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ES2296516B1 - Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. - Google Patents

Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. Download PDF

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ES2296516B1
ES2296516B1 ES200601082A ES200601082A ES2296516B1 ES 2296516 B1 ES2296516 B1 ES 2296516B1 ES 200601082 A ES200601082 A ES 200601082A ES 200601082 A ES200601082 A ES 200601082A ES 2296516 B1 ES2296516 B1 ES 2296516B1
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Laboratorios Almirall SA
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Abstract

Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor {be}2 adrenérgico. La presente invención se refiere a nuevos agonistas del receptor {be}2 adrenérgico de fórmula (I) en la que R{sup,1} a R{sup,9} y los valores de m, n y q son los indicados en la descripción. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a métodos de uso de dichos compuestos para tratar enfermedades asociadas con actividad del receptor {be}2 adrenérgico y a procedimientos e intermedios útiles para preparar dichos compuestos.

Description

Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor \beta2 adrenérgico.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos agonistas del receptor \beta2 adrenérgico. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a métodos de uso de dichos compuestos para tratar enfermedades asociadas con actividad del receptor \beta2 adrenérgico y a procedimientos e intermedios útiles para preparar dichos compuestos.
Antecedentes de la invención
Los agonistas del receptor \beta2 adrenérgico se conocen por ser fármacos eficaces para el tratamiento de enfermedades pulmonares tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (incluyendo bronquitis crónica y enfisema). Los agonistas del receptor \beta2 adrenérgico también son útiles para tratar parto prematuro, glaucoma y son potencialmente útiles para tratar trastornos neurológicos y trastornos cardíacos.
A pesar del éxito que se ha conseguido con ciertos agonistas del receptor \beta2 adrenérgico, los agentes actuales poseen menos potencia, selectividad, inicio y/o duración de la acción de la deseada. Así, existe la necesidad de agonistas del receptor \beta2 adrenérgico adicionales que tengan propiedades mejoradas. Agentes preferidos pueden poseer, entre otras propiedades, una potencia, selectividad, inicio de acción mejorados, márgenes de seguridad mejorados, perfil terapéutico y/o duración de la acción mejorados.
Sumario de la invención
La invención da a conocer nuevos compuestos que poseen actividad agonista del receptor \beta2 adrenérgico. Por consiguiente, se da a conocer un compuesto de la invención que es un compuesto de fórmula (I):
1
en el que:
\bullet
R^{1} es un grupo seleccionado de -CH_{2}OH, -NHC(O)H y
\bullet
R^{2} es un átomo de hidrógeno; o
\bullet
R^{1} junto con R^{2} forman el grupo -NH-C(O)-CH=CH- en el que el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R^{1} y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R^{2}
\bullet
R^{3} se selecciona de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}
\bullet
R^{4} se selecciona de hidrógeno y átomos de halógeno o grupos seleccionados de -SO-R^{6}, -SO_{2}-R^{6}, -NR^{7}-CO-NHR^{8}, -CO-NHR^{7}, hidantoino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y -SO_{2}NR^{9}R^{8}
\bullet
R^{5} se selecciona de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos alquilo C_{1-4}
\bullet
R^{6} es un grupo alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-8}
\bullet
R^{7} se selecciona de forma independiente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}
\bullet
R^{8} se selecciona de forma independiente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}
\bullet
o R^{7} y R^{8} forman el grupo -CH=CH-C(O)-, en el que el átomo de carbono que forma parte del enlace etilénico está unido al átomo de nitrógeno que también está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo y el átomo de carbono del grupo carbonilo está unido al átomo de nitrógeno que está unido al átomo de hidrógeno
\bullet
R^{9} se selecciona de forma independiente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}
\bullet
m es 1 ó 2
\bullet
n, es 0, 1, 2, 3 ó 4
\bullet
g es 0,1 ó 2
o una de sus sales o solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables.
La invención da a conocer también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención da a conocer además combinaciones que comprenden un compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales y composiciones farmacéuticas que comprenden dichas combinaciones.
La invención proporciona además un método para tratar una enfermedad o estado patológico asociado con actividad del receptor \beta2 adrenérgico (por ejemplo, una enfermedad pulmonar como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, parto prematuro, glaucoma, un trastorno neurológico, un trastorno cardíaco, o inflamación) en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. La invención da a conocer además un método de tratamiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un compuesto de la invención junto con uno o más agentes terapéuticos
diferentes.
En aspectos separados y diferenciados, la invención da a conocer también procedimientos de síntesis e intermedios descritos en los mismos, que son útiles para preparar compuestos de la invención.
La invención da a conocer también un compuesto de la invención tal como se describe en la presente memoria para usar en terapia médica, así como el uso de un compuesto de la invención en la fabricación de una formulación o medicamento para tratar una enfermedad o estado patológico asociado con actividad del receptor \beta2 adrenérgico (por ejemplo, una enfermedad pulmonar tal como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, parto prematuro, glaucoma, un trastorno neurológico, un trastorno cardíaco o inflamación) en un mamífero.
Descripción detallada de la invención
Cuando se describen los compuestos, composiciones y métodos de la invención los siguientes términos tienen los siguientes significados, a no ser que se indique de otro modo.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento cuando se administra a un paciente que necesita el tratamiento.
El término "tratamiento" tal y como se usa en la presente memoria, se refiere al tratamiento de una enfermedad o estado médico patológico en un paciente humano que incluye:
(a) prevenir la aparición de enfermedad o estado médico patológico, es decir, el tratamiento profiláctico de un paciente;
(b) aliviar la enfermedad o estado médico patológico, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o estado médico patológico en un paciente;
(c) suprimir la enfermedad o estado médico patológico, es decir, ralentizar el desarrollo de la enfermedad o estado médico patológico en un paciente; o
(d) aliviar los síntomas de la enfermedad o estado médico patológico en un paciente.
La expresión "enfermedad o estado patológico asociado con actividad del receptor \beta2 adrenérgico" incluye todos los estados de enfermedad y/o estados patológicos que son reconocidos en la actualidad o que se encuentren en un futuro, que estén asociados con actividad del receptor \beta2 adrenérgico. Tales estados de enfermedad incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, enfermedades pulmonares, tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (incluyendo bronquitis crónica y enfisema), así como trastornos neurológicos y trastornos cardíacos. La actividad del receptor \beta2 adrenérgico también es conocida por estar asociada con parto prematuro (véase la publicación de solicitud de patente internacional número WO 98/09632), glaucoma y ciertos tipos de inflamación (véase la publicación de solicitud de patente internacional número WO 99/30703 y la publicación de solicitud de patente
EP 1 078 629).
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada a partir de una base o ácido que es aceptable para administración a un paciente tal como un mamífero. Dichas sales pueden obtenerse de bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables y de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables.
Sales derivadas de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canfosulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, xinafoico (ácido 1-hidroxi-2-naftoico) y similares. Sales particularmente preferidas son las derivadas de los ácidos fumárico, bromhídrico, clorhídrica, acético, sulfúrico, metanosulfónico, xinafoico y tartárico.
Sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio, de cinc y similares. Se prefieren de forma particular las sales de amonio, de calcio, de magnesio, de potasio y de sodio.
Sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas de origen natural y similares, tales como, arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibencíletilendíamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.
El término "solvato" se refiere a un complejo o agregado formado por una o más moléculas de un soluto, es decir, un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y una o más moléculas de disolvente. Dichos solvatos son de forma típica sólidos cristalinos que tienen una relación molar sustancialmente fija de soluto y disolvente. Disolventes representativos incluyen, a moda de ejemplo, agua, metanol, etanol, isopropanol, ácido acético y similares. Cuando el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato.
Se apreciará que el término "o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de sus estereoisómeros" se desea que incluya todas las combinaciones de sales, solvatos y estereoisómeros, tales como un solvato de una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero de un compuesto de fórmula (I).
El término "grupo protector de amino" se refiere a un grupo protector adecuado para evitar reacciones indeseadas en un nitrógeno amino. Grupos protectores de amino representativos incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, formilo; grupos acilo, por ejemplo, grupos alcanoilo, tales como acetilo; grupos alcoxicarbonilo, tales como grupos terc-butoxicarbonilo (Boc); grupos arilmetoxicarbonilo, tales como benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); grupos arilmetilo, tales como bencilo (Bn), tritilo (Tr) y 1,1-di-(4'-metoxifenil)metilo; grupos sililo, tales como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS); y similares.
El término "grupo protector de hidroxi" se refiere a un grupo protector adecuado para evitar reacciones indeseadas en un grupo hidroxi. Grupos protectores de hidroxi representativos incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, grupos alquilo tales como metilo, etilo y terc-butilo; grupos acilo, por ejemplo grupos alcanoilo, tales como acetilo; grupos arilmetilo, tales como bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm) y difenilmetilo (benzhidrilo, DPM); grupos sililo, tales como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS); y similares.
Los compuestos de la invención contienen al menos un centro quiral. Por consiguiente, la invención incluye mezclas racémicas, enantiómeros y mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros. El ámbito de la invención tal y como se describe y reivindica incluye las formas racémicas de los compuestos, así como los enantiómeros, diastereoisómeros individuales y mezclas enriquecidas en estereoisómeros.
En una realización en la fórmula (I) que define compuestos de la presente invención, m+n tiene un valor de 4, 5 ó 6, más preferiblemente 4 ó 5.
En otra realización en la fórmula (I) que define compuestos de la presente invención, m es 1 ó 2, más preferiblemente 1.
En otra realización en la fórmula (I) que define compuestos de la presente invención, n es 3.
En otra realización en la fórmula (I) que define compuestos de la presente invención, q es 0 ó 1, más preferiblemente 1.
En otra realización en la fórmula (I) que define compuestos de la presente invención, R^{1} es un grupo -CH_{2}OH y R^{2} es un átomo de hidrógeno; o R^{1} junto con R^{2} forman el grupo -NH-C(O)-CH=CH- en el que el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R^{1} y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R^{2}.
En otra realización en la fórmula (I) que define compuestos de la presente invención, R^{3} es un grupo metilo.
En una realización en la fórmula (I) que define compuestos de la presente invención, R^{4} se selecciona de grupos -NH-CO-NH_{2}, -CO-NH_{2}.
En una realización en la fórmula (I) que define compuestos de la presente invención, R^{5} es un átomo de hidrógeno.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Son de particular interés los compuestos:
1.
3-[{2-[(6-{[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}hexil)oxi]etil}(metil)amino]benzamida
2.
4-{2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)(metil)amino]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
3.
3-[(2-{[6-({2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etil)(metil)amino]benzami- da
4.
5-{2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)(metil)amino]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)- ona
5.
N-(3-{[{2-[(6-{[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}hexil)oxi]etil}(metil) amino]metil}fenil)urea
6.
N-(3-{[{2-[(6-{[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}hexil)oxi]etil} (metil)amino]metil}fenil)urea
7.
N-(3-{[(2-{[6-({2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etil)(metil)ami- no]metil}fenil)urea
8.
4-{2-[(6-{3-[(2,6-diclorobencil)(metil)amino]propoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
9.
4-{2-[(6-{4-[(2,6-diclorobencil)(metil)amino]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
10.
3-[(3-{[6-({2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino) hexil]oxi}propil)(metil)amino]benzamida
11.
3-[(3-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}propil)(metil)amino] benzamida
12.
3-{[{2-[(6-{[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}hexil)oxi]etil}(metil)ami- no]metil}benzamida
13.
3-{[(2-{[6-({2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etil)(metil)amino]metil} benzamida
14.
1-(3-{[{2-[(6-{[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}hexil)oxi]etil}(metil) amino]metil}fenil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto, la invención comprende también composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el que se ha definido anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una realización de la presente invención, la composición farmacéutica comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos diferentes. Entre los agentes terapéuticos se prefiere el uso de corticosteroides, agentes anticolinérgicos o inhibidores de PDE4.
También constituye una realización de la presente invención que la composición farmacéutica se formule para administración por inhalación.
Los compuestos de la presente invención como se ha definido anteriormente también se pueden combinar con uno o más agentes terapéuticos diferentes, en particular uno o más fármacos seleccionados del grupo consistente en corticosteroides, un agente anticolinérgico e inhibidores de PDE4.
En una realización preferida de la presente invención, la combinación comprende un compuesto de fórmula (I) como se ha definido antes en la presente memoria y un fármaco seleccionado del grupo consistente en propionato de fluticasona, éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[-(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico y éster S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-ílico) del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxi-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico.
La invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad o estado patológico en un mamífero asociado con actividad del receptor \beta2 adrenérgico, comprendiendo el método administrar al mamífero, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un agonista de receptor \beta2 adrenérgico conforme a la presente invención. Es de particular relevancia el método aplicado al tratamiento de una enfermedad o estado patológico que es una enfermedad pulmonar, preferiblemente asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
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El método de tratar una enfermedad también se puede aplicar dentro del ámbito de la presente invención al tratamiento de una enfermedad o estado patológico seleccionado del grupo consistente en parto prematuro, glaucoma, trastornos neurológicos, trastornos cardíacos e inflamación.
Procedimientos generales de síntesis
Los compuestos de la invención se pueden preparar usando los métodos y procedimientos descritos en la presente memoria, o usando métodos y procedimientos similares. Se apreciará que cuando se dan condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reaccionantes, disolventes, presiones y similares), también se pueden usar otras condiciones de proceso, a menos que se indique lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reaccionantes o disolvente particulares usados, pero tales condiciones se pueden determinar por un experto en la materia por procedimientos rutinarios de optimización.
Además, como será evidente para los expertos en la materia, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que ciertos grupos funcionales sufran reacciones indeseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, así como las condiciones adecuadas para la protección y desprotección, son bien conocidas por los expertos en la materia. Por ejemplo, en T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, Wiley, New York, 1999, y en las referencias citadas en el mismo se describen numerosos grupos protectores y su introducción y eliminación.
Se proporcionan procesos para preparar compuestos de la invención como realizaciones adicionales de la invención y se describen por los siguientes procedimientos.
En general, los compuestos de fórmula (I) se obtienen siguiendo la ruta de síntesis mostrada en el Esquema 1
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Esquema 1
2
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden obtener por reacción de alcoholes de fórmula (II) (en la que P_{1} es un grupo protector tal como, por ejemplo, un grupo bencilo) con dibromoderivados de fórmula (III). La reacción se puede llevar a cabo con una base tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidruro sódico, opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de base tal como bromuro de tetrabutilamonio, con un disolvente tal como agua, dimetilformamida, dimetilsulfóxido o éter dimetílico de dietilenglicol y a una temperatura de 20º a 100ºC.
Los bromoderivados de fórmula (IV) se pueden hacer reaccionar con ftalimida potásica dando lugar a compuestos de fórmula (V). La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente tal como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo o tetrahidrofurano, opcionalmente con un catalizador tal como bromuro de (n-hexadecil)tri-n-butilfosfonio y a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente.
La eliminación del grupo protector P_{1} de los derivados de fórmula (V) proporciona los compuestos de fórmula (VI). Cuando el grupo protector P_{1} es un grupo bencilo, la desbencilación se lleva a cabo con nitrógeno y un catalizador de hidrogenación como paladio sobre carbón. Esta etapa se consigue usando una diversidad de disolventes tales como alcoholes inferiores, y en medios neutros o ligeramente ácidos. La presión de hidrógeno puede variar convenientemente desde 0,067 a 0,28 MPa y la temperatura de 10º a 30ºC.
En la etapa siguiente, la funcionalidad alcohol del compuesto (VI) se transforma en un buen grupo lábil X (compuesto VII) tal como un grupo metanosulfonato. Esto se puede conseguir por reacción con cloruro de metanosulfonilo, en presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina o piridina, con un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetrahidrofurano, y a una temperatura desde 0ºC a la temperatura de ebullición del disolvente.
Seguidamente, se hace reaccionar el compuesto (VII) con la amina (VIII) correspondiente dando lugar a compuestos (IX). Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de un aceptor de ácidos, tal como una amina terciaria o bicarbonato sódico, en una diversidad de disolventes como dioxano, dimetilsulfóxido o también sin disolvente, en un intervalo de temperaturas de 60º a 140ºC.
La reacción de compuestos de fórmula (IX) con hidrazina en un disolvente tal como metanol, etanol, alcohol isopropílico o tetrahidrofurano, y a una temperatura desde 50ºC a la temperatura de ebullición da lugar a aminas de fórmula (X).
