KR100785656B1 - 소염제로 사용되는 소디움글리코콜레이트 또는 그 유도체 - Google Patents
소염제로 사용되는 소디움글리코콜레이트 또는 그 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 담즙염의 하나인 소디움글리코콜레이트(Sodium glycocholate; NaGC) 또는 그 유도체의 소염제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 소디움글리코콜레이트 또는 그 유도체는 구체적으로 독소 및 손상장기에 의해 발생하는 염증반응을 억제한다.
독소, 손상장기, 소염제, 소디움글리코콜레이트 또는 그 유도체
Description
제1도a는 핵전사인자 (nuclear factor-kappa B; NF-kB) 프로모터 조절하에 CD25를 발현하는 초세포(CHO cells) 시스템을 보여주는 그림이다.
제1도b는 실험예 1의 대장균의 당지질(lipopolysaccharide; LPS)로 자극한 초세포(제1도a)의 활성에 있어 소디움글리코콜레이트의 효과를 보여주는 그림이다.
제2도는 실험예 2의 대장균당지질로 자극한 수지상 세포의 활성에 있어 소디움글리코콜레이트의 효과를 보여주는 그림이다.
제3도a는 실험예 3의 대장균당지질로 자극한 대식세포로부터 염증유도 사이토카인 생성에 있어 소디움글리코콜레이트의 효과를 보여주는 그림이다.
제3도b는 실험예 3의 대장균당지질로 자극한 수지상세포로부터 염증유도 사이토카인 생성에 있어 소디움글리코콜레이트의 효과를 보여주는 그림이다.
제3도c는 실험예 3의 대장균당지질을 투여한 마우스(패혈증 마우스 모델) 내 염증유도 사이토카인 생성에 있어 소디움글리코콜레이트의 효과를 보여주는 그림이다.
제4도는 실험예 4의 대장균당지질로 자극한 수지상 세포에 의한 T 세포 활성에 있어 소디움글리코콜레이트의 효과를 보여주는 그림이다.
제5도a는 실험예 5의 초세포에 소디움글리코콜레이트를 처리시 세포독성효과를 나타내지 않음을 보여주는 그림이다.
제5도b는 실험예 5의 수지상세포에 소디움글리코콜레이트를 처리시 세포독성효과를 나타내지 않음을 보여주는 그림이다.
제5도c는 실험예 5의 수지상세포 매개의 T세포에 소디움글리코콜레이트를 처리시 세포독성효과를 나타내지 않음을 보여주는 그림이다.
제5도d는 실험예 5의 소디움글리코콜레이트를 처리한 마우스로부터 분리된 복강세포에 세포독성효과를 나타내지 않음을 보여주는 그림이다.
제6도는 실험예 6의 형광으로 표지된 대장균당지질과 초세포의 상호작용에 있어, 소디움글리코콜레이트의 효과를 보여주는 그림이다.
제7도는 실험예 7의 허혈-재관류 신장손상시 염증반응 및 신장기능에 대한 소디움글리코콜레이트의 영향을 보여주는 그림이다.
본 발명은 소염제에 관한 것으로, 구체적으로는 담즙염의 일종인 소디움글리코콜레이트로 부작용이 없고 염증억제 효과가 탁월한 소염제에 관한 것이다. 본 발명의 제어에 핵심이 되는 선천면역기전은 병원체 감염에 대하여 제 1차 방어 역할을 하는 동시에 조직손상을 인식하고 손상된 조직을 복구하는데 중추적 역할을 하며, 대식세포 및 수지상세포 등과 같은 특정 세포 및 보체계, 응고계 등과 같은 체액성 인자에 의하여 매개된다. 특히, 선천면역계에서 염증반응은 세균내독소 및 조직손상에 의해 발생하는 생체 내 방어기전으로, 염증세포 (대식세포, 수지상세포 등) 및 염증유도사이토카인 (인터루킨-12, 종양괴사인자-알파 등)의 증가, 발열, 조직액의 국소적 삼출, 회복을 위한 섬유 증생 등이 동반되는 현상이다. 이러한 염증세포의 활성화는 염증유도사이토카인 생성 뿐만 아니라, 염증세포 유전자의 전사(transcription) 조절에 관여하는 핵전사인자 (nuclear transcription factor) 및 염증세포의 활성화에 관여하는 공자극분자들 (CD40, CD80, CD86) 또는 주조직적합복합체 (MHC; major histocompatibility complex)의 발현 등을 통해서 확인된다. 또한 선천면역기전에서 항원제공세포(APC)를 포함하는 염증세포들은 직접 또는 간접적으로 T세포 및 B세포에 의해 주관되는 후천면역기전의 활성화를 유도하며, 전신염증반응에서 활성화된 후천면역반응은 염증반응을 악화시키기도 한다.
