się spodziewać, że inne glikozydy alkilowe, takie jak tioglukopiranozydy i maltopiranozydy, będą wykazywać właściwości zwiększenia absorpcji w sposobach według niniejszego wynalazku.
Cyklodekstryny i ich pochodne skutecznie zwiększają absorpcję nosową i mogą działać podobnie w płucach. Zbadano dimetylo-P-cyklodekstrynę i stwierdzono, że daje efekt zwiększania absorpcji.
Innymi potencjalnie przydatnymi środkami powierzchniowo czynnymi są naturalnie występujące środki powierzchniowo czynne, sole kwasu glicyryzyny, glikozydy saponiny oraz acylokamityny.
Dla jonowych substancji zwiększających absorpcję (np. opisanych wyżej anionowych środków powierzchniowo czynnych) może być ważny charakter przeciwjonu. Konkretny wybrany przeciwjon może wpływać na właściwości proszku, rozpuszczalność, stabilność, higroskopijność i toksyczność miej scową/ogólnoustrojową substancji zwiększającej absorpcję lub jakiejkolwiek receptury zawierającej substancję zwiększającę absorpcję. Może również wpływać na stabilność i/lub rozpuszczalność polipeptydu, z którym jest on połączony. W ogólnym przypadku, można się spodziewać, żejednowartościowe kationy metali, takiejak sodowe, potasowe, litowe, rubidowe i cezowe będą przydatne jako przeciwjony dla anionowych substancji zwiększających absorpcję. Amoniak i aminy organiczne tworzą inną klasę kationów, co do których można się spodziewać, że będą odpowiednie do użycia w anionowej substancji zwiększającej absorpcję o ugrupowaniu kwasu karboksylowego. Przykłady takich amin organicznych obejmują: etanoloaminę, dietanoloammę, trietanoloaminę, 2-amino-2-metyloetyloaminę, betainy, etylenodiaminę, N,N-dibenzyloetylenotetraaminę, argininę, heksametylenotetraaminę, histydynę, N-metylopiperydynę, lizynę, piperazynę, spermidynę, sperminę i tris(hydroksymetylo)aminometan.
Na ogół jest pożądane utrzymywanie proporcji insuliny do substancji zwiększającej absorpcję na tak wysokim poziomie, jakjest to możliwe, w zakresie, który pozwala na szybkie i skuteczne zwiększenie absorpcji insuliny. Jest to ważne, aby zminimalizować ryzyko efektów
178 403 niekorzystnych, zarówno miejscowych jak i ogólnoustrojowych, które można przypisać substancji zwiększającej absorpcję. Optymalną proporcję insuliny do substancji zwiększającej absorpcję można stwierdzić dla danej substancji zwiększającej absorpcję przez zbadanie różnych ilości w modelach in vivo, takich jak opisane w niniejszym zgłoszeniu. Np. insulinę połączono z kaprynianem sodu w następujących proporcjach (wag./wag.): 50/50, 75/25, 82,5/17,5 i 90/10.
Chelatory są klasą substancji zwiększających absorpcję, o których sądzi się, że działają przez wiązanie jonów wapniowych. Ponieważ jony wapniowe pomagają utrzymywać wymiary przestrzeni między komórkami i dodatkowo zmniejszająrozpuszczalność polipeptydu, wiązanie tych jonów w teorii zwiększałoby rozpuszczalność polipeptydów i zwiększało parakomórkową przepuszczalność polipeptydów. Chociaż jeden zbadany chelator, sól sodowa kwasu etylenodiaminotetraoctowego (EDTA), określono jako nieskuteczny w zwiększaniu absorpcji insuliny w badanym modelu szczura, inne środki chelatujące wiążące jony wapniowe mogą okazać się bardziej przydatne.
Na ogół jest pożądane utrzymywanie proporcji insuliny do substancji zwiększającej absorpcję na tak wysokim poziomie, jak jest to możliwe, w zakresie, który pozwala na szybkie i skuteczne zwiększenie absorpcji insuliny. Jest to ważne, aby zminimalizować ryzyko efektów niekorzystnych, zarówno miejscowych jak i ogólnoustrojowych, które można przypisać substancji zwiększającej absorpcję. Optymalną proporcję insuliny do substancji zwiększającej absorpcję można stwierdzić dla danej substancji zwiększającej absorpcję przez zbadanie różnych ilości w modelach in vivo, takich jak opisane w niniejszym zgłoszeniu. Np. insulinę połączono z kaprynianem sodu w następujących proporcjach (wag./wag.): 50/50, 75/25, 82,5/17,5 i 90/10.
Znaczną poprawę absorpcji insuliny uzyskano w przypadku 50% i 25% kaprynianu sodu; W przypadku 10% uzyskano słabąpoprawę absorpcji, a wyniki dla 17,5% sytuowały się pośrodku. Oznacza to, że najniższe skuteczne stężenie kaprynianu sodowego dla stosowania w sposobach według wynalazku wynosi około 15-25%, a prawdopodobnie 20-25%. Innym substancjom zwiększającym absorpcję mogą odpowiadać wyższe lub niższe stężenia optymalne względem insuliny, a każda poszczególna substancja zwiększająca absorpcję musi zatem być oddzielnie badana. Jednak na podstawie powyższych wyników można się spodziewać, że optymalna ilość substancji zwiększającej absorpcję typu środka powierzchniowo czynnego będzie zasadniczo wynosić między 10 a 50% mieszaniny insulina/ substancja zwiększająca absorpcję, np. między 15% a 50%, tak jak między 25% a 50%. Należy zaznaczyć, że powyższe ilości odpowiadają ilości substancji zwiększającej absorpcję wyłącznie względem insuliny, i nie uwzględniająjakiegokolwiek nośnika lub dodatku, które mogą być dodane np. by poprawić właściwości proszku w recepturze.
Ilość zaabsorbowanej insuliny według niniejszego wynalazku może być znacząco wyższa niż ilość zaabsorbowana w nieobecności substancji zwiększającej absorpcję. W przykładzie 4 niniejszego zgłoszenia pokazano, że preparat terapeutyczny według niniejszego wynalazku, w przypadku inhalacji, wykazuje biodostępność wyraźnie ponad trzy razy większą niż inhalowany preparat samej insuliny. Korzystnie ilość zaabsorbowanej insuliny według niniejszego wynalazku jest znacząco (p < 0,05) wyższa niż ilość zaabsorbowana w nieobecności substancji zwiększającej absorpcję.
Jak stwierdzono powyżej, do preparatu terapeutycznego według niniejszego wynalazku można włączyć inne dodatki zwykle występujące w preparatach terapeutycznych, takie jak farmaceutycznie dopuszczalne nośniki. Dodatki można włączyć by np. rozcieńczyć proszek do ilości, która jest odpowiednia do dostarczenia z konkretnego inhalatora proszkowego; by ułatwić przetwarzanie preparatu; by poprawić właściwości proszku; by poprawić stabilność preparatu np. za pomocąantyutleniaczy lub związków nastawiających pH; lub by nadać smak preparatowi. Jakikolwiek taki dodatek nie powinien niekorzystnie wpływać na stabilność insuliny i substancji zwiększającej absorpcję lub niekorzystnie wpływać na absorpcję insuliny. Ponadto powinien być trwały, niehigroskopijny, mieć dobre właściwości jako proszek oraz nie dawać niekorzystnych efektów w drogach oddechowych. Jako przykłady możliwych dodatków można wymienić: mono-, di- oraz polisacharydy, alkohole cukrowe i inne związki wielowodorotlenowe: np. laktozę, glukozę, rafinozę, melezytozę, laktitol, maltitol, trehalozę, sacharozę, mannitol oraz skrobię. Po178 403 nieważ cukry redukujące, takie jak laktoza i glukoza wykazują tendencję do tworzenia kompleksów z proteinami, korzystnymi dodatkami do stosowania w mniejszym wynalazku mogą być cukry meredukujące, takie jak rafinoza, melezytoza, laktitol, maltitol, trehaloza, sacharoza, mannitol i skrobia. W zależności od stosowanego inhalatora, całkowita ilość takich dodatków może się zmieniać w bardzo szerokim zakresie. W pewnych sytuacjach będzie wymagana niewielka ilość dodatku lub jego brak, podczas gdy np. w przypadku inhalatora wymagającego do funkcjonowania znacznych obj ętości proszku, dodatek może stanowić bardzo znaczny procent preparatu terapeutycznego. Ilość żądanego dodatku byłaby łatwo oznaczona przez specjalistę z dziedziny techniki stosownie do konkretnych okoliczności.
Przydatny mechanizm dostarczania proszku do płuc pacjenta działa przez przenośne urządzenie do inhalacji nadające się do inhalacji suchego proszku. Wiele takich urządzeń, w typowym przypadku przeznaczonym do dostarczania środków antyastmatycznych lub przeciwzapalnych do układu oddechowego, znajduje się na rynku. Korzystnie urządzenie jest inhalatorem suchego proszku o konstrukcji, która zapewnia ochronę proszku przed wilgocią i nie powoduje ryzyka związanego ze sporadycznymi dużymi dawkami; ponadto jest pożądane możliwie jak najwięcej następujących cech: ochrona proszku przed światłem; duża cześć nadająca się do oddychania i duże odkładanie w płucach w szerokim przedziale szybkości przepływu; mała różnica między dawkąi częściądo oddychania; niewielkie zatrzymanie proszku w ustniku; niewielka absorpcja do powierzchni inhalatora; elastyczność odnośnie wielkości dawki; oraz mały opór inhalacji. Inhalatorjest korzystnie inhalatorem o pojedynczej dawce chociaż może być również użyty inhalator o wielokrotnych dawkach, korzystnie taki jak aktywowany oddechem inhalator suchego proszku o wielu dawkach i wielokrotnego użytku. Korzystnym inhalatorem do stosowaniajest aktywowany oddechem inhalator suchego proszku o dawce jednostkowej do jednorazowego użytku.