Estas aminas (X) se acoplan con el resto feniletanol por medio de un intermedio (XI), en el que Y representa un grupo bromohidrina protegido (-CHOP_{2}CH_{2}Br) en el que P_{2} es un grupo protector de oxígeno tal como un éter de sililo, un grupo glioxal (-COCHO), o un grupo oxirano (-CHOCHR_{6}). Las condiciones para la reacción dependen de la naturaleza del grupo Y. Así, para la bromohidrina, la reacción se lleva a cabo en presencia de un aceptor de ácidos, tal como una amina terciaria o bicarbonato sódico, en una diversidad de disolventes tal como dioxano, dimetilsulfóxido o también sin disolvente, en un intervalo de temperaturas de 60 a 140ºC. La eliminación del grupo protector P_{2}, normalmente un éter de sililo, se efectúa por medio de un anión fluoruro, por ejemplo en forma de una sal de amonio cuaternario como fluoruro de tetrabutilamonio, dando lugar al intermedio de fórmula (XII). Para los glioxales, la reacción consiste en un procedimiento de alquilación reductora. Esta etapa se puede efectuar en una diversidad de disolventes tales como THF, alcoholes como metanol, etanol o alcohol isopropílico, así como mezclas de disolventes tales como metanol/THF o dimetilsulfóxido/metanol, siendo el intervalo de temperatura de 5 a 100ºC; más específicamente de 15 a 70ºC. El agente reductor puede ser un hidruro como borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico así como hidrógeno más un catalizador de hidrogenación como paladio sobre carbón. Cuando el intermedio (XI) es un oxirano, la reacción se puede llevar a cabo en muchos disolventes tales como alcoholes, tetrahidrofurano o sin ningún disolvente, en un intervalo de temperaturas de 20 a 140ºC.
El intermedio (XII) se desprotege para el compuesto deseado (I) por procedimientos convencionales. Si el grupo protector P_{1} es un grupo bencilo, la desbencilación se lleva a cabo con hidrógeno y un catalizador de hidrogenación como paladio sobre carbón. Esta etapa se lleva a cabo usando una diversidad de disolventes tales como alcoholes, THF o mezclas de ambos en medios neutros o ligeramente ácidos. La presión de hidrógeno varía de 0,067 a 0,28 MPa y la temperatura de 10 a 30ºC.
En el Esquema de síntesis 2 se representa una ruta alternativa para la preparación de los compuestos de fórmula (I)
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Esquema 2
3
Los intermedios (XIV) se preparan de un modo similar al que se ha descrito en el Esquema de síntesis 1 para los compuestos homólogos (XII).
El resto amino alcohol de (XIV) se protege seguidamente por medio de un grupo oxazolidinona. La introducción de dicho grupo protector se puede efectuar por tratamiento de (XIV) con un agente de acilación tal como 1,1'-carbonildiimidazol. Esta reacción se puede llevar a cabo en una diversidad de disolventes tales como THF, diclorometano o cloroformo, con la adición opcional de una amina terciaria tal como trietilamina, en un intervalo de temperaturas desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición.
La reacción de los compuestos de fórmula (XV) para producir los compuestos de fórmula (XVI) conlleva una transformación del grupo sustituyente fenilo R_{6} a un grupo R_{4} y puede requerir, por ejemplo, la reducción de un grupo nitro y posterior transformación de la anilina correspondiente a un grupo urea.
La desprotección de la oxazolidinona (XVI) para dar el intermedio (XII) se puede llevar a cabo tanto en medios alcalinos (con, por ejemplo, trimetilsilanolato potásico en THF o THF/DMSO) o ácido (con, por ejemplo, ácido clorhídrico diluido con alcoholes) en un amplio intervalo de temperaturas desde 0 a 100ºC.
La conversión del compuesto (XII) al compuesto final (I) se lleva a cabo en las mismas condiciones explicadas para la última etapa del Esquema de síntesis I:
El Esquema 3 muestra una técnica alternativa para la preparación de compuestos (I).
Esquema 3
4
Comienza partiendo de oxazolidinonas (XVIII), que, a su vez, se preparan a partir de los aminoalcoholes (XVII) descritos en la bibliografía (por ejemplo, véase J. Med. Chem., 1976, 19(9), 1138, compuesto 19; documento DE 2461861, ejemplo 24). Esta síntesis se puede llevar a cabo en una única etapa, por tratamiento con 1,1'-carbonildiimidazol (de una forma análoga a la descrita para la preparación de (XV) desde (XIV) en el esquema 2); o en una secuencia de dos etapas que requiere primero la conversión de la amina (XVII) al derivado BOC correspondiente, luego el tratamiento de este derivado BOC con hidruro sódico (como se describe en el documento WO 02/066422, ejemplo 1, parte iv).
Las oxazolidinonas (XVIII) se alquilan con los intermedios (XX) que, a su vez, se preparan a partir de aminoalcoholes protegidos (XIX) por alquilación con dibromuros de \alpha,\omega-alquilo de un modo similar al que se describe para los intermedios (IV) del esquema 1.
La síntesis de (XXI) se lleva a cabo en una diversidad de disolventes, con preferencia los apróticos polares tales como DMF, generando primero el anión por tratamiento con una base, preferiblemente hidruro sódico.
La retirada del grupo protector P_{2} de (XXI) se puede efectuar en una diversidad de formas, tales como hidrogenación con un catalizador como paladio sobre carbón si P_{2} es un grupo bencilo, llevándose a cabo el procedimiento en una diversidad de disolventes tales como THF, alcoholes o mezclas de los mismos, en un intervalo de temperaturas que cubre desde temperatura ambiente hasta 60ºC. Cuando P_{2} es un grupo BOC, éste se puede retirar también por hidrólisis ácida, por ejemplo por tratamiento de (XI) con ácido trifluoroacético en un disolvente como diclorometano a temperatura ambiente.
La preparación del Intermedio (XVI) desde (XXII) requiere una etapa de alquilación reductora usando el aldehído (XXIII) como componente carbonilo. Esta etapa se lleva a cabo en un disolvente tal como alcoholes, THF o mezclas de los mismos, usando como agente reductor un hidruro tal como borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico o por hidrogenación usando un catalizador tal como paladio sobre carbón, normalmente a temperatura ambiente.
La transformación de la oxazolidinona (XVI) al intermedio (XII) se puede efectuar por hidrólisis ácida, por ejemplo, por tratamiento con cloruro de hidrógeno en un disolvente como dioxano o THF en un intervalo de temperaturas desde 0 a 50ºC.
La conversión del compuesto (XII) al compuesto final (I) se lleva a cabo en las mismas condiciones explicadas para la última etapa del esquema de síntesis 1.
El Esquema 4 ilustra una ruta de síntesis que se origina de una combinación de los Esquemas 2 y 3 y que requiere la modificación del sustituyente fenilo R_{6} a R_{5} en el intermedio oxazolidinona (XXIV) para dar el compuesto (XVI) anteriormente citado.
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Esquema 4
5 
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Ejemplos
Intermedio 1
({2-[(6-bromohexil)oxi]etoxi}metil)benceno
Se agita vigorosamente durante 5 horas a temperatura ambiente una mezcla de 31,4 g (206,3 mmol) de 2-benciloxietanol, 99,8 ml de 1,6-dibromohexano, 78,3 ml de NaOH al 50% p/v y 1,3 g de bromuro de tetrabutilamonio. Se añade exceso de agua y hexano y la fase orgánica se lava cuidadosamente con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se destila a 0,2 mm Hg dando una primera fracción, temperatura de ebullición: 50-70ºC consistente fundamentalmente en dibromohexano, y una segunda, temperatura de ebullición: 125-140ºC, consistente en el compuesto del epígrafe (50,4 g; 78%).
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Intermedio 2
2-{6-[2-(benciloxi)etoxi]hexil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Se agita a 75ºC durante 3 horas una mezcla de 50,4 g (159,8 mmol) del Intermedio, 34,0 g (183,5 mmol) de ftalimida potásica y 0,1 g de bromuro de (N-hexadecil)tri-N-butilfosfonio en 230 ml de dimetilformamida. El disolvente se evapora a vacío y el residuo se fracciona en éter etílico/agua. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra dando 59,9 g (98%) del compuesto del epígrafe (contenido del 95% por HPLC).
Intermedio 3
2-[6-(2-hidroxietoxi)hexil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Se añaden 3,0 g de catalizador de paladio al 10% sobre carbón a una solución de 59,9 g (157,0 mmol) del Intermedio 2 en 500 ml de metanol, y se somete el conjunto a hidrogenación a 275,8 x 10^{3} Pa durante 2 horas a temperatura ambiente. Se filtra el catalizador y el disolvente se elimina a vacío dando 45,4 g (99%) del compuesto del epígrafe como un aceite incoloro.
Intermedio 4
Metanosulfonato de 2-{[6-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)hexil]oxi}etilo
Se añade gota a gota una solución de 5,56 ml (8,2 g; 71,8 mmol) de cloruro de metanosulfonilo en 80 ml de diclorometano a una solución agitada de 20,0 g (68,6 mmol) del Intermedio 3 y 10,5 ml (7,5 g; 74,7 mmol) de trietilamina. Después de agitar durante toda la noche a temperatura ambiente, se lava la solución sucesivamente con agua, bicarbonato sódico al 4% y agua. La solución se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra dando 24,4 g (96%) del compuesto del epígrafe como un aceite incoloro.
Intermedio 5
3-[(2-{[6-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)hexil]oxi}etil)(metil)amino]benzamida
Se agita a 120ºC durante toda la noche una mezcla de 1,24 g (3,35 mmol) de Intermedio 4, 0,75 g (5,00 mmol) de 3-metilaminobenzamida y 1,15 ml (0,853 g; 6,6 mmol) de diisopropiletilamina. El residuo se reparte entre una mezcla de acetato de etilo/diclorometano 9/1 y agua. La fase orgánica se lava sucesivamente con ácido cítrico al 1% y agua y se seca y concentra dando 1,2 g del compuesto del epígrafe suficientemente puro para continuar con la siguiente
etapa.
Intermedio 6
3-[{2-[(6-aminohexil)oxi]etil}(metil)amino] benzamida
Se agita durante 16 horas a temperatura ambiente una mezcla de 1,2 g (2,8 mmol) del Intermedio y 0,17 ml (0,17 g; 8,7 mmol) de monohidrato de hidrazina en 12 ml de etanol. Se añade una cantidad adicional de 0,042 ml de hidrazina y se continúa la agitación durante 6 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evapora a vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna eluyendo con diclorometano/metanol/amoniaco acuoso 40/8/1, proporcionando 0,33 g (39%) del compuesto del epígrafe.
Intermedio 7
5-(2-Bromo-1-hidroxi)etil-8-benciloxi-2(1H)-quinolinona
Se agita en un baño de hielo/agua mientras se añaden, en pequeñas porciones, 0,5 g (13,21 mmol) de borohidruro potásico una suspensión de 5,0 g (13,4 mmol) de 5-(2-bromo-1-oxi)etil-8-benciloxi-2(1H)-quinolinona (véase, por ejemplo, el documento US 20040059116) en una mezcla de 50 ml de tetrahidrofurano y 50 ml de metanol. La agitación con el baño de hielo continúa durante 30 minutos y luego se añaden gota a gota 200 ml de ácido clorhídrico 0,5 N, manteniendo el baño de hielo. Después de 1 hora se filtra el sólido, se lava con agua y se seca en un desecador. Rendimiento: 4,5 g (89%) del compuesto del epígrafe.
Intermedio 8
5-(2-bromo-1-terc-butildimetilsiloxi)etil-8-benciloxi-2(H)-quinolinona
Se añade gota a gota una solución de 2,48 g (16,4 mmol) de cloruro de dimetilterc-butilsililo en 15 ml de dimetilformamida en una solución agitada de 3,08 g (8,2 mmol) del Intermedio 7 y 1,12 g (16,4 mmol) de imidazol en 30,8 ml de dimetilformamida. Después de una agitación de 24 horas a temperatura ambiente se añade un exceso del 50% de imidazol y clorosilano y se agitó el conjunto durante 48 horas más. Se añaden 135 ml de ciclohexano y 45 ml de agua y la fase orgánica se lava varias veces con agua, se filtra, se seca y se concentra. El exceso de clorosilano se elimina en una bomba de vacío a 70ºC durante 2-3 horas. El sólido resultante se trata con un poco de heptano frío y se filtra, dando 3,4 g (85%) del producto del epígrafe como un sólido de bajo punto de fusión.
Intermedio 9
3-[(2-{[6-({2-[8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}etil)(metil)amino]benza- mida
Se agita a 140ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas una mezcla de 0,55 g (1,12 mmol) del Intermedio 8, 0,33 g (1,12 mmol) del Intermedio 6, 0,25 g de yoduro sódico y 0,29 g de hidrogenocarbonato sódico en 1,25 ml de dimetilsulfóxido. El residuo se recoge en acetato de etilo/tetrahidrofurano 9/1 y agua, la fase orgánica se lava con agua, se seca y se concentra dando 0,8 g. Este residuo se disuelve en 8 ml de tetrahidrofurano y se añaden 0,64 g (2,45 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio. Después de 16 horas de agitar a temperatura ambiente se añade exceso de acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lava con agua, se seca y se concentra. El residuo se purifica a través de una cromatografía en columna eluyendo con diclorometano/metanol/amoniaco acuoso 40/4/0,2 dando 0,11 g (16%) del compuesto del epígrafe.
Ejemplo 1 3-[{2-[(6-{[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}hexil)oxi]etil}(metil)amino]benzamida
6
Se añaden 0,07 g de catalizador de paladio al 10% sobre carbón a una solución de 0,11 g (0,18 mmol) del Intermedio 9 en 11 ml de metanol. Se agita el conjunto en una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas a temperatura ambiente. El catalizador se separa por filtración y se concentra la solución. El residuo se purifica por cromatografía en columna eluyendo con diclorometano/metanol/amoniaco acuoso 40/8/1 dando 0,026 g (27%) del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO): 1,07-1,44 m (8H); 2,59-2,74 m (2H); 2,93 s (3H); 3,32-3,64 m (8H); 6,39-6,52 m (2H); 6,81-6,87 m (2H); 7,11-7,26 m (4H); 7,93 s (1H); 8,14-8,17 m (2H).
Intermedio 10
(2,6-Dicloro-bencil)-metil-amina
Se añaden 17,5 ml (128 mmol) de una solución al 33% p/v de dimetilamina en etanol en una solución agitada de 3,0 g (15,7 mmol) de bromuro de 2,6-diclorobencilo en 10 ml de etanol. El conjunto se lleva a reflujo suave en una atmósfera cerrada durante 4 horas. Después de concentrar, el residuo se reparte entre éter etílico/agua. La fase orgánica se extrae sucesivamente con ácido clorhídrico 2N, se lava con éter etílico, se basifica con NaOH 2N y se extrae con diclorometano. Después de secar y concentrar, se obtienen 2,2 g (94%) del compuesto del epígrafe (pureza del 92% por HPLC) como un aceite incoloro.
Intermedio 11
2-(6-{2-[(2,6-diclorobencil)(metil)amino]etoxi}hexil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Se agitan a 45ºC durante 16 horas una mezcla de 3,57 g (9,67 mmol) del Intermedio 4, 2,2 g (11,57 mmol) del Intermedio 10 y 1,82 ml (1,35 g; 10,44 mmol) de diisopropiletilamina. El residuo se reparte entre éter etílico/agua y la fase orgánica se lava cuidadosamente con agua y se extrae con ácido clorhídrico 2N. La fase ácida se extrae con diclorometano, que se lava sucesivamente con NaOH 5N y agua. Después de secar y concentrar, se obtienen 3,7 g (83%) del compuesto del epígrafe suficientemente puro para continuar con la siguiente etapa.
MS (M+): 462.
Intermedio 12
6-{2-[(2,6-diclorobencil)(metil)amino]etoxi}hexan-1-amina
Se agita durante 72 horas a temperatura ambiente una solución de 3,7 g (7,98 mmol) del Intermedio 11 y 0,47 ml (9,57 mmol) de hidrazina hidratada en 37 ml de etanol. Se añaden 74 ml de éter diisopropílico y, después de 10 minutos de agitación, se filtra el sólido y se concentra el filtrado. El residuo se disuelve en éter etílico y se lava sucesivamente con NaOH 2N y agua. La fase orgánica se extrae con HCl 2N y la anterior se lava a su vez con diclorometano. Después de basificar con NaOH al 32% p/v, el producto se extrae con éter etílico, que se seca y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna, eluyendo primero con diclorometano/metanol/NH_{3} ac. 40/4/0,2 luego 40/8/1. Se obtienen de este modo 1,6 g (60%) del producto del epígrafe.
