CN102558273B - 氟替卡松糠酸酯的制备方法 - Google Patents
氟替卡松糠酸酯的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102558273B CN102558273B CN201010588166.1A CN201010588166A CN102558273B CN 102558273 B CN102558273 B CN 102558273B CN 201010588166 A CN201010588166 A CN 201010588166A CN 102558273 B CN102558273 B CN 102558273B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- compound
- alpha
- compound iii
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 229960001469 fluticasone furoate Drugs 0.000 title claims abstract description 17
- XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N fluticasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)SCF)C(=O)C1=CC=CO1 XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 22
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims abstract description 17
- -1 2-furoyl Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000005799 fluoromethylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims description 10
- VPJVZUREKATUEU-UHFFFAOYSA-N C(C)Br.[F] Chemical group C(C)Br.[F] VPJVZUREKATUEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 claims description 9
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N monofluoromethane Natural products FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentacosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(C)C ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XWCDCDSDNJVCLO-UHFFFAOYSA-N Chlorofluoromethane Chemical compound FCCl XWCDCDSDNJVCLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 claims 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 abstract description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- PFAGPIFFRLDBRN-AFKBWYBQSA-N (8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-fluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(O)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PFAGPIFFRLDBRN-AFKBWYBQSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical class C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 2
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 2
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004334 fluoridation Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000016366 nasal cavity polyp Diseases 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
- C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种氟替卡松糠酸酯(6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(2-糠酰基)氧基]-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸氟甲基酯)的制备方法。采用化合物Ⅲ与氟甲基化试剂的络合物直接进行置换反应得到目标产物Ⅰ，从而避免了现有方法需经过化合物Ⅳ的制备过程，使工艺简单化，避免了由于制备Ⅳ而导致产生更多的杂质，提高了产品质量。本发明的方法操作简便，反应条件温和，产品纯度高，HPLC检测纯度达到98％，宜于规模型工业化生产。
Description
技术领域：
本发明涉及药物合成方法。具体涉及氟替卡松衍生物的制备方法，尤其涉及氟替卡松糠酸酯的制备方法。
背景技术：
众所周知糖皮质激素具有抗炎特性，已广泛用于治疗炎性疾病或如哮喘和鼻炎的疾病。例如，美国专利4335121公开了氟替卡松丙酸酯及其衍生物。WO2002／012265提供了一个新的氟替卡松衍生物，即氟替卡松糠酸酯，其结构如式I：
式I化合物的化学名为6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(2-糠酰基)氧基]-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸氟甲基酯。该化合物与氟替卡松丙酸酯均为英国葛兰素公司研发。基于目前的临床研究，化合物I对其有效的疾病包括皮肤疾病如湿疹、牛皮癣、过敏性皮炎、神经性皮炎、瘙痒和超敏性反应；鼻子、咽喉或肺部的炎性疾病如哮喘(包括过敏引起的哮喘反应)、鼻炎(包括枯草热)、鼻息肉、慢性阻塞性肺病、间质性肺部疾病和纤维变性；炎性肠疾病如溃疡炎和节段性回肠炎；及免疫性疾病如风湿性关节炎。该化合物也可用于治疗结膜和结膜炎。