Opisany preparat proszku można wytwarzać na wiele sposobów przy użyciu konwencjonalnych technik. Może być niezbędne mikronizowanie związków aktywnych i, jeśli ma to zastosowanie (tzn. gdy nie chodzi o mieszaninę uporządkowaną), dowolnego nośnika w odpowiednim młynie, np. w mikronizerze w pewnych punktach procesu, aby wytworzyć pierwotne cząstki w zakresie wymiarów odpowiednim dla maksymalnego odkładania w dolnych drogach oddechowych (tzn. poniżej 10 pm). Np. można zmieszać na sucho proszki polipeptydu i substancji zwiększającej absorpcję, a następnie mikromzować substancje razem; alternatywnie, substancje można mikronizować oddzielnie, a następnie zmieszać. W przypadku, gdy związki mieszane mają różne właściwości fizyczne, takie jak twardość i łamliwość, odporność na mikronizację zmienia się i mogą być wymagane różne ciśnienia do rozbicia na odpowiednie wielkości cząstek. Zatem przy łącznym mikronizowaniu otrzymana wielkość jednego ze składników może być niezadowalająca. W takim przypadku, byłoby korzystne mikronizowanie różnych składników oddzielnie, a następnie ich zmieszanie.
Możliwe jest również rozpuszczenie najpierw składników zawierających, gdy nie chodzi o mieszaninę uporządkowaną, dowolny nośnik w odpowiednim rozpuszczalniku np. wodzie, by otrzymać mieszanie na poziomie molekularnym. Ta procedura umożliwia również dopasowanie wartości pH do żądanego poziomu. Wiadomo, że na absorpcję insuliny przez nos wpływa wartość pH preparatu, przy zwiększaniu absorpcji przesuwając się w górę lub w dół od punktu izoelektrycznego insuliny, który wynosi około 5,5. Jednak insulina może być mniej stabilna przy pH znacząco powyżej lub poniżej 5,5, a co więcej farmaceutycznie przyjęte granice pH od 3,0 do 8,5 dla produktów do inhalacji należy uwzglęmć, ponieważ produkty o pH poza tym obszarem mogą wywołać podrażnienie i zwężenie dróg oddechowych. Rozpuszczalnik musi być usunięty przez proces, który pozostawia aktywność biologiczną polipeptydów. Odpowiednie metody suszenia obejmujązatężanie próżniowe, suszenie na otwartej przestrzeni, suszenie rozpryskowe, oraz suszenie przez wymrażanie. Temperatury powyżej 40°C przez ponad kilka minut należy zasadniczo unikać, jako że może następować częściowa degradacja insuliny. Po etapie suszenia, materiał stały może, jeśli jest to niezbędne, być rozdrobniony, by uzyskać proszek gruboziarnisty, następnie, jeśli jest to niezbędne, mikronizowany.
178 403
Jeśli jest to pożądane, mlkroelzowaey proszek może być przetwarzany, by poprawić właściwości płynięcia np. przez granulację na sucho, by utworzyć aglomeraty sferyczne o korzystnych cechach przy manipulowaniu, zanim będzie włączony do urządzenia do inhalacji. W takim przypadku, urządzenie byłoby tak skonfigurowane, by zapewnić, że aglomeraty są zasadniczo deaglomerowane przed wyjściem z urządzenia, tak że cząstki wchodzące do dróg oddechowych pacjenta są w znacznym stopniu w ramach żądanego zakresu wielkości.
Gdy jest pożądana mieszanina uporządkowana, związek aktywny może być przetwarzany np. przez mikronizację, aby otrzymać, o ile jest to pożądane, cząstki w ramach konkretnego zakresu wartości. Nośnik może być również przetwarzany, np. by uzyskać żądaną wielkość i właściwości powierzchni, takie jak konkretna proporcja powierzchnia/ciężar, lub pewna odporność, i by zapewnić optymalne siły adhezji w mieszaninie uporządkowanej. Takie wymagania fizyczne odnośnie mieszaniny uporządkowanej są dobrze znane, tak jak są znane różne sposoby otrzymania mieszaniny uporządkowanej, która spełnia wspomniane wymagania, i może być określone łatwo przez specjalistę zgodnie z konkretnymi okolicznościami.
Niniejszy wynalazek będzie obecnie opisany za pomocąprzykładów, których celem jest zilustrowanie lecz nie ograniczenie zakresu wynalazku.
Przykłady
Przykład porównawczy. Preparat terapeutyczny insuliny bez substancji zwiększającej absorpcję
Półsyntetycznąinsulinę ludzką(Diosynth, 0,8 g) i wodę (150 ml) dodano do zlewki. pH obniżono przy użyciu 1 M HCl do pH 3,4, a następnie podwyższono przy użyciu 1 M NaOH do pH
7,4, aby rozpuścić insulinę.
Dodano laktozę (dostępna handlowo, 9,2 g) i pH znów doprowadzono do pH 7,4. Roztwór mieszano do wyklarowania lub słabej opalescencji i zatężono przez odparowanie w temperaturze 37°C przez okres około dwóch dni.
Otrzymany stały placek rozdrobniono i przesiano przez sito 0,5 mm, a otrzymany proszek mikroeizowsno do cząstek o średnicy około 2 mikrometrów
Przykład I. Preparat terapeutyczny insuliny i kaprynianu sodu; stosunek 75:25
Półsyetetyczną insulinę ludzką (9,75 g) i wodę (250 ml) dodano do zlewki. pH obniżono przy użyciu 1 M HCl do pH 3,4, a następnie podwyższono przy użyciu 1 M NaOH do pH 7,4, aby rozpuścić insulinę.
Dodano kaprynian sodowy (Sigma, 3,25 g) i pH znów doprowadzono do pH 7,4. Roztwór mieszano do wyklarowania lub słabej opalescencji i zatężono przez odparowanie w temperaturze 37°C przez okres około dwóch dni.
Otrzymany stały placek rozdrobniono i przesiano przez sito 0,5 mm, a otrzymany proszek mikronizowano przez mikronizer do cząstek o średnicy około 2 mikrometrów.
Przykład II. Preparat terapeutyczny insuliny i kapry-nianu sodu z laktozą; stosunek 50:25:25
Półsyetetyczeą insulinę ludzką (7,5 g) rozpuszczono w wodzie (150 ml) jak w przykładzie 1. Dodano kaprynian sodowy (3,75 g) i laktozę (3,75 g) i postąpiono według procedury przykładu 1, by wytworzyć proszek w znacznym stopniu składający się z cząstek o średnicy około 2 mikrometrów
Przykład III. Preparat terapeutyczny insuliny i kaprynianu sodu z laktozą; stosunek 4:4:92
Postąpiono według procedury przykładu 2, stosując 0,5 g półsyntetycznej insuliny ludzkiej, 150 ml wody, 0,5 g kaprynianu sodu i 11,5 g laktozy.
Badania inhalacji
Badanie 1
Preparat z przykładu 1 użyto w badaniu inhalacji u dwóch psów. Preparatem napełniono aparat do inhalacji Wright Dust Feed i preparat podawano psom. Poziom dawki wyniósł 1 U./kg (1 U. = jedna jednostka ludzkiej insuliny = 35 (a? ludzkiej insuliny, 100%). Wartości glukozy we
178 403 krwi i insuliny w osoczu mierzono w różnych przedziałach czasu, a wyniki podsumowano w tabelach 1 i 2 poniżej.
Tabela 1
| Czas próbki krwi po końcu ekspozycji (minuty) | Glukoza we krwi (mmoh/litr) | Stężenie insuliny (μϋ/ml) |
| przedtem | 3,9 | 6,70 |
| 0,5 | 3,6 | 120,66 |
| 5 | 2,8 | 194,47 |
| 10 | 2,6 | 195,39 |
| 20 | nie oznaczono | 139,74 |
| 22,5 | 1,6 | me oznaczono |
| 31 | 2,0 | 73,42 |
| 45 | 1,7 | 47,49 |
| 59,5 | 1,7 | 36,21 |
| 89,5 | 2,3 | 19,28 |
| 120 | 3,0 | 14,58 |
| 240 | 4,5 | 5,28 |
Tabela 2
| Czas próbki krwi po końcu ekspozycji (minuty) | Glukoza we krwi (mmoli/litr) | Stężenie insuliny (μϋ/ml) |
| przedtem | 3,9 | 44,84 |
| 3 | 4,2 | 165,10 |
| 6 | 4,3 | 158,28 |
| 12 | 3,9 | nie oznaczono |
| 14 | nie oznaczono | 180,72 |
| 19 | 3,0 | 133,75 |
| 30 | 2,7 | 143,71 |
| 45 | 2,5 | 91,62 |
| 60 | 2,4 | 66,70 |
| 90 | 2,7 | 38,58 |
| 122 | 3,7 | 29,15 |
| 241 | 4,1 | nie oznaczono |
| 242,5 | nie oznaczono | 19,76 |
Tabele pokazują, że receptura: insulina/kaprynian sodu wyraźnie zwiększa poziom insuliny w osoczu i obniża glukozę we krwi. Wartość szczytowa insuliny we krwi i minimalna wartość glukozy we krwi są osiągane po około 15 i 60 minutach, odpowiednio.
178 403
Badanie 2
Preparaty przykładu porównawczego i przykładu 1 podawano każdy czterem lub pięciu psom, za pomocą aparatu do inhalacji Wright Dust Feed przy stałym poziomie dawki 1 U./kg. Wpływ każdej z receptur na wartości insuliny w osoczu i glukozy we krwi mierzono w różnych momentach czasu, a wyniki przedstawiono na Fig. 1 i 2. Stwierdzono, że podczas gdy receptura kontrolna nie zawierająca substancji zwiększającej absorpcję nie wytworzyła zasadniczo zmiany w poziomach insuliny w osoczu, formulacja zawierająca insulinę i substancję zwiększającą absorpcję wytworzyła wzrost w poziomach insuliny w osoczu z około 20 pU/ml w czasie zero do około 80 pU/ml 15 min. po inhalacji proszku. Podobnie, zwierzęta kontrolne zarejestrowały maksymalny spadek w poziomie glukozy we krwi około 0,5 mmoli/1 po inhalacji insuliny bez substancji zwiększającej absorpcję, podczas gdy zwierzęta, którym inhalowano insulinę i substancję zwiększającą absorpcję zarejestrowały chwilowy spadek około 1,7 mmoli/1, z około 4,0 mmoli/1 do około 2,3 mmoli/1. Zatem, insulina połączona z substancjązwiększającąabsorpcję - kaprynianem sodu, była szybko absorbowana do i szybko usuwana z obiegu ogólnoustrojowego, z odpowiednim chwilowym spadkiem w poziomach glukozy we krwi. Natomiast, insulina z nośnikiem (laktoza) lecz bez substancji zwiększającej absorpcję była wykrywalnie absorbowana jedynie w bardzo małym stopniu (p=0,0002 dla msuliny/kapryman względem insulina/laktoza).