Intermedio 14
2-bromo-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
Se disuelven en 300 ml de MeOH 10 g (35,0 mmol) de 2-bromo-1-(2,2-dimetil- 4H-1,3-benzodioxin-6-il-etanona (documento DE 3513885). La solución se enfría en un baño de hielo/agua y, mientras se agita, se añaden en porciones 1,33 g (35,0 mmol) de borohidruro sódico. Después de agitar durante 30 minutos a la temperatura del baño de hielo, se añaden lentamente mientras se enfría 400 ml de solución saturada de cloruro amónico. Se añaden 300 ml más de agua y el conjunto se extrae 3 veces con éter etílico. La fase orgánica se lava con agua, se seca y se concentra hasta un volumen menor. El sólido se filtra y se lava con un poco de éter etílico. Se obtienen de este modo 7,93 g (79%) del compuesto del epígrafe puro como un sólido blanquecino.
Intermedio 15
[2-bromo-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etoxi](terc-butil)dimetilsilano
Se disuelven 9,5 g (33,1 mmol) del Intermedio 14 en 96 ml de DMF seco. Se añaden 4,5 g (66,2 mmol) de imidazol y, en una atmósfera de nitrógeno, se añade lentamente una solución de 10,0 g (66,2 mmol) de cloruro de terc-butildimetilsililo en 48 ml de DMF seco. Después de agitar 20 horas a temperatura ambiente, el disolvente se evapora a vacío. El residuo se trata con éter etílico y se filtra. El filtrado se lava con agua y salmuera. Después de secar y evaporar, se elimina el exceso de clorosilano en una bomba de vacío a temperatura ambiente durante 2-3 horas. El compuesto del epígrafe (13,0 g, 98%) se obtiene como un aceite incoloro.
Intermedio 16
N-(2,6-diclorobencil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-N,2,2,3,3-pentametil-4,14-dioxa-7-aza-3-silahexade- can-16-amina
Se agita a 105ºC (atmósfera de nitrógeno) durante 16 horas una mezcla de 1,3 g (3,23 mmol) de Intermedio 15, 1,07 g (3,23 mmol) de Intermedio 12, 0,67 g de carbonato potásico y 13 ml de dioxano. Se añade exceso de agua y éter de petróleo. El material insoluble se desecha y la fase orgánica se lava con agua, se seca y se concentra dando 1,97 g de un aceite. Este compuesto se disuelve en 19 ml de tetrahidrofurano y se añaden 1,7 g (6,5 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio trihidrato. La solución se agita a 45ºC durante 3 horas. La solución se concentra y el residuo se reparte entre éter etílico y agua. La fase orgánica se lava con agua, se seca y se concentra dando 1,3 g del compuesto del epígrafe.
Ejemplo 2 4-{2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)(metil)amino]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol 
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Se agita a 75ºC durante 30 minutos una solución de 1,3 g (2,40 mmol) del Intermedio 16 en 63 ml de ácido acético y 15 ml de agua. El disolvente se evapora a vacío y el agua restante se elimina por evaporación conjunta con etanol y luego ciclohexano. La purificación cromatográfica eluyendo con DCM/MeOH/NH_{3} ac. 40/4/0,2 da 0,18 g (15%) del compuesto del epígrafe puro como un aceite. Este se disuelve en 6 ml de isopropanol y se añaden 0,084 g (1 equivalente) de ácido fumárico. El disolvente se elimina a vacío y el residuo se suspende en éter etílico/acetato de etilo, se filtra y se seca.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO): 1,02-1,05 m (1H); 1,28 s ancho (3H); 1,46 s ancho (2H); 1,59 s ancho (2H); 2,18 s (3H); 2,60-2,63 t (2H); 2,84-2,89 m (3H); 2,95-3,01 m (1H); 3,32-3,38 t (2H); 3,45-3,51 t (2H); 3,73 s (2H); 4,48 s (2H); 4,74-4,80 m (1H); 6,52 s (2H); 6,73-6,76 m (1H); 7,03-7,05 m (1H); 7,30-7,34 m (2H); 7,44-7,46 m (2H).
\newpage
Intermedio 17
3-[(2-{[6-({2-[4-(benciloxi)-3-(hidroximetil)fenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}etil)(metil)amino]benzamida
Se agita a temperatura ambiente durante 1 hora una solución de 0,33 g (1,10 mmol) de Intermedio 6 y 0,30 g (1,10 mmol) de 4-benciloxi-3-hidroximetilfenilglioxal (documento US 4.753.962; descripción 54) en 3 ml de THF y 3 ml de metano]. Después de enfriar con un baño de hielo/agua, se añaden 0,1 g (2,6 mmol) de borohidruro sódico en porciones y se continua la agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de concentrar, el residuo se reparte en acetato de etilo/agua, la fase orgánica se lava con NaOH 2N y más agua. La solución se seca y se concentra dando 0,54 g del compuesto del epígrafe que se usa per se en la etapa siguiente.
Ejemplo 3 3-[(2-{[6-({2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino) hexil]oxi}etil)(metil)amino]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
8
Se disuelven 0,54 g (0,98 mmol) del Intermedio 17 en 60 ml de metanol. Después de añadir 0,5 g de catalizador de paladio al 10% sobre carbón, se somete el conjunto a hidrogenación a 68,95 10^{3} Pa durante 5 horas. Se filtra el catalizador, el filtrado se concentra y el residuo se purifica por cromatografía eluyendo con DCM/MeOH/NH_{3} ac. 40/8/1. De este modo, se obtienen 0,12 g (28%) del compuesto del epígrafe como un aceite, que se disuelve en 6 ml de isopropanol y se añaden 0,030 g (1 equivalente) de ácido fumárico. El disolvente se elimina a vacío y el residuo se suspende en éter etílico/acetato de etilo, se filtra y se seca.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO): 1,03-1,10 m (1H); 1,26 s ancho (3H); 1,43-1,58 m (4H); 2,75-2,87 m (3H) 2,94 s (2H); 3,34-3,39 m (4H); 3,51 s ancho (4H); 4,47 s (2H); 4,72-4,73 m (1H); 6,45 s (2H); 6,72-6,74 m (1H); 6,81-6,84 m (1H); 7,02-7,04 m (1H); 7,09-7,1 m (1H); 7,16-7,22 m (2H); 7,30 s ancho (1H); 7,86 s ancho (1H).
Intermedio 18
8-(benciloxi)-5-{1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)(metil)amino]etoxi}hexil)amino]etil} quinolin-2(1H)-ona
Se agita a 140ºC (atmósfera de nitrógeno) durante 2 horas una mezcla de 0,7 g (1,43 mmol) de Intermedio 8, 0,57 g (1,71 mmol) de Intermedio 12, 0,32 g de yoduro sódico y 0,36 g de hidrogenocarbonato sódico en 1,6 ml de DMSO. Se añaden agua y acetato de etilo en exceso. La fase orgánica se lava cuidadosamente con agua, se seca y se concentra dando 1,5 g de un aceite que se disuelve en 10 ml de THF. Se añaden 0,8 g (3,0 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio y se agita el sistema a 45ºC durante 3 horas. El disolvente se evapora a vacío y el residuo se reparte entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lava con agua y se extrae con ácido clorhídrico 0,1N. La fase ácida se lava con éter etílico, se neutraliza con hidrogenocarbonato sódico y se extrae con acetato de etilo. Una vez seco y concentrado, se obtienen 0,7 g del compuesto del epígrafe suficientemente puro para continuar con la siguiente etapa.
Ejemplo 4 5-{2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)(metil)amino]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
9
Se disuelven 0,7 g (1,11 mmol) del Intermedio 18 en 24 ml de MeOH y se añaden 0,15 g de catalizador de paladio al 10% sobre carbón. Se somete el conjunto a hidrogenación a 206,85 x 10^{3} Pa durante 6 horas. El catalizador se filtra y el filtrado se evapora. El residuo se purifica por cromatografía eluyendo con DCM/MeOH/NH_{3} ac. 50/6/0,4 luego 60/8/0,7 luego 70/10/1, dando 0,2 g (33%) del compuesto del epígrafe como un aceite. Éste se disuelve en 10 ml de etanol y se añaden 0,095 g (1 equivalente) de ácido fumárico. El disolvente se elimina a vacío y el residuo se suspende en acetato de etilo, se filtra y se seca.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO): 1,25-1,30 s ancho (4H); 1,41-1,63 m (4H); 2,18 s (3H); 2,60-2,63 m (2H); 2,81-3,05 m (4H); 3,37 t (2H); 3,48 t (2H); 3,72 s (2H); 5,29-5,31 m (1H); 6,53 s (2H); 6,52-6,55 m (2H); 6,97-6,99 m (1H); 7,12-7,14 m (1H); 7,29-7,33 m (1H); 7,43-7,45 m (2H); 8,17 s (1H); 8,19 s (1H).
Intermedio 19
N-metil-N-(3-nitrobencil)amina
Se disuelven 5 g (29,14 mmol) de cloruro de 3-nitrobencilo en 20 ml de THF. Se añaden 87 ml (174 mmol) de una solución 2M de metilamina en THF con agitación y se agita el conjunto durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se elimina y se añade al residuo hasta que el pH es ácido una solución saturada de cloruro de hidrógeno en dioxano. La sal sólida se recoge en éter diisopropílico, se filtra y se lava con más éter diisopropílico. El residuo se reparte entre éter dietílico/HCl 1 N y la fase acuosa se basifica añadiendo carbonato potásico sólido, se extrae con DCM, se seca y se concentra. Se obtienen de este modo 4,26 g de un aceite (84% de pureza por RMN de ^{1}H) del compuesto del epígrafe, que es suficientemente puro para continuar.
Intermedio 20
2-(6-{2-[metil(3-nitrobencil)amino]etoxi}hexil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Se agita a 50ºC durante la noche y dos horas más a 65ºC una mezcla de 7,27 g (19,67 mmol) de Intermedio 4, 4,26 g (21,53 mmol) del Intermedio 19 y 3,7 ml de diisopropiletilamina. El residuo se reparte entre éter etílico y agua. La fase orgánica se lava varias veces con agua y luego se extrae con HCl 2N. La fase ácida se extrae con DCM, que se lava con NaOH 2N, agua, se seca y se concentra dando 5,43 g (62%) del compuesto del epígrafe.
Intermedio 21
{2-[(6-aminohexil)oxi]etil}metil(3-nitrobencil)amina
Se agita a temperatura ambiente durante la noche una mezcla de 5,4 g (12,28 mmol) del Intermedio 20 y 0,72 ml (0,74 g; 14,8 mmol) de hidrazina hidrato en 54 ml de etanol. Se añaden 0,36 ml adicionales de hidrazina hidrato y el sistema se lleva a reflujo durante 4 horas. El conjunto se enfría en un baño de hielo/agua mientras se añaden gota a gota 108 ml de éter diisopropílico. Después de agitar durante 10 minutos se filtra el sólido. El filtrado se concentra hasta sequedad y el residuo se reparte en éter etílico/NaOH 2N. La solución de éter se lava sucesivamente con más NaOH 2N y agua, y se extrae con HCl 2N. La fase acuosa se lava con DCM, se basifica con NaOH concentrado y se extrae con éter dietílico, que a su vez se lava con agua, se seca y se concentra dando 2,84 g (70%) del compuesto del epígrafe (pureza del 95% por HPLC/MS).
Intermedio 22
8-(benciloxi)-5-{l -hidroxi-2-[(6-{2-[metil(3-nitrobencil)amino]etoxi}hexil)amino]etil}quinolin-2(1H)-ona
Se disuelven 0,16 g (0,52 mmol) de 8-benciloxi-5-(dihidroxiacetil)carboestirilo (documento EP 0147719, Ejemplo 2) en 1,6 ml de DMSO. Se añaden 0,16 g (0,52 mmol) y se agita el sistema a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añaden 1,6 ml de MeOH y se enfría la solución en un baño de hielo/agua. Se añaden 0,079 g (1 eq) de borohidruro sódico y se continúa la agitación durante 2 horas. Después de añadir exceso de agua, el sistema se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua, se seca y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía eluyendo con DCM/MeOH/NH_{3} ac. 40/4/0,2. Se obtienen de este modo 0,14 g (44%) del compuesto del epígrafe como un aceite.
Intermedio 23
8-(benciloxi)-5-[3-(6-{2-[metil(3-nitrobencil)amino]etoxi}hexil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]quinolin-2(1H)-ona
Se disuelven 1,84 g (3,02 mmol) del Intermedio 22 en 3,0 ml de cloroformo. Se añaden 0,65 ml (0,47 g; 4,66 mmol) de trietilamina y 0,74 g (4,58 mmol) de carbonilbisimidazol. La solución se agita a temperatura ambiente durante 72 horas. Se añaden agua y acetato de etilo y la fase orgánica se lava con agua, se seca y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía eluyendo con DCM, luego éter dietílico dando 0,36 g (19%) del compuesto del epígrafe.
Intermedio 24
5-[3-(6-{2-[(3-aminobencil)(metil)amino]etoxi}hexil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]-8-(benciloxi)quinolin-2(1H)-ona
Se disuelven 0,33 g (0,52 mmol) del Intermedio 23 en 11,8 ml de etanol y se añaden 0,47 g (2,08 mmol) de dicloruro de estaño dihidrato. El sistema se lleva a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. El disolvente se evapora y el residuo se reparte en DCM/NaOH 6N. La fase orgánica se lava con agua, se seca y se concentra dando 0,29 g (92%) del compuesto del epígrafe puro.
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Intermedio 25
N-(3-{[{2-[(6-{5-[8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}hexil)oxi]etil}(metil) amino]metil}fenil)urea
Se disuelven 0,29 g (0,48 mmol) del Intermedio 24 en 2 ml de ácido acético. Se añade 1 ml de agua, y se enfría el sistema en un baño de hielo/agua. Con agitación, se añade lentamente gota a gota una solución de 0,16 g (1,95 mmol) de cianuro potásico en 2 ml de agua. Se continúa la agitación durante 2 horas a temperatura ambiente y se añade agua en exceso. El producto se extrae con acetato de etilo, que se lava con solución de hidrogenocarbonato sódico, agua, se seca y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía eluyendo con DCM/MeOH/NH_{3} ac. 40/4/0,2. Se obtienen de este modo 0,11 g (35%) del compuesto del epígrafe.
Intermedio 26
N-(3-{[{2-[(6-{5-[8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}hexil)oxi]etil} (metil)amino]metil}fenil)urea
Se disuelven 0,11 g (0,17 mmol) del Intermedio 25 en THF y se añaden 0,10 g (0,78 mmol) de trimetilsilanolato potásico. El sistema se lleva a reflujo durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añaden 5 ml de DMSO con el fin de garantizar una disolución completa de los componentes y se mantiene el reflujo durante 2 horas. Después de añadir 0,1 g adicionales de silanolato y mantener el reflujo durante 2 horas y repetir una vez más esta operación, se completa la reacción. Se añaden THF y solución saturada de cloruro amónico en exceso. La fase orgánica se seca y se concentra dando 0,06 g (57%) del compuesto del epígrafe suficientemente puro para continuar con la siguiente etapa.
Ejemplo 5 N-(3-{[{2-[(6-{[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}hexil)oxi]etil}(metil)amino]metil} fenil)urea
10
Se disuelven 0,51 g (0,82 mmol) del Intermedio 26 en 50 ml de MeOH. Se añaden 0,5 g de catalizador de paladio al 10% sobre carbón y se somete el sistema a hidrogenación a baja presión durante 4 horas a temperatura ambiente. Después de filtrar el catalizador y concentrar el filtrado, el residuo se purifica por cromatografía eluyendo con DCM/MeOH/NH_{3} ac. 80/20/2 luego 70/30/3. Se obtienen de este modo 0,22 g (51%) del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO): 1,22-1,30 s ancho (4H); 1,36-1,48 m (4H); 2,14 s (3H); 2,47-2,56 m (4H); 2,64-2,70 m (2H); 3,33 t (2H); 3,41 s (2H); 3,46 t (2H); 5,00-5,04 m (1H); 5,81 s (2H); 6,48-6,51 m (1H); 6,79-6,82 m (2H); 6,89-6,92 m (1H); 7,05-7,15 m (2H); 7,28-7,30 m (2H); 8,15-8,18 m (1H); 8,52 s (1H).
Intermedio 27
Éster bencílico del ácido metil-(3-nitro-bencil)-carbámico
Se disuelven 12,8 g (77,02 mmol) del Intermedio 19 en 400 ml de DCM. Se añaden 12,8 ml (9,21 g; 94,5 mmol) de trietilamina. La solución se enfría en un baño de hielo/agua y se añade gota a gota una solución de 13,12 ml (15,67 g; 91,9 mmol) de cloroformiato de bencilo en 60 ml de DCM. Se continúa la agitación durante 15' a esta temperatura y 1 hora a temperatura ambiente. La solución se lava varias veces con agua, se seca y se concentra dando 23,1 g del compuesto del epígrafe como un aceite incoloro.
