JPH06507904A - 磁気共鳴画像形成用の油脂可溶化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 磁気共鳴画像形成用の油脂可溶化合物 関連出願 本出願は、１９９１年５月２３日付出願の同時継続米国特許出願第７０４．５４ ２号の一部継続出願であり、それらの開示事項は引用することにより本明細書の 内容に含められる。

発明の背景 磁気共鳴（ＭＲ）コントラスト剤として、ガドリニウム−ＤＴＰＡ（Ｇｄ−ＤＴ ＰＡ）の如き常磁性イオン類の錯体が開発されてきた。ガドリニウム単独では極 めて高い毒性を示すが、そのイオン錯体であるｃｄ−ＤＴＰＡはずっと低い毒性 を示すことで、ＭＲ画像形成として用いられてきた。しかしながら、Ｇｄ−ＤＴ ＰＡは画像形成剤として限定された使用を有する。実際Ｇｄ−ＤＴＰＡは、細胞 外空間の画像形成におけるコントラスト剤としては有効に機能するが、血液プー ルの画像形成剤としてはコントラストを増強する効果が低い。研究者達は、同様 な錯体、例えばＭｎ−ＤＴＰＡなどを開発する目的で、他の常磁性イオン類、例 えばマンガンなどに期待をかけてきた。しかしながら、上記錯体は、血清中で極 めて低い安定性を示すことから、Ｇｄ−ＤＴＰＡと同様な限界に苦しんでいる。

最近、ＭＲコントラスト剤としてビリドキサル燐酸マンカン化合物が開発された 。これらの化合物は、肝臓の画像形成剤としては有効に機能すると見られるが、 血液プール剤または他の用途、例えば骨髄、膵臓またはリンパ節の画像形成剤と してはあまり役に立たないと考えられている。

リポソーム類もまたＭＲコントラスト剤として研究されてきた。リポソームの常 磁性コントラスト剤は、血液プール、肝臓、膵臓および骨髄の画像形成に有効で あることが示された。これらのリポソーム類をＧｄ−ＤＴＰＡの如き常磁性錯体 の捕捉に用いる場合、ＭＲコントラスト剤としては、より大きなリポソーム類よ りも大きさが５Ｑｎｍ以下の小さいリポソーム類の方がより有効であることも示 された。しかしながら、小さいリポソーム類を用いる場合でさえ、その捕捉され ているＧｄ−ＤＴＰＡは、溶液の中に入っておらずそしてリポソーム類の中に捕 捉されていないＧｄ−ＤＴＰＡよりも低い緩和度を示す。脂質膜の中に捕捉され ているＧｃｉ−ＤＴＰＡは、介在している脂質二重層を横切って生じる水７ラツ クスが低下することから、緩和度の低下を示す。この緩和度を改良する目的で、 研究者達は、膜に結合した常磁性イオン類を開発したが、これらはほとんど不安 定であると共に、通常、改良された緩和度を示さない。

磁気共鳴画像形成用の新規および／または改良されたコントラスト剤に対する必 要性は大きい。改良された緩和度および／または高い安定性の如き特質を示す新 しい種類の脂質可溶（ｌ　１ｐｏｓｏｌｕｂｌｅ）化合物を提供する本発明は、 このような重要な目的を意図したものである。

発明の要約 本発明は、磁気共鳴画形成像で有効なコントラスト剤を意図したものである。

詳細には１つの具体例において、本発明は、式［式中、 各々のＲ１は独立しで、置換もしくは未置換のＣ７Ｃ３０直鎖もしくは環状化合 物であり、 各々のＲ２は独立して、内部にＯ，ＮＨ，ＮＲ３またはＳが割り込んでいてもよ い置換もしくは未置換のＣＩ　Ｃ３０直鎮もしくは環状化合物であり、ここて、 Ｒ３はＣ，−Ｃ，アルキルであり、そして ｎは、０から１である］ で表される化合物との組み合わせで常磁性イオンを含んでいる磁気共鳴画像用形 成コントラスト剤に関する一 部のｔ、＋ｐ様において、本発明は、式［式中、 各々のＲ８は独立して、置換もしくは未置換のＣ，−Ｃ，。直鎮もし・くは環状 化合物であり、 各々のＲ２は独立して、内部にＯ，ＮＨＳＮＲ３またはＳが割り込んでいてもよ い置換もしくは未置換のＣＩ　Ｃｓ。直鎖もしくは環状化合物であり、ここで、 Ｒ３はＣ，−Ｃ３アルキルであり、そして Ｂは、内部に０１ＮＨ，ＮＲ３またはＳが割り込んでいてもよい置換もしくは未 置換のＣＩ　Ｃｓ。直鎖もしくは環状化合物である］ で表される化合物との組み合わせで常磁性イオンを含んでいる磁気共鳴画像用コ ントラスト剤に関する。

更に、この主題発明は、式 ％式％ ［式中、 各々のＲ，は独立して、置換もしくは未置換のＣｔ　Ｃｓｏ直鎖もしくは環状化 合物であり、 各々のＲ２は独立して、内部にＯ，ＮＨ，ＮＲ，またはＳが割り込んでいてもよ い置換もしくは未置換のＣ，−Ｃ８゜直鎖もしくは環状化合物であり、ここで、 Ｒ３はＣ＋　Ｃｓアルキルであり、各々のｍは、１から２であり、そして ｎは、１から２０である〕 で表される化合物との組み合わせで常磁性イオンを含んでいる磁気共鳴画像形成 用コントラスト剤も包含している。

更に、不発明は、式 ［式中、 Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈであるか、或は置換もしくは未置換のＣ７Ｃ３０ 直鋤もしくは環状化合物であり、各々のＲ３およびＲ４は独立して、Ｈであるか 、或は内部にＯ，ＮＨ，ＮＲ５またはＳが割り込んでいてもよい置換もしくは未 置換のＣ，−Ｃ３゜直鎖もしくは環状化合物であり、ここで、Ｒ６はｃｌ−Ｃ３ アルキルであり、そして Ａは、Ｎであるか、或は内部にＯ，ＮＨ，ＮＲｓまたはＳが割り込んでいてもよ いＮ含有置換もしくは未置換のＣ，ｃｓｏ直鎖もしくは環状化合物であり、ここ で、Ｒ５はＣ，−Ｃ３アルキルであり、 ２は、１から１０であるが、 但し、Ｒ１とＲ２の少な（とも１つがＨ以外であり、モしてＲ８とＲ４の少な（ とも１つがＨ以外であることを条件とする：で表される化合物との組み合わせで 常磁性イオンを含んでいる磁気共鳴画像形成用コントラスト剤も意図している。

更に、本発明は、式 ［式中、 各々のＲ１は独立して、置換もしくは未置換のＣ７Ｃｓｏ直鎖もしくは環状化合 物であり、 各々のＲ２は独立して、内部にＯ，ＮＨ，、ＮＲ４またはＳが割り込んでいても よい置換もしくは未置換のＣ，−Ｃ，。直鎖もしくは環状化合物であり、ここで 、Ｒ４はＣ，−Ｃ３アルキルであり、Ｒ３は、内部にＯ，ＮＨ，ＮＲ４またはＳ が割り込んでいてもよい置換もしくは未置換のｃ、ｃｓｏ直鎮もしくは環状化合 物であり、ここで、Ｒ４はＣ＝Ｃ３アルキルであり、そして各々のｍは独立して 、０から］２である］で表される化合物との組み合わせで常磁性イオンを含んで いる磁気共鳴画像形成用コントラスト剤も提供する。

この主題発明にはまた、（］）上のコントラスト剤の１種以上を患者に投与し、 そして（１１）磁気共鳴画像形を用いてその患者を検査することでその領域の可 視画像を得ることを含む、患者の内部領域の画像を与える方法、並びに（ｉ）上 のコントラスト剤の１種以上を患者に投与し１、そして（１１）磁気共鳴画像を 用いてその患者を検査することでその患者の中の病気になった組織いずれかの可 視画像を得ることを含む、瞥者の中に病気になった組織が存在していることを診 断する方法も包含している。

本発明の上記および他の態様は、本明細書および請求の範囲から明らかになるで あろう。

発明の詳細な説明 本発明は、部分的に、例えば磁気共鳴画像形成で非常に有効な新しい種類のコン トラスト剤を意図したものでゐる。新規なアンル鎮含有化合物と錯体を形成して いる常磁性イオン類を含んでいるこの新規な種類の薬剤を、以下に詳述する。

