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KR102464647B1 - 자기 공명 영상화에 사용하기 위한 높은 이완도 가돌리늄 킬레이트 화합물 - Google Patents

자기 공명 영상화에 사용하기 위한 높은 이완도 가돌리늄 킬레이트 화합물 Download PDF

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KR102464647B1
KR102464647B1 KR1020197018307A KR20197018307A KR102464647B1 KR 102464647 B1 KR102464647 B1 KR 102464647B1 KR 1020197018307 A KR1020197018307 A KR 1020197018307A KR 20197018307 A KR20197018307 A KR 20197018307A KR 102464647 B1 KR102464647 B1 KR 102464647B1
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acetyl
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제씨카 로르케
크리스토프-슈테판 힐거
그레고르 요스트
토마스 프렌첼
올라프 판크닌
후베르투스 피츄
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바이엘 파마 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 신규 부류의 높은 이완도 세포외 가돌리늄 킬레이트 착물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 및 MRI 조영제로서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
Figure 112019064828811-pct00088

Description

자기 공명 영상화에 사용하기 위한 높은 이완도 가돌리늄 킬레이트 화합물
본 발명은 특허 청구범위에 특징화된 항목, 즉 저분자량 코어 폴리아민을 기반으로 하는 신규의 높은 이완도 가돌리늄 킬레이트 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, MRI 조영제로서의 상기 화합물의 용도 및 포유동물 신체에서의 그의 용도에 관한 것이다.
1. 서론
9종의 가돌리늄계 조영제 (GBCA)가 임상 용도를 위해 승인받았다: 가도펜테테이트 디메글루민 (마그네비스트(Magnevist)®), 가도테레이트 메글루민 (도타렘(Dotarem)®), 가도테리돌 (프로한세(ProHance)®), 가도디아미드 (옴니스캔(Omniscan)®), 가도부트롤 (가도비스트(Gadovist)®), 가도베르세타미드 (옵티마르크(OptiMARK)®), 가독세트산 (프리모비스트(Primovist)®), 가도베네이트 디메글루민 (멀티한세(MultiHance)®) 및 가도포스베세트 트리소듐 (바소비스트(Vasovist)®/아블라바르(Ablavar)®). 가독세트산, 가도베네이트 디메글루민 및 가도포스베세트 트리소듐을 제외하고, GBCA는 신체에서 엄밀하게 세포외 수동 분포를 나타내고, 독점적으로 신장을 통해 배출된다.
가독세트산 및 가도베네이트 디메글루민은 다른 작용제와는 상이한 약동학적 프로파일을 나타낸다. 세포외 분포에 더하여, 그들은 간을 통해 흡수되고 또한 부분적으로 배출된다. 이는 전형적 영상화 가능성 (예를 들어, 중추 신경계, 혈관조영, 사지, 심장, 머리/얼굴/목, 복부 및 유방 영상화) 외에도, 또한 간세포에서의 GBCA 흡수에 의해 유발된 간 실질의 증강으로 인한 간 영상화를 가능하게 한다.
다른 GBCA와 달리, 가도포스베세트 트리소듐은 신체에서 수동 확산을 보이지 않고, 혈관 공간에 남아 있다. HSA (인간 혈청 알부민)에의 가역적 결합으로 인한 혈관에서의 연장된 기간은 고해상도 MR 혈관조영을 가능하게 한다.
다양한 GBCA는 그의 종축 (r1) 및 횡축 (r2) 이완도에 의해 주어지는 그의 효능이 상이하고, 이는 자장 강도, 온도 및 금속 킬레이트의 상이한 고유 인자에 의존한다. 파라미터에 영향을 미치는 고유 이완도는 주로 가돌리늄에 직접 결합된 물 분자 (소위 내권 물, q)의 수, 내권 물 분자의 평균 체류 시간 (τm), 제2 수화권 내의 물 분자 (소위 제2 권 물)의 수 및 체류 시간, 및 회전 확산 (τr)이다 (Helm L. et al., Future Med Chem. 2010; 2: 385-396). 그의 이완도와 관련하여, 모든 상업적으로 입수가능한 GBCA는 서로 매우 유사하고, 4 내지 7 L mmol-1s-1의 범위에서 유도된다.
GBCA의 감도를 증가시키기 위한 전략이 문헌에서 빈번하게 기재되었다 (Caravan P. et al. Chem. Soc. Rev., 2006, 35, 512-523, Helm et al. Future Med Chem. 2010; 2:385-396, Jacques V. Invest Radiol. 2010;45:613-624). 전략 중 하나는 킬레이트 내의 가돌리늄 이온에 직접 배위되어 있는 물 분자인 내권 물 분자 (q)의 증가이다. AAZTA 및 HOPO계 리간드의 예에서 제시된 바와 같이, 내권 물 분자의 1개에서 2개로의 증가는 이완도의 유의한 증가로 이어진다. 이완도를 증가시키는 또 다른 전략은 분자의 회전 확산을 느리게 하는 것이다. 소위 텀블링률 (τr, 서론 참조)은 용액 중의 분자의 텀블링을 설명하고, 주로 GBCA의 분자 크기 및 단백질 결합에 의해 영향을 받는다 (Merbach A.S. et al., The Chemistry of Contrast Agents in Medical Magnetic Resonance Imaging, 2013, ISBN: 978-1-119-99176-2).
GBCA의 추가의 중요한 특징은 그의 착물 안정성이다. 유리 독성 Gd3+ 이온을 방출하는 GBCA의 잠재력은 주요 안전성 이슈이며, 특히 말기 신질환 환자에게 매우 중요하다. 신원성 전신 섬유증 (NSF)은 중증 신부전 환자에서 GBCA에 대한 노출과 연관된 희귀하고 심각한 증후군이다. NSF는 피부 및 많은 기관에서 섬유화 변화를 수반한다. 2010년에, 미국 식품 의약품국 (FDA)은 가도디아미드 (옴니스캔®), 가도베네이트 디메글루민 (멀티한세®), 가도펜테테이트 디메글루민 (마그네비스트®) 및 가도베르세타미드 (옵티마르크®)를 포함한, NSF에 주로 연루되는 4종의 GBCA에 대한 개정된 표지 권장사항을 공개하였다 (Yang L et al. Radiology. 2012;265:248-253). 언뜻 보기에는, 모든 GBCA의 안정성이 매우 높지만, 선형 작용제와 마크로시클릭 작용제 사이 및 선형 작용제의 이온성 대표물과 비이온성 대표물 사이에는 유의한 차이가 존재한다. 마크로시클릭 GBCA는 가장 높은 착물 안정성을 보유한다 (Frenzel T. et al. Invest Radiol. 2008; 43:817-828). 위험 환자에 대한 더 나은 인식, 보다 낮은 용량의 사용 및 마크로시클릭 GBCA의 보다 광범위한 사용으로 인해 NSF의 발생은 지난 수년간 감소되었다 (Wang Y. et al. Radiology. 2011;260:105-111 및 Becker S. et al. Nephron Clin Pract. 2012; 121:c91-c94).
임상 적용을 위한 중대한 이슈는 생체내 안정성이다. 열역학적 안정성과 조합된 동역학적 불활성은, 특히 신원성 전신 섬유증 (NSF)의 위험과 관련하여 q=2 킬레이트의 생체내 독성의 최고 예측인자이다 (Merbach A.S. et al., The Chemistry of Contrast Agents in Medical Magnetic Resonance Imaging, 2013, ISBN: 978-1-119-99176-2, page 157-208). q=2를 갖는 착물은 이완도에서 2-배 증강을 보이지만, 불행하게도 그들은 q=1 화합물보다 더 낮은 안정성을 갖는다 (Hermann P. et al. Dalton Trans., 2008, 3027-3047).
2. 선행 기술, 해결하려는 과제 및 그의 해결책 기재
여러 마크로시클릭 화합물이 선행 기술에 기재되어 있다.
EP1931673 B1 및 EP2457914 B1은 의료 영상화를 위한 짧은 아미노알콜 쇄 및 금속 착물을 포함하는 pyDO3A (q=2), DO3A 및 DOTA 화합물에 관한 것이다.
높은 이완도를 갖는 마크로시클릭 란타나이드 DO3A- 및 DOTA-유사 GBCA가 선행 기술에 기재되어 있다.
문헌 [Ranganathan R.S. et al. Investigative Radiology 1998;33:779-797)]은 마크로시클릭 가돌리늄 킬레이트의 이완도에 대한 다량체화의 효과를 조사하였다. WO199531444는 증강된 이완도를 갖는 단량체 및 다량체 화합물에 관한 것이다.
US 5679810은 교대 킬란트 및 아미드 또는 에스테르 모이어티에 의해 함께 결합된 링커 모이어티를 갖는 선형 올리고머 폴리킬란트 화합물 및 그와 함께 형성된 킬레이트, 및 진단 영상화에서의 그의 용도에 관한 것이다.
US 5650133은 디킬란트, 특히 에스테르 또는 아미드 결합을 함유하는 가교에 의해 연결된 2개의 마크로시클릭 킬란트 기를 갖는 화합물, 및 그의 금속 킬레이트, 및 진단 영상화에서의 그의 용도에 관한 것이다.
US 8545813 B2는 MRI를 위한 조영제 및 관련 사용 방법에 관한 것이고, 기질에 공유 부착된 다양한 수의 Gd(III) 착물과의 클릭 화학을 통한 MR 조영제를 기재한다.
WO 2012/059576A1은 화학적 교환-의존성 포화 전이 (CEST)를 기반으로 하는 자기 공명 영상화 (MRI) 분야에 관한 것이다.
문헌 [Aime S. et al. (Contrast Media Mol. Imaging 2013, 8 475-486)]은 시험관내 세포 표지화를 위한 가돌리늄 착물의 용도를 기재한다.
WO2006/002873은 진단 영상화 분야 및 높은 이완도를 보유하는 신규 조영제에 관한 것이다.
문헌 [Zhao G. et al. (Inorganica Chimica Acta 406, (2013), 146-152)]은 높은 이완도를 갖는 조영제로서 2종의 다핵성 가돌리늄 마크로시클릭 착물을 기재한다.
문헌 [Zhang W. et al. (Z. Anorg. Allg. Chem. 2015, 641, (3-4), 578-585)]은 MRI를 위한 높은 이완도를 갖는 4핵 가돌리늄 마크로시클릭 착물을 기재한다.
문헌 [Alexander V. et al. (Inorg. Chem. 2005, 44, 9434-9443)]은 4핵 가돌리늄 착물의 합성 및 이완도 연구를 기재한다.
WO 97/32862 A1은 자기 공명 영상화제로서의 가돌리늄 폴리킬란트를 기재하며, 이는 적어도 2개 단위의 킬란트를 (예를 들어, 단백질, 아미노산 또는 펩티드와 같은) 표적 담체 구조의 아미노 기에 연결시킨다.
US 2007/202047은 자기 공명 영상화에 사용하기 위한 가돌리늄 킬레이트 화합물에 관한 것이며, 이는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산 (DOTA) 및 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA)으로부터 선택된 킬레이팅 분자로부터 유도되고, 여기서 킬레이팅 분자의 카르복실 기 중 적어도 1개는 아민과 반응한다.
보다 높은 이완도를 갖는 GBCA는, 한편으로는 유의한 용량 감소의 기회 및 다른 한편으로는 표준 용량을 사용하는 많은 질환의 MRI 검사에서 증가된 감도를 제공한다 (Giesel FL. et al. Eur Radiol 2010, 20: 2461-2474).
그러나, 자기 공명 영상화에서의 일반적 사용을 위한, 하기 GBCA를 제공하는 것에 대한 미충족 의료 필요가 있다:
- 높은 이완도를 나타냄,
- 유리한 약동학적 프로파일을 보임,
- 완전히 배출됨,
- 화학적으로 안정함,
- 높은 수용해도를 나타냄,
- 유의한 용량 감소에 대한 잠재력을 제공함, 및
- 다양한 신체 영역의 영상화에 적합함.
상기 기재된 최신 기술은, 본원에 기재되고 정의된 바와 같은, 이하에서 "본 발명의 화합물"로서 지칭된 바와 같은, 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화학식 (I)의 특정의 높은 이완도 세포외 가돌리늄 킬레이트 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물을 기재하고 있지 않다.
본 발명에 이르러, 본 발명의 상기 화합물이 놀랍고 유리한 특성을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 이는 본 발명의 기초를 구성한다.
특히, 본 발명의 상기 화합물은 높은 이완도, 유리한 약동학적 프로파일, 완전한 배출, 높은 안정성, 높은 용해도, 유의한 용량 감소에 대한 잠재력 및 전신 영상화에 대한 잠재력의 균형 잡힌 프로파일을 나타내는 것으로 밝혀졌으며, 따라서 이는 자기 공명 영상화 (MRI)를 위한 조영제로서 사용될 수 있다.
본 발명은 신규 부류의 높은 이완도 세포외 가돌리늄 킬레이트 착물, 그의 제조 방법 및 MRI 조영제로서의 그의 용도를 기재한다.
발명의 설명
제1 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포괄하며,
Figure 112019064828811-pct00001
여기서,
R1은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고;
R2는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C4-알킬)-, 2-(2-메톡시에톡시)에틸, 2-(2-에톡시에톡시)에틸, 옥세탄-3-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일 및 페닐로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 C1-C6-알킬 기는 페닐 기로, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고, 상기 페닐 기는 할로겐 원자, 또는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 기로, 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고,
여기서 상기 페닐 기는 할로겐 원자, 또는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 기로, 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환된다.
정의
용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 1개 이상의 수소 원자가 표시된 기로부터 선택된 것으로 대체된 것을 의미하며, 단 기존 환경 하의 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않는다. 치환기 및/또는 가변기의 조합이 허용된다.
용어 "임의로 치환된"은 치환기의 수가 0과 동일하거나 또는 그와 상이할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물에서 기가 치환될 경우, 상기 기는 달리 명시되지 않는 한 치환기(들)에 의해 일치환 거나 다치환되는 것이 가능하다. 본 발명의 범주 내에서, 반복해서 발생하는 모든 기의 의미는 서로 독립적이다. 본 발명에 따른 화합물에서 기는 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기로, 특히 1개의 치환기로 치환되는 것이 가능하다.
1개 초과의 부분으로 구성된 복합 치환기, 예를 들어 (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-이라면, 주어진 부분의 위치는 상기 복합 치환기의 임의의 적합한 위치에 있는 것이 가능하며, 즉 C1-C3-알콕시 부분은 상기 (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)- 기의 C2-C6-알킬 부분의 임의의 탄소 원자에 부착될 수 있다. 이러한 복합 치환기의 시작 또는 끝에 있는 하이픈은 분자의 나머지에 대한 상기 복합 치환기의 부착 지점을 나타낸다.
용어 "포함하는"은 명세서에서 사용되는 경우에 "이루어지는"을 포함한다.
본문 내에서 임의의 항목이 "본원에 언급된 바와 같은"으로 지칭되는 경우, 그것은 그것이 본문 내 임의의 곳에서 언급될 수 있음을 의미한다.
본문에 언급된 바와 같은 용어는 하기 의미를 갖는다:
용어 "할로겐 원자"는 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자, 특히 플루오린, 염소 또는 브로민 원자를 의미한다.
