KR20030028806A - 항염증제로서의 6.알파.,9.알파.-디플루오로-17.알파.-'(2-푸라닐카르복실)옥시-11.베타.-히드록시-16.알파.-메틸-3-옥소-안드로스트-1,4-디엔-17-카르보티오산 ｓ-플루오로메틸 에스테르 - Google Patents
항염증제로서의 6.알파.,9.알파.-디플루오로-17.알파.-'(2-푸라닐카르복실)옥시-11.베타.-히드록시-16.알파.-메틸-3-옥소-안드로스트-1,4-디엔-17-카르보티오산 ｓ-플루오로메틸 에스테르 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명의 한 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 용매화물을 제공한다. 또한, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 이를 제조하는 방법 및 이것의 치료학적 용도를 제공한다.
Description
본 발명은 일련의 안드로스탄의 신규한 항염증 및 항알레르기 화합물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 상기 화합물을 함유하는 약제 제형 및 이것의 치료학적 용도, 특히 염증 및 알레르기 질환의 치료학적 용도에 관한 것이다.
항염증 특성을 갖는 글루코코르티코이드는 공지되어 있으며, 천식 및 비염과 같은 염증 질환 또는 질병의 치료에 널리 사용되어 왔다. 예를 들어, 미국 특허 4335121에는 6α,9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로폭시)-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카브로티오산 S-플루오로메틸 에스테르(일반명 플루티카손 프로피오네이트로서 공지됨) 및 이의 유도체가 기재되어 있다. 일반적으로 글루코코르티코이드는, 특히, 아동에 있어서 잠재적인 부작용에 대한 염려로 인해 4등분으로 제한되어 사용되어 왔다. 글루코코르티코이드의 부작용으로는 아동의 뼈 성장 및 노인의 뼈밀도에 영향을 끼치는 시상하부-뇌하부체-아드레날(HPA) 중추의 억제, 눈 합병증(백내장 및 녹내장) 및 피부 위축증을 포함한다. 또한, 특정 글루코코르티코이드 화합물은 대사 경로가 복잡하며, 활성 대사물의 생성으로 인해 이러한 화합물의 약력학적 및 약동학적 특성을 이해하기 어렵게할 수 있다. 모던 스테로이드는 원래 유래된 스테로이드보다 훨씬 더 안정적이지만, 예측가능한 약력학적 및 약동학적 특성 및 양호한 부작용 프로파일을 가지며, 편리한 치료 요법이 가능한 우수한 항-염증 특성을 갖는 신규한 분자를 생성시키고자 하는 목적은 달성되지 못하였다.
본 발명자들은 이러한 목적을 사실상 충족시키는 신규한 글루코코르티코이드 화합물을 확인하였다.
이와 같이 본 발명의 한 양태에 있어서, 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이것의 용매화물을 제공한다:
화학식 (Ⅰ)의 화합물의 화학명은 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르이다.
이후 본 발명에 따른 화합물은 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 이것의 용매화물, 특히 약제학적으로 허용되는 용매화물 둘 모두를 포함한다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물은 특히 국부 투여시 잠재적으로 유익한 항염증 또는항알레르기 효과를 가지며, 이는 예를 들어, 상기 화합물의 글루코코르티코이드 수용체로의 결합 능력 및 이러한 수용체를 통한 반응을 허용하지 않는 능력에 의해 입증된다. 따라서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 염증 및/또는 알레르기성 질환의 치료에 유용하다.
화합물(Ⅰ)은 매유 효과적으로 간대사 처리되어 쥐 및 사람 시험관내 시스템에서 단독의 주요 대사물로서 하기 17-β카르복실산(X)을 생성시킨다. 이러한 대사물은 합성되어 왔으며, 시험관내 글루코코르티코이드 작용 분석에서 어미 화합물보다 >100 배 덜 활성적인 것으로 입증되었다.
쥐에서 생체내 데이타는 이러한 효과적인 간대사를 반영하며, 이는 광대한 초회통과대사에 해당되는, 간 혈류량에 근접한 속도의 혈장 청소율 및 <1%의 생체이용율을 가짐이 입증되었다.
사람 간세포에서 시험관내 대사 연구로, 화합물(Ⅰ)이 플루티카손 프로피오네이트와 동일한 방식으로 대사되며, 불활성 산 대사물로의 화합물(Ⅰ)의 전환은 플루티카손 프로피오네이트보다 약 5배 더 신속하게 발생한다는 것이 입증되었다. 이러한 매우 효과적인 간 불활성화는 사람에서 전신 노출을 최소화시켜 향상된 안정도 프로파일을 유도하는 것으로 예상된다.
흡입된 스테로이드는 또한, 폐를 통해 흡수되고, 이러한 흡수 경로는 현저한전신 노출을 초래한다. 따라서, 감소된 폐 흡수는 향상된 안정도 프로파일을 제공한다. 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 대한 연구는 마취된 돼지로의 건식 분말 투여 후, 플루티카손 프로피오네이트 보다 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 현저하게 낮은 화합물에 대한 노출을 나타낸다는 것을 보여주었다.
향상된 안정도 프로파일은 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 1일 1회 투여되는 경우, 원하는 항염증 효과를 나타나게 하는 것으로 여겨진다. 1일 1회 투여는 일반적으로 플루티카손 프로피오네이트에 적용되는 1일 2회 투여 요법 보다 환자에게 더욱 현저하게 편리한 것으로 여겨진다.
본 발명의 화합물이 유용한 상태의 질환의 예로는 피부 질환 예컨대, 습진, 건선, 알레르기성 피부염, 신경피부염, 가려움 및 과민성 반응; 코, 기관지 또는 폐의 염증 질환 예컨대, 천식(알레르기성 천식 반응 포함), 비염(건초열 포함), 비용종, 만성 폐쇄성 폐질환, 간질성 폐질환 및 섬유증; 염증성 장질환 예컨대, 궤양성 대장염 및 크론병; 및 자가면역 질환 예컨대, 류마티스 관절염이 있다.
본 발명의 화합물은 또한 결막 및 결막염의 치료에 사용될 수 있다.
당업자는, 본원에서 치료가 이미 발병된 질환의 치료 뿐만 아니라 예방에까지 그 범위가 확대된다는 것을 인지할 것이다.
상기 언급된 바와 같이, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 사람 또는 가축 약제, 특히 항염증 및 항알레르기 제제로서 유용하다.
따라서, 본 발명의 추가적 양태로서, 사람 또는 가축 약물, 특히 1일 1회 처리로의 염증 및/또는 알레르기성 질환을 앓고 있는 환자의 치료에 사용하기 위한,화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 생리학적으로 허용되는 용매화물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 염증 및/또는 알레르기성 질환을 앓고 있는 환자를 특히, 1일 1회 처리로 치료하기 위한 약제 제조용의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 생리학적으로 허용되는 용매화물의 용도를 제공한다.
추가적인 또는 대안적인 양태에서, 염증 및/또는 알레르기 질환을 앓고 있는 사람 또는 동물을 치료하는 방법으로서, 이러한 사람 또는 동물에 유효량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 생리학적으로 허용되는 용매화물을 특히, 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 임의의 편리한 방식으로 투여하기 위해 제형화될 수 있으며, 따라서, 필요에 따라 1종 이상의 생리학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합된 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 생리학적으로 허용되는 용매화물을 포함하는 약제 조성물 또한 본 발명의 범위내에 포함된다. 1일 1회 투여에 적합한 약제 조성물이 특히 이롭다.
또한, 성분을 혼합시키는 것을 포함하는, 이러한 약제 조성물의 제조 방법을 제공한다.
예를 드어, 본 발명에 따른 화합물은 경구, 구강, 설하, 비경구, 국부 또는 직장 투여, 특히 국부 투여용으로 제형화될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 국부 투여는 취입 및 흡입에 의한 투여를 포함한다. 국부 투여용의 다양한 유형의 제조물의 예로는 연구, 로션, 크림, 젤, 포말, 거품, 트랜스더말 패치에 의해 전달되는 제조물, 분말, 스프레이, 에어로졸, 흡입기 또는 취입기에 사용되는 캡슐 또는 카트리지, 또는 점약(예를 들어, 점안약 또는 점비약), 분무용 용액/현탁액, 좌약, 페서리, 정체관장 및 씹거나 빨아먹을 수 있는 정제 또는 펠렛(예를 들어, 아프타성 구내염 치료를 위해), 또는 리포좀 또는 마이크로캡슐화 제조물을 포함한다.
유리하게는, 폐로의 국부 투여용 조성물은 건식 분말 조성물 및 스프레이 조성물을 포함한다.
폐로의 국부 전달용 건식 분말 조성물은 예를 들어, 젤라틴의 흡입기 또는 취입기에 사용되는 캡슐 및 카트리지내에 존재할 수 있다. 일반적으로, 이러한 제형은 본 발명의 화합물을 흡입하기 위한 분말 혼합물, 및 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 기본 분말을 함유한다. 각각의 캡슐 또는 카트리지는 일반적으로 20㎍-10mg의 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 함유할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 부형제 없이 존재할 수 있다. 제형의 페키징은 단일 용량 또는 다중 용량 전달에 적합할 수 있다. 다중 용량 전달의 경우, 제형은 미리 계량되거나(예를 들어, 디스쿠스(Diskus), GB 2242134 또는 디스크할러(Diskhaler), GB 2178965, 2129691 및 2169265 참조) 사용시 계량될 수 있다(예를 들어, 튜부할러(Turbuhaler), EP 69715 참조). 단일 용량 용기의 예로는 로타할러(Rotahaler)(GB 2064336 참조)가 있다. 디스쿠스 흡입기는 기판 시이트를 따라 이격된 다수의 리세스가 구비된 기판 시이트로부터 형성된 긴 스트립 및 이 스트립에 밀폐적으로 그러나, 필링가능하게(peelably) 밀봉된 덮개 시이트를 포함하여 다수의 콘테이너를 한정하며, 각각의 콘테이너는 바람직하게는 락토오스와 혼합된 화학식 (Ⅰ)의 화합물을함유하는 흡입가능한 제형이 담겨있다. 바람직하게는, 스트립은 충분히 가요성을 띠어서 둥글게 말아진다. 덮개 시이트 및 기판 시이트는 바람직하게는, 리딩(leading) 말단부를 가져서 서로 밀봉되지 않으며, 이 리딩 말단부의 적어도 일부는 와인딩 수단에 부착되는 형태를 띤다. 또한, 바람직하게는 기판 시이트와 덮개 시이트 사이의 밀폐적 밀봉은 이들 전체 폭에까지 확장된다. 덮개 시이트는 바람직하게는, 기판 시이트의 제 1 말단부로부터 세로 방향으로 기판 시이트로부터 필링될 수 있다.
건식 분말과 같이 구강을 통해 폐로 국부적으로 투여되기에 적당하고 비가압된 약제 제형(특히, 부형제를 함유하지 않거나, 락토오스 또는 전분, 특히 락토오스와 같은 희석제 또는 담체와 제형된)이 특히 유리하다.
스프레이 조성물은 예를 들어, 적합하게 액화된 추진제와 함께, 계량된 용량 흡입기와 같은 가압된 팩으로부터 전달되는 수용액, 현탁액 또는 에어로졸로서 제형화될 수 있다. 흡입에 적합한 에어로졸 조성물은 현탁액 또는 용액일 수 있으며, 일반적으로 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 적합한 추진제 예컨대, 플루오로카본, 수소 함유 클로로플루오로카본 또는 이들의 혼합물, 특히 히드로플루오로알칼, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이들의 혼합물을 함유한다. 에어로졸 조성물은 선택적으로 당해분야에 널리 공지된 첨가 제형 부형제 예컨대, 올레산 또는 레시틴과 같은 계면활성제 및 에탄올과 같은 공용매를 함유할 수 있다. 한 실례적인 제형은 부형제를 함유하지 않고, 화학식 (Ⅰ)의 화합물(바람직하게는 예를 들어, 형태 1과 같은 비용매화된 형태)(선택적으로 다른 치료학적 활성 성분과 혼합된)과 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 추진제를 필수성분으로 한다(예를 들어, 이들로 구성된다). 다른 예의 제형은 화학식 (Ⅰ)의 화합물 입자, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 및 이들의 혼합물로부터 선택된 추진제, 및 추진제에 용해가능한 현탁제 예를 들어, 올리고락트산 또는 이것의 유도체를 포함한다(WO04/21229에 설명된 바와 같음). 바람직한 추진제는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄이다. 본 명세서에 명시된 바와 같이, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 1,1,1,2-테트라플루오로에탄과 용매화물을 형성하지 않는다. 가압된 제형은 일반적으로, 밸브(예를 들어, 계량 밸브)로 폐쇄되고, 주둥이가 작동기가 설치된 캐니스터(예를 들어, 알루미늄 캐니스터)에 보유될 것이다.
가압된 에어로졸 제형은 바람직하게는, 미립자 약제, 추진제, 및 물 첨가제를 포함하는 안정화제를 포함하지 않는다(즉, 초기 제형 물 이외에 물이 또 첨가된다). 또한, 가압된 에어로졸 제형은 바람직하게는, 미립자 약제, 추진제, 및 아미노산, 이것의 유도체 또는 이들의 혼합물을 포함하는 안정화제를 포함하지 않는다.
흡입에 의한 투여용 약제는 바람직하게는, 조절된 입자 크기를 갖는다. 기관지 시스템으로 흡입되기에 최적인 입자 크기는 일반적으로 1-10㎛, 바람직하게는 2-5㎛이다. 20㎛가 넘는 입자는 일반적으로 흡입될 경우, 너무 커서 작은 기도에 도달하지 못한다. 이러한 입자 크기에 도달하기 위해서는, 생성된 바와 같은 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 입자 크기는 통상적인 방법 예를 들어, 미분화에 의해 감소될수 있다. 원하는 분획은 공기 분류 또는 체에 의해 분리될 수 있다. 바람직하게는, 입자는 결정체일 것이며, 이러한 결정체는 예를 들어, 초음파의 존재하에 연속 플로우 셀(flow cell)에서 액체 용매중의 약제로서의 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 흐름 용액과 상기 약제용의 흐름 액체 역용매를 혼합하는 것을 포함하는 공정(예를 들어, 국제 특허 출원 PCT/GB99/04368에 기재된 바와 같이), 또는 액체 용매중의 물질 용액 스트림과 상기 물질용의 역용매 액체 스트림을 축에 배출구를 갖는 실린더형 혼합 챔버로 접하여 첨가하고, 상기 스트림들은 볼텍스를 통해 잘 혼합시켜 물질의 결정형 입자를 침전시키는 공정(예를 들어, 국제 특허 출원 PCT/GB00/04327에 설명된 바와 같이)에 의해 제조될 수 있다. 락토오스와 같은 부형제가 사용될 경우, 일반적으로 부형제의 입자 크기는 본 발명의 흡입된 약제보다 훨씬 클 것이다. 부형제가 락토오스인 경우, 전형적으로 분쇄된 락토오스로서 존재할 것이며, 락토오스 입자의 85% 이하는 60-90㎛의 MMD를 가질 것이며, 15% 이상은 15㎛ 미만의 MMD를 가질 것이다.
코로 국부적으로 투여하기 위한 제형(예를 들어, 비염을 치료를 위해)은 가압된 펌프에 의해 코로 투여되는 가압된 에어로졸 제형 및 수성 제형을 포함한다. 비가압되고, 비강으로 국부적으로 투여되기에 적합한 제형이 특히 유리하다. 이를 위해, 제형은 바람직하게는 희석제 또는 담체로서 물을 함유한다. 폐 또는 코로 투여하기 위한 수성 제형에는 완충제, 긴장 변형제(tonicity modifying agent) 등과 같은 통상적인 부형제가 제공될 수 있다. 수성 제형은 또한 분무에 의해 코로 투여될 수 있다.
기타 가능한 제형은 하기를 포함한다:
예를 들어, 연고, 크림 및 겔이 적합한 농밀화제 및/또는 겔화제 및/또는 용매의 첨가하에 수성 또는 유성 베이스(base)로 제형화될 수 있다. 따라서, 이러한 베이스는 예를 들어, 물 및/또는 오일 예컨대, 액체 파라핀 또는 식물성유 예컨대, 땅콩유 또는 피마자유, 또는 용매 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 베이스의 특성에 따라 사용될 수 있는 농밀화제 및 겔화제는 연질 파라핀, 알루미늄 스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 울팻(woolfat), 밀랍, 카르복시폴리메틸렌 및 셀룰로오스 유도체, 및/또는 글리세릴 모노스테아레이트 및/또는 비이온성 에멀션화제를 포함한다.
로션은 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있으며, 일반적으로 또한 1종 이상의 에멀션화제, 안정화제, 분산제, 현탁제 또는 농밀화제를 함유할 것이다.
외부 도포용 분말은 적합한 분말 베이스 예를 들어, 활석, 락토오스 또는 전분에 의해 형성될 수 있다. 점적은 1종 이상의 분산제, 가용화제, 현탁제 또는 방부제를 포함하는 수성 또는 비수성 베이스로 제형화될 수 있다.
적합하게는, 본 발명의 제형은 적합한 완충제의 첨가에 의해 완충될 수 있다.
본 발명에 따른 국부 조성물중의 화학식 (Ⅰ)의 활성 화합물 부분은 제조될 제형의 정확한 유형에 따라 의존적일 것이나, 0.001 내지 10 중량%의 범위내로 존재할 것이다. 그러나, 다양한 유형의 제조를 위해서 유리하게는, 사용되는 상기 활성 화합물 부분은 0.005 내지 1중량%, 바람직하게는 0.01 내지 0.5 중량%일 것이다. 그러나, 흡입 또는 취입용 분말에 있어서, 사용되는 활성 화합물 부분은 일반적으로 0.1 내지 5 중량%내로 존재할 것이다.
에어로졸 제형은 바람직하게는, 에어로졸의 각각의 계량된 용량 또는 "입김(puff)"은 1 내지 2000㎍, 예를 들어, 20-2000㎍, 바람직하게는 약 20-500㎍의 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 함유하도록 처리된다. 투여는 1일 1회 또는 1일 수회, 예를 들어, 2, 3, 4 또는 8회이며, 각 회당 예를 들어, 1, 2 또는 3 용량을 제공한다. 바람직하게는, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 1일 1회 또는 2회, 더욱 바람직하게는, 1일 1회로 전달된다. 에어로졸로의 총체적인 일일 투여량은 전형적으로 10㎍-10mg, 예를 들어, 100㎍-10mg, 바람직하게는 200㎍-2000㎍일 것이다.
국부 제조물은 감염 부위에 1일 1회 이상의 도포에 의해 투여될 수 있다: 유리하게는, 피부위의 폐쇄적 드레싱이 이용될 수 있다. 연속 또는 연장된 전달은 점착성 저장 시스템에 의해 달성될 수 있다.
체내 투여에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 예를 들어, 경구, 비경구 또는 직장 투여용의 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 경구 투여용 제형은 전형적으로 통상적인 부형제 예컨대, 결합제, 충전제, 윤활제, 분해제, 습윤제, 현탁제, 에멀션화제, 방부제, 완충 염, 향신제, 착색제 및/또는 감미제를 함유하는 시럽, 엘릭서, 분말, 과립, 정제 및 캡슐을 포함한다. 그러나, 제형단위 형태는 하기에 설명된 바와 같다.
체내 투여용 제조물의 바람직한 형태는 제형단위 형태 즉, 정제 및 캡슐이다. 이러한 제형단위 형태는 0.1mg 내지 20mg, 바람직하게는 2.5 내지 10mg의 본발명의 화합물을 함유한다.
본 발명에 따른 화합물은 일반적으로, 전신 부신피질 치료법이 요망되는 경우, 체내 투여에 의해 제공될 수 있다.
일반적으로, 체내 투여용 제조물은 관련된 제조물의 유형에 따라 0.05 내지 10%의 활성 성분을 함유할 수 있다. 1일 투여량은 치료될 칠환 및 요망되는 치료 기간에 따라 0.1mg 내지 60mg, 예를 들어, 5-30mg으로 다양할 수 있다.