Badanie 3
Preparaty z przykładów 1-3 zbadano każdy przy zmieniających się poziomach dawki u dwóch psów. Podawanie preparatów odbyło się za pomocą aparatu do inhalacji Wright Dust Feed. Poziomy insuliny w osoczu i glukozy we krwi zmierzono przy różnych przedziałach czasu po inhalacji. Wyniki podane na Fig. 3-6 wskazują, że insulina połączona z kaprynianem sodu w różnych ilościach szybko absorbuje i że wartości szczytowe otrzymuje się po 20-30 minutach, po których następują odpowiednie spadki poziomów glukozy we krwi. Wyniki również wskazują, że przez inhalację proszku - insuliny można uzyskać profil plazmy, który jest bardziej podobny do naturalnego profilu fizjologicznego niż profil otrzymany po podskórnej iniekcji insuliny.
Przykład IV. Insulina i kaprynian sodu, 75:25: mieszanie mikronizowanych proszków.
Biosyntetyczną insulinę ludzką (53 g) mikromzowano w Airfilco JetMill (znak towarowy, Airfilco Process Plant Limited) azotem pod ciśnieniem (ciśnienie zasilania 7 105 Pa, ciśnienie w komorze 5 105 Pa) do średnicy mediany masy 2,4 mikrometra.
Kaprynian sodu (170 g) zmikromzowano w Airfilco Jet Mill (znak towarowy) azotem pod ciśnieniem (ciśnienie zasilania 5 105 Pa, ciśnienie w komorze 3 10' Pa) do średnicy mediany masy 1,6 mikrometra.
Mikronizowanąbiosyntetyczną insulinę ludzką (45 g) i kaprynian sodu (14,26 g) zmieszano na sucho według następującej procedury: połowę insuliny dodano do urządzenia mieszającego obejmującego cylinder do mieszania o objętości 4,4 litra podzielony sitem i szerokości 1 mm na dwa przedziały, z pierścieniem metalowym w każdym przedziale, by wspomóc mieszanie. Dodano kaprynian sodu i ostatecznie resztę insuliny. Cylinder do mieszania zamknięto, obrócono o 180 stopni i zamontowano w aparacie do wstrząsania za pomocą silnika. Silnik włączono i wstrząsano przez około 2 min, dopóki cała insulina i kaprynian sodu nie przeszły przez sito. Silnik wyłączono i cylinder do mieszania obrócono o 180 stopni, ponownie zamontowano na aparacie do wstrząsania i wstrząsanie powtórnie wykonano dopóki cały proszek nie przeszedł przez sito. Procedurę tę powtórzono dalej osiem razy uzyskując całkowity czas mieszania około 20 min.
Tak otrzymany preparat podano 5 psom przez inhalację za pomocą aparatu do inhalacji Wright Dust Feed przy poziomie dawki 1 jedn./kg i poziom insuliny w osoczu określono w różnych punktach czasu po podaniu.
Otrzymane wyniki porównano z poziomami insuliny w osoczu otrzymanymi gdy biosyntetycznąinsulinę, mikronizowanąjak wyżej do średnicy mediany masy 2,4 mikrometrów podawano pięciu psom w ten sam sposób, przy tych samych poziomach dawki i przy uzyskanych poziomach insuliny w osoczu oraz gdy terapeutyczny preparat insuliny i kaprynianu sodu w stosunku 90:10 podano pięciu psom w ten sam sposób i przy tych samych poziomach dawki jak wyżej. W tym przypadku preparat terapeutyczny przygotowano jak następuje: ludzką półsyntetyczną insulinę
178 403 przefiltrowano przez żel, aby zmniejszyć zawartość cynku z 0,52% do 0,01% względem zawartości insuliny. Insulinę (4,5 g) i kaprynian sodu (0,5 g) rozpuszczono w wodzie (232 ml). Roztwór mieszano do wyklarowania i pH doprowadzono do 7,0. Roztwór zatężono przez odparowanie w 37°C przez okres dwóch dni. Otrzymany stały placek rozdrobniono i przesiano przez sito 0,5 mm, a otrzymany proszek mikronizowano przez mikronizer do cząstek o średnicy mediany masy około 3,1 mikrometrów.
Wyniki tych porównań podano na Fig. 9. Wyniki przedstawiają pewną poprawę w biodostępności insuliny w recepturze 90:10 i znaczną poprawę biodostępności insuliny w preparacie 75:25 według niniejszego wynalazku, w porównaniu z samą insuliną (p=0,0147 dla różnicy między 75:25 oraz 100:0).
Przykład V. Wybór substancji zwiększających absorpcję
Każdy ze związków wymienionych w tabeli lii zbadano względem jego zdolności do zwiększenia wychwytu insuliny, i tym samym wpływania na poziomy glukozy we krwi w modelu szczura. Zastosowano rożne formy insuliny: rekombinacyjną lub półsyntetyczną ludzką lub bydlęcą. Każdą formulację przyrządzono tak jak w przykładach 1-3 powyżej, susząc i przetwarzając roztwór insulina/substancja zwiększająca absorpcję by wytworzyć proszek do inhalacji.
Proszek podano szczurom przez inhalację, i następnie monitorowano poziomy glukozy we krwi szczurów. Poziomy te porównano z odpowiednimi wartościami otrzymanymi u szczurów, którym inhalowano receptory insulinowe bez substancji zwiększającej absorpcję.
Tabela 3
| Substancja | Substancja zwiększająca absorpcję: insulina: laktoza | Efekt |
| Oktyloglukopiranozyd | 4:4:92 | (+) |
| Ursodeoksycholan sodu | 4:4.92 | + |
| Taurocholan sodu | 4.4:92 | + |
| Glikocholan sodu | 4:4.92 | + |
| Lizofosfatydylochohna | 4:4:92 | + |
| Dioktanoilofosfatydylocholina | 2:4:94 | (+) |
| Didekanoilofosfatydylocholina | 4:4.94 | - |
| Taurodihydrofuzydan sodu | 2:4:94 | + |
| Kaprylan sodu | 25.75.0 | - |
| Kaprynian sodu | 10.90.0 | (+) |
| Kaprynian sodu | 17,5 82,5:0 | (+) |
| Kaprynian sodu | 25.75:0 | + |
| Kaprynian sodu | 4:4:92 | + |
| Laurynian sodu | 25:75:0 | (+) |
| Oleinian potasu | 4.4:92 | + |
| Kaprynian potasu | 27:73.0 | + |
| Kaprynian lizyny | 35:65:0 | + |
| Mirystynian sodu | 30:70.0 | + |
| Dimetylo-P-cyklodekstryna | 75:25.0 | + |
+ zaobserwowano efekt, tzn. substancja zwiększająca absorpcję daje znaczący spadek poziomu glukozy we krwi
- nie zaobserwowano efektu lub bardzo mały (+) zaobserwowano efekt, lecz nie tak wyraźny jak w przypadku”+”
178 403
Przykład V. Wybór substancji zwiększających absorpcję
Opracowano standardową próbę in vitro wykorzystującą linię komórek nabłonkowych, CaCo-2 (dostępne przez American Type Culture Collection (ATCC), Rockville, MD. USA), by ocenić zdolność różnych związków substancji zwiększającej absorpcję do sprzyjania transportowi markerów przez monowarstwę komórki nabłonkowej, jako model warstwy komórki nabłonkowej, który działa w płucach oddzielając pęcherzyki od zaopatrzenia płuc w krew.
W tej próbie, substancję zwiększającą absorpcję i polipeptyd lub inny marker rozpuszcza się w wodnym roztworze przy różnych ilościach i/lub stężeniach i przykłada się do wierzchołkowej strony monowarstwy komórkowej. Po 60 min. inkubacji w 37°C oraz 95% RH (wilgotność względna), określana jest ilość markera po stronie bazolateralnej komórek np. przez użycie markera znaczonego radioaktywnie.
Dla badanej substancji zwiększającej absorpcję, kaprynianu sodu, ilość markera (mannitol, M. cz. 360), który pojawia się po stronie bazolateralnej zależy od stężenia użytego substancji zwiększającej absorpcję, co najmniej do 16 mM kaprynianu sodu (Fig. 1). Jest to prawdą nawet jeżeli insulina polipeptydowa jest dodawana do mieszaniny: substancja zwiększająca absorpcję/mannitol (1:3 kaprynian sodu: insulina, wagowo) (Fig.2). To stężenie kaprynianu sodu (16 mM) także ustalono, dla sprzyjania absorpcji przez monowarstwę komórki niskocząsteczkowego peptydu, insuliny (M. cz. 5734). Ilość insuliny, która przeszła przez monowarstwę podwoiła się w obecności 16 mM kaprynianu sodu, w porównaniu do ilości w nieobecności jakiejkolwiek substancji zwiększającej absorpcję; Można się spodziewać, że przy wyższych stężeniach kaprynianu sodu, przepuszczalność komórek będzie jeszcze zwiększona; jednak potencjalna cytotoksyczność kaprynianu sodu może zapobiec użyciu zasadniczo wyższych stężeń tej konkretnej substancji zwiększającej absorpcję.
Ten model in vitro przepuszczalności komórki nabłonkowej można użyć jako narzędzia do przesiewania (skriningu) dla szybkiego badania dowolnej substancji zwiększającej absorpcję na przydatność w sposobach według wynalazku.