詳細には１つの態様において、本発明は、式［式中、 各々のＲ，は独立して、置換もしくは未置換のＣｔ　Ｃ３゜直鎖もしくは環状化 合物であり、 各々のＲ２は独立して、内部にＯ，ＮＨ，ＮＲ，またはＳが割り込んでいてもよ い置換もしくは未置換のＣ，−Ｃ，。直鎮もしくは環状化合物であり、ここで、 Ｒ８はＣ，−Ｃ３アルキルであり、そして ｎは、０から］である］ で表される化合物との組み合わせで常磁性イオンを含んでいる磁気共鳴画像形成 用コントラスト剤に関する。

上記式［Ｉ］においてＲ，は、置換もしくは未置換のＣフ　Ｃｓｏ直鎮もしくは 環状化合物であってもよい。好適には、Ｒ１はＣ７Ｃ２４、より好適にはｃｓ　 ｃｐｓの直鎖もしくは環状化合物である。ここで用いる直鎮化合物は、例えばア ル千ル、アルケニルまたはアル千ニル化合物の如き脂肪族化合物のような閉鎖化 合物を意味している。好適には、この直鎖化合物は、例えばデシル、ドデシル、 ヘキサデシルまたはオクタデシルの如きアルキルである。ここで用いる環状化合 物は、例えば環状脂肪族または芳香族化合物の如き閉鎖化合物（炭素原子の環中 の如き）を意味している。例となる環状化合物には、フェニレン、並びにコｌノ ステロール、エストロゲ〉・またはテストステロンの如きステロイド類が含まれ る。

ここで用いる置換もしくは未置換は、例えばこの化合物中の１個以上の水素原子 が置換された状態で種々の置換基のいずれか１種を含んでいるか或は全く置換基 を含んでいな（でもよい化合物を意味している。例となる置換基にはＣ＋　Ｃｓ アルキルおよびＯＨが含まれる。他の適切な置換基は、本開示を一度身につけた 技術者に容易に明らかになるであろう。

特に好適な化合物は、Ｒ３が未置換のＣ？　Ｃｓ。アルキルである化合物、Ｒ１ が未置換のＣ８Ｃ＋ｇアルキルである化合物、Ｒ，がデシルである化合物、Ｒ１ がドデシルである化合物、モしてＲ１がオクタデシルである化合物である。

式［１Ｆにおいて、Ｒ７は独立して、内部に０、ＮＨＳＮＲ，またはＳが割り込 んでいてもよい置換もしくは未置換のＣ，−Ｃ，。直鎮もしくは環状化合物であ り、ここで、Ｒ３はＣ１Ｃ３アルキルである。好適には、Ｒ２はＣ２−Ｃ１２、 より好適にはＣ２−Ｃ，の直鎖もしくは環状化合物である。また好適には、この 直鎖化合物はアルキルである。本明細書で用いる［内部に〜が割り込んでいても よい」は、適宜０．ＮＨ，ＮＲ３またはＳの如きヘテロ原子が割り込んでいる炭 素鎖を該Ｃ，−Ｃ３゜化合物が有していてもよいことを意味している。望まれる ならば、この炭素鎖は全くへテロ原子を有していなくてもよい。例として、Ｒ７ には、多価アルコール、例えば−ＣＨｚ　ＣＨＯＨ−ＣＨｘＯＨ，−ＣＨ２（Ｃ ＨＯＨ）！　ＣＨ！ＯＨ，ＣＨ２（ＣＨＯＨ）３　ＣＨ！ＯＨ，ＣＨ２−（ＣＨ ＯＨ）４−ＣＨ，ＯＨ，またはマンニトール、ソルビトール、グリシドール、イ ノシトール、ペンタエリスリトール、ガラシｔ・−ル、アドニトール、キシリト ール、アラビトールなどが含まれ得る。Ｒ２にはまた、例えばグルコース、フル クトース、マンノース、イドース、ガラクトース、アロース、アラビノース、グ ロース、フコース、エリスロース、トＬノオース、リボース、キシロース、リギ ソース、アルドロース、マンノース、イドース、グロース、エリスルロース、リ ブロース、キシルロース、プシコース、ソルボース、タガトース、グルクロン酸 、グルカル酸、ガラクツロン酸、マヌロン酸、グルコサミン、ガラクトサミンお よびノイラミン酸の如き単糖類、スクロース、マルトース、セロビオース、ラク トースおよびトレハロースの如き三糖類、そして小さい澱粉分子などの如き多糖 類を含む糖類、並びに上述した糖類のホモもしくはヘテロポリマー類が含まれ得 る。追加的に、Ｒ２には、例えば−ＣＨ，（ＣＨＯＨ）、ＣＨ２０Ｒ４［ここで 、Ｒ４は＝（ＣＨｚ）、、　ＣＨｓであり、ｍは０から２６であり、ＸはＯ，− ＮＨ−１ＮＲ８またはＳである］の如きエーテルが含まれ得るか、或はＲ２には 糖類のエーテルが含まれ得る。Ｒ２にはまた、例えば−（（ＣＨ２）　（ＣＨ２ ）、ＸＩ−Ｒ，、−（Ｃ１ｈＣＨ２Ｘ）　、、Ｒ，または−（ＣＨＯＨ）、、− ＯＲ，が含まれ得る。特に好適な化合物は、Ｒ２がＣ２−Ｃ，アルキルである化 合物、Ｒ２がＯＨで置換さねている割り込みなしＣ２−Ｃ６アルキルである化合 物、Ｒ２が内部にＯが割り込んでいる未置換のＣ２−Ｃ＄アルキルである化合物 である。

最も好適な式［１Ｆで表される化合物は、Ｒ１がオクタデシルでありＲ２が２． ３−′、）ヒドロキシプロピルでありモしてｙ】が０である化合物、Ｒ，がデシ ルでありＲ２が２．３−ジヒドロキシプロピルでありそしてｎがＯである化合物 、Ｒ１がドデシルでありＲ２が２．３−ジヒドロキシプロピルでありモしてｎが Ｏである化合物、Ｒ１がオクタデシルでありＲ２が２．３−ジヒドロキシプロピ ルでありモしてｎが１である化合物である。

別の態様において、本発明は、式 Ｅ式中、 各々のＲ１は独立して、置換もしくは未置換のＣ，−Ｃ３゜直鎮もしくは環状化 合物であり、 各々のＲ３は独立して、内部にＯ，ＮＨ，ＮＲ，またはＳが劃り込んでいてもよ い置換もしくは未置換のＣ，−Ｃ，。直鎖もしくは環状化合物であり、ここで、 Ｒ３はＣ，−Ｃ，アルキルであり、そして Ｂは、内部にＯ，ＮＨ，ＮＲ３またはＳが割り込んでいてもよい置換もしくは未 置換のＣ，−Ｃ，。直鎮もしくは環状化合物である］ で表される化合物との組み合わせで常磁性イオンを含んでいる磁気共鳴画像形成 用コントラスト剤を意図したものである。

上記式［１１］において、Ｒ３およびＲ１は、式［Ｉ］で表される化合物に関連 した記述と同じである。

Ｂは、内部に０ＳＮＨ，ＮＲ，またはＳが割り込んでいてもよい置換もしくは未 置換のＣ，−Ｃ３゜直鎮もしくは環状化合物である。特に好適な化合物は、Ｂが 未置換の割り込みなしＣ１−Ｃ８゜のシクロアルキルもしくは芳香族である化合 物であるか、或はＢが未置換の割り込みなしＣ３−Ｃ６シクロアルキルもしくは 芳香族である化合物である。例として、Ｂはシクロヘキサン、フェニレン、また は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ　（ＣＨｚ　ＣＨ，Ｙ）、−ＣＨ２ＣＨ２−［ここで、Ｘお よびＹは独立してＯ，ＮＨ。