용어 "C1-C6-알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, neo-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸 또는 1,3-디메틸부틸 기, 또는 그의 이성질체를 의미한다. 특히, 상기 기는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자 ("C1-C4-알킬")를 가지며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸 이소부틸, 또는 tert-부틸 기이고, 보다 특히 1, 2 또는 3개의 탄소 원자 ("C1-C3-알킬")를 가지며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 기이다.
용어 "C1-C3-할로알킬"은 용어 "C1-C3-알킬"이 상기 정의된 바와 같고 수소 원자 중 1개 이상이 동일하게 또는 상이하게 할로겐 원자로 대체된 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기를 의미한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 플루오린 원자이다. 상기 C1-C3-할로알킬 기는 예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 1,3-디플루오로프로판-2-일이다.
용어 "C2-C6-히드록시알킬"은 용어 "C2-C6-알킬"이 상기 정의된 바와 같고 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 히드록시 기로 대체된 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 1-히드록시프로판-2-일, 2,3-디히드록시프로필, 1,3-디히드록시프로판-2-일, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-일, 3-히드록시-2-메틸-프로필, 2-히드록시-2-메틸-프로필 기를 의미한다.
용어 "C1-C3-알콕시"는 화학식 (C1-C3-알킬)-O-의 선형 또는 분지형, 포화, 1가 기를 의미하고, 여기서 용어 "C1-C3-알킬"은 상기 정의된 바와 같고, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소프로폭시 기이다.
용어 "C3-C6-시클로알킬"은 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 1가, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 고리 ("C3-C6-시클로알킬")를 의미한다. 상기 C3-C6-시클로알킬 기는 예를 들어, 모노시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 기이다.
본문에서, 예를 들어 "C1-C6-알킬"의 정의의 문맥에서 사용된 바와 같은, 용어 "C1-C6"은 1 내지 6개의 유한수의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미한다.
또한, 본문에서, 예를 들어 "C3-C6-시클로알킬"의 정의의 문맥에서 사용된 바와 같은, 본원에 사용된 용어 "C3-C6"은 3 내지 6개의 유한수의 탄소 원자, 즉 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미한다.
값의 범위가 주어진 경우, 상기 범위는 각각의 값 및 상기 범위 내의 하위범위를 포괄한다.
예를 들어:
"C1-C6"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, 및 C5-C6을 포괄하고;
"C1-C4"는 C1, C2, C3, C4, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C4, C2-C3 및 C3-C4를 포괄하고;
"C1-C3"은 C1, C2, C3, C1-C3, C1-C2 및 C2-C3을 포괄하고;
"C2-C6"은 C2, C3, C4, C5, C6, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, 및 C5-C6을 포괄하고;
"C3-C6"은 C3, C4, C5, C6, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, 및 C5-C6을 포괄한다.
본 발명의 화합물은 목적하는 다양한 치환기의 위치 및 성질에 따라 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 비대칭 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 배위로 존재할 수 있고, 단일 비대칭 중심의 경우에는 라세미 혼합물이, 다중 비대칭 중심의 경우에는 부분입체이성질체 혼합물이 생성될 수 있다. 특정 경우에, 비대칭은 또한 주어진 결합, 예를 들어 명시된 화합물의 2개의 치환된 방향족 고리에 인접한 중심 결합에 대한 제한된 회전으로 인해 존재할 수 있다.
바람직한 화합물은 보다 바람직한 생물학적 활성을 생성하는 것이다. 본 발명의 화합물의 분리되거나, 순수하거나 또는 부분 정제된 이성질체 및 입체이성질체 또는 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물은 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 물질의 정제 및 분리는 관련 기술분야에 공지된 표준 기술에 의해 달성될 수 있다.
광학 이성질체는 통상적인 공정에 따른 라세미 혼합물의 분해에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용하는 부분입체이성질체 염의 형성 또는 공유 부분입체이성질체의 형성에 의해 수득될 수 있다. 적절한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이다. 부분입체이성질체의 혼합물을 그의 물리적 및/또는 화학적 차이에 기초하여 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 이어서, 광학 활성 염기 또는 산을 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 유리시킨다. 광학 이성질체의 분리를 위한 상이한 공정은 거울상이성질체의 분리를 최대화하도록 최적으로 선택된, 통상적인 유도체화를 포함하거나 또는 포함하지 않는, 키랄 크로마토그래피 (예를 들어, 키랄 HPLC 칼럼)의 사용을 수반한다. 적합한 키랄 HPLC 칼럼은 다이셀(Daicel)에 의해 제조된 것, 예를 들어 많은 다른 것들 중 키라셀 OD(Chiracel OD) 및 키라셀 OJ이며, 이들 모두는 상용적으로 선택가능하다. 유도체화를 포함하거나 포함하지 않는 효소적 분리가 또한 유용하다. 본 발명의 광학 활성 화합물은 광학 활성 출발 물질을 이용하는 키랄 합성에 의해서도 마찬가지로 수득될 수 있다.
상이한 유형의 이성질체를 서로 제한하기 위해, IUPAC 규칙 섹션 E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)를 참조한다.
본 발명은, 본 발명의 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 단일 입체이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 입체이성질체, 예를 들어 R- 또는 S- 이성질체 또는 E- 또는 Z-이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다. 본 발명의 화합물의 단일 입체이성질체, 예를 들어 단일 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체의 단리는, 임의의 적합한 최신 기술 방법, 예컨대 예를 들어 크로마토그래피, 특히 키랄 크로마토그래피에 의해 달성될 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물의 적어도 1개의 질소가 산화된 것으로 정의되는 N-옥시드로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 N-옥시드를 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 유용한 형태, 예컨대 대사물, 수화물, 용매화물, 염, 특히 제약상 허용되는 염, 및 공-침전물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 수화물로서 또는 용매화물로서 존재할 수 있으며, 여기서 본 발명의 화합물은, 예를 들어 화합물의 결정 격자의 구조적 요소로서 극성 용매, 특히 물, 메탄올 또는 에탄올을 함유한다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학량론적 또는 비-화학량론적 비로 존재할 수 있다. 화학량론적 용매화물, 예를 들어 수화물의 경우, 각각 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물 또는 수화물이 가능하다. 본 발명은 모든 이러한 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 염 형태로 존재할 수 있다. 상기 염은 통상적으로 제약에 사용되는 무기 또는 유기 부가염, 특히 임의의 제약상 허용되는 무기 또는 유기 부가염일 수 있다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비-독성인 무기 또는 유기 산 부가염을 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조한다. 특히 중성 염의 제조는 US 5,560,903에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염은 무기 산 및 카르복실산의 염, 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 염산, 황산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 아스파르트산 및 글루탐산의 염을 포함한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 추가로, 청구된 화합물의 산 부가염이 수많은 공지된 방법 중 임의의 것을 통해 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있음을 인식할 것이다.
본 발명은 모든 가능한 본 발명의 화합물의 염을 단일 염으로서, 또는 임의의 비의 상기 염들의 임의의 혼합물로서 포함한다.
본문에서, 특히 실험 섹션에서, 본 발명의 중간체 및 실시예의 합성을 위해, 화합물이 상응하는 염기 또는 산과의 염 형태로 언급된 경우, 각각의 제조 및/또는 정제 공정에 의해 수득된 바와 같은 상기 염 형태의 정확한 화학량론적 조성은 대부분의 경우에 미지이다.
이는 합성 중간체 또는 실시예 화합물 또는 그의 염이 기재된 제조 및/또는 정제 공정에 의해, (정의된 경우에) 미지의 화학량론적 조성을 갖는 용매화물 예컨대 수화물로서 수득되는 경우에 유사하게 적용된다.
제1 측면의 제2 실시양태에 따르면, 본 발명은
R1이 수소 원자를 나타내고;
R2가 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C4-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C4-알킬)-, 옥세탄-3-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일 및 페닐로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 C1-C6-알킬 기는 페닐 기로, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고, 상기 페닐 기는 할로겐 원자, 또는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 기로, 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고,
여기서 상기 페닐 기는 할로겐 원자, 또는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 기로, 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환된 것인
상기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염 또는 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 제3 실시양태에 따르면, 본 발명은
R1이 수소 원자를 나타내고;
R2가 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C4-알킬)- 및 페닐로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 C1-C6-알킬 기는 페닐 기로, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고, 상기 페닐 기는 할로겐 원자, 또는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 기로, 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고,
여기서 상기 페닐 기는 할로겐 원자, 또는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 기로, 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환된 것인
상기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염 또는 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 제4 실시양태에 따르면, 본 발명은
R1이 수소 원자를 나타내고;
R2가 C1-C4-알킬, C3-C5-시클로알킬, (C1-C2-알콕시)-(C2-C3-알킬)- 및 페닐로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 C1-C4-알킬 기는 페닐 기로, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고, 상기 페닐 기는 할로겐 원자, 또는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 기로, 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고,
여기서 상기 페닐 기는 할로겐 원자, 또는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 기로, 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환된 것인
상기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염 또는 그의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 제5 실시양태에 따르면, 본 발명은
R1이 수소 원자를 나타내고;
R2가 메틸, 에틸, 이소프로필, 2-메틸프로필, 벤질, 시클로프로필, 시클로펜틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 페닐로부터 선택된 기를 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염 또는 그의 혼합물을 포괄한다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 R1이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소 원자를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R2가 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C4-알킬)-, 2-(2-메톡시에톡시)에틸, 2-(2-에톡시에톡시)에틸, 옥세탄-3-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 및 페닐로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 C1-C6-알킬 기는 페닐 기로, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고, 상기 페닐 기는 할로겐 원자, 또는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 기로, 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고,
여기서 상기 페닐 기는 할로겐 원자, 또는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 기로, 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환된 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R2가 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C4-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C4-알킬)-, 옥세탄-3-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일 및 페닐로부터 선택된 기를 나타내며,
여기서 상기 C1-C6-알킬 기는 페닐 기로, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고, 상기 페닐 기는 할로겐 원자, 또는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 기로, 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고,
여기서 상기 페닐 기는 할로겐 원자, 또는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 기로, 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환된 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R2가 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C4-알킬)- 및 페닐로부터 선택된 기를 나타내며,
여기서 상기 C1-C6-알킬 기는 페닐 기로, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고, 상기 페닐 기는 할로겐 원자, 또는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 기로, 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고,
여기서 상기 페닐 기는 할로겐 원자, 또는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 기로, 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환된 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R2가 C1-C4-알킬, C3-C5-시클로알킬, (C1-C2-알콕시)-(C2-C3-알킬)- 및 페닐로부터 선택된 기를 나타내며,
여기서 상기 C1-C4-알킬 기는 페닐 기로, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고, 상기 페닐 기는 할로겐 원자, 또는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 기로, 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고,
여기서 상기 페닐 기는 할로겐 원자, 또는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 기로, 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환된 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R2가 메틸, 에틸, 이소프로필, 2-메틸프로필, 벤질, 시클로프로필, 시클로펜틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 페닐로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 기재된 실시양태의 임의의 조합에 관한 것으로 이해되어야 한다.
제1 측면의 또 다른 실시양태는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물:
테트라가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{3,13-디메틸-8,8-비스({[(메틸{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-2,5,11,14-테트라옥소-15-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-3,6,10,13-테트라아자펜타데스-1-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트,
테트라가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{3,13-디에틸-8,8-비스({[(에틸{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-2,5,11,14-테트라옥소-15-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-3,6,10,13-테트라아자펜타데스-1-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트,
테트라가돌리늄 {4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-[15-(2-메톡시에틸)-10,10-비스[({[(2-메톡시에틸){[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노]아세틸}아미노)메틸]-7,13,16-트리옥소-5-{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}-2-옥사-5,8,12,15-테트라아자헵타데칸-17-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세테이트,
테트라가돌리늄 {4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-[16-(2-에톡시에틸)-11,11-비스[({[(2-에톡시에틸){[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노]아세틸}아미노)메틸]-8,14,17-트리옥소-6-{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}-3-옥사-6,9,13,16-테트라아자옥타데칸-18-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세테이트,
테트라가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{3,13-디이소프로필-8,8-비스({[(이소프로필{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-2,5,11,14-테트라옥소-15-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-3,6,10,13-테트라아자펜타데스-1-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트,
테트라가돌리늄 {4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-[3-이소부틸-8,8-비스({[(이소부틸{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-15-메틸-2,5,11-트리옥소-13-{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}-3,6,10,13-테트라아자헥사데스-1-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세테이트,
테트라가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{3,13-디시클로프로필-8,8-비스({[(시클로프로필{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-2,5,11,14-테트라옥소-15-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-3,6,10,13-테트라아자펜타데스-1-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트,
테트라가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{3,13-디시클로펜틸-8,8-비스({[(시클로펜틸{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-2,5,11,14-테트라옥소-15-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-3,6,10,13-테트라아자펜타데스-1-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트,
테트라가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{2,5,11,14-테트라옥소-3,13-디페닐-8,8-비스({[(페닐{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-15-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-3,6,10,13-테트라아자펜타데스-1-일}-1,4,7,10-테트라아자1시클로도데칸-1-일]아세테이트, 및
테트라가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{3,13-디벤질-8,8-비스({[(벤질{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-2,5,11,14-테트라옥소-15-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-3,6,10,13-테트라아자펜타데스-1-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일], 아세테이트,
또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염 또는 그의 혼합물이다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 포괄하며, 상기 방법은 본원의 실험 섹션에 기재된 바와 같은 단계를 포함한다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물을 포괄한다.
특히, 본 발명은 화학식 (VI)의 중간체 화합물을 포괄하며:
Figure 112019064828811-pct00002
여기서 R2는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
특히, 본 발명은 화학식 (VII)의 중간체 화합물을 포괄하며:
Figure 112019064828811-pct00003
여기서 R2는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
특히, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 화학식 (VIII)의 중간체 화합물을 포괄하며:
Figure 112019064828811-pct00004
여기서 R2는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, LG는 활성화 이탈기, 예컨대 예를 들어 4-니트로페놀, 또는 하기 화학식 (I)의 화합물의 합성에 대해 정의된 바와 같은 기를 나타낸다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 상기 중간체 화합물의 용도를 포괄한다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 화학식 (VI)의 중간체 화합물의 용도를 포괄하며:
Figure 112019064828811-pct00005
여기서 R2는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 화학식 (VII)의 중간체 화합물의 용도를 포괄하며:
Figure 112019064828811-pct00006
여기서 R2는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 화학식 (VIII)의 중간체 화합물의 용도를 포괄하며:
Figure 112019064828811-pct00007
여기서 R2는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, LG는 활성화 이탈기, 예컨대 예를 들어 4-니트로페놀, 또는 하기 화학식 (I)의 화합물의 합성에 대해 정의된 바와 같은 기를 나타낸다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 화학식 (IX)의 중간체 화합물의 용도를 포괄하며:
Figure 112019064828811-pct00008
여기서 R1은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
보다 특히, 본 발명은 본문의 하기 실시예 섹션에 개시되어 있는 중간체 화합물을 포괄한다.
본 발명의 또 다른 측면은 진단 영상화를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도이다.
바람직하게는, 진단에서 본 발명의 화합물의 용도는 자기 공명 영상화 (MRI)를 사용하여 수행된다.
본 발명의 또 다른 측면은 진단 영상화에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 자기 공명 영상화 (MRI)에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명은 또한 진단제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물을 함유한다.
본 발명의 또 다른 측면은 진단제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 혼합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 측면은 자기 공명 영상화 (MRI)를 위한 진단제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 혼합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 제약상 허용되는 담체 중의 유효량의 1종 이상의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계, 및 환자를 NMR 단층촬영에 적용하는 단계를 포함하는, 환자에서 신체 조직을 영상화하는 방법이다. 이러한 방법은 US 5,560,903에 기재되어 있다.