目前对于化合物I的制备主要有如下几种方法：
WO2002／012265提供了下列多种制备方法：
方法一：
通过化合物Ⅳ与氟溴甲烷或氟氯甲烷反应得到目标产物I；
方法二：
通过化合物V经9位氟化反应得到目标产物I；
方法三：
通过还原化合物Ⅵ中的11位羰基得到目标产物I；
方法四：
通过化合物Ⅶ与含氟试剂反应得到目标产物I，其中L为离去基团，如不为氟化物的卤化物如氯化物、碘化物或磺酸酯如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯。
以上制备方法，可用于工业化生产的仅是方法一，即通过化合物Ⅳ与氟甲基化试剂反应得到目标产物I。
基于上述方法一，葛兰素公司在WO2007／144363专利提供了如下的制备方法：
以化合物II为原料，以丁酮做溶剂，DMAP，三丙胺条件下与糠酰氯反应生成得到化合物ⅡI，再用N-甲基哌嗪脱糠酰基得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ再与氟甲基化试剂反应得到氟替卡松糠酸酯I。该方法主要的特点是在均相体系里，不分离化合物ⅡI及Ⅳ，通过一锅法得到最终产物I。
上述二个制备方法都需经过化合物Ⅳ，再由Ⅳ与氟甲基化试剂反应得到目标产物I，但化合物Ⅳ不稳定，并且很难提纯，因而导致所得产物I的质量不高，而且经过制备Ⅳ增加了反应步骤，提高了生产成本，使工艺控制更为困难，同时还增加了三废产生量。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计简便、高效、经济的适于工业化生产制备氟替卡松糠酸酯I的方法。
本发明提供了一种氟替卡松糠酸酯I(6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(2-糠酰基)氧基]-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸氟甲基酯)的制备方法。
本发明的方法包括下列步骤：
(1)通过化合物II(6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-羟基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸)，在酮类、酯类或卤代烷烃为溶剂下，与三乙胺形成胺盐与糠酰氯反应，在温度-10℃～40℃下得到化合物ⅡI(6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(2-糠酰基)氧基]-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸糠酸酯)；
(2)在以醇类、酮类、酰胺类为溶剂下，先使氟甲基化试剂与有机碱络合，络合温度在-10～30℃，然后加入化合物III，通过氟甲基与糠酰基置换反应制得化合物I。
其化学反应过程如下：
本发明的特点：
(a)在以化合物II制备化合物ⅡI过程中，以三乙胺为缚酸剂，通过三乙胺与化合物II的17位硫代羧酸成三乙胺盐再与糠酰氯反应得到产物ⅡI，糠酰氯的用量为化合物II摩尔量的2～3倍，反应温度为-10℃～30℃，最佳温度-5℃～5℃。其合适的溶剂可以是酯类、酮类或卤代烷烃，如乙酸乙酯、丙酮、丁酮或二氯甲烷。
(b)在经上述(a)所述反应后生成的化合物ⅠⅠⅠ可经过滤分离得到高纯度的化合物III，再进行下一步的置换反应得到化合物I；也可不经分离直接与氟甲基化试剂的有机碱络合物反应得到化合物I。
(c)经(a)所得到的化合物III与氟甲基化试剂的有机碱络合物进行氟甲基与糠酰基置换反应得到I。其相应的氟甲基化试剂如氟溴甲烷或氟氯甲烷，优选氟溴甲烷。所用的有机碱如4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基哌嗪、三乙胺、吡啶或α-甲基吡啶，优选4-二甲氨基吡啶。合适的溶媒如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、丙酮或丁酮，优选DMF、丙酮，而且以上的混合溶媒也适合于该反应，加入化合物III摩尔量的1～50倍醇类溶媒，更有利于反应进行，如甲醇或乙醇。
适当过量的氟溴甲烷被使用，如化合物III的1.2当量的氟溴甲烷与相应等当量的DMAP进行络合，络合温度为-10℃～30℃，优选温度10℃～20℃，再加入III或加入未经分离的III反应液，在合适的温度下搅拌进行置换反应，如-10℃～30℃，优选为15℃～25℃。反应后可加入0.5～10倍溶剂量的水或酸水，如0.1～2N的稀盐酸，析出固体，过滤干燥得到高质量的化合物I。
本发明最大特点在于所得的化合物III与氟甲基化试剂的络合物直接进行置换反应得到目标产物I，从而避免了现有方法需经过化合物Ⅳ的制备过程，使工艺简单化，避免了由于制备Ⅳ而导致产生更多的杂质，提高了产品质量(WO2007／144363专利中其纯度为97.4％)，更易于工业化生产。
本发明中所述式II，6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-羟基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸，如按照GB2088877B方法，以DMF做溶剂，即化合物Ⅷ氟美松酸与羰基二咪唑反应，再通硫化氢气体制得，其反应如下所示：
本发明的方法操作简便，反应条件温和，制得的产品质量好。本发明的方法宜于规模型工业化生产。
为了更清楚地说明本发明，列举以下实例，但其对本发明的范围无任何限制。
具体实施方式：
实施例1
6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-羟基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸II的制备。
氟美松酸(100g)，DMF(1900g)，羰基二咪唑(95g)氮气保护，室温搅拌反应4小时，通硫化氢，TLC控制终点至反应完全，冲入(4L)2N盐酸和(2KG)水中，搅拌析出固体，过滤烘干得产品I工约95g，纯度97.5％。
实施例2
6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(2-糠酰基)氧基]-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸糠酸酯III的制备
6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-羟基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸II(100g，0.242mol)，丙酮(1260g)，降温至-5℃-5℃，加三乙胺(50g，0.494mol)，加毕继续缓缦加入糠酰氯(66g，0.506mol)，加毕反应半小时，过滤得产品ⅡI有140g，纯度98.2％。
