CN108066329B - 一种吸入用氟替卡松或其衍生物的微粒的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种吸入用氟替卡松或其衍生物的微粒的制备方法。具体而言，所述方法将氟替卡松或其衍生物与共粉碎剂混合后共粉碎。本发明中的方法能够将氟替卡松或其衍生物快速粉碎至微米级。

Description

一种吸入用氟替卡松或其衍生物的微粒的制备方法

技术领域

本发明涉及一种吸入用氟替卡松或其衍生物的微粒的制备方法。

背景技术

干粉吸入制剂(DPI)是一种非常有价值的给药途径，其特点在于：给药剂量低，全身副作用小；起效速度快，治疗效果和患者顺应性好。

氟替卡松为一种糖皮质激素，具有强效的局部抗炎与抗过敏作用。氟替卡松产品包括：丙酸氟替卡松鼻喷剂，用于预防和治疗季节性过敏性鼻炎(包括枯草热)和常年性过敏性鼻炎；丙酸氟替卡松吸入气雾剂，预防性治疗哮喘，能显著减少或撤除许多病人对口服皮质激素的需求。糠酸氟替卡松吸入粉剂，作为一种预防性疗法，用于12岁及以上哮喘患者的维持治疗。

目前，呼吸道给药通常对于药物的粒径有严格要求，比如肺部给药，通常要求药物的粒径小于等于5μm。制备微米级药物一般分为bottom up和bottom down两种方法，bottomup是指在药物结晶时就控制粒径，比如喷雾干燥、原位超声结晶和超临界流体等。专利CN101798331A提供了超临界流体结晶技术制备丙酸氟替卡松微细颗粒的工艺，通过将丙酸氟替卡松溶液经超临界流体设备中喷入含有反相溶剂的结晶釜中，获得d50在8μm左右的超细微粉。专利CN1819818A提供了一种制备微米级结晶药物颗粒的方法，其包括在超声能量存在下，在容器中将药物溶液混合到非溶剂中，能够制备粒径为1-10μm的药物。

bottom down是指将大颗粒的药物通常机械手段粉碎至小粒径，包括气流粉碎、湿法研磨、高压均质等等。专利CN102526066A提供了一种透皮吸收治疗皮肤病的药物组合物，由作为单独包装的含有一种或几种皮肤药用辅料及D90粒径为0.1-10μm的丙酸氟替卡松、单独包装的水共同组成，其中丙酸氟替卡松的微粉化方法为喷雾干燥、气流粉碎、高速研磨、球磨等。专利CN104739811A提供了一种制备糖皮质激素雾化吸入混悬液的制备方法，通过高压均质机均质化，获得D50为1-3μm的混悬液。

CN105412049A公开了一种干粉吸入剂药用组合物的制备方法，该方法中包被粉与药物活性成分各自单独微粉化后混合得到干粉吸入剂用药物组合物,但是并没有公开活性成分如氟替卡松具体的微粉化的方法。

CN103619326A公开一种制备吸入用粉的制作方法，活性成分为沙美特罗和氟替卡松，该制备方法包括第一混合工序及第二混合工序，第一混合工序具体操作为在粉碎介质的存在下搅拌第一有效成分和载体，粉碎分解该第一有效成分的同时，使其与载体混合，而得到第一有效成分的混合物，但该发明中所述的粉碎介质为研磨珠。

CN104363895A公开一种用于吸入制剂的包含昔萘酸沙美特罗、丙酸氟替卡松和塞托溴铵的干粉及其制备方法，该方法中将活性成分与载体一起研磨之后混合其余载体。

CN102325523A公开一种制备用于吸入的药物组合物的方法，该组合物含有两种活性成分，分别是沙美特罗和氟替卡松。同时还公开活性化合物必须以约0.5至10μm大小的颗粒存在，可以通过微粉化、从合适的溶剂控制沉淀或通过喷雾干燥来获得这样的颗粒。

由于氟替卡松在单独粉碎时受到微粒之间的粘附力等各种因素的影响，获得的粒径分布欠佳，通常需要多次粉碎，因此关于如何通过最简单的方式获得更小粒径的活性成分仍然值得研究。

发明内容

本发明提供一种吸入用氟替卡松或其衍生物的微粒的制备方法，相比单独粉碎，本发明提供的方法具有更快的加料速度以及更高的产品收率，避免了粉碎腔和气流通道内粉末堵塞，所得产品具有更细的粒径。