ＮＲ１またはＳであるコであってもよい。

最も好適な式［１１］で表される化合物は、Ｒ１がオクタデシルでありＲ２が２ ．３−ジヒドロキンプロピルでありそしてＢがシクロアキルである化合物である 。

本発明はまた、式 ％式％） ［式中、 各々のＲｏは独立して、置換もしくは未置換のＣ，−Ｃｍ。直鎖もしくは環状化 合物であり、 各々のＲ７は独立して、内部に０、ＮＨ，ＮＲｓまたはＳが割り込んでいてもよ い置換もしくは未置換のＣＩ　Ｃｓｏ直鎖もしくは環状化合物であり、こ０で、 Ｒ３はＣ，−Ｃ，アルキルであり、各々のｍは、１から２であり、そして ｎは、１から２０である］ で表されるポリアザ環状化合物との組み合わせで常磁性イオンを含んでいる磁気 共鳴画像形成用コントラスト剤も意図している。

式［Ｉ　Ｉ　ｌ］において、Ｒ１およびＲ２は、式［１３で表される化合物に関 連した記述と同じである。

式［＋　１３］において、０は１から２０である。好適には、ｎは１から１０、 より好適には１から５、最も好適には１から２である。

特に好適な化合物は、Ｒ１がオクタデシルでありＲ２が２．３−ンヒドロキシブ ロビルでありｍが１でありモしてｎが１である化合物である。

式［＋　１１］で表されるポリアザ環状環構造を有する化合物には、ｌ。

４、８．１１−テトラアザンクロテトラデカン、１．４．７．１０−テトラアサ ノクロドデカン、１．４．７．１０．１３−ペンタアザシクロペンタデカンが含 まれる。

更に、本発明は、式 ［式中、 Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈであるか、或は置換もしくは未置換のｃ、−Ｃｍ 。直鎮も（バは環状化合物であり、各々のＲ１およびＲ４は独立して、Ｈである か、或は内部に○、ＮＨ、Ｎ　ＲｓまたはＳが割り込んでいてもよＬ）置換もし く（１未置換のＣＩ　Ｃ３０直艙もしくは環状化合物であり、ここで、Ｒ５はＣ ｍ−Ｃ３アルキルであり、そして Ａは、Ｎであるか、或は内部に０、ＮＨ，ＮＲｓまたはＳ力（割り込んでいても よいＮ含有置換もしくは未置換のＣ，−Ｃｍ。直鎖もしくは環状化合物であり、 ここで、Ｒ５はＣＩ　Ｃｓアルキルであり、 Ｚは、１から１０であるが、 但し、Ｒ１とＲ２の少なくとも１つがＨ以外であり、モしてＲ３とＲ４の少なく とも１つがＨ以外であることを条件とする］で表される化合物との組み合わせで 常磁性イオンを含んでし）る磁気共鳴画像形成用コントラスト剤も意図している 。

上記式［ＩＶ：ｌにおいて、ＲｏおよびＲ２は、Ｈであるか、或は置換もしくは 未置換のＣ，−Ｃｍ。直鎖もしくは環状化合物であってもよし＼。好適には、Ｒ １およびＲ２は、Ｃ７Ｃ２４、より好適にはＣ８Ｃ１８の直鎖もしくは環状化合 物である。例となる環状化合物には、フェニレン、並びにコレステロール、エス トロゲンまたはテストステロンの如きステロイド頚が含まれる。好適には、直鎖 化合物はアルキルである。特１こ好適な化合物は、Ｒ１とＲ２がＨであるか或は 未置換のＣｍ−Ｃ３０アルキルる化合物、Ｒ１とＲ２がＨであるか或は未置換の ０６−ＣＩｓアルキルる化合物、そしてＲ１とＲ２がＨであるか或はオフタデノ ルである化合物である。

式［ＩＶ］において、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈである力１、或（ま内部に ０、ＮＨ，ＮＲｓまたはＳが割り込んで（、ｚでもよＲ１換もしく（′：未置換 のＣＩ　Ｃ３ｏ＠鎖もしくは環状化合物であり、ここで、Ｒ５１まＣ１−０３ア ルキルである。好適には、Ｒ３およびＲ４はＣ２　Ｃ１２、より好適１：はＣ２ 　Ｃ６の直鎖も（バは環状化合物である。まｌこ好適１こ１よ、この直鎖化合物 はアルキルである。例として、Ｒ，およびＲ４に１よ、多価アルコール、例えば −Ｃ　Ｈ　２　Ｃ　Ｉ（Ｏ　Ｈ　Ｃ　Ｈ　２　０　Ｈ、−ｃＨニー　（ＣＨＯＨ ）２−Ｃ　Ｈ　２０　Ｈ、−ＣＨ２　（ＣＨＯ）ｌ）３−ＣＨ２０Ｈ、−ＣＨ２ −　（ＣＨＯ）（）４　ＣＨｚＯＨ、またはマンニトール、ソルビトール、グリ シドール、イノ７′１・−ル、ペンタエリスリトール、ガラシトール、アドニ） ・−ル、キノＩＪ　ｌ−−ル、アラヒトールなどが含まれ得る。Ｒ３おヨヒＲ４ に（■ｄ二、例えばグルコース、フルクトース、マンノース、イドース、力′ラ クトース、アロース、アラビノース、り七−ス、フコース、、エリスロース、ト レオース、リボース、キシロース、リキソース、アルドロース、マンノース、イ ドース、タロース、エリスルロース、リブロース、キシルロース、プシコース、 ソルボース、タガトース、グルクロン酸、グルカル酸、ガラクツロン酸、マヌロ ン酸、グルコサミン、ガラクトサミンおよびノイラミン酸の如き単糖類、スクロ ース、マルトース、セロビオース、ラクトースおよびトレハロースの如き三糖類 、そして小さい澱粉分子などの如き多糖類を含む糖類、並びに上述した糖類のホ モもしくはヘテロポリマー類が含まれ得る。追加的に、Ｒ３およびＲ，には、例 えば−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）、ＣＨ２０Ｒ６　［ここで、Ｒ６は−（ＣＨｚ）−　 ＣＨ３であり、ｍは０から２６、好適には０から１０、より好適にはＯから５で あり、Ｘは０，−ＮＨ−、ＮＲ，またはＳである］の如きエーテルが含まれ得る か、或はＲ，およびＲ，には糖のエーテルが含まれ得る。Ｒ３およびＲ４にはま た、例えば＝（　（ＣＨ２）　（ＣＨ２）　−　ＸＩ　Ｒ６、−（ＣＨ２ＣＨ２ Ｘ）−Ｒ６または＝（ＣＨＯＨ）ｍ−ＯＲａが含まれ得る。特に好適な化合物は 、Ｒ３とＲ，がＨまたはＣｍ　Ｃｓアルキルである化合物、Ｒ３とＲ４がＨであ るか或はＯＨで置換されている割り込みなしＣ２　Ｃ６アルキルである化合物、 或はＲ３とＲ４がＨであるか或は内部にＯが割り込んでいる未置換のＣ２−Ｃ６ アルキルである化合物である。

式［ＩＶ］において、２は１から１０である。好適には、Ｚは１から５、より好 適には１から２である。

式［ＩＶ］中のＡは、Ｎであるか、或は内部にＯ，ＮＨ，ＮＲ５またはＳが割り 込んでいてもよいＮ含有置換もしくは未置換のＣＩ　Ｃｓｏａ鎮もしくは環状化 合物であり、ここで、Ｒ５はＣＩ　Ｃ３アルキルである。

例えば、ＡはＮであるか、或はＡは、Ｒ７Ｎ　Ｒｉであってもよく、ここで、各 々のＲ７は独立して、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ）−であり、ここで、ｎは１から１６ 、好適には１から１０、最も好適には１から２であり、モしてＸは０、−ＮＨ− １ＮＲ３、ＳまたＣＨＯＨであり、ここで、Ｒ３はＣ，−Ｃ３アルキルである。

Ａはまた、Ｎ含有環状化合物、例えばビロール、ピラゾール、イミダゾール、オ キサゾール、チアゾール、ピロリン、ピリジン、ピリミジン、プリン、キノリン 、イソキノリンまたはカルバゾールであってもよい。好適には、ＡはＮであるか 或はＮ含有Ｃ３Ｃ３゜環状化合物である。最も好適には、ＡはＮである。

最も好適な式［Ｉ■］で表される化合物は、Ｒ３がオクタデシルでありＲ２が１ ４でありＲ１がメトキンエチルでありＲ４がＨでありＡがＮでありそしてＺが１ である化合物である。

別の態様において、本発明は、式 ［式中、 各々のＲ３は独立して、置換もしくは未置換のＣ７−Ｃｓ　ｏ直鎖もしくは環状 化合物であり、 各々のＲ２は独立して、内部に０ＳＮＨ，ＮＲ４またはＳが割り込んでいてもよ い置換もしくは未置換のＣ，−Ｃ，。直鎖もしくは環状化合物であり、ここで、 Ｒ４はＣ，−Ｃ，アルキルであり、Ｒ３は、内部にＯ，、ＮＨ，ＮＲ４またはＳ が割り込んでいてもよＬＮ置換もしくは未置換のｃ、ｃｓｏ直鎖もしくは環状化 合物であり、ここで、Ｒ４はＣＩ　Ｃ３アルキルであり、そして各々のｍは独立 して、Ｏから１２である］で表される化合物との組み合わせで常磁性イオンを含 んでいる磁気共鳴画像形成用コントラスト剤を意図したものである。

式［Ｖ］において、Ｒ５およびＲ２は、式［Ｉ］で表される化合物に関連して記 述したのと同じである。

また、式［Ｖ］において、Ｒ３は、内部に０、ＮＨＳＮＲ４またはＳ力く割り込 んでいてもよい置換もしくは未置換のＣＩ　Ｃｓ。直鎖もしく（ま環状化合物で あり、ここで、ＲイはＣＩ　Ｃｓアルキルである。好適６二（ま、Ｒ３はＣ２Ｃ １□、より好適にはＣ２Ｃ６の直鎮もしくは環状化合物である。また好適には、 この直鎖化合物はアルキルまたはアルケニルである。

例として、Ｒ８は、エチレン、プロピレン、ブチレンなどであってもよい。また 例として、Ｒ８には、多価アルコール、例えば−ＣＨ，−ＣＨｏＨ−ＣＨ２０Ｈ １−ＣＨ２−（Ｃ）ＩＯＨ）２−ＣＨ２０Ｈ２−ＣＨｔ−（、ＣＨＯＨ）　ｓ　 ＣＨ２０Ｈ，ＣＨ２（ＣＨＯＨ）　４　ＣＨ２０Ｈ１まｊこ（まマンニトール、 ソルビトール、グリシドール、イノシトール、ペンタエリスリトール、ガラクト ース、アドニトール、キンリトール、アラビトールなどが含まれ得る。Ｒ３には また、例えばグルコース、フルクトース、マンノース、イドース、ガラクトース 、アロース、アラビノース、り七−ス、フコース、エリスロース、トレオース、 リボース、キシロース、リキソース、アルドロース、マンノース、イドース、ク ロース、エリスルロース、リブロース、キシルロース、プンコース、ソルボース 、タガトース、グルクロン酸、グルカル酸、ガラクツロン酸、マヌロン酸、グル コサミン、ガラクトサミンおよびノイラミン酸の如き単糖類、スクロース、マル トース、セロビオース、ラクトースおよびトレハロースの如き三糖類、そして小 さい澱粉分子などの如き多糖類を含む糖類、並びニ上述した糖類のホモもしくは ヘテロポリマー類が含まれ得る。追加的に、Ｒ３Ｉニー　ハ、例えｌｆ　ＣＨ２ （ＣＨＯＨ）、ＣＨ２０Ｒ５Ｃ’Ｘこで、Ｒ５は−（ＣＨ２）、−ＣＨ３てあり 、ｎは０から２６であり、ＸはＯ，−ＮＨ−１ＮＲ，またはＳであるコの如きエ ーテルが含まれ得るか、或はＲ３には糖のエーテルが含まれ得る。Ｒ３にはまた 、例えば−ｆ（ＣＨ２）−（ＣＩ、）　、−ＸＩ　−Ｒ５、（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ　 ）　−Ｒｓまたは−（ＣＨＯ１］）。−０Ｒ５が含まれ得る。他の例となる環状 化合物には、フェニレン、並びにコレステロール、エストロゲンまたはテストス テロンの如きステロイド類が含まれる。例となる置換基にはＣ，−Ｃ５アルキル およびＯＨが含まれる。他の適切な置換基は、本開示を一度身につけた当該技術 分野の技術者に容易に明らかになるであろう。特に好適な式［Ｖ］で表される化 合物は、Ｒ３が未置換のｃ２　Ｃ１２アルキルまたはアルケニルである化合物、 Ｒ５が未置換のＣ２−Ｃ６アルキルまたはアルケニルである化合物、モしてＲ３ がエチレンである化合物である。他の特に好適な化合物は、Ｒ３がＯＨで置換さ れている割り込みなしのＣ２−Ｃ６アルギルまたはアルケニルである化合物、そ してＲ８が、内部にＯが割り込んでいる未置換のＣ２−Ｃ，アルキルまたはアル ケニルである化合物である。

式［Ｖ］において、ｍは１から１２である。好適には、ｍは１から１０、より好 適には１から５、最も好適には１から２である。

特に好適な式［Ｖ］で表される化合物は、Ｒ３がオクタデシルでありＲ２が２． ３−ジヒドロキシプロピルでありＲ３がエチレンでありそしてｍがＯである化合 物である。

式［Ｖ］で表される化合物は、異なる種類のイオンを含む多数の常磁性イオン類 のキレート化に極めてよく適合している。

上述したように、式［１］、［１１］、［１１１］、［ＴＶコおよび［Ｖ］で表 される化合物に共有結合しているアシル鎗の長さは、長さで３０個の炭素原子に 及んで変化し得る。脂質化合物と一緒に該コントラスト剤を用いるには、より長 い鎖長、例えば１８個の炭素原子が好適である。単独で用いるか或は懸濁剤と一 緒に用いる該薬剤を製造する場合、より短い鎖長、例えば８個の炭素原子が好適 である、と言うのは、一般に、これらはいくらか高い水溶性を示すからである。

また、この錐体に２個のアシル鎗が付いているのが好適である。

式［１］、［ＴＩ］、［１１１］、［ＴＶ、ｌおよびいＩ］で表される脂質可溶 性を示す化合物は、磁気共鳴画像形成用コントラスト剤として、単独か或は互い の組み合わせにおいて、１種以上の常磁性イオン類との組み合わせで用いられ得 る。例となる常磁性イオン類には、本開示を見た当該技術分野の技術者に容易に 明らかになるように、遷移イオン類、ランクニド（希土類）イオン類およびアク チニドイオン類が含まれる。

好適な常磁性イオン類には、Ｃｒす、Ｃｏ４！、Ｍｎ”、Ｎｊ”、Ｆｅ　’３、 Ｆｅ”、Ｌａ″１３、ＣＵす、Ｇｄ◆３、Ｃｅ”、Ｔｂ”、Ｐｒ◆３、ＤＶ◆３ 、Ｎｄ＋３、Ｈｏ”、Ｐｍ”、Ｅｒ”、Ｓｍ”、Ｔｍ◆３、Ｅｕ◆３、Ｙｂ”！ およびＬｕ”から成る群から選択されるイオン類が含まれる。より好適には、こ の常磁性イオンは、Ｍｎ”、Ｆｅ”およびＧｄ”！から成る群から選択され、最 も好適にはＭｎ″′２である。望まれるならば、２種以上の異なるイオン類を組 み合わせて用いてもよい。本開示を一度身につけた当該技術分野の技術者が理解 するように、該脂質可溶化合物と常磁性イオ゛２・類との種々の組み合わせを用 いて、その得られるコントラスト剤が示す緩和挙動を変性することができる。本 発明の主題となる常磁性イオンと脂質可溶化合物の錯体は、磁気共鳴画像形成に とって極めて有効なコントラスト増強剤であることが見いだされた。

本発明のコントラスト剤は更に脂質化合物を含んでいてもよい。上記脂質化合物 には種々の種類または型の脂質のいずれか１種、例えばコレステロール類、ホス ファチジルコリン類、ホスファチジルエタノールアミン順、ホスファチジルセリ ン類、ホスファチンルグリセロール類、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノ シトール類、燐脂質、リゾリピソド類、脂肪酸、スフィンゴミエリン、グリコス フィンゴリビッド類、ゲルコリピッド類、グリコリピッド類、スルファチド類、 エーテルおよびエステル連結した脂肪酸を有する脂質類、および重合可能脂質類 、並びにそれらの組み合わせが念まれ得る。燐脂質が、１つの一般的に好適な種 類の脂質であり、そしてこれらには、燐脂質、ホスファチジルコリン類、ホスフ ァナンルニタノールアミン類、ホスファチジルセリン類、ホスファチンルグリセ ロール類、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトール類、ジアセチルホス フェート類が含まれる。１つの好適な種類の燐脂質は、ホスファチジルコリン脂 質化合物、例えば卵のホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコ リン、モノミリストイルホスファチジルコリン、モノバルミトイルホスファチジ ルコリン、モノステアロイルホスファチジルコリン、モノオレオイルホスファチ ジルコリン、ジブチロイルホスファチジルコリン、ジブチロイルホスファチジル コリン、シカブロイルホスファチジルコリン、ジブチロイルホスファチジルコリ ン、シカプリロイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリ ンまたは他のホスファチジル化合物、例えばホスファチジルセリン、ホスファチ ジルコリントールおよびジホスファチジルグリセロールである。他の好適な脂質 は脂肪酸脂質化合物、例えばリノール酸、オレイン酸、バルミチン酸、リルイン 酸、ステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、アラキシン酸、バルミトイル酸 、アラキドン酸、リンノール酸、ラベルクロステリツクアシッド（ｔｕｂｅｒｃ ｕｌｏｓｔｅｒｉｃ　ａｃｉｄＬラクトバシリックアシッド（ｌａｃｔｏｂａｃ ｉｌｌｉｃ　ａｃｉｄ）である。更に別の好適な脂質は、糖脂質化合物、例えば セレブロシド類（ｃｅｒｅｂｒｏｓ　１ｄｅｓ）　、ガングリオノド類（例えば モノノアロガングリオシドおよびＧＭＴ、）、並びにセラミド類（例えばラクト シルセラミド）である。更に好適な脂質は、セラミド類であるセラミドである。

本発明を一度身につけた当該技術分野の技術者が理解するように、本発明で用い られる脂質は、特定の診断で用いるのを最適にし、毒性を最小限にし、そしてこ の生成物の貯蔵寿命を最大限にするように選択され得る。例えば、ホスファチジ ルコリンとコレステロールで構成されている中性のベシクル（小胞）は、脈管内 コントラスト剤として極めて良好的で、負に帯電した脂質、例えばホスファチジ ルグリセロール、ホスファチジルセリンまたは同様な材料を添加してもよい。血 液プールの半減期を長くする目的で、生理学的温度ではゲル状態の高飽和脂質、 例えばジパルミトイルホスファチジルコリンを用いることができる。ベシクル安 定性を高くすると共に血液プールの半減期を長くする目的で、重合可能脂質を用 いてこの脂質を重合させるか、或はこの脂質を血清蛋白質から保護する目的で、 ポリエチレングリコールの如きポリマー類でこの脂質をコートしてもよい。加う るに、ＧＭＩの如きガングリオシド類を該脂質の中に組み込むことができる。

本発明に関連して用いる脂質化合物は、脂質エマルジョン、リポソームまたはミ セルの形態か或はそれらの組み合わせであってもよい◇脂質エマルジョン、リポ ソームおよびミセル、並びにそれらの製造方法は本分野でよく知られている。

例えば、脂質二重層で囲まれている水系区分室を含んでいる脂質ベシクルである リポソーム類は、当該技術分野の技術者に明らかになるであろう種々の通常リポ ソーム製造技術のいずれか１つを用いて製造され得る。これらの技術には、凍結 解凍、並びに音波処理、キレート透析、ホモジエナイゼーンヨー、溶媒注入、ミ クロ乳化、自然発生的生成、溶媒蒸発、逆相、フレンチプレス細胞技術、調節界 面活性剤透析などが含まれ、これらの各々は、種々の様式でリポソーム類を製造 することを伴っている。製造は、例えば本発明の脂質可溶コントラスト剤が入っ ている燐酸塩緩衝溶液の如き溶液中で実施して、このコントラスト剤をそのリポ ソーム膜の中に組み込むことができる。また、既に生じさせたリポソーム類に該 コントラスト剤を加えてもよい。このリポソーム類の大きさは、望まれるならば 、種々の操作を用いて、得られるリポソームの生体分布およびクリアランスを調 節するために調整可能であり、この操作には、液体から成るコアの層状流れを不 混和性液体の殻の中に組み込むことが用いられている、押し出し、濾過、音波処 理、ホモジェナイゼーション、並びに同様な方法が含まれる。しかしながら、限 定された大きさを有する孔を通して圧力下で押し出すのが、これらのリポソーム 類の大きさを調整するに好適な手段である。本主題発明で用いられるリポソーム 類は、種々の大きさのいずれか１種であってもよいが、好適には、これらのリポ ソーム類は小型である、即ち外側直径が約１１００ｎ未満、より好適には約５Ｑ ｎｍ未満のものである。上に示した技術、並びに他のものは、例えば米国特許第 ４．７２８．５７８号；英国特許出願公開第２１９３０９５号；米国特許第４． ７２８．５７５号、米国特許第４．７３７．３２３号９国際出願／ＵＳ８５１０ １１６１　；Ｍａｙｅｒ他、Ｂｉｏｃｈｉｍｊｃａ　ｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃ ａ　Ａｃｔａ、、８５８巻、１６１−１６８頁（１９８６）：Ｈｏｐｅ他、Ｂｉ ｏｃｈｉｍｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ　Ａｃｔａ、８２１Ｌ５５−５ ６頁（１９８５）；米国特許第４．５３３．２０４号；　Ｍ　ａ　ｙ　ｈ　ｅ　 ｗ他、Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、１４９巻、６４−７７頁 （１９８７）：Ｍａｙｈｅｗ他、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓ ｉｃａ　Ａｃｔａ　、７５５巻、１６９−７４頁（１９８４）：Ｃｈｅｎｇ他、 Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ　Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ。

２２巻、４７−５５頁、（１９８７）：　ＰＣＴ／ＵＳ８９１０５０４０、米国 特許第４．１６２．２８２号：米国特許第４．３１０．５０５号；米国特許第４ ．９２１，７０６号、およびｒＬｉｐｏｓｏｍｅ　Ｔｅｃｈｎ。

１ｏｇｙＪ、Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ、Ｇ　編集、１巻、２９−３３．５１−６ ７および７９−１０８頁（ＣＲＣＰｒｅｓｓ　Ｉｎｃ　、Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ 、ＦＬ　１９８４）の中で考察されている。上に示した特許、出版物および特許 出願各々の開示事項は、引用することにより本明細書の内容に含まれる。数多く の異なる技術のいずれも用いられ得るが、好適には、本発明で用いるリポソーム 類は、例えばミクロ流動化装置（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ、Ｎｅｗｔｏｎ、 ＭＡ）を用いたミクロ乳化技術で製造される。

ミセル、即ち一般に脂質の単層形態である脂質化合物の束または凝集物は、当該 技術分野の技術者に明らかになるであろう種々の通常リポソーム製造技術のいず れか１つを用いて製造され得る。これらの技術には、典型的には、有機溶媒中へ の懸濁、その溶媒の蒸発、水系媒体中への再懸濁、音波処理そして次の遠心分離 の段階が含まれる。上に示した技術、並びに他の技術は、例えばＣａｎｆｉｅｌ ｄ他、Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎＥｎＺｙｍｏＩｏｇｙ、］８９巻、４１８−４２２ 頁（１９９０）；Ｅｌ−Ｇｏｒａｂ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃ ｔａ。

３０６巻、５８−６６　（１９７３）；　ｒｃｏｌ　１ｏｉｄａｌ　５ｕｒｆａ ｃｔａｎｔＪ、５ｈｉｎｏｄａ、に、　、Ｎａｋａｇａｎａ、Ｔａｍａｍｕｓｈ ｉおよびｌ５ｅｊｕｒａ、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ。