178 403
Insulina w osoczu (yU/ml)
Czas po rozpoczęciu ekspozycji (min)
178 403
Insulina w osoczu (yU/mt) Insulina w osoczu (pU/ml)
Czas po rozpoczęciu ekspozycji (mm)
Czas po rozpoczęciu ekspozycji (min)
178 403
Czas po rozpoczęciu ekspozycji (min)
Glukoza we krwi fmmol/l) Glukoza we krwi
Czas po rozpoczęciu ekspozycji (mm)
178 403
ułamek zaabsorbowany ułamek zaabsorbowany
0.00200-}
W 60 czas (mm)
Próbka kontrolna lOmM Δ— 13mM •ώ— !6mM
O— Próbka
-©— lOmM a— 13mM ώ— 16 mM kontrolna
178 403
Insulina w osoczu (uU/ml)
Czas po rozpoczęciu ekspozycji (min)
178 403
Glukoza we krwi (mmol/l)
Claims (41)
- Zastrzeżenia patentowe1. Preparat terapeutyczny do inhalacji zawierający insulinę, znamienny tym, że zawiera związki aktywne (A) insulinę i (B) substancję zwiększającą absorpcję insuliny w dolnych drogach oddechowych wybraną z grupy składającej się z soli kwasu tłuszczowego, soli kwasu żółciowego lub pochodnej soli kwasu żółciowego, fosfolipidu, glikozydu, cyklodekstryny, acylokamityny i soli kwasu glicyryzyny w ilości od 10 do 50% w stosunku do insuliny, w postaci suchego proszku, odpowiedniego do inhalacji inhalatorem do proszku, w którym co najmniej 50% całkowitej masy związków aktywnych składa się z (a) cząstek o średnicy do 10 mikrometrów lub (b) aglomeratów takich cząstek.
- 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera jedynie wspomniane związki aktywne.
- 3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że suchy proszek zawiera oprócz wspomnianych związków aktywnych farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
- 4. Preparat według zastrz. 3, znamienny tym, że zawiera nośnik składający się z cząstek o średnicy do 10 mikrometrów, takich, że co najmniej 50% suchego proszku składa się z (a) cząstek o średnicy do 10 mikrometrów lub (b) aglomeratów takich cząstek.
- 5. Preparat według zastrz. 3, znamienny tym, że zawiera nośnik składający się z cząstek gruboziarnistych takich, że można utworzyć uporządkowaną mieszaninę między związkami aktywnymi a nośnikiem.
- 6. Preparat według zastrz. 4, znamienny tym, że co najmniej 50% suchego proszku składa się z (a) cząstek o średnicy od 1 do 6 mikrometrów lub (b) aglomeratów takich cząstek.
- 7. Preparat według zastrz. 1, albo 5, znamienny tym, że co najmniej 50% całkowitej masy związków aktywnych (A) i (B) składa się z cząstek o średnicy od 1 do 6 mikrometrów.
- 8. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako insulinę zawiera insulinę bydlęcą, świńską, biosyntetyczną lub półsyntetyczną ludzką insulinę lub biologicznie aktywną pochodną ludzkiej insuliny.
- 9. Preparat według zastrz. 8, znamienny tym, że jako insulinę zawiera półsyntetyczną ludzką insulinę.
- 10. Preparat według zastrz. 8, znamienny tym, że jako insulinę zawiera biosyntetyczną ludzką insulinę.
- 11. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję zwiększającą absorpcję insuliny w dolnych drogach oddechowych zawiera sól kwasu żółciowego lub pochodną soli kwasu żółciowego.
- 12. Preparat według zastrz. 11, znamienny tym, że jako substancję zwiększającą absorpcję insuliny w dolnych drogach oddechowych zawiera sól sodową ursodeoksycholanu, taurocholanu, glikocholanu lub taurodihydrofuzydanu.
- 13. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję zwiększającą absorpcję insuliny w dolnych drogach oddechowych zawiera fosfolipid.
- 14. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję zwiększającą absorpcję insuliny w dolnych drogach oddechowych zawiera glikozyd alkilowy.
- 15. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję zwiększającą absorpcję insuliny w dolnych drogach oddechowych zawiera cyklodekstrynę lub jej pochodną.
- 16. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję zwiększającą absorpcję insuliny w dolnych drogach oddechowych zawiera sól kwasu żółciowego.178 403
- 17. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera związki aktywne (A) insulinę i (B) taurocholan sodu, w postaci suchego proszku odpowiedniego do inhalacji, w którym co najmniej 50% całkowitej masy związków aktywnych (A) i (B) składa się z (a) cząstek o średnicy poniżej 10 mikrometrów lub (b) aglomeratów takich cząsteczek.
- 18. Preparat według zastrz. 17, znamienny tym, że zawiera jedynie wspomniane związki aktywne.
- 19. Preparat według zastrz. 3, znamienny tym, że zawiera insulinę, taurocholan sodu i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, w postaci suchego proszku odpowiedniego do inhalacji, którego co najmniej 50% masy składa się z (a) cząstek o średnicy poniżej 10 mikrometrów lub (b) aglomeratów takich cząstek.
- 20. Preparat według zastrz. 3, znamienny tym, że zawiera związki aktywne (A) insulinę i (B) taurocholan sodu, w którym co najmniej 50% całkowitej masy związków aktywnych (A) i (B) składa się z cząstek o średnicy poniżej około 10 mikrometrów oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, który to preparat jest w postaci suchego proszku odpowiedniego do inhalacji, w którym może być utworzona uporządkowana mieszanina między związkami aktywnymi i farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
- 21. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera insulinę i substancję zwiększającą absorpcję w stosunku od 9:1 do 1:1.
- 22. Preparat według zastrz. 21, znamienny tym, że zawiera insulinę i substancję zwiększającą absorpcję w stosunku od 5:1 do 2:1.
- 23. Preparat według zastrz. 21, znamienny tym, że zawiera insulinę i substancję zwiększającą absorpcję w stosunku od 4:1 do 3:1.
- 24. Preparat według zastrz. 3, znamienny tym, że zawiera dodatek wybrany z grupy obejmującej: mono-, di i polisacharydy, alkohole cukrowe i związki wielowodorotlenowe.
- 25. Preparat według zastrz. 24, znamienny tym, że jako dodatek zawiera nieredukujący cukier.
- 26. Preparat według zastrz. 25, znamienny tym, że jako dodatek zawiera rafmozę, melezytozę, laktitol, maltitol, trehalozę, sacharozę, mannitol lub skrobię.
- 27. Preparat terapeutyczny do inhalacji zawierający insulinę, znamienny tym, że zawiera związki aktywne (A) insulinę i (B) substancję zwiększającą absorpcję insuliny w dolnych drogach oddechowych będącą solą kwasu tłuszczowego w ilości od 10 do 50% w stosunku do ilości insuliny, w postaci suchego proszku, odpowiedniego do inhalacji inhalatorem do proszku, w którym co najmniej 50% całkowitej masy związków aktywnych składa się z (a) cząstek o średnicy do 10 mikrometrów lub (b) aglomeratów takich cząstek.
- 28. Preparat według zastrz. 27, znamienny tym, że zawiera jedynie wspomniane związki aktywne.
- 29. Preparat według zastrz. 27, znamienny tym, że suchy proszek zawiera oprócz wspomnianych związków aktywnych farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
- 30. Preparat według zastrz. 29, znamienny tym, że zawiera nośnik składający się z cząstek o średnicy do 10 mikrometrów·', takich, że co najmniej 50% suchego proszku składa się z (a) cząstek o średnicy do 10 mikrometrów lub (b) aglomeratów takich cząstek.
- 31. Preparat według zastrz. 27, znamienny tym, że jako insulinę zawiera insulinę bydlęcą, świńską, biosyntetyczną lub półsyntetyczną ludzką insulinę lub biologicznie aktywną pochodną ludzkiej insuliny.
- 32. Preparat według zastrz. 31, znamienny tym, że jako insulinę zawiera półsyntetyczną ludzką insulinę.
- 33. Preparat według zastrz. 31, znamienny tym, że jako insulinę zawiera biosyntetyczną ludzką insulinę.
- 34. Sposób wytwarzania preparatu terapeutycznego do inhalacji zawierającego insulinę, znamienny tym, że tworzy się, w temperaturze pokojowej, roztwór, o pH 3,0 do 8,5, insuliny i substancji zwiększającej absorpcję insuliny w dolnych drogach oddechowych wybranej z grupy składającej się z soli kwasu tłuszczowego, soli kwasu żółciowego lub pochodnej soli kwasu178 403 żółciowego, fosfolipidu, glikozydu, cyklodekstryny, acylokarnityny i soli kwasu glicyryzyny, przy czym stosunek insuliny do substancji zwiększającej absorpcję wynosi od 10:90 do 50:50, usuwa się rozpuszczalnik przez odparowanie lub w inny sposób, w temperaturze nie wyższej niż 40°C z wytworzeniem substancji stałej, i ewentualnie rozdrabnia się substancję stałą z wytworzeniem suchego proszku do inhalacji inhalatorem do suchego proszku, w którym co najmniej 50% całkowitej masy związków aktywnych składa się z (a) cząstek o średnicy do 10 mikrometrów lub (b) aglomeratów takich cząstek.
- 35. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że oprócz substancji zwiększającej absorpcję w dolnych drogach oddechowych dodaje się farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
- 36. Sposób według zastrz. 35, znamienny tym, że dodatkowo obejmuje etap wytwarzania uporządkowanej mieszaniny proszku z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
- 37. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że dodatkowo obejmuje etap mikronizacji preparatu.
- 38. Sposób wytwarzania preparatu terapeutycznego do inhalacji zawierającego insulinę, znamienny tym, że miesza się na sucho insulinę łącznie z substancją zwiększającą absorpcję w dolnych drogach oddechowych wybraną z grupy składającej się z soli kwasu tłuszczowego, soli kwasu żółciowego lub pochodnej soli kwasu żółciowego, fosfolipidu, glikozydu, cyklodekstryny, acylokamityny i soli kwasu glicyryzyny, przy czym stosunek insuliny do substancji zwiększającej absorpcję wynosi od 10:90 do 50:50% i ewentualnie rozdrabnia się substancję stałąz wytworzeniem suchego proszku do inhalacji inhalatorem do suchego proszku, w którym co najmniej 50% całkowitej masy związków aktywnych składa się z (a) cząstek o średnicy do 10 mikrometrów lub (b) aglomeratów takich cząstek.