实施例3
6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(2-糠酰基)氧基]-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸氟甲基酯(式I即氟替卡松糠酸酯)的制备
丙酮(500g)，DMAP(25g)，氟溴甲烷(18.6g,0.125mol)，控温在5℃-10℃搅拌3小时，再加入例1所得6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(2-糠酰基)氧基]-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸糠酸酯(50g，0.083mol)，15℃-25℃反应，TLC检测反应毕，加水析出固体，过滤，水洗烘干得氟替卡松糠酸酯44g，HPLC检测纯度为98.3％。
实施例4
6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(2-糠酰基)氧基]-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸氟甲基酯(式1即氟替卡松糠酸酯)的制备
DMF(375g)，DMAP(22g)，氟溴甲烷(18.6g，0.125mol)，降温至10℃-20℃搅拌2小时，再加入例1所得6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(2-糠酰基)氧基]-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸糠酸酯(50g，0.083mol)，甲醇(40g)，15℃-25℃反应1小时，加水析出固体，过滤，水洗烘干得氟替卡松糠酸酯43g，HPLC检测纯度为98.7％。
实施例5
6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(2-糠酰基)氧基]-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸氟甲基酯(式I即氟替卡松糠酸酯)的制备，不分离III6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-羟基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(50g，0.121mol)，丙酮(600g)，降温至-5℃-5℃，加三乙胺(24.5g，0.242mol)，加毕继续缓缦加入糠酰氯(31.6g，0.242mol)，加毕反应1小时，得到ⅡI反应混合物，待用。
DMF(150g)，DMAP(30g)，氟溴甲烷(24g)，降温至10℃-20℃搅拌1小时，把上述所得III反应混合物加入，再加入甲醇(50g)，15℃-25℃反应1小时，加稀盐酸析出固体，过滤，水洗烘干得氟替卡松糠酸酯71g，HPLC检测纯度为97.8％。
Claims (8)
1.一种氟替卡松糠酸酯的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：
(1)通过化合物II6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-羟基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸，在溶剂中与三乙胺形成胺盐与糠酰氯反应，得到化合物III6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(2-糠酰基)氧基]-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸糠酸酯；所述溶剂为丙酮、丁酮、乙酸乙酯或二氯甲烷；
(2)在溶剂存在下，先使氟甲基化试剂与有机碱络合，然后加入化合物III，通过氟甲基与糠酰基置换反应制得化合物I氟替卡松糠酸酯：
所述溶剂为丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中的一种或多种混合溶剂；氟甲基化试剂为氟溴甲烷或氟氯甲烷；所述有机碱为4-二甲氨基吡啶、N-甲基哌嗪、三乙胺、吡啶或α-甲基吡啶。
2.根据权利要求1所述的一种氟替卡松糠酸酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)化合物II与糠酰氯发生糠酰化反应制备化合物III，糠酰氯的用量为化合物II摩尔量的2～3倍；反应温度为-10℃～30℃。
3.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述反应温度为-5℃～5℃。
4.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述步骤(1)反应后生成的化合物III经过滤分离得到化合物III，再进行下一步的置换反应得到化合物I；或化合物III不经分离直接进行下一步置换反应。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(2)化合物III与1.2当量的氟甲基化试剂及等当量的有机碱进行络合，络合温度为-10℃～30℃，再加入化合物III反应液，在-10℃～30℃温度下搅拌进行置换反应，反应后加入0.5～10倍溶剂量的水或0.1～2N的稀盐酸，析出固体，过滤干燥得到化合物I。
6.根据权利要求5所述方法，其特征在于，所述步骤(2)化合物III与1.2当量的氟甲基化试剂及等当量的有机碱进行络合，络合温度为10℃～20℃，再加入化合物III反应液，在15℃～25℃温度下搅拌进行置换反应。
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(2)氟甲基化试剂为氟溴甲烷。
8.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(2)有机碱为4-二甲氨基吡啶。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010588166.1A CN102558273B (zh) | 2010-12-14 | 2010-12-14 | 氟替卡松糠酸酯的制备方法 |
| PCT/CN2011/001146 WO2012079275A1 (zh) | 2010-12-14 | 2011-07-11 | 氟替卡松糠酸酯的制备方法 |
| US13/913,378 US8969547B2 (en) | 2010-12-14 | 2013-06-07 | Method for preparing fluticasone furoate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010588166.1A CN102558273B (zh) | 2010-12-14 | 2010-12-14 | 氟替卡松糠酸酯的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102558273A CN102558273A (zh) | 2012-07-11 |