느린 방출 또는 장 피복된 제형은 특히 염증성 창자 질환에 유익할 수 있다.
본 발명에 따른 약제 조성물은 다른 치료학적 활성제 예를 들어, β2-아드레날린 수용체 작용제, 항히스타민 또는 항알레르기성 물질과 혼합되어 사용될 수 있다. 추가의 양태에서, 본 발명은 기타 치료학적 활성제 예를 들어, β2-아드레날린 수용체 작용제, 항히스타민 또는 항알레르기성 물질과 함께 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 생리학적으로 허용되는 용매화물을 포함하는 혼합물을 제공한다.
β2-아드레날린 수용체 작용제의 예는 살메테롤(예를 들어, 라세미체 또는 단일 거울상이성질체 예컨대, R-거울상이성질체), 살부타몰, 포르모테롤, 살메파몰, 페노테롤 또는 테르부탈린 및 이것의 염, 예를 들어, 살메테롤의 키나포에이트(xinafoate) 염, 살부타몰의 술페이트 염 또는 자유 염기, 또는 포르모테롤의 푸마레이트 염을 포함한다. 항히스타민의 예로는 메타피릴렌 또는 로락타딘을 포함한다.
기타 적합한 혼합물은 예를 들어, 기타 항염증제 예를 들어, NSAID(예를 들어, 나트륨 크로모글리케이트, 네도크로밀 나트륨, PDE4 억제제, 류코트리엔 안타고니스트, iNOS 억제제, 트립타아제 및 엘라스타아제 억제제, 베타-2- 인테그린 안타고니스트 및 아데노신 2a 작용제) 또는 항감염제(예를 들어, 항생제, 항바이러스제)를 포함한다.
특히, 포스포디에스테라아제 4(PDE4) 억제제와 혼합하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 사용하는 것이 유익하다. 본 발명의 양태에 유용한 PDE4-특이적 억제제는 PDE4 효소를 억제하는 것으로 공지되어 있거나 PDE4 억제제로서 작용하는 것으로 밝혀진 화합물이며, 이는 PDE4 뿐만 아니라 기타 PDE 계의 다른 구성원을 억제하는 화합물이 아니라, 단지 PDE4만을 억제하는 억제제이다. 일반적으로, 고친화되로 로리프램을 결합시키는 PDE4 촉매 형태의 IC50를 저친화도로 로리프램을 결합시키는 PDE4 촉매 형태의 IC50로 나눈 비에 있어서, 약 0.1 이상의 IC50을 갖는 PDE4 억제제를 사용하는 것이 바람직하다. 본 발견의 목적에 있어서, R 및 S 로리프램이 저친화도로 결합하는 cAMP 촉매 부위는 "저친화도" 결합 부위(LPDE 4)로 명명되었으며, 고친화도로 로리프램을 결합시키는 다른 형태의 촉매 부위는 "고친화도" 결합 부위(HPDE 4)로서 명명하였다. 용어 "HPDE 4"는 사람 PDE4를 나타내는데 사용되는 "hPDE4"와 혼동되어서는 안된다. 초기 실험은 [3H]-로리프램 결합 분석을 입증하고 확인하기 위해 수행되었다. 이러한 작업에 대한 상세한 사항은 하기 상세히 설명될 결합 분석에서 제시되어 있다.
본 발명의 사용에 바람직한 PDE4 억제제는 유익한 치료학적 비를 갖는 화합물, 즉 효소가 로리프램을 저친화도로 결합시키는 형태인 cAMP 촉매 활성을 우선적으로 억제하여, 고친화도로 로리프램을 결합시키는 형태를 억제시키는 것과 분명히 관련된 부작용을 감소시키는 화합물일 것이다. 즉, 바람직한 화합물은, 고친화도로 로리프램을 결합시키는 PDE4 촉매 형태의 IC50를 저친화도로 로리프램을 결합시키는 PDE4 촉매 형태의 IC50으로 나눈 비에 있어서, 약 0.1 이상의 IC50비를 가질 것이다. 추가로 세밀하게 설명하면, PDE4 억제제는 약 0.1 이상의 IC50비를 가지며, 이러한 비는, 기질로서 1μM[3H]-cAMP를 사용하여, 저친화도로 로리프램을 결합시키는 형태의 PEC4 촉매 활성을 억제하는 IC50값에 대한 고친화도로 로리프램을 결합시키는 형태의 PDE4로 1nM의 [3H]R-로리프램의 결합을 경쟁시키는 IC50값의 비이다.
유용한 PDE4 억제제의 예는 다음과 같다:
(R)-(+)-1-(4-브로모벤질)-4[(3-시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-피롤리돈;
(R)-(+)-1-(4-브로모벤질)-4[(3-시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-피롤리돈;
3-(시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-N'-[N2-시아노-S-메틸이소티오우레이도]벤질)-2-피롤리돈;
시스 4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산;
시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올];
(R)-(+)-에틸[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트 및
(S)-(-)-에틸[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트.
가장 바람직한 것은 IC50비가 0.5를 초과하는 PDE4 억제제이며, 특히 1.0을 초과하는 비를 갖는 화합물이다. 바람직한 화합물은 시스 4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산, 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-온 및 시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올]이 있으며, 이들은 IC50비가 0.1을 초과하며, 우선적으로 저친화도 결합 부위에 결합하는 화합물의 예이다.
기타 유익한 화합물은 다음과 같다:
본원에 참고 문헌으로 인용된, 1996년 9월 3일에 공개된 미국 특허 5,552,438에 기재된 화합물. 미국 특허 5,552,438에 기재된 특히 유익한 화합물은 시스-4-시아노-4-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]시클로헥산-1-카르복실산(또한, 실로말라스트(cilomalast) 및 이것의 염, 에스테르, 전구약물 또는 물리적 형성물; 아스트라(Astra)로부터의 AWD-12-281(Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98); NCS-613으로써 명명된 9-벤질아데닌 유도체(INSERM); 키로사이언스(Chiroscience) 및 쉐링-플로우그(Schering-Plough)로부터의 D-4418; Cl-1018로서 확인된 벤조디아제핀 PDE4 억제제(PD-168787; Parke-Davis/Warner-Lambert); WO 9916766에 기재된 벤조디옥솔 유도체 쿄와 학코(Kyowa Hakko); 냅(Napp)으로부터의 V-11294A(Landells, L.J. et al. Eur Resp J[Annu Cong Eur Resp Soc(Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12(Suppl. 28): Abst P2393); 비크-굴덴(Byk-Gulden)으로부터의 로플루밀라스트(roflumilast)(CAS reference No 162401-32-3) 및 프탈라지논(WO 9947505); 또는 T-440으로써 확인된 화합물(Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1): 162)이다.
포스포디에스테라아제 및 로리프램 결합 분석
분석 방법 1A
단리된 사람 모노사이트 PDE4 및 hrPDE(사람 재조합체 PDE4)가 저친화도 형태로 우선적으로 존재하는지를 측정하였다. 따라서, PDE4의 저친화도 형태에 대한 시험 화합물의 활성은 기질로서 1μM[3H]cAMP을 사용한 PDE4 촉매 활성에 대한 표준 분석으로 평가하였다(Torphy et al., J. of Biol. Chem., Vol. 267, No.3 pp 1798-1804, 1992).
쥐 뇌 고속 상청액을 단밸질 공급원으로써 사용하였으며, [3H]-로리프램의 두 거울상이성질체를 25.6Ci/mmol의 특이적 활성을 갖도록 제조하였다. 표준 분석 조건을 최종의 cAMP를 제외하고는 PDE 분석 조건과 동일하게 하였다: 50mM 트리스HCl(pH7.5), 5mM MgCl2, 50μM 5'-AMP 및 1nM의 [3H]-로리프램(Torphy et al., J. of Biol. Chem., Vol. 267, No. 3pp 1798-1804, 1992). 이러한 분석을 30℃에서 1시간 동안 수행하였다. 반응을 종결하고, 브란델 세포 채집기(Brandel cell harvester)를 사용하여 결합 리간드를 자유 리간드로부터 분리시켰다. [3H]-cAMP가 존재하지 않는다는 점을 제외하고는 저친화도 PDE 활성을 측정하는데 이용된 조건과 동일한 조건하에서 고친화도 결합 부위와의 결쟁을 평가하였다.
분석 방법 1B
포스포디에스테라아제 활성의 측정
공급자(Amersham Life Sciences)에 의해 설명된 바와 같이 [3H]-cAMP SPA 또는 [3H]cGMP SPA 효소 분석을 이용하여 PDE 활성을 분석하였다. 반응을 하기 물질을 함유하는 반응 완충액(최종 농도) 0.1ml중의 실온하에서 96-웰 플레이트에서 수행하였다: 50mM Tris-HCl, pH 7.5, 8.3mM MgCl2, 1.7mM EGTA, [3H]cAMP 또는 [3H]cGMAP(약 2000dpm/pmol), 효소 및 다양한 농도의 억제제. 분석을 1시간 동안 진행시키고, 황산아연의 존재하에 50㎕의 SPA 이트륨 실리케이트 비드를 첨가함으로써 종결시켰다. 플레이트를 쉐이킹시키고, 실온하에서 20분 동안 방치하였다. 방사라벨링된 생성물을 섬광분석법에 의해 평가하였다.
[
3
H]R-로리프램 결합 분석
쉬나이더 및 동료의 방법을 변형시켜 [3H]R-로리프램 결합 분석을 수행하였다[참조: Nicholson, et al., Trends Pharmacol. Sci., Vol. 12, pp.19-27(1991) and McHale et al., Mol. Pharmacol., Vol. 39, 109-113(1991)]. R-로리프램은 PDE4의 촉매 부위에 결합한다[참조: Torphy et al., Mol. Pharmacol., Vol. 39, pp. 376-384(1991)]. 결론적으로, [3H]R-로리프램 결합에 대한 경쟁은 비라벨링된 경쟁물질의 PDE4 억제제 효능을 독립적인 확인할 수 있게 해준다. 하기 물질을 함유하는 0.5㎕ 완충액중에서 1시간 동안 30℃하에서 수행될 수 있다(최종 농도): 50mM Tris-HCl, pH7.5, 5mM MgCl2, 0.05% 소 혈청 알부민, 2nM [3H]R-로리프램(5.7x104dpm/pmol) 및 다양한 농도의 비라벨링된 억제제. 2.5ml의 얼음 냉각된 반응 완충액([3H]-R-로리프램 부재)을 첨가함으로써 반응을 중단시키고, 0.3% 폴리에틸렌이민이 적셔진 왓맨 GF/B 필터를 통해 신속하게 진공 여과시켰다(브란델 세포 채집기). 필터를 추가적인 7.5ml의 차가운 완충액으로 세척하고, 건조시키고, 액체 섬광분석법을 통해 계수하였다.
이와 같이, 본 발명은 추가의 양태에서, PDE4 억제제와 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 생리학적으로 허용되는 용매화물을 포함하는 혼합물을 제공한다.
상기 언급된 혼합물은 약제 제형의 형태로 사용되기 위해 편리하게 존재할 수 있으며, 따라서, 약제 제형은 본 발명의 추가의 양태를 나타내는 생리학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 상기 언급된 혼합물을 포함한다.
이러한 혼합물의 개별적 화합물은 약제 제형과 혼합되어 또는 개별적으로 연속적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 공지된 치료학적 제제의 적합한 투여량은 당업자에 의해 용이하게 인지될 것이다.
놀랍게도, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 통상적으로 사용된 유기 용매를 갖는 용매화물을 형성하는 현저한 특성이 입증되었다. 이러한 용매화물은 본질적인 화학양론비 예를 들어, 용매에 대한 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 비가 1:1에 근접한 예를 들어, 어플리컨트의 분석에 따라 0.95-1.05:1로 입증되었다. 예를 들어, 본 발명자들은 아세톤, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMAc), 테트라히드로푸란(THF), N-메틸-2-피롤리돈, 이소프로판올 및 메틸에틸케톤과 같은 용매와의 용매화물을 제조하였다. 그러나, 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 용매화물은 본 발명자들은 이소프로판올과의 용매화물을 형성하지만, 에탄올 또는 메탄올과의 용매화물을 형성하지 않는다는 것을 발견하였기 때문에 예측가능하지 않다. 게다가, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 톨루엔, 메틸실이소부틸케톤(MIBK) 또는 물과는 용매화물을 형성하지 않는다. 그러나, 많은 유기 용매의 독성으로 인해, 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 비용매화된 형태로 생성시키기 위해 특정한 최종 단계 처리 조건(후에 논의됨)을 개발할 필요가 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 비용매화된 형태의 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
놀랍게도, 본 발명자들은 비용매화된 형태의 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 많은 다형체로서 존재할 수 있다는 것을 발견하였다. 특이적으로, 본 발명자들은 X-레이 분말 회절(XRPD)에 의해 구별가능한 다형체를 확인하였으며, 이를 형태 1, 형태 2 및 형태 3으로 명명하였다. 형태 3은 형태 2의 불안정한 2류의 다형체 변형물이다. 포괄적으로 이야기하자면, 상기 형태들은 하기 XRPD 프로파일을 특징으로 한다:
형태 1: 약 18.9 디그리 2세타에서 피크.
형태 2: 약 18.4 및 21.5 디그리 2세타에서 피크.
형태 3: 약 18.6 및 19.2 디그리 2세타에서 피크.
범위 21-23 디그리 2세타내에서, 형태 3은 단일 피크를 나타낸 반면, 형태 2는 한쌍의 피크를 나타내었다. 7 디그리 2세타에서의 피크는 모든 경우에 존재하나, 형태 1 보다 형태 2 및 3에서 더욱 높은 세기를 나타내었다.
다형체의 XRPD 패턴은 도 1에 도시되어 있다. 실온하에서 수성 슬러리중에서 시간에 따른 형태 2에서 형태 1로의 전환은 도 2에 도시되어 있다. 형태 2에서 형태 1으로의 전환에서, 약 18.4 디그리 2세타에서의 형태 2의 피크 특징(B로 표시)이 손실되었으며, 약 7 디그리 2세타에서의 피크(A로 표시)에서의 세기가 현저하게 감소하였으며, 약 18.9 디그리 2세타에서의 형태의 피크 특징(C로 표시)이 나타났음이 특히 주목할만 하다.
형태 3에서의 온도 의존도는 도 4에 도시되어 있다. 온도는 도 5에 도시된 프로파일에 따라 변화하였다. 도 4로부터, 형태 3은 우선 30-170℃의 온도에 걸쳐 형태 2로 전환되었으며, 온도 170-230℃에 걸쳐 형태 1로 전환되었다. 형태 3에서 형태 2로의 전환에서, 21-23 디그리 2세타에서의 한 피크가 동일한 범위내에서 두피크로 분할되었으며, 약 18.6 디그리 2세타에서 약 18.4 디그리 2세타로의 피크의 왼쪽으로의 이동되었음이 특히 주목할만 하다. 형태 2에서 형태 1로의 전환에서, 상기 단락에서 주목된 것과 유사한 변화가 관찰되었다.
형태 1의 시차주사열량계(DSC) 및 열질량분석(TGA) 프로파일은 도 3에 도시되어 있다. 프로파일은 DSC에서 흡열반응에 상응하는 약 280-300℃(전형적으로 298℃에 가까운)에서의 전이 및 TGA에서의 화학적 분해를 특징으로 한다. 형태 2 및 3의 DSC 프로팔일은 상기 수행된 실험의 조건하에서 실질적으로 변화가 없었으며, 따라서, DSC는 형태 3과 구별하기 위한 기법으로 적합하지 않다. 도 3에서, 약 298℃ 미만에서 TGA 및 DSC 프로파일에서의 활성의 부재는, 물질이 일반적인 작업 온도에서 우수한 물리적 및 화학적 안정도를 나타낸다는 것을 의미한다.
실시예에 도시된 바와 같이, 형태 1 및 3의 용해 엔탈피는 특정 유기 용매중에서 측정되었으며, 따라서, 형태 3에서 형태 1로의 전이 엔탈피가 5.1-6.7kJ/mol인 것으로 측정되었다.
따라서, 본 발명자들은 비용매화된 형태 1의 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 선호하는데, 그 이유는 이러한 형태가 실온에서 열동력학적으로 가장 안정적이며, 바람직하지 못한 흡습에 가장 덜 민감하기 때문이다(실시예 부분의 결과 참조). 그렇지만, 기타 조건하에서는 형태 2(또는 현태 3)이 바람직할 수 있다.
용매화된 형태의 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 바람직하지 않지만, 본 발명자들은 놀랍게도 특정 용매화물 형태가, 비용매화된 형태의 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조(예를 들어, 최종 단계로서 용매를 제거함으로써)에서 상기 용매화물이 중간물질로서 유용하게 하는 특히 양호한 물리화학적 특성을 가짐을 발견하였다. 예를 들어, 본 발명자들은 특정 화학양론적 용매화물이 매우 결정질 형태로서의 고형물로서 분리될 수 있음을 발견하였다. 따라서, 본 발명자들은 하기와 같은 본 발명의 양태를 제공한다:
메틸에틸케톤 용매화물로서의 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
이소프로판올 용매화물로서의 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
테트라히드로푸란 용매화물로서의 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
아세톤 용매화물로서의 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
특히, 본 발명자들은 결정 형태의 고형물로서의 상기 언급된 용매화물을 제공하였다. 이러한 용매화물의 추가의 특정 이점은, 용매화물의 탈용매화(예를 들어, 가열에 의해)가 바람직한 형태 1로서의 비용매화된 형태의 제형을 형성시킨다는 점이다. 상기 언급된 용매화물은 비교적 낮은 독성을 띠며, 산업적 스케일의 제조에 이용하기에 적합하다. 결정 형태의 고형물로서 분리될 수 있는 DMF 용매화물로서의 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 또한, 비용매화된 형태 1에 대한 선행 처리에 사용하는데 유리하다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 용매화물은 본 발명의 추가의 양태를 구성하는, 하기에 설명된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 용매화물을 제조하는 본 발명에 따른 방법은, 하기 화학식 (Ⅱ)의 티오산 또는 이것의 염을 알킬화시키는 것을 포함한다:
본 방법에서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 L이 이탈기(예를 들어, 할로겐 원자, 메실 또는 토실기 등)인 화학식 FCH2L의 화합물 예를 들어, 적당한 플루오로메틸 할라이드와 표준 조건하에서 반응할 수 있다. 바람직하게는 플루오로메틸 할라이드 제제는 브로모플루오로메탄이다.
하기에 지적한 바와 같이, 바람직하게는 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 염, 특히 디이소프로필에틸아민에 의한 염으로서 사용된다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 바람직한 방법에서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물 또는 이것의 염은 상이동 촉매의 존재하에 선택적으로 브로모플루오로메탄으로 처리된다. 바람직한 용매는 선택적으로 물의 존재하에 메티랑세테이트, 더욱 바람직하게는 에틸아세테이트이다. 물의 존재는 출발 물질 및 생성물 둘 모두의 가용도를 향상시키고, 상이동 촉매는 반응 속도를 증가시킨다. 사용될 수 있는 상이동 촉매의 예로는 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 벤질트리부틸암모늄 브로마이드, 벤질트리부틸암모늄 클로라이드, 벤질트리에틸암모늄 브로마이드, 메틸트리부틸암모늄 클로라이드 및 메틸트리옥틸암모늄 클로라이드를 포함한다(비제한됨). 또한, THF는 성공적으로, 반응을 위한 용매로서 사용되며,여기서 상이동 촉매는 또한, 현저하게 빠른 반응 속도를 제공한다. 바람직하게는, 유기상으로 존재하는 생성물을 우선 수성산 예를 들어, 묽은 HCl로 세척하여 아민 화합물 예컨대, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민을 제거하고, 수성 염기 예를 들어, 중탄산나트륨으로 세척하여 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 반응되지 않은 전구체를 제거한다. 하기에 지적된 바와 같이, 에틸아세테이트중의 용액으로서 생성된 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 증류되고, 톨루엔이 첨가되는 경우, 비용매화된 형태 1이 결정화된다.