- 39. Sposób według zastrz. 38, znamienny tym, że oprócz substancji zwiększającej absorpcję insuliny w dolnych drogach oddechowych dodaje się farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
- 40. Sposób według zastrz. 39, znamienny tym, że dodatkowo obejmuje etap wytwarzania uporządkowanej mieszaniny proszku z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
- 41. Sposób według zastrz. 38, znamienny tym, że dodatkowo obejmuje etap mikronizacji preparatu.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9302198A SE9302198D0 (sv) | 1993-06-24 | 1993-06-24 | Powder preparation for inhalation |
| SE9400370A SE9400370L (sv) | 1994-02-04 | 1994-02-04 | Terapeutisk komposition för inhalation |
| PCT/SE1994/000633 WO1995000127A1 (en) | 1993-06-24 | 1994-06-23 | Therapeutic preparation for inhalation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL312205A1 PL312205A1 (en) | 1996-04-01 |
| PL178403B1 true PL178403B1 (pl) | 2000-04-28 |
Family
ID=26661778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94312205A PL178403B1 (pl) | 1993-06-24 | 1994-06-23 | Preparat terapeutyczny do inhalacji zawierający insulinę oraz sposób wytwarzania preparatu terapeutycznego do inhalacji zawierającego insulinę |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5518998C1 (pl) |
| EP (1) | EP0706382B1 (pl) |
| JP (2) | JP3874789B2 (pl) |
| KR (1) | KR100372673B1 (pl) |
| CN (1) | CN1110301C (pl) |
| AT (1) | ATE183920T1 (pl) |
| AU (1) | AU692780B2 (pl) |
| BR (1) | BR9406907A (pl) |
| CA (1) | CA2166108C (pl) |
| CZ (1) | CZ287314B6 (pl) |
| DE (1) | DE69420412T2 (pl) |
| DK (1) | DK0706382T3 (pl) |
| EE (1) | EE03221B1 (pl) |
| EG (1) | EG20599A (pl) |
| ES (1) | ES2138087T3 (pl) |
| FI (1) | FI111688B (pl) |
| GR (1) | GR3031974T3 (pl) |
| HK (1) | HK1009584A1 (pl) |
| HU (1) | HU228129B1 (pl) |
| IL (1) | IL110084A (pl) |
| IS (1) | IS1768B (pl) |
| MX (1) | MX9404761A (pl) |
| MY (1) | MY112098A (pl) |
| NO (1) | NO313657B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ268137A (pl) |
| PL (1) | PL178403B1 (pl) |
| RU (1) | RU2148398C1 (pl) |
| SA (1) | SA94150030B1 (pl) |
| SK (1) | SK283145B6 (pl) |
| TW (1) | TW402506B (pl) |
| UA (1) | UA49794C2 (pl) |
| WO (1) | WO1995000127A1 (pl) |
Families Citing this family (212)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6645504B1 (en) | 1987-06-24 | 2003-11-11 | Autoimmune Inc. | Bystander suppression of type I diabetes by oral administration of glucagon |
| US5645820A (en) * | 1987-06-24 | 1997-07-08 | Autoimmune, Inc. | Treatment of autoimmune diseases by aerosol administration of autoantigens |
| IL99699A (en) | 1990-10-10 | 2002-04-21 | Autoimmune Inc | Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes |
| US6582728B1 (en) * | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
| US6509006B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-01-21 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Devices compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments |
| WO1994007514A1 (en) | 1992-09-29 | 1994-04-14 | Inhale Therapeutic Systems | Pulmonary delivery of active fragments of parathyroid hormone |
| US6131567A (en) * | 1993-01-29 | 2000-10-17 | Aradigm Corporation | Method of use of monomeric insulin as a means for improving the reproducibility of inhaled insulin |
| US7448375B2 (en) * | 1993-01-29 | 2008-11-11 | Aradigm Corporation | Method of treating diabetes mellitus in a patient |
| EP1607086A1 (en) * | 1993-01-29 | 2005-12-21 | Aradigm Corporation | Method of use of monomeric insulin as a means for improving the reproducibility of inhaled insulin |
| US6024090A (en) * | 1993-01-29 | 2000-02-15 | Aradigm Corporation | Method of treating a diabetic patient by aerosolized administration of insulin lispro |
| US5747445A (en) * | 1993-06-24 | 1998-05-05 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
| US6632456B1 (en) * | 1993-06-24 | 2003-10-14 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
| US20010003739A1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-06-14 | Astrazeneca Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| IS1796B (is) * | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
| US6794357B1 (en) * | 1993-06-24 | 2004-09-21 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
| US5830853A (en) * | 1994-06-23 | 1998-11-03 | Astra Aktiebolag | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| TW402506B (en) * | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
| GB9322014D0 (en) | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| CZ295827B6 (cs) * | 1994-03-07 | 2005-11-16 | Nektar Therapeutics | Způsob aerosolizace dávky inzulinu, inzulinový přípravek a jeho použití |
| US6051256A (en) | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
| US6165976A (en) | 1994-06-23 | 2000-12-26 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
| US6290991B1 (en) | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
| US6586006B2 (en) | 1994-08-04 | 2003-07-01 | Elan Drug Delivery Limited | Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same |
| EE9700138A (et) | 1994-12-22 | 1997-12-15 | Astra Aktiebolag | Aerosoolravimvormid |
| CA2206657C (en) * | 1994-12-22 | 2009-05-19 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation containing parathyroid hormone, pth |
| SE9404468D0 (sv) * | 1994-12-22 | 1994-12-22 | Astra Ab | Powder formulations |
| US6524557B1 (en) | 1994-12-22 | 2003-02-25 | Astrazeneca Ab | Aerosol formulations of peptides and proteins |
| GB9501841D0 (en) | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| US5612053A (en) | 1995-04-07 | 1997-03-18 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release insufflation carrier for medicaments |
| GB9508691D0 (en) * | 1995-04-28 | 1995-06-14 | Pafra Ltd | Stable compositions |
| US6428771B1 (en) * | 1995-05-15 | 2002-08-06 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Method for drug delivery to the pulmonary system |
| US5669973A (en) * | 1995-06-06 | 1997-09-23 | David Sarnoff Research Center, Inc. | Apparatus for electrostatically depositing and retaining materials upon a substrate |
| US5714007A (en) | 1995-06-06 | 1998-02-03 | David Sarnoff Research Center, Inc. | Apparatus for electrostatically depositing a medicament powder upon predefined regions of a substrate |
| US5654007A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Inhale Therapeutic Systems | Methods and system for processing dispersible fine powders |
| GB9515182D0 (en) * | 1995-07-24 | 1995-09-20 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers |
| US5642727A (en) * | 1995-07-25 | 1997-07-01 | David Sarnoff Research Center, Inc. | Inhaler apparatus using a tribo-electric charging technique |
| US6254854B1 (en) | 1996-05-24 | 2001-07-03 | The Penn Research Foundation | Porous particles for deep lung delivery |
| USRE37053E1 (en) | 1996-05-24 | 2001-02-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
| US5874064A (en) * | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
| US20020052310A1 (en) | 1997-09-15 | 2002-05-02 | Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation | Particles for inhalation having sustained release properties |
| US5855913A (en) * | 1997-01-16 | 1999-01-05 | Massachusetts Instite Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
| US6652837B1 (en) | 1996-05-24 | 2003-11-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of novel particles for inhalation |
| US6503480B1 (en) | 1997-05-23 | 2003-01-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
| US5985309A (en) * | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
| US5857456A (en) * | 1996-06-10 | 1999-01-12 | Sarnoff Corporation | Inhaler apparatus with an electronic means for enhanced release of dry powders |
| US5871010A (en) * | 1996-06-10 | 1999-02-16 | Sarnoff Corporation | Inhaler apparatus with modified surfaces for enhanced release of dry powders |
| US20030203036A1 (en) * | 2000-03-17 | 2003-10-30 | Gordon Marc S. | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
| US6043214A (en) * | 1997-03-20 | 2000-03-28 | Novo Nordisk A/S | Method for producing powder formulation comprising an insulin |
| US6310038B1 (en) | 1997-03-20 | 2001-10-30 | Novo Nordisk A/S | Pulmonary insulin crystals |
| CO4750643A1 (es) * | 1997-06-13 | 1999-03-31 | Lilly Co Eli | Formulacion estable de la insulina que contiene l-arginina y protamina |
| US7052678B2 (en) | 1997-09-15 | 2006-05-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles for inhalation having sustained release properties |
| US6946117B1 (en) | 1997-09-29 | 2005-09-20 | Nektar Therapeutics | Stabilized preparations for use in nebulizers |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| US6433040B1 (en) * | 1997-09-29 | 2002-08-13 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized bioactive preparations and methods of use |
| US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| US20020017295A1 (en) * | 2000-07-07 | 2002-02-14 | Weers Jeffry G. | Phospholipid-based powders for inhalation |
| US6309623B1 (en) | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
| US20010053761A1 (en) * | 1998-01-08 | 2001-12-20 | Dimarchi Richard Dennis | Method for administering aspb28-human insulin |
| US7070799B1 (en) * | 1998-02-10 | 2006-07-04 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Method for administering insulin to the buccal region |
| US6221378B1 (en) | 1998-02-10 | 2001-04-24 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Mixed micellar delivery system and method of preparation |
| US6149774A (en) | 1998-06-10 | 2000-11-21 | Delsys Pharmaceutical Corporation | AC waveforms biasing for bead manipulating chucks |
| US6451349B1 (en) | 1998-08-19 | 2002-09-17 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Spray-drying process for the preparation of microparticles |
| US6956021B1 (en) * | 1998-08-25 | 2005-10-18 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Stable spray-dried protein formulations |
| US6294153B1 (en) | 1998-12-21 | 2001-09-25 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol pharmaceutical formulation for pulmonary and nasal delivery |