| CN102558273B true CN102558273B (zh) | 2014-07-02 |
Family
ID=46244010
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201010588166.1A Expired - Fee Related CN102558273B (zh) | 2010-12-14 | 2010-12-14 | 氟替卡松糠酸酯的制备方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8969547B2 (zh) |
| CN (1) | CN102558273B (zh) |
| WO (1) | WO2012079275A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111380969A (zh) * | 2018-12-29 | 2020-07-07 | 天津药业研究院有限公司 | 一种糠酸氟替卡松含量和有关物质的检测方法 |
| CN111662353A (zh) * | 2019-03-05 | 2020-09-15 | 上海谷森医药有限公司 | 一种糠酸氟替卡松晶型1的制备方法 |
| CN110105418A (zh) * | 2019-05-22 | 2019-08-09 | 博诺康源(北京)药业科技有限公司 | 一种糠酸氟替卡松原料药杂质的制备和纯化方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4335121A (en) * | 1980-02-15 | 1982-06-15 | Glaxo Group Limited | Androstane carbothioates |
| WO2001062722A2 (en) * | 2000-02-25 | 2001-08-30 | Abbott Laboratories | Method for the preparation of fluticasone and related 17beta-carbothioic esters using a novel carbothioic acid synthesis and novel purification methods |
| CN1680423A (zh) * | 2000-08-05 | 2005-10-12 | 葛兰素集团有限公司 | 作为抗炎剂的雄甾烷系列化合物的中间体及其制备方法 |
| CN100999541A (zh) * | 2006-12-19 | 2007-07-18 | 高邮市兆康制药有限公司 | 丙酸氟替卡松的合成方法 |
| WO2007144363A2 (en) * | 2006-06-16 | 2007-12-21 | Glaxo Group Limited | Process for the preparation of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha - ((2-furanylcarbonyl)oxy)-11-beta -hydroxy-16-alpha -methyl-s-oxo-androsta-1,4-diene-17-beta- -carbothioic acid s-fluoromethyl |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2088877B (en) | 1980-02-15 | 1984-07-04 | Glaxo Group Ltd | Androstane 17 carbothioates |
| US6759398B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| JP2005522442A (ja) * | 2002-02-04 | 2005-07-28 | グラクソ グループ リミテッド | 非晶質フルチカゾン２−フロエート、その医薬組成物およびその結晶非溶媒和形態への変換 |
-
2010
- 2010-12-14 CN CN201010588166.1A patent/CN102558273B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-07-11 WO PCT/CN2011/001146 patent/WO2012079275A1/zh active Application Filing
-
2013
- 2013-06-07 US US13/913,378 patent/US8969547B2/en active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4335121A (en) * | 1980-02-15 | 1982-06-15 | Glaxo Group Limited | Androstane carbothioates |
| WO2001062722A2 (en) * | 2000-02-25 | 2001-08-30 | Abbott Laboratories | Method for the preparation of fluticasone and related 17beta-carbothioic esters using a novel carbothioic acid synthesis and novel purification methods |
| CN1680423A (zh) * | 2000-08-05 | 2005-10-12 | 葛兰素集团有限公司 | 作为抗炎剂的雄甾烷系列化合物的中间体及其制备方法 |
| WO2007144363A2 (en) * | 2006-06-16 | 2007-12-21 | Glaxo Group Limited | Process for the preparation of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha - ((2-furanylcarbonyl)oxy)-11-beta -hydroxy-16-alpha -methyl-s-oxo-androsta-1,4-diene-17-beta- -carbothioic acid s-fluoromethyl |
| CN100999541A (zh) * | 2006-12-19 | 2007-07-18 | 高邮市兆康制药有限公司 | 丙酸氟替卡松的合成方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 丙酸氟替卡松的合成工艺改进;殷莉梅 等;《中国药物化学杂志》;20100228;第20卷(第1期);第29-31、52页 * |