비이상적인 선천면역계 활성과 염증반응을 유도할 수 있는 물질로서 독소(내독소 또는 외독소)가 있다. 대장균 당지질과 같은 내독소(endotoxin)는 친수성부위와 지질부위를 모두 가지고 있는 양친매성분자로서, 그람음성균의 세포벽을 주요하게 구성한다. 특히 내독소의 지질부위는 소수성이 강하고 세포독성을 유도하는데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 따라서 내독소에 의해 여러 질환이 유발되는데, 잘 알려진 질환인 패혈증은 병원 응급실 또는 수술과정 중에 심각한 문제로 대두되고 있으며, 병원내 세균의 내독소가 주원인이다. 패혈증은 세균의 내독소가 혈액을 순환하며, 혈액 및 각 장기에 심각한 염증반응을 유발 하고, 발열, 구토, 설사, 혈압강하, 빠른 호흡과 맥박, 빈뇨, 정신 혼미 등을 동반한다. 특히, 선진국에서 패혈증은 세번째로 주요 사망원인으로, 미국의 경우 매년 750,000 명 이상의 패혈증 환자가 발생하여, 전체 사망률 중 9 % 가 패혈증으로 사망한다. 또한, 그람양성 또는 그람음성균의 균체밖으로 배출하는 외독소(exotoxin)도 염증반응을 유발한다. 외독소는 단백질로 이루어져 있으며, 디프테리아균, 파상풍균, 보툴 리누스균 등이 물질대사과정 중에 생성하여 외부에 방출하며, 이질균, 연쇄상구균 등 일부균에서도 이와 유사한 독소를 생성한다.
비이상적인 선천면역활성을 통한 염증반응은 장기이식에서도 중요한 문제로 대두되고 있는데, 돼지의 세포를 사람에 이식하는 단계에서 발생하는 면역거부 반응이 그 중 하나이다. 이러한 면역거부반응은 혈액에 존재하는 자연 항체 뿐만 아니라 수술과정에서 발생하는 손상된 조직에 의하여도 활성화되고, 심각한 염증반응을 동반하면서 조직이 괴사한다. 특히 공여자로부터 장기적출시 허혈(ischemia)에 의한 무산소증, 환자에게 장기를 이식하기 전까지의 장기보존과정동안 손상, 환자에게 장기 이식 후 재관류 (reperfusion) 후 활성 산소생성 및 염증반응의 증가로 인한 장기손상이 주요 문제로 대두되어 왔다.
따라서, 이식될 장기의 손상과 면역 거부반응을 최소화하기 위해 장기보존액의 중요성은 크다. 현재 상업적으로 여러 장기보존액이 개발되어왔는데, 미국의 위스콘신 대학의 위스콘신(UW)용액이나 독일에서 개발된 HTK 용액을 예로 들 수 있다. 이러한 보존액은 공여자로부터 장기를 적출하기 전에 관류액으로서 주입하거나, 환자에게 장기이식되기 전에 장기를 보존하기 위해 사용된다. 이처럼 염증반응을 통제하는 것은 패혈증, 장기이식 뿐만 아니라 여러 염증을 동반하는 질환에 있어 중요한 문제로 지적되고 있다.