Intermedio 28
Éster bencílico del ácido (3-amino-bencil)-metil-carbámico
Se lleva a reflujo durante dos horas una mezcla de 23,1 g (76,9 mmol) del Intermedio 27 y 69,5 g (307,5 mmol) de dicloruro de estaño dihidrato en 500 ml de etanol. El disolvente se evapora a vacío y el residuo se vuelve a disolver en 250 ml de DCM. La solución se lava con 500 + 250 ml de NaOH 2N, agua, y se seca y concentra dando 20,7 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto del epígrafe.
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Intermedio 29
Éster bencílico del ácido metil-(3-ureido-bencil)-carbámico
Se disuelven 20,5 g (75,8 mmol) del Intermedio 28 en 150 ml de ácido acético. Se añaden 50 ml de agua y la solución se enfría en un baño de hielo/agua. Se añade lentamente y gota a gota una solución de 27,1 g (334,0 mmol) de cianuro potásico en 50 ml de agua. Cuando finaliza la adición, se continúa agitando durante 30' a temperatura ambiente. Se añade agua en exceso y el producto se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución al 4% de hidrogenocarbonato sódico y agua, se seca y se concentra. El residuo cristaliza por tratamiento con éter etílico. El sólido se filtra y se recristaliza en un poco de DCM/éter diisopropílico. Se obtienen de este modo 15,9 g (61%) del compuesto del epígrafe.
Intermedio 30
(3-Metilaminometil-fenil)-urea
Se disuelven 15,9 g (50,74 mmol) del Intermedio 29 en 450 ml de metanol. Se añaden 0,8 g de catalizador de paladio al 10% sobre carbón y el sistema se somete a hidrogenación a 275,8 x 10^{3} Pa durante 4 horas. Después de filtrar el catalizador, el filtrado se concentra y el residuo se trata con éter etílico. El sólido cristalino se filtra y se lava con un poco de éter dietílico. Se obtienen de este modo 8,2 g (90%) del compuesto del epígrafe.
Intermedio 31
N-(3-([(2-{[6-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)hexil]oxi}etil)(metil)amino]metil}fenil)urea
Se agita a 70ºC durante 72 horas una mezcla de 8,2 g (45,75 mmol) del Intermedio 30, 15,47 g (41,8 mmol) del Intermedio 4 y 4,15 g de hidrogenocarbonato sódico en 81 ml de DMF. El disolvente se elimina a vacío y el residuo se reparte en acetato de etilo/agua. La fase orgánica se lava con agua, se seca y se concentra dando un aceite. Este se disuelve en 150 ml de acetato de etilo y se añaden 150 ml de éter etílico. Se separa un aceite coloreado y se descarta. La solución se concentra dando 16,0 g (83%) del compuesto del epígrafe como un aceite suficientemente puro para continuar con la etapa siguiente.
Intermedio 32
N-(3-{[{2-[(6-aminohexil)oxi]etil}(metil)amino]metil}fenil)urea
Se lleva a reflujo durante 2 horas una mezcla de 16,0 g (35,35 mmol) del Intermedio 31 y 2,56 ml (2,64 g; 52,7 mmol) de hidrazina monohidrato en 190 ml de etanol y se agita a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evapora a vacío y el residuo se reparte en NaOH 2N (150 ml)/éter etílico (100 ml). La fase acuosa se lava con 100 ml de éter etílico y se extrae con DCM. Añadiendo solución saturada de carbonato potásico a la capa acuosa se extrae más producto con DCM. Los extractos se secan y concentran dando 8,9 g (78%) del producto del epígrafe como un aceite.
Intermedio 33
N-(3-{(14R)-14-[8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il]-2,16,16,17,17-pentametil-5,15-dioxa-2,12-diaza-16- silaoctadec-1-il}fenil)urea
Se agita a 85ºC durante 20 horas una mezcla de 3,0 g (6,14 mmol) de 5-(2-bromo-(R)-1-terc-butildimetilsiloxi)etil-8-benciloxi-2(1H)-quinolinona (documento US20040059116), 2,0 g (6,20 mmol) de Intermedio 32, 1,4 g (9,33 mmol) de yoduro sódico y 1,56 g (18,5 mmol) de hidrogenocarbonato sódico en 7,5 ml de DMSO. Se añaden otros 0,5 g (1,02 mmol) del derivado bromo y se continúa la agitación a 85ºC durante 18 horas. Se añade agua y acetato de etilo en exceso y la fase orgánica se lava con agua, se seca y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía eluyendo con DCM/MeOH/NH_{3} ac. 40/2,5/0,2 dando 0,80 g (18%) del compuesto del epígrafe.
Intermedio 34
N-(3-{[(2-{[6-({(2R)-2-[8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}etil)(metil) amino]metil}fenil)urea
Se disuelven 0,8 g (1,09 mmol) del Intermedio 33 en 12 ml de THF y se añaden 0,50 g (1,89 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio y el sistema se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de concentrar, el residuo se reparte en acetato de etilo/agua, la fase orgánica se lava con agua, se seca y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía eluyendo con DCM/MeOH/NH_{3} ac. 40/4/0,2 dando 0,45 g (66%) del compuesto del epígrafe.
Ejemplo 6 N-(3-{[{2-[(6-{[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}hexil)oxi]etil}(metil)amino] metil}fenil)urea
11
Se disuelven 0,45 g (0,73 mmol) del Intermedio 34 en 45 ml de metanol. Se añaden 0,45 g de catalizador de paladio al 10% sobre carbón y el sistema se somete a hidrogenación a baja presión durante 20 horas. Después de filtrar el catalizador, el disolvente se evapora a vacío y el residuo se purifica por cromatografía eluyendo con DCM/MeOH/NH_{3} ac. 40/8/1 dando 0,22 g (57%) del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO): 1,25-1,32 s ancho (4H); 1,39-1,53 m (4H); 2,14 s (3H); 2,47-2,60 m (4H); 2,71-2,73 m (2H); 3,33 t (2H); 3,42 s (2H); 3,46 t (2H); 5,03-5,08 m (1H); 5,83 s (2H); 6,49-6,52 m (1H); 6,80-6,82 m (1H); 6,90-6,93 m (1H); 7,06-7,16 m (2H); 7,28-7,31 m (2H); 8,16-8,19 m (1H); 8,55 s (1H).
Intermedio 35
N-(3-{[(2-{[6-({2-[4-(benciloxi)-3-(hidroximetil)fenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}etil)(metil)amino]metil}fenil) urea
Se agita a temperatura ambiente durante 1,5 horas una solución de 0,8 g (2,48 mmol) de Intermedio 32 y 0,70 g (2,59 mmol) de 4-benciloxi-3-hidroximetilfenilglioxal (documento US 4.753.962; descripción 54) en 10 ml de THF y 10 ml de metanol. Después de enfriar con un baño de hielo/agua, se añaden 0,2 g (5,2 mmol) de borohidruro sódico en porciones y se continúa la agitación durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Se añaden 80 ml de DCM y la solución se lava con 20 ml de agua. La solución acuosa, después de añadir cloruro amónico, se vuelve a extraer con más DCM. Los extractos reunidos de DCM se secan y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía eluyendo con DCM/MeOH/NH_{3} ac. 40/4/0,2 dando 0,30 g (21%) del compuesto del epígrafe.
Ejemplo 7 N-(3-{[(2-{[6-({2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etil)(metil)amino]metil}fenil)urea
12
Se disuelven 0,3 g (0,52 mmol) del Intermedio 35 en 12 ml de MeOH. Se añaden 0,015 g de catalizador de paladio al 10% sobre carbón y se somete el sistema a hidrogenación a baja presión durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de filtrar el catalizador y concentrar, el residuo se purifica por cromatografía eluyendo con DCM/MeOH/NH_{3} ac. 40/4/0,2 dando 0,14 g (60%) del compuesto del epígrafe. Éste se disuelve en 5 ml de metanol y se añaden 0,033 g (1 equivalente) de ácido fumárico disuelto en metanol. El disolvente se elimina a vacío y el residuo se suspende en acetato de etilo, se filtra y se seca.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO): 1,29 s ancho (4H); 1,46-1,65 s ancho (4H); 2,16 s (3H); 2,49-2,53 m (2H); 2,86-2,92 m (2H); 2,98-3,03 m (1H); 3,34 t (2H); 3,44 s (2H); 3,48 t (2H); 4,48 s (2H); 4,79-4,82 m (1H); 5,97 s ancho (2H); 6,50 s (2H); 6,74-6,82 m (2H); 7,03-7,16 m (2H); 7,29-7,35 m (3H); 8,86 s (1H).
Intermedio 36
({3-[(6-bromohexil)oxi]propoxi}metil)benceno
Se agitó intensamente a temperatura ambiente durante 20 horas una mezcla de 3-(benciloxi)propan-1-ol (25 ml, 26,1 g, 0,157 mol), 1,6-dibromohexano (85 ml, 134,8 g, 0,552 mol), bromuro de tetrabutilamonio (1,0 g, 0,003 mol) y 60 ml de solución acuosa de NaOH (50% en peso). La mezcla de reacción se diluyó con 200 ml de agua y se extrajo con hexano (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se reunieron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por destilación a presión reducida. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite incoloro (23,6 g, 45%), temperatura de ebullición: 150ºC-156ºC, 0,3 mm Hg).
Intermedio 37
2-{6-[3-(benciloxi)propoxi]hexil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Se añadieron a una solución de 100,0 g (0,304 mol) de Intermedio 36 en 220 ml de dimetilformamida, 64,7 g (0,349 mol) de ftalimida potásica y 0,2 g (0,4 mmol) de bromuro de hexadeciltributilfosfonio. La mezcla se agitó a 75ºC durante 4 horas y a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de este tiempo de reacción el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con agua y la solución obtenida se extrajo con éter dietílico (x3). Los extractos orgánicos se reunieron, se lavaron con agua (x2) y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite. (115,1 g, 96%).
Intermedio 38
2-[6-(3-hidroxipropoxi)hexil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
A una solución de 42,5 g (0,107 mol) de Intermedio 37 en 200 ml de metanol y 150 ml de acetato de etilo se añadieron 2,0 g de Pd/C (10%). La mezcla se sometió a hidrogenación a temperatura ambiente a 262,01 x 10^{3} Pa durante 4 horas. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite (30,5 g, 93%).
Intermedio 39
Metanosulfonato de 3-{[6-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)hexil]oxi}propilo
Se añadió una solución de 2,67 ml (3,95 g, 0,0345 mol) de cloruro de metanosulfonilo en 40 ml de diclorometano a una solución de 10,0 g (0,0327 mol) de Intermedio 38 y 5 ml (3,63 g, 0,0359 mol) de trietilamina en 65 ml de diclorometano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de este tiempo de reacción, se añadieron 500 \mul (3,59 mmol) de trietilamina y 267 \mul (3,45 mmol) de cloruro de metanosulfonilo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió diclorometano en exceso y la solución obtenida se lavó con agua, NaHCO_{3} (solución al 4%) (x2), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (70:30\rightarrow40:60) como eluyentes. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite. (8,94 g, 71%).
Intermedio 40
2-(6-{3-[(2,6-diclorobencil)(metil)amino]propoxi}hexil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Se agitó intensamente a 45ºC durante 18 horas una mezcla de 3,23 g (8,4 mmol) de Intermedio 39, 2,0 g (10,5 mmol) de Intermedio 10 y 1,59 ml (1,18 g, 9,1 mmol) de N,N-diisopropiletilamina. La reacción bruta se diluyó con 150 ml de éter etílico y se lavó con agua (2 x 50 ml). La fase orgánica se extrajo con HCl 2N (2 x 50 ml), se reunieron las soluciones ácidas y se extrajeron con cloruro de metileno (3 x 50 ml). Se reunieron las soluciones de cloruro de metileno, se lavaron con NaOH 6N (para obtener la base libre) y agua (x2), se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite ámbar (3,15g, 78%) y se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Intermedio 41
{3-[(6-aminohexil)oxi]propil}(2,6-diclorobencil)metilamina
Se añadieron 0,38 ml (7,83 mmol) de hidrazina monohidrato a una solución de 3,15 g (6,60 mmol) de Intermedio 40 en 30 ml de etanol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 28 horas. Después de este tiempo, se añadieron 63 \mul (1,32 mmol) de hidrazina monohidrato y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. Se formó un sólido blanco durante el proceso. La mezcla de reacción se trató con 60 ml de éter isopropílico y se filtró. El sólido se descartó y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con éter etílico y se lavó con NaOH 2N y agua. La fase orgánica se extrajo con HCl 2N (x2). Los extractos ácidos se reunieron, se lavaron con cloruro de metileno y se basificaron con K_{2}CO_{3} sólido. La solución básica acuosa se extrajo con éter etílico (x3). Los extractos de éter se reunieron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol/hidróxido amónico (90:10:0,5 \rightarrow 90:10:1 \rightarrow 80:20:2). El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite incoloro (1,05 g, 45%).
Intermedio 42
2-bromo-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
Se enfría en un baño de hielo-agua una solución de 2,5 g (8,70 mmol) de 2-bromo-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanona (documento DE 3513885) en 75 ml de metanol. Se añaden 0,33 g (8,5 mmol) de borohidruro sódico, en porciones con agitación. Después de agitar 30 minutos más a esta temperatura, se añaden 100 ml de solución saturada de cloruro amónico y 75 ml de agua. El compuesto se extrae con éter dietílico, que se lava con salmuera, se seca y se concentra dando 2,22 g (88%) del compuesto del epígrafe como un sólido.
Intermedio 43
[2-bromo-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etoxi] (terc-butil) dimetilsilano
Se disuelven en 10 ml de DMF 1,0 g (3,48 mmol) del Intermedio 42 y 0,47 g (6,9 mmol) de imidazol. Se añade una solución de 1,05 g (6,9 mmol) de terc- butildimetilclorosilano en 5 ml de DMF y se agita el conjunto en atmósfera de nitrógeno durante 20 horas a temperatura ambiente. Se añaden 45 ml de ciclohexano y 15 ml agua y se agita el sistema intensamente. La fase orgánica se lava con agua, se seca y se concentra. Se elimina el exceso de clorosilano en una bomba de vacío a 70ºC durante 2-3 horas. El compuesto del epígrafe (1,1 g; 80%) se obtiene como un aceite amarillento y es suficientemente puro para continuar con el procedimiento de síntesis.
Intermedio 44
N-(2,6-diclorobencil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-N,2,2,3,3-pentametil-4,14-dioxa-7-aza-3-silaheptadecan-17-amina
Se añadieron 0,52 g (3,78 mmol) de carbonato potásico sólido a una solución de 1,05 g (3,02 mmol) de Intermedio 41 y 1,21 g (3,02 mmol) de Intermedio 43 en 12 ml de dioxano. La mezcla se agitó a 105ºC, en atmósfera de nitrógeno, durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo (x2). Los extractos orgánicos se reunieron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El aceite marrón obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol (35:1). El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite ámbar (715 mg, 35%).
Intermedio 45
2-[(6-{3-[(2,6-diclorobencil)(metil)amino]propoxi}hexil)amino]-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
Se añadieron 1,159 g (1,16-1,74 mmol) de fluoruro de tetrabutil amonio sobre SiO_{2} (capacidad (E): 1,0-1,5 mmol/g) a una solución de 610 mg (0,913 mmol) de Intermedio 44 en 14 ml de tetrahidrofurano anhidro. La mezcla se agitó a temperatura ambiente, en atmósfera de nitrógeno, durante 19 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol (9:1) \rightarrow cloroformo/metanol/hidróxido amónico (90:10:0,5). El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite ámbar (430 mg, 85%).
Ejemplo 8 4-{2-[(6-{3-[(2,6-diclorobencil)(metil)amino]propoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol 
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13 
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Se agitó a 70ºC durante 30 minutos una mezcla de 480 mg (0,87 mmol) de Intermedio 45, 23,2 ml de ácido acético glacial y 5,9 ml de agua. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con ciclohexano y se concentró (x2), el residuo se diluyó con cloroformo (exento de etanol) y se concentró de nuevo. El aceite obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol/hidróxido amónico (90:10:1 \rightarrow 90:15:1,5). El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite (345 mg, 77%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, Cl_{3}CD) \delta ppm: 1,28-1,35 (m, 4H), 1,43-1,56 (m, 4H), 1,80-3,0 (s ancho, 4H), 1,77-1,85 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,54-2,82 (m, 6H), 3,36 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,44 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,74 (s, 2H), 4,58 (dd, J=8,7, 3,7 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 6,82 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,99-7,02 (m, 1H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,25-7,31 (m, 2H).