예를 들어 인간 또는 동물 대상체에게 투여하는 진단제의 제조를 위해, 화학식 (I)의 화합물 또는 혼합물은 편리하게는 제약 담체 또는 부형제와 함께 제제화될 것이다. 본 발명의 조영 매체는 편리하게는 제약 제제화 보조제, 예를 들어 안정화제, 항산화제, pH 조정제, 향미제 등을 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 진단 매체의 제조는 또한 관련 기술분야에 공지된 방식으로 수행되며, US 5,560,903을 참조한다. 이는 비경구 또는 경장 투여를 위해 또는 체강으로의 직접 투여를 위해 제제화될 수 있다. 예를 들어, 비경구 제제는 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 0.0001-5 mmol 가돌리늄/kg 체중, 특히 0.005-0.5 mmol 가돌리늄/kg 체중의 용량으로 멸균 용액 또는 현탁액을 함유한다. 따라서, 본 발명의 매체는 생리학상 허용되는 담체 매질, 바람직하게는 주사용수 중의 통상적인 제약 제제, 예컨대 용액, 현탁액, 분산액, 시럽 등일 수 있다. 조영 매체가 비경구 투여를 위해 제제화되는 경우, 이는 바람직하게는 등장성 또는 고장성이고, pH 7.4에 가까울 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 환자의 진단 및 건강 모니터링 방법에 관한 것이다. 이 방법은 a) 상기 및 본원에 기재된 바와 같이 인간에서 화합물을 검출하기 위해 이러한 진단을 필요로 하는 인간에게 본 발명의 화합물을 투여하는 단계, 및 b) 인간으로의 화합물의 투여로부터 발생하는 신호를, 바람직하게는 자기 공명 영상화 (MRI)에 의해 측정하는 단계를 포함한다.
일반적 합성
본 발명에 따른 화합물은 하기 반응식 1 및 2에 따라 제조될 수 있다.
하기 기재된 반응식 및 절차는 본 발명의 화학식 (I)의 화합물로의 합성 경로를 예시하며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 반응식에 예시된 바와 같은 변환 순서가 다양한 방식으로 변형될 수 있음은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하다. 따라서, 반응식에 예시된 변환 순서는 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 적절한 보호기 및 그의 도입 및 절단은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다 (예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999] 참조). 구체적 예는 후속 단락에 기재된다.
그 자체로서 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "아민-보호기"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 또는 명백하고, 이는 보호기, 즉 카르바메이트, 아미드, 이미드, N-알킬 아민, N-아릴 아민, 이민, 엔아민, 보란, N-P 보호기, N-술페닐, N-술포닐 및 N-실릴의 부류로부터 선택되나 이에 제한되는 것은 아니며, 본원에 참조로 포함되는 텍스트북 [Greene and Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, third edition, page 494-653]에 기재된 것으로부터 선택되나 이에 제한되는 것은 아니다. "아민-보호기"는 바람직하게는 카르보벤질옥시 (Cbz), p-메톡시벤질 카르보닐 (Moz 또는 MeOZ), tert-부틸옥시카르보닐 (BOC), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC), 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB), 3,4-디메톡시벤질 (DMPM), p-메톡시페닐 (PMP), 트리페닐메틸 (트리틸), 메톡시페닐 디페닐메틸 (MMT)이거나, 또는 보호된 아미노 기는 1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일 (프탈이미도) 또는 아지도 기이다.
그 자체로서 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "카르복실 -보호기"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 또는 명백하고, 이는 보호기, 즉 에스테르, 아미드 및 히드라지드의 부류로부터 선택되나 이에 제한되는 것은 아니며, 본원에 참조로 포함되는 텍스트북 [Greene and Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, third edition, page 369-453]에 기재된 것으로부터 선택되나 이에 제한되는 것은 아니다. "카르복실-보호기"는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 4-메톡시벤질 또는 4-메톡시페닐이다.
본원에 인용된 문헌의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
화학식 (VI)의 화합물의 제조를 위한 경로가 반응식 1에 기재된다.
반응식 1
Figure 112019064828811-pct00009
반응식 1: 화학식 (VI)의 화합물의 제조를 위한 경로, 여기서 R2는 상기 화학식 (I)에 대해 주어진 바와 같은 의미를 가짐.
관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해할 수 있는 바와 같이, 화합물 (II)은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 공공 도메인으로부터 이용가능한 절차에 따라 제조될 수 있다. 구체적 예는 실험 섹션에 기재되어 있다.
화학식 (II)의 화합물을 염기, 예컨대 예를 들어 N,N-디이소프로필 에틸아민의 존재 하에, 용매 예컨대 예를 들어 디클로로메탄 중에서, -70℃ 내지 25℃의 온도 범위에서 브로모아세틸 브로마이드와 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 수득한다.
화학식 (III)의 화합물을 염기, 예컨대 예를 들어 탄산칼륨의 존재 하에, 용매 예컨대 예를 들어 아세토니트릴 중에서, 25℃ 내지 80℃의 온도 범위, 바람직하게는 60℃에서 화합물 (IV), 트리-tert-부틸 2,2',2"-(1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트 {CAS 등록 번호: 122555-91-3; 문헌 [B. Jagadish et al., THL 52(17), 2058 - 2061 (2011)] 참조}와 반응시켜 화학식 (V)의 화합물을 수득한다.
화학식 (VI)의 중간체를 수득하기 위한 화학식 (V)의 화합물의 카르복실-보호기의 절단은 텍스트북 [Greene and Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, second edition]에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 탈보호는, 예를 들어, 화학식 (V)의 화합물을 포름산 중에 40℃ 내지 100℃ 온도 범위, 바람직하게는 80℃에서 용해시키고 교반함으로써 수행하여, 화학식 (VI)의 화합물을 수득한다.
화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 경로는 반응식 2에 기재된다.
Figure 112019064828811-pct00010
반응식 2: 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 경로, 여기서 R1 및 R2는 상기 화학식 (I)에 대해 주어진 바와 같은 의미를 갖고, LG는 활성화 이탈기, 예컨대 예를 들어 4-니트로페놀을 나타냄.
화학식 (VI)의 중간체와 적합한 가돌리늄 (III) 화합물 또는 염, 예컨대 예를 들어 가돌리늄 트리옥시드, 가돌리늄 트리아세테이트 또는 가돌리늄 트리아세테이트의 수화물, 가돌리늄 트리클로라이드 또는 가돌리늄 트리니트레이트의 착물화는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 화학식 (VI)의 중간체를 물 중에 용해시키고, 적합한 가돌리늄 (III) 화합물을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 실온 내지 100℃의 온도 범위에서 교반하여 화학식 (VII)의 화합물을 수득한다. 화학식 (VI)의 중간체를, 예를 들어 물 중에 용해시키고, 산화가돌리늄(III)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 교반하여 화학식 (VII)의 화합물을 수득한다.
화학식 (VII)의 중간체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고 예를 들어 문헌 [C.A. Montalbetti and V. Falque in Tetrahedron 61 (2005), page 10827-10852]에 상세하게 기재되어 있는 방법에 의해 화학식 (VIII)의 활성화된 에스테르로 변형될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (VII)의 중간체를 용매 예컨대 포름아미드 또는 THF 또는 그의 혼합물 중에 용해시키고, 이를 N,N'-디이소프로필 카르보디이미드의 존재 하에 4-니트로페놀과 반응시킨다. 반응을 -10℃ 내지 실온의 온도 범위, 바람직하게는 0℃ 내지 5℃에서 수행하여 활성화된 에스테르 (VIII)를 수득한다.
테트라아민 (IX) 또는 그의 염 (예를 들어 CAS 등록 번호: 4742-00-1, 14302-75-1, 69898-47-1, 14259-94-0, 154074-32-5)을 이탈기 (LG), 예컨대 예를 들어 펜타플루오로페놀, 4-니트로페놀, 1-히드록시피롤리딘-2,5-디온, 히드록시벤조트리아졸 또는 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올에 의해 활성화된 화학식 (VIII)의 Gd-착물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득한다. 테트라아민 (IX) 또는 그의 염과 화학식 (VIII)의 활성화된 Gd-착물의 반응은 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 또는 그의 혼합물 중에서 수행하고, 임의로 반응은 염기의 존재 하에 수행한다. 적합한 염기는 예를 들어 트리알킬아민, 예컨대 예를 들어 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민이다. 반응은 실온 내지 100℃의 범위의 온도에서 수행하고, 바람직하게는 반응은 40℃ 내지 60℃의 범위의 온도에서 수행한다.
대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VII)의 카르복실산과 화학식 (IX)의 아민의 표준 아미드 커플링 반응에 의해, 예를 들어 화학식 (VIII)의 활성화된 에스테르가 화학식 (VII)의 카르복실산으로부터 계내 생성되는 반응 조건을 선택함으로써 수득할 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 R2가 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, LG가 활성화 이탈기, 예컨대 예를 들어 4-니트로페놀, 또는 상기 화학식 (I)의 화합물의 합성에 대해 정의된 바와 같은 기를 나타내는 것인 화학식 (VIII)의 중간체 화합물이:
Figure 112019064828811-pct00011
R1이 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염에 대해 정의된 바와 같은 것인 화학식 (IX)의 중간체 화합물과 반응하게 하여:
Figure 112019064828811-pct00012
R1 및 R2가 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 것인 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계:
Figure 112019064828811-pct00013
를 포함한다.
도 1 반투과성 막 (20 kDa)을 통한 상이한 조영제의 확산. 역동적 CT 측정을 수행하여 상이한 조영제가 반투과성 막을 통해 확산하는 능력을 나타내었다. (A) 실시예 1-10의 CT 영상과 참조 화합물 1 (가도비스트®) 및 4 (가도머(Gadomer))의 것의 비교. 시간의 경과에 따른 신호 평가를 위한 대표적인 측정 영역을 영상 RC1에 표시한다. (B) 30시간 후 실시예 1-10의 CT 영상과 참조 화합물 1 (가도비스트®) 및 4 (가도머)의 것의 비교.
도 2 시간의 경과에 따른 역동적 CT 확산 팬텀 연구의 신호 분석. 참조 화합물 1 및 4와 비교하여 (A) 실시예 1-5 및 (B) 실시예 6-10에 대한 태아 소 용액 중에서의 투석 카세트의 시간의 경과에 따른 하운스필드 단위 (HU)의 신호. 결과는 참조 화합물 4 (가도머)와 대조적으로, 모든 조사된 화합물이 반투과성 막 (20 kDa)을 통과할 수 있다는 것을 입증한다.
도 3: 대표적인 MR-혈관조영상 (최대 강도 투사)
B (중간): 실시예 화합물 6, 25 μmol/kg, 하기와 비교됨
C (우측): 참조 화합물 1 (가도비스트), 표준 용량 (100 μmol/kg), 및
A (좌측): 참조 화합물 1 (가도비스트), 감소된 용량 (25 μmol/kg).
실시예 화합물 6, 25 μmol/kg을 참조 화합물 1, 100 μmol/kg과 비교할 경우 혈관 조영에서 어떠한 정성적 차이도 관찰되지 않았다. 참조 화합물의 감소된 용량에서의 혈관 조영은 상당히 더 낮았다.
도 4: 표준 용량 (100 μmol/kg) 및 감소된 용량 (25 μmol/kg)의 참조 화합물 1 (가도비스트)과 비교하여 실시예 화합물 6, 25 μmol/kg의 경우의 대표적인 혈관 영역에서의 신호 증강 (평균 ± 표준 편차). 화합물 6을 표준 용량의 참조 화합물과 비교하면 그 사이에 어떠한 유의차도 존재하지 않았지만, 감소된 용량의 참조 화합물과 비교하면 유의하게 (p<0.001) 더 높은 신호 증강이 관찰되었다.
실험 섹션
약어
Figure 112019064828811-pct00014
Figure 112019064828811-pct00015
물질 및 장치
합성 작업에 사용된 화학물질은 시약 등급 품질을 가지며, 입수한 바와 같이 사용하였다.
합성이 실험 섹션에 기재되지 않은 모든 시약은, 상업적으로 입수가능하거나, 또는 공지된 화합물이거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 공지된 방법에 의해 공지된 화합물로부터 형성할 수 있다.
1H-NMR 스펙트럼을 각각 CDCl3, D2O 또는 DMSO-d6에서 측정하였다 (실온, 브루커 아반스(Bruker Avance) 400 분광계, 공명 주파수: 1H에 대해 400.20 MHz 또는 브루커 아반스 300 분광계, 공명 주파수: 1H에 대해 300.13 MHz). 화학적 이동은 외부 표준으로서 소듐 (트리메틸실릴)프로피오네이트-d4 (D2O) 또는 테트라메틸실란 (DMSO-d6) (δ = 0 ppm)에 상대적인 ppm으로 주어진다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 화합물 및 중간체는 정제를 필요로 할 수 있다. 유기 화합물의 정제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 동일한 화합물을 정제하는 여러 방식이 존재할 수 있다. 일부 경우에, 정제가 필요하지 않을 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 결정화에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우에, 적합한 용매를 사용하여 불순물을 교반할 수 있다. 일부 경우에서, 화합물은 크로마토그래피, 특히 예를 들어 사전패킹된 실리카 겔 카트리지, 예를 들어 바이오타지 스냅(Biotage SNAP) 카트리지 KP-Sil® 또는 KP-NH®를 바이오타지 자동정제기 시스템 (SP4® 또는 이솔레라 포(Isolera Four)®) 및 용리액, 예컨대 헥산/에틸 아세테이트 또는 DCM/메탄올의 구배와 조합하여 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 예를 들어 다이오드 어레이 검출기 및/또는 온-라인 전기분무 이온화 질량 분광계가 구비된 워터스(Waters) 자동정제기를, 적합한 사전패킹된 역상 칼럼, 및 첨가제 예컨대 트리플루오로아세트산, 포름산 또는 수성 암모니아를 함유할 수 있는 용리액 예컨대 물 및 아세토니트릴의 구배와 조합하여 사용하는, 정제용 HPLC에 의해 정제될 수 있다.
실시예를 하기 HPLC 기반 분석 방법에 의해 분석하고 특징화하여, 특징적 체류 시간 및 질량 스펙트럼을 결정하였다:
방법 1: UPLC (ACN-HCOOH):
기기: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC-MS SQD 3001; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 주입: 2 μl; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD.
방법 2: LC-MS:
기기: 애질런트 1290 UHPLCMS Tof; 칼럼: BEH C 18 (워터스) 1.7 μm, 50x2.1 mm; 용리액 A: 물 + 0.05 vol-% 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.05% 포름산; 구배: 0-1.7분 98-10% A, 1.7-2.0분 10% A, 2.0-2.5분 10-98% A, 유량 1.2 mL/분; 온도: 60℃; DAD 스캔: 210-400 nm.