기존의 상업적으로 개발된 많은 소염제 및 염증 억제효과를 보이는 면역억제제는 국소적인 효과만을 보이거나 지속적인 투여가 필요한 단점이 있다. 또한, 소염제 처리시 동반되는 여러 부작용은 중요한 문제로 지적되고 있다. 비스테로이드성 염증 치료제(NSAID)인 바이옥스(Vioxx®)는 관절염치료제로서 사용되어왔는데, 임상시험결과 심장병 발병률을 2배 높이는 것으로 보고되었으며 그에 따라, 바이옥스와 유사한 염증억제 기작을 가진 다른 약물에 대해서도 그 안전성이 검토되고 있다. 부작용은 기존의 스테로이드계 약물의 경우도 예외가 아니며, 염증치료제로서 남용할 경우 체내 저항력 감소로 인한 당뇨병, 골다공증 등의 질환에 민감해진다. 또한, 최초의 패혈증치료제인 시그리스(Xigris®)는 응혈과정에 개입하기 때문에 심각한 출혈이나 뇌졸중을 유발할 수 있다. 또한 기존의 장기보존액은 장기이식시 손상장기에 의해 유도된 염증반응을 억제하는 데 그 한계가 있다.
미국 특허 제 5,283,236 호(Systemic delivery of polypoptides through the eye) 및 미국 특허 제 5,658,878 호(Therapeutic preparation for inhalation, 1997. 8. 19) 에는 본 발명의 소디움글리코콜레이트 또는 그 유도체가 개시되어 있으나, 약물전달능을 높이기 위한 성분 (enhancer)로서 사용되었을 뿐, 염증반응을 억제하기 위한 소염제로서의 용도는 개시되어 있지 않다. 또한, M. Katsrma 등 은 문헌 (international journal of pharmaceutics, 2006년, 제 156-162면)에서 결장내 약물전달능 향상연구를 위해 소디움글리코콜레이트 또는 폴리에틸렌오사이드를 인슐린과 함께 개에 투여하여 혈당 및 인슐린 양을 측정하여 그 결과 소디움글리코콜레이트 및 폴리에틸렌오사이드를 병용 투여시 인슐린의 결장내 흡수가 상승됨을 보이고 있으나 역시 소디움글리코콜레이트 또는 그 유도체의 소염효과에 대해서는 개시되어 있지 않다. 따라서 기존의 상업적 제제들의 한계를 보완하여 염증성 질환의 치료성적을 보다 효과적으로 높일 수 있는 제제의 개발이 절실히 요구된다.
현재까지는 염증원인 물질과 면역세포간 상호작용을 차단함으로써, 염증반응을 제어할 수 있는 제제의 개발은 간과되어 왔다. 손상된 세포 또는 독소와 염증세포간에 상호작용은 선천면역계의 활성화를 자극하며, 염증반응에 있어 중요한 시발점이 된다. 따라서 이를 제어하는 것은 염증치료에 중요한 치료전략이 된다. 이에 따라 본 발명자는 독소 또는 손상조직에 의한 염증반응을 효과적으로 제어할 수 있는 범용적인 약제를 발굴하고자 하였다. 본 발명의 목적은 안전성과 유효성이 동시에 확보된 소염제를 제공하는데 있다.
본 발명의 소염제는 생체 내 존재하는 담즙염의 일종인 소디움글리코콜레이트 또는 그 유도체로 구성된다. 소디움글리코콜레이트의 유도체는 소디움(sodium; Na+)이 다른 양이온으로 치환된 형태이거나, 글리신(glycine)이 타우린(taurin)으로 치 환된 소디움타우로콜레이트(sodium taurocholate) 또는 그 유도체를 포함한다. 소디움글리코콜레이트 또는 그 유도체는 소수성 부위와 친수성 부위를 동시에 가지고 있는 양친매성 분자로서, 독소 또는 손상조직과 염증세포간에 상호작용을 차단한다. 따라서, 독소에 의한 염증반응 뿐만 아니라 관련 염증세포의 활성화도 억제하여 전신성 염증 질환의 염증 진행을 차단할 수 있다. 상기 소디움글리코콜레이트 또는 그 유도체는 피부 연고제 등에 부가적으로 첨가하여 사용할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
또한, 기존의 장기보존액에 소디움글리코콜레이트 또는 그 유도체를 보조제로서 첨가할 때, 허혈/재관류 손상신장으로부터 유도된 염증 반응을 억제시킬 뿐만 아니라, 신장기능 회복도 개선시킨다. 또한 본 발명은 장기보존액에 뿐만 아니라, 치료목적의 조직 및 세포를 보존하기 위한 용액에 첨가하여 사용할 수 있다.