MS: 513 (2 Cl) [M+1]^{+}
\newpage
Intermedio 46
({4-[(6-bromohexil)oxi]butoxi}metil)benceno
Se agitó intensamente a temperatura ambiente durante 20 horas una mezcla de 4-(benciloxi)butan-1-ol (10,0 g, 0,055 mol), 1,6-dibromohexano (30 ml, 47,58 g, 0,195 mol), bromuro de tetrabutilamonio (0,358 g, 1,11 mol) y 21,2 ml de solución acuosa de NaOH (50% en peso). La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo varias veces con hexano. Los extractos orgánicos se reunieron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El exceso de 1,6-dibromohexano se eliminó por destilación a presión reducida (0,25 mm Hg). El compuesto del epígrafe se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano/cloroformo (50:50\rightarrow30:70\rightarrow0:100) como eluyente. Las fracciones apropiadas se reunieron y concentraron. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite (10,65 g, 56%).
Intermedio 47
2-{6-[4-(benciloxi)butoxi]hexil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Se añadieron 6,60 g (0,0356 mol) de ftalimida potásica y 0,157 g (0,31 mmol) de bromuro de hexadeciltributilfosfonio a una solución de 10,65 g (0,0310 mol) de Intermedio 46 en 45 ml de dimetilformamida. La mezcla se agitó a 75ºC durante 4,5 horas y a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de este tiempo de reacción, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con agua y la solución obtenida se extrajo con éter dietílico (x3). Los extractos orgánicos se reunieron, se lavaron con agua (x2) y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite. (12,31 g, 97%).
Intermedio 48
2-[6-(4-hidroxibutoxi)hexil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Se añadieron 0,58 g de Pd/C (10%) a una solución de 12,3 g (0,030 mol) de Intermedio 47 en 56 ml de metano) y 42 ml de acetato de etilo. La mezcla se sometió a hidrogenación a temperatura ambiente a 241,32 - 275,8 x 10^{3} Pa durante 4 horas. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite (9,5 g, 99%).
Intermedio 49
Metanosulfonato de 4-{[6-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)hexil]oxi}butilo
Se añadió una solución de 1,15 ml (1,70 g, 0,0148 mol) de cloruro de metanosulfonilo en 18 ml de diclorometano a una solución de 4,5 g (0,0141 mol) de Intermedio 48 y 2,16 ml (1,57 g, 0,0155 mol) de trietilamina en 27 ml de diclorometano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de este tiempo de reacción, se añadieron 490 \mul (3,52 mmol) de trietilamina y una solución de 273 \mul (3,53 mmol) de cloruro de metanosulfonilo en 4 ml de diclorometano y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de este tiempo ésta se diluyó con diclorometano y la solución obtenida se lavó con agua, NaHCO_{3} (solución al 4%), agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite. (5,25 g, 93%).
Intermedio 50
2-(6-{4-[(2,6-diclorobencil)(metil)amino]butoxi}hexil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Se agitó intensamente a 45ºC durante 48 horas una mezcla de 2,5 g (6,3 mmol) de Intermedio 49, 1,43 g (7,52 mmol) de Intermedio 10 y 1,15 ml (0,85 g, 6,6 mmol) de N,N-diisopropiletilamina. La reacción bruta se diluyó con éter etílico y se lavó con agua. La fase orgánica se extrajo con HCl 2N y la solución ácida se extrajo con cloruro de metileno. La solución de cloruro de metileno se lavó con NaOH 5N (para obtener la base libre) y agua, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. Se obtuvo el compuesto del epígrafe como un aceite (2,24 g, 72%) y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio 51
{4-[(6-aminohexil)oxi]butil}(2,6-diclorobencil)metilamina
Se añadieron 0,64 ml (13,23 mmol) de hidrazina monohidrato a una solución de 5,42 g (11,03 mmol) de Intermedio 50 en 54 ml de etanol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de este tiempo, se añadieron 62 \mul (1,28 mmol) de hidrazina monohidrato y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. Se formó un sólido blanco durante el proceso. La mezcla de reacción se trató con 110 ml de éter isopopílico y se filtró. El sólido se descartó y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con éter etílico y se lavó con NaOH 2N y agua. La fase orgánica se extrajo con HCl 2N. Los extractos ácidos se reunieron, se lavaron con cloruro de metileno y se basificaron con NaOH 8N. La solución básica acuosa se extrajo con éter etílico. Los extractos de éter reunidos se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol/hidróxido amónico 90:10:1. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite (2,31 g, 58%).
Intermedio 52
N-(2,6-diclorobencil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-N,2,2,3,3-pentametil-4,14-dioxa-7-aza-3-silaoctade- can-18-amina
Se añadieron 1,03 g (7,48 mmol) de carbonato potásico sólido a una solución de 2,15 g (5,95 mmol) de Intermedio 51 y 2,39 g (5,95 mmol) de Intermedio 43 en 24 ml de dioxano. La mezcla se agitó a 105ºC en atmósfera de nitrógeno durante 23 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo (x2). Los extractos orgánicos se reunieron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol (50:1\rightarrow25:1\rightarrow4:1). El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite (2,25 g, 55%).
Intermedio 53
2-[(6-{4-[(2,6-diclorobencil)(metil)amino]butoxi}hexil)amino]-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
Se añadieron 4,19 g (4,19-6,28 mmol) de fluoruro de tetrabutil amonio sobre SiO_{2} (capacidad (F^{-}):1,0-1,5 mmol/g) a una solución de 2,25 g (3,30 mmol) de Intermedio 52 en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro. La mezcla se agitó a temperatura ambiente, en atmósfera de nitrógeno, durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol (9:1) \rightarrow cloroformo/metanol/hidróxido amónico (90:10:0,5 \rightarrow 90:10:1). El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite ámbar (1,56 g, 83%).
Ejemplo 9 4-{2-[(6-{4-[(2,6-diclorobencil)(metil)amino]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
14
Se agitó a 70ºC durante 30 minutos una mezcla de 1,56 g (2,75 mmol) de Intermedio 53, 73,6 ml de ácido acético glacial y 18,7 ml de agua. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con ciclohexano y se concentró (x2), el residuo se diluyó con cloroformo (exento de etanol) y se concentró de nuevo. El aceite obtenido se disolvió en éter etílico y se extrajo con HCl 2N (x3). Los extractos ácidos se reunieron, se lavaron con éter etílico y se basificaron hasta pH=9 por adición de NaHCO_{3} sólido (y K_{2}CO_{3} al final). La solución básica acuosa se extrajo con cloroformo (x3). Los extractos orgánicos se reunieron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo obtenido (976 mg) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol/hidróxido amónico (90:10:1 \rightarrow 95:15:1,5 \rightarrow 80:20:2). El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite (836 mg, 57%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, Cl_{3}CD) \delta ppm: 1,24-1,36 (m, 4H), 1,40-1,50 (m, 2H), 1,50-1,64 (m, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,47-2,72 (m, 6H), 3,34-3,41 (m, 4H), 3,49-3,71 (s ancho, 4H), 3,73 (s, 2H), 4,53 (dd, J=8,3, 4,1 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 6,75 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,06 (dd, J=8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,09-7,15 (m, 1H), 7,25-7,31 (m, 2H).
MS: 527 (2Cl) [M+1]^{+}.
Intermedio 54
3-(metilamino)benzamida
Se añadieron 11,71 g (125 mmol) de carbonato potásico a una solución de 16,26 g (119 mmol) de 3-aminobenzamida en 445 ml de tetrahidrofurano seco. Se añadió gota a gota a la suspensión obtenida mientras se agitaba una solución de 11,83 ml (15,77 g, 125 mmol) de sulfato de dimetilo en 30 ml de tetrahidrofurano seco. La agitación continuó durante 66 horas a temperatura ambiente. Después de este tiempo el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con agua, la solución obtenida se saturó con carbonato potásico sólido y se extrajo con éter etílico varias veces. Los extractos de éter se reunieron, se lavaron con un pequeño volumen de salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice llevando a cabo una elución con gradiente usando mezclas de cloroformo/metanol (desde 50:1 hasta 15:1) como eluyentes. Las fracciones apropiadas se reunieron y concentraron. El compuesto del epígrafe se obtuvo como una goma pegajosa que dio un sólido después de tratamiento con éter isopropílico (6,74 g, 38%).
Intermedio 55
3-[(3-{[6-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)hexil]oxi}propil)(metil)amino] benzamida
Se agitó intensamente a 120ºC durante 5 horas una mezcla de 3,06 g (8,0 mmol) de Intermedio 39, 1,50 g (10,0 mmol) de Intermedio 54 y 2,8 ml (2,08 g, 16,0 mmol) de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se trató con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos de éter se reunieron, se lavaron con una solución de ácido cítrico al 10%, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol 50:1\rightarrow30:1. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite (3,0 g, 86%).
Intermedio 56
3-[{3-[(6-aminohexil)oxi]propil}(metil)amino]benzamida
Se añadieron 0,4 ml (8,25 mmol) de hidrazina monohidrato a una solución de 3,0 g (6,86 mmol) de Intermedio 55 en 30 ml de EtOH. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Se formó un sólido blanco durante el proceso. La mezcla de reacción se filtró, se descartó el sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol/hidróxido amónico 90:10:1\rightarrow80:20:2. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite (1,27 g, 60%).
Intermedio 57
3-[(3-{[6-({2-[4-(benciloxi)-3-(hidroximetil)fenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}propil)(metil)amino]benzamida
Se añadió una solución de 500 mg (1,626 mmol) de Intermedio 66 en 4,5 ml de metanol a una suspensión de 435 mg (1,609 mmol) de 4-benciloxi-3-hidroximetilfeniiglioxal (documento US 4.753.962; descripción 54) en 4,5 ml de tetrahidrofurano seco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de este tiempo la mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC-5ºC y se añadieron en varias porciones 145 mg (3,833 mmol) de NaBH_{4}. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 2 horas. La mezcla de reacción bruta se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo (x2). Los extractos orgánicos se reunieron, se lavaron con NaOH 2N, agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto del epígrafe se obtuvo como un aceite. (770 mg, 85%).
Ejemplo 10 3-[(3-{[6-({2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}propil)(metil)amino]benzamida 
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15 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 770 mg (1,366 mmol) de Intermedio 57 en 77 ml de MeOH y se añadieron 155 mg de Pd/C (10%). La mezcla se sometió a hidrogenación a temperatura ambiente a 68,95 x 10^{3} Pa durante 5 horas. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando cloroformo/metanol/hidróxido amónico 90:10:1\rightarrow80:20:0,5 como eluyentes. El compuesto del epígrafe se obtuvo como una espuma seca (395 mg, 61%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta ppm: 1,23-1,35 (m, 4H), 1,35-1,44 (m, 2H), 1,45-1,55 (m, 2H), 1,69-1,75 (m, 2H), 2,47-2,62 (m, 4H), 2,90 (s, 3H), 3,28-3,44 (m, 6H), 4,46 (s, 2H), 4,47-4,52 (m, 1H), 4,84-5,11 (s ancho, 2H), 6,68 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,82 (dd, J=8,2, 2,3 Hz, 1H), 6,98 (dd, J=8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,13-7,16 (m, 1H), 7,18 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,21 (s ancho, 1H), 7,25 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,83 (s ancho, 1H), 8,86-9,36 (s ancho, 1 H).
MS: 474 [M+1]^{+}.
\newpage
Intermedio 58
3-[[(13R)-13-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-15,15,16,16-tetrametil-4,14-dioxa-11-aza-15-silaheptadec-1-il] (metil)amino]benzamida
Se añadieron 0,281 g (2,033 mmol) de carbonato potásico sólido a una solución de 499 mg (1,623 mmol) de Intermedio 56 y 652 mg (1,624 mmol) de [(R)-2-bromo-1-(2,2-dimetil-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)etoxi]-terc-butildimetilsilano (documento US 2004167167, Preparación 43) en 6,5 ml de dioxano. La mezcla se agitó a 105ºC en atmósfera de nitrógeno durante 23,5 h y luego durante 16 h a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo (x2). Los extractos orgánicos se reunieron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice llevando a cabo una elución con gradiente usando cloroformo \rightarrow cloroformo/metanol (150:1) \rightarrow cloroformo/metanol/hidróxido amónico (90:10:1\rightarrow80:20:2) como eluyentes. Las fracciones apropiadas se reunieron y concentraron. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite (515 mg, 50%).
Intermedio 59
3-[{3-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]propil}(metil)amino]benza mida
Se añadieron 1,257 g (1,26-1,88 mmol) de fluoruro de tetrabutil amonio sobre SiO_{2} (capacidad (F^{-}):1,0-1,5 mmol/g) a una solución de 620 mg (0,987 mmol) de Intermedio 58 en 14,9 ml de tetrahidrofurano anhidro. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 16h. La agitación continuó durante 26 horas más y durante este tiempo se añadieron en varias porciones 989 mg (0,989-1,483 mmol) más de fluoruro de tetrabutil amonio sobre SiO_{2} controlándose la reacción por HPLC-MS. La mezcla de reacción se filtró, el sólido se lavó con tetrahidrofurano y con una mezcla de cloroformo/metanol/hidróxido amónico 90:10:1, los filtrados se reunieron y concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol (15:1)\rightarrow cloroformo/metanol/hidróxido amónico (90:10:0,1\rightarrow90:10:1). Las fracciones apropiadas se reunieron y concentraron. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite (374 mg, 74%).
Ejemplo 11 3-[(3-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}-propil)(metil)amino]benzamida
16
Se agitó a 80ºC durante 30 minutos una mezcla de 369 mg (0,718 mmol) de Intermedio 59, 7,7 ml de ácido acético glacial y 3,3 ml de agua. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con ciclohexano y se concentró (x2), el residuo se diluyó con cloroformo y se concentró de nuevo (x2). El aceite obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo/metano)/hidróxido amónico 90:10:1. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite (213 mg, 63%).
RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta ppm: 1,24-1,36 (m, 4H), 1,36-1,45 (m, 2H), 1,45-1,56 (m, 2H), 1,66-1,78 (m, 2H), 2,46-2,63 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 3,19-3,50 (m, 6H), 4,46 (s, 2H), 4,52 (t, J=6,3 Hz, 1H), 4,79-5,24 (s ancho, 2H), 6,69 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,82 (dd, J=8,2, 2,5 Hz, 1H), 6,98 (dd, J=8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,09 (d, J=6,9 Hz, 1H), 7,13-7,16 (m, 1H), 7,18 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,22 (s ancho, 1 H), 7,24-7,28 (d, 1H), 7,85 (s ancho, 1H), 8,73-9,56 (s ancho, 1H)
MS: 474 [M+1]^{+}.
Intermedio 60
3-[(metilamino)metil]benzonitrilo
A una solución disponible de forma comercial de trietilamina 2M en tetrahidrofurano (200 ml, 400 mmol) se añadieron gota a gota 11,2 g (57,1 mmol) de 3-(bromometil)benzonitrilo disuelto en 112 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con éter etílico y se extrajo con HCl 1 N. Los extractos ácidos se basificaron con carbonato potásico sólido y la solución básica se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite (7,98 g, 96%).
Intermedio 61
3-[(metilamino)metil]benzamida
Se añadieron 7,98 g (142,2 mmol) de KOH en polvo (85%) a una solución de 7,98 g (54,6 mmol) de Intermedio 60 en 80 ml de isopropanol. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura de reflujo. El disolvente se redujo a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en un pequeño volumen de agua y se extrajo varias veces con diclorometano. Los extractos orgánicos se reunieron, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo se trató con hexano y se concentró (x3). El residuo obtenido se trató con cloroformo y se concentró (x3) y finalmente los disolventes residuales se eliminaron usando una bomba de vacío de aceite. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite que solidificó lentamente a temperatura ambiente. (5,14 g, 57%).
Intermedio 62
3-{[(2-{[6-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)hexil]oxi}etil)(metil)amino]metil}benzamida
Se calentó a 70ºC durante 48 horas una mezcla de 1,5 g (9,13 mmol) de Intermedio 61, 3,07 g (8,30 mmol) de Intermedio 4 y 0,8 g (9,55 mmol) de bicarbonato sódico sólido en 15 ml de dimetilformamida anhidra. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo (x2). Los extractos orgánicos se reunieron, se lavaron con agua (x2) y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol 15:1 \rightarrow 9:1. Las fracciones apropiadas se reunieron y concentraron. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite. (2,81 g, 77%).