화학식 (Ⅱ)의 화합물은 예를 들어, 문헌[G.H.Phillipps et al, (1994) Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729]에 설명된 방법에 의해 하기 화학식 (Ⅲ)의 상응하는 17α-히드록실 유도체로부터 제조될 수 있다:
예를 들어, 제조 단계는 전형적으로 유기 염기 예를 들어, 트리에틸아민의 존재하에 예를 들어, 2-푸로산의 활성화된 유도체 예컨대, 활성화된 에스테르 또는 바람직하게는, 2-푸로일 할라이드 예를 들어, 2-푸로일 클로라이드를 에스테르화시키는데 적합한 시약을 첨가(화학식 (Ⅲ)의 화합물의 2배 이상의 몰 정량이 사용됨)하는 것을 포함한다. 2몰의 2-푸로일 클로라이드는 화학식 (Ⅲ)의 화합물의 티오산 부분과 반응하며, 예를 들어, 디에틸아민과 같은 아민과의 반응에 의해 제거되어야 한다.
그러나, 이러한 방법은 생성된 화학식 (Ⅱ)의 화합물이 부산물 2-푸로일디에틸아미드와의 혼합물로부터 용이하게 정제되지 않는다는 단점이 있다. 따라서, 본 발명자들은 이러한 전환을 수행하기 위한 여러 개성된 공정을 개발하였다.
이러한 개선된 첫 번째 방법에서, 본 발명자들은 디에탄올아민과 같은 더욱 극성인 아민을 사용하므로써, 더욱 수용성인 부산물을 수득하였으며(이 경우에는, 2-푸로일디에탄올아미드), 이는 부산물이 물 세척에 의해 효과적으로 제거될 수 있기때문에 화학식 (Ⅱ)의 화합물 또는 이것의 염을 고순도로 생성가능하게한다는 점을 발견하였다.
이와 같이 본 발명의 상기 양태에 있어서, 본 발명자들은
(a) 화학식 (Ⅲ)의 화합물 1몰당 2-푸로산의 활성화된 유도체 2몰 이상을 반응시켜 하기 화학식 (ⅡA)의 화합물을 수득하고;
(b) 수용성 2-푸로일 아미드를 형성시킬 수 있는 1차 또는 2차 유기 아민을 (a) 단계의 생성물과 반응시켜 화학식 (ⅡA)의 화합물에서 황-결합된 2-푸로일 부분을 제거하는 것을 포함하여,
화학식 (Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 두개의 특히 간편한 구체예에서, 본 발명자들은
(c1) 단계 (b)의 생성물이 사실상 불수용성인 유기 용매에서 용해되는 경우, 단계 (b)로부터의 아미드 부산물을 수성 세척물로 세척하여 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 정제하거나,
(c2) 단계 (b)의 생성물이 수용성 용매에 용해되는 경우, 단계 (b)의 생성물을 수성 매질로 처리하여 화학식 (Ⅱ)의 순수한 화합물 또는 이것의 염을 침전시키므로써 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 정제하는 것을 포함하여, 최종 생성물을 효과적으로 정제하는 방법을 제공한다.
단계 (a)에서, 바람직하게는 2-푸로산의 활성화된 유도체는 2-푸로산의 활성화된 에스테르일 수 있으나, 더욱 바람직하게는 2-푸로일 할라이드, 특히 2-푸로일 클로라이드이다. 이러한 반응에 적합한 용매는 에틸아세테이트 또는 메틸아세테이트(바람직하게는 메틸아세테이트)(이 후, 단계 (c1)이 수행될 수 있을 경우) 또는 아세톤(이 후, 단계 (c2)가 수행될 수 있을 경우)이다. 일반적으로, 유기 염기 예를 들어, 트리에틸아민이 존재할 것이다. 단계 (b)에서, 바람직하게는 유기 염기는 디에탄올아민이다. 염기는 적합하게는 용매 예를 들어, 메탄올에 용해될 수 있다. 일반적으로, 단계 (a) 및 (b)는 감소된 온도 예를 들어, 0 내지 5℃에서 수행될 것이다. 단계 (c1)에서, 수성 세척물은 물일 수 있으나, 염수를 사용할 경우 수율이 더 높으므로, 염수가 바람직하다. 단계 (c)에서, 수성 매질은 예를 들어, 묽은 수성 산 예컨대, 묽은 HCl이다.
본 발명의 관련된 양태에 있어서, 본 발명자들은
(a) 화학식 (Ⅲ)의 화합물 1몰 당 2-푸로산의 활성화된 유도체 2몰 이상을 반응시켜 화학식 (ⅡA)의 화합물을 생성시키고;
(b) 단계 (a)의 생성물을 추가 몰의 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 화학식 (ⅡA)의 화합물로부터 황-결합된 2-푸로일 부분을 제거하여 2몰의 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 제공하는 것을 포함하여,
화학식 (Ⅱ)의 화합물을 제조하는 대안적인 방법을 제공한다.
단계 (a)에서, 바람직하게는 2-푸로산의 활성화된 유도체는 2-푸로산의 활성화된 에스테르일 수 있으나, 더욱 바람직하게는 2-푸로일 할라이드, 특히 2-푸로일 클로라이드이다. 이러한 단계에 적합한 용매는 아세톤이다. 일반적으로, 유기 염기 예를 들어, 트리에틸아민이 존재할 것이다. 단계 (b)에서, 적합한 용매는 DMF 또는 디메틸아세트아미드다. 일반적으로, 유기 여기 예를 들어, 트리에틸아민이 존재할 것이다. 일반적으로, 단계 (a) 및 (b)는 감소된 온도 예를 들어, 0 내지 5℃에서 수행될 것이다. 생성물은 산으로 처리하고, 물로 세척하므로써 분리될 수 있다.
이러한 상기 언급된 방법은 과량의 푸로일 부분이 추가 몰의 화학식 (Ⅱ)의 화합물과의 반응에 사용되어 추가적 몰의 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 형성시키기 때문에, 어떠한 푸로일아미드 부산물을 생성시키지 않는다는 점에 있어서 매우 효과적이다(따라서, 특히 환경에 이롭다).
상기 설명된 두 공정에서 화학식 (Ⅲ)의 화합물의 화학식 (Ⅱ)의 화합물로의 전환의 추가의 일반적 조건은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
그러나, 한 바람직한 조건에 있어서, 본 발명자들은 화학식 (Ⅱ)의 화합물이 유리하게는 고형의 결정질 염 형태로 분리될 수 있다는 것을 발견하였다. 바람직한 염은 염기 예컨대, 트리에틸아민, 2,4,6-트리메틸피리딘, 디이소프로필에틸아민 또는 N-에틸피페리딘으로 형성된 염이다. 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 이러한 염 형태가 더욱 바람직하며, 더욱 용이하게 여과되고, 건조되며, 자유 티오산보다 더 높은 순도로 분리될 수 있다. 가장 바람직한 염은 디이소프로필에틸아민으로 형성된 염이다. 트리에틸아민 염 또한 이롭다.
화학식 (Ⅲ)의 화합물은 GB 2088877B에 설명된 공정에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (Ⅲ)의 화합물은 또한 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
단계 (a)는 화학식 (Ⅴ)의 화합물을 함유하는 용액의 산화를 포함한다. 바람직하게는 단계 (a)는 메탄올, 물, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르를 포함하는 용매의 존재하에 수행될 것이다. 수율 및 처리량을 증대시키기 위해, 바람직한 용매는 메탄올, 물 또는 테트라히드로푸란이며, 더욱 바람직하게는 물 또는 테트라히드로푸란, 특히 바람직하게는, 용매로서의 물과 테트라히드로푸란이다. 디옥산 및 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르 또한 바람직한 용매인데, 이들은 선택적으로(그리고, 바람직하게) 물과 함께 사용될 수 있다. 바람직하게는, 용매는 출발 물질 양(1wt)의 3 내지 10vol의 양, 바람직하게는 4 내지 6vol, 특히 5vol의 양으로 존재할 것이다. 바람직하게는, 산화제는 출발 물질의 양의 1-9 몰 당량으로 존재한다. 예를 들어, 50 중량%의 과요오드산 수용액이 사용될 경우, 산화제는 출발 물질 양(1wt)의 1.1 내지 10wt, 더욱 바람직하게는 1.1 내지 3wt, 특히 1.3wt의 양으로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 산화 단계는 화학적 산화제를 사용하는 것을 포함할 것이다. 더욱 바람직하게는, 산화제는 과요오드산 또는 요오드산, 또는 이들의 염일 것이다. 가장 바람직하게는, 산화제는 과요오드산 또는 과요오드화나트륨, 특히 과요오드산일 것이다. 대안적으로(또한), 산화 단계는 임의의 적합한 산화 반응, 예를 들어 공기 및/또는 산소를 사용한 산화 반응을 포함할 수 있는 것으로 인식될 것이다. 산화 반응이 공기 및/또는 산소를 이용할 경우, 반응에 사용된 용매는 바람직하게는 메탄올일 것이다. 바람직하게는 단계 (a)는 시약을 실온 또는 약간 가온된 온도, 즉 약 25℃에서 예를 들어, 2시간 동안 인큐베이팅하는 것을 포함할 것이다. 화학식 (Ⅳ)의 화합물은 역용매의 첨가에 의해 반응 혼합물로부터의 재결정화에 의해서 분리될 수 있다. 화학식 (Ⅳ)의 화합물에 대한 적합한 역용매는 물이다. 놀랍게도, 본 발명자들은, 역용매 예를 들어, 물의 첨가에 의해 화학식 (Ⅳ)의 화합물이 침전되는 조건을 조절하는 것이 매우 바람직하다는 것을 발견하였다. 냉장수(예를 들어, 0-5℃에서 물/얼음 혼합물)를 사용하여 재결정화를 수행하는 경우 더욱 우수한 역용매 특성이 예상되지만, 본 발병자들은 생성된 결정질 생성물이 매우 부피가 크며, 연화성 겔과 유사하며, 여과시키기에 매우 어렵다는 것을 발견하였다. 이론에 제한되지 않으면서,본 발명자들은 이러한 저밀도의 생성물이 결정 격자내에 다량의 용매화된 용매를 함유한다고 여겼다. 반대로, 약 10℃ 이상의 온도 조건이 이용되는 경우(예를 들어, 약 실온) 여과하기가 매우 용이한 모래형 밀도의 과립 생성물이 생성된다. 이러한 조건하에서, 결정화는 전형적으로 약 1시간 후에 시작되며, 전형적으로 수 시간(예를 들어, 2시간)내에 완료된다. 이론에 제한되지 않으면서, 본 발명자들은 이러한 과립 생성물이 결정 격자내에 용매화된 용매를 거의 또는 전혀 함유하지 않는 것으로 여겼다.
단계 (b)는 전형적으로, 적합한 용매 예를 들어, 디메틸포름아미드의 존재하에 적합한 결합제 예를 들어, 카르보닐디이미다졸과 함께 예를 들어, 황화수소 기체를 사용하여, 카르복실산을 카르보티오산으로 전환시키기에 적합한 시약을 첨가하는 것을 포함한다.
화학식 (Ⅱ)의 화합물을 제조하는 대안적인 방법은 적합한 용매 예를 들어, DMF의 존재하에 적합한 결합제 예컨대, CDI와 함께 황화수소 기체를 사용하여 카르복실산을 카르보티오산으로 전환시키기에 적합한 시약으로 화학식 (Ⅹ)의 화합물을 처리하는 것을 포함한다. 화학식 (Ⅹ)의 화합물은 본원에 설명된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 염을 제조하는 대안적인 방법은 하기 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 플루오르 공급원과 반응시키는 것을 포함한다:
플루오르의 적합한 공급원의 예로는 플루오르화물(예를 들어, 플루오르화나트륨), 더욱 바람직하게는 HF이다. 바람직한 시약은 수성 HF이다. THF 또는 DMF와 같은 용매가 사용될 수 있다.
화학식 (Ⅵ)의 화합물은
(a) 하기 화학식 (Ⅶ)의 화합물 또는 이것의 염을 알킬화시키고;
(b) 하기 화학식 (Ⅷ)의 화합물을 에폭시드 형성 시약과 반응시키거나;
(c) 하기 화학식 (Ⅸ)의 화합물을 에스테르화시키는 것을 포함하는 방법에의해 제조될 수 있다:
공정 (a)에서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 화학식 (Ⅰ)의 화합물로 전환시키는 상기 설명된 조건과 유사한 조건이 이용될 수 있다. 전형적으로, 화학식 (Ⅶ)의 화합물은 표준 조건하에서 화학식 FCH2L의 화합물, 예를 들어, 적합한 플루오로메틸 할라이드와 반응할 것이며, 상기 화학식에서, L은 이탈기(예를 들어, 할로겐 원자, 메실, 토실기 등)이다. 바람직하게는, 플루오로메틸 할라이드 시약은 브로모플루오로메탄이다.
공정 (b)는 바람직하게는 하기 두 단계로 수행된다: (ⅰ) 할로히드린 특히, 브로모히드린을 형성시키는 단계(예를 들어, 브로모단 또는 상응하는 시약과 반응시키므로써) 그 후, (ⅱ) 수산화나트륨과 같은 염기로 처리하여 고리를 폐쇄시키는 단계. 단계 (ⅰ)의 생성물은 하기 화학식 (ⅨA)의 화합물이며, 이는 필요에 따라 분리될 수 있는 신규한 중간물질이다:
상기 식에서, X는 할로겐, 특히 Br이다.
공정 (c)에서, 적합한 시약은 유기 염기 예를 들어, 트리에틸아민의 존재하에 2-푸로산의 활성화된 유도체 예컨대, 활성화된 에스테르 또는 바람직하게는, 2-푸로일 할라이드 예를 들어, 2-푸로일 클로라이드이다. 이러한 반응은 승온 예를 들어, 약 60℃ 또는 대기 온도에서 아실화 촉매 예를 들어, 디메틸아미노 피리딘(DMAP)의 존재하에 수행될 수 있다.
화학식 (Ⅶ)의 화합물은 하기 화학식 (ⅩⅠ)의 화합물을 에스테르화시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
화학식 (Ⅲ)의 화합물을 화학식 (Ⅱ)의 화합물로 전환시키는 상기 설명된 조건과 유사한 조건이 이용될 수 있다. 예를 들어, 적합한 시약은 유기 염기 예를 들어, 트리에틸아민의 존재하의 2-푸로산의 활성화된 유도체 예를 들어, 활성화된 에스테르 또는 바람직하게는 2-푸로일 할라이드 예를 들어, 2-푸로일 클로라이드일 수 있다. 화학식 (ⅩⅠ)의 화합물은 공지되어 있다(J Labelled Compd Radiopharm(1997)39(7)567-584).
화학식 (Ⅶ)의 화합물은
(a) 하기 화학식 (ⅩⅡ)의 화합물 또는 이것의 염을 알킬화시키거나;
(b) 하기 화학식 (ⅩⅢ)의 화합물을 에스테르화시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
공정 (a)에서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 화학식 (Ⅰ)의 화합물로 전환시키는 상기 설명된 조건과 유사한 조건이 이용될 수 있다. 전형적으로, 화학식 (ⅩⅡ)의 화합물은 표준 조건하에서 화학식 FCH2L의 화합물, 예를 들어, 적합한 플루오로메틸 할라이드와 반응할 것이며, 상기 화학식에서, L은 이탈기(예를 들어, 할로겐 원자, 메실, 토실기 등)이다. 바람직하게는, 플루오로메틸 할라이드 시약은 브로모플루오로메탄이다.
공정 (b)에서, 화학식 (Ⅸ)의 화합물을 화학식 (Ⅵ)의 화합물로 전환시키는 상기 설명된 조건과 유사한 조건이 이용될 수 있다. 예를 들어, 적합한 시약은 유기 염기 예를 들어, 트리에틸아민의 존재하의 2-푸로산의 활성화된 유도체 예를 들어, 활성화된 에스테르 또는 바람직하게는 2-푸로일 할라이드 예를 들어, 2-푸로일 클로라이드이다.
화학식 (Ⅸ) 및 (ⅩⅢ)의 화합물들은 상기 설명된 방법과 유사한 방법(예를 들어, 표준 조건하에서 화학식 FCH2L(여기서, L은 이탈기 예를 들어, 할로겐 원자, 메실 또는 토실기 등임)의 화합물, 예를 들어, 적합한 플루오로메틸 할라이드와 반응시키므로써)을 이용하여 상응하는 티오산(ⅩⅠ) 및 (ⅩⅣ)(하기 정의된 바와 같은)을 알킬화시키므로써 제조될 수 있다. 바람직하게는, 플루오로메틸 할라이드 시약은 브로모플루오로메탄이다. 티오산(ⅩⅠ)은 공지된 화합물이다(J Labelled Compd Radiopharm(1997)39(7)567-584).
화학식 (ⅩⅡ)의 화합물은 하기 화학식 (ⅩⅣ)의 화합물 또는 이것의 염을 에스테르화시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
상기 공정은 상기 설명된 방법과 유사한 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 적합한 시약은 유기 염기 예를 들어, 트리에틸아민의 존재하의 2-푸로산의 활성화된 유도체 예를 들어, 활성화된 에스테르 또는 바람직하게는 2-푸로일 할라이드 예를 들어, 2-푸로일 클로라이드이다.
화학식 (ⅩⅣ)의 화합물은 예를 들어, 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 화학식 (Ⅲ)의 화합물로 전환시키는 상기 설명된 공정과 유사한 공정에 의해 상응하는 카르복실산으로부터 제조될 수 있다. 상기 상응하는 카르복실산은 공지되어 있다(업존(Upjohn), WO 90/15816).
화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 용매화물을 제조하는 추가의 대안적인 방법은 11-β-히드록시기가 보호되거나 마스킹된 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 탈보호시키거나 탈마스킹시키는 것을 포함한다. 첫번째 공정은 하기 화학식 (ⅩⅤ)의 화합물을 탈보호시키는 것을 포함한다:
상기 식에서, P는 히드록시 보호기이다.
히드록시 보호기 P의 예는 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry ED JFW McOmie(Plenum Press 1973) or Protective Groups in Organic Synthesis by Theodora W Green(John Wiley and Sons, 1991]에 기재되어 있다.
적합한 히드록시 보호기 P의 예로는 카보네이트, 알킬(예를 들어, t-부틸 또는 메톡시메틸), 아랄킬(예를 들어, 벤질, p-니트로벤질, 디페닐메틸 또는 트리페닐메틸), 헤테로시클릭기 예컨대, 테트라히드로피라닐, 아실(예를 들어, 아세틸 또는 벤질) 및 실릴기 예컨대, 트리알킬실릴(예를 들어, t-부틸디메틸실릴)이 있다. 히드록시 보호기는 통상적인 기법에 의해 제거될 수 있다. 따라서, 예를 들어 카보네이트는 염기로 처리하므로써 제거될 수 있으며, 알킬, 실릴, 아실 및 헤테로시클릭 고리는 산성 또는 염기성 조건하에서 가용매분해 예를 들어, 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 아랄킬기 예컨대, 트리페닐메틸은 산성 조건하에서 가용매분해 예를 들어, 가수분해에 의해 유사하게 제거될 수 있다. 아랄킬기 예컨대, 벤질 또는 p-니트로벤질은 귀금속 촉매 예컨대, 목탄상 팔라듐의 존재하에 가수소분해에 의해 제거될 수 있다. p-니트로벤질은 또한 광분해에 의해 제거될 수 있다.
11-β-히드록시기는 카르보닐기로서 마스킹될 수 있다. 두번째 공정은 하기 화학식 (ⅩⅥ)의 화합물을 환원시키는 것을 포함한다:
화학식 (Ⅰ)의 화합물로의 환원은 예를 들어 히드라이드 환원제 예컨대, 보로히드라이드, 예컨대, 나트륨 보로히드라이드러 처리함으로써 달성될 수 있다.