| US20040214747A1 (en) * | 1999-01-06 | 2004-10-28 | Dimarchi Richard Dennis | Method for administering monomeric insulin |
| AU2879100A (en) * | 1999-02-12 | 2000-08-29 | Miles A. Libbey Iii | Formulation and system for intra-oral delivery of pharmaceutical agents |
| US7658938B2 (en) | 1999-02-22 | 2010-02-09 | Merrion Reasearch III Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| US6350432B1 (en) | 1999-03-19 | 2002-02-26 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Pressurized container having an aerosolized pharmaceutical composition |
| US6923979B2 (en) | 1999-04-27 | 2005-08-02 | Microdose Technologies, Inc. | Method for depositing particles onto a substrate using an alternating electric field |
| US6485706B1 (en) | 1999-06-04 | 2002-11-26 | Delrx Pharmaceutical Corp. | Formulations comprising dehydrated particles of pharma-ceutical agents and process for preparing the same |
| US7169889B1 (en) * | 1999-06-19 | 2007-01-30 | Biocon Limited | Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin |
| US6858199B1 (en) | 2000-06-09 | 2005-02-22 | Advanced Inhalation Research, Inc. | High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol |
| DK1808438T3 (da) * | 1999-06-29 | 2014-10-27 | Mannkind Corp | Rensning og stabilisering af peptid og proteiner i lægemidler |
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| US6749835B1 (en) | 1999-08-25 | 2004-06-15 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Formulation for spray-drying large porous particles |
| WO2001013891A2 (en) * | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
| US20010036481A1 (en) * | 1999-08-25 | 2001-11-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
| US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
| WO2001051030A1 (en) * | 2000-01-10 | 2001-07-19 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation and method for pulmonary and oral delivery |
| GB0004827D0 (en) * | 2000-02-29 | 2000-04-19 | Quadrant Holdings Cambridge | Compositions |
| JP2001240558A (ja) * | 2000-02-29 | 2001-09-04 | Nippon Suisan Kaisha Ltd | 多価不飽和脂肪酸を経粘膜吸収促進剤として含有する固形製剤。 |
| GB0008660D0 (en) * | 2000-04-07 | 2000-05-31 | Arakis Ltd | The treatment of respiratory diseases |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| US8404217B2 (en) | 2000-05-10 | 2013-03-26 | Novartis Ag | Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use |
| TWI290473B (en) | 2000-05-10 | 2007-12-01 | Alliance Pharma | Phospholipid-based powders for drug delivery |
| GB0011807D0 (en) * | 2000-05-16 | 2000-07-05 | Quadrant Holdings Cambridge | Formulation for inhalation |
| US7575761B2 (en) * | 2000-06-30 | 2009-08-18 | Novartis Pharma Ag | Spray drying process control of drying kinetics |
| US6444619B1 (en) * | 2000-09-28 | 2002-09-03 | Rohm And Haas Company | Delivery system for cyclopropenes |
| IL145476A (en) | 2000-09-29 | 2006-07-05 | Rohm & Haas | Cyclopropene release systems that require less water |
| US6953540B2 (en) | 2000-09-29 | 2005-10-11 | Rohm And Haas Company | Continuous process for the preparation of encapsulated cyclopropenes |
| IT1319201B1 (it) * | 2000-10-12 | 2003-09-26 | Nicox Sa | Farmaci per il diabete. |
| DE60137452D1 (de) * | 2000-11-29 | 2009-03-05 | Itoham Foods Inc | Pulverzubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP2292212A3 (en) * | 2000-11-30 | 2012-08-08 | Vectura Limited | Method of making particles for use in a pharmaceutical composition |
| PT2283817T (pt) | 2000-11-30 | 2016-08-22 | Vectura Ltd | Método de fabrico de partículas para utilização numa composição farmacêutica |
| CN1406131A (zh) * | 2000-12-25 | 2003-03-26 | 株式会社资生堂 | 活化交感神经的香料组合物 |
| CA2433335C (en) * | 2000-12-29 | 2010-04-20 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
| US20020141946A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-10-03 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having rapid release properties |
| US6867183B2 (en) * | 2001-02-15 | 2005-03-15 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
| US7060675B2 (en) | 2001-02-15 | 2006-06-13 | Nobex Corporation | Methods of treating diabetes mellitus |
| IL158192A0 (en) * | 2001-05-04 | 2004-03-28 | Pfizer Prod Inc | Method of preventing type 2 diabetes with aerosolized insulin |
| US6713452B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-03-30 | Nobex Corporation | Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US6835802B2 (en) * | 2001-06-04 | 2004-12-28 | Nobex Corporation | Methods of synthesizing substantially monodispersed mixtures of polymers having polyethylene glycol moieties |
| US6828305B2 (en) * | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of growth hormone drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US6828297B2 (en) * | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US6858580B2 (en) * | 2001-06-04 | 2005-02-22 | Nobex Corporation | Mixtures of drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US7713932B2 (en) * | 2001-06-04 | 2010-05-11 | Biocon Limited | Calcitonin drug-oligomer conjugates, and uses thereof |
| GB0114033D0 (en) * | 2001-06-09 | 2001-08-01 | Innovata Biomed Ltd | Process |
| GB0208742D0 (en) | 2002-04-17 | 2002-05-29 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
| US6770625B2 (en) | 2001-09-07 | 2004-08-03 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of calcitonin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
| US7166571B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-01-23 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| US7196059B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-03-27 | Biocon Limited | Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
| US7312192B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-12-25 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| US6913903B2 (en) | 2001-09-07 | 2005-07-05 | Nobex Corporation | Methods of synthesizing insulin polypeptide-oligomer conjugates, and proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| US7030082B2 (en) * | 2001-09-07 | 2006-04-18 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of drug-oligomer conjugates and methods of treating disease therewith |
| KR100951750B1 (ko) | 2001-11-01 | 2010-04-09 | 노바르티스 아게 | 분무 건조 방법 및 그 조성물 |
| AU2002352836B2 (en) | 2001-11-20 | 2005-09-29 | Alkermes, Inc. | Improved particulate compositions for pulmonary delivery |
| WO2003043603A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-05-30 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particulate compositions for improving solubility of poorly soluble agents |
| ES2364636T3 (es) * | 2001-12-19 | 2011-09-08 | Novartis Ag | Administración pulmonar de aminoglucósidos. |
| AU2003220125B2 (en) | 2002-03-20 | 2006-06-15 | Mannkind Corporation | Inhalation apparatus |
| US7582284B2 (en) * | 2002-04-17 | 2009-09-01 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| AU2003226603A1 (en) * | 2002-04-19 | 2003-11-03 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Beta-agonist compounds comprising nitric oxide donor groups and reactive oxygen species scavenger groups and their use in the treatment of respiratory disorders |
| GB0216562D0 (en) * | 2002-04-25 | 2002-08-28 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
| US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| US7601688B2 (en) * | 2002-06-13 | 2009-10-13 | Biocon Limited | Methods of reducing hypoglycemic episodes in the treatment of diabetes mellitus |
| DE10234165B4 (de) * | 2002-07-26 | 2008-01-03 | Advanced Micro Devices, Inc., Sunnyvale | Verfahren zum Füllen eines Grabens, der in einem Substrat gebildet ist, mit einem isolierenden Material |
| CN1694689A (zh) * | 2002-09-30 | 2005-11-09 | 阿库斯菲尔公司 | 供吸入的缓释多孔微粒 |
| WO2004037843A2 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Steroid compounds comprising superoxide dismutase mimic groups and nitric oxide donor groups, and their use in the preparation of medicaments |
| US20040121003A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-06-24 | Acusphere, Inc. | Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles |
| US6962006B2 (en) * | 2002-12-19 | 2005-11-08 | Acusphere, Inc. | Methods and apparatus for making particles using spray dryer and in-line jet mill |
| CN1311868C (zh) * | 2003-06-10 | 2007-04-25 | 上海兴康医药研究开发有限公司 | 一种胰岛素干粉吸入剂的制备方法 |
| US8921311B2 (en) | 2003-08-01 | 2014-12-30 | Mannkind Corporation | Method for treating hyperglycemia |
| PT1660047E (pt) * | 2003-08-13 | 2014-02-27 | Biocon Ltd | Formulação de dosagem sólida de sais de ácidos gordos em micropartículas para agentes terapêuticos |
| ES2362038T3 (es) * | 2003-09-02 | 2011-06-27 | Norton Healthcare Limited | Procedimiento para preparar un medicamento. |
| WO2005025506A2 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-24 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol formulations for delivery of dihydroergotamine to the systemic circulation via pulmonary inhalation |
| US7338171B2 (en) * | 2003-10-27 | 2008-03-04 | Jen-Chuen Hsieh | Method and apparatus for visual drive control |
| CA2552707C (en) * | 2004-01-12 | 2018-03-27 | Mannkind Corporation | A method of reducing serum proinsulin levels in type 2 diabetics |
| US20080248999A1 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-09 | Biodel Inc. | Amylin formulations |
| US20080090753A1 (en) * | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
| US7279457B2 (en) * | 2004-03-12 | 2007-10-09 | Biodel, Inc. | Rapid acting drug delivery compositions |
| WO2005092301A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-10-06 | Universita' Degli Studi Di Parma | Insulin highly respirable microparticles |
| NZ550320A (en) * | 2004-04-15 | 2010-02-26 | Chiasma Inc | Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier |
| US20070219131A1 (en) * | 2004-04-15 | 2007-09-20 | Ben-Sasson Shmuel A | Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier |
| DK3520779T3 (da) | 2004-04-23 | 2022-03-21 | Cydex Pharmaceuticals Inc | DPI formulering indeholdende sulfoalkylethercyclodextrin |
| KR101309770B1 (ko) | 2004-07-19 | 2013-09-30 | 바이오콘 리미티드 | 인슐린―올리고머 접합체，제형 및 이들의 용도 |
| DE602005024413D1 (de) | 2004-08-20 | 2010-12-09 | Mannkind Corp | Katalyse der diketopiperazinsynthese |