Intermedio 63
3-{[{2-[(6-aminohexil)oxi]etil}(metil)amino]metil}benzamida
Se añadieron 0,47 ml (9,60 mmol) de hidrazina monohidrato a una solución de 2,80 g (6,40 mmol) de Intermedio 62 en 33 ml de etanol. La mezcla se llevó a reflujo durante 3 horas. Se formó un sólido blanco durante el proceso. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con etanol y con éter etílico. El sólido se descartó. Los filtrados se reunieron y concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en 80 ml de NaOH 1 N y se extrajo con diclorometano (5 x 50 ml). Los extractos orgánicos se reunieron, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite (1,78 g, 90%).
Intermedio 64
3-{[(2-{[6-({2-[8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}etil)(metil)amino]metil} benzamida
Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas una solución de 1,06 g (3,25 mmol) de 5-(dihidroxiacetil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona (documento EP 0147719 A2, Ejemplo 2 (1)) y 1,0 g (3,25 mmol) de Intermedio 63 en 10 ml de dimetilsulfóxido. La mezcla de reacción se diluyó con 10 ml de metanol, se enfrió hasta 0-5ºC y se añadieron en varias porciones 0,37 g (9,76 mmol) de NaBH_{4}. La mezcla se agitó a 0-5ºC durante 15 min y luego a temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 150 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 150 ml de solución saturada de NH_{4}Cl y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con tetrahidrofurano (x2). Los extractos orgánicos se reunieron, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con etanol y se concentró. El aceite obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice llevando a cabo una elución con gradiente usando cloroformo/metanol (9:1)\rightarrow cloroformo/metanol/hidróxido amónico (90:10:1\rightarrow80:20:2) como eluyentes. Las fracciones apropiadas se reunieron y concentraron. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite (1,23 g, 63%).
Ejemplo 12 3-{[{2-[(6-{[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}hexil)oxi]etil}(metil)amino]metil}ben- zamida
17
Se añadieron 32 mg de Pd/C (10%) a una solución de 1230 mg (2,047 mmol) de Intermedio 64 en 123 ml de MeOH. La mezcla se sometió a hidrogenación (botella de H_{2}) a temperatura ambiente durante 22 horas. Después de este tiempo se añadieron 64 mg más de Pd/C (10%) y continuó la hidrogenación durante 22 horas en las mismas condiciones. El catalizador se separó y el disolvente se eliminó a presión reducida. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol/hidróxido amónico (80:20:2\rightarrow80:20:3). El producto del epígrafe se obtuvo como una espuma seca (670 mg, 64%).
RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta ppm: 1,20-1,31 (m, 4H), 1,33-1,41 (m, 2H), 1,41-1,52 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,45-2,58 (m, 4H), 2,61-2,73 (m, 2H), 3,33 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,48 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 4,97-5,05 (m, 1H), 6,49 (d, J=9,9 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,32-7,47 (m, 3H), 7,74 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,96 (s ancho, 1H), 8,17 (d, J=10,2 Hz, 1H).
MS: 511 [M+1]^{+}.
Intermedio 65
3-{[(2-{[6-({2-[4-(benciloxi)-3-(hidroximetil)fenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}etil)(metil)amino]metil}benzamida
Se añadió una solución de 705 mg (2,293 mmol) de Intermedio 63 en metano) a una suspensión de 614 mg (2,272 mmol) de 4-benciloxi-3-hidroximetilfenilglioxal (documento US 4.753.962; descripción 54) en tetrahidrofurano. La solución obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0-5ºC y se añadieron 205 mg (5,419 mmol) de NaBH_{4} en varias porciones. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo (x2). Los extractos orgánicos se reunieron y se lavaron con NaOH 2N, agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando cloroformo/metanol/hidróxido amónico (90:10:1\rightarrow80:20:2) como eluyente. Las fracciones apropiadas se reunieron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó de nuevo por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando cloroformo/metanol/hidróxido amónico (90:10:0,3\rightarrow90:15:1,5) como eluyente. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite (830 mg, 65%).
Ejemplo 13 3-{[(2-{[6-({2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etil)(metil)amino]metil}benzamida
18
Se añadieron 13 mg de Pd/C (10%) a una solución de 648 mg (1,150 mmol) de Intermedio 65 en 78 ml de metanol y la mezcla se sometió a hidrogenación (botella de H_{2}) a temperatura ambiente durante 23 horas. Se filtró el catalizador y el disolvente se eliminó a presión reducida. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice llevando a cabo una elución con gradiente usando cloroformo/metanol (15:1)\rightarrow cloroformo/metano)/hidróxido amónico (90:10:0,1\rightarrow80:20:4) como eluyentes. Las fracciones apropiadas se reunieron y concentraron. El aceite resultante (196 mg) se purificó de nuevo por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol/hidróxido amónico (85:15:1). El producto del epígrafe se obtuvo como un aceite (97 mg, 25,2%, HPLC: 75%)
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} + 2 gotas de d_{6}-DMSO) \delta ppm: mezcla de compuestos. HPLC-MS: 75,2% de compuesto del epígrafe, 474 [M+1]^{+}; 23,0% de impureza, 431 [M+1]^{+}
Intermedio 66
[3-(2,4-Dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)bencil]metilcarbamato de bencilo
Se añadieron en varias porciones 0,46 g (11,50 mmol) de NaH (dispersión al 60% en aceite mineral) a una suspensión de 2,40 g (7,66 mmol) de Intermedio 29 en 48 ml de dioxano. La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 1,5 horas (hasta que no se observó formación de H_{2}). Después de este tiempo, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron 1,63 ml (1,70 g, 11,50 mmol) de 3,3-dimetoxipropanoato de metilo. La mezcla se agitó a temperatura de reflujo en atmósfera de N_{2} durante 1,5 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadieron 76,8 ml de ácido acético (solución acuosa al 40%) y la agitación continuó durante 1,5 horas. La reacción bruta se trató con agua y se extrajo con diclorometano (x3). Los extractos orgánicos se reunieron, se lavaron con agua, solución al 4% de NaHCO_{3}, agua, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice llevando a cabo una elución con gradiente usando mezclas de cloroformo/metanol (75:1\rightarrow 25:1) como eluyentes. Las fracciones apropiadas se reunieron y concentraron. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite (607 mg, 22%).
Intermedio 67
1-{3-[(metilamino)metil]fenil}pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
Se agitó a temperatura de reflujo durante 30 min una solución de 602 mg (1,648 mmol) de Intermedio 66 en 18,6 ml de solución saturada de etanol/HCl(g). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con etanol y se concentró (x2). El producto resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol/hidróxido amónico (90:10:1). El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite. (271 mg, 71%).
Intermedio 68
2-(6-{2-[[3-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)bencil](metil)amino]etoxi}hexil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Se añadieron 118 mg (1,405 mmol) de bicarbonato sódico a una solución de 453 mg (1,226 mmol) de Intermedio 4 y 312 mg (1,349 mmol) de Intermedio 67 en 3 ml de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 21 horas. Después de este tiempo se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo (x2). Los extractos orgánicos se reunieron, se lavaron con agua (x2) y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. (595 mg, 96%).
Intermedio 69
1-(3-{[{2-[(6-aminohexil)oxi]etil}(metil)amino]metil}fenil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
Se añadieron 0,07 ml (1,44 mmol) de hidrazina monohidrato a una solución de 0,582 g (1,15 mmol) de Intermedio 68 en 6 ml de etanol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se trató con cloroformo obteniendo un sólido que se filtró, se lavó con cloroformo y se desechó. Los filtrados se reunieron y concentraron. El producto resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice llevando a cabo una elución con gradiente usando cloroformo/metanol (15:1) \rightarrow cloroformo/metanol/hidróxido amónico (90:10:0,1\rightarrow80:20:3) como eluyentes. Las fracciones apropiadas se reunieron y se concentraron. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite (247 mg, 57%).
Intermedio 70
5-acetil-8-[(4-metoxibencil)oxi]quinolin-2(1H)-ona
Se añadió una solución de 10,7 ml (12,41 g, 0,079 mol) de 1-(clorometil)-4-metoxibenceno en 47 ml de dimetilformamida anhidra en un período de 4 horas a una mezcla de 14,40 g (0,071 mol) de 5-acetil-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona (documento US 2004 0059116), 6,6 g (0,078 mol) de NaHCO_{3} y una cantidad catalítica de yoduro sódico en 360 ml de dimetilformamida anhidra, agitada a 40ºC. La mezcla obtenida se agitó a 40ºC durante una noche. Después de este tiempo de reacción se añadieron 3,3 g (0,039 mol) de NaHCO_{3} y luego se añadió una solución de 5,35 ml (6,21 g, 0,040 mol) de 1-(clorometil)-4-metoxibenceno en 23,5 ml de dimetilformamida anhidra, a 40ºC, en un período de 4 horas. La agitación continuó durante toda la noche manteniendo la temperatura. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se trató con agua y el sólido obtenido se filtró y se lavó con acetato de etilo. El sólido se disolvió en diclorometano y la solución obtenida se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}, MgSO_{4}) y se concentró. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un sólido que se trató con éter dietílico y se filtró. (18,5 g, 80%).
Intermedio 71
{8-[(4-metoxibencil)oxi]-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il}(oxo)acetaldehído
Se agitó durante una noche a temperatura de reflujo una mezcla de 2,5 g (7,73 mmol) de Intermedio 70, 39 ml de dioxano, 1,7 ml de agua y 1,28 g (11,60 mmol) de dióxido de selenio. La solución caliente se filtró entonces a través de Celite®. El primer filtrado se descartó. Los sólidos se lavaron con dioxano caliente varias veces y los filtrados se reunieron y concentraron a presión reducida. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un sólido. (2,01 g, 73%).
Intermedio 72
1-(3-{[[2-({6-[(2-hidroxi-2-{8-[(4-metoxibencil)oxi]-2-oxo-1, 2-di hidroquinolin-5-il}etil)amino]hexil}oxi)etil](metil)amino]metil}fenil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
Se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas en atmósfera de N_{2} una solución de 213 mg (0,569 mmol) de Intermedio 71 y 263 mg (0,740 mmol) de Intermedio 69 en 3 ml de dimetilsulfóxido. La mezcla de reacción se diluyó con 3 ml de metanol, se enfrió hasta 0-5ºC y se añadieron en dos porciones 86,1 mg de NaBH_{4} (2,276 mmol). La mezcla de reacción se filtró durante 15 minutos a 0-5ºC y 16 horas a temperatura ambiente en atmósfera de N_{2}. La reacción se diluyó con 30 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 30 ml de solución saturada de NH_{4}Cl y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con tetrahidrofurano (x2). Los extractos orgánicos se reunieron, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con etanol y se concentró (x2). El residuo obtenido se diluyó con cloroformo y metanol y se concentró. El aceite obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice llevando a cabo una elución con gradiente usando cloroformo/metanol (9:1)\rightarrow cloroformo/metanol/hidróxido amónico (90:10:1\rightarrow80:20:2) como eluyentes. Las fracciones apropiadas se reunieron y se concentraron. El compuesto del epígrafe se obtuvo como una espuma seca (253 mg, 64%).
Ejemplo 14 1-(3-{[{2-[(6-{[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}hexil)oxi]etil}(metil)amino]metil} fenil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
19
Se añadieron 0,270 ml (3,634 mmol) de ácido trifluoroacético a una solución de 245 mg (0,351 mmol) de Intermedio 72 en 5 ml de diclorometano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en N_{2} durante 3,5 horas. Después de este tiempo se añadieron 0,136 ml (1,831 mmol) más de ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó 17 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con cloroformo y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con una mezcla de cloroformo/metano)/hidróxido amónico (80:20:2) y se concentró (x2) y el producto resultante se diluyó con cloroformo y se concentró de nuevo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice llevando a cabo una elución con gradiente usando cloroformo/metanol (9:1)\rightarrow cloroformo/metanol/hidróxido amónico (90:10:1\rightarrow80:20:2) como eluyentes. Las fracciones apropiadas se reunieron y se concentraron. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite (66 mg, 33%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta ppm: 1,21-1,32 (m, 4H); 1,33-1,41 (m, 2H); 1,41-1,50 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,46-2,58 (m, 4H); 2,61-2,74 (m, 2H); 3,34 (t, J=6,7 Hz, 2H); 3,48 (t, J=5,9 Hz, 2H); 3,55 (s, 2H); 4,98- 5,05 (m, 1H); 5,66 (d, J=7,8 Hz, 1H); 6,49 (d, J=9,8 Hz, 1H); 6,90 (d, J=8,2 Hz, 1H); 7,06 (d, J=8,2 Hz, 1H); 7,26-7,30 (m, 1H); 7,31-7,36 (m, 2H); 7,39-7,45 (m, 1H); 7,69 (d, J=7,8 Hz, 1H); 8,16 (d, J=10,2 Hz, 1H).
MS: 578 [M+1]^{+}.
Composiciones farmacéuticas
Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar convenientemente en forma de dosis unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Todos los métodos incluyen la etapa de poner el ingrediente o ingredientes activos en contacto con el vehículo. En general, las formulaciones se preparan poniendo en contacto de modo uniforme e íntimo el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos y a continuación, si se considera necesario, conformar el producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como un polvo o granulado; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida aceite en agua o emulsión líquida agua en aceite. El ingrediente activo también puede presentarse en forma de inyección de gran tamaño, polvo medicinal mezclado con miel o sirope o pomada espesa.
Una formulación de jarabe consistirá por lo general en una suspensión o solución del compuesto o sal en un vehículo líquido, por ejemplo, etanol, aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina o agua con un agente aromatizante o colorante.
Cuando la composición está en forma de un comprimido, se puede usar cualquier vehículo farmacéutico usado de forma rutinaria para preparar formulaciones sólidas. Ejemplos de tales vehículos incluyen estearato de magnesio, talco, gelatina, goma arábiga, ácido esteárico, almidón, lactosa y sacarosa.
Se puede preparar un comprimido por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos preparados por compresión se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en forma fluida tal como un polvo o granulado, opcionalmente mezclado con un ligante, diluyente inerte, lubricante, agente tensioactivo o de dispersión.
Los comprimidos preparados por moldeo se pueden preparar moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humectado con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos se pueden recubrir o se puede practicar una ranura opcionalmente y se pueden formular para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo en los mismos.
Cuando la composición está en forma de una cápsula, es adecuada cualquier encapsulación de rutina, por ejemplo, usando los vehículos anteriormente citados en una cápsula de gelatina dura. Cuando la composición está en forma de una cápsula de gelatina blanda, se puede considerar cualquier vehículo farmacéutico usado de forma rutinaria para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites y se incorporan en una cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones de polvo seco para liberación tópica en el pulmón por inhalación pueden presentarse, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina o blisters de, por ejemplo, una hoja de aluminio laminada para usar en un inhalador o insuflador. Las formulaciones contienen por lo general una mezcla de polvo para inhalación del compuesto de la invención y una base de polvo adecuada (sustancia vehículo) tal como lactosa o almidón. Se prefiere el uso de lactosa.
Cada cápsula o cartucho puede contener por lo general de 2 \mug a 150 \mug de cada uno de los ingredientes terapéuticamente activos. Como alternativa, el ingrediente o ingredientes activos pueden presentarse sin excipientes.
El envasado de la formulación puede ser adecuado para la liberación de dosis unitarias o de varias dosis. En el caso de liberación de varias dosis, la formulación se puede dosificar previamente o dosificar en el momento de usar. Así, los inhaladores de polvo se clasifican en tres grupos: (a) dosis única, (b) dosis unitaria múltiple y (c) dispositivos multidosis.
Para los inhaladores del primer tipo, se han pesado dosis únicas por el fabricante en pequeños contenedores, que son fundamentalmente cápsulas de gelatina dura. Una cápsula se tiene que extraer de un cajón o recipiente separado e insertarse en un área de recepción del inhalador. A continuación, se debe abrir la cápsula o perforar con agujas o cuchillas con el fin de permitir que parte de la corriente de aire de inspiración pase a través de la cápsula para arrastrar polvo o descargar el polvo de la cápsula a través de estas perforaciones por medio de la fuerza centrífuga durante la inhalacion. Después de la inhalación, la cápsula vacía tiene que retirarse del inhalador de nuevo. En la mayoría de los casos, es necesario desmontar el inhalador para insertar y retirar la cápsula, que es una operación que puede ser difícil e inconveniente para algunos pacientes.
Otros inconvenientes relacionados con el uso de cápsulas de gelatina dura para polvos de inhalación son (a) una mala protección contra la absorción de humedad del aire ambiental, (b) problemas con la apertura o perforación después de que las cápsulas han sido expuestas previamente a humedad relativa extrema, que causa fragmentación o entallas y (c) posible inhalación de fragmentos de la cápsula. Por otro lado, se ha descrito para una serie de inhaladores de cápsula la expulsión incompleta (por ejemplo, Nielsen et al, 1997).