실시예 화합물
실시예 1
테트라가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{3,13-디메틸-8,8-비스({[(메틸{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-2,5,11,14-테트라옥소-15-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-3,6,10,13-테트라아자펜타데스-1-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트
Figure 112019064828811-pct00016
실시예 1-1
tert-부틸 N-(브로모아세틸)-N-메틸글리시네이트
Figure 112019064828811-pct00017
250 ml 디클로로메탄 중 30.00 g (165.1 mmol, 1 당량) tert-부틸 N-메틸글리시네이트 히드로클로라이드 (1:1) 및 44.82 g (346.8 mmol, 2.1 당량) N,N-디이소프로필 에틸아민의 교반 현탁액을 -70℃로 냉각시켰다. 70 ml 디클로로메탄 중에 용해시킨 35.67 g (176.7 mmol, 1.07 당량) 브로모아세틸 브로마이드의 느린 첨가 후, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온하였다. 유기 층을 0.1 M 수성 염산, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 반포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 34.62 g (79%, 130.1 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 - 1.47 (m, 9H), 2.80 - 3.08 (m, 3H), 3.94 - 4.47 (m, 4H) ppm.
LC-MS (ES+): m/z = 266.1 및 268.1 (M + H)+; Rt = 0.91 및 0.94분.
실시예 1-2
tert-부틸 N-메틸-N-{[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리시네이트
Figure 112019064828811-pct00018
175 ml 아세토니트릴 중 6.98 g (13.56 mmol, 1 당량) 트리-tert-부틸 2,2',2"-(1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트 {CAS No. [122555-91-3]; 문헌 [B. Jagadish et al., THL 52(17), 2058 - 2061 (2011)] 참조}의 용액에 5.62 g (40.69 mmol, 3 당량) 탄산칼륨 및 3.80g (13.56 mmol, 1 당량) tert-부틸 N-(브로모아세틸)-N-메틸글리시네이트 (실시예 1-1)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 여과한 후, 용액을 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 6.63 g (70%, 9.48 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.38 - 1.50 (m, 36H), 1.90 - 4.00 (m, 29H) ppm.
LC-MS (ES+): m/z = 700.5 (M + H)+; Rt = 1.01분.
실시예 1-3
N-메틸-N-{[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리신
Figure 112019064828811-pct00019
12.29 g (17.56 mmol) tert-부틸 N-메틸-N-{[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리시네이트 (실시예 1-2)를 300 ml 포름산 중에 용해시켰다. 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에 증발시킨 후, 잔류물을 600 ml 물 중에 용해시키고, 디클로로메탄으로 반복해서 세척하였다. 수성 층을 동결건조에 의해 건조시켜 표제 화합물 8.04 g (96%, 16.90 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ = 2.81 - 2.94 (m, 3H), 2.95 - 4.05 (m, 26H) ppm.
LC-MS (ES+): m/z = 476.2 (M + H)+; Rt = 0.22분.
실시예 1-4
가돌리늄 2,2',2"-(10-{2-[(카르복시메틸)(메틸)아미노]-2-옥소에틸}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트
Figure 112019064828811-pct00020
2.03 g (4.28 mmol, 1 당량) N-메틸-N-{[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리신 (실시예 1-3)을 42 ml 물 중에 용해시켰다. 697.8 mg (1.925 mmol, 0.45 당량) 산화가돌리늄(III)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 7.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 활성탄 260 mg을 첨가하고, 흑색 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 여과된 용액을 동결건조에 의해 건조시켰다. 잔류물을 50 ml 물 중에 용해시키고, 다우엑스(Dowex) 50 W-X2 (H+ 형태)를 첨가하여 pH를 2.4로 조정하였다. 최종 생성물을 동결건조에 의해 단리시켜 2.09 g (78%, 3.32 mmol)을 수득하였다.
LC-MS (ES+): m/z = 630.0 (M + H)+; Rt = 0.25 및 0.28분.
실시예 1-5
가돌리늄 2,2',2"-[10-(2-{메틸[2-(4-니트로페녹시)-2-옥소에틸]아미노}-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일]트리아세테이트
Figure 112019064828811-pct00021
2.09 g (3.32 mmol, 1 당량) 가돌리늄 2,2',2"-(10-{2-[(카르복시메틸)(메틸)아미노]-2-옥소에틸}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트 (실시예 1-4) 및 922.0 mg (6.64 mmol, 2 당량) 4-니트로페놀을 6 ml 포름아미드 및 4 ml THF 중에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 280 μl THF 중에 용해시킨 628.0 mg (4.98 mmol, 1.5 당량) N,N'-디이소프로필 카르보디이미드를 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 - 5℃에서 5시간 동안 교반하였다. 45 ml THF의 적가에 의해 목적 생성물이 침전되었다. 표제 화합물 2.47 g (94%, 3.13 mmol)을 여과에 의해 단리시켰다.
LC-MS (ES+): m/z = 752.5 (M + H)+; Rt = 0.59 및 0.62분.
실시예 1
테트라가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{3,13-디메틸-8,8-비스({[(메틸{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-2,5,11,14-테트라옥소-15-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-3,6,10,13-테트라아자펜타데스-1-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트
30.9 mg (0.111 mmol, 1 당량) 2,2-비스(암모니오메틸)프로판-1,3-디아미늄 테트라클로라이드 [문헌 [W. Hayes et al., Tetrahedron 59 (2003), 7983 - 7996 및 S. Dutta et al., Inorg. Chem. Communications 13(9), 1074 - 1080 (2010)] 참조]를 16 mL DMSO 중에 용해시켰다. 115.0 mg (0.888 mmol, 8 당량) N,N-디이소프로필에틸아민 및 1.0 g (1.332 mmol, 12 당량) 가돌리늄 2,2',2"-[10-(2-{메틸[2-(4-니트로페녹시)-2-옥소에틸]아미노}-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일]트리아세테이트 (실시예 1-5)를 첨가한 후, 생성된 반응 혼합물을 교반하고, 50℃에서 8시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 용액을 감압 하에 농축시켰다. 농축물을 교반 하에 과량의 에틸 아세테이트에 붓고, 형성된 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 고체를 30 ml 0.01 M 수성 수산화나트륨 용액 중에 용해시키고, 1 M 수성 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH를 12로 조정하였다. pH = 12에서 1시간 동안 교반한 후, 1 M 수성 염산을 첨가하여 pH를 7로 조정하였다. 생성된 용액을 여과하고, 1 kDa 막을 사용하여 물로 한외여과하고, 최종 보유물을 동결건조시켰다. 조 생성물을 RP-크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 219 mg (77%, 0.085 mmol)을 수득하였다.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt = 0.39분.
MS (ES+): m/z (z = 2) = 1290.3 (M + H)2+, m/z (z = 3) = 860.8 (M + H)3+, m/z (z = 4) = 646.5 (M + H)4+.
실시예 2
테트라가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{3,13-디에틸-8,8-비스({[(에틸{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-2,5,11,14-테트라옥소-15-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-3,6,10,13-테트라아자펜타데스-1-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트
Figure 112019064828811-pct00022
실시예 2-1
tert-부틸 N-에틸글리시네이트
Figure 112019064828811-pct00023
160 ml THF 중에 용해시킨 31.21 g (160.0 mmol) tert-부틸 브로모아세테이트를 THF 중 2 M 에탄아민 용액 800 ml에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. THF를 증류제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 유기 층을 0.1 M 수성 수산화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 23.4 g (92%, 147.0 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.11 (t, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.59 (s, 1H), 2.63 (q, 2H), 3.29 (s, 2H) ppm.
실시예 2-2
tert-부틸 N-(브로모아세틸)-N-에틸글리시네이트
Figure 112019064828811-pct00024
화합물을 23.20 g (145.7 mmol, 1 당량) tert-부틸 N-에틸글리시네이트 (실시예 2-1), 20.15 g (155.9 mmol, 1.07 당량) N,N-디이소프로필 에틸아민 및 31.47 g (155.9 mmol, 1.07 당량) 브로모아세틸 브로마이드로부터 출발하여 실시예 1-1에 기재된 절차에 따라 합성하여 40.6 g (100%, 145 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.08 - 1.29 (m, 3H), 1.42 - 1.53 (m, 9H), 3.41 - 3.53 (m, 2H), 3.77- 4.02 (m, 4H) ppm.
LC-MS (ES+): m/z = 280.0 및 282.0 (M + H)+; Rt = 1.01분.
실시예 2-3
tert-부틸 N-에틸-N-{[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리시네이트
Figure 112019064828811-pct00025
화합물을 18.00 g (34.97 mmol, 1 당량) 트리-tert-부틸 2,2',2"-(1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트, 14.50 g (104.91 mmol, 3 당량) 탄산칼륨 및 9.80 g (34.97 mmol, 1 당량) tert-부틸 N-(브로모아세틸)-N-에틸글리시네이트 (실시예 2-2)로부터 출발하여 실시예 1-2에 기재된 절차에 따라 합성하여 24.8 g (100%, 34.8 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.02 - 1.23 (m, 3H), 1.39 - 1.54 (m, 36H), 1.65 - 4.90 (m, 28H) ppm.
LC-MS (ES+): m/z = 714.6 (M + H)+; Rt = 1.01분.
실시예 2-4
N-에틸-N-{[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리신
Figure 112019064828811-pct00026
화합물을 515 ml 포름산 중 24.83 g (34.78 mmol) tert-부틸 N-에틸-N-{[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리시네이트 (실시예 2-3)로부터 출발하여 실시예 1-3에 기재된 절차에 따라 합성하여 18.33 g (108%, 37.44 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ = 0.93 -1.22 (m, 3H), 2.90 - 4.15 (m, 28H) ppm.
LC-MS (ES+): m/z = 490.2 (M + H)+; Rt = 0.29분.
실시예 2-5
가돌리늄 2,2',2"-(10-{2-[(카르복시메틸)(에틸)아미노]-2-옥소에틸}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트
Figure 112019064828811-pct00027
화합물을 17.02 g (34.77 mmol, 1 당량) N-에틸-N-{[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리신 (실시예 2-4) 및 5.67 g (15.65 mmol, 0.45 당량) 산화가돌리늄(III)으로부터 출발하여 실시예 1-4에 기재된 절차에 따라 합성하여 22.90 g (102%, 35.57 mmol)을 수득하였다.
LC-MS (ES+): m/z = 645.1 (M + H)+; Rt = 0.31 및 0.39분.
실시예 2-6
가돌리늄 2,2',2"-[10-(2-{에틸[2-(4-니트로페녹시)-2-옥소에틸]아미노}-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일]트리아세테이트
Figure 112019064828811-pct00028
화합물을 4.25 g (6.60 mmol, 1 당량) 가돌리늄 2,2',2"-(10-{2-[(카르복시메틸)(에틸)-아미노]-2-옥소에틸}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트 (실시예 2-5), 1.84 g (13.20 mmol, 2 당량) 4-니트로페놀 및 1.25 g (9.90 mmol, 1.5 당량) N,N'-디이소프로필 카르보디이미드로부터 출발하여 실시예 1-5에 기재된 절차에 따라 합성하여 5.05 g (100%, 6.6 mmol)을 수득하였다.
LC-MS (ES+): m/z = 766.0 (M + H)+; Rt = 0.63 및 0.65분.
실시예 2
테트라가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{3,13-디에틸-8,8-비스({[(에틸{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-2,5,11,14-테트라옥소-15-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-3,6,10,13-테트라아자펜타데스-1-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트
화합물을 151.5 mg (0.545 mmol, 1 당량) 2,2-비스(암모니오메틸)프로판-1,3-디아미늄 테트라클로라이드, 563.0 mg (4.36 mmol, 8 당량) N,N-디이소프로필 에틸아민 및 5.00 g (6.54 mmol, 12 당량) 가돌리늄 2,2',2"-[10-(2-{에틸[2-(4-니트로페녹시)-2-옥소에틸]아미노}-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일]트리아세테이트 (실시예 2-6)로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 절차에 따라 합성하여 413 mg (29%, 0.16 mmol)을 수득하였다.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt = 0.41분.
MS (ES+): m/z (z = 2) = 1318.0 (M + H)2+, m/z (z = 3) = 878.9 (M + H)3+.
실시예 3
테트라가돌리늄 {4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-[15-(2-메톡시에틸)-10,10-비스[({[(2-메톡시에틸){[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노]아세틸}아미노)메틸]-7,13,16-트리옥소-5-{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}-2-옥사-5,8,12,15-테트라아자헵타데칸-17-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세테이트
Figure 112019064828811-pct00029
실시예 3-1
tert-부틸 N-(브로모아세틸)-N-(2-메톡시에틸)글리시네이트
Figure 112019064828811-pct00030
화합물을 3.73 g (19.71 mmol, 1 당량) tert-부틸 N-(2-메톡시에틸)글리시네이트 [문헌 [J.T. Suh et al., J. Med. Chem. 1985(28), 57 - 66] 참조], 2.73 g (21.09 mmol, 1.07 당량) N,N-디이소프로필 에틸아민 및 4.26 g (21.09 mmol, 1.07 당량) 브로모아세틸 브로마이드로부터 출발하여 실시예 1-1에 기재된 절차에 따라 합성하여 6.10 g (100%, 19.67 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.43 - 1.52 (m, 9H), 3.26 - 3.36 (m, 3H), 3.49 - 3.64 (m, 4H), 3.78 - 4.00 (m, 2H), 4.01 - 4.16 (m, 2H) ppm.
LC-MS (ES+): m/z = 310.0 및 312.0 (M + H)+; Rt = 1.04분.
실시예 3-2
tert-부틸 N-(2-메톡시에틸)-N-{[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리시네이트
Figure 112019064828811-pct00031
화합물을 4.33 g (8.41 mmol, 1 당량) 트리-tert-부틸 2,2',2"-(1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트, 3.49 g (25.24 mmol, 3 당량) 탄산칼륨 및 2.61 g (8.41 mmol, 1 당량) tert-부틸 N-(브로모아세틸)-N-(2-메톡시에틸)글리시네이트 (실시예 3-1)로부터 출발하여 실시예 1-2에 기재된 절차에 따라 합성하여 5.81 g (84%, 7.04 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.36 - 1.55 (m, 36H), 1.89 - 4.95 (m, 33H) ppm.
LC-MS (ES+): m/z = 744.5 (M + H)+; Rt = 1.09분.
실시예 3-3
N-(2-메톡시에틸)-N-{[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리신
Figure 112019064828811-pct00032
화합물을 120 ml 포름산 중 5.80 g (7.80 mmol) tert-부틸 N-(2-메톡시에틸)-N-{[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리시네이트 (실시예 3-2)로부터 출발하여 실시예 1-3에 기재된 절차에 따라 합성하여 4.19 g (93%, 7.26 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ = 2.70 - 3.98 (m, 31H), 3.99 - 4.07 (m, 2H) ppm.
LC-MS (ES+): m/z = 520.2 (M + H)+; Rt = 0.32분.
실시예 3-4
가돌리늄 2,2',2"-(10-{2-[(카르복시메틸)(2-메톡시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트
Figure 112019064828811-pct00033
화합물을 4.19 g (8.07 mmol, 1 당량) N-(2-메톡시에틸)-N-{[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리신 (실시예 3-3) 및 1.32 g (3.63 mmol, 0.45 당량) 산화가돌리늄(III)으로부터 출발하여 실시예 1-4에 기재된 절차에 따라 합성하여 5.09 g (84%, 6.80 mmol)을 수득하였다.
LC-MS (ES+): m/z = 675.1 (M + H)+; Rt = 0.37 및 0.42분.