| EP2322180B1 (en) | 2004-08-23 | 2015-05-27 | MannKind Corporation | Diketopiperazine salts for drug delivery |
| GB0425758D0 (en) | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Vectura Ltd | Preparation of pharmaceutical compositions |
| CN102614131A (zh) | 2005-09-14 | 2012-08-01 | 曼金德公司 | 以提高结晶微粒表面对活性试剂的亲和力为基础的药物配制方法 |
| US8084420B2 (en) * | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| US7713929B2 (en) | 2006-04-12 | 2010-05-11 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| US20070086952A1 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-19 | Biodel, Inc. | Rapid Acting and Prolonged Acting Inhalable Insulin Preparations |
| WO2007043059A1 (en) * | 2005-10-13 | 2007-04-19 | Biocon Limited | Process for the preparation of insulin conjugates. |
| US7629331B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-12-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof |
| AU2005338631B2 (en) * | 2005-11-30 | 2011-12-01 | Generex Pharmaceuticals Inc. | Orally absorbed pharmaceutical formulation and method of administration |
| US20070178166A1 (en) * | 2005-12-15 | 2007-08-02 | Acusphere, Inc. | Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for pulmonary or nasal administration |
| TWI299993B (en) * | 2005-12-15 | 2008-08-21 | Dev Center Biotechnology | Aqueous inhalation pharmaceutical composition |
| US20070148211A1 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-28 | Acusphere, Inc. | Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for oral administration |
| BRPI0707991B8 (pt) | 2006-02-22 | 2021-05-25 | Mannkind Corp | métodos de preparação de um medicamento em pó seco com uma propriedade farmacêutica melhorada, dito pó seco e uso de uma quantidade efetiva do pó seco |
| EP1991532B1 (en) | 2006-02-24 | 2017-01-11 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
| KR101191322B1 (ko) | 2006-04-07 | 2012-10-16 | 메리온 리서치 Ⅲ 리미티드 | 증진제를 함유하는 고형 경구용 투여 제형 |
| AU2007238114B2 (en) * | 2006-04-12 | 2010-10-14 | Biodel, Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| EP2120875B1 (en) | 2007-02-11 | 2018-07-11 | Map Pharmaceuticals Inc. | Method of therapeutic administration of dhe to enable rapid relief of migraine while minimizing side effect profile |
| KR100785656B1 (ko) | 2007-05-14 | 2007-12-17 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 소염제로 사용되는 소디움글리코콜레이트 또는 그 유도체 |
| KR101234540B1 (ko) * | 2007-10-16 | 2013-02-19 | 바이오콘 리미티드 | 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물 및 그 제조방법 |
| EP2954893A1 (en) | 2007-10-24 | 2015-12-16 | MannKind Corporation | An inhalable dry powder formulation comprising glp-1 for use in the treatment of hyperglycemia and diabetes |
| US8785396B2 (en) | 2007-10-24 | 2014-07-22 | Mannkind Corporation | Method and composition for treating migraines |
| ES2394589T3 (es) | 2007-12-14 | 2013-02-04 | Aerodesigns, Inc | Suministro de productos alimenticios transformables en aerosol |
| US20090271021A1 (en) * | 2008-04-28 | 2009-10-29 | Popp Shane M | Execution system for the monitoring and execution of insulin manufacture |
| CA2723558A1 (en) * | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Merrion Research Iii Limited | Compositions of gnrh related compounds and processes of preparation |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| IL313823A (en) | 2008-06-13 | 2024-08-01 | Mannkind Corp | A dry powder inhaler and system for drug delivery |
| AU2009259883B2 (en) | 2008-06-20 | 2015-02-05 | Mannkind Corporation | An interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts |
| TWI494123B (zh) | 2008-08-11 | 2015-08-01 | Mannkind Corp | 超快起作用胰島素之用途 |
| PL2343982T3 (pl) | 2008-09-17 | 2017-10-31 | Chiasma Inc | Kompozycje farmaceutyczne i związane z nimi sposoby dostarczania |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| JP5918539B2 (ja) | 2009-01-08 | 2016-05-18 | マンカインド コーポレイション | Ｇｌｐ−１を用いる高血糖症の治療方法 |
| PT2565193E (pt) | 2009-01-23 | 2014-06-05 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Composições e métodos para a inibição da via jak |
| US9060927B2 (en) | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
| CA2754595C (en) | 2009-03-11 | 2017-06-27 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
| US20100310660A1 (en) * | 2009-06-08 | 2010-12-09 | Taipei Medical University | Dry powder microparticles for pulmonary delivery |
| KR20190090092A (ko) | 2009-06-12 | 2019-07-31 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
| EP2496295A1 (en) | 2009-11-03 | 2012-09-12 | MannKind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| WO2011092690A1 (en) | 2010-01-26 | 2011-08-04 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd | Compositions and methods for prevention and treatment of pulmonary hypertension |
| US9089484B2 (en) | 2010-03-26 | 2015-07-28 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration |
| KR20130117755A (ko) | 2010-06-21 | 2013-10-28 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 약물 운반 시스템 및 방법 |
| US8802114B2 (en) | 2011-01-07 | 2014-08-12 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of iron for oral administration |
| MX353285B (es) | 2011-04-01 | 2018-01-05 | Mannkind Corp | Paquete de blister para cartuchos farmaceuticos. |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| BR112014009686A2 (pt) | 2011-10-24 | 2018-08-07 | Mannkind Corp | composição analgésica inalável, pó seco e método para tratar dor |
| JP6231548B2 (ja) | 2012-03-23 | 2017-11-15 | マテオン セラピューティクス， インコーポレイテッド | カテプシンの阻害のための組成物および方法 |
| BR112015000529B1 (pt) | 2012-07-12 | 2022-01-11 | Mannkind Corporation | Inalador de pó seco |
| US10159644B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-12-25 | Mannkind Corporation | Inhalable vaccine compositions and methods |
| US9757395B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-09-12 | Otitopic Inc. | Dry powder inhaler and methods of use |
| US9757529B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-09-12 | Otitopic Inc. | Dry powder inhaler and methods of use |
| KR102391750B1 (ko) | 2013-03-15 | 2022-04-28 | 맨카인드 코포레이션 | 미세결정성 디케토피페라진 조성물 및 방법 |
| GB201305825D0 (en) | 2013-03-28 | 2013-05-15 | Vectura Ltd | New use |
| CA2910766C (en) | 2013-04-30 | 2020-12-15 | Otitopic Inc. | Dry powder formulations and methods of use |
| BR112016000937A8 (pt) | 2013-07-18 | 2021-06-22 | Mannkind Corp | formulações farmacêuticas de pó seco, método para a fabricação de uma formulação de pó seco e uso de uma formulação farmacêutica de pó seco |
| CA2920488C (en) | 2013-08-05 | 2022-04-26 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| EP3107548B8 (en) | 2014-02-20 | 2022-07-20 | Otitopic Inc. | Dry powder formulations for inhalation |
| WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| WO2016120378A1 (en) | 2015-01-29 | 2016-08-04 | Novo Nordisk A/S | Tablets comprising glp-1 agonist and enteric coating |
| WO2016126830A1 (en) | 2015-02-03 | 2016-08-11 | Chiasma Inc. | Method of treating diseases |
| WO2017193110A1 (en) * | 2016-05-06 | 2017-11-09 | Stites Adam | Cannabinoid compositions for sublingual spray nebulizer |
| WO2019201712A1 (en) * | 2018-04-16 | 2019-10-24 | Ioulia Tseti | A pharmaceutical dry powder composition for inhalation comprising a thyroid hormone |
| WO2020092845A1 (en) | 2018-11-01 | 2020-05-07 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition embodiments for treating acute myeloid leukemia |
| WO2020243612A1 (en) | 2019-05-29 | 2020-12-03 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Method of preventing and treating thrombosis |
| MX2022001596A (es) | 2019-08-08 | 2022-03-11 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Compuestos y metodos para tratar sindrome de liberacion de citocinas. |
| EP4013420B1 (en) | 2019-08-14 | 2023-11-01 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Method of blocking or ameliorating cytokine release syndrome |
| US11141457B1 (en) | 2020-12-28 | 2021-10-12 | Amryt Endo, Inc. | Oral octreotide therapy and contraceptive methods |
| CN119301121A (zh) | 2022-03-23 | 2025-01-10 | 里格尔药品股份有限公司 | 作为irak抑制剂的嘧啶-2-基-吡唑化合物 |
Family Cites Families (76)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE556587A (pl) | 1957-01-31 | 1957-04-11 | ||
| GB1527605A (en) * | 1975-08-20 | 1978-10-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Insulin preparation for intranasal administration |
| JPS6034925B2 (ja) | 1979-07-31 | 1985-08-12 | 帝人株式会社 | 持続性鼻腔用製剤およびその製造法 |
| JPS5795920A (en) | 1980-12-04 | 1982-06-15 | Teijin Ltd | Remedy for respiratory disease |
| US4900730A (en) * | 1981-01-14 | 1990-02-13 | Toyo Jozo Co., Ltd. | Preparation which promotes the absorption of peptides |
| ATE23272T1 (de) * | 1981-07-08 | 1986-11-15 | Draco Ab | Pulverinhalator. |
| SE438261B (sv) * | 1981-07-08 | 1985-04-15 | Draco Ab | Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran |
| US5260306A (en) | 1981-07-24 | 1993-11-09 | Fisons Plc | Inhalation pharmaceuticals |
| JPS59163313A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
| US4959358A (en) * | 1983-06-06 | 1990-09-25 | Beth Israel Hospital Assn. | Drug administration |
| US4548922A (en) * | 1983-06-06 | 1985-10-22 | Beth Israel Hospital | Drug administration |
| US4746508A (en) * | 1983-06-06 | 1988-05-24 | Beth Israel Hospital Assn. | Drug administration |
| US4963367A (en) | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
| US5288498A (en) | 1985-05-01 | 1994-02-22 | University Of Utah Research Foundation | Compositions of oral nondissolvable matrixes for transmucosal administration of medicaments |
| JPS61267528A (ja) * | 1984-11-26 | 1986-11-27 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 吸収促進剤を含有するカルシトニン経鼻剤 |
| SE448277B (sv) * | 1985-04-12 | 1987-02-09 | Draco Ab | Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel |
| IL78425A (en) | 1985-04-15 | 1991-05-12 | Lilly Co Eli | Intranasal formulation containing insulin |
| US5122127A (en) | 1985-05-01 | 1992-06-16 | University Of Utah | Apparatus and methods for use in administering medicaments by direct medicament contact to mucosal tissues |