ＮＹ（１９６３）（特に［ミセルの生成Ｊ　（Ｔｈｅ　Ｆｏｒｍａｔｉ。

ｎ　ｏｆ　Ｍｉｃｅｌｌｅｓ）、５ｈｉｎｏｄａ、第１章、１−８８頁）、［ミ セルおよび巨大分子系における触媒Ｊ　（Ｃａｔａｌｙｓｉｓｉｎ　Ｍｉｃｅｌ ｌａｒ　ａｎｄ　ＭａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒＳｙｓｔｅｍｓ）、Ｆｅｎｄｌ ｅｒ　ａｎｄ　Ｆｅｎｄｌｅｒ、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ　（１９ ７５）の中で考察されている３、上に示した出版物各々の開示は、それらの全体 がここでは参照にいねられる。これらのミセルは、本発明の脂質可溶コントラス ト剤の存在下で製造され得るか、或は既に生じさせたミセルに該コントラスト剤 を加えてもよい。これらのミセル製造で用いるに好適な脂質化合物には、モノミ リストイルホスファチジルコリン、モノバルミトイルホスファチジルコリン、モ ノステアロイルホスファチジルコリン、モノオレオイルホスファチジルコリン、 ジブチロイルホスファチジルコリン、ンバレロフルホスファチジルコリン、ジカ ブロイルホスファチンルコリン、ジブチロイルホスファチジルコリン、シカプリ ロイルホスファチジルコリンが含まれる。本発明のミセルに好適な他の脂質化合 物には、例えばリノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リルイン酸、ステアリ ン酸、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルエタノールアミンが含まれる 。

脂質エマルジョンもまたよく知られており、そしＣ通常の技術で製造され得る。

当該技術分野の技術者が理解するように、脂質エマルジョンは、機械的撹拌を行 うか或は乳化剤として知られている追加的物質を少量加えたのでは通常互いに溶 解しない２種以上の脂質から成る本質的に永久的な不均一性を示す液状混合物で ある。典型的に、このエマルジョンの製造では、エタノールまたはクロロホルム か或は他の何らかの適切な有機溶媒に該脂質を加えた後、手を用いるか或は機械 的技術で撹拌する。次に、この混合物から溶媒を蒸発させることで、脂質の乾燥 したグレーズを残す。これらの脂質を、燐酸塩緩衝食塩水の如き水系媒体の中に 再懸濁させることでエマルジョンを生じさせる。この乳化させた脂質の更に均一 なサイズ分布を達成する目的で、この混合物を通常の音波処理技術で音波処理し 、更にミクロ流動化（例えばＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉ　ｚｅ　ｒ、Ｎｅｗｔｏｎ 、ＭＡを用いた）で乳化させ、そして／または押し出し装置（Ｌｉｐｅｘ　Ｂｉ ｏｍｅｍｂｒａｎｅｓ、ＶａｎｃｏｕｖｅｒＳＣａｎａｃｌａ）を用いて高圧（ 例えば６００ｐｓ　ｉなど）下で押し出してもよい。本発明のコントラスト剤は 、これらの脂質を有機溶媒に加えている段階の如き、このエマルジョンを製造し ている間か或は他の製造段階で、該脂質に添加され得るか、或は望まれるならば 、該脂質エマルジョンを生じさせたあと添加され得る。これらの脂質エマルジョ ンの製造で特に有効な添加剤は、例えば大豆レソチン、グルコース、Ｐｌｕｒｏ ｎｉｃ　Ｆ−６８およびり、Ｌ−ａ−トコフエロール（ビタミンＥ）であり、こ れらは一般に約０．０３から約５重量％の量で用いられる。これらの添加剤は、 静脈内投与が望まれている場合特に有効である。脂質エマルジョンを調合する技 術およびそれ用の材料は本分野でよく知られている。適切な操作およびエマルジ ョン用材料は、例えば、「モダーン　ファー７’／、：ＬウチクスＪ　（Ｍｏｄ ｅｒｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕ　ｔ　ｉ　ｃｓ）　、５０５−５０７頁、Ｇ１１ｂ ｅｒｔ　ＢａｋｅｒおよびＣｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ　Ｒｈｏｃｉｅｓ編集、Ｍａ ｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ　Ｉｎｃ、、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、ＮＹ　（１９９０）（ これの開示事項は、引用することにより本明細書の内容として含められる）の中 に報告されている。

当該技術分野の技術者が理解するように、該脂質化合物および該脂質化合物含有 調合物（該脂質とコントラスト剤の調合物を含む）のいずれも、貯蔵の目的で凍 結乾燥した後、例えば激しく撹拌しながら、水系媒体（例えば無菌水または燐酸 塩緩衝食塩水）の中で再構築され得る。凍結乾燥の結果として生じる該脂質の凝 集反応または融合を防止する目的で、上記融合または凝集反応を防止する添加剤 をその調合物の中に含有させるのが有効であり得る。有効であり得る添加剤には 、ソルビトール、マンニトール、塩化ナトリウム、グルコース、トレハロース、 ポリビニルピロリドンおよびポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４００）が 含まれる。これらのおよび他の添加剤は、Ｕ、Ｓ、Ｐｈａｒｍ、ａ（ｏｐｅｉａ 、ＵＳＰ　ＸＸＴ！、ＮＦ　Ｘｖｌｌ、Ｔｈｅ　ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓ　Ｐ ｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、Ｔｈｅ　ＮａｔｉｏｎａｌＦｏｒｍｕｌａｒｙ、Ｕｎ ｉｔｅｄ　５ｔａｔｅｓ　Ｐ’ｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ　Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏ ｎ　Ｉｎｃ、、１２６０１　Ｔｗｉｎｂｒｏｏｋ　Ｐａｒｋｗａｙ、Ｒｏｃｋｖ ｉｌｌｅ、ＭＤ　２０８５２（これの開示は、その全体がここでは参照にいれら れる）などの文献中に記述されている。凍結乾燥した調合物は、一般に、より長 い貯蔵寿命を示す利点を有している。

本発明のコントラスト剤は、望まれるならば、更に懸濁剤を含んでいてもよい。

好適な懸濁剤には、ポリエチレングリコール、ラクトース、マンニトール、ソル ビトール、エチルアルコール、グリセリン、し／チン、ポリオキシエチレンソル ビタンモノオレエート、ソルビタンモノオレエートおよびアルブミンが含まれる 。本分野の技術者が理解するように、種々の糖類および他のポリマー類、例えば ポリエチレン、ポリビニルピロリドン、プロピレングリコールおよびポリオキシ エチレンなども用いられ得る。常磁性を示すアシル化ＭＲコントラスト剤、例え ばＭｎ−ＤＤＰ−ＥＤＴＡの量は、この常磁性ＭＲコントラスト剤エマルジョン を調合する目的で用いる全材料の約１から７５重量％の量で変化し得る。

本発明は、一般に患者の画像形成で有効性を示し、モして／または特に、患者の 中に病気になった組織が存在していることの診断で有効性を示す。本発明の画像 形成方法は、本発明のコントラスト媒体を患者に投与した後、磁気共鳴画像を用 いてその患者を検査することで、患者の内部領域および／またはその領域内のい ずれかの病気になった組織の可視画像を得ることによって実施され得る。患者の 領域は、その患者全体か、或はその患者の特別な領域または部分を意味している 。このコントラスト媒体は、血液プール、肝臓、網内細胞系、膵臓、骨髄、リン パ節および筋肉の画像を与えるに特に有効である。これは特に、血液ブール、肝 臓、網内細胞系、膵臓、特に血液プールの画像形成で有効性を示す。これらのコ ントラスト剤は高い緩和間を示すことから、これらは特に有効な血液プール剤で ある。また、それらは低い用量でもインビボで有効であることによって示される ように、これらの薬剤は、肝臓の増強で高い有効性を示すことから、肝転移の検 出を改良するに高い有効性を示す。

この書者は如何なる種類の動物であってもよいが、好適には哺乳動物であり、最 も好適にはヒトである。

本発明の実施では、種々の種類の磁気共鳴画像形成装置のいずれも使用可能であ り、この装置の特別な型またはモデルは、本発明の方法にとって重要ではない。

用いられる磁気共鳴画像形成技術は通常技術であり、例えはに、ｅａｎ、Ｄ、Ｍ 　およびＭ、Ａ、Ｓｍ　ｉ　ｔ　ｈ著［磁気共鳴画像形成　原理および応用−Ｊ 　（Ｍａｇｎｅｔｉｃ　ＲｅｓｏｎａｎｃｅＩｍａｇｉｎｇ：Ｐｒ１ｎｃｉｐｌ ｅｓ　ａｎｄ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ　ａｎｄ　Ｗｉｌ ｋｉｎｓＳ　Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ　１９８６）（この開示事項は、引用すること により本明細書の内容に含められる）の中に記述されている。意図した磁気共鳴 画像形成技術には、これに限定されるものではないが、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、 ＮＭＲ分光法、および電子スピン共鳴（ＥＳＲ）が含まれる。好適な画像形成様 式はＮＭＲである。