실시예 3-5
가돌리늄 2,2',2"-[10-(2-{(2-메톡시에틸)[2-(4-니트로페녹시)-2-옥소에틸]아미노}-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일]트리아세테이트
Figure 112019064828811-pct00034
화합물을 4.57 g (6.78 mmol, 1 당량) 가돌리늄 2,2',2"-(10-{2-[(카르복시메틸)(2-메톡시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트 (실시예 3-4), 1.89 g (13.57 mmol, 2 당량) 4-니트로페놀 및 1.28 g (10.17 mmol, 1.5 당량) N,N'-디이소프로필 카르보디이미드로부터 출발하여 실시예 1-5에 기재된 절차에 따라 합성하여 5.26 g (97.5%, 6.62 mmol)을 수득하였다.
LC-MS (ES+): m/z = 796.1 (M + H)+; Rt = 0.65 및 0.67분.
실시예 3
테트라가돌리늄 {4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-[15-(2-메톡시에틸)-10,10-비스[({[(2-메톡시에틸){[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노]아세틸}아미노)메틸]-7,13,16-트리옥소-5-{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}-2-옥사-5,8,12,15-테트라아자헵타데칸-17-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세테이트
화합물을 169.1 mg (0.61 mmol, 1 당량) 2,2-비스(암모니오메틸)프로판-1,3-디아미늄 테트라클로라이드, 629.0 mg (4.86 mmol, 8 당량) N,N-디이소프로필 에틸아민 및 5.80 g (7.30 mmol, 12 당량) 가돌리늄 2,2',2"-[10-(2-{(2-메톡시에틸)[2-(4-니트로페녹시)-2-옥소에틸]아미노}-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일]트리아세테이트 (실시예 3-5)로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 절차에 따라 합성하여 462 mg (39%, 0.17 mmol)을 수득하였다.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt = 0.44분.
MS (ES+): m/z (z = 2) = 1377.7 (M + H)2+, m/z (z = 3) = 919.7 (M + H)3+.
실시예 4
테트라가돌리늄 {4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-[16-(2-에톡시에틸)-11,11-비스[({[(2-에톡시에틸){[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노]아세틸}아미노)메틸]-8,14,17-트리옥소-6-{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}-3-옥사-6,9,13,16-테트라아자옥타데칸-18-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세테이트
Figure 112019064828811-pct00035
실시예 4-1
tert-부틸 N-(2-에톡시에틸)글리시네이트
Figure 112019064828811-pct00036
화합물을 8.00 g (89.75 mmol, 10 당량) 2-에톡시에탄아민 및 1.75 g (8.98 mmol, 1 당량) tert-부틸 브로모아세테이트로부터 출발하여 실시예 2-1에 기재된 절차에 따라 합성하여 1.84 g (91%, 8.15 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.20 (t, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.95 (s, 1H), 2.78 (t, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.50 (q, 2H), 3.53 (t, 2H) ppm.
실시예 4-2
tert-부틸 N-(브로모아세틸)-N-(2-에톡시에틸)글리시네이트
Figure 112019064828811-pct00037
화합물을 1.80 g (8.86 mmol, 1 당량) tert-부틸 N-(2-에톡시에틸)글리시네이트 (실시예 4-1), 1.23 g (9.47 mmol, 1.07 당량) N,N-디이소프로필 에틸아민 및 1.91 g (9.47 mmol, 1.07 당량) 브로모아세틸 브로마이드로부터 출발하여 실시예 1-1에 기재된 절차에 따라 합성하여 2.94 g (102%, 9.07 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.13 - 1.21 (m, 3H), 1.43 - 1.51 (m, 9H), 3.42 - 3.52 (m, 2H), 3.53 - 3.64 (m, 4H), 3.76 - 4.20 (m, 4H) ppm.
LC-MS (ES+): m/z = 324.0 및 326.0 (M + H)+; Rt = 1.14분.
실시예 4-3
tert-부틸 N-(2-에톡시에틸)-N-{[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리시네이트
Figure 112019064828811-pct00038
화합물을 4.60 g (8.94 mmol, 1 당량) 트리-tert-부틸 2,2',2"-(1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트, 3.71 g (26.83 mmol, 3 당량) 탄산칼륨 및 2.90 g (8.94 mmol, 1 당량) tert-부틸 N-(브로모아세틸)-N-(2-에톡시에틸)글리시네이트 (실시예 4-2)로부터 출발하여 실시예 1-2에 기재된 절차에 따라 합성하여 6.04 g (89%, 7.97 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.11 - 1.22 (m, 3H), 1.34 - 1.55 (m, 36H), 1.66 - 5.00 (m, 32H) ppm.
LC-MS (ES+): m/z = 758.8 (M + H)+; Rt = 1.02분.
실시예 4-4
N-(2-에톡시에틸)-N-{[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리신
Figure 112019064828811-pct00039
화합물을 125 ml 포름산 중 6.04 g (7.97 mmol) tert-부틸 N-(2-에톡시에틸)-N-{[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리시네이트 (실시예 4-3)로부터 출발하여 실시예 1-3에 기재된 절차에 따라 합성하여 4.49 g (106%, 8.41 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ = 0.99 -1.09 (m, 3H), 2.64 - 4.45 (m, 32H) ppm.
LC-MS (ES+): m/z = 534.2 (M + H)+; Rt = 0.41분.
실시예 4-5
가돌리늄 2,2',2"-(10-{2-[(카르복시메틸)(2-에톡시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트
Figure 112019064828811-pct00040
화합물을 4.48 g (8.40 mmol, 1 당량) N-(2-에톡시에틸)-N-{[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리신 (실시예 4-4) 및 1.37 g (3.78 mmol, 0.45 당량) 산화가돌리늄(III)으로부터 출발하여 실시예 1-4에 기재된 절차에 따라 합성하여 5.56 g (96%, 8.08 mmol)을 수득하였다.
LC-MS (ES+): m/z = 689.9 (M + H)+; Rt = 0.41 및 0.46분.
실시예 4-6
가돌리늄 2,2',2"-[10-(2-{(2-에톡시에틸)[2-(4-니트로페녹시)-2-옥소에틸]아미노}-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일]트리아세테이트
Figure 112019064828811-pct00041
화합물을 4.93 g (7.17 mmol, 1 당량) 가돌리늄 2,2',2"-(10-{2-[(카르복시메틸)(2-에톡시에틸)아미노]-2-옥소에틸}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트 (실시예 4-5), 2.00 g (14.35 mmol, 2 당량) 4-니트로페놀 및 1.36 g (10.76 mmol, 1.5 당량) N,N'-디이소프로필 카르보디이미드로부터 출발하여 실시예 1-5에 기재된 절차에 따라 합성하여 5.05 g (87%, 6.24 mmol)을 수득하였다.
LC-MS (ES+): m/z = 810.3 (M + H)+; Rt = 0.72 및 0.74분.
실시예 4
테트라가돌리늄 {4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-[16-(2-에톡시에틸)-11,11-비스[({[(2-에톡시에틸){[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노]아세틸}아미노)메틸]-8,14,17-트리옥소-6-{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}-3-옥사-6,9,13,16-테트라아자옥타데칸-18-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세테이트
화합물을 158.4 mg (0.57 mmol, 1 당량) 2,2-비스(암모니오메틸)프로판-1,3-디아미늄 테트라클로라이드, 589.0 mg (4.56 mmol, 8 당량) N,N-디이소프로필 에틸아민 및 5.53 g (6.84 mmol, 12 당량) 가돌리늄 2,2',2"-[10-(2-{(2-에톡시에틸)[2-(4-니트로페녹시)-2-옥소에틸]아미노}-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일]트리아세테이트 (실시예 4-6)로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 절차에 따라 합성하여 365 mg (23%, 0.13 mmol)을 수득하였다.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt = 0.51분.
MS (ES+): m/z (z = 2) = 1406.5 (M + H)2+, m/z (z = 3) = 938.3 (M + H)3+.
실시예 5
테트라가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{3,13-디이소프로필-8,8-비스({[(이소프로필{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-2,5,11,14-테트라옥소-15-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-3,6,10,13-테트라아자펜타데스-1-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트
Figure 112019064828811-pct00042
실시예 5-1
tert-부틸 N-이소프로필-N-{[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리시네이트
Figure 112019064828811-pct00043
화합물을 5.05 g (9.81 mmol, 1 당량) 트리-tert-부틸 2,2',2"-(1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트, 4.07 g (29.43 mmol, 3 당량) 탄산칼륨 및 2.89 g (9.81 mmol, 1 당량) tert-부틸 N-(브로모아세틸)-N-이소프로필글리시네이트 [문헌 [J. M. Kim et al., Carbohydrate Research 298(3), 173 - 179 (1997)] 참조]로부터 출발하여 실시예 1-2에 기재된 절차에 따라 합성하여 6.83 g (86%, 8.44 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.00 - 1.26 (m, 6H), 1.34 - 1.56 (m, 36H), 1.68 - 5.00 (m, 27H) ppm.
LC-MS (ES+): m/z = 728.6 (M + H)+; Rt = 1.04분.
실시예 5-2
N-이소프로필-N-{[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리신
Figure 112019064828811-pct00044
화합물을 140 ml 포름산 중 6.83 g (9.38 mmol) tert-부틸 N-이소프로필-N-{[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리시네이트 (실시예 5-1)로부터 출발하여 실시예 1-3에 기재된 절차에 따라 합성하여 5.17 g (109%, 10.27 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ = 0.94 -1.25 (m, 6H), 2.50 - 4.42 (m, 27H) ppm.
LC-MS (ES+): m/z = 504.2 (M + H)+; Rt = 0.41분.
실시예 5-3
가돌리늄 2,2',2"-(10-{2-[(카르복시메틸)(이소프로필)아미노]-2-옥소에틸}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트
Figure 112019064828811-pct00045
화합물을 5.17 g (10.27 mmol, 1 당량) N-이소프로필-N-{[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리신 (실시예 5-2) 및 1.68 g (4.62 mmol, 0.45 당량) 산화가돌리늄(III)으로부터 출발하여 실시예 1-4에 기재된 절차에 따라 합성하여 6.16 g (91%, 9.36 mmol)을 수득하였다.
LC-MS (ES+): m/z = 659.1 (M + H)+; Rt = 0.39 및 0.42분.
실시예 5-4
가돌리늄 2,2',2"-[10-(2-{이소프로필[2-(4-니트로페녹시)-2-옥소에틸]아미노}-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일]트리아세테이트
Figure 112019064828811-pct00046
화합물을 5.63 g (8.56 mmol, 1 당량) 가돌리늄 2,2',2"-(10-{2-[(카르복시메틸)(이소프로필)아미노]-2-옥소에틸}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트 (실시예 5-3), 2.38 g (17.12 mmol, 2 당량) 4-니트로페놀 및 1.62 g (12.84 mmol, 1.5 당량) N,N'-디이소프로필 카르보디이미드로부터 출발하여 실시예 1-5에 기재된 절차에 따라 합성하여 6.26 g (94%, 8.04 mmol)을 수득하였다.
LC-MS (ES+): m/z = 779.4 (M + H)+; Rt = 0.63 및 0.68분.
실시예 5
테트라가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{3,13-디이소프로필-8,8-비스({[(이소프로필{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-2,5,11,14-테트라옥소-15-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-3,6,10,13-테트라아자펜타데스-1-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트
화합물을 161.7 mg (0.58 mmol, 1 당량) 2,2-비스(암모니오메틸)프로판-1,3-디아미늄 테트라클로라이드, 752.0 mg (4.65 mmol, 8 당량) N,N-디이소프로필 에틸아민 및 6.80 g (8.72 mmol, 12 당량) 가돌리늄 2,2',2"-[10-(2-{이소프로필[2-(4-니트로페녹시)-2-옥소에틸]아미노}-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일]트리아세테이트 (실시예 5-4)로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 절차에 따라 합성하여 262 mg (17%, 0.097 mmol)을 수득하였다.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt = 0.44분.
MS (ES+): m/z (z = 2) = 1347.5 (M + H)2+, m/z (z = 3) = 897.9 (M + H)3+.
실시예 6
테트라가돌리늄 {4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-[3-이소부틸-8,8-비스({[(이소부틸{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-15-메틸-2,5,11-트리옥소-13-{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}-3,6,10,13-테트라아자헥사데스-1-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세테이트
Figure 112019064828811-pct00047
실시예 6-1
tert-부틸 N-이소부틸-N-{[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리시네이트
Figure 112019064828811-pct00048
화합물을 13.73 g (26.67 mmol, 1 당량) 트리-tert-부틸 2,2',2"-(1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트, 11.06 g (80.01 mmol, 3 당량) 탄산칼륨 및 8.22 g (26.67 mmol, 1 당량) tert-부틸 N-(브로모아세틸)-N-이소부틸글리시네이트 [문헌 [U. K. Saha et al., Tetrahedron Letters 36(21), 3635 - 3638 (1995)] 참조]로부터 출발하여 실시예 1-2에 기재된 절차에 따라 합성하여 13.47 g (65%, 17.25 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.80 - 1.04 (m, 6H), 1.24 - 1.57 (m, 36H), 1.61 - 4.40 (m, 29H) ppm.
LC-MS (ES+): m/z = 742.5 (M + H)+; Rt = 1.17분.
실시예 6-2
N-이소부틸-N-{[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리신
Figure 112019064828811-pct00049
화합물을 270 ml 포름산 중 13.47 g (18.15 mmol) tert-부틸 N-이소부틸-N-{[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리시네이트 (실시예 6-1)로부터 출발하여 실시예 1-3에 기재된 절차에 따라 합성하여 8.79 g (94%, 17.00 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ = 0.71 - 0.92 (m, 6H), 1.67 -1.97 (m, 1H), 2.96 - 4.03 (m, 28H) ppm.
LC-MS (ES+): m/z = 518.8 (M + H)+; Rt = 0.44분.
실시예 6-3
가돌리늄 2,2',2"-(10-{2-[(카르복시메틸)(이소부틸)아미노]-2-옥소에틸}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트
Figure 112019064828811-pct00050
화합물을 8.79 g (16.98 mmol, 1 당량) N-이소부틸-N-{[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리신 (실시예 6-2) 및 2.77 g (7.64 mmol, 0.45 당량) 산화가돌리늄(III)으로부터 출발하여 실시예 1-4에 기재된 절차에 따라 합성하여 9.62 g (76%, 12.89 mmol)을 수득하였다.
LC-MS (ES+): m/z = 673.1 (M + H)+; Rt = 0.43 및 0.48분.
실시예 6-4
가돌리늄 2,2',2"-[10-(2-{이소부틸[2-(4-니트로페녹시)-2-옥소에틸]아미노}-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일]트리아세테이트
Figure 112019064828811-pct00051
화합물을 9.12 g (13.57 mmol, 1 당량) 가돌리늄 2,2',2"-(10-{2-[(카르복시메틸)(이소부틸)아미노]-2-옥소에틸}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트 (실시예 6-3), 3.78 g (27.15 mmol, 2 당량) 4-니트로페놀 및 2.57 g (20.36 mmol, 1.5 당량) N,N'-디이소프로필 카르보디이미드로부터 출발하여 실시예 1-5에 기재된 절차에 따라 합성하여 9.67 g (81%, 10.98 mmol)을 수득하였다.
LC-MS (ES+): m/z = 794.3 (M + H)+; Rt = 0.74분.