| 殷莉梅 等.丙酸氟替卡松的合成工艺改进.《中国药物化学杂志》.2010,第20卷(第1期),第29-31、52页. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US8969547B2 (en) | 2015-03-03 |
| WO2012079275A1 (zh) | 2012-06-21 |
| CN102558273A (zh) | 2012-07-11 |
| US20130274461A1 (en) | 2013-10-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111518151B (zh) | 一种高纯度氢化可的松的制备方法 | |
| CN106256824B (zh) | 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法 | |
| CN102558273B (zh) | 氟替卡松糠酸酯的制备方法 | |
| CN106496187A (zh) | 一种制备PARP抑制剂Niraparib的合成方法 | |
| CN102603843B (zh) | 一种地塞米松中间体的制备方法 | |
| CN100560598C (zh) | 氟替卡松丙酸酯的合成方法 | |
| CN106279341A (zh) | 一种糠酸氟替卡松的制备方法 | |
| CN102146113B (zh) | 一种16α-羟基泼尼松龙合成方法 | |
| CN103665078B (zh) | 一种17α-羟基甾体酯的制备方法 | |
| CN103421023B (zh) | 一种替西罗莫司的合成工艺 | |
| CN102964414A (zh) | 17位甾体羧酸酯的合成方法 | |
| CN111018678A (zh) | 一种高纯度3-苯氧基溴丙烷的制备方法 | |
| CN105884644A (zh) | 一种中性内肽酶抑制剂盐优势形态及其制备方法 | |
| CN101759740A (zh) | 一种合成3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的方法 | |
| CN114276406B (zh) | 去羟米松中间体的制备方法 | |
| CN115785184A (zh) | 一种甘氨胆酸的制备方法 | |
| CN104447930A (zh) | 16a,17a-二羟基-21-乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,11,20-三酮的制备方法 | |
| CN107814824B (zh) | 一种醋酸四烯物的制备方法 | |
| EP2044098B1 (en) | Process for the preparation of 6-alpha ,9-alpha-difluoro-17-alpha - ((2-furanylcarbonyl)oxy)-11-beta -hydroxy-16-alpha -methyl-3-oxo-androsta-1,4-diene-17-beta- -carbothioic acid s-fluoromethyl ester | |
| CN104804055A (zh) | 一种采用硅烷化试剂纯化7-酮石胆酸的方法 | |
| CN103012247B (zh) | 一种盐酸多奈哌齐无水i晶型的制备方法 | |
| CN101065394B (zh) | 一种硫代羟酸的酯化方法 | |
| CN116143848A (zh) | 阿兹夫定关键中间体1-乙酰氧基-2,3,5-三苯甲酰氧基-1-beta-D-呋喃核糖制备方法 | |
| CN100389121C (zh) | 糠酸莫美他松中间体21-羟的制备方法 | |
| CN105017361A (zh) | 一种去氢表雄酮的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20161219 Address after: 317200 Taizhou City, Zhejiang province Tiantai Industrial Park, the eight Patentee after: ZHEJIANG TIANTAI AURISCO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 317200 Tiantai Industrial Park, Zhejiang, China, eight Patentee before: ZHEJIANG TIANTAI AURISCO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee before: Shanghai Aurisco Industry Co.,Ltd. |
|
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 317200 Zhejiang province Tiantai County eight Longxing Industrial Park Road No. 1 Patentee after: AURISCO PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Address before: 317200 Taizhou City, Zhejiang province Tiantai Industrial Park, the eight Patentee before: ZHEJIANG TIANTAI AURISCO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 317200 Zhejiang province Tiantai County eight Longxing Industrial Park Road No. 1 Patentee after: AURISCO PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Address before: 317200 Zhejiang province Tiantai County eight Longxing Industrial Park Road No. 1 Patentee before: AURISCO PHARMACEUTICAL CO.,LTD. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140702 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |