CN111662353A - 一种糠酸氟替卡松晶型1的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种糠酸氟替卡松晶型1的制备方法，其包括如下步骤：在加热条件下，将糠酸氟替卡松与有机溶剂混合，转晶后进行冷却析晶，经分离，得糠酸氟替卡松晶型1，所属有机溶剂为甲苯或二甲苯。本发明所制备糠酸氟替卡松晶型1的晶癖为四方锥型，流动性更佳，收率更高，操作简便，适合于工业化。
Description
技术领域
本发明具体的涉及一种糠酸氟替卡松晶型1的制备方法。
背景技术
糖皮质激素类吸入药物糠酸氟替卡松(Fluticasone furoate)，其化学名为(6α，11β，16α，17α)-6，9-二氟-17-[[(氟甲基)硫代]羰基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基2-呋喃甲酸酯，分子式为C27H29F3O6S，由葛兰素史克研发，适应症为过敏性鼻炎或哮喘，结构式如下：
美国专利US7101866公开了糠酸氟替卡松化学结构、多晶型及其制备方法。该专利报到的糠酸氟替卡松的晶型包括下述三种，另报道有五种溶剂化物(2-丁酮、异丙醇、四氢呋喃、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺)：
糠酸氟替卡松的晶型包括：晶型1、2、3，其X-射线粉末衍射(XRPD)图谱特征区别为：晶型1特征吸收峰的2θ为18.9°，晶型2特征吸收峰的2θ为18.4°和21.5°，晶型3特征吸收峰的2θ为18.6°和19.2°；晶型2和3在2θ为7°处吸收峰远高于晶型1。
晶型1是热力学最稳定的形式，且具有非吸湿性。对于晶型1，存在两种晶癖：四方锥型和针状晶体，四方锥形具有更好的流动性，有利于制备固体粉雾剂。
US7101866报道了晶型1制备方法，但未说明该方法制备晶型1的晶癖，报道中采用混合溶剂体系：良溶剂(醋酸乙酯、醋酸甲酯、甲基异丁基酮或丙酮)和不良溶剂(异辛烷或甲苯)，制备工艺复杂，溶剂不易回收，收率较低，成本较高。
为更好的满足制药需要，开发低成本、收率高的原料药制备工艺具有较高的商业实用价值，也更符合绿色化学的要求。因此有必要寻求操作简单、成本低、试剂用量少、环境友好、收率高、适合于工业化生产的糠酸氟替卡松晶型1的制备方法，以克服现有技术上的诸多缺陷。
发明内容
本发明要解决的技术问题是为了克服现有技术中糠酸氟替卡松晶型1的制备方法成本高、试剂用量大、三废较多、反应操作复杂、收率低、不适合工业化生产的缺陷，而提供了一种新的糠酸氟替卡松晶型1的制备方法，且该方法制备的固体晶癖为流动性更佳的四方锥型。本发明的糠酸氟替卡松晶型1的制备方法操作简单、成本低、试剂用量少、三废少、收率高、适合于工业化生产。
本发明提供了一种糠酸氟替卡松晶型1的制备方法，其包括如下步骤：在加热条件下，将糠酸氟替卡松与有机溶剂混合，转晶后进行冷却析晶，经分离，得糠酸氟替卡松晶型1。
其中，所述的糠酸氟替卡松原料优选其晶型2、晶型3或溶剂化物。其中糠酸氟替卡松溶剂化物，包括2-丁酮、异丙醇、四氢呋喃、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺。
所述的有机溶剂优选甲苯、二甲苯中的一种或多种。
所述的有机溶剂的优选用量为5～50mL/g，更优选用量为10-30mL/g。
所述加热条件的优选温度为80℃～140℃，更优选温度为80℃～120℃。
所述冷却温度优选50℃以下，更优选为冷却至0℃～30℃，最优选为冷却至0℃～20℃。
所述糠酸氟替卡松与有机溶剂混合步骤、冷却析晶步骤优选在搅拌或静置条件下进行，更优选在搅拌条件下进行。
所述的冷却析晶时间为30分钟以上，更优选的时间为2-6小时。
所述的分离包含进一步后处理的操作：过滤、洗涤、干燥。其中，洗涤使用相同溶剂进行洗涤。干燥优选烘干，更优选在60℃条件下进行烘干。
本发明中糠酸氟替卡松晶型1的制备方法，所制备的固体晶癖为纯净的四方锥型，而按照US7101866中晶型1的制备方法，所制备的固体晶癖为四方锥型和针状的混合物。
本发明的原料糠酸氟替卡松晶型2、晶型3或溶剂化物可用于晶型1的制备，具体制备方法可参见US7101866。
本发明中所述的室温是指环境温度为10～30℃。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的糠酸氟替卡松晶型1的制备方法操作简单、试剂用量少、三废少、收率高、成本低、适合于工业化生产，而且制备固体晶癖为纯净的四方锥型。
附图说明
图1为用甲苯溶剂制备糠酸氟替卡松晶型1的粉末衍射图谱，
图2为用二苯溶剂制备糠酸氟替卡松晶型1的粉末衍射图谱，
图3为用甲苯溶剂制备糠酸氟替卡松固体晶癖的显微镜图像，
图4为用二苯溶剂制备糠酸氟替卡松固体晶癖的显微镜图像。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
向50mL反应瓶中，将糠酸氟替卡松晶型2固体(0.5g)和甲苯2.5ml混合，加热至110℃，搅拌30分钟，自然冷却至30℃，搅拌6小时，过滤，少量甲苯洗涤，60℃烘干8小时，得白色晶体产品糠酸氟替卡松晶型1(0.46g)，收率92.0％，为无水或非溶剂化结晶形态。经X-射线粉末衍射(XRPD)表征鉴定，结果如图1和表1所示，确定为糠酸氟替卡松晶型1，显微镜检测固体晶癖为纯净的四方锥型，结果如图3。
表1糠酸氟替卡松晶型1的XRD特征峰
实施例2
向50mL反应瓶中，将糠酸氟替卡松晶型3固体(0.5g)和甲苯25ml混合，加热至80℃，静置30分钟，自然冷却至30℃，静置6小时，过滤，少量甲苯洗涤，60℃烘干8小时，得白色晶体产品糠酸氟替卡松晶型1(0.44g)，收率88.0％，为无水或非溶剂化结晶形态。X-射线粉末衍射(XRPD)表征结果如实施例1，显微镜检测固体晶癖为纯净的四方锥型。
实施例3
向50mL反应瓶中，将糠酸氟替卡松晶型2固体(0.5g)和二甲苯5ml混合，加热至140℃，搅拌60分钟，自然冷却至0℃，搅拌2小时，过滤，少量二甲苯洗涤，60℃烘干8小时，得白色晶体产品糠酸氟替卡松晶型1(0.45g)，收率90.0％，为无水或非溶剂化结晶形态。X-射线粉末衍射(XRPD)表征结果如图2，显微镜检测固体晶癖为纯净的四方锥型，结果如图4。
实施例4
向50mL反应瓶中，将糠酸氟替卡松2-丁酮溶剂化物(0.5g)和二甲苯5ml混合，加热至120℃，搅拌30分钟，自然冷却至20℃，搅拌30分钟，过滤，少量二甲苯洗涤，60℃烘干8小时，得白色晶体产品糠酸氟替卡松晶型1(0.44g)，收率88.0％，为无水或非溶剂化结晶形态。X-射线粉末衍射(XRPD)表征结果如实施例1，显微镜检测固体晶癖为纯净的四方锥型。
实施例5
向50mL反应瓶中，将糠酸氟替卡松异丙醇溶剂化物(0.5g)和甲苯10ml混合，加热至100℃，静置30分钟，自然冷却至0℃，静置4小时，过滤，少量甲苯洗涤，60℃烘干8小时，得白色晶体产品糠酸氟替卡松晶型1(0.45g)，收率90.0％，为无水或非溶剂化结晶形态。X-射线粉末衍射(XRPD)表征结果如实施例1，显微镜检测固体晶癖为纯净的四方锥型。
实施例6
向50mL反应瓶中，将糠酸氟替卡松四氢呋喃溶剂化物(0.5g)和甲苯10ml混合，加热至110℃，搅拌30分钟，自然冷却至0℃，搅拌4小时，过滤，少量甲苯洗涤，60℃烘干8小时，得白色晶体产品糠酸氟替卡松晶型1(0.45g)，收率90.0％，为无水或非溶剂化结晶形态。X-射线粉末衍射(XRPD)表征结果如实施例1，显微镜检测固体晶癖为纯净的四方锥型。