Algunos inhaladores de cápsula tienen un depósito del cual pueden transferirse cápsulas individuales a una cámara de recepción, en la que tiene lugar la perforación y vaciado, como se describe en el documento WO 92/03175. Otros inhaladores de cápsula tienen depósitos giratorios con cámaras para cápsula que se pueden alinear con el conducto de aire para la descarga de la dosis (por ejemplo, documentos WO91/02558 y GB 2242134). Estos comprenden el tipo de inhaladores de dosis unitarias múltiples con inhaladores de blister, que tienen un número limitado de dosis unitarias suministradas en un disco o en una tira.
Los inhaladores de blister proporcionan una mejor protección frente a la humedad del medicamento que los inhaladores de cápsula. El acceso al polvo se consigue perforando la cubierta, así como la lámina del blister, o despegando la lámina de cubierta. Cuando se usa una tira blister en lugar de un disco, puede aumentar el número de dosis, pero resulta inconveniente para el paciente reemplazar una tira vacía. Por tanto, dichos dispositivos son con frecuencia desechables con el sistema de dosis incorporado, incluyendo la técnica usada para transportar la tira y abrir los alveolos del blister.
Los inhaladores de múltiples dosis no contienen cantidades previamente medidas de la formulación de polvo. Estos consisten en un recipiente relativamente grande y un principio de medida de dosis que debe ser accionado por el paciente. El recipiente tiene múltiples dosis que se aíslan individualmente del resto del polvo por desplazamiento volumétrico. Existen diversos principios de medida de dosis, incluyendo membranas giratorias (por ejemplo, documento EP0069715) o discos (por ejemplo, documentos GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 y EP 0674533), cilindros giratorios (por ejemplo, documentos EP 0166294; GB 2165159 y WO 92/09322) y troncos de cono giratorios (por ejemplo, documento WO 92/00771), todos dotados de cavidades que tienen que ser llenadas con polvo del recipiente. Otros dispositivos de multidosis tienen deslizadores de dosificación (por ejemplo, documentos US 5201308 y WO 97/00703) o émbolos de medida con un rebaje local o perimetral para desplazar un determinado volumen de polvo del recipiente a una cámara de liberación o un conducto de aire por ejemplo, documentos EP 0505321, WO 92/04068 y WO 92/04928.
La medida reproducible de dosis es uno de los problemas principales para los dispositivos de inhalación multidosis.
La formulación de polvo tiene que presentar unas propiedades de flujo buenas y estables, debido a que el llenado de las copas o cavidades de medida de dosis está basado fundamentalmente en la influencia de la fuerza de la gravedad.
Para la recarga de inhaladores de dosis única y de dosis unitaria múltiple, la exactitud en la medida de la dosis y la reproductibilidad se pueden garantizar por el fabricante. Por otro lado, los inhaladores de múltiples dosis pueden contener un número mucho mayor de dosis, mientras que el número de actuaciones para el llenado de una dosis es por lo general menor.
Debido a que la corriente de aire de inspiración en los dispositivos multidosis es con frecuencia dirigida a través de la cavidad de medida de la dosis y, debido a que los sistemas de medida de dosis sólidos y rígidos de los inhaladores multidosis no se pueden agitar por esta corriente de aire de inspiración, la masa de polvo es arrastrada simplemente de la cavidad y se obtiene poca desaglomeración durante la descarga.
Por consiguiente, son necesarios medios adicionales de disgregación. No obstante, en la práctica, éstos no forman parte siempre del diseño del inhalador. Debido al alto número de dosis en los dispositivos multidosis, se debe minimizar la adhesión de polvo sobre las paredes internas de los conductos de aire y de los medios de desaglomeración y/o debe ser posible la limpieza regular de estas partes sin afectar a las dosis restantes en el dispositivo. Algunos inhaladores multidosis tienen recipientes de fármaco desechables que se pueden reemplazar después de que se ha tomado el número prescrito de dosis (por ejemplo, el documento WO 97/000703). Para tales inhaladores multidosis semipermanentes con recipientes de fármaco desechables son incluso más estrictos los requisitos para evitar la acumulación de fármaco.
Aparte de las aplicaciones a través de inhaladores de polvo seco, las composiciones de la invención se pueden administrar en aerosoles que funcionan a través de gases propulsores o por medio de los denominados atomizadores, a través de los cuales se pueden pulverizar soluciones de sustancias farmacológicamente activas a alta presión de modo que se produce una niebla de partículas inhalables. La ventaja de estos atomizadores es que se puede evitar totalmente el uso de gases propulsores. Tales atomizadores se describen, por ejemplo, en la solicitud de patente PCT Nº WO 91/14468 y la solicitud de patente internacional nº WO 97/12687, haciéndose referencia en la presente memoria a sus contenidos.
Las composiciones en pulverizador para liberación tópica al pulmón por inhalación se pueden formular, por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o como aerosoles liberados desde envases a presión, tales como un inhalador de dosis medida, usando un propulsor licuado adecuado. Composiciones de aerosol adecuadas para inhalación pueden ser una suspensión o una solución y contienen por lo general el ingrediente(s) activo(s) y un propulsor adecuado tal como un fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene hidrógeno o mezclas de los mismos, en particular hidrofluoroalcanos, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetra-fluoroetano, en especial 1,1, 1,2-tetrafluoroetano, 1,1, 1,2, 3,3, 3-heptafluoro-n-propano o una mezcla de los mismos. También se pueden usar como propulsor dióxido de carbono u otro gas adecuado.
La composición de aerosol puede estar exenta de excipientes o puede contener opcionalmente excipientes de formulación adicionales bien conocidos en la técnica tales como tensioactivos, por ejemplo, ácido oleico o lecitina y disolventes comunes tales como etanol. Las formulaciones a presión están contenidas por lo general en un recipiente (por ejemplo, un recipiente de aluminio) cerrado con una válvula (por ejemplo una válvula dosificadora) y acoplado a un pulsador dotado de una boquilla.
Los medicamentos para administración por inhalación tienen de forma deseable un tamaño de partículas controlado. El tamaño de partículas óptimo para inhalación en el sistema bronquial varía normalmente de 1 a 10 \mu, con preferencia de 2 a 5 \mu. Por lo general, las partículas con un tamaño superior a 20 \mu son demasiado grandes cuando se inhalan para llegar a las vías respiratorias pequeñas. Para conseguir estos tamaños de partícula, se puede reducir el tamaño las partículas del ingrediente activo producido por medios convencionales, por ejemplo, por micronización. La fracción deseada se puede separar por clasificación con aire o tamizado. Con preferencia, las partículas serán cristalinas.
Conseguir una alta reproductibilidad de dosis con polvos micronizados es difícil debido a su baja fluidez y extrema tendencia a la aglomeración. Para mejorar la eficacia de las composiciones de polvo seco, las partículas serán grandes mientras están en el inhalador, pero pequeñas cuando se descargan al tracto respiratorio. Así, se emplea por lo general un excipiente tal como lactosa o glucosa. El tamaño de partículas del excipiente normalmente será mucho mayor que el del medicamento inhalado dentro de la presente invención. Cuando el excipiente es lactosa, estará presente típicamente en forma de lactosa molida, con preferencia alfa lactosa cristalina monohidratada. Las composiciones de aerosol a presión se llenarán generalmente en recipientes acoplados a una válvula, en especial una válvula dosificadora. Los recipientes pueden estar opcionalmente revestidos con un material plástico, por ejemplo, un polímero de fluorocarbono como se describe en el documento W096/32150. Se puede acoplar un recipiente a un pulsador adaptado para liberación bucal.
Las composiciones típicas para liberación nasal incluyen las mencionadas anteriormente para inhalación e incluyen además composiciones no presurizadas en forma de una solución o suspensión en un vehículo inerte tal como agua, opcionalmente en combinación con excipientes convencionales tales como tampones, antimicrobianos, agentes modificadores de la tonicidad y agentes modificadores de la viscosidad que se pueden administrar por bombeo nasal.
Las formulaciones dérmicas y transdérmicas típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por ejemplo, una crema, pomada, loción o pomada espesa o están en forma de un emplasto, parche o membrana medicado.
Con preferencia, la composición está en forma de dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, cápsula o dosis de aerosol medida, de modo que el paciente puede administrar una única dosis.
Cada unidad de dosis contiene adecuadamente de 1 \mug a 100 \mug y, con preferencia, de 5 \mug a 50 \mug de un agonista \beta2 conforme a la invención.
La cantidad de cada ingrediente activo que se requiere para conseguir un efecto terapéutico variará naturalmente con el ingrediente activo particular, la vía de administración, el sujeto bajo tratamiento y el trastorno o enfermedad particular que se está tratando.
Las composiciones de la invención pueden comprender opcionalmente una o más sustancias activas adicionales que se conocen por ser útiles en el tratamiento de trastornos respiratorios, tales como inhibidores de PDE4, corticosteroides o glucocorticoides, y/o anticolinérgicos.
Ejemplos de inhibidores de PDE4 adecuados que se pueden combinar con antagonistas de M3 y agonistas \beta2 son denbufilina, rolipram, cipamfilina, arofilina, filaminast, piclamilast, mesopram, hidrocloruro de drotaverina, lirimilast, roflumilast, cilomilast, ácido 6-[2-(3,4-dietoxifenil)tiazol-4-il]piridin-2-carboxílico, (R)-(+)-4-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-feniletil]piridina, N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-1 H-indol-3-il]-2-oxoacetamida, 9-(2-fluorobencil)-N6-metil-2-(trifluorometil)adenina, N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-8-metoxiquinolin-5-carboxamida, N-[9-metil-4-oxo-1-fenil-3,4,6, 7-tetrahidropirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3(R)-il]piridin-4-carboxamida, hidrocloruro de 3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxibencil]-6-(etilamino)-8-isopropil-3H-purina, 4-[6,7-dietoxi-2,3-bis(hidroximetil)naftalen-1-il]-1-(2-metoxietil)piridin-2(1H)-ona, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-diflurorometoxifenil)ciclohexan-1-ona, cis [4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol, ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22 (Suppl. 45): Abst 2557) y los compuestos reivindicados en las solicitudes de patente PCT números WO03/097613 y PCT/EP03/14722 y en la solicitud de patente española número
P200302613.
Ejemplos de corticosteroides y glucocorticoides adecuados que se pueden combinar con antagonistas de M3 y agonistas \beta2 son prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, triamcinolona acetonido, fluocinolona acetonido, fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponato de metilprednisolona, palmitoato de dexametasona, tipredano, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, suleptanato de metilprednisolona, furoato de mometasona, rimexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonida, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, butirato propionato de betametasona, flunisolida, prednisona, fosfato sódico de dexametasona, triamcinolona, 17-valerato de betametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, acetato de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, fosfato sódico de prednisolona y probutato de hidrocortisona.
Ejemplos de antagonistas M3 (anticolinérgicos) adecuados que se pueden combinar con agonistas \beta2 son las sales de tiotropio, sales de oxitropio, sales de flutropio, sales de ipratropio, sales de glicopirronio, sales de trospio, revatropato, espatropato, sales de 3-[2-hidroxi-2,2-bis(2-tienil)acetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano, sales de 1-(2-feniletil)-3-(9H-xanten-9-ilcarboniloxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano, sales del éster del ácido 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-3-carboxílico endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo (DAU-5884), 3-(4-bencilpiperazin-1-il)-1-ciclobutil-1-hidroxi-1-fenilpropan-2-ona (NPC-14695), N-[1-(6-aminopiridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2(R)-[3,3-difluoro-1(R)-ciclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetamida (J-104135), 2(R)-ciclopentil-2-hidroxi-N-[1-[4(S)-metilhexil]piperidin-4-il]-2-fenilacetamida (J-106366), 2(R)-ciclopentil-2-hidroxi-N-[1-(4-metil-3-pentenil)-4-piperidinil]-2-fenilacetamida (J-104129), 1-[4-(2-aminoetil)piperidin-1-il]-2(R)-[3,3-difluorociclopent-1(R)-il]-2-hidroxi-2-feniletan-1-ona (Banyu-280634), N-[N-[2-[N-[1-(ciclohexilmetil)piperidin-3(R)-ilmetil]carbamoil]etil]carba-
moilmetil]-3,3,3-trifenilpropionamida (Banyu CPTP), éster del ácido 2(R)-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacético 4-(3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-2-butinilo (Ranbaxy 364057), UCB-101333, OrM3 de la casa Merck, sales de 7-endo-(2-hidroxi-2,2-difenilacetoxi)-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0(2,4)]nonano, sales de 7-(2,2-difenilpropioniloxi)-7,9,9-trimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0*(2,4*)]nonano, sales del éster del ácido 7-hidroxi-7,9,9-trimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0*(2,4*)]nonano 9-metil-9H-fluoren-9-carboxílico, todos ellos están opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros y mezclas de los mismos, y opcionalmente en forma de sus sales de adición de ácido farmacológicamente compatibles. Entre las sales, los cloruros, bromuros, yoduros y metanosulfonatos son preferentes.
Los ingredientes activos se pueden administrar de 1 a 6 veces al día, suficiente para presentar la actividad deseada. Con preferencia, los ingredientes activos se administran una o dos veces al día.
Se contempla que todos los agentes activos se administrarán al mismo tiempo, o con poca diferencia temporal. Como alternativa, se pueden tomar uno o dos ingredientes activos por la mañana y el(los) otro(s) a lo largo del día. O en otro escenario, se pueden tomar uno o dos ingredientes activos dos veces al día y el(los) otro(s) una vez al día, bien al mismo tiempo que uno de los que se dosifican dos veces al día o por separado. Con preferencia, se tomarán juntos al mismo tiempo al menos dos y, más preferiblemente, todos los ingredientes activos. Con preferencia, se administrarán en forma de mezcla al menos dos y, más preferiblemente, todos los ingredientes activos.
Las composiciones de sustancia activa conforme a la invención se administran preferiblemente en forma de composiciones para inhalación liberadas con ayuda de inhaladores, en especial inhaladores de polvo seco, sin embargo, es posible cualquier otra forma o aplicación parenteral u oral. Aquí, la aplicación de composiciones inhaladas constituye la realización de la forma de aplicación preferida, en especial en la terapia de enfermedades pulmonares obstructivas o para el tratamiento de asma.
Vehículos adecuados adicionales para formulaciones de los compuestos activos de la presente invención se pueden encontrar en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ª Edición, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000. Los siguientes ejemplos no limitantes describen composiciones farmacéuticas representativas de la invención.
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Ejemplo de formulación 1
Suspensión oral 
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20 
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Ejemplo de formulación 2
Cápsula de gelatina dura para administración oral
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Ejemplo de formulación 3
Cartucho de gelatina para inhalación
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación 4
Formulación para inhalación con un DPI
23 
\newpage
Ejemplo de formulación 5
Formulación para un MDI
24
Ensayos biológicos
Los compuestos de esta invención y sus sales farmacéuticamente aceptables muestran actividad biológica y son útiles para tratamiento médico. La capacidad de un compuesto para unirse a receptores \beta adrenérgicos, así como su selectividad, potencia agonista y actividad intrínseca se pueden demostrar usando los Ensayos A a E siguientes, o se pueden demostrar usando otros ensayos que se conocen en la técnica.
Ensayo A
Ensayos de unión a los receptores \beta1 y \beta2 adrenérgicos humanos
El estudio de unión a los receptores \beta1 y \beta2 adrenérgicos humanos se llevó a cabo usando membranas comerciales preparadas a partir de células Sf9 en las que éstas estaban sobreexpresadas (Perkin Elmer).
Las suspensiones de membrana (16 \mug/pocillo para betal y 5 \mug/pocillo para beta2) en tampón de ensayo, Tris/HCl 75 mM con MgCl_{2} 12,5 mM y EDTA 2 mM pH=7,4, se incubaron con ^{3}H-CGP12177 0,14 nM (Amersham) y diferentes concentraciones de compuestos de ensayo en un volumen final de 250 \mul, en placas de 96 pocillos GFC Multiscreen (Millipore) previamente tratadas con PEI + 0,3%. La unión no específica se midió en presencia de propanolol 1 \muM. La incubación se realizó durante 60 minutos a temperatura ambiente y con agitación suave. Las reacciones de unión se finalizaron por filtración y lavado con 2,5 volúmenes de Tris/HCl 50 mM pH=7,4. La afinidad de cada uno de los compuestos de ensayo por el receptor se determinó usando al menos seis concentraciones diferentes probadas por duplicado. Se obtuvieron los valores de CI_{50} por regresión no lineal usando SAS.