| WO1986006959A1 (en) | 1985-05-22 | 1986-12-04 | Liposome Technology, Inc. | Liposome inhalation method and system |
| US4847298A (en) | 1985-08-16 | 1989-07-11 | Merck & Co., Inc. | Acylcarnitines as absorption-enhancing agents for drug delivery through mucous membranes of the nasal, buccal, sublingual and vaginal compartments |
| IL77186A0 (en) * | 1985-11-29 | 1986-04-29 | Touitou Elka | Pharmaceutical insulin composition |
| SE453566B (sv) * | 1986-03-07 | 1988-02-15 | Draco Ab | Anordning vid pulverinhalatorer |
| JPS632932A (ja) | 1986-06-23 | 1988-01-07 | Teijin Ltd | 経鼻投与用粉末状組成物 |
| EP0257915B1 (en) | 1986-08-11 | 1993-03-10 | Innovata Biomed Limited | Pharmaceutical formulations comprising microcapsules |
| US5179079A (en) * | 1986-12-16 | 1993-01-12 | Novo Nordisk A/S | Nasal formulation and intranasal administration therewith |
| NZ222907A (en) * | 1986-12-16 | 1990-08-28 | Novo Industri As | Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system |
| GB8712176D0 (en) * | 1987-05-22 | 1987-06-24 | Cosmas Damian Ltd | Drug delivery system |
| JPH01117825A (ja) | 1987-10-28 | 1989-05-10 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 鼻くう、副鼻くう投与用製剤及びその使用方法並びにその形状及び使用器具 |
| EP0360340A1 (en) * | 1988-09-19 | 1990-03-28 | Akzo N.V. | Composition for nasal administration containing a peptide |
| US5997856A (en) * | 1988-10-05 | 1999-12-07 | Chiron Corporation | Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins |
| SE8803935L (sv) * | 1988-10-31 | 1990-05-01 | Kabivitrum Ab | Laekemedelskomposition |
| US5006343A (en) | 1988-12-29 | 1991-04-09 | Benson Bradley J | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances |
| GB8900267D0 (en) | 1989-01-06 | 1989-03-08 | Riker Laboratories Inc | Narcotic analgesic formulations and apparatus containing same |
| US4994439A (en) | 1989-01-19 | 1991-02-19 | California Biotechnology Inc. | Transmembrane formulations for drug administration |
| US5011678A (en) | 1989-02-01 | 1991-04-30 | California Biotechnology Inc. | Composition and method for administration of pharmaceutically active substances |
| AU639228B2 (en) | 1989-02-17 | 1993-07-22 | Transave, Inc. | Lipid excipient for nasal delivery and topical application |
| IT8920486A0 (it) | 1989-05-12 | 1989-05-12 | Isf Spa | Composizioni farmaceutiche. |
| US5176132A (en) | 1989-05-31 | 1993-01-05 | Fisons Plc | Medicament inhalation device and formulation |
| JP2642486B2 (ja) * | 1989-08-04 | 1997-08-20 | 田辺製薬株式会社 | 難溶性薬物の超微粒子化法 |
| US5258185A (en) * | 1989-08-23 | 1993-11-02 | Bauer Kurt H | Highly active, rapidly absorbable formulations of glibenclamide, processes for the production thereof and their use |
| GB8921222D0 (en) | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Riker Laboratories Inc | Medicinal aerosol formulations |
| US5707644A (en) | 1989-11-04 | 1998-01-13 | Danbiosyst Uk Limited | Small particle compositions for intranasal drug delivery |
| US5376386A (en) | 1990-01-24 | 1994-12-27 | British Technology Group Limited | Aerosol carriers |
| GB9001635D0 (en) | 1990-01-24 | 1990-03-21 | Ganderton David | Aerosol carriers |
| US5118494A (en) | 1990-03-23 | 1992-06-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations |
| JPH05963A (ja) * | 1990-04-13 | 1993-01-08 | Toray Ind Inc | ポリペプチド類組成物 |
| US5192548A (en) * | 1990-04-30 | 1993-03-09 | Riker Laboratoires, Inc. | Device |
| AU7908791A (en) | 1990-05-08 | 1991-11-27 | Liposome Technology, Inc. | Direct spray-dried drug/lipid powder composition |
| ES2117642T3 (es) | 1990-05-10 | 1998-08-16 | Bechgaard Int Res | Preparado farmaceutico que contiene n-glicofuroles y n-etilen glicoles. |
| JPH0441421A (ja) | 1990-06-07 | 1992-02-12 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 肺吸収組成物 |
| JPH04149126A (ja) | 1990-10-09 | 1992-05-22 | Mitsubishi Kasei Corp | 経粘膜投与用医薬組成物 |
| IL99699A (en) | 1990-10-10 | 2002-04-21 | Autoimmune Inc | Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes |
| GB9024365D0 (en) | 1990-11-09 | 1991-01-02 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| JP3507486B2 (ja) | 1991-03-15 | 2004-03-15 | アムジエン・インコーポレーテツド | 顆粒球コロニー刺激因子の肺内投与 |
| US5320094A (en) | 1992-01-10 | 1994-06-14 | The Johns Hopkins University | Method of administering insulin |
| CA2127877A1 (en) * | 1992-01-21 | 1993-07-22 | Robert M. Platz | Improved process for preparing micronized polypeptide drugs |
| EP0566135A1 (en) * | 1992-04-17 | 1993-10-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Transmucosal composition comprising a peptide and a cytidine derivative |
| DE69332240T2 (de) | 1992-06-12 | 2003-04-10 | Teijin Ltd., Osaka | Ultrafeines pulver zur inhalation und dessen herstellung |
| US5376359A (en) * | 1992-07-07 | 1994-12-27 | Glaxo, Inc. | Method of stabilizing aerosol formulations |
| WO1994007514A1 (en) * | 1992-09-29 | 1994-04-14 | Inhale Therapeutic Systems | Pulmonary delivery of active fragments of parathyroid hormone |
| ES2154673T3 (es) * | 1993-01-29 | 2001-04-16 | Aradigm Corp | Suministro intrapulmonar de hormonas. |
| US5364838A (en) | 1993-01-29 | 1994-11-15 | Miris Medical Corporation | Method of administration of insulin |
| BE1006873A6 (nl) | 1993-03-26 | 1995-01-10 | Merkus Franciscus W H M | Toedieningsformulering voor nasale insuline toediening. |
| DE69413528T2 (de) | 1993-04-06 | 1999-05-06 | Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul, Minn. | Vorrichtung zum deagglomerieren für trockenpulverinhalatoren |
| US5747445A (en) | 1993-06-24 | 1998-05-05 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
| TW402506B (en) * | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
| US5830853A (en) * | 1994-06-23 | 1998-11-03 | Astra Aktiebolag | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| IS1796B (is) * | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
| US5506203C1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| US5661130A (en) | 1993-06-24 | 1997-08-26 | The Uab Research Foundation | Absorption enhancers for drug administration |
| GB9314614D0 (en) | 1993-07-14 | 1993-08-25 | Minnesota Mining & Mfg | Dry powder inhalers |
| US5514670A (en) | 1993-08-13 | 1996-05-07 | Pharmos Corporation | Submicron emulsions for delivery of peptides |
| US6051256A (en) | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
| CZ295827B6 (cs) * | 1994-03-07 | 2005-11-16 | Nektar Therapeutics | Způsob aerosolizace dávky inzulinu, inzulinový přípravek a jeho použití |
| US5451569A (en) | 1994-04-19 | 1995-09-19 | Hong Kong University Of Science And Technology R & D Corporation Limited | Pulmonary drug delivery system |
| SE9404468D0 (sv) * | 1994-12-22 | 1994-12-22 | Astra Ab | Powder formulations |
-
1994
- 1994-06-20 TW TW083105540A patent/TW402506B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-06-21 IS IS4178A patent/IS1768B/is unknown
- 1994-06-22 IL IL11008494A patent/IL110084A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-06-22 EG EG36694A patent/EG20599A/xx active
- 1994-06-23 PL PL94312205A patent/PL178403B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 KR KR1019950705904A patent/KR100372673B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-23 ES ES94919960T patent/ES2138087T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-23 BR BR9406907A patent/BR9406907A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-06-23 RU RU96103636A patent/RU2148398C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 SK SK1601-95A patent/SK283145B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 NZ NZ268137A patent/NZ268137A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 DE DE69420412T patent/DE69420412T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-23 DK DK94919960T patent/DK0706382T3/da active
- 1994-06-23 MX MX9404761A patent/MX9404761A/es unknown
- 1994-06-23 UA UA95125417A patent/UA49794C2/uk unknown
- 1994-06-23 AU AU70901/94A patent/AU692780B2/en not_active Ceased
- 1994-06-23 MY MYPI94001630A patent/MY112098A/en unknown
- 1994-06-23 CN CN94193190A patent/CN1110301C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-23 US US08265372 patent/US5518998C1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-23 JP JP50273695A patent/JP3874789B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-23 AT AT94919960T patent/ATE183920T1/de active
- 1994-06-23 CA CA002166108A patent/CA2166108C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-23 HU HU9503659A patent/HU228129B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 EP EP94919960A patent/EP0706382B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-23 CZ CZ19953428A patent/CZ287314B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 WO PCT/SE1994/000633 patent/WO1995000127A1/en active IP Right Grant
- 1994-06-27 SA SA94150030A patent/SA94150030B1/ar unknown
- 1994-11-23 EE EE9400429A patent/EE03221B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-06 US US08/471,488 patent/US5658878A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-21 NO NO19955226A patent/NO313657B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 FI FI956227A patent/FI111688B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-08-06 US US08/906,825 patent/US6306440B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-08-29 HK HK98110295A patent/HK1009584A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-29 GR GR990403067T patent/GR3031974T3/el unknown
-
2005
- 2005-11-09 JP JP2005325056A patent/JP4294635B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU692780B2 (en) | Therapeutic preparation for inhalation | |
| US5747445A (en) | Therapeutic preparation for inhalation | |
| US6165976A (en) | Therapeutic preparation for inhalation | |
| US5506203A (en) | Systemic administration of a therapeutic preparation | |
| US5830853A (en) | Systemic administration of a therapeutic preparation | |
| US5952008A (en) | Processes for preparing compositions for inhalation | |
| JPH10510828A (ja) | 賦形剤としてメレチトースを含む粉末製剤 | |
| US20030216541A1 (en) | Systemic administration of a therapeutic preparation | |
| US20010025037A1 (en) | Systemic administration of a therapeutic preparation | |
| LT3445B (en) | Therapeutic preparation for inhalation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120623 |