실시예 6
테트라가돌리늄 {4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-[3-이소부틸-8,8-비스({[(이소부틸{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-15-메틸-2,5,11-트리옥소-13-{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}-3,6,10,13-테트라아자헥사데스-1-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세테이트
화합물을 269.0 mg (0.97 mmol, 0.9 당량) 2,2-비스(암모니오메틸)프로판-1,3-디아미늄 테트라클로라이드, 1.11 g (8.58 mmol, 8 당량) N,N-디이소프로필 에틸아민 및 10.21 g (12.88 mmol, 12 당량) 가돌리늄 2,2',2"-[10-(2-{이소부틸[2-(4-니트로페녹시)-2-옥소에틸]아미노}-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일]트리아세테이트 (실시예 6-4)로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 절차에 따라 합성하여 674 mg (25%, 0.245 mmol)을 수득하였다.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt = 0.54분.
MS (ES+): m/z (z = 2) = 1373.4 (M + H)2+, m/z (z = 3) = 916.0 (M + H)3+.
실시예 7
테트라가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{3,13-디시클로프로필-8,8-비스({[(시클로-프로필{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-2,5,11,14-테트라옥소-15-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-3,6,10,13-테트라아자펜타데스-1-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트
Figure 112019064828811-pct00052
실시예 7-1
tert-부틸 N-(브로모아세틸)-N-시클로프로필글리시네이트
Figure 112019064828811-pct00053
화합물을 1.98 g (11.56 mmol, 1 당량) tert-부틸 N-시클로프로필글리시네이트 [문헌 [J.T. Suh et al., J. Med. Chem. 28(1), 57 - 66 (1985)] 참조], 1.60 g (12.37 mmol, 1.07 당량) N,N-디이소프로필 에틸아민 및 2.50 g (12.37 mmol, 1.07 당량) 브로모아세틸 브로마이드로부터 출발하여 실시예 1-1에 기재된 절차에 따라 합성하여 3.24 g (96%, 11.09 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.83 - 1.00 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 2.95 - 3.04 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 4.16 (s, 2H) ppm.
LC-MS (ES+): m/z = 292.3 및 294.3 (M + H)+; Rt = 1.09분.
실시예 7-2
tert-부틸 N-시클로프로필-N-{[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리시네이트
Figure 112019064828811-pct00054
화합물을 5.00 g (9.71 mmol, 1 당량) 트리-tert-부틸 2,2',2"-(1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트, 4.03 g (29.14 mmol, 3 당량) 탄산칼륨 및 2.84 g (8.41 mmol, 1 당량) tert-부틸 N-(브로모아세틸)-N-시클로프로필글리시네이트 (실시예 7-1)로부터 출발하여 실시예 1-2에 기재된 절차에 따라 합성하여 6.38 g (91%, 8.79 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.63 - 1.02 (m, 4H), 1.35 - 1.54 (m, 36H), 1.75 - 4.50 (m, 27H) ppm.
LC-MS (ES+): m/z = 726.7 (M + H)+; Rt = 0.98분.
실시예 7-3
N-시클로프로필-N-{[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리신
Figure 112019064828811-pct00055
화합물을 132 ml 포름산 중 6.38 g (8.79 mmol) tert-부틸 N-시클로프로필-N-{[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리시네이트 (실시예 7-2)로부터 출발하여 실시예 1-3에 기재된 절차에 따라 합성하여 4.70 g (107%, 9.37 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ = 0.67 - 0.88 (m, 4H), 2.71 - 2.79 (m, 1H), 2.88 - 4.31 (m, 26H) ppm.
LC-MS (ES+): m/z = 502.2 (M + H)+; Rt = 0.34분.
실시예 7-4
가돌리늄 2,2',2"-(10-{2-[(카르복시메틸)(시클로프로필)아미노]-2-옥소에틸}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트
Figure 112019064828811-pct00056
화합물을 4.68 g (9.33 mmol, 1 당량) N-시클로프로필-N-{[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리신 (실시예 7-3) 및 1.52 g (4.20 mmol, 0.45 당량) 산화가돌리늄(III)으로부터 출발하여 실시예 1-4에 기재된 절차에 따라 합성하여 5.46 g (89%, 8.33 mmol)을 수득하였다.
LC-MS (ES+): m/z = 657.1 (M + H)+; Rt = 0.41분.
실시예 7-5
가돌리늄 2,2',2"-[10-(2-{시클로프로필[2-(4-니트로페녹시)-2-옥소에틸]아미노}-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일]트리아세테이트
Figure 112019064828811-pct00057
화합물을 4.95 g (7.55 mmol, 1 당량) 가돌리늄 2,2',2"-(10-{2-[(카르복시메틸)(시클로프로필)아미노]-2-옥소에틸}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트 (실시예 7-4), 2.10 g (15.10 mmol, 2 당량) 4-니트로페놀 및 1.43 g (11.32 mmol, 1.5 당량) N,N'-디이소프로필 카르보디이미드로부터 출발하여 실시예 1-5에 기재된 절차에 따라 합성하여 5.76 g (98%, 7.41 mmol)을 수득하였다.
LC-MS (ES+): m/z = 778.0 (M + H)+; Rt = 0.66분.
실시예 7
테트라가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{3,13-디시클로프로필-8,8-비스({[(시클로-프로필{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-2,5,11,14-테트라옥소-15-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-3,6,10,13-테트라아자펜타데스-1-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트
화합물을 188.2 mg (0.68 mmol, 1 당량) 2,2-비스(암모니오메틸)프로판-1,3-디아미늄 테트라클로라이드, 700.0 mg (5.42 mmol, 8 당량) N,N-디이소프로필 에틸아민 및 6.31 g (8.12 mmol, 12 당량) 가돌리늄 2,2',2"-[10-(2-{시클로프로필[2-(4-니트로페녹시)-2-옥소에틸]아미노}-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일]트리아세테이트 (실시예 7-5)로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 절차에 따라 합성하여 627 mg (35%, 0.234 mmol)을 수득하였다.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt = 0.44분.
MS (ES+): m/z (z = 2) = 1343.4 (M + H)2+, m/z (z = 3) = 895.8 (M + H)3+.
실시예 8
테트라가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{3,13-디시클로펜틸-8,8-비스({[(시클로-펜틸{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-2,5,11,14-테트라옥소-15-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-3,6,10,13-테트라아자펜타데스-1-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트
Figure 112019064828811-pct00058
실시예 8-1
tert-부틸 N-(브로모아세틸)-N-시클로펜틸글리시네이트
Figure 112019064828811-pct00059
화합물을 5.24 g (26.29 mmol, 1 당량) tert-부틸 N-시클로펜틸글리시네이트 [문헌 [J.T. Suh et al., J. Med. Chem. 28(1), 57 - 66 (1985)] 참조], 3.64 g (28.13 mmol, 1.07 당량) N,N-디이소프로필 에틸아민 및 5.68 g (28.13 mmol, 1.07 당량) 브로모아세틸 브로마이드로부터 출발하여 실시예 1-1에 기재된 절차에 따라 합성하여 8.40 g (89%, 23.61 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.21 - 2.12 (m, 17H), 3.73 - 3.86 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.14 - 4.87 (m, 1H) ppm.
LC-MS (ES+): m/z = 320.1 및 322.1 (M + H)+; Rt = 1.25분.
실시예 8-2
tert-부틸 N-시클로펜틸-N-{[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리시네이트
Figure 112019064828811-pct00060
화합물을 8.07 g (15.68 mmol, 1 당량) 트리-tert-부틸 2,2',2"-(1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트, 6.50 g (47.03 mmol, 3 당량) 탄산칼륨 및 5.02 g (15.68 mmol, 1 당량) tert-부틸 N-(브로모아세틸)-N-시클로펜틸글리시네이트 (실시예 8-1)로부터 출발하여 실시예 1-2에 기재된 절차에 따라 합성하여 8.95 g (76%, 11.87 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.33 - 1.51 (m, 36H), 1.55 - 5.00 (m, 35H) ppm.
LC-MS (ES+): m/z = 754.5 (M + H)+; Rt = 1.15분.
실시예 8-3
N-시클로펜틸-N-{[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리신
Figure 112019064828811-pct00061
화합물을 180 ml 포름산 중 8.94 g (11.86 mmol) tert-부틸 N-시클로펜틸-N-{[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리시네이트 (실시예 8-2)로부터 출발하여 실시예 1-3에 기재된 절차에 따라 합성하여 6.20 g (74%, 8.78 mmol)을 수득하였다.
LC-MS (ES+): m/z = 530.2 (M + H)+; Rt = 0.40 및 0.46분.
실시예 8-4
가돌리늄 2,2',2"-(10-{2-[(카르복시메틸)(시클로펜틸)아미노]-2-옥소에틸}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트
Figure 112019064828811-pct00062
화합물을 6.20 g (11.71 mmol, 1 당량) N-시클로펜틸-N-{[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리신 (실시예 8-3) 및 1.91 g (5.27 mmol, 0.45 당량) 산화가돌리늄(III)으로부터 출발하여 실시예 1-4에 기재된 절차에 따라 합성하여 7.21 g (90%, 10.54 mmol)을 수득하였다.
LC-MS (ES+): m/z = 685.0 (M + H)+; Rt = 0.44 및 0.50분.
실시예 8-5
가돌리늄 2,2',2"-[10-(2-{시클로펜틸[2-(4-니트로페녹시)-2-옥소에틸]아미노}-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일]트리아세테이트
Figure 112019064828811-pct00063
화합물을 6.70 g (9.80 mmol, 1 당량) 가돌리늄 2,2',2"-(10-{2-[(카르복시메틸)(시클로펜틸)아미노]-2-옥소에틸}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트 (실시예 8-4), 2.73 g (19.60 mmol, 2 당량) 4-니트로페놀 및 1.86 g (14.70 mmol, 1.5 당량) N,N'-디이소프로필 카르보디이미드로부터 출발하여 실시예 1-5에 기재된 절차에 따라 합성하여 7.08 g (90%, 8.79 mmol)을 수득하였다.
LC-MS (ES+): m/z = 806.1 (M + H)+; Rt = 0.71 및 0.77분.
실시예 8
테트라가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{3,13-디시클로펜틸-8,8-비스({[(시클로-펜틸{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-2,5,11,14-테트라옥소-15-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-3,6,10,13-테트라아자펜타데스-1-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트
화합물을 130.4 mg (0.47 mmol, 0.6 당량) 2,2-비스(암모니오메틸)프로판-1,3-디아미늄 테트라클로라이드, 808.0 mg (6.25 mmol, 8 당량) N,N-디이소프로필 에틸아민 및 7.55 g (9.38 mmol, 12 당량) 가돌리늄 2,2',2"-[10-(2-{시클로펜틸[2-(4-니트로페녹시)-2-옥소에틸]아미노}-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일]트리아세테이트 (실시예 8-5)로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 절차에 따라 합성하여 222 mg (17%, 0.08 mmol)을 수득하였다.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt = 0.56분.
MS (ES+): m/z (z = 2) = 1400.0 (M + H)2+, m/z (z = 3) = 933.0 (M + H)3+.
실시예 9
테트라가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{2,5,11,14-테트라옥소-3,13-디페닐-8,8-비스({[(페닐{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-15-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-3,6,10,13-테트라아자펜타데스-1-일}-1,4,7,10-테트라아자1시클로도데칸-1-일]아세테이트
Figure 112019064828811-pct00064
실시예 9-1
tert-부틸 N-페닐-N-{[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리시네이트
Figure 112019064828811-pct00065
화합물을 9.00 g (17.49 mmol, 1 당량) 트리-tert-부틸 2,2',2"-(1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트, 7.25 g (52.46 mmol, 3 당량) 탄산칼륨 및 5.74 g (17.49 mmol, 1 당량) tert-부틸 N-(브로모아세틸)-N-페닐글리시네이트 [문헌 [C. Roy et al., Organic Letters 15(9), 2246 - 2249 (2013)] 참조]로부터 출발하여 실시예 1-2에 기재된 절차에 따라 합성하여 7.74 g (58%, 10.16 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.30 - 1.64 (m, 36H), 1.67 - 4.78 (m, 26H), 7.22 - 7.26 (m, 2H), 7.36 - 7.46 (m, 3H) ppm.
LC-MS (ES+): m/z = 763.5 (M + H)+; Rt = 1.11분.
실시예 9-2
N-페닐-N-{[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리신
Figure 112019064828811-pct00066
화합물을 144 ml 포름산 중 7.20 g (9.45 mmol) tert-부틸 N-페닐-N-{[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리시네이트 (실시예 9-1)로부터 출발하여 실시예 1-3에 기재된 절차에 따라 합성하여 5.54 g (109%, 10.31 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ = 2.65 - 4.42 (m, 26H), 7.12 - 7.59 (m, 5H) ppm.
LC-MS (ES+): m/z = 538.2 (M + H)+; Rt = 0.45분.
실시예 9-3
가돌리늄 2,2',2"-(10-{2-[(카르복시메틸)(페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트
Figure 112019064828811-pct00067
화합물을 5.54 g (10.31 mmol, 1 당량) N-페닐-N-{[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리신 (실시예 9-2) 및 1.68 g (4.64 mmol, 0.45 당량) 산화가돌리늄(III)으로부터 출발하여 실시예 1-4에 기재된 절차에 따라 합성하여 7.10 g (100%, 10.26 mmol)을 수득하였다.
LC-MS (ES+): m/z = 693.1 (M + H)+; Rt = 0.51분.
실시예 9-4
가돌리늄 2,2',2"-[10-(2-{[2-(4-니트로페녹시)-2-옥소에틸](페닐)아미노}-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일]트리아세테이트
Figure 112019064828811-pct00068
화합물을 3.93 g (5.68 mmol, 1 당량) 가돌리늄 2,2',2"-(10-{2-[(카르복시메틸)(페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트 (실시예 9-3), 1.58 g (11.36 mmol, 2 당량) 4-니트로페놀 및 1.08 g (8.52 mmol, 1.5 당량) N,N'-디이소프로필 카르보디이미드로부터 출발하여 실시예 1-5에 기재된 절차에 따라 합성하여 4.06 g (88%, 4.99 mmol)을 수득하였다.
LC-MS (ES+): m/z = 814.3 (M + H)+; Rt = 0.77분.
실시예 9
테트라가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{2,5,11,14-테트라옥소-3,13-디페닐-8,8-비스({[(페닐{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-15-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-3,6,10,13-테트라아자펜타데스-1-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트
화합물을 129.4 mg (0.47 mmol, 1 당량) 2,2-비스(암모니오메틸)프로판-1,3-디아미늄 테트라클로라이드, 481.0 mg (3.72 mmol, 8 당량) N,N-디이소프로필 에틸아민 및 4.54 g (5.59 mmol, 12 당량) 가돌리늄 2,2',2"-[10-(2-{[2-(4-니트로페녹시)-2-옥소에틸](페닐)아미노}-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일]트리아세테이트 (실시예 9-4)로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 절차에 따라 합성하여 663 mg (50%, 0.23 mmol)을 수득하였다.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt = 0.61분.
MS (ES+): m/z (z = 2) = 1415.0 (M + H)2+, m/z (z = 3) = 944.4 (M + H)3+.
실시예 10
테트라가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{3,13-디벤질-8,8-비스({[(벤질{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-2,5,11,14-테트라옥소-15-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-3,6,10,13-테트라아자펜타데스-1-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트
Figure 112019064828811-pct00069
실시예 10-1
tert-부틸 N-벤질-N-{[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리시네이트
Figure 112019064828811-pct00070
화합물을 16.00 g (31.09 mmol, 1 당량) 트리-tert-부틸 2,2',2"-(1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트, 12.89 g (93.26 mmol, 3 당량) 탄산칼륨 및 10.64 g (31.09 mmol, 1 당량) tert-부틸 N-벤질-N-(브로모아세틸)글리시네이트 [문헌 [U. Saha et al., THL 36(21), 3635 - 3638 (1995)] 참조]로부터 출발하여 실시예 1-2에 기재된 절차에 따라 합성하여 19.32 g (80%, 24.9 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.29 - 1.61 (m, 36H), 1.77 - 5.14 (m, 28H), 7.12 - 7.40 (m, 5H) ppm.