Se encontró que los compuestos seleccionados de esta invención tenían valores de CI_{50} menores que 25 nM para el receptor \beta2 y mayores que 140 nM para el receptor \beta1.
Ensayo B
Ensayo de unión al receptor \beta3 adrenérgico humano
Se usaron como fuente de receptor \beta3 membranas preparadas a partir de células neurotumorales SK-N-MC humanas de la American Type Culture Collection. Las células se reprodujeron y las membranas se prepararon siguiendo los métodos descritos en P.K. Curran and P.H. Fishman, Cell. Signal, 1996, 8 (5), 355-364.
El procedimiento de ensayo tal y como se detalla en la citada publicación se puede resumir como sigue: la línea de células SK-N-MC expresa ambos receptores \beta1 y \beta3 y, por dicho motivo, para la unión selectiva a \beta3 se incubaron las membranas con ^{125}I-CYP ((-)-3-[^{125}I]yodocianopindolol 1 nM (Amersham)) y CGP20712A 0,3 \muM (un antagonista \beta1) en HEPES 50 mM, MgCl_{2} 4 mM y albúmina sérica bovina al 0,4%, pH=7,5 (tampón de ensayo) y diferentes concentraciones de los compuestos de ensayo. El volumen final del ensayo fue de 250 \mul. La unión no específica se definió por alprenolol 100 \muM. Las muestras se incubaron 90 minutos a 30ºC con agitación.
Las reacciones se unión finalizaron por filtración a través de membranas Whatman GF/C, previamente humedecidas en tampón de ensayo a 4ºC usando un recolector BRANDEL M-24. Los filtros se lavaron tres veces con 4 ml cada vez de Tris 50 mM /HCl y MgCl_{2} 4 mM pH 7,4 y se midió la radiactividad retenida en los filtros.
La afinidad de cada uno de los compuestos de ensayo por el receptor se determinó usando al menos ocho concentraciones diferentes probadas por duplicado. Se obtuvieron los valores de CI_{50} por regresión no lineal usando SAS. Se encontró que los compuestos ejemplificados de esta invención tenían valores de CI_{50} mayores que 1200 nM para el receptor \beta3.
Ensayo C
Actividad y duración de la acción de agonistas \beta2 sobre anillos de tráquea de cobayo aislados Compuestos y productos de ensayo
Los compuestos de ensayo se disolvieron en agua destilada. Algunos de ellos es necesario disolverlos usando polietilenglicol 300 al 10% y unas pocas gotas de HCl 0,1 N. La isoprenalina hemisulfato se suministró por Sigma (código 1 5752) y se disolvió en agua destilada. Se diluyeron entonces soluciones madre en solución de Krebs Henseleit (NaCl 118 mM, KCI 4,7 mM, CaCl_{2} 2,52 mM, MgSO_{4} 1,66 mM, NaHCO_{3} 24,9 mM, KH_{2}PO_{4} 1,18 mM, glucosa 5,55 mM, piruvato sódico 2 mM) para preparar diferentes intervalos de concentración para cada compuesto.
Procedimiento experimental
La actividad de los compuestos en anillo de tráquea se valoró de acuerdo con un procedimiento previamente descrito (Cortijo et al., Eur J Pharmacol. 1991, 198, 171-176). De forma resumida, se sacrificaron cobayos adulto macho (400 - 500 g) mediante un golpe en la cabeza con desangrado inmediato (aorta abdominal). Las tráqueas se separaron y se colocaron en solución de Krebs en una placa Petri. Se separó por disección el tejido conectivo adherente y se inyectó suavemente solución de Krebs en la luz. Cada tráquea se cortó en anillos aislados. Primero se fijó hilo de algodón al cartílago en ambos lados del músculo liso. Los anillos se abrieron cortando a través del cartílago en el lado opuesto a la banda del músculo liso. A continuación, se fijó un extremo del anillo a un medidor de deformación y el otro se fijó al baño de órganos con una tensión de reposo de 1 g y se midieron los cambios en la tensión de los anillos usando un transductor isométrico. El baño contenía solución de Krebs gasificada con CO_{2} al 5% en oxígeno a 37ºC. Se dejó que los tejidos se estabilizaran durante una hora.
Al comienzo del experimento, se administró isoprenalina en una concentración de 0,1 \muM para relajar los anillos de ensayo. Los anillos se lavaron entonces dos veces con solución de Krebs y se dejaron recuperar durante 15 - 30 minutos. Para cada compuesto, se administró un intervalo de concentraciones crecientes y acumulativas (0,01 nM a 0,1 \muM) con un tiempo máximo de espera de 30 min entre cada administración. Después de la concentración máxima (obtención de relajación completa), las preparaciones de anillos se lavaron cada 15 minutos durante 1 hora. Al finalizar el experimento, se administraron 0,1 \muM de isoprenalina a cada preparación para producir una nueva relajación máxima.
Determinación de la actividad agonista
La actividad agonista se determinó ensayando concentraciones crecientes acumulativas de compuestos de ensayo preparadas en solución de Krebs. La magnitud de cada respuesta se midió y se expresó porcentualmente frente a la relajación máxima inducida por isoprenalina. Los valores de potencia para los compuestos de ensayo se expresaron en términos absolutos (concentración necesaria para inducir una inhibición del 50%, CE_{50}). Se encontró que los compuestos seleccionados de esta invención tenían valores de CE_{50} menores que 1,0 nM.
Ensayo D
Broncoespasmo inducido por histamina en cobayos conscientes Compuestos y productos de ensayo
Los compuestos de ensayo se disolvieron en agua destilada. Algunos de ellos necesitaron para disolverse polietilenglicol 300 al 10%. El hidrocloruro de histamina se suministró por Sigma (código H 7250) y se disolvió en agua destilada.
Procedimiento experimental
Se suministraron cobayos macho (325-450 g) por Harlan (Países Bajos) y se mantuvieron a una temperatura constante de 22 \pm 2ºC, humedad del 40-70% con 10 ciclos de aire ambiental por hora. Se iluminaron con luz artificial en ciclos de 12 horas (desde las 7 de la mañana hasta las 7 de la tarde). Se dejó un mínimo de 5 días como período de adaptación antes de dosificar los compuestos de ensayo en los animales. Los animales se mantuvieron en ayunas durante 18 horas antes del experimento con agua ad libitum.
Se colocaron cinco animales por sesión en un cajón de metracrilato (47 x 27 x 27 cm) que estaba conectado a un nebulizador ultrasónico (Devilbiss Ultraneb 2000, Somerset, PA, EEUU). Los compuestos de ensayo (agonistas \beta2-adrenérgicos) se administraron por medio de aerosol durante 30 segundos en concentraciones de 0,1 a 1000 \mug/ml. Se nebulizaron bien 5 ó 180 min después de la administración de los compuestos de ensayo, 250 u/ml de histamina durante 30 s para inducir broncoespasmo. El tiempo transcurrido desde la administración de histamina al primer broncoespasmo se registró hasta un máximo de 5 minutos.
Determinación de la actividad, duración de la acción y cálculos
Para cada tratamiento y dosificación se calculó el porcentaje de retraso del broncoespasmo usando la fórmula siguiente: % de retraso en el broncoespasmo = [(t'- t) / (t_{max} - t)] x 100, donde t_{max} = tiempo máximo de observación (5 min), t= tiempo transcurrido hasta el primer broncoespasmo en los animales del grupo control y t'= tiempo transcurrido hasta el primer broncoespasmo en los animales tratados con compuesto. Las CE_{50} se definieron como la dosis de concentración que provoca un 50% de retraso en el broncoespasmo. Se calculó una CE_{50} para los compuestos administrados 5 minutos o 180 minutos antes de la estimulación provocada con histamina y se denominaron CE_{50} a 5 min y CE_{50} a 180 min, respectivamente.
La duración de la acción de los compuestos de ensayo se determinó por la relación CE_{50} a 5 min/ CE_{50} a 180 min. Se consideró que los compuestos que presentaron una relación CE_{50} a 5 min/ CE_{50} a 180 min inferior a 100 tenían una acción prolongada.
Un grupo seleccionado de compuestos ejemplificados de esta invención muestra valores de CE_{50} menores que 10 \mug/ml a 5 min y las relaciones entre CE_{50} a 5 min y CE_{50} a 180 min son menores que 100.
Ensayo E
Broncoconstricción inducida por acetilcolina en cobayos Compuestos y productos de ensayo
Los compuestos de ensayo se disolvieron en agua destilada. Algunos de ellos necesitaron disolverse usando un máximo de 10% de polietilenglicol 300 al 10%. Se suministró acetilcolina HCl por Sigma (código A 6625) y se disolvió en solución salina.
Procedimiento experimental
Se suministraron cobayos macho (450-600 g) por Harlan (Países Bajos) y se mantuvieron a una temperatura constante de 22 \pm 2ºC, humedad del 40-70% con 10 ciclos de aire ambiental por hora. Se iluminaron con luz artificial en ciclos de 12 horas (desde las 7 de la mañana hasta las 7 de la tarde). Se dejó un mínimo de 5 días como período de adaptación antes de dosificar los compuestos de ensayo en los animales. Los animales se mantuvieron en ayunas durante 18 horas antes del experimento con agua ad libitum.
Los cobayos se expusieron a un aerosol de un compuesto de ensayo o vehículo. Estos aerosoles se generaron a partir de soluciones acuosas usando un nebulizador Devilbiss (Modelo Ultraneb 2000, Somerset, PA, SA). Se insufló una mezcla de gases (CO_{2}=5%, O_{2}=21%, N_{2}=74%) a través del nebulizador a 3 l/minuto. El nebulizador se conectó a un cajón de metacrilato (17x17x25 cm) en el que los animales se colocaron individualmente por sesión. Cada cobayo permaneció en el cajón durante un total de 10 minutos. Los aerosoles se generaron a 0 y 5 minutos durante 60 segundos cada uno (se nebulizaron aproximadamente 5 ml de solución).
Se administraron concentraciones de aerosol de 0,1 a 300 \mug/ml de los compuestos. Los efectos broncoprotectores de los compuestos de ensayo se evaluaron una hora o veinte horas después de la dosis con un sistema Mumed PR 800.
Determinación del efecto broncoprotector y cálculos
Los cobayos se anestesiaron con una inyección intramuscular de ketamina (43,75 mg/kg), xilazina (83,5 mg/kg) y acepromazina (1,05 mg/kg) a un volumen de 1 ml/kg. Después de haber afeitado el sitio de cirugía, se practicó una incisión central del cuello de 2-3 cm. Se aisló la vena yugular y se canuló con un catéter de polietileno (Portex Ld.) para permitir una inyección intravenosa de gran tamaño de acetilcolina (10 y 30 \mug/kg iv) a intervalos de 4 minutos. Se canuló la arteria carótida y se midió la tensión arterial por un transductor Bentley Tracer. Se diseccionó la tráquea y se canuló con un tubo de teflón y se conectó a un pneumotacógrafo Fleisch para medir el flujo de aire. Se ventiló el animal usando una bomba Ugo Basile con un volumen de 10 ml/kg a una frecuencia de 60 respiraciones/minuto. Se midió la presión transpulmonar con una cánula esofágica (Venocath-14, Venisystems) conectada a un transductor Celesco. Una vez que se completaron las canulaciones un programa informático de medición pulmonar permitió obtener una serie de valores pulmonares. Los valores basales estaban en el intervalo de 0,3-0,9 ml/cm H_{2}O para el cumplimiento terapéutico y en el intervalo de 0,1-0,199 cm H_{2}O/ml por segundo para la resistencia pulmonar (R_{L}).
El efecto broncoprotector de compuestos inhalados se determinó con la concentración del compuesto de ensayo que causa una inhibición del 50% de la inhibición de broncoconstricción
(CE_{50}) inducida por acetilcolina a 30 \mug/kg iv.
Determinación de la duración de la acción
Un grupo seleccionado de compuestos ejemplificados de esta invención muestra relaciones entre CE_{50} a 24 horas y CE_{50} a 1 hora menores que 10.

Claims (26)

1. Compuesto de fórmula (I):
25
en el que:
\bullet
R^{1} es un grupo seleccionado de -CH_{2}OH, -NHC(O)H y
\bullet
R^{2} es un átomo de hidrógeno; o
\bullet
R^{1} junto con R^{2} forman el grupo -NH-C(O)-CH=CH- en el que el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R^{1} y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R^{2}
\bullet
R^{3} se selecciona de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}
\bullet
R^{4} se selecciona de átomos de hidrógeno y halógeno o grupos seleccionados de -SO-R^{6}, -SO_{2}-R^{6}, -NR^{7}-CO-NHR^{8}, -CO-NHR^{7}, hidantoino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y -SO_{2}NR^{9}R^{8}
\bullet
R^{5} se selecciona de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos alquilo C_{1-4}
\bullet
R^{6} es un grupo alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-8}
\bullet
R^{7} se selecciona de forma independiente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}
\bullet
R^{8} se selecciona de forma independiente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}
\bullet
o R^{7} y R^{8} forman el grupo -CH=CH-C(O)- en el que el átomo de carbono que forma parte del enlace etilénico está unido al átomo de nitrógeno que también está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo y el átomo de carbono del grupo carbonilo está unido al átomo de nitrógeno que está unido al átomo de hidrógeno
\bullet
R^{9} se selecciona de forma independiente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}
\bullet
m es 1 ó 2
\bullet
n, es 0, 1, 2, 3 ó 4
\bullet
q es 0, 1 ó 2
o una sal farmacéuticamente aceptable o uno de sus solvatos o estereoisómeros.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que m+n es 4, 5 ó 6.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que m+n es 4 ó 5.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que m es 1 ó 2.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que m es 1.
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que n es 3.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que q es 0 ó 1.
8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que q es 1.
9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{1} es un grupo -CH_{2}OH y R^{2} es un átomo de hidrógeno; o R^{1} junto con R^{2} forma el grupo -NH-C(O)-CH=CH-, en el que el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R^{1} y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R^{2}.
10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{3} es un grupo metilo.
11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{4} se selecciona de grupos -NH-CO-NH_{2} y -CO-NH_{2}.
12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{5} es un átomo de hidrógeno.
13. Compuesto seleccionado del grupo consistente en:
\quad
3-[{2-[(6-{[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}hexil)oxi]etil}(metil)amino] benzamida
\quad
4-{2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)(metil)amino]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
\quad
3-[(2-{[6-({2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etil)(metil)amino]benzamida
\quad
5-{2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)(metil)amino]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona
\quad
N-(3-{[{2-[(6-{[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}hexil)oxi]etil}(metil)ami- no]metil} fenil)urea
\quad
N-(3-{[{2-[(6-{[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}hexil)oxi]etil}(metil)amino]metil} fenil)urea
\quad
N-(3-{[(2-{[6-({2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etil)(metil)amino]metil} fenil)urea
\quad
4-{2-[(6-{3-[(2,6-diclorobencil)(metil)amino]propoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
\quad
4-{2-[(6-{4-[(2,6-diclorobencil)(metil)amino]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
\quad
3-[(3-{[6-({2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}propil)(metil)amino]benzamida
\quad
3-[(3-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}propil)(metil)amino]ben- zamida
\quad
3-{[{2-[(6-{[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}hexil)oxi]etil}(metil)amino] metil}benzamida
\quad
3-{[(2-{[6-({2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etil)(metil)amino]metil}ben- zamida
\quad
1-(3-{[{2-[(6-{[2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}hexil)oxi]etil}(metil)ami- no]metil}fenil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
14. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Composición farmacéutica según la reivindicación 14, en la que la composición comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos diferentes.
16. Composición farmacéutica según la reivindicación 15, en la que el agente terapéutico diferente es un corticosteroide, un agente anticolinérgico o un inhibidor de PDE4.
17. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en la que la composición se formula para administración por inhalación.
18. Combinación que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y uno o más agentes terapéuticos diferentes.
19. Combinación según la reivindicación 18, en la que el agente terapéutico diferente es un corticosteroide, un agente anticolinérgico o un inhibidor de PDE4.
20. Uso de la composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o estado patológico asociado con actividad del receptor \beta2 adrenérgico en un mamífero.
21. Uso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde la enfermedad o estado patológico es una enfermedad pulmonar.
22. Uso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde la enfermedad pulmonar es asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
23. Uso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde la enfermedad o estado patológico se selecciona del grupo consistente en parto prematuro, glaucoma, trastornos neurológicos, trastornos cardíacos e inflamación.
24. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, en donde el medicamento comprende además uno o más agentes terapéuticos diferentes.
25. Uso de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el agente terapéutico diferente es un corticosteroide, un agente anticolinérgico o un inhibidor de PDE4.
26. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la fabricación de un medicamento para modular la actividad de un receptor \beta2 adrenérgico.
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