본 발명에 있어 독성없이 염증억제능을 보이는 소디움글리코콜레이트 또는 그 유도체의 농도범위는 0.01~1 mg/ml 이며, 0.1~1 mg/ml 사용시 최적의 염증억제효과를 보인다. 또한, 생체 내에서 독성없이 염증억제능을 보이는 소디움글리코콜레이트 또는 그 유도체 양의 범위는 2 mg/kg ~ 250 mg/kg 이며, 25 mg/kg ~ 250 mg/kg 사용시 최적의 염증억제효과를 보인다.
독소 자극에 의한 염증유도사이토카인 생성 및 염증세포의 활성은 소디움글리코콜레이트 또는 그 유도체를 처리시 세포와 독소간에 상호작용을 차단함으로써 억제된다. 본 발명의 소디움글리코콜레이트는 1 mg/ml에서 거의 세포독성을 보이지 않으며, 마우스실험에서 마우스당 5 mg (250 mg/kg)의 소디움글리코콜레이트 투여로 부작용 없이 독소에 의한 염증반응을 억제한다. 또한 허혈-재관류에 의한 랫드신장 손상평가에서, 소디움글리코콜레이트 또는 그 유도체가 첨가된 장기보존액을 전처리함으로써 신장기능의 향상 및 염증반응 억제효과를 높일 수 있다. 본 발명은 0.01~1 mg/ml 농도에서 사용할 수 있고, 최적 효과농도 범위는 0.1~1 mg/ml 이다. 따라서, 본 발명의 소디움글리코콜레이트 또는 그 유도체는 독소 또는 손상조직에 의한 유도된 염증반응을 억제할 수 있는 물질이다.
이하 본 발명을 실험예에 의하여 상세히 기술하나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[실험예 1] 대장균당지질에 의해 유도된 핵전사인자 (NF-kB)활성화 억제능 평가
본 실험을 위해, 도1a에서 보여주는 핵전사인자 프로모터 조절하에 CD25를 발현하는 초세포 시스템을 사용하였다. 특히 본 실험에서 사용되는 세포는 톨유사수용체2 (Toll-like receptor; TLR2)와 CD14가 형질전환된 초세포로서 MD2(+/+) 세포와 MD2(-/-) 세포를 사용하였다. 특히, MD2(-/-) 초세포는 MD2 유전자를 가지지 않아 당지질에 반응하지 않는 성질을 갖는다. 우선, 실험적으로 유리관 내에서 소디움글리코콜레이트와 당지질을 37℃ 에서 미리 한 시간 반응시켰다. 그리고 나서, 96 웰플레이트에 그 반응물을 각각 웰당 2x105 세포와 섞어 37℃ 에서 14시간 동안 배양하였다. 그런 후, 세포를 항-사람 CD25-피코에리드린(anti- human CD25-PE) 항체와 7-아미노엑티노마이신 D (7-aminoactinomycin D; 7AAD)를 사용하여 염색한 후, 유세포 분석기를 통해 세포분석을 하였다. 각 처리군당 최소 2회 반복하였으며, 티 검사법(t-test)을 이용하여 통계처리하였고, MD2(+/+) 초세포에 당지질만을 처리한 실험군과 비교하여, *, P < 0.05이다.
살아있는 세포만을 분석하기 위해, 7AAD (-) 세포을 선별하였고, CD25 발현증가를 통해 핵전사인자 활성화를 알 수 있다. 도1에서 보여주는 것처럼, MD2 (+/+)인 초세포에서 대장균 당지질에 의한 핵전사인자 활성화는 소디움글리코콜레이트 농도에 의존적으로 억제되었다. 0.5 mg/ml 소디움글리코콜레이트 존재하에서 21.7±0.9% (p<0.05), 1 mg/ml에서 88.2±1.2% (p<0.05)의 핵전사인자 활성억제를 보였다. 또한 NaGC 만을 처리한 군에서 MD2 (+/+)와 MD2 (-/-) 초세포를 비교하여 보았을 때, 핵전사 인자 활성이 거의 비슷한 수치임을 확인할 수 있다. 이로써, 소디움글리코콜레이트에 의한 억제능 결과에 있어, 내독소 등의 오염물질에 의한 위양성 가능성을 배제할 수 있다
[실험예 2] 대장균 당지질에 의해 유도된 수지상세포 활성화의 소디움글리코콜레이트에 의한 억제능 평가
대장균 당지질에 의해 유도되는 항원제공세포의 활성에 대한 소디움글리코콜레이트의 영향을 평가하기 위해 재조합활성유전자(recombination activating gene; Rag2)가 결손된 마우스의 골수로부터 세포들을 분리하였다. 분리된 세포들을 웰당 2x105 수로 넣고, 1.5 ng/ml 과립구집락형성인자 (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; GM-CSF)와 0.75 ng/ml 인터루킨-4를 처리하여, 6일 동안의 배양을 통해 수지상세포로 분화시켰다.