11-케톤(ⅩⅥ) 또한 마스킹될 수 있다. 화학식 (ⅩⅥ)의 화합물의 마스킹된 유도체의 예로는 (ⅰ) 화학식 (ⅩⅥ)의 화합물을 알코올 예를 들어, 메탄올, 에탄올 또는 에탄-1,2-디올로 처리함으로써 형성된 케탈 유도체 예를 들어, 케탈, (ⅱ) 화학식 (ⅩⅥ)의 화합물을 티올 예를 들어, 메탄에티올, 에탄에티올 또는 에탄-1,2-디티올로 처리함으로써 형성된 디티오케탈 유도체 예를 들어, 디티오케탈, (ⅲ) 화학식 (ⅩⅥ)의 화합물을 예를 들어, 1-히드록시-에탄-2-티올로 처리함으로써형성된 모노티오케탈 유도체 예를 들어, 모노티오케탈, (ⅳ) 화학식 (ⅩⅥ)의 화합물을 알코올아민 예를 들어, 에페드린으로 처리함으로써 형성된 유도체, (ⅴ) 화학식 (ⅩⅥ)의 화합물을 아민으로 처리함으로써 형성된 이민, (ⅵ) 화학식 (ⅩⅥ)의 화합물을 히드록실아민으로 처리함으로써 형성된 옥심을 포함한다. 본 발명자들은 본 발명의 한 양태로서 화학식 (ⅩⅥ)의 화합물의 이러한 유도체를 청구한다.
이러한 마스킹된 유도체는 통상적인 수단 예를 들어, 케탈에 의해 케톤으로 다시 전환될 수 있으며, 이민과 옥심은 묽은 산으로 처리함으로써 카르보닐로 전환되고, 디티오케탈은 본원에 참고문헌으로 인용된 문헌[P.C. Bulman Page et al (1989), Tetrahedron, 45, 7643-7677]에 설명된 바와 같은 다양한 방법에 의해 케톤으로 전환될 수 있다.
화학식 (ⅩⅤ)의 화합물은
(a) 하기 화학식 (ⅩⅦ)의 화합물 또는 이것의 염을 알킬화시키거나;
(상기 식에서, P는 히드록시 보호기이다)
(b) 하기 화학식 (ⅩⅧ)의 화합물을 에스테르화시키는 것을 포함하는 공정에의해 제조될 수 있다:
단계 (a)에서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 화학식 (Ⅰ)의 화합물로 전환시키는 상기 설명된 조건과 유사한 조건이 이용될 수 있다. 전형적으로, 화학식 (ⅩⅦ)의 화합물은 표준 조건하에서 화학식 FCH2L의 화합물, 예를 들어, 적합한 플루오로메틸 할라이드와 반응할 것이며, 상기 화학식에서, L은 이탈기(예를 들어, 할로겐 원자, 메실, 토실기 등)이다. 바람직하게는, 플루오로메틸 할라이드 시약은 브로모플루오로메탄이다.
단계 (b)에서, 화학식 (Ⅸ)의 화합물을 화학식 (Ⅵ)의 화합물로 전환시키는 상기 설명된 조건과 유사한 조건이 이용될 수 있다. 예를 들어, 적합한 시약은 유기 염기 예를 들어, 트리에틸아민의 존재하의 2-푸로산의 활성화된 유도체 예를 들어, 활성화된 에스테르 또는 바람직하게는 2-푸로일 할라이드 예를 들어, 2-푸로일 클로라이드이다.
화학식 (ⅩⅧ)의 화합물은 상기 설명된 방법과 유사한 방법(예를 들어, 표준 조건하에서 화학식 FCH2L(여기서, L은 이탈기 예를 들어, 할로겐 원자, 메실 또는 토실기 등임)의 화합물, 예를 들어, 적합한 플루오로메틸 할라이드와 반응시키므로써)을 이용하여 상응하는 티오산을 알킬화시키므로써 제조될 수 있다. 바람직하게는, 플루오로메틸 할라이드 시약은 브로모플루오로메탄이다. 상응하는 티오산은 공지된 화합물이거나, 표준 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (ⅩⅧ)의 화합물은 대안적으로 상응하는 히드록시 유도체를 보호하므로써 제조될 수 있다.
화학식 (ⅩⅦ)의 화합물은 하기 화학식 (ⅩⅨ)의 화합물 또는 이것의 염을 에스테르화시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
상기 식에서, P는 히드록시 보호기이다.
이러한 공정은 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 화학식 (Ⅱ)의 화합물로 전환시키는 상기 설명된 방법과 유사한 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 적합한 시약은 유기 염기 예를 들어, 트리에틸아민의 존재하의 2-푸로산의 활성화된 유도체 예를 들어, 활성화된 에스테르 또는 바람직하게는 2-푸로일 할라이드 예를 들어, 2-푸로일 클로라이드일 수 있다.
화학식 (ⅩⅨ)의 화합물은 보호된 티오산을 가지며, 후에 탈보호되는 상응하는 히드록시 유도체 (Ⅲ)을 보호함으로써 제조될 수 있다.
화학식 (ⅩⅥ)의 화합물은
(a) 11-카르보닐기가 마스킹된 하기 화학식 (ⅩⅩ)의 화합물 또는 이것의염, 또는 유도체를 알킬화시키거나;
(b) 11-카르보닐기가 마스킹된 하기 화학식 (ⅩⅩⅠ)의 화합물 또는 이것의 유도체를 에스테르화시키는 것을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다:
단계 (a)에서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 화학식 (Ⅰ)의 화합물로 전환시키는 상기 설명된 조건과 유사한 조건이 이용될 수 있다. 전형적으로, 화학식 (ⅩⅩ)의 화합물은 표준 조건하에서 화학식 FCH2L의 화합물, 예를 들어, 적합한 플루오로메틸 할라이드와 반응할 것이며, 상기 화학식에서, L은 이탈기(예를 들어, 할로겐 원자, 메실, 토실기 등)이다. 바람직하게는, 플루오로메틸 할라이드 시약은 브로모플루오로메탄이다.
단계 (b)에서, 화학식 (Ⅸ)의 화합물을 화학식 (Ⅵ)의 화합물로 전환시키는 상기 설명된 조건과 유사한 조건이 이용될 수 있다. 예를 들어, 적합한 시약은 유기 염기 예를 들어, 트리에틸아민의 존재하의 2-푸로산의 활성화된 유도체 예를 들어, 활성화된 에스테르 또는 바람직하게는 2-푸로일 할라이드 예를 들어, 2-푸로일 클로라이드이다.
11-케톤기가 마스킹된 화학식 (ⅩⅩⅠ)의 화합물 또는 이것의 유도체는 상기 설명된 방법과 유사한 방법(예를 들어, 표준 조건하에서 화학식 FCH2L(여기서, L은 이탈기 예를 들어, 할로겐 원자, 메실 또는 토실기 등임)의 화합물, 예를 들어, 적합한 플루오로메틸 할라이드와 반응시키므로써)을 이용하여 상응하는 티오산을 알킬화시키므로써 제조될 수 있다. 바람직하게는, 플루오로메틸 할라이드 시약은 브로모플루오로메탄이다. 상응하는 티오산은 공지된 화합물이거나, 이미 설명된 방법과 유사한 방법에 의해 상응하는 카르복실산으로부터 제조될 수 있다.
화학식 (ⅩⅩ)의 화합물은 11-케톤이 마스킹된 하기 화학식 (ⅩⅩⅡ)의 화합물 또는 이것의 유도체를 에스테르화시키는 것을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다:
이러한 공정은 이미 설명된 방법과 유사한 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 적합한 시약은 유기 염기 예를 들어, 트리에틸아민의 존재하의 2-푸로산의 활성화된 유도체 예를 들어, 활성화된 에스테르 또는 바람직하게는 2-푸로일 할라이드 예를 들어, 2-푸로일 클로라이드이다.
11-케톤이 마스킹된 하기 화학식 (ⅩⅩⅡ)의 화합물 또는 이것의 유도체는 상응하는 히드록시 유도체(Ⅳ)를 산화시키고, 케톤을 카스킹한 후, 카르복실산을 티오산으로 전환시킴으로써(예를 들어, 화학식 (Ⅳ)의 화합물의 화학식 (Ⅲ)의 화합물로의 전환 참조) 제조될 수 있다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 용매화물을 제조하는 추가의 대안적인 공정은 하기 화학식 (ⅩⅩⅢ)의 화합물을 플루오르 공급원과 반응시키는 것을 포함한다:
상기 식에서, L은 이탈기(예를 들어, 플루오르 이외의 할라이드, 예컨대, 클로라이드, 요오다이드 또는 술포네이트 에스테르 예컨대, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트)이다.
바람직하게는, 플루오르 공급원은 플루오르화물 이온 예를 들어, KF이다. 본 전환에 대한 추가의 상세한 사항은 문헌[G.H. Phillipps et al., (1994) Journal of Medicinal chemistry, 37, 3717-3729 or J Labelled Compd Radiopharm(1997) 39(7) 567-584]에 기재되어 있다.
화학식 (ⅩⅩⅢ)의 화합물은 본원에 설명된 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. -CH2F 부분이 -CH2L 부분(여기서, L은 플로오르 이외의 이탈기임)으로대체된 화학식 (Ⅵ), (Ⅷ), (Ⅸ), (ⅨA), (ⅩⅤ) 및 (ⅩⅥ)의 상응하는 신규한 중간물질은 본 발명의 양태로서 청구된다.
화학식 (Ⅰ) 또는 이것의 용매화물을 제조하는 추가의 대안적인 방법은 3-카르보닐기가 보호되거나 마스킹된 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 유도체를 탈보호시키거나 탈마스킹시키는 것을 포함한다.
3-카르보닐기는 11-카르보닐 위치를 마스킹시키는 상기 설명된 방식과 유사한 방식으로 마스킹될 수 있다. 따라서, 3-카르보닐은 예를 들어, 케탈, 모노티오케탈, 디티오케탈, 알코올아민으로 처리된 유도체, 옥심 또는 이민으로서 마스킹될 수 있다. 카르보닐기는 통상적인 수단에 의해 회수될 수 있으며, 예를 들어, 케탈은 묽은 산으로 처리함으로써 카르보닐로 전환되고, 디티오케탈은 본원에 참고문헌으로 인용된 문헌[P.C. Bulman Page et al(1989), Tetrahedron, 45, 7643-7677]에 설명된 바와 같은 다양한 방법에 의해 케톤으로 전환된다.
특정 중간물질 화합물은 신규하며, 본 발명자들은 이들을 이들의 염 및 용매화물과 함께 본 발명의 양태로서 제공하였다.
상기 지적된 바와 같이, 본 발명자들은 본 발명의 특정 양태로서,
(a) 비용매화 용매화물 예컨대, 에탄올, 메탄올, 물, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 메틸이소부틸케톤 또는 이들의 혼합물의 존재하에 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 결정화시키거나;
(b) 용매화된 형태(예를 들어, 아세톤, 이소프로판올, 메틸에틸케톤, DMF 또는 테트라히드로푸란에 의한 용매화물의 형태)의 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 예를 들어, 가열하므로써 탈용매화시키는 것을 포함하여 비용매화된 형태의 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
단계 (b)에서, 탈용매화는 일반적으로 50℃를 초과하는 온도 바람직하게는, 100℃를 초과하는 온도에서 수행될 것이다. 일반적으로, 가열은 진공하에 수행될 것이다.
또한, 상기 언급된 공정에 의해 수득가능한 비용매화된 형태의 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명의 특정 양태로서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 메틸이소부틸케톤, 에틸 아세테이트 또는 메틸 아세테이트중에 용해시키고, 비용매화 역용매제 예컨대, 이소-옥탄 또는 톨루엔을 첨가함으로써 비용매화된 형태 1의 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 생성시키는 것을 포함하여, 비용매화된 형태 1의 다형체로서의 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제 1의 바람직한 구체예에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 에틸 아세테이트중에 용해될 수 있으며, 역용매로서 톨루엔을 첨가함으로써 비용매화된 형태 1의 다형체로서 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 수득될 수 있다. 수율을 증가시키기 위해, 바람직하게는 에틸 아세테이트 용액을 뜨거워야 하며, 톨루엔이 첨가되면, 혼합물이 증류되어 에틸 아세테이트의 함량이 감소된다.
본 공정의 제 2의 바람직한 구체예에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 메틸이소부틸케톤중에 용해될 수 있으며, 비용매화된 형태 1의 다형체로서 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 역용매로서 이소옥탄을 첨가함으로써 수득될 수 있다.
또한, 상기 언급된 공정에 의해 수득가능한 비용매화된 형태 1의 다형체로서의 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 제공된다.
비용매화된 형태 1의 다형체로서의 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법은, 메탄올 또는 무수 디클로로메탄중에 비용매화된 형태의 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 용해시키고, 비용매화된 형태 1의 다형체로서의 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 재결정화시키는 것을 포함한다. 전형적으로, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 뜨거운 메탄올 또는 무수 디클로로메탄중에 용해되고 냉각될 것이다.
또한, 상기 언급된 공정에 의해 수득가능한 비용매화된 형태 2의 다형체로서의 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 제공된다.
비용매화된 형태 3의 다형체로서 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 제조 방법은, 물(전형적으로 1-3부피%의 물)의 존재하에 디클로로메탄중에 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 용매화물(특히, 아세톤 용매화물로서)을 용해시키고, 비용매화된 형태 3의 다형체로서의 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 재결정화시키는 것을 포함한다.
또한,상기 언급된 공정에 의해 수득가능한 비용매화된 형태 3의 다형체로서의 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 제공된다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물 및/또는 이것의 용매화물 또는 다형체의 이점은, 탁월한 항염증 특성을 나타내며, 예측가능한 약력학적 및 약동학적 특성을 나타내며, 양호한 부작용 프로파일을 가지며, 사람 환자의 치료시 편리한 요법과 양립가능하다는 것을 포함한다. 추가의 이점은, 제조 및 저장이 용이한 바람직한 물리적 및 화학적 특성을 갖는다는 것을 포함한다.
도면의 간단한 설명:
도 1: 비용매화된 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 형태 1, 형태 2 및 형태 3의 당형체의 XRPD 프로파일의 오버레이.
도 2: 비용매화된 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 형태 1, 형태 2 및 형태 1과 형태 2의 50:50 혼합물의 다형체의 XRPD 프로파일, 및 형태 1과 형태 2의 50:50 혼합물의 프로파일의 시간 의존도의 오버레이.
도 3: 화학식 (Ⅰ)의 비용매화된 화합물의 형태 1의 다형체의 DSC 및 TGA 프로파일.
도 4: 5 시간 지점에서 수득된 화학식 (Ⅰ)의 비용매화된 화합물의 형태 3의 XRPD 프로파일의 시간 의존도.
도 5: 도 4의 XRPD 실험에 대한 온도 및 시간 프로파일.
하기 비제한적인 실시예는 본 발명을 설명하고자 하는 것이다.
일반적 사항
1H-nmr 스펙트럼은 400MHz에서 기록하였으며, 화학적 이동은 테트라메틸실란에 대해 ppm으로서 나타내었다. 하기 약자는 시그널의 다양성을 나타내기 위해 사용되었다: s(싱글렛), d(더블렛), t(트리플렛), q(쿼테트), m(멀티플렛), dd(더블렛의 더블렛), ddd(더블렛의 더블렛의 더블렛), dt(트리플렛의 더블렛) 및 b(브로드). 바이오태그는 플래쉬 12i 크로마토그래피 모듈에서 수행되는 KP-Sil을 함유하는 사전패킹된 실리카 겔 카트리지이다. LCM은 3ml/min의 유량으로 0-0.7min 0%B, 0.7-4.2min 100%B, 4.2-5.3min )%B, 5.3-5.5min 0%B의 용리 구배를 이용하여, 물(용매 A)중의 0.1% HCO2H와 0.01M 암모늄 아세테이트, 및 아세토니트릴(용매 B)중의 0.05% HCO2H와 5% 물로 용리시킨 수펠코실(Supelcosil) LCABZ+PLUS 칼럼(3.3cm x 4.6mm ID)에서 수행하였다. 질량스펙트럼은 전자분사 파지티브 및 네거티브 모드(ES+ve 및 ES-ve)를 사용하여 피존 VG 플랫폼 분광계로 기록하였다.
DSC 및 TGA 프로파일은 10℃/min의 열적 구배 및 질소 기체가 흐르는 밀봉되지 않은 팬을 사용한 넷츠(Netzsch) STA449C 동시 열 분석기로 수득하였다.
흡습 특징은 히든 이가솔브(Hiden Igasorb) 흡습 극미량저울을 사용하여 수득하였다. 프로그램이 0 내지 90% RH의 상대습도(RH)가 단계식 증가한 후, 10%의 RH 단계에서 0% RH로 다시 감소시키도록 규정되었다.
도 1 및 2에 도시된 XRPD 분석을 필립스 엑스퍼트(Phillips X'pert) MPD 분말 회절기(일련 번호 DY667)로 수행하였다. 0.02디그리 2세타 단계 크기 및 각각의 단계에서 1초 수집시간으로 2 내지 45디그리 2세타로 수행하였다. 도 4에 도시된 XRPD 분석은 0.04디그리 2세타 단계 크기 및 1초 수집시간으로 2 내지 35디그리 2세타로 수행하는 방식으로, 안톤 파르(Anton Parr) TTK 열 액세서리가 구비된 동일한 장치로 수행하였다.
중간물질
중간물질 1: 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산
무수성 디클로로메탄(200ml) 및 트리에틸아민(15.94ml, 114mmol)중의 6α,9α-디플루오로-11β,17α-디히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산(GB 2088877B에 설명된 공정에 따라 제조됨)(18g, 43.6mmol) 용액을 무수성 디클로로메탄(100ml)중의 2-푸로일 클로라이드(11.24ml, 114mmol) 용액으로 <5℃에서 약 40분에 걸쳐 처리하였다. 용액을 30분 동안 <5℃에서 교반시켰다. 생성된 고형물을 여과에 의해 모으고, 3.5% 수성 탄화수소나트륨, 물, 1M 염산 및 물로 연속적으로 세척하고, 60℃에서 진공하에 건조시켜 크림색 고형물을 수득하였다. 디클로로메탄 여과물을 연속적으로 3.5% 탄화수소나트륨 용액, 물, 1M 염산 및 물로 연속해서 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 크림색 고형물을 제공하고, 이를 상기 분리된 고형물과 혼합시켰다. 혼합된 고형물(26.9g)을 아세톤(450ml)중에 현탁시키고, 교반시켰다. 디에틸아민(16.8ml, 162mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온하에서 4.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 소량의 아세톤으로 세척하였다. 세척물과 여과물을 혼합시키고, 농축시키고, 24:1의 클로로포름:메탄올로 용리시킨 실리카겔 바이오택 칼럼(Biotage column)상에 로딩하였다. 더욱 극성인 성분을 하유한 분획을 혼합하고, 증발시켜 크림색 고형물을 제공하였다. 이를 상기 분리된 고형물과 혼합하고, 진공하에 건조시켜 연한 베이지색 고형물(19.7g)을 제공하였다. 이를 따뜻한 물에 용해시키고, 진한 염산으로 pH를 2로 조절하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 50℃에서 건조시킨 후 증발시켜 크림색 고형물로서의표제 화합물(18.081g, 82%)을 수득하였다: LCMS 보유 시간 3.88qns.