具体来讲，本发明提供了一种吸入用氟替卡松或其衍生物的微粒的制备方法，包含以下步骤：1)将氟替卡松或其衍生物与至少一种共粉碎剂混合得混合组分；2)将步骤1)中所得的混合组分粉碎。

本发明中所述的共粉碎剂选自木糖醇，甘露糖醇、山梨糖醇、阿拉伯糖、核糖、木糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、硬脂酸镁、亮氨酸中的一种或几种，优选乳糖。其中乳糖可以是无定型乳糖、α-乳糖一水合物，最选优选α-乳糖一水合物。

本发明中共粉碎剂的合理选择，能够降低氟替卡松在粉碎过程中的静电作用，从而获得更细的粒径，更高的粉碎效率。

本发明中所述的共粉碎剂的粒径(D90)选自10-200μm，优选50-150μm，以获得良好的流动性(D90粒径是分布曲线中累积分布为90％的最大颗粒的等效直径)。

本发明中氟替卡松或其衍生物与共粉碎剂的质量比的选自1:1-1:100，优选1:10-1:70，最优选1:15-1:30。

本发明中所述氟替卡松或其衍生物为丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松，优选丙酸氟替卡松。

关于氟替卡松或其衍生物与共粉碎剂混合的方式，只要化工上能混匀的方法都能接受，可选的方法包括但不限于高剪切混合方式、三维混合方式，优选三维混合方式。

本发明中氟替卡松或其衍生物与共粉碎剂共粉碎的方式为干法粉碎，选自气流粉碎、针式研磨和球磨，优选气流粉碎。

本发明还提供了一种根据上述方法制得的吸入用氟替卡松或其酯及其衍生物的微粒，微粒中氟替卡松粒径(D90)粒为1-20μm，优选2-8μm。

本发明还提供一种含有氟替卡松或其衍生物的干粉吸入药用组合物的制备方法，该方法包括将上述微粒与载体进一步混合的步骤。

干粉制剂中常用的所有载体都适用于本发明。

本发明所述载体包括但不限于乳糖、乳糖一水合物，葡萄糖、麦芽糖、果糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、木糖醇，优选乳糖一水合物，本发明中载体部分所述乳糖一水合物为α-乳糖一水合物。

本发提供的含有氟替卡松或其衍生物的干粉吸入药用组合物的制备方法的特征在于所述氟替卡松或其衍生物与载体的质量比选自1:10-1:300，优选1:30-1:150，最优选1:50-1:120。

本发明提供的含有氟替卡松或其衍生物的干粉吸入药用组合物的制备方法任选包括与至少一种药用活性成分混合物的步骤。

本发明中所述的药用活性成分选自β2-激动剂或抗胆碱能剂，具体的药用活性成分包括但不限于沙美特罗、塞托溴铵、格隆溴铵、芜地溴铵、茚达特罗、福莫特罗、维兰特罗、沙丁胺醇、环索奈德、异丙托胺及它们的可药用盐。

本发明还提供通过上述制备方法制得的组合物。

装填于单剂量或多剂量容器中，并且采用适当的包装以提供化学和物理保护，后通过主动或被动式吸入装置给药，本发明中所述容器可为胶囊或泡罩。

附图说明

图1微粉化丙酸氟替卡松湿法粒径测定；

图2共微粉化丙酸氟替卡松湿法粒径测定；

图3氟替卡松干粉吸入产品体外分布曲线。

具体实施方式

通过以下实施例和实验例进一步详细说明本发明，这些实施例和实验例仅用于说明性目的，而并不用于限制本发明的范围。

实施例1.氟替卡松的微粉化

将1.0g丙酸氟替卡松使用瑞士Dec公司提供实验型McONE气流粉碎机进行粉碎，粉碎压力1.2Mpa，加料速度为0.2g/分钟，所得的产物D90为20.28μm。

丙酸氟替卡松的粒径测定采用如下方法，将实施例1中的丙酸氟替卡松充分分散于少量水中，可在水中加入少量吐温80，以促进氟替卡松的分散，采用marlven-Mastersizer 2000测定粒径如下，详细结果见附图1。

	D10	D50	D90
				丙酸氟替卡松	1.186	5.378	20.280

实施例2.丙酸氟替卡松和共粉碎剂的微粉化

将1.0g的丙酸氟替卡松和19.0g的α-一水乳糖，通过三维混合机进行混合，使用气流粉碎机进行粉碎，粉碎压力0.6Mpa，加料速度为0.5g/分钟，所得的产物粒径D90为6.956μm。