实施例7
向50mL反应瓶中，将糠酸氟替卡松丙酮溶剂化物(0.5g)和甲苯10ml混合，加热至80℃，搅拌30分钟，自然冷却至0℃，搅拌4小时，过滤，少量甲苯洗涤，60℃烘干8小时，得白色晶体产品糠酸氟替卡松晶型1(0.44g)，收率88.0％，为无水或非溶剂化结晶形态。X-射线粉末衍射(XRPD)表征结果如实施例1，显微镜检测固体晶癖为纯净的四方锥型。
实施例8
向2L反应瓶中，将糠酸氟替卡松晶型2固体(100g)和甲苯1000ml混合，加热至110℃，搅拌30分钟，自然冷却至20℃，搅拌6分钟，过滤，少量甲苯洗涤，60℃烘干8小时，得白色晶体产品糠酸氟替卡松晶型1(92.5g)，收率92.5％，为无水或非溶剂化结晶形态。X-射线粉末衍射(XRPD)表征结果如实施例1，显微镜检测固体晶癖为纯净的四方锥型。
对比实施例1
向50mL反应瓶中，将糠酸氟替卡松晶型2固体(0.5g)和醋酸乙酯10ml混合，回流加热至溶清，搅拌30分钟，加入甲苯20ml，析出固体，在100℃下蒸馏溶剂，再自然冷却至30℃，搅拌4小时，过滤，少量甲苯洗涤，60℃烘干8小时，得白色晶体产品糠酸氟替卡松晶型1(0.38g)，收率76.0％，为无水或非溶剂化结晶形态。X-射线粉末衍射(XRPD)表征结果如实施例1，显微镜检测固体晶癖为四方锥型和针状混合物(少量针状晶体杂质)。
对比实施例2
向50mL反应瓶中，将糠酸氟替卡松晶型2固体(0.5g)和丙酮10ml混合，回流加热至溶清，搅拌30分钟，加入甲苯20ml，析出固体，在100℃下蒸馏溶剂，再自然冷却至30℃，搅拌4小时，过滤，少量甲苯洗涤，60℃烘干8小时，得白色晶体产品糠酸氟替卡松晶型1(0.36g)，收率72.0％，为无水或非溶剂化结晶形态。X-射线粉末衍射(XRPD)表征结果如实施例1，显微镜检测固体晶癖为四方锥型和针状混合物(大多数为针状晶体杂质)。
Claims (9)
1.一种糠酸氟替卡松晶型1的制备方法，其特征是包含如下步骤：在加热条件下，将糠酸氟替卡松与有机溶剂混合，转晶后进行冷却析晶，经分离，得糠酸氟替卡松晶型1。
2.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，所述的糠酸氟替卡松为晶型2、晶型3或溶剂化物。
3.如权利要求2中所述的糠酸氟替卡松溶剂化物，包括2-丁酮、异丙醇、四氢呋喃、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺。
4.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯中的一种或多种。
5.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂的用量为5～50mL/g。
6.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，所述加热条件的温度为80℃～140℃。
7.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，所述冷却为冷却至50℃以下，更佳的为冷却至0℃～30℃。
8.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，所述糠酸氟替卡松与有机溶剂混合步骤、冷却析晶步骤在搅拌或静置条件下进行，更佳的为搅拌条件下进行。
9.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，所述的冷却析晶时间为30分钟以上，更佳的时间为2-6小时。
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