중간물질 1: 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산(첫번째 대안적 방법)
아세톤(10vol)중의 6α,9α-디플루오로-11β,17α-디히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산(GB 2088877B에 설명된 공정에 따라 제조됨)(1중량, 49.5g)의 교반된 현탁액을 0-5℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(0.51중량, 2.1당량)으로 처리하고, 5℃ 미만으로 유지시키고, 5분 동안 0-5℃에서 교반시켰다. 그 후, 2-푸로일 클로라이드(0.65중량, 2.05당량)를 20분에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 0-5℃의 온도로 유지시켰다. 반응물을 30분 동안 0-5℃에서 교반시킨 후, HPLC 분석을 위해 샘플링하였다. 메탄올(0.8vol)중의 디에탄올아민(1.02wt, 4당량)을 약 15분에 걸쳐 첨가하고, 메탄올(0.2vol)로 라인 세척하고, 반응물을 1시간 동안 0-5℃에서 교반시켰다. 반응물을 다시 HPLC에 의한 분석을 위해 샘플링하고, 약 20℃의 온도로 가온시키고, 물(1.1중량)으로 처리하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물(10vol)중의 HCl(SG1.18(11.5M), 1vol) 용액으로약 20분에 걸쳐 처리하고, 반응물을 25℃ 미만으로 유지시켰다. 현탁액을 30분 이상 동안 20-23℃에서 교반시키고, 여과시켰다. 여과 케이크를 물(3x2vol)로 세척하였다. 생성물을 진공하에서 약 60℃하에서 밤새 건조시켜 백색 고형물로서의표제 화합물(58.7g, 96.5%)을 수득하였다.
중간물질 1: 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산(두번째 대안적 방법)
아세톤(10vol)중의 6α,9α-디플루오로-11β,17α-디히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산(GB 2088877B에 설명된 공정에 따라 제조됨)(1중량, 49.5g)의 교반된 현탁액을 0-5℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(0.51중량, 2.1당량)으로 처리하고, 5℃ 미만으로 유지시키고, 5분 동안 0-5℃에서 교반시켰다. 그 후, 2-푸로일 클로라이드(0.65중량, 2.05당량)를 20분에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 0-5℃의 온도로 유지시켰다. 반응 혼합물을 적어도 30분 동안 교반시키고, 반응물의 온도를 0-5℃로 유지시키면서 물(10vol)로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 아세톤/물(50/50 2vol) 및 물(2x2vol)로 연속적으로 세척하였다. 생성물을 약 55℃에서 진공하에 밤새 건조시키고, 백색 고형물로서의 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-일 S-(2-푸라닐카르보닐)티오안히드라이드(70.8g,98.2%)를 수득하였다.
생성물의 일부(0.56g)를 6α,9α-디플루오로-11β,17α-디히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산(0.41g)과 1:1의 몰비로 DMF(10 부피 중량의 스테로이드 유입)중에서 혼합시켰다. 반응 혼합물을 트리에틸아민(약 2.1 당량)으로 처리하고, 혼합물을 약 6시간 동안 약 20℃에서 교반시켰다. 과량의 진한 HCl(0.5vol)을 함유하는 물(50vol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 층을 물(2x5vol)로 세척하고, 진공하에서 약 55℃에서 밤새 건조시켜 백색 고형물로서의표제 화합물(0.99g, 102%)을 수득하였다.
중간물질 1A: 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 디이소프로필에틸아민 염
메틸아세테이트(500ml)중의 6α,9α-디플루오로-11β,17α-디히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산(GB 2088877B에 설명된 공정에 따라 제조됨)(1중량, 49.5g)의 교반된 현탁액을 트리에틸아민(35ml)으로 처리하고, 0-5℃의 반응 온도를 유지시켰다. 메탄올(50ml)중의 디에탄올아민(52.8g) 용액을 첨가하고, 혼합물을 적어도 2시간 동안 0-5℃에서 교반시켰다. 반응 온도를 15℃ 미만으로 유지시키면서 묽은 염산(약 1M, 550ml)을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서교반시켰다. 유기상을 분리하고, 수성층을 다시 메틸 아세테이트(2x250ml)로 추출하였다. 모든 유기상을 혼합시키고, 염수(5x250ml)로 연속적으로 세척하고, 디-이소프로필에틸아민(30ml)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 대기압하에서 증류에 의해 약 250ml 부피로 농축시키고, 25-30℃로 냉각시켰다(일반적으로 원하는 생성물의 결정화는 증류/후속 냉각 동안 발생한다). 3차아릴 부틸 메틸 에테르(TBME)(500ml)를 첨가하고, 추가로 슬러리를 냉각시키고, 10분 이상 동안 0-5℃에서 숙성시켰다. 생성물을 여과 제거하고, 냉각된 TBME(2x200ml)로 세척하고, 약 40-50℃에서 진공하에 건조시켰다(75.3g, 98.7%).
중간물질 1B: 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 트리에틸아민염
에틸아세테이트(900ml)중의 중간물질 1(30g)의 교반된 현탁액을 트리에틸아민(1.05 몰당량, 8.6ml)으로 처리하고, 혼합물을 약 20℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 에틸아세테이트(2x2vol)로 세척하고, 진공하에 45℃하에서 18시간 동안 건조시켜 백색 고형물로서의표제 화합물(28.8g, 80%)을 제공하였다.
실시예
실시예 1: 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르의 비용매화된 형태 1
중간물질 1(2.5g, 4.94mmol)의 현탁액을 무수 N,N-디메틸포름아미드(25ml)중에 용해시키고, 탄산수소나트륨(465mg, 5.53mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -20℃하에서 교반시키고, 브로모풀루오로메탄(0.77ml, 6.37mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -20℃하에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 2M 염산(93ml)에 첨가하고, 30분 동안 교반시켰다. 물(300ml)을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 모으고, 물로 세척하고, 진공하의 50℃하에서 건조시켜 백색 고형물을 수득하고, 이를 아세톤/물로부터 재결정화시키고(6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르를 수득하기 위해), 진공하에 50℃에서 건조시켜 표제 화합물(2.351g, 88%)을 수득하였다: LCMS 보유 시간 3.66분.
약물학적 활성
시험관내 약물학적 활성
일반적으로 생체내에서 항염증 또는 항알레르기 활성을 나타내는 것으로 추정되는 글루코코르티코이드 작용제 활성을 시험관내에서 분석하여 작용에 있어서의 약물학적 활성을 평가하였다.
비용매화된 형태 1로서의 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 실험에 사용하였다.
작용 분석(functional assay)은 문헌[K.P.Ray et al., Biochem J. (1997), 328, 707-715]에 기재된 분석을 기초로 한다. sPAP(알칼리 포스파타아제 분비)에 커플링된 ELAM 유전자 프로모터로부터 NF-κB 반응 요소를 함유하는 리포터 유전자로 안정적으로 트렌스펙팅된 A549 세포를 적합한 용량의 시험 화합물로 37℃하에서 1시간 동안 처리하였다. 그 후, 세포를 종양 괴사 인자(TNF, 10ng/ml)로 16시간 동안 자극한 후, 표준 비색 분석에 의해 생성된 알칼리 포스파타아제의 양을 측정하였다. 용량 반응 곡선을 작성하고, 이로부터 EC50값을 계산하였다.
본 실험에서, 실시예 1의 화합물의 EC50값은 <1nM이다.
글루코코르티코이드 수용체(GR)은 유전자 프로모터의 특정 서열에 직접적으로 결합하여 유전자 발현을 상향조절하고, 기타 전사 인자(예컨대, NFκB 또는 AP-1)와의 직접적인 상호작용에 의해 상기 전사 인자에 의해 구동되는 유전자 발현을 하향조절하므로써 두가지 이상의 상이한 메카니즘에서 작용할 수 있다.
상기 방법의 변형에서, 이러한 기능을 모니터링하기 위해, 두개의 리포터 플라스미드를 생성시키고, 트랜스펙션에 의해 A549 사람 폐 상피 세포로 각각 유입시켰다. 첫 번째 세포주는, TNFα로 자극되는 경우 전사 인자 NFκB의 활동에 특이적으로 반응하는 합성 프로모터의 조정하에 개똥벌래 루시퍼라아제 수용체 유전자를 함유한다. 두 번째 세포주는 글루코코르티코이드의 직접적인 자극에 반응하는, 콘센서스 글루코코르티코이드 반응 요소의 3개 복사체를 포함하는 합성 프로모터의 조정하에 레닐라(renilla) 루시퍼라아제 수용체 유전자를 함유한다. 상기 두가지의 세포주를 1:1 비로 96 웰 플레이트(웰당 40,000 세포)에서 혼합시키고, 밤새 37℃에서 성장시키므로써 트랜스액티베이션 및 트랜스익스프레션의 동시 측정을 수행하였다. 시험 화합물을 DMSO중에 용해시키고, 이를 0.7%의 최종 DMSO 농도에서 세포에 첨가하였다. 1시간 동안 인큐베이팅시킨 후, 0.5ng/ml TNFα(R&D 시스템)를 첨가하고, 추가로 37℃하에서 15시간 후, 패카드 화이어리트 킷(Packard Firelite kit)을 사용하여 이의 사용 설명서에 따라 개똥벌레 및 레닐라 루시퍼라아제의 수준을 측정하였다. 용량 반응 곡선을 작성하고, 이로부터 EC50값을 측정하였다.
| 트랜스액티베이션(GR)ED50(nM) | 트랜스리프레션(NFκB)ED50(nM) | |
| 화학식 (Ⅰ)의 화합물 | 0.06 | 0.20 |
| 대사물 | >250 | >1000 |
| 플루티카손 프로피오네이트 | 0.07 | 0.16 |
생체내 약물학적 활성
오발뷰민 자극된 브라운 노르웨이 쥐(Brown Norway rat) 호산구증 모델에서 생체내 약물학적 활성을 평가하였다. 이 모델은 천식의 폐 염증의 주 성분인 폐 호산구로 유도된 알레르기를 모방하기 위해 디자인된 것이다.
비용매화된 형태 1로서의 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 실험에 사용하였다.
오발뷰민으로 자극하기 30분 전에 염수중의 기관내(IT) 투여용 현탁액으로서 화학물 (Ⅰ)을 투여하면, 본 모델에서 폐 호산구증이 용량 의존적으로 억제되었다. 현저한 억제는 30㎍의 화합물(Ⅰ)의 단일 투여 후에 달성되었으며, 이는 동일한 연구에서 동일 투여량의 플루티카손 프로피오네이트로 관찰된 것 보다 더욱 현저한 반응이다(p=0.016)(화학식 (Ⅰ)의 화합물로는 69% 억제, 플루티카손 프로피오네이트로는 41% 억제).
흉선 퇴화된 쥐 모델에서, 1일 3회 IT 용량인 100㎍의 화합물(Ⅰ)로 동일한 연구에서 동일한 투여량의 플루티카손 프로피오네이트 보다 흉선 중량에서 현저하게 더 적은 감소를 유도하였다(p=0.004)(화학식 (Ⅰ)의 화합물로는 흉선 중량을 67% 감소, 플루티카손 프로피오네이트로는 78% 감소).
이 두 결과는 화학물(Ⅰ)이 플루티카손 프로피오네이트 보다 더욱 우수한 치료학적 지수를 가짐을 나타낸다.
쥐 및 사람 간세포에서의 시험관내 대사
쥐 또는 사람 간세포와의 화합물(Ⅰ)의 배양은, 플루티카손 프로피오네이트와 17-β 카르복실산(Ⅹ)과 유사한 방식으로 대사되는 화합물이 단지 현저한 대사물을 생성시킨다는 것을 보여준다. 화합물(Ⅰ)과 사람 간세포의 인큐베이션(37℃, 10μM 약물 농도, 3 시험체로부터의 간세포, 0.2 내지 0.7 백만세포/mL)에서 이러한 대사물의 발생 속도에 대한 연구는 화합물(Ⅰ)이 플루티카손 프로피오네이트보다 약 5배 더 신속하게 대사됨을 보여준다.
| 시험체 번호 | 세포 밀도(백만세포/mL) | 17-β산 대사물의 생성율(pmol/h) | |
| 화합물(Ⅰ) | 플루티카손 프로피오네이트 | ||
| 1 | 0.2 | 48.9 | 18.8 |
| 1 | 0.7 | 73.3 | 35.4 |
| 2 | 0.2 | 118 | 9.7 |
| 2 | 0.7 | 903 | 23.7 |
| 3 | 0.2 | 102 | 6.6 |
| 3 | 0.7 | 580 | 23.9 |
평균 대사물의 생성율: 화합물(Ⅰ) 102-118pmol/h, 플루티카손 프로피오네이트 18.8-23.0pmol/h.
쥐에서 정맥투여(IV) 및 경구 투여후의 약물체내동태
화합물(Ⅰ)을 숫컷 위스타르 한 쥐(Wistar Han rat)에 경구(0.1mg/kg) 및 정맥(0.1mg/kg) 투여하고, 약동학 매개변수를 측정하였다. 화합물(Ⅰ)은 무시해도 될 만큼의 경구 생체이용율(0.9%)을 나타내며, 4.7.3mL/min/kg의 혈장 청소율을 나타내고, 이는 간 혈류량에 근접하다(플루티카손 프로피오네이트의 혈장 청소율 = 45.2mL/min/kg).
돼지 기관내로의 건식 분말 투여후의 약물체내동태
락토스(10 중량%)와의 건식 분말 배합물로서 화합물(Ⅰ)(1mg) 및 플루티카손 프로피오네이트(1mg)의 균질 혼합물을 마취한 돼지(2)에 기관내 투여하였다. 투여 후 8시간까지 연속 혈액 샘플을 채취하였다. 추출 후, LC-MS/MS 방법론에 의해 화합물(Ⅰ) 및 플루티카손 프로피오네이트의 혈장 수준을 측정하였으며, 상기 분석방법에 의한 정량의 최저 한계는 화합물(Ⅰ) 및 플루티카손 프로피오네이트에 대해 각각 10 및 20pg/mL이다. 이러한 방법을 이용하여, 화합물(Ⅰ)은 투여 후 2시간까지 정량가능하며, 플루티카손 프로피오네이트는 투여 후 8시간 까지 정량가능하였다. 투여 후 15분 이내에 두 화합물에 대한 최대 혈장 농도가 관찰되었다. IV 투여(0.1mg/kg)로부터 수득된 혈장 반감기 데이타로 화합물(Ⅰ)에 대한 AUC(0-inf) 값을 계산하였다. 이는 IT 투여 후 2시간 까지 규정된 화합물(Ⅰ)의 혈장 프로파일을 보완하며, 화합물(Ⅰ)과 플루티카손 프로피오네이트간의 제한된 데이타로 인한 편향된 경향을 해소한다.
Cmax및 AUC(0-inf) 값은 플루티카손 프로피오네이트와 비교하여 화합물(Ⅰ)에 대한 현저하게 감소된 전신 노출을 보여준다.
| Cmax(pg/ml) | AUC(0-inf)(hr.pg/mL) | |||
| 돼지 1 | 돼지 2 | 돼지 1 | 돼지 2 | |
| 화학식(Ⅰ)의 화합물 | 117 | 81 | 254 | 221 |
| 플루티카손 프로피오네이트 | 277 | 218 | 455 | 495 |
마취된 돼지에서 0.1mg/kg의 두 화합물의 혼합물의 정맥내 투여 후의 화합물(Ⅰ) 및 플루티카손 프로피오네이트 둘 모두에 대한 약동학 매개변수는 동일하였다. 이러한 두 글루코코르티코이드의 청소율은 상기 돼지 실험 모델에서 유사하였다.
실시예 1: 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 비용매화된 형태 1(제 1의 대안적인 방법)
에틸 아세테이트(230ml) 및 물(50ml)중의 중간물질 1A(12.61g, 19.8mmol;10g의 중간물질 1에 대한 당량)의 모빌 현탁액을 상이동 촉매(벤질트리부틸암모늄 클로라이드, 10mol%)로 처리하고, 3℃로 냉각하고, 브로모플루오로메탄(1.10ml, 19.5mmol, 0.98 당량)으로 처리하고, 사전냉장된(0℃) 에틸 아세테이트(EtOAc)(20ml)로 세척하였다. 현탁액을 17℃로 가온시키면서 밤새 교반시켰다. 수성층을 분리하고, 유기상을 1M HCl(50ml), 1%w/v NaHCO3용액(3x50ml) 및 물(2x50ml)로 연속해서 세척하였다. 에틸아세테이트 용액을 증류물이 약 73℃에 도달할 때 까지 대기압하에서 증류시키고, 톨루엔(150ml)을 첨가하였다. 모든 잔류 EtOAc가 제거될 때 까지 대기압하에서 계속 증류시켰다(증류물 온도 약 103℃). 생성된 현탁액을 냉각시키고, <10℃로 숙성시키고, 여과 제거하였다. 층을 톨루엔(2x30ml)으로 세척하고, 생성물을 60℃하의 진공하에서 오븐 건조시켜 일정 중량의표제 화합물(8.77g, 82%)을 수득하였다.
실시예 1: 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 비용매화된 형태 1(제 2의 대안적인 방법)
아세톤(1500ml) 및 물(75ml)중의 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 아세톤 용매화물(예를 들어, 실시예 11에 따라 제조됨)(50.0g)의 현탁액을 가열하여 환류시켰다. 생성된 혼합물을 더운 여과(왓맨(Whatman) 54 필터 종이)에 의해 정화시켰으며, 이 동안 일부 고형물이 여과액중에서 결정화된다. 추가로 아세톤(200ml)을 여과물에 첨가하여 환류하의 맑은 용액을 제공하였다. 용액이 흐리게 될 때까지 대기압하에서 환류시키면서 증류시켰다(약 750ml 용매가 수집됨). 톨루엔(1000ml)을 더운 용액에 첨가하고, 대기압하에서 계속 여과시키고, 약 98℃의 온도에서 결정화시켰다. 반응 온도가 105℃가 될 때까지 용매를 계속 증류시켰다(약 945ml의 용매가 수집됨). 혼합물을 대기 온도로 냉각시키고, 추가로 냉각시키고 10분 동안 <10℃에서 숙성시켰다. 생성물을 여과 제거하고, 톨루엔(150ml)으로 세척하고, 흡수 건조시켰다. 생성물을 16시간 동안 진공하에서 약 60℃로 건조시켜 농밀한 백색 고형물로서의표제 화합물(37.8g, 83.7%)을 생성시켰다.
실시예 1 생성물의 XRPD 패턴은 도 1에 도시되어 있다. DSC 및 TGA 프로파일은 도 3에 도시되어 있다.
실시예 2: 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 비용매화된 형태 2
디클로로메탄(180ml)중의 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르(예를 들어, 실시예 1에 따라 제조됨, 제 1 방법)(6.0g)의 현탁액을 가열하여 환류시켜 맑은 용액을 제공하였다. 용액을 더운 여과(왓맨(Whatman) 54 필터 종이)에 의해 정화시키고, 용액을 대기압하에서 증류시켜(약 100ml의 용매가 수집됨) 환류하에 결정화시켰다. 혼합물을 환류하에 약30분 동안 유지시키고, 실온으로 서서히 냉각시켰다. 혼합물을 추가로 냉각시키고, 10-20℃에서 2시간 동안 숙성시켰다. 슬러리를 10℃ 미만으로 냉각시키고, 생성물을 여과 제거하고, 흡수 건조시키고, 진공하에서 약 60℃로 밤새 건조시켜 백색 고형물(4.34g, 71%)을 수득하였다.
메탄올중의 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르(예를 들어, 실시예 1에 따라 제조됨, 제 1 방법)(60부피, 대기압하에서 약 37.5 부피로 증류됨)를 냉각 결정화시키므로써, 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 비용매화된 형태 2의 더욱 순수한 샘플을 수득하였다. 생성물을 여과에 의해 분리시키고, 16시간 동안 진공하에 60℃하에서 오븐 건조시켜 백색의 정전기적 고형물(4.34g, 71%)을 제공하였다.
실시예 2 생성물의 XRPD 패턴은 도 1에 도시되어 있다.
실시예 3: 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 비용매화된 형태 3
디클로로메탄(800ml, 40부피) 및 물(10ml, 0.5부피)중의 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 아세톤 용매화물(예를 들어, 실시예 11에 따라 제조됨)(20.0g)의 현탁액을 가열하여 환류시켜맑은 용액을 제공하였다. 용액을 더운 여과(왓맨 54 필터 종이)에 의해 정화시키고, 이 동안 여과액에서 결정된 일부 고형물이 가열되어 환류되면서 완전히 용해된다. 용액을 대기압하에서 증류시키고(약 400ml의 용매가 수집됨), 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 추가로 냉각시키고, <10℃에서 10분 동안 숙성시켰다. 생성물을 여과 제거하고, 흡수 건조시키고, 약 60℃에서 진공하에 밤새 건조시켜 백색 고형물(12.7g, 70%)을 생성시켰다.