当該技術分野の技術者が理解するであろう如く、このコントラスト剤の患者・＼ の投与は、種々の服用形態を用いた種々の様式、例えば脈管内、経口、直腸経由 などで実施され得る。好適には、脈管内投与である。投与するに有効な用量およ び特別な投与様式は、年令、体重および特別な動物、そして検査すべきそれらの 領域、並びに用いるべき本発明の特別なコントラスト剤に応じて変化する。典型 的には、最初に低レベルで服用を開始した後、所望のコントラスト増強が達成さ れるまで上昇させる。

一般的指針として、典型的には患者の体重１ｋｇ当たり各々、式［１］、［Ｉ　 Ｉ］、［Ｉ　Ｊ　１３、［ＩＶコおよび［■コで表される脂質可溶化合物を約０ ．１ｍｇから約１ｇ、そして常磁性イオンを約１から約５０ミクロモルの量で投 与するが、それよりも高いか或は低い量も用いられ得る。同様に、一般的指針と して、この調合物で脂質まｆコは懸濁剤を用いる場合、一般に、これらの各々は 、その全体調合物の約０．５から約５０重量％の量で用いられ得るが、それより も高いか或は低い量も用いられ得る。

本発明の方法を実施する場合、このコントラスト剤は、単独か、或は他の診断剤 、高療剤マ１コは他の薬剤との組み合わせで用いられ得る。上記他の薬剤には、 風味剤または着色剤の如き賦形剤などが含まれる。

これらのコントラスト剤を用いる場合、好適には、これらを水溶液の中に懸濁さ せ、そしてこのコントラスト媒体を無菌技術で調合する。より小さいリポソーム 類（例えば大きさが１１００ｎ以下）およびミセルまたは乳化させた脂質、並び に常磁性イオンと脂質可溶化合物との簡単な懸濁液を用いることの利点は、静脈 内注射の如き投与を行う直前か或はこれらのコントラスト剤の調合の最終段階と して、何らかの潜在的発鴫因子を除去する目的で０．２２ミクロンのラインフィ ルターを運してこねらのコントラスト剤を濾過することができる点である。

これらのコントラスト剤を安定な調合物に調合する目的で、他の添加剤を用いる ことができる、例えば、静脈内注射用コントラスト剤の調合では、その調合物の 中に非経口添加剤を邑有させることができる。上記添加剤には、等浸透性コント ラスト剤を調合するための張度調節添加剤、例えばデキストロースおよび塩化ナ トリウムが含まれる。これらの張度添加剤は、一般に少量、例えば全調合物の約 ０１から約０５重量％の量で与えられる。加つるに、細菌の増殖を避ける目的で 、最終調合物の中に抗微生物添加剤を含有させてもよい。一般に許容される量で 用いられる」−２抗微生物添加剤には、これに限定されるものではないか、塩化 ペンサルコニウム（典型的には全調合物の０．０１重量％）、ベンジルアルコー ル（典型的には１−２重量％）、クロロブタノール（典型的には０．２５−０　 ５重１％）、メタクレゾール（典型的には０．１−０．３重量％）、ｐ・−ヒド ロキシ安臥香酸ブチル（典型的にはＯ，Ｏ］、５重量％）、ｐ−ヒドロキシ安息 香酸メチル（典型的には０．１−０．２重量％）、ｐ−ビトロキン安想香酸プロ ピル（典型的には０２重量％）、フェノール（０，２５−０，５重量％）および チメロサール（典型的には００１重量％）が含まれる。追加的に、この調合物の 中に抗酸化剤を含有させることも可能であり、これらは特に、このコントラスト 剤が不飽和脂質を含んでいる場合有効である。一般に有効な量で用いられる上記 抗酸化剤には、アスコルビン酸（典型的にはＯ’、　Ｏｉ　−０，５重量％）、 システィン（典型的には０．１−０．５重量％）、モノチオグリセロール（典型 的には０．１−１．０重量％）、重亜硫酸ナトリウム（典型的には０．１．−１ ．０重量％）、異性重亜硫酸ナトリウム（典型的には０．１−１．０重量％）お よびトコフコロール類（典型的には０．０５−０．５重量％）が含まれる。本分 野の技術者が理解するように、本発明のコントラスト剤は、脈管内搬送、何らか の体空洞への搬送または他の搬送標的に特に適切な種々の手段で調合され得る。

本発明のコントラスト剤は、高いＴ１とＴ２緩和の両方を表し、特に脂質を併用 した場合高い。操作に関する如何なる理論によっても範囲を限定することを意図 するものではないが、該脂質可溶化合物および常磁性イオン類と一緒に脂質化合 物を用いると本主題コントラスト剤が高い緩和間を示すことの理由は、これらの 化合物が脂質に可溶な性質を有することと共に、部分的に、これらの化合物が該 脂質化合物の膜の中に該コントラスト剤を固定する付随した能力を有することに よるものであると考えられる。これが今度は、これらのコントラスト剤のタンプ リング（ｔ　ｕｍｂ　Ｉ　ｉ　ｎｇ）を精密に制限して、緩和間を上昇させる働 きをし得る。

本コントラスト剤が示すもう１つの利点は、それらが示す安定性である。実際、 この上昇した安定性によって、より長い貯蔵寿命が得られるばかりでな（、より 重要なことは、これらの化合物が安定なことで毒性の低下がもたらされることで ある。従来技術のコントラスト剤キレート物の多くとは異なり、本主題化合物は 、血清を含んでいる媒体中でさえ高い安定性を示す。実施例で示すように、血清 中の安定性に関する試験において、これらの新規なコントラスト剤からはほとん ど全く金属イオンが解離しないことが示されている。

以下に示す実施例の中で本発明を更に記述する。これらの実施例において、実施 例：１．−８および１０−１７は実際の実施例である。実施例９は予言的実施例 である。これらの実施例は説明の目的のみであり、添付請求の範囲を制限するも のとして解釈されるべきではない。

ム籏刑ユ Ｎ、Ｎ′−ビス−（カルボキシ−オフタデノルアミド−メチル−Ｎ−２゜３−ジ ヒドロキノプロピル）−エチレンジアミン−Ｎ、　Ｎ’　−ジ酢酸マンガン（Ｍ 　ｒ、Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ　ＯＤ　Ｐ　）　（Ｒ＋がオクタデシルでありＲ２が２． ３−ジヒドロキノプロピルでありモしてｎが０である式■）の合成合成ルート （ｉ）３−オクタデシルアミノ−１，２−ジヒドロキシ−プロパン（ＯＤＰ）の 合成 ２００ｍＬのメタノ−・ルの中にオクタデシルアミン（１８ｇ）を！解させた後 、６０℃に加熱した。一定した撹拌下１時間半かけてグリシドール（４，９５ｇ ）を滴下した。この反応混合物を更に１時間還流下に維持した後、室温に冷却し 、そして蒸発乾固することにより、２２ｇの白色固体材料が得られた。次に、こ れをヘキサンから再結晶スルコトニより、融点が８１−８３℃のＯＤＰが得られ た。

（ｉ　ｉ＞　Ｎ、Ｎ’−ビス−（カルボキシーオクタデシルアミドメチレ′ノー Ｎ−１，，２−ジヒドロキノプロピル）−エチレンジアミンＮ。

Ｎ′−ン酢酸（ＥＤＴＡ−ＯＤＯＰ）の合成新鮭なＵ燥）９／−ル（１６０ｒｎ Ｌ）の中に無水ＥＤＴＡ　（１，２８ｇ）と３−オクタデシルアミノ−１，２− ンヒドロキシブロバン（３４３ｇ）を−緒に溶解させた。この反応混合物を３５ −４０”Ｃで１２時間撹拌している間に、無水ＥＤＴＡ粒子が消失して、この溶 液が透明になった。次に、この反応混合物をロータリーエバポレーターにかける ことで乾固させ、４．６ｇの白色固体が得られることて、融点（分解）が１３０ ℃のＥＤＴＡ−ＯＤＰが得られた。