그런 후, 유리관 내에서 소디움글리코콜레이트와 당지질을 37℃ 에서 미리 한 시간 반응시키고 나서, 수지상세포와 잘 섞어주었다. 수지상세포를 37℃ 에서 14시간 자극시키고, 항-CD40-FITC, 항-CD80-FITC, 항-I-Ab-PE, 항-CD86-피코에리드린 (anti-CD86-PE), 7AAD, 항-CD11c-알로피코시아닌(anti-CD11c-APC)로 염색한 후, 유세포 분석기를 통해 세포분석을 하였다. 각 처리군당 최소 2회 반복하였으며, 티 검사법(t-test)을 이용하여 통계처리하였고, 당지질만을 처리한 실험군과 비교하여 P < 0.05이다.
도2의 결과를 보면, 살아있는 수지상세포만을 분석하기 위해, CD11c(+)/7AAD(-) 세포만을 선별한 후, 수지상세포 활성지표분자들의 발현능을 분석하였다. 당지질에 의한 CD40, CD80, CD86, I-Ab의 상승된 발현은 0.5 mg/ml 소디움글리코콜레이트에 의해 각각 26.8±0.3 % (p<0.05), 26.8±17 %, 34.1± 2.5 % (p<0.05), 19.4±4.5 % (p<0.05)의 억제능을 보였다. 또한, 1 mg/ml 소디움글리코콜레이트에서는 각각 102.8±8 % (p<0.05), 100.3±9 % (p<0.05), 91.5±3.3 % (p<0.05), 93.3±16.4 % (p<0.05) 됨을 통해, 당지질에 의한 수지상세포 활성이 완전히 억제되는 것을 알 수 있다.
[실험예 3] 대장균당지질에 의한 염증유도사이토카인 생성에 대한 억제능 평가
당지질에 의해 유도되는 염증유도사이토카인 생성에 대한 소디움글리코콜레이트의 영향을 평가하기 위해 [실험예 2]와 동일한 방법으로 수지상세포를 제조하였고, 대식세포는 C57BL/6 마우스의 복강으로부터 분리되었다. 그런 후, 유리관 내에서 소디움글리코콜레이트와 당지질을 37℃ 에서 미리 한시간 반응시킨 후, 세포와 잘 섞어주었다. 그리고 나서 각 세포를 37℃ 에서 14시간 자극시킨 후, 상층액을 수확하였다. 또한, 7~9 주령의 C57BL/6 숫마우스를 그룹당 5마리씩 사용하여 당지질에 의해 유도된 생체 내 염증반응에 대한 소디움글리코콜레이트의 영향을 평가하였다. 유리관 내에서 인산완충식염수(PBS)를 용매로 사용하여 소디움글리코콜레이트와 당지질을 37℃ 에서 한 시간 반응시킨 후, 마우스 복강 내로 투여하였다. 투여 1시간 후, 헤파린(heparin)을 처리한 시험관에 마우스 꼬리로부터 채취한 혈액을 담고, 4℃, 10000 rpm에서 10분간 원심분리하여 상층액만을 새로운 시험관에 옮겨 담았다. 분리된 세포배양 상층액 또는 혈장 내 종양괴사인자-알파 및 인터루킨-12p40의 농도는 효소 면역 측정법(enzyme-linked immunoabsorbent assay; ELISA)를 통해 결정하였다. 모든 실험들을 각 처리군당 최소 2회 반복하였으며, 티 검사법(t-test)을 이용하여 통계처리 하였다. 당지질만을 처리한 실험군과 비교하여 P < 0.05이다.