실시예 3 생성물의 XRPD 패턴은 도 1 및 도 4에 도시되어 있다.
실시예 4: 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르의 비용매화된 형태 1, 2 및 3의 상호전환
실온하에서 형태 1 및 2의 혼합물을 물중에서 슬러링시키면, 성분이 시간에 걸쳐 형태 1로 완전히 변형되었다. XRPD 생성물은 도 2에 도시되어 있다. 에탄올중의 형태 1과 형태 2의 혼합물을 에탄올중에서 슬러링시키므로써 유사한 생성물이 수득되었다. 이러한 결과로부터, 형태 1이 다른 두 형태보다 열역학적으로 더욱 안정적인 다형 형태라고 결론지을 수 있다.
형태 3에 대한 열 XRPD 연구를 도 4에 도시된 바와 같이 수행하였다. 온도 및 시간 프로팔일은 도 5에 도시되어 있으며, 도 4에 도시된 5개의 기록은 도 5에 도시된 평형 지점에서 수득되었다. 이러한 결과는 온도가 증가함에 따라 형태 3이 우선 형태 2로 전환된 후, 형태 1로 전환되었음을 보여준다.
실시예 5: 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르의 비용매화된 형태 1, 2 및 3의 흡습
단계적으로 증가된 후 감소되는 습기에 노출될 경우 고형물의 주량 변화를 모니터링하므로써 3 형태의 흡습을 측정하였다. 수득된 결과는 하기와 같다:
형태 1: 25℃에서 0-90% 상대 습도에 걸쳐 0.18 중량%의 수분 흡수.
형태 2: 25℃에서 0-90% 상대 습도에 걸쳐 1.1-2.4 중량%의 수분 흡수.
형태 3: 25℃에서 0-90% 상대 습도에 걸쳐 1.2-2.5 중량%의 수분 흡수.
실시예 6: 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르의 비용매화된 형태 1, 2 및 3의 용해 엔탈피
DMSO 및 아세토니트릴중의 용해 엔탈피를 25℃에서 측정하였다. 결과는 하기와 같다:
| 형태 1 | 형태 3 | |
| 아세토니트릴 | +13.74 | +8.62 |
| DMSO | +1.46 | -5.21 |
(결과 kJ/mol)
이러한 결과로부터, 형태 3으로부터 형태 1로의 전이 엔탈피가 약 5.1-6.7kJ/mol으로 결정되었다. 전이 엔탈피가 작다고 가정할 때, 두 형태가 비용매화되므로 전이 엔탈피는 전이 자유 에너지와 동일할 수 있다. 이와 같이, 이러한 데이타는 형태 1이 25℃하에서 열역학적으로 가장 안정적인 형태라는 것을 암시한다.
실시예 7: 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 메틸에틸케톤 용매화물
메틸에틸케톤(3.2ml)중의 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르(예를 들어, 실시예 1에 따라 제조됨)(400mg)의 현탁액을 가열하여 환류시켜 투명한 용액을 제공하였다. 대기압하에서 용매의 일부를 증발시키고(약 1ml), 혼합물을 약 20℃로 냉각시켰다. 결정된 새성물을 여과 제거하고, 진공하에 약 20℃에서 건조시켜, 백색 고형물로서의표제 화합물(310mg, 68%)을 수득하였다. NMR δ(CDCl3)는 어미 화합물에 대한 실시예 1에서 설명된 피크를 포함하며, 이후 추가의 용매 피크를 포함한다: 2.45(2H, q), 2.14(3H, s), 1.06(3H, t).
실시예 8: 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 이소프로판올 용매화물
이소프로판올(15ml)중의 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르(예를 들어, 실시예 1에 따라 제조됨)(150mg) 용액을 약 8주에 걸쳐 서서히 결정화시켰다. 생성된 결정질 덩어리를 여과에 의해 분리하여 백색 고형물로서의표제 화합물을 제공하였다. NMR δ(CDCl3)는 어미 화합물에 대한 실시예 1에서 설명된 피크를 포함하며, 이후 추가의 용매 피크를 포함한다: 4.03(1H, m), 1.20(6H, d).
실시예 9: 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 테트라히드로푸란 용매화물
THF(20vol)중의 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르(예를 들어, 실시예 1에 따라 제조됨)(150mg)의 현탁액을 가온시켜 투명한 용액을 제공하였다. 용매를 6일에 걸쳐 서서히 증발시켜 백색 고형물로서의표제 화합물을 제공하였다. 대안적으로, THF 용액을 물(50vol)중의 중탄산칼륨(2 중량%) 용액에 한방울씩 첨가하고, 침전된 생성물을 여과에 의해 모아서 백색 고형물로서의표제 화합물을 제공하였다. NMR δ(CDCl3)는 어미 화합물에 대한 실시예 1에서 설명된 피크를 포함하며, 이후 추가의 용매 피크를 포함한다: 3.74(4H, m), 1.85(4H, m).
실시예 9: 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 테트라히드로푸란 용매화물(대안적인 방법)
THF(10ml)중의 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 트리에틸아민염(예를 들어, 중간물질 1B에 따라 제조됨)(1.2mg)의 모빌 현탁액을 상이동 촉매(테트라부틸암모늄 브로마이드, 전형적으로 8 내지 14mol%)로 처리하고, 3℃로 냉각하고, 브로모플루오로메탄(0.98 당량)으로 처리하였다. 현탁액을 2 내지 5시간 동안 교반시키고, 약 10℃하에서 30분 동안 교반시키고, 여과 제거하였다. 수집된 고형물을 물(4x3vol)로 세척하고, 생성물을 진공하의 60℃에서 밤새 오븐 건조시켜 백색 고형물로서의표제 화합물(0.85g, 87%)을 수득하였다.
실시예 10: 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 DMF 용매화물
DMF(31ml)중의중간물질 1(4.5g, 8.88mmol)의 혼합물을 중탄산칼륨(0.89g, 8.88mmol)으로 처리하고, 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. 0℃하의 DMA(4.8ml)중의 브로모플루오로메탄(0.95g, 8.50mmol, 0.98 당량) 용액을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 -20℃하에서 교반시켰다. 그 후, 혼합물을 -20℃하에서 추가로 30분 동안 교반시키고, 2M 염산(100ml)에 첨가하고, 추가로 30분 동안 0-5℃하에서 교반시켰다. 진공 여과에 의해 수득된 침전물을 물로 세척하고, 50℃에서 건조시켜표제 화합물(4.47g, 82%)을 수득하였다. NMR δ(CDCl3)는 어미 화합물에 대한 실시예 1에서 설명된 피크를 포함하며, 이후 추가의 용매 피크를 포함한다: 7.98(1H, bs), 2.99(3H, s), 2.86(3H, s).
실시예 11: 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 아세톤 용매화물
디메틸포름아미드(DMF)중의중간물질 1(530g, 1중량) 용액을 중탄산칼륨(0.202중량, 1.02 당량)으로 처리하고, 혼합물을 교반시키면서 -17±3℃로 냉각시켰다. 그 후, 브로모플루오로메탄(BFM)(0.22중량, 0.99당량)을 첨가하고, 반응물을 적어도 2시간 동안 -17±3℃에서 교반시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 5±3℃하에서 약 10분에 걸쳐 물(17vol)에 첨가한 후, 물(1vol)로 세척하였다. 현탁액을 적어도 30분 동안 5-10℃에서 교반시킨 후, 여과하였다. 필터 케이크(9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르의 DMF 용매화물)를 물(4x4vol)로 세척하고, 생성물을 필터상에서 건조시켰다. 습기찬 케이크를 용기에 다시 담고, 아세톤(5.75vol)을 첨가하고, 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 52±3℃에서 냉각시키고, 물(5.75vol)을 첨가하고, 52±3℃에서 유지시켰다. 그 후, 혼합물을 20±3℃로 냉각시키고, 여과시키고 60±5℃에서 진공하에 밤새 건조시켜 백색 고형물로서의표제 화합물(556.5g, 89%)을 수득하였다. NMR δ(CDCl3)는 어미 화합물에 대한 실시예 1에서 설명된 피크를 포함하며, 이후 추가의 용매 피크를 포함한다: 2.17(6H, s).
실시예 12: 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 즉, 비용매화된 형태 1을 함유하는 건식 분말 조성물
하기와 같이 건식 분말 제형을 제조하였다:
6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 즉, 비용매화된 형태 1(제 1의 대안적인 방법인 실시예 1에 따라 제조되고, 3㎛의 MMD로 미분화됨):0.29mg
제분된 락토오스(입자중 85% 이하는 60-90㎛의 MMD를 가지며, 15% 이상은 15㎛보다 작은 MMD를 가짐):12mg
상기 설명된 바와 같은 제형으로 각각 채워지고, 벗겨질 수 있는 블리스터 스트립을 함유하는 60개 블리스터(blister)를 제조하였다.
실시예 13: 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 즉, 비용매화된 형태 1을 함유하는 에어로졸 제형
알루미늄 캐니스터(canister)를 하기와 같은 제형으로 채웠다:
6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 즉, 비용매화된 형태 1(제 1의 대안적인 방법인 실시예 1에 따라 제조되고, 3㎛의 MMD로 미분화됨):250㎍
1,1,2-테트라플루오로에탄:50㎕가 되도록
(액츄에이션(actuation) 당 양)
총 양은 120 액츄에이션에 적합하며, 캐니스터에는 액츄에이션당 50㎕ 를 분해하도록 맞춰진 미터링 밸브가 구비되어 있다.
실시예 14: 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 즉, 비용매화된 형태 1을 함유하는 점비 제형
코투여용 제형을 하기와 같이 제조하였다:
6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 즉, 비용매화된 형태 1(제 1의 대안적인 방법인 실시예 1에 따라 제조되고, 미분화됨):10mg
폴리소르베이트 200.8mg
소르비탄 모노라우레이트0.09mg
나트륨 디히드로겐 포스페이트 디히드레이트94mg
2염기성 인산나트륨 무수물17.5mg
염화나트륨48mg
증류수10ml가 되도록
제형은 많은 계량된 용량을 수송할 수 있는 스프레이펌프(발로이스(Valois))에 넣었다.
명세서 및 하기 청구범위 전반에 걸쳐, 단어 '포함하다'는 다른 언급이 없는 한, 언급된 정수, 단계 또는 군 이외에 임의의 기타 정수, 단계 또는 군을 배제하지 않고 포함하는 것으로 이해되어야 할 것이다.
본 출원에 언급된 특허 및 특허 출원은 본원에 참고문헌으로 인용되었다.
Claims (63)
- 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 용매화물:
- 제 1 항에 있어서, 비용매화된 형태임을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
- 제 2 항에 있어서, 형태 1의 다형체의 형태임을 특징으로 하는 비용매화된 형태의 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
- 제 2 항에 있어서, 형태 2의 다형체의 형태임을 특징으로 하는 비용매화된 형태의 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
- 제 2 항에 있어서, 형태 3의 다형체의 형태임을 특징으로 하는 비용매화된 형태의 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 아세톤과의 본질적인 화학양론비의 용매화물의 형태로 결정 고형물로서 존재함을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 테트라히드로푸란과의 본질적인 화학양론비의 용매화물의 형태로 결정 고형물로서 존재함을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 이소프로판올과의 본질적인 화학양론비의 용매화물의 형태로 결정 고형물로서 존재함을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 메틸에틸케톤과의 본질적인 화학양론비의 용매화물의 형태로 결정 고형물로서 존재함을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 디메틸포름아미드와의 본질적인 화학양론비의 용매화물의 형태로 결정 고형물로서 존재함을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
- 제 1 항 내지 제 5 항중의 어느 한 항에 있어서, 가축 또는 사람 약물에 사용됨을 특징으로 하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
- 염증 및/또는 알레르기성 질환을 치료하기 위한 약제 제조에 사용되는, 제 1항 내지 제 5 항중의 어느 한 항에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 생리학적으로 허용되는 용매화물의 용도.
- 1종 이상의 생리학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합된, 제 1 항 내지 제 5 항중의 어느 한 항에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 생리학적으로 허용되는 용매화물을 포함하는 약제 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 비가압적으로, 건식 분말로서 구강을 통해 폐로 국부적으로 투여되기에 적합함을 특징으로 하는 약제 제형.
- 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 희석제 또는 담체로서 락토오스 또는 전분을 함유함을 특징으로 하는 약제 제형.
- 제 13 항에 있어서, 비가압적이고, 비강으로 국부적으로 투여되기에 적합함을 특징으로 하는 약제 제형.
- 제 16 항에 있어서, 희석제 또는 담체로서 물을 함유함을 특징으로 하는 약제 제형.
- 계면활성제 및/또는 공용매와 선택적으로 혼합된, 추진제로서의 플루오로카본 또는 수소함유 클로로플루오로카본 및 제 1 항 내지 제 5 항중의 어느 한 항에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 생리학적으로 허용되는 용매화물을 포함하는, 에어로졸 약제 제형.
- 제 18 항에 있어서, 물 첨가제(즉, 초기 제형의 물 이외에 첨가되는 물)를 포함하는 특정 약제, 추진제 및 안정화제를 포함하지 않으며, 아미노산, 이것의 유도체 또는 이들의 혼합물을 포함하는 특정 약제, 추진제 및 안정화제를 포함하지 않음을 특징으로 하는 에어로졸 약제 제형.
- 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 3 항중의 어느 한 항에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 추진제로서의 플루오로카본 또는 수소함유 클로로플루오로카본, 및 추진제에 용해되는 현탁제를 포함함을 특징으로 하는 에어로졸 약제 제형.
- 제 20 항에 있어서, 현탁제가 올리고락트산 또는 이것의 유도체임을 특징으로 하는 에어로졸 약제 제형.
- 제 18 항 내지 제 21 항중의 어느 한 항에 있어서, 추진제가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 및 이들의 혼합물로부터 선택됨을 특징으로 하는 에어로졸 약제 제형.
- 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, 기타 치료학적 활성제, 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 및 이들의 혼합물로부터 선택된 추진제와 선택적으로 혼합된, 제 1 항 내지 제 3 항중의 어느 한 항에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 생리학적으로 허용되는 용매화물을 필수 성분으로 함을 특징으로 하는 에어로졸 약제 제형.
- 제 13 항 내지 제 22 항중의 어느 한 항에 있어서, 기타 치료학적 활성제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 제 24 항에 있어서, 기타 치료학적 활성제가 β2-아드레날린 수용체 작용제임을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 제 1 항 내지 제 5 항중의 어느 한 항에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 생리학적으로 허용되는 용매화물, PDE4 억제제 및 생리학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와의 혼합물을 포함하는 약제 조성물.
- 항염증 및/또는 알레르기성 질환을 앓는 사람 또는 동물을 치료하는 방법으로서, 상기 사람 또는 동물에 유효량의 제 1 항 내지 제 5 항중의 어느 한 항에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 생리학적으로 허용되는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제 1 항에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 용매화물을 제조하는 방법으로서, 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물 또는 이것의 염을 알키화시키는 것을 포함하는 방법:
- 제 28 항에 있어서, 알킬화가 화학식 (Ⅱ)의 화합물 또는 이것의 염을 플루오로메틸 할라이드와 반응시킴으로써 수행됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 3 항에 따른 비용매화된 형태 1의 다형체로서 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법으로서,(a) 비용매화 용매의 존재하에 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 결정화시키거나;(b) 용매화된 형태의 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 탈용매화시키는 것을 포함하는 방법.
- 제 3 항에 따른 비용매화된 형태 1의 다형체로서의 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 메틸이소부틸케톤, 에틸 아세테이트 또는 메틸 아세테이트중에 용해시키고, 비용매화 역용매를 첨가하므로써 비용매화된 형태 1로서의 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 생성시키는 것을 포함하는 방법.
- 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물 또는 이것의 염:
- 제 32 항에 있어서, 고형의 결정 염의 형태로 존재함을 특징으로 하는 화학식 (Ⅱ)의 화합물.
- 제 33 항에 있어서, 디이소프로필에틸아민 염의 형태로 존재함을 특징으로 하는 화학식 (Ⅱ)의 화합물.
- 제 32 항에 따른 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법으로서,(a) 화학식 (Ⅲ)의 화합물 1몰당 2-푸로산의 활성화된 유도체 2몰 이상을 반응시켜 하기 화학식 (ⅡA)의 화합물을 생성시키고;(b) 단계 (a)의 생성물을 수용성 2-푸로일 아미드를 생성시킬 수 있는 1차 또는 2차 유기 아민 염기와 반응시켜 화학식 (ⅡA)의 화합물로부터 황-연결된 2-푸로일 부분을 제거하는 것을 포함하는 방법.
- 제 35 항에 있어서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법으로서,(c1) 단계 (b)의 생성물이 사실상 불수용성 유기 용매에 용해될 경우, 단계 (b)의 아미드 부산물을 수성 세척함으로써 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 정화시키는 단계, 또는(c2) 단계 (b)의 생성물이 수용성 용매에 용해될 경우, 단계 (b)의 생성물을 수성 매질로 처리하여 순수한 화학식 (Ⅱ)의 화합물 또는 이것의 염을 침전시킴으로써 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 정화시키는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 32 항에 따른 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법으로서,(a) 1몰의 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 2-푸로산의 활성화된 유도체 2몰 이상과반응시켜 제 35 항에 따른 화학식 (ⅡA)의 화합물을 생성시키고;(b) 단계 (a)의 생성물을 추가 몰의 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (ⅡA)의 화합물로부터 황-연결된 2-푸로일 부분을 제거하여 2몰의 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 제공하는 것을 포함하는 방법.
- 하기 화학식 (ⅡA)의 화합물:
- 하기 화학식 (Ⅵ)의 화합물:
- 하기 화학식 (Ⅶ)의 화합물 또는 이것의 염:
- 하기 화학식 (Ⅷ)의 화합물:
- 하기 화학식 (Ⅸ)의 화합물:
- 하기 화학식 (ⅨA)의 화합물:상기 식에서, X는 할로겐이다.
- 하기 화학식 (ⅩⅡ)의 화합물 또는 이것의 염:
- 하기 화학식 (ⅩⅤ)의 화합물:상기 식에서, P는 히드록시 보호기이다.
- 하기 화학식 (ⅩⅥ)의 화합물:
- 하기 화학식 (ⅩⅦ)의 화합물 또는 이것의 염:상기 식에서, P는 히드록시 보호기이다.
- 11-카르보닐기가 마스킹된 하기 화학식 (ⅩⅩ)의 화합물 또는 이것의 염:
- 하기 화학식 (ⅩⅩⅢ)의 화합물:상기 식에서, L은 플루오르를 제외한 이탈기이다.
- 제 4 항에 따른 비용매화된 형태 2의 다형체로서의 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 비용매화된 형태의 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 메탄올 또는 무수 디클로로메탄중에 용해시키고, 비용매화된 형태 2의 다형체로서의 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 재결정화시키는 것을 포함하는 방법.
- 제 5 항에 따른 비용매화된 형태 3의 다형체로서의 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 물의 존재하에 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 용매화물을 디클로로메탄중에 용해시키고, 비용매화된 형태 3의 다형체로서의 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 재결정화시키는 것을 포함하는 방법.
- 제 1 항에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 염을 제조하는 방법으로서, 하기 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 플루오르 공급원과 반응시키는 것을 포함하는 방법:
- 제 1 항에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 용매화물을 제조하는 방법으로서, 11-β-히드록시기가 보호되거나 마스킹된 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 탈보호시키거나 비마스킹시키는 것을 포함하는 방법.
- 제 53 항에 있어서, 11-β-히드록시기가 보호된 경우, 하기 화학식 (ⅩⅤ)의 화합물을 탈보호시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법:상기 식에서, P는 히드록시 보호기이다.