LC-MS (ES+): m/z = 776.6 (M + H)+; Rt = 1.11분.
실시예 10-2
N-벤질-N-{[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리신
Figure 112019064828811-pct00071
화합물을 376 ml 포름산 중 18.80 g (24.23 mmol) tert-부틸 N-벤질-N-{[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리시네이트 (실시예 10-1)로부터 출발하여 실시예 1-3에 기재된 절차에 따라 합성하여 14.14 g (106%, 25.63 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ = 2.80 - 4.19 (m, 26H), 4.44 - 4.58 (m, 2H), 7.12 - 7.45 (m, 5H) ppm.
LC-MS (ES+): m/z = 552.2 (M + H)+; Rt = 0.49분.
실시예 10-3
가돌리늄 2,2',2"-(10-{2-[벤질(카르복시메틸)아미노]-2-옥소에틸}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트
Figure 112019064828811-pct00072
화합물을 14.10 g (25.56 mmol, 1 당량) N-벤질-N-{[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리신 (실시예 10-2) 및 4.17 g (11.50 mmol, 0.45 당량) 산화가돌리늄(III)으로부터 출발하여 실시예 1-4에 기재된 절차에 따라 합성하여 17.05 g (85%, 21.74 mmol)을 수득하였다.
LC-MS (ES+): m/z = 707.1 (M + H)+; Rt = 0.45 및 0.53분.
실시예 10-4
가돌리늄 2,2',2"-[10-(2-{벤질[2-(4-니트로페녹시)-2-옥소에틸]아미노}-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일]트리아세테이트
Figure 112019064828811-pct00073
화합물을 6.50 g (9.21 mmol, 1 당량) 가돌리늄 2,2',2"-(10-{2-[벤질(카르복시메틸)아미노]-2-옥소에틸}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트 (실시예 10-3), 2.56 g (18.42 mmol, 2 당량) 4-니트로페놀 및 1.74 g (13.81 mmol, 1.5 당량) N,N'-디이소프로필 카르보디이미드로부터 출발하여 실시예 1-5에 기재된 절차에 따라 합성하여 6.42 g (84%, 7.76 mmol)을 수득하였다.
LC-MS (ES+): m/z = 828.2 (M + H)+; Rt = 0.78분.
실시예 10
테트라가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{3,13-디벤질-8,8-비스({[(벤질{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-2,5,11,14-테트라옥소-15-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-3,6,10,13-테트라아자펜타데스-1-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트
화합물을 191.9 mg (0.69 mmol, 1 당량) 2,2-비스(암모니오메틸)프로판-1,3-디아미늄 테트라클로라이드, 714.0 mg (5.52 mmol, 8 당량) N,N-디이소프로필 에틸아민 및 6.85 g (8.28 mmol, 12 당량) 가돌리늄 2,2',2"-[10-(2-{벤질[2-(4-니트로페녹시)-2-옥소에틸]아미노}-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일]트리아세테이트 (실시예 10-4)로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 절차에 따라 합성하여 738 mg (35%, 0.24 mmol)을 수득하였다.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt = 0.61분.
MS (ES+): m/z (z = 2) = 1442.6 (M + H)2+, m/z (z = 3) = 961.9 (M + H)3+.
참조 화합물 1
가도비스트® (가도부트롤, 바이엘 아게(Bayer AG), 독일 레버쿠젠)
참조 화합물 2
마그네비스트® (가도펜테테이트 디메글루민, 바이엘 아게, 독일 레버쿠젠)
참조 화합물 3
프리모비스트® (가독세테이트 이나트륨, 바이엘 아게, 독일 레버쿠젠)
참조 화합물 4
가도머-17은 EP0836485B1, 실시예 1k에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 화합물의 시험관내 및 생체내 특징화
실시예를 선택된 검정에서 1회 이상 시험하였다. 1회 초과로 시험한 경우, 데이터는 평균값으로서 또는 중앙값으로서 보고하였고, 여기서
Figure 112019064828811-pct00074
산술 평균값으로도 지칭되는 평균값은 수득된 값들의 합계를 시험 횟수로 나눈 값을 나타내고,
Figure 112019064828811-pct00075
중앙값은 오름차순 또는 내림차순으로 등급화한 경우에 값들의 군의 중간 수치를 나타낸다. 데이터 세트에서 값들의 개수가 홀수인 경우, 중앙값은 중간값이다. 데이터 세트에서 값들의 개수가 짝수인 경우, 중앙값은 2개의 중간값의 산술 평균이다.
실시예를 1회 이상 합성하였다. 1회 초과로 합성한 경우에, 검정으로부터의 데이터는 1개 이상의 합성 배치의 시험으로부터 수득된 데이터 세트를 사용하여 계산된 평균값 또는 중앙값을 나타낸다.
실시예 A
1.4 T에서의 이완도 측정
1.41 T에서의 이완도 측정을 60 MHz의 공명 주파수 및 37℃의 온도에서 작동하는 미니스펙(MiniSpec) mq60 분광계 (브루커 아날리티크(Bruker Analytik), 독일 카를스루에)를 사용하여 수행하였다. T1 이완 시간은 적어도 5 x T1의 고정 이완 지연을 사용하는 표준 역전 회복 (IR) 방법을 사용하여 결정하였다. 가변 역전 시간 (TI)은 미니스펙 mq60의 표준 소프트웨어 (8 단계)에 의해 자동으로 계산되었다. T2 측정은 적어도 5 x T1의 이완 지연을 적용하여, 카르-푸르셀-메이붐-길 (CPMG) 펄스 시퀀스를 사용하여 수행하였다.
각각의 이완도 측정은 3개의 상이한 Gd 농도 (0.05 내지 2 mM의 3개의 농도)를 사용하여 수행하였다. 실시예 화합물 1 내지 10의 T1 및 T2 이완 시간을 상이한 매질 예를 들어 물 및 인간 혈장에서 측정하였다.
인간 혈장 제조: 각각의 실험을 위해, 신선한 혈액을 10 mL 시트레이트-튜브 (자르슈테트 S-모노벳(Sarstedt S-Monovette) 02.1067.001, 10 mL, 시트레이트)를 사용하여 지원자로부터 채취하였다. 10 mL 시트레이트-튜브를 조심스럽게 10회 뒤집어 혈액과 항응고제를 혼합하고, 실온에서 1811 g에서 15분 동안 원심분리하였다 (에펜도르프(Eppendorf), 원심분리 5810R).
이완도 ri (여기서 i=1, 2)를 물 및 혈장에서 측정된 이완율 Ri에 기초하여 계산하였다.
Ri = Ri(0) + ri [CGd],
여기서 Ri(0)은 각각의 용매의 이완율을 나타내고, CGd는 가돌리늄에 대해 정규화된 화합물의 농도를 나타낸다. 조사된 용액의 가돌리늄 농도는 유도 결합 플라즈마 질량 분광측정법 (ICP-MS 애질런트 7500a, 독일 발트브론)에 의해 확인하였다.
결정된 이완도 값을 표 1에 요약한다.
표 1: 1.41 T에서 물 및 인간 혈장에서의 조사된 화합물의 이완도 및 1.5 T에서 물에서의 참조 화합물 1-4 (RC1-RC4)의 이완도. 모든 값은 37℃에서 측정하였고, Gd에 대해 정규화하였으며, L mmol-1 s-1 단위로 제시하였다.
Figure 112019064828811-pct00076
* 값은 L mmol-1 s-1 단위로 제시됨
^ 1.5 T에서 (Invest. Radiol. 2005; 40, 11: 715-724) 및 인간 혈장 대신 소 혈장에서 (Kreaber GmbH, Pharmaceutical Raw Material, Ellerbek, Germany)의 로레르(Rohrer) 등으로부터의 참조 화합물의 이완도
3.0 T에서의 이완도 측정
3.0 T에서의 이완도 측정을, 무릎-코일 (센스-니-8(SENSE-Knee-8), 필립스 헬스케어(Philips Healthcare), 도이칠란트 함부르크)을 사용하는 전신 3.0 T MRI 스캐너 (필립스 인테라(Philips Intera), 필립스 헬스케어, 도이칠란트 함부르크)를 사용하여 수행하였다. 샘플 튜브 (크리오튜베틈 바이알스(CryoTubetm Vials), 써모 사이언티픽(Thermo Scientific) 1.8 mL, 덴마크 로스킬데)를 물로 채워진 박스 내의 플라스틱 홀더에 3열의 4 및 5개의 튜브로 위치시켰다. 온도를 37℃로 조정하였다. MRI 시퀀스의 경우, 7.46 밀리초를 갖는 가장 짧은 가능한 에코-시간 (TE)을 사용하였다. 역전 시간은, 조영 매체 함유 용액의 모든 이완 시간의 추정 T1 범위에 상응하는 T1 값을 측정하기 위한 시퀀스를 최적화하도록 선택하였다. 하기 역전 시간 (TI)을 적용하였다: 50, 100, 150, 200, 300, 500, 700, 1000, 1400, 2100, 3200, 및 4500 밀리초. 시퀀스를, 최종 에코의 등록 후 3.4초의 일정한 이완 지연으로 실행하였다 (3450 내지 7900 밀리초의 범위의 가변 TR). 피트 절차의 세부사항에 대해서는, 문헌 [Rohrer et al. (Invest. Radiol. 2005; 40, 11: 715-724)]을 참조한다. 팬텀 측정의 실험 매트릭스는 320 x 320이었다.
이완도는 각각의 화합물의 3개의 상이한 농도 (0.05 내지 2 mM의 3개의 농도)를 사용하여 평가하였다.
실시예 화합물의 T1 이완 시간을 물 및 인간 혈장에서 측정하였다. 인간 혈장 제조: 각각의 실험을 위해, 신선한 혈액을 10 mL 시트레이트-튜브 (자르슈테트 S-모노벳 02.1067.001, 10 mL, 시트레이트)를 사용하여 지원자로부터 채취하였다. 10 mL 시트레이트-튜브를 조심스럽게 10회 뒤집어 혈액과 항응고제를 혼합하고, 실온에서 1811 g에서 15분 동안 원심분리하였다 (에펜도르프, 원심분리 5810R).
이완도 ri (여기서 i=1, 2)를 물 및 혈장에서 측정된 이완율 Ri에 기초하여 계산하였다.
Ri = Ri(0) + ri [CGd],
여기서 Ri(0)은 각각의 용매의 이완율을 나타내고, CGd는 가돌리늄에 대해 정규화된 화합물의 농도를 나타낸다 (표 2).
표 2: 3.0 T 및 37℃에서 물 및 인간 혈장에서의 이완도 (Gd에 대해 정규화됨) [L mmol-1 s-1].
Figure 112019064828811-pct00077
* 평균 ± 표준 편차, 값은 L mmol-1 s-1 단위로 제시됨
n.d. = 결정되지 않음
실시예 B
약동학적 파라미터
실시예 6의 약동학적 파라미터를 수컷 래트 (한-위스타(Han-Wistar), 235-270 g, n=3)에서 결정하였다. 화합물을 동물의 꼬리 정맥 내에 볼루스로서 멸균 수용액 (53.8 mmol Gd/L)으로서 투여하였다. 용량은 0.1 mmol Gd/kg이었다. 혈액을 주사 후 1, 3, 5, 10, 15, 30, 60, 90, 120, 240, 360, 480분 및 1440분에 샘플링하고, Gd 농도를 유도 결합 플라즈마 질량 분광측정법 (ICP-MS 애질런트 7500a, 독일 발트브론)에 의해 결정하였다. 혈액 수준을 0.625 (래트 혈액의 혈장 분율, 엄밀한 세포외 분포를 가정함)로 나눔으로써 혈장 농도로 전환하였다. 대조군으로서, 3마리의 동물 (한-위스타, 248-289 g)을 참조 화합물 1 (가도비스트®), 저분자량 조영제로 동일한 방식으로 처리하였다.
수득된 데이터를 3 구획 모델로 피팅하여 (포에닉스 - 윈논린(Phoenix - WinNonlin)) 약동학적 파라미터를 수득하였으며, 이를 표 3에 제시한다.
실시예 6의 약동학은 참조 화합물 1의 그것과 매우 유사하다.
표 3: 혈장 수준의 약동학적 파라미터
Figure 112019064828811-pct00078
실시예 C
화학적 안정성
실시예 1을 개별적으로 10 mM 트리스-HCl 완충제, pH 7.4 중에 5 mmol Gd/L의 최종 농도로 용해시켰다. 분취물을 제거하고, 나머지 투명한 무색 용액을 121℃에서 20분 동안 오토클레이빙하였다. 오토클레이빙 후에, 용액은 여전히 투명하고 무색이었다. 오토클레이빙 전 및 후에 제거된 분취물을 HPLC-ICP-MS에 의해 분석하여 화합물의 완전성을 결정하였다. HPLC: 칼럼: 하이퍼카르브 2.5 mm x 15 cm. 용매 A: 물 중 0.1% 포름산. 용매 B: 아세토니트릴. 구배 100% A에서 5% A + 95% B, 10분. 유량 1 ml/분. ICP-MS에 의한 검출을 158Gd로 조정하였다. 검출된 Gd의 강도를 나타내는 크로마토그램을 육안으로 비교하였다. 오토클레이빙 전 및 후에 크로마토그램에서 어떠한 변화도 검출되지 않았다. 화합물은 오토클레이빙 절차 동안 안정하였다.
실시예 D
37℃, 15일에 인간 혈장에서의 Gd-착물 안정성
실시예 1을 개별적으로 인간 혈장 중에 1 mmol Gd/L로 용해시켰다. 방출된 Gd3+에 대한 참조로서, 0.1 mmol/L 가돌리늄 클로라이드 (GdCl3)를 인간 혈장 중에 용해시켰다. 혈장 샘플을 5% CO2 분위기 하에 37℃에서 15일 동안 인큐베이션하여 pH를 7.4로 유지시켰다. 분취물을 인큐베이션 시작과 종료 시에 취하였다. 착물로부터 방출된 Gd3+의 양을 HPLC-ICP-MS에 의해 결정하였다. 칼럼: 킬레이트화 세파로스 (하이트랩(HiTrap), 1mL). 용매 A: 10 mM 비스트리스-HCl pH 6.0. 용매 B: 15 mM HNO3. 구배: 100% A에서 3분, 100% B에서 3에서 10분. 유량 1 mL/분. ICP-MS에 의한 검출을 158Gd로 조정하였다. 검출된 Gd의 강도를 나타내는 크로마토그램을 피크 면적 분석에 의해 평가하였다. 용매 A에서 B로의 변화 후에 용리되는 Gd3+의 피크 크기를 기록하였다. 실시예 1의 경우 15일 후 이러한 피크의 증가 및 따라서 Gd3+ 방출의 증가는 정량 한계 미만이었다 (주입된 가돌리늄의 총량의 < 0.1%). 실시예 1은 생리학적 조건 하에 안정하다.