도3a와 3b의 결과를 보면, 당지질 자극에 의한 대식세포와 수지상세포로부터 종양괴사인자-알파의 생성은 0.5 mg/ml에서 각각 42.2±0.9 % (p<0.05), 70.2± 2.3 % (p<0.05) 억제되었고, 1 mg/ml에서는 87.8±0.2 % (p<0.05), 101.0±0.2 (p<0.05) 억제되었다. 당지질에 의한 인터루킨-12p40의 생성에 있어 대식세포와 수지상세포는 0.5 mg/ml 소디움글리코콜레이트에서 각각 9.8±11.0%, 4.7±3.1% (p<0.05) 억제되었고, 1mg/ml에서 54.3±4.1%, 106.6±1.3%가 억제됨을 확인할 수 있었다. 소디움글리코콜레이트에 의한 염증반응 억제능은 마우스 실험 결과(도3c)에서도 나타났다. 당지질에 의한 종양괴사인자-알파의 생성에 있어, 당지질와 함께 마우스 당 2.5 mg (125 mg/kg)의 소디움글리코콜레이트를 투여한 경우 마우스 혈장 내 75.3±30.9 % (p<0.05), 마우스 당 5 mg (250 mg/kg)를 함께 투여한 경우 93.3±11.5 % (p<0.05) 억제효과를 보였다. 인터루킨-12p40 생성에 있어서도 당지질과 함께 마우스 당 2.5 mg의 소디움글리코콜레이트를 투여시 마우스 혈장 내 73.0±64.1%(p<0.05)가 억제되었고, 마우스 당 5 mg를 함께 투여한 경우 204.2±62.9% (p<0.05)의 억제효과를 보였다.
[실험예 4] 대장균당지질에 의한 수지상세포 매개의 T 세포 활성 억제능 평가
당지질에 의해 유도되는 항원제공세포 활성에 의해 매개되는 T 세포 활성에 대한 소디움글리코콜레이트의 영향을 평가하기 위해 본 실험을 수행하였다. 유전자활성 유전자를 결손한 숫마우스 골수로부터 세포들을 96 웰플레이트에 웰당 4x103 수로 넣어준 후, 1.5 ng/ml 과립구집락형성인자와 0.75 ng/ml 인터루킨-4를 처리하 여, 6일 동안의 배양을 통해 수지상 세포로 분화시켰다. 그런 후, 우선, 유리관 내에서 소디움글리코콜레이트를 당지질와 함께 37℃ 에서 한 시간 반응시킨 후, 수지상세포와 잘 섞어주었다. 수지상세포를 37℃ 에서 14시간 자극시키고, H-Y 항원에 특이적인 T 세포수용체 (T cell receptor; TCR)를 가진 메를린(marilyn) 암마우스로부터 분리된 T 세포를 수지상세포와 함께 72시간 배양하였다. 그리고 나서 [3H]- 메틸싸이미딘(methylthymidine)를 웰당 1μCi를 첨가하여 18시간 배양한 후, 세포를 수확하여 베타카운터를 통해 분당카운트 (count per minute; CPM) 수치를 결정하였다. 실험 결과는 도4에 나타낸 바와 같고, 티검사법(t-test)을 이용하여 통계처리하였고, 당지질만을 처리한 실험군과 비교하여 P < 0.05이다.
도4에서 보면, 당지질에 의한 수지상세포 매개의 T 세포 증식에 있어서는 0.5 mg/ml 소디움글리코콜레이트 처리시 104.9±3.2 % (p<0.05), 1 mg/ml의 존재하에서 105.1±2.3 % (p<0.05)의 억제효과를 보였다. 반면, 수지상세포 또는 T세포만 배양한 실험군에서 당지질이나 소디움글리코콜레이트에 의해 CPM 수치에 거의 차이를 보이지 않았다. 이로써 LPS로부터 유도된 수지상세포 활성은 소디움글리코콜레이트에 의해 억제되고, 그에 따라 수지상세포에 의해 매개되는 T세포의 활성이 감소함을 알 수 있다.