- 제 53 항에 있어서, 11-β-히드록시기를 마스킹된 경우, 11-카르보닐기가 마스킹된 하기 화학식 (ⅩⅥ)의 화합물 또는 이것의 유도체를 환원시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법:
- 제 1 항에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 용매화물을 제조하는 방법으로서, 하기 화학식 (ⅩⅩⅢ)의 화합물을 플루오르 공급원과 반응시키는 것을 포함하는 방법:상기 식에서, L은 이탈기이다.
- 하기 화학식 (ⅩⅢ)의 화합물:
- 하기 화학식 (ⅩⅣ)의 화합물 또는 이것의 염:
- 11-카르보닐기가 마스킹된 하기 화학식 (ⅩⅩⅠ)의 화합물 또는 이것의 유도체:
- 11-카르보닐기가 마스킹된 하기 화학식 (ⅩⅩⅡ)의 화합물 또는 이것의 유도체:
- 하기 화학식 (Ⅹ)의 화합물:
- 제 1 항에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 용매화물을 제조하는 방법으로서, 3-카르보닐기가 보호되거나 마스킹된 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 유도체를 탈보호하거나 비마스킹시키는 것을 포함하는 방법.
- 제 30 항에 따른 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 제 62 항에 따른 화학식(Ⅹ)의 화합물을, 카르복실산을 카르보티오산으로 전환시키기에 적합한 시약으로 처리하는 것을 포함하는 방법.
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| ES2306595B1 (es) * | 2007-02-09 | 2009-09-11 | Laboratorios Almirall S.A. | Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2. |
| JP2010518097A (ja) | 2007-02-09 | 2010-05-27 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤としての化合物および組成物 |
| PE20081889A1 (es) | 2007-03-23 | 2009-03-05 | Smithkline Beecham Corp | Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2 |
| US8318935B2 (en) | 2007-05-07 | 2012-11-27 | Novartis Ag | Organic compounds 75074 |
| ES2320961B1 (es) * | 2007-11-28 | 2010-03-17 | Laboratorios Almirall, S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2. |
| EP2444120B1 (en) | 2007-12-10 | 2017-09-27 | Novartis AG | Spirocyclic amiloride analogues as ENac blockers |
| CN101970452A (zh) * | 2007-12-21 | 2011-02-09 | 先灵公司 | C20-c21取代的糖皮质激素受体激动剂 |
| AU2009203693B2 (en) | 2008-01-11 | 2012-06-07 | Novartis Ag | Pyrimidines as kinase inhibitors |
| EP2096105A1 (en) * | 2008-02-28 | 2009-09-02 | Laboratorios Almirall, S.A. | Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor |
| US8268834B2 (en) | 2008-03-19 | 2012-09-18 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme |
| BRPI0912267A2 (pt) | 2008-05-23 | 2015-10-13 | Amira Pharmaceuticals Inc | sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, artigo de fabricação, métodos para tratar asma, rinite alérgica, doença, lesões gástricas e dor, métodos para prevenir broncoconstrição e rinite alérgica, uso de um sal farmaceuticamente aceitável, e, processo para a preparação de um sal farmaceuticamente aceitável. |
| EP2280946B1 (en) | 2008-06-05 | 2016-02-10 | Glaxo Group Limited | 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of p13-kinases |
| BRPI0915018A2 (pt) | 2008-06-10 | 2015-10-27 | Novartis Ag | compostos orgânicos |
| KR101629154B1 (ko) | 2008-06-13 | 2016-06-21 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템 |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| BRPI0914308B8 (pt) | 2008-06-20 | 2021-06-22 | Mannkind Corp | sistema de inalação |
| US8236786B2 (en) | 2008-08-07 | 2012-08-07 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | Respiratory disease treatment |
| US8148353B2 (en) * | 2008-08-07 | 2012-04-03 | Plus Chemicals Sa | Polymorphs of fluticasone furoate and process for preparation thereof |
| TWI614024B (zh) | 2008-08-11 | 2018-02-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| WO2010025236A1 (en) * | 2008-08-27 | 2010-03-04 | Alexander Goldin | Composition and method for treating colds |
| UY32297A (es) | 2008-12-22 | 2010-05-31 | Almirall Sa | Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| SG172444A1 (en) | 2008-12-30 | 2011-07-28 | Pulmagen Therapeutics Inflammation Ltd | Sulfonamide compounds for the treatment of respiratory disorders |
| CA2749403A1 (en) | 2009-01-13 | 2010-09-02 | Glaxo Group Limited | Pyrimidinecarboxamide derivatives as inhibitors of syk kinase |
| PT2391366E (pt) | 2009-01-29 | 2013-02-05 | Novartis Ag | Benzimidazoles substituídos para o tratamento de astrocitomas |
| WO2010094643A1 (en) | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Glaxo Group Limited | Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria |
| LT2400950T (lt) | 2009-02-26 | 2019-08-26 | Glaxo Group Limited | Farmacinės kompozicijos, apimančios 4-{(1 r)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorbenzil)oksi]etoksi}heksil)amino]-1-hidroksetil}-2-(hidroksimetil)fenolį |
| EP2406255B1 (en) | 2009-03-09 | 2015-04-29 | Glaxo Group Limited | 4-oxadiazol-2-yl-indazoles as inhibitors of pi3 kinases |
| JP2012520257A (ja) | 2009-03-10 | 2012-09-06 | グラクソ グループ リミテッド | Ｉｋｋ２阻害剤としてのインドール誘導体 |
| PL2405963T3 (pl) | 2009-03-11 | 2014-04-30 | Mannkind Corp | Urządzenie, układ i sposób pomiaru oporu inhalatora |
| EP2228368A1 (en) | 2009-03-12 | 2010-09-15 | Almirall, S.A. | Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one |
| WO2010106016A1 (en) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Glaxo Group Limited | Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors |
| US20120016011A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-01-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA Interference Mediated Inhibition of Connective Tissue Growth Factor (CTGF) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
| WO2010108107A1 (en) | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Plus Chemicals Sa | Polymorphs of fluticasone furoate and processes for preparation thereof |
| US20120029054A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-02-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA Interference Mediated Inhibition of GATA Binding Protein 3 (GATA3) Gene Expression Using Short Intefering Nucleic Acid (siNA) |
| CA2755773A1 (en) | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Rna interference mediated inhibition of btb and cnc homology 1, basic leucine zipper transcription factor 1 (bach 1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
| EP2408458A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-01-25 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| WO2010111464A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| JP2012521764A (ja) | 2009-03-27 | 2012-09-20 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害 |
| WO2010111471A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| KR20110138223A (ko) | 2009-03-27 | 2011-12-26 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 짧은 간섭 핵산 (ｓｉＮＡ)을 사용한 세포간 부착 분자 1 (ＩＣＡＭ-1) 유전자 발현의 ＲＮＡ 간섭 매개 억제 |
| WO2010111468A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE NERVE GROWTH FACTOR BETA CHAIN (NGFß) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA) |
| PT2421849E (pt) | 2009-04-23 | 2013-05-27 | Theravance Inc | Compostos de diamida tendo actividade antagonista do receptor muscarínico e agonista do receptor adrenérgico beta2 |
| JP2012524754A (ja) | 2009-04-24 | 2012-10-18 | グラクソ グループ リミテッド | Ｃｒａｃチャネル阻害剤としてのピラゾールおよびトリアゾ−ルカルボキサミド |
| US20100273744A1 (en) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Paul Martin Gore | Compounds |
| KR101771193B1 (ko) | 2009-04-30 | 2017-09-05 | 글락소 그룹 리미티드 | Ｐｉ3키나아제 억제제로서 옥사졸 치환된 인다졸 |
| JP2012528140A (ja) | 2009-05-29 | 2012-11-12 | ファイザー・リミテッド | 新規なグルココルチコイド受容体アゴニスト |
| KR20190090092A (ko) | 2009-06-12 | 2019-07-31 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
| WO2010150014A1 (en) | 2009-06-24 | 2010-12-29 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment |
| US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
| EP2464649A1 (en) | 2009-08-12 | 2012-06-20 | Novartis AG | Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation |
| PE20170003A1 (es) | 2009-08-17 | 2017-03-15 | Intellikine Llc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos |
| IN2012DN01453A (ko) | 2009-08-20 | 2015-06-05 | Novartis Ag | |
| CA2777245A1 (en) | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases |
| US9016147B2 (en) | 2009-11-03 | 2015-04-28 | Mannkind Corporation | Apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| GB0921075D0 (en) | 2009-12-01 | 2010-01-13 | Glaxo Group Ltd | Novel combination of the therapeutic agents |
| WO2011067366A1 (en) | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Glaxo Group Limited | Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors |
| JP2013512879A (ja) | 2009-12-03 | 2013-04-18 | グラクソ グループ リミテッド | Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としてのベンズピラゾール誘導体 |
| EP2507226A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-10-10 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
| WO2011098746A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-18 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone |
| GB201002243D0 (en) | 2010-02-10 | 2010-03-31 | Argenta Therapeutics Ltd | Respiratory disease treatment |
| GB201002224D0 (en) | 2010-02-10 | 2010-03-31 | Argenta Therapeutics Ltd | Respiratory disease treatment |
| WO2011110575A1 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Glaxo Group Limited | Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases |
| US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
| GB201007203D0 (en) | 2010-04-29 | 2010-06-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| PT105139B (pt) | 2010-06-01 | 2013-01-29 | Hovione Farmaciencia S A | Método para a monofluorometilação de substratos orgânicos para preparação de compostos orgânicos biologicamente activos |
| PT105138B (pt) * | 2010-06-01 | 2012-11-06 | Hovione Farmaciencia S A | Método para a preparação de compostos orgânicos monofluorometilados biologicamente activos |
| JP6385673B2 (ja) | 2010-06-21 | 2018-09-05 | マンカインド コーポレイション | 乾燥粉末薬物送達システム |
| WO2012009609A1 (en) | 2010-07-15 | 2012-01-19 | Battelle Memorial Institute | Biobased polyols for potential use as flame retardants in polyurethane and polyester applications |
| WO2012025473A1 (en) | 2010-08-24 | 2012-03-01 | Glaxo Group Limited | Cc.chemokine receptor 4 antagonists |
| WO2012025474A1 (en) | 2010-08-24 | 2012-03-01 | Glaxo Group Limited | Indazole compounds |
| WO2012028663A1 (en) | 2010-08-31 | 2012-03-08 | Glaxo Group Limited | Dry powder inhalation drug products exhibiting moisture control properties and methods of administering the same |
| AU2011298409B2 (en) * | 2010-08-31 | 2013-11-21 | Glaxo Group Limited | Dry powder inhalation drug products exhibiting moisture control properties and methods of administering the same |
| AU2014200770B2 (en) * | 2010-08-31 | 2015-11-12 | Glaxo Group Limited | Dry powder inhalation drug products exhibiting moisture control properties and methods of administering the same |
| US8841442B2 (en) | 2010-09-01 | 2014-09-23 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing fluticasone propionate/furoate |
| ES2602972T3 (es) | 2010-09-08 | 2017-02-23 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Derivados de indazol para su uso en el tratamiento de infección por virus de la gripe |
| HRP20151017T1 (hr) | 2010-09-08 | 2015-10-23 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Polimorfi i soli n-[5-[4-(5-{[(2r,6s)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1h-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]metansulfonamida |
| WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
| US8637516B2 (en) | 2010-09-09 | 2014-01-28 | Irm Llc | Compounds and compositions as TRK inhibitors |
| US8372845B2 (en) | 2010-09-17 | 2013-02-12 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as enac blockers |
| WO2012035055A1 (en) | 2010-09-17 | 2012-03-22 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
| AR083115A1 (es) | 2010-09-30 | 2013-01-30 | Theravance Inc | Sales oxalato cristalinas de un compuesto diamida |
| ES2532213T3 (es) | 2010-10-21 | 2015-03-25 | Glaxo Group Limited | Compuestos de pirazol que actúan contra afecciones alérgicas, inmunitarias e inflamatorias |
| JP2013544794A (ja) | 2010-10-21 | 2013-12-19 | グラクソ グループ リミテッド | アレルギー性障害、炎症性障害及び免疫障害に作用するピラゾール化合物 |
| GB201018124D0 (en) | 2010-10-27 | 2010-12-08 | Glaxo Group Ltd | Polymorphs and salts |
| CN102558273B (zh) | 2010-12-14 | 2014-07-02 | 浙江省天台县奥锐特药业有限公司 | 氟替卡松糠酸酯的制备方法 |
| EP2673277A1 (en) | 2011-02-10 | 2013-12-18 | Novartis AG | [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
| EP2678016B1 (en) | 2011-02-23 | 2016-08-10 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| MX2013009767A (es) | 2011-02-25 | 2013-10-01 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de trk. |
| GB201104153D0 (en) | 2011-03-11 | 2011-04-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| WO2012123312A1 (en) | 2011-03-11 | 2012-09-20 | Glaxo Group Limited | Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors |
| US8925726B2 (en) | 2011-04-01 | 2015-01-06 | Mannkind Corporation | Blister package for pharmaceutical cartridges |
| PT105723B (pt) * | 2011-05-26 | 2014-03-24 | Hovione Farmaci Ncia S A | Método para a preparação de compostos orgânicos biologicamente activos |
| JP2014518894A (ja) | 2011-06-08 | 2014-08-07 | グラクソ グループ リミテッド | ウメクリジニウムを含む乾燥粉末インヘラー組成物 |
| KR20140041699A (ko) | 2011-06-08 | 2014-04-04 | 글락소 그룹 리미티드 | 우메클리디늄 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조합물 |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| US8883819B2 (en) | 2011-09-01 | 2014-11-11 | Irm Llc | Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| ES2691650T3 (es) | 2011-09-15 | 2018-11-28 | Novartis Ag | 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como inhibidores de tirosina quinasa c-Met |
| ES2558457T3 (es) | 2011-09-16 | 2016-02-04 | Novartis Ag | Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de fibrosis quística |
| WO2013038381A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine/pyrazine amide derivatives |
| WO2013038373A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| WO2013038378A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| WO2013038390A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | N-substituted heterocyclyl carboxamides |
| EP2578570A1 (en) | 2011-10-07 | 2013-04-10 | Almirall, S.A. | Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis. |
| HK1201475A1 (en) | 2011-10-24 | 2015-09-04 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
| US20130209543A1 (en) | 2011-11-23 | 2013-08-15 | Intellikine Llc | Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors |
| US8809340B2 (en) | 2012-03-19 | 2014-08-19 | Novartis Ag | Crystalline form |
| EP2641900A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-09-25 | Almirall, S.A. | Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor. |
| RU2660354C2 (ru) | 2012-04-03 | 2018-07-05 | Новартис Аг | Комбинированные продукты, содержащие ингибиторы тирозинкиназ, и их применение |
| US9763965B2 (en) | 2012-04-13 | 2017-09-19 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Aggregate particles |
| MX354163B (es) | 2012-07-12 | 2018-02-15 | Mannkind Corp | Sistemas y métodos de suministro de fármaco en polvo seco. |
| US10159644B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-12-25 | Mannkind Corporation | Inhalable vaccine compositions and methods |
| GB201222679D0 (en) | 2012-12-17 | 2013-01-30 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical combination products |
| US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
| CA2906542A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Intellikine, Llc | Combination of kinase inhibitors and uses thereof |
| CN105102436B (zh) | 2013-03-15 | 2018-06-12 | 曼金德公司 | 微晶二酮哌嗪组合物以及方法 |
| US10155001B2 (en) | 2013-06-14 | 2018-12-18 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | RAC1 inhibitors for inducing bronchodilation |
| WO2015010092A1 (en) | 2013-07-18 | 2015-01-22 | Mannkind Corporation | Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods |
| CN105517607A (zh) | 2013-08-05 | 2016-04-20 | 曼金德公司 | 吹入设备和方法 |
| RU2016112266A (ru) | 2013-10-17 | 2017-11-20 | Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед | Ингибитор PI3K для лечения респираторного заболевания |
| CN105658218A (zh) | 2013-10-17 | 2016-06-08 | 葛兰素史克知识产权开发有限公司 | 用于治疗呼吸疾病的pi3k抑制剂 |
| TW201605450A (zh) | 2013-12-03 | 2016-02-16 | 諾華公司 | Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途 |
| WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| MX2016013981A (es) | 2014-04-24 | 2016-11-15 | Novartis Ag | Derivados de amino-piridina como inhibidores de fosfatidil-inositol-3-cinasa. |
| AU2014391610B2 (en) | 2014-04-24 | 2018-01-25 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
| US10004732B2 (en) | 2014-04-24 | 2018-06-26 | Novartis Ag | Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
| CA2948441A1 (en) | 2014-05-12 | 2015-11-19 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited | Pharmaceutical compositions for treating infectious diseases |
| ES2959699T3 (es) | 2014-05-28 | 2024-02-27 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Furoato de fluticasona en el tratamiento de la EPOC |
| WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
| EP3174869B1 (en) | 2014-07-31 | 2020-08-19 | Novartis AG | Combination therapy of a met inhibitor and an egfr inhibitor |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| GB201602527D0 (en) | 2016-02-12 | 2016-03-30 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
| WO2018029126A1 (en) | 2016-08-08 | 2018-02-15 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Chemical compounds |
| CN108066329B (zh) * | 2016-11-11 | 2021-11-16 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种吸入用氟替卡松或其衍生物的微粒的制备方法 |
| GB201706102D0 (en) | 2017-04-18 | 2017-05-31 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
| GB201712081D0 (en) | 2017-07-27 | 2017-09-13 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
| TWI679279B (zh) * | 2018-05-09 | 2019-12-11 | 臺中榮民總醫院 | 檢測成人發作型史笛兒氏症之罹病風險及預後之方法 |
| CN112423763A (zh) | 2018-06-08 | 2021-02-26 | 东兴药品工业株式会社 | 糠酸氟替卡松鼻制剂组合物 |
| CA3103679A1 (en) | 2018-06-14 | 2019-12-19 | Astrazeneca Uk Limited | Methods for treating and preventing symptoms of asthma with a corticosteroid pharmaceutical composition |
| CN111662353A (zh) * | 2019-03-05 | 2020-09-15 | 上海谷森医药有限公司 | 一种糠酸氟替卡松晶型1的制备方法 |
| EP3980121A1 (en) | 2019-06-10 | 2022-04-13 | Novartis AG | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf, copd, and bronchiectasis |
| WO2021011958A1 (en) * | 2019-07-17 | 2021-01-21 | The Procter & Gamble Company | Freshening compositions and methods of atomizing freshening compositions with a thermally-actuated microfluidic cartridge |
| MX2022002374A (es) | 2019-08-28 | 2022-03-29 | Novartis Ag | Derivados de 1,3-fenil heteroarilo sustituidos y su uso en el tratamiento de enfermedades. |
| CN112823009A (zh) | 2019-08-28 | 2021-05-18 | 上海谷森医药有限公司 | 糠酸氟替卡松脂质体制剂及其制备方法 |
| TW202140550A (zh) | 2020-01-29 | 2021-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法 |
| BR112022019245A2 (pt) | 2020-03-26 | 2022-11-16 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Inibidores de catepsina para prevenir ou tratar infecções virais |
| WO2024149093A1 (zh) * | 2023-01-10 | 2024-07-18 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 糖皮质激素受体激动剂及其偶联物 |
| WO2025094076A1 (en) * | 2023-10-30 | 2025-05-08 | Industriale Chimica S.R.L. | Process for conditioning micronized fluticasone furoate |