采用SYMPATEC激光粒度仪测定所用乳糖的粒径，操作如下：操作安装仪器HELOS(H2969)与RODOS，调节流速至4.0bar，打开软件,测量背景值，装样品，开始测量。

	D10	D50	D90
				α-一水乳糖	11.43	74.19	148.28

丙酸氟替卡松和共粉碎剂微粉化产品的粒径测定采用如下方法将上述共微粉化样品溶于少量水，超声保证乳糖充分溶解，采用marlven湿法测定共微粉化的粒径如下，详细结果见附图2。

	D10	D50	D90
				丙酸氟替卡松	1.051	3.695	6.956

丙酸氟替卡松和共粉碎机微粉化产品的含量测定采用如下方法：将样品溶于70％甲醇-水，超声保证丙酸氟替卡松充分溶解，离心取上清液进行高效液相色谱含量分析，结果如下，说明气流粉碎过程中丙酸氟替卡松与共粉碎机的比例基本保持不变。

	理论含量％	实测含量％
			丙酸氟替卡松	5.0	4.9

实施例3.丙酸氟替卡松和共粉碎剂微粉化产品制备干粉吸入产品

根据上述测定结果，按下表称取α-一水乳糖与依据实施例2相同方法制得的丙酸氟替卡松和乳糖共微粉化产品拌匀，转移至高速搅拌机中进行混合5min，最后再于三维混合机中混合10min，按照每个单位剂量25mg(含有250微克丙酸氟替卡)分装，通过给药器给药。

实施例4.干粉吸入产品体外分布测定

根据中国药典2015版四部附录0951吸入制剂微细离子空气动力学特性测定法中吸入粉雾剂所用装置3，对实施例3配制的处方进行测定。结果显示有效吸入药物分数(<4.46微米的药物占整个递送药物的比例)为37.3％，其体外分布曲线见附图3。

实施例5.含丙酸氟替卡松、昔萘酸沙美特罗的干粉吸入产品

按下表称取α-一水乳糖与依据实施例2相同方法中制得的丙酸氟替卡松和乳糖共微粉化产品及微粉化的昔萘酸沙美特罗拌匀，转移至高速搅拌机中进行混合5min，最后再于三维混合机中混合10min，按照每个单位剂量25mg(含有250微克丙酸氟替卡松)分装，通过给药器给药。

实施例6.干粉吸入产品体外分布测定

根据中国药典2015版四部附录0951吸入制剂微细离子空气动力学特性测定法中吸入粉雾剂所用装置3，对实施例5配制的处方进行测定。结果显示昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松的有效吸入药物分数(<4.46微米的药物占整个递送药物的比例)分别为15％和20％，与上市产品

一致。

Claims (15)

1.一种吸入用氟替卡松或其衍生物的微粒的制备方法，其特征在于包含以下步骤：(1)将氟替卡松或其衍生物与至少一种共粉碎剂混合得混合组分；(2)将步骤(1)中所得的混合组分进行气流粉碎；所述共粉碎剂为乳糖；所述共粉碎剂粒径D90为50-150μm；所述氟替卡松或其衍生物与共粉碎剂的质量比为1:15-1:30；所述氟替卡松或其衍生物粒径D90为1-20μm。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述乳糖选自无定形乳糖、α-乳糖一水合物。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述乳糖为α-乳糖一水合物。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述氟替卡松或其衍生物为丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述氟替卡松或其衍生物为丙酸氟替卡松。

6.一种根据权利要求1-5任一项所述的制备方法制得的吸入用氟替卡松或其衍生物的微粒，其特征在于氟替卡松或其衍生物粒径D90为2-8μm。

7.一种含有氟替卡松或其衍生物的干粉吸入药用组合物的制备方法，其特征在于包括将权利要求6所述的微粒与载体进一步混合的步骤。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述载体选自乳糖、乳糖一水合物，葡萄糖、麦芽糖、果糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、木糖醇。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述载体为乳糖一水合物。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述氟替卡松或其衍生物与载体的质量比为1:10-1:300。

11.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述氟替卡松或其衍生物与载体的质量比为1:30-1:150。

12.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述氟替卡松或其衍生物与载体的质量比为1:50-1:120。

13.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于还包括与至少另一种药用活性成分混合物的步骤。

14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于所述另一种药用活性成为分选自沙美特罗、噻托溴铵、格隆溴铵、芜地溴铵、茚达特罗、福莫特罗、维兰特罗、沙丁胺醇、环索奈德、异丙托胺及它们的可药用盐中的一种或几种。

15.一种根据权利要求7-14任一项所述的制备方法制得的组合物。

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