[실험예 5] 독성 평가
상기의 실험에서 사용한 MD2(+/+) 초세포, 수지상세포, T 세포에 대한 소디 움글리코콜레이트의 세포독성 여부를 평가하였다. 우선, 유리관 내에서 소디움글리코콜레이트를 37℃ 에서 한 시간 둔 후, 세포와 잘 섞어주었다. 초세포 또는 수지상세포를 37℃ 에서 14시간 배양하였고, T세포의 경우 14시간 배양된 수지상세포를 T세포와 잘 섞어 4일 배양한 후, 각 세포를 7AAD로 염색하고 나서, 유세포분석기를 통해 세포분석을 하였다. 또한, 마우스독성평가를 위해 7~9 주령의 C57BL/6 숫마우스를 그룹당 5마리씩 사용하여 본 실험을 수행하였다. 우선, 유리관 내에서 인산완충식염수에 녹인 소디움글리코콜레이트를 37℃ 에서 한 시간 둔 후, 마우스 복강 내에 투여하였다. 투여 1시간 후, 복강세포를 분리하여 7AAD로 염색한 후, 세포분석을 하였고, 7AAD 염색에 있어 양성대조군으로서, 5번 이상 냉동해동한 각 세포가 사용되었다. 실험 결과는 티검사법(t-test)을 이용하여 통계처리하였고, 소디움글리코콜레이트를 처리하지 않은 실험군과 비교하여 P < 0.05이다.
실험 결과는 도5에서 소디움글리코콜레이트에 대한 독성평가는 7AAD 분석을 통해 수행되었고, 7AAD(+) 세포는 세포치사율(%)을 보여준다. 초세포 (도면5a), 수지상세포 (도면5b), 수지상세포매개의 T세포 (도면5c)은 모두 1 mg/ml 소디움 글리코콜레이트에서 존재하에서 음성대조군과 비교하여 7AAD(+)가 2~4% 증가하였고, 1 mg/ml 소디움글리코콜레이트에 의한 유의한 세포독성이 없음을 알 수 있다. 또한, 도면 5d에서 보여주 듯, 마우스 당 5mg (250 mg/kg)의 소디움글리코콜레이트를 투여받은 마우스 내에서도 분리된 복강세포의 치사율이 인산완충식염수만 투여한 대조군과 유의한 차이가 없음을 확인할 수 있었다. 이로써 당지질에 의한 소디움글리코콜레이트의 세포활성 및 염증반응 억제효과는 세포독성에 의한 간접효과가 아님을 나타낸다.
[실험예 6] 형광이 표지된 대장균당지질과 초세포간에 상호작용 저해능 평가
본 실험을 위해, 형광물질인 보디피(BODIPY; Boron dipyrromethene difluoride)가 표지된 대장균 당지질과 MD2(+/+) 초세포를 사용하였다. 우선, 실험적으로 유리관 내에서 소디움글리코콜레이트와 보디피가 결합된 당지질을 37℃ 에서 미리 한 시간 반응시켰다. 그리고 나서, 96 웰플레이트에 그 반응물을 각각 웰당 2x105 세포와 섞어 37℃ 에서 14시간 동안 배양하였다. 그런 후, 7AAD를 사용하여 염색한 후, 유세포분석기를 통해 세포분석을 하였다. 각 처리군당 최소 2회 반복하였으며, 티 검사법(t-test)을 이용하여 통계처리하였고, 초세포에 보디피-당지질만을 처리한 실험군과 비교하여 P < 0.05이다.
살아있는 세포에 대한 분석을 위해, 7AAD (-)세포만을 선별하였고, 도6의 결과에서 보여주 듯 , 보디피-당지질 농도가 증가할수록 보디피의 형광이 증가함이 유세포분석기를 통해 확인되었다. 이로써 당지질과 세포간에 상호작용 정도를 측정할 수 있다. 또한, 보디피-당지질와 세포간의 상호작용은 소디움글리코콜레이트 농도에 의존적으로 억제되었고, 이러한 억제능은 보디피-당지질농도가 증가할수록 감소하였다. 따라서, 당지질에 의해 유도된 염증반응 실험에서 보여준 소디움글리코콜레이트에 의한 억제효과들은 당지질과 세포간 상호작용이 소디움글 리코콜레이트에 의해 차단됨으로써 발생한 것임을 확인할 수 있다.
[실험예 7] 장기 이식용 보존액의 첨가제로 써 항염증 효능 평가
허혈-재관류 신장손상 실험 모델에서 염증반응 및 신장기능에 대한 소디움글리코롤레이트의 영향을 평가 하였다. 6주령의 SD (Sprague-Dawley) 숫랫드를 그룹당 5마리씩 사용하고, 실험 하루 전에 모든 랫드는 먹이와 물의 공급을 차단하였다. 수술전 랫드를 에버틴 (avertin; tribromoethanol/amyl hydrate)으로 1 ml/100g씩 복강 내 투여로 마취시킨 후, 복부중앙선을 따라 개복하였다. 대동맥과 대정맥에 혈관용 죔쇠 (vacular clamps)를 채워, 왼쪽 신장으로 흐르는 모든 혈류를 차단하고, 장기 보존 용액을 주입하기 전 왼쪽 신장 정맥에 작은 구멍을 뚫어줌으로써 용액 압력에 의한 신장의 물리적 손상을 최소화되었다. 그런 후, 31G 바늘을 사용하여 HTK (histidine-tryptophan-ketoglutarate) 또는 HTK와 0.5 mg/ml 소디움글리코콜레이트의 혼합액(HTKN)을 4ml/랫드씩 혈관에 주입한 후, 혈관의 손상 부위를 10-0 suture를 이용하여 봉합시켰다. 이 상태에서 30분 유지하고, 혈관용 죔쇠를 제거하고 개복된 부위를 봉합하였다. 24시간 재관류시킨 후, 수술된 랫드를 재마취하여, 심장으로부터 혈액을 채취하여 혈장 또는 혈청을 제조하였다. 음성대조군(Sham operation group)도 허혈-재관류 손상 및 HTK 또는 HTKN 용액 처리과정을 제외하고는 상기와 동일한 방법으로 시술하였고, 모든 시술은 최소 3번 이상 반복되었다. 효소면역측정법을 통해 혈장내 IL-6 농도를 결정하였고, 자동분석기로 혈청내 BUN (blood urea nitrogen), Cre (Creatinine), AST (aspartate aminotransferase)의 농도수치를 얻었다.
도7에서 보여주 듯, 허혈-재관류 손상에 대해 HTK 용액을 처리한 실험군에서 IL-6 생성농도는 466±218 pg/ml이었고, HTKN을 처리한 실험군에서는 260±144 pg/ml (HTK처리군과 비교하여 p=0.08)로 감소함으로써 염증반응이 억제되는 것을 확인할 수 있었다. 또한 신장기능의 지표인 BUN, Cre, AST 가 HTK을 처리한 군에 비해 HTKN을 처리군에서 모두 유의한 낮은 수치를 보였고, 이를 통해 소디움글루코콜레이트가 신장의 허혈-재관류 손상을 억제함을 알 수 있다.
본 발명의 소염제는 세포독성을 가지지 않으면서 독소 또는 손상조직에 의한 염증반응을 통제하는 효과를 가진다. 본 발명의 소디움글리코콜레이트 또는 그 유도체는 이전에 약물 전달능을 높이기 위한 성분으로서 사용되었을 뿐, 소염제로서 사용되거나 실험실적인 연구도 전혀 보고된 바가 없는, 신규한 것이다. 따라서, 본 발명의 소디움글리코콜레이트 또는 그 유도체는 소염제로서 상용화될 것으로 기대되며, 더 나아가 패혈증 치료나 장기이식 후 발생되는 면역거부반응을 치료하기 위한 소염제로서 광범위하게 사용될 것으로 기대된다.
Claims (7)
- 유효성분으로서 소디움글리코콜레이트를 함유하는 소염제.
- 제 1 항에 있어서, 독소 또는 조직 손상에 의해 발생되는 염증의 치료 또는 예방을 위한 소염제.
- 제 1 항에 있어서, 장기나 세포의 보존용액을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 소염제.
- 제 1 항에 있어서, 패혈증 치료를 위한 소염제.
- 제 1 항에 있어서, 피부 연고제를 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 소염제.
- 제 1 항에 있어서, 전신성 염증 질환의 치료 또는 예방을 위한 소염제.
- 제 1 항에 있어서, 독소와 숙주세포의 상호 반응 차단을 위한 소염제.
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