실시예 E
수용해도
화합물의 탐색적 수용해도를 마이크로원심분리 튜브 (에펜도르프, 2.0 mL 안전-잠금 마개)에서 0.5 mL 완충제 용액 (10 mM 트리스-HCl) 중에서 실온 (20℃)에서 결정하였다. 고체 화합물을 완충제 용액에 단계적으로 첨가하였다. 현탁액을 진탕기 (하이돌프 리액스 2000(Heidolph Reax 2000))를 사용하여 혼합하고, 초음파 조 (반델린(Bandelin), 소노렉스 슈퍼(Sonorex Super) RK255H)에서 5분 동안 처리하였다. 결과를 표 4에 요약하였다.
표 4: 20℃ (pH 7.4)에서의 물 중에서의 화합물의 용해도.
Figure 112019064828811-pct00079
실시예 F
조영-증강 자기 공명 혈관조영 (CE-MRA)
CE-MRA의 유의한 용량 감소의 잠재력을 동물 모델에서 인간 표준 용량에 해당하는 킬로그램 체중당 100 μmol 가돌리늄 [100 μmol Gd/ kg bw]과 킬로그램 체중당 25 μmol 가돌리늄을 사용한 저용량 프로토콜의 개체내 비교에 의해 보여주었다. 승인된 대표적인 가돌리늄계 MRI 조영제로서 참조 화합물 1 (가도비스트®)을 둘 다의 용량 프로토콜 (100 μmol Gd/kg bw 및 25 μmol Gd/kg bw)에서 사용하였고, 실시예 화합물 6 (25 μmol Gd/ kg bw)과 비교하였다.
조영-증강 자기 공명 혈관조영 연구를 임상 1.5 T 스캐너 (마그네톰 아반토 피트(Magnetom Avanto Fit), 지멘스 헬스케어(Siemens Healthcare), 독일 에를랑겐)에서 수행하였다. 최적 신호 활용을 위해, 신체-플렉스 코일과 조합된 척추 코일을 데이터 획득에 사용하였다. 연구는 수컷 뉴질랜드 백색 토끼 (체중 3.6-3.9 kg, n=4, 찰스 리버 키스레그(Charles River Kisslegg))에 대해 수행하였다. 동물은 1개의 영상화 세션 내에 총 3개의 조영제 프로토콜을 받았다. 조영제 프로토콜의 순서는 동물 사이에 무작위화하였다.
모든 동물을 처음에, 1 mL/kg 체중을 사용하여, 크실라진 히드로클로라이드 (20 mg/mL, 롬푼 2%, 바이엘 비탈 게엠베하(Bayer Vital GmbH), 레버쿠젠) 및 케타민 히드로클로라이드 (100 mg/mL, 케타벳, 화이자, 파마시아 게엠베하(Pfizer, Pharmacia GmbH), 베를린)의 혼합물 (1+2)의 체중-조정된 근육내 주사를 사용하여 마취하였다. 삽관된 동물 (기관내 관, 루에쉘리트 슈퍼 세이프 클리어(Rueschelit Super Safe Clear), 커프 3.0 mm, 빌리 루에쉐 아게(Willy Ruesch AG), 독일 케르넨)의 연속 마취는 시간당 킬로그램당 0.9 mg 프로포폴의 정맥내 주사 (10 mg/mL, 프로포폴-리푸로 1%, 비. 브라운 멜중겐 아게(B. Braun Melsungen AG), 독일 멜중겐)에 의해 달성되었다. 연속 정맥내 주사는 MR 주입 시스템 (연속체 MR 주입 시스템, 메드라드 유럽 베. 파우.(Medrad Europe B. V.), 도이칠란트 AE 비크)을 사용하여 수행하였다. 기관 호흡 (SV 900C, 마쿠에트(Maquet), 독일 라슈타트)은 55% 산소, 분당 40회 호흡 및 분당 킬로그램 체중당 4 mL의 호흡 부피로 수행하였다.
관상, 축방향 및 시상 방향으로 배향된 로컬라이저 MRI 시퀀스에 기초하여, 대동맥의 해부학적 과정을 획득하였다. 작은 정맥내 시험 볼루스 (0.2 mL, 참조 화합물 1 이어서 1.3 mL 염수)를 투여하여 시험 볼루스 시퀀스를 사용하여 피크 구간 (하행 대동맥)까지의 시간을 결정하였다. 조영제 주사의 시작과 영상 획득의 시작 사이의 MRA 지연 시간은 피크 구간까지의 시간에서 k-공간 중심까지의 시간을 차감하여 계산하였다. MRA의 경우 지연 시간을 고려하여 조영제의 주사 전 및 후에 3D 플래쉬 시퀀스 (TR=3.3 ms, TE=1.2ms, 플립=25°)를 획득하였다. 둘 다의 측정은 날숨 유지기 내에 수행하였다. 상이한 조영제 적용 사이의 개체내 비교를 위한 시간 구간은 20 내지 30분이었다.
도 3은 대표적인 MR-혈관조영상 (최대 강도 투사)을 나타낸다:
B (중간): 실시예 화합물 6, 25 μmol/kg, 하기와 비교됨
C (우측): 참조 화합물 1 (가도비스트), 표준 용량 (100 μmol/kg), 및
A (좌측): 참조 화합물 1 (가도비스트), 감소된 용량 (25 μmol/kg).
실시예 화합물 6, 25 μmol/kg을 참조 화합물 1, 100 μmol/kg과 비교할 경우 혈관 조영에서 어떠한 정성적 차이도 관찰되지 않았다. 참조 화합물의 감소된 용량에서의 혈관 조영은 상당히 더 낮았다.
정량적 영상 평가는 감산 영상에 대해 수행하였다 (조영 후 - 기준선). 관심 영역을 경동맥 (좌측 및 우측), 상행 대동맥, 하행 대동맥 (흉곽 수준, 간 수준, 신장 수준, 분기 수준) 및 신동맥 (좌측 및 우측)에 위치시켰다.
모든 영역에 대한 각각의 신호 증강을 도 4에 제시한다. 실시예 화합물 6의 경우에 유사한 신호 증강이 참조 화합물 1의 용량의 25%에서 발견되었다. 동일한 용량에서 실시예 화합물 6의 신호 증강은 유의하게 더 높았다. 이는 조영 증강 MRA에서 실시예 화합물 6의 높은 효능 및 유의한 용량 감소에 대한 잠재력을 입증하였다.
실시예 G
역동적 CT 확산 팬텀 연구
실시예 A에 나타낸 바와 같이, 참조 화합물 4는 본 발명의 화합물과 유사한 범위의 이완도를 갖는다. 정맥내 주사 후에, 모든 임상 승인된 소형 단량체 GBCA (가도펜테테이트 디메글루민, 가도테레이트 메글루민, 가도테리돌, 가도디아미드, 가도부트롤 및 가도베르세타미드)는 수동 분포에 의해 혈액 및 혈관외/세포외 공간 내로 분포한다 (Aime S et al., J Magn Reson Imaging. 2009; 30, 1259-1267). 높은 단백질 결합을 갖는 조영제, 예를 들어 HSA에의 가역적 결합으로 인해 혈관에서 연장된 기간을 갖는 가도포스베세트 트리소듐, 또는 예를 들어 참조 화합물 4와 같이 큰 유체역학적 크기를 갖는 조영제는 혈관 벽을 통과하는데 방해받는다. 우수한 영상화 결과를 위해서는, GBCA의 빠른 신장 배출로 인해 혈관 벽을 통한 빠른 확산이 필요하다.
기재된 역동적 CT 확산 연구로 실시예 1-10 및 참조 화합물 1 및 4가 반투과성 막 (20 kDa)을 통과하는 능력을 비교하였다. 128-열 임상 CT 디바이스 (소마톰 데피니션(SOMATOM Definition), 128; 지멘스 헬스케어, 독일 포히하임)를 100 kV 및 104 mA에서 반투과성 막을 통한 확산을 모니터링하는데 사용하였다. 태아 소 혈청 용액 (FBS, 시그마(Sigma), F7524) 중에 조영제로 채워진 투석 카세트 (슬라이드-A-라이저(Slide-A-Lyser, 20,000 MWCO, 0.1-0.5 mL 용량, 써모 사이언티픽, 덴마크 로스킬데)를 위치시킨 후 0분, 1분, 2분, 3분, 5분, 10분, 15분, 20분, 30분, 45분, 60분, 2시간, 3시간, 5시간, 7시간, 22시간, 24시간, 30시간에 단일 측정을 수행하였다. 영상을 2.4 mm의 절편 두께 및 B30 컨볼루션 커넬을 사용하여 재구성하였다. 조사된 실시예 1-10 및 참조 화합물 1 및 4의 투석 카세트에 사용된 농도는 20 mmol Gd/L이었다.
FBS 용액 중에 카세트를 위치시킨 후 0분 및 30시간 시점에 대한 모든 조사된 실시예 및 참조 화합물 1 및 4의 영상화 결과를 도 1에 도시한다. 영상 분석을 위해, 관심 영역을 각 시점에 대해 1개의 중앙에 위치한 절편 상에 수동으로 그렸다 (대표적인 측정 영역을 도 1: 영상 RC1에 도시함). 시간의 경과에 따른 분석된 영역의 하운스필드 단위 (HU)의 결과를 도 2에 제시한다. 조사된 실시예 및 참조 화합물의 계산된 확산 반감기를 표 4에 요약한다.
표 4: 반투과성 막 (20 kDa)을 통한 확산 반감기
Figure 112019064828811-pct00080
도 1 및 계산된 반감기 데이터는, 참조 화합물 1 (가도비스트®)과 유사하고 참조 화합물 4와 대조적으로, 실시예 1-10이 반투과성 막을 통과할 수 있다는 것을 보여준다. 게다가, 조사된 화합물의 데이터는, 높은 단백질 결합 또는 매우 느린 텀블링률을 갖는 다른 높은 이완도 작용제 (예를 들어, 참조 화합물 4)와는 달리, 본 발명의 화합물이 적시적 방식으로 장벽을 극복할 수 있는 유체역학적 치수를 갖는다는 것을 보여준다. 이들 발견은 본 발명의 화합물의, 예를 들어 혈관계의 내피 벽과 같은 장벽을 극복하는 능력을 나타내며, 이는 전신 영상화를 위한 요구사항이다.

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염.
    Figure 112022059020497-pct00093

    여기서,
    R1은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고;
    R2는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C4-알킬)-, 2-(2-메톡시에톡시)에틸, 2-(2-에톡시에톡시)에틸, 옥세탄-3-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일 및 페닐로부터 선택된 기를 나타내고,
    여기서 상기 C1-C6-알킬 기는 페닐 기로, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고, 상기 페닐 기는 할로겐 원자, 또는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 기로, 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고,
    여기서 상기 페닐 기는 할로겐 원자, 또는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 기로, 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소 원자를 나타내고;
    R2가 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C4-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C4-알킬)-, 옥세탄-3-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일 및 페닐로부터 선택된 기를 나타내고,
    여기서 상기 C1-C6-알킬 기는 페닐 기로, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고, 상기 페닐 기는 할로겐 원자, 또는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 기로, 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고,
    여기서 상기 페닐 기는 할로겐 원자, 또는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 기로, 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 수소 원자를 나타내고;
    R2가 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C4-알킬)- 및 페닐로부터 선택된 기를 나타내고,
    여기서 상기 C1-C6-알킬 기는 페닐 기로, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고, 상기 페닐 기는 할로겐 원자, 또는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 기로, 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고,
    여기서 상기 페닐 기는 할로겐 원자, 또는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 기로, 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 수소 원자를 나타내고;
    R2가 C1-C4-알킬, C3-C5-시클로알킬, (C1-C2-알콕시)-(C2-C3-알킬)- 및 페닐로부터 선택된 기를 나타내고,
    여기서 상기 C1-C4-알킬 기는 페닐 기로, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고, 상기 페닐 기는 할로겐 원자, 또는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 기로, 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고,
    여기서 상기 페닐 기는 할로겐 원자, 또는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 기로, 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1이 수소 원자를 나타내고;
    R2가 메틸, 에틸, 이소프로필, 2-메틸프로필, 벤질, 시클로프로필, 시클로펜틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 페닐로부터 선택된 기를 나타내는 것인
    화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염.
  6. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    테트라가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{3,13-디메틸-8,8-비스({[(메틸{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-2,5,11,14-테트라옥소-15-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-3,6,10,13-테트라아자펜타데스-1-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트,
    테트라가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{3,13-디에틸-8,8-비스({[(에틸{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-2,5,11,14-테트라옥소-15-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-3,6,10,13-테트라아자펜타데스-1-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트,
    테트라가돌리늄 {4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-[15-(2-메톡시에틸)-10,10-비스[({[(2-메톡시에틸){[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노]아세틸}아미노)메틸]-7,13,16-트리옥소-5-{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}-2-옥사-5,8,12,15-테트라아자헵타데칸-17-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세테이트,
    테트라가돌리늄 {4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-[16-(2-에톡시에틸)-11,11-비스[({[(2-에톡시에틸){[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노]아세틸}아미노)메틸]-8,14,17-트리옥소-6-{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}-3-옥사-6,9,13,16-테트라아자옥타데칸-18-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세테이트,
    테트라가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{3,13-디이소프로필-8,8-비스({[(이소프로필{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-2,5,11,14-테트라옥소-15-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-3,6,10,13-테트라아자펜타데스-1-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트,
    테트라가돌리늄 {4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-[3-이소부틸-8,8-비스({[(이소부틸{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-15-메틸-2,5,11-트리옥소-13-{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}-3,6,10,13-테트라아자헥사데스-1-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세테이트,
    테트라가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{3,13-디시클로프로필-8,8-비스({[(시클로프로필{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-2,5,11,14-테트라옥소-15-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-3,6,10,13-테트라아자펜타데스-1-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트,
    테트라가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{3,13-디시클로펜틸-8,8-비스({[(시클로펜틸{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-2,5,11,14-테트라옥소-15-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-3,6,10,13-테트라아자펜타데스-1-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트,
    테트라가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{2,5,11,14-테트라옥소-3,13-디페닐-8,8-비스({[(페닐{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-15-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-3,6,10,13-테트라아자펜타데스-1-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트, 및
    테트라가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{3,13-디벤질-8,8-비스({[(벤질{[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-2,5,11,14-테트라옥소-15-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-3,6,10,13-테트라아자펜타데스-1-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일], 아세테이트,
    또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염.
  7. R2가 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, LG가 4-니트로페놀 기를 나타내는 것인 화학식 (VIII)의 중간체 화합물이:
    Figure 112020125392817-pct00082

    R1이 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염에 대해 정의된 바와 같은 것인 화학식 (IX)의 중간체 화합물과 반응하게 하여:
    Figure 112020125392817-pct00083

    R1 및 R2가 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 것인 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure 112020125392817-pct00084

    를 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
  8. 진단제의 제조를 위해 사용되는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 조성물.
  9. 자기 공명 영상화를 위한 조영제의 제조를 위해 사용되는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 조성물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이며,
    여기서 화학식 (VII)의 화합물을 사용하는 것인 방법.
    Figure 112020125392817-pct00085

    여기서 R2는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이며,
    여기서 화학식 (VIII)의 화합물을 사용하는 것인 방법.
    Figure 112020125392817-pct00086

    여기서 R2는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, LG는 4-니트로페놀 기를 나타낸다.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이며,
    여기서 화학식 (IX)의 화합물을 사용하는 것인 방법.
    Figure 112020125392817-pct00087

    여기서 R1은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염에 대해 정의된 바와 같다.
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