Family Cites Families (159)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR580494A (fr) | 1923-07-10 | 1924-11-07 | Const Metalliques Schiltigheim | Procédé d'établissement des buses d'aération ou autres tuyaux |
| US2169265A (en) | 1939-05-02 | 1939-08-15 | City Novelty Corp | Linked ornamental chain |
| US2837464A (en) * | 1955-01-11 | 1958-06-03 | Schering Corp | Process for production of dienes by corynebacteria |
| DE1059906B (de) | 1954-10-05 | 1959-06-25 | Scherico Ltd | Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Pregnadienen |
| US2816902A (en) † | 1957-01-14 | 1957-12-17 | Schering Corp | Hydroxylated steroids |
| US3067197A (en) * | 1961-04-26 | 1962-12-04 | Pfizer & Co C | 11-oxygenated 6alpha-fluoro-16-methylene-delta-pregnenes and derivatives |
| GB1047518A (en) * | 1963-06-11 | 1966-11-02 | Glaxo Lab Ltd | 17ª-monoesters of 11,17,21-trihydroxy steroid compounds |
| GB1159490A (en) * | 1966-02-09 | 1969-07-23 | Boots Pure Drug Co Ltd | Improvements in Acylated Steroids |
| US3639434A (en) * | 1967-02-02 | 1972-02-01 | Boots Pure Drug Co Ltd | 17-acyloxysteroids and their manufacture |
| IT1061787B (it) | 1967-03-01 | 1983-04-30 | Vismara Francesco Spa | Miglioramenti relativi alla preparazione di 17 benzoato di betametazone |
| GB1227992A (ko) | 1968-01-23 | 1971-04-15 | Koninklijke Gist Spiritus | |
| IT1034011B (it) | 1969-06-26 | 1979-09-10 | Vister Vismara Terapeutici S P | Processo per la prapratzione di 17 monoesteri di 17 a 21 diossisteroidi per idrolisi die corpispondenti 17 21 ortoesteri ciclici a ph control lato |
| GB1384372A (en) | 1971-01-20 | 1975-02-19 | Glaxo Lab Ltd | Dereivatives of 17alpha-hydroxyandrost-4-ene-17beta-carboxylic acids |
| BE788444A (fr) * | 1971-09-06 | 1973-01-02 | Sumitomo Chemical Co | Procede de production de 2,5-dimethyl-2,4-hexadiene |
| US3828080A (en) * | 1972-01-20 | 1974-08-06 | Glaxo Lab Ltd | Androstane-17beta-carboxylic acids and processes for the preparation thereof |
| US3808080A (en) * | 1972-06-08 | 1974-04-30 | Bronson Instr Inc | Ultrasonic seaming apparatus |
| US3989686A (en) * | 1972-06-15 | 1976-11-02 | Glaxo Laboratories Limited | Anaesthetic steroids of the androstane series and process for preparing same |
| GB1438940A (en) | 1972-07-19 | 1976-06-09 | Glaxo Lab Ltd | 17beta-haloalkoxycarbonyl-17alpha-oxysteroids |
| GB1440063A (en) * | 1972-08-11 | 1976-06-23 | Glaxo Lab Ltd | 17alpha-esters of 17alpha,21-dihydroxy-20-oxo-steroids |
| DE2336693A1 (de) | 1973-07-19 | 1975-02-06 | Nassheuer Ind Ofenbau Jean | Strahlheizrohr |
| US4093721A (en) * | 1974-08-30 | 1978-06-06 | Glaxo Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of 6α,9α-difluoro-androst-4-ene-17β-carboxylates and derivatives thereof |
| GB1517278A (en) * | 1974-08-30 | 1978-07-12 | Glaxo Lab Ltd | Alkyl and haloalkyl androsta-1,4,15-triene and-4,15-diene-17beta-carboxylates |
| YU54476A (en) * | 1975-03-31 | 1982-05-31 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Process for obtaining 17-ester 21-halo-pregnane |
| DE2538569A1 (de) | 1975-08-29 | 1977-03-03 | Siemens Ag | Verfahren zur metallisierung von duroplasten |
| CH628355A5 (de) * | 1976-02-24 | 1982-02-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze. |
| US4221787A (en) * | 1978-03-28 | 1980-09-09 | Interx Research Corporation | Esteramide prodrugs of anti-inflammatory corticosteroids |
| US4261984A (en) * | 1978-04-05 | 1981-04-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 17β-thiocarboxylic acid esters of 3-oxo-4-halo-16β-methylandrost-4-enes |
| US4187301A (en) * | 1978-04-05 | 1980-02-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 17 Beta-thiocarboxylic acid esters of 6 alpha, 6 beta-difluoro-3-oxoandrost-4-enes |
| US4198403A (en) | 1978-04-05 | 1980-04-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 17 Beta-thiocarboxylic acid esters of 4-halo-3-oxoandrost-4-enes |
| US4263289A (en) * | 1978-04-05 | 1981-04-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thio etianic acid derivatives |
| US4188385A (en) * | 1978-04-05 | 1980-02-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thioetianic acid derivatives |
| DE2817988A1 (de) * | 1978-04-25 | 1979-11-08 | Hoechst Ag | Corticoid 17-alkylcarbonate und verfahren zu deren herstellung |
| US4310466A (en) * | 1979-08-31 | 1982-01-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thio etianic acid derivatives |
| US4267173A (en) * | 1979-11-05 | 1981-05-12 | Schering Corporation | Use of 6β-fluoro-7α-halogenocorticoids as topical anti-inflammatories and pharmaceutical formulations useful therefor |
| CY1308A (en) | 1979-12-06 | 1985-12-06 | Glaxo Group Ltd | Device for dispensing medicaments |
| GB2088877B (en) | 1980-02-15 | 1984-07-04 | Glaxo Group Ltd | Androstane 17 carbothioates |
| US4335121A (en) | 1980-02-15 | 1982-06-15 | Glaxo Group Limited | Androstane carbothioates |
| US4710495A (en) * | 1980-07-10 | 1987-12-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| US4996335A (en) * | 1980-07-10 | 1991-02-26 | Nicholas S. Bodor | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| ZA814440B (en) | 1980-07-10 | 1982-10-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| SE449106B (sv) | 1980-07-10 | 1987-04-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Steroid med anti-inflammatorisk verkan samt komposition innehallande denna |
| DE3260474D1 (en) | 1981-02-02 | 1984-09-06 | Schering Corp | Aromatic heterocyclic esters of steroids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0069715B1 (en) | 1981-07-08 | 1986-11-05 | Aktiebolaget Draco | Powder inhalator |
| GB2169265B (en) | 1982-10-08 | 1987-08-12 | Glaxo Group Ltd | Pack for medicament |
| DK172541B1 (da) | 1982-10-08 | 1998-12-07 | Glaxo Group Ltd | Apparat til administrering af medikamenter til patienter og en medikamentpakning til brug i apparatet |
| ZW6584A1 (en) | 1983-04-18 | 1985-04-17 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
| US4607028A (en) * | 1983-08-18 | 1986-08-19 | Ciba-Geigy Corporation | Novel carboxylic acid esters |
| EP0179583A1 (en) | 1984-10-04 | 1986-04-30 | Merck & Co. Inc. | A system for enhancing the water dissolution rate and solubility of poorly soluble drugs |
| US4861765A (en) * | 1985-06-26 | 1989-08-29 | Jouveinal | 21-alkyl-, cycloalkyl- or aryl-substituted thio steroids and pharmaceutical compositions containing them |
| IL79550A (en) | 1985-07-30 | 1991-06-10 | Glaxo Group Ltd | Devices for administering medicaments to patients |
| ZA872389B (en) | 1987-04-02 | 1987-11-25 | Advanced Polymer Systems Inc | Composition and method for delivering a steroid active ingredient |
| ATE90355T1 (de) | 1987-10-13 | 1993-06-15 | Nicholas S Bodor | Weiche steroide mit anti-entzuendungswirkung. |
| US4994439A (en) * | 1989-01-19 | 1991-02-19 | California Biotechnology Inc. | Transmembrane formulations for drug administration |
| FR2644788B1 (fr) * | 1989-03-22 | 1995-02-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides 3-ceto comportant une chaine en 17 amino-substituee, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| US5202316A (en) * | 1989-03-22 | 1993-04-13 | Roussel Uclaf | N,N,N',N'-6-(1-piperazinyl)-2,5-pyridinediamines |
| FR2644787B1 (fr) | 1989-03-22 | 1995-02-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides 21 aminosubstitues, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| JPH07116215B2 (ja) * | 1989-04-19 | 1995-12-13 | エスエス製薬株式会社 | 新規なステロイド化合物 |
| JPH04506066A (ja) | 1989-06-16 | 1992-10-22 | ジ・アップジョン・カンパニー | 脈管形成を抑制するためのスラミン・タイプの化合物および脈管形成抑止ステロイド類 |
| IL95590A (en) | 1989-09-08 | 1996-06-18 | Glaxo Group Ltd | Medicinal preparations containing Salmetrol and Pluticasone Propionate |
| DE3931041C2 (de) | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| GB9004781D0 (en) | 1990-03-02 | 1990-04-25 | Glaxo Group Ltd | Device |
| DE4025342A1 (de) | 1990-08-10 | 1992-02-13 | Hoechst Ag | In 17-stellung substituierte corticoid-17-alkylcarbonate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| JP3087763B2 (ja) | 1990-11-30 | 2000-09-11 | 三井化学株式会社 | 新規な複素環式化合物およびそれを含有する医薬組成物 |
| GB9103764D0 (en) | 1991-02-22 | 1991-04-10 | Glaxo Group Ltd | Compositions |
| US5250293A (en) * | 1991-04-22 | 1993-10-05 | Gleich Gerald J | Method for the treatment of hypersensitivity diseases by administration of anionic polymers |
| TW247878B (ko) | 1991-07-02 | 1995-05-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| US6127353A (en) * | 1991-09-06 | 2000-10-03 | Schering Corporation | Mometasone furoate monohydrate, process for making same and pharmaceutical compositions |
| US5658549A (en) * | 1991-12-12 | 1997-08-19 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing propellant 134a and fluticasone propionate |
| HU225869B1 (en) | 1992-04-02 | 2007-11-28 | Smithkline Beecham Corp | Compounds with antiallergic and antiinflammatory activity and pharmaceutical compns. contg. them |
| DE69413955T2 (de) | 1993-03-17 | 1999-04-01 | Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul, Minn. | Aerosolzusammensetzung enthaltend einen aus ester-, amid- oder merkaptoester- derivat dispergiermittel |
| DE4328819A1 (de) | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Corticosteroid-17-alkylcarbonat-21/0/-Carbonsäure- und Kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE4333920A1 (de) | 1993-10-05 | 1995-04-13 | Hoechst Ag | Corticoid-17,21-dicarbonsäureester sowie Corticosteroid-17-carbonsäureester-21-kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US5420120A (en) * | 1993-12-17 | 1995-05-30 | Alcon Laboratories, Inc. | Anti-inflammatory glucocorticoid compounds for topical ophthalmic use |
| US5837699A (en) * | 1994-01-27 | 1998-11-17 | Schering Corporation | Use of mometasone furoate for treating upper airway passage diseases |
| IL109656A (en) | 1994-05-15 | 1998-02-22 | Chemagis Ltd | Process for the manufacture of androstane - 17 - carbothioates and androstane - 17 - carbothioates prepared thereby |
| GB9410222D0 (en) | 1994-05-21 | 1994-07-06 | Glaxo Wellcome Australia Ltd | Medicaments |
| GB9419536D0 (en) * | 1994-09-28 | 1994-11-16 | Glaxo Inc | Medicaments |
| AR002009A1 (es) | 1994-12-22 | 1998-01-07 | Astra Ab | Composicion farmaceutica, procedimiento para la manufactura de un polvo de proliposoma como el utilizado en dicha composicion, procedimiento para lamanufactura de dicha composicion, uso de dicha composicion farmaceutica en la manufactura de un medicamento y dispositivo inhalador de polvo seco. |
| JPH08291072A (ja) | 1995-04-22 | 1996-11-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 吸入用粉末製剤用結晶とその製造方法 |
| JPH08291073A (ja) | 1995-04-22 | 1996-11-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 医薬品組成物及びその製造方法 |
| DE19528145A1 (de) | 1995-08-01 | 1997-02-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Arzneimittel und ihre Verwendung |
| GB9521696D0 (en) | 1995-10-23 | 1996-01-03 | Bayer Ag | Combination of LTD4 receptor antagonists with glucocorticosteriods |
| US5792758A (en) | 1995-12-08 | 1998-08-11 | G. D. Searle & Co. | Steroid nitrite ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs |
| US5707984A (en) | 1995-12-08 | 1998-01-13 | G. D. Searle & Co. | Steroid nitrite/nitrate ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs |
| DE69609199T2 (de) | 1995-12-29 | 2001-03-01 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Lacton derivate von 17.beta.-carboxy, carbothio und amide androstanverbindungen |
| US5985862A (en) | 1996-05-02 | 1999-11-16 | G.D. Searle & Co. | Pharmaceutical compositions having steroid nitrate ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs |
| US5981517A (en) * | 1996-05-09 | 1999-11-09 | Soft Drugs, Inc. | Androstene derivatives |
| BR9709650A (pt) | 1996-06-04 | 1999-08-10 | Procter & Gamble | Aerosol nasal contendo um esteróide intransal e um anti-histamínico |
| GB9622173D0 (en) | 1996-10-24 | 1996-12-18 | Glaxo Group Ltd | Particulate Products |
| US5919776A (en) * | 1996-12-20 | 1999-07-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted aminoquinolines as modulators of chemokine receptor activity |
| US6126919A (en) | 1997-02-07 | 2000-10-03 | 3M Innovative Properties Company | Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems |
| ATE530180T1 (de) | 1997-04-02 | 2011-11-15 | Brigham & Womens Hospital | Verfahren zur ermittlung der individualen risikoprofile atherosklerotischen erkrankungen |
| ES2215310T3 (es) | 1997-06-30 | 2004-10-01 | Glaxo Group Limited | Procedimiento para identificar compuestos que tienen una actividad sistemica reducida. |
| WO1999016766A1 (fr) | 1997-10-01 | 1999-04-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derives de benzodioxole |
| SE9704186D0 (sv) | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Astra Ab | New composition of matter |
| SE9704833D0 (sv) | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New formulation |
| US5972920A (en) * | 1998-02-12 | 1999-10-26 | Dermalogix Partners, Inc. | Formulation containing a carrier, active ingredient, and surfactant for treating skin disorders |
| US6506766B1 (en) | 1998-02-13 | 2003-01-14 | Abbott Laboratories | Glucocortiocoid-selective antinflammatory agents |
| DE69918422T2 (de) | 1998-03-14 | 2005-08-11 | Altana Pharma Ag | Phthalazinone als PDE3/4 Inhibitoren |
| US6136294C1 (en) | 1998-09-22 | 2002-09-24 | Aeropharm Technology Inc | Amino acid stabilized medical aerosol formulation |
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| US20020081266A1 (en) | 1999-08-20 | 2002-06-27 | Norton Healthcare Ltd. | Spray dried powders for pulmonary or nasal administration |
| JP2003508453A (ja) | 1999-08-31 | 2003-03-04 | ザ・ブリガーム・アンド・ウーメンズ・ホスピタル・インコーポレーテッド | アテローム性動脈硬化疾患の予防における診断的ツールとしての全身性炎症マーカー |
| DE60034954D1 (de) | 1999-09-14 | 2007-07-05 | Xenoport Inc | Substrate und screeningverfahren für transportproteine |
| US6596261B1 (en) | 2000-01-25 | 2003-07-22 | Aeropharm Technology Incorporated | Method of administering a medicinal aerosol formulation |
| WO2001054481A2 (en) | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Rohm And Haas Company | Enhanced propertied pharmaceuticals |
| US20020133032A1 (en) | 2000-02-25 | 2002-09-19 | Jufang Barkalow | Method for the preparation of fluticasone and related 17beta-carbothioic esters using a novel carbothioic acid synthesis and novel purification methods |
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| GB0015876D0 (en) * | 2000-06-28 | 2000-08-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0016040D0 (en) | 2000-06-29 | 2000-08-23 | Glaxo Group Ltd | Novel process for preparing crystalline particles |
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| CA2412376A1 (en) | 2000-07-26 | 2002-01-31 | Onkar N. Singh | Pharmaceutical suspension compositions lacking a polymeric suspending agent |
| US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| ES2317922T3 (es) * | 2000-08-05 | 2009-05-01 | Glaxo Group Limited | Derivados de beta-carbotioato 17, alfa-acrilcarboniloxiloxi androstano como agentes antiinflamatorios. |
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| GB0019172D0 (en) * | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
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| AR032362A1 (es) | 2000-08-14 | 2003-11-05 | Glaxo Group Ltd | Formulacion topica estable de una emulsion de aceite en agua y proceso para su preparacion |
| US7157457B2 (en) | 2000-09-29 | 2007-01-02 | Glaxo Group Limited | Compounds useful in the treatment of inflammatory diseases |
| CA2733294C (en) | 2000-10-31 | 2011-12-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical combination of a tiotropium salt and ciclesonide |
| DE10062712A1 (de) | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden |
| EP1344526B1 (en) * | 2000-12-22 | 2008-05-28 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Preventives/remedies for inflammatory airway diseases |
| US20020132803A1 (en) | 2001-01-05 | 2002-09-19 | Mahendra Dedhiya | Fluticasone suspension formulation, spray pattern method, and nasal spray apparatus |
| GB0103630D0 (en) | 2001-02-14 | 2001-03-28 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| EP1366025B1 (en) | 2001-03-08 | 2007-06-27 | Glaxo Group Limited | Agonists of beta-adrenoreceptors |
| WO2002076933A1 (en) | 2001-03-22 | 2002-10-03 | Glaxo Group Limited | Formailide derivatives as beta2-adrenoreceptor agonists |
| UA77656C2 (en) * | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| AU2002303425A1 (en) | 2001-04-24 | 2002-11-05 | Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. | Composition, formulations and kit for treatment of respiratory and lung disease with non-glucocorticoid steroids and/or ubiquinone and a bronchodilating agent |
| WO2002088167A1 (en) | 2001-04-30 | 2002-11-07 | Glaxo Group Limited | Anti-inflammatory 17.beta.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.alpha |
| ATE399174T1 (de) | 2001-06-12 | 2008-07-15 | Glaxo Group Ltd | Neue anti inflammatorische 17.alpha.- heterozyklische ester von 17.beta.-carbothioat androstan derivativen |
| US20030018019A1 (en) * | 2001-06-23 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics |
| DE10130371A1 (de) | 2001-06-23 | 2003-01-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika |
| WO2003013427A2 (en) | 2001-08-03 | 2003-02-20 | Smithkline Beecham Corporation | A method for preparing fluticasone derivatives |
| GB0124523D0 (en) | 2001-10-12 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical combination |
| GB0125259D0 (en) | 2001-10-20 | 2001-12-12 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| WO2003040691A2 (en) | 2001-11-05 | 2003-05-15 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Soluble cd40l(cd154) as a prognostic marker of atherosclerotic diseases |
| WO2003042229A1 (en) | 2001-11-12 | 2003-05-22 | Glaxo Group Limited | Non-aromatic heterocyclic esters of furan-2-one-esters of 17.beta.-carboxyl or 17.beta.-carbothio glucocorticoids |
| GB0127160D0 (en) | 2001-11-12 | 2002-01-02 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| WO2003048181A1 (en) | 2001-12-01 | 2003-06-12 | Glaxo Group Limited | 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents |
| WO2003072592A1 (en) | 2002-01-15 | 2003-09-04 | Glaxo Group Limited | 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents |
| WO2003062259A2 (en) | 2002-01-21 | 2003-07-31 | Glaxo Group Limited | Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents |
| GB0202216D0 (en) | 2002-01-31 | 2002-03-20 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| JP3691459B2 (ja) * | 2002-06-14 | 2005-09-07 | 久光メディカル株式会社 | 粉末状吸入剤組成物 |
| GB0217504D0 (en) | 2002-07-29 | 2002-09-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE10237739A1 (de) | 2002-08-17 | 2004-02-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Inhalative Arzneimittel enthaltend ein neues Anticholinergikum in Kombination mit Corticosteroiden und Betamimetika |
| US7244742B2 (en) * | 2002-08-17 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | Pharmaceutical compositions for inhalation containing an anticholinergic, corticosteroid and betamimetic |
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