元素分析　０５□ＨＩ１１２Ｎ１０．。

計算値　Ｃ６６，２０：Ｈ１０，９０：Ｎ　５．９４分析値　Ｃ６７，１５：Ｈ １１，４６：Ｎ　５．９０（ｉ　ｉ　ｉ）マンカン−Ｎ、Ｎ’−ビス−（カルボ キン−オクタデシルアミドメチレン−Ｎ−１，２−ジヒドロキノプロピル）−エ チレンジアミンＮ、　Ｎ’−ジ酢酸塩（Ｍｎ−ＥＤＴＡ−ＯＤＰ）の合成２００ ｍＬの水の中にＥＤＴＡ−ＯＤＰ　（０，９４２ｇ）を溶解させた。この反応混 合物の中に炭酸マンガン（０，１１５ｇ）を懸濁させた後、３５°Ｃで一晩撹拌 した。二酸化炭素を放出させ、そしてこの混合物を７０℃に加熱した。この反応 混合物は石鹸様溶液、即ちほとんど透明になった。次に、この反応混合物をロー タリーエバポレーターにかけることで乾固させ、そして１ｇの石鹸様固体である Ｍｎ−ＥＤＴＡ−ＯＤＰが得られた。

実施例１で製造した化名物は上の構造で示す如くである。本開示を一度身につけ た本分野の技術者が理解するであろうように、通常の有機化学技術を用いて、所 望に応じて該アンル輪の１８炭素部分を変えることができる。このアンル鍮中の 炭素原子の数を変えることにより、得られるアノル化常磁性錯体が示す溶解度、 並びにそれが示すインビボ生分布が変化し得る。

！歴炎ｌ Ｎ、Ｎ’−ヒス−Ｃカルボキシーデシルアミドメチル−Ｎ〜２，３−ジヒドロキ ノプロピル）−エチレンジアミンーＮ、　Ｎ’−シ酢酸マンガン（Ｍｎ　ＥＤ” 、Ａ　ＤＤＰ＞　（Ｒ１がデシルでありＲ２が２．３−ジヒドロキノプロピルで ありそしてｎがＯである式Ｉ）の合成構造 （ｉ）３−デシルアミノ−１，２−プロパンジオール（ＤＤＰ）の合成重賞的１ １：ＵＩｓｐｅｒｇｅｒ他、Ｊ、Ｐｒａｋｔ、Ｃｈｅｍｉｅ。

２７巻、１９５−２１２頁（１９６５）（この開示は、その全体がここでは参照 にいれられる）の操作に従った。詳細には、２５０ｍＬのメタノール中６０から ８０℃で１５８ｇのデシルアミン（０，１Ｍ）と７４ｇのグリシドール（０，１ Ｍ）を混合した後、１０時間還させた。

ロータリーエバポレーターでメタノールを除去した。この笠成物は半固体であり 、２３．２ｇ（収率１００％）得られた。ヘキサンを用いて再結晶した後、融点 が６５−６７℃（文献の融点７０−７０．５℃）の純粋な白色固体であるＤＤＰ が回収された。

（ｉ　ｉ）　Ｎ、Ｎ’−ビス−（カルボキシ−デシルアミドメチル−Ｎ−２゜３ −ジヒドロキンプロピル）−エチレンジアミン−Ｎ、　Ｎ’−ジ酢酸（ＥＤＴＡ −ＤＤＰ）の合成 １００ｍＬの乾燥メタノール中で無水ＥＤＴＡ　（０，００５Ｍ、１．２８ｇ） とＤＤＰ　（０，０１Ｍ、２．３１　ｇ）を−緒に混合した。この反応混合物を ３５−４０℃で１２時間撹拌している間に、無水ＥＤＴＡ粒子が消失して、この 溶液が透明になった。次に、この反応混合物をロータリーエバポレーターにかけ ることで乾固させ、３．２ｇ（８９％）の白色固体であるＥＤＴＡ−ＤＤＰが得 られた。

元素分析：Ｃ３６Ｈｔ。Ｎ４０．。

計算値　Ｃ６０，１４＋Ｈ９，８１；　Ｎ　７．７９分析値　Ｃ５９，０４：Ｈ １０，１０；Ｎ　７．５４（ｉ　ｉ　ｉ）Ｎ、Ｎ’−ビス−（カルボキシ−デシ ルアミドメチル−Ｎ−２゜３−ジヒドロキシプロピル）−エチ１ノンジアミンー Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸マンガン（Ｍｎ−ＥＤＴＡ−ＤＤＰ）の合成１、ＯＯｍＬの水 に炭酸マンガン（０，２３ｇ）とＥＤＴＡ−ＤＤＰ（１，４４ｇ）を加えた後、 この反応混合物を４０−４５℃で一晩撹拌した。二酸化炭素を放出させ、そして この混合物を７０℃に加熱し、この時点て、この反応混合物は石鹸様溶液、即ち ほとんど透明になつｔこ。

これをロータリーエバポレーターにかけることで乾固させ、そして石鹸様固体で あるＭｎ−ＥＤＴＡ−ＤＤＰが１．３９ｇ　（８９，８％収率）得Ｎ、ＨＨ’− ビス−（カルボキシーラウリルアミドメチルーＮ−２，３−ジヒドロキ／プロピ ル）−エチレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸マンガン（Ｍ　ｎ−Ｅ　Ｄ　ＴＡ　 Ｉ−、Ｄ　Ｐ　）　（Ｒ＋がドデシルでありＲ２が２．３−′）ヒドロキシプロ ピルでありそしてｎがＯである式Ｉ）の合成構造 （ｉ）３−ラウリルアミノ−１，２−ジヒドロキシ−プロパン（ＬＤＰ）の合成 本質的にＵｌ　ｓｐｅｒｇｅｒ他、Ｊ、Ｐｒａｋｔ、Ｃｈｅｍｉｅ。

２７巻、１９５−２１２頁（１９６５）　（この開示は、その全体がここでは参 照にいれられる）の操作に従った。詳細には、１５０ｍＬのメタノール中６０° Ｃで５時間、１８．５４ｇのラウリルアミン（０，１Ｍ）と７４ｇのグリシドー ル（０，１Ｍ）を混合した。この混合物を７０℃で１時間還させた。次に、ロー タリー二バボレーターでメタノールを除去した。この生成物は固体であり、１５ ．３ｇ（収率５９％）得られた。

ヘキサンから再結晶した後、融点が７５−７６℃（文献の融点７ロー７６．５℃ ）の白色結晶としてＬＤＰが回収された。

（ｉ　ｉ）　Ｎ、Ｎ’−ビス−（カルボキシ−ラウリルアミドメチル−Ｎ−２゜ ３−ジヒドロキノプロピル）−エチレンジアミン−Ｎ、　Ｎ’−ジ酢酸（ＥＤＴ Ａ−ＬＤＰ）の合成 新鮮な乾燥メタノール（１６０ｍＬ）の中に無水ＥＤＴＡ　（２，５６ｇ、０． Ｏ］、Ｍ）とＬＤＰ　（５，１９ｇ、０．０２Ｍ）を−緒に溶解させた。この反 応混合物を３５−４０℃で１２時間撹拌している間に、無水ＥＤＴＡ粒子が消失 して、この溶液が透明になった。次に、この反応混合物をロータリーエバポレー ターにかけることで乾固させ、７．７５　ｇ（１００％の収率）の白色固体であ るＥＤＴＡ−ＬＤＰが得られた。

元素分析　Ｃ４ｏＨ７ｇＮ４０＋。

計算値　Ｃ６１，９９；Ｈ１０，１４；Ｎ　７．２３分析値　Ｃ６１５０；Ｈ１ ０，１８；Ｎ　７．０６（ｉ　ｉ　ｉ）　Ｎ、Ｎ−ビス−（カルボキン−ラウリ ルアミドメチル−Ｎ−２，３−ジヒドロキ／プロピル）−エチレンジアミン−Ｎ 、　Ｎ’−ノ酢酸マンガン（Ｍｎ−ＥＤＴＡ−ＬＤＰ）の合成２００ｍＬの水に 炭酸マンガン（０，１９ｇ；Ｏ，００１６Ｍ）とＥＤＴＡ−ＬＤＰ　（１，２５ ｇ　：　０．００１６Ｍ）を加えた後、この反応混合物を４０℃で一晩撹拌した 。二酸化炭素を放出さ也そしてこの混合物を７０℃に加熱し、この時点で、この 反応混合物は石鹸様溶液、即ちほとんど透明になった。これをロータリーエバポ レーターにかけることで乾固させ、そして石鹸様固体であるＭｎ−ＥＤＴＡ−Ｌ ＤＰが０９２ｇ（６８，４％収率）得られた。

害施例４ Ｎ、　Ｎ’−−ビス−（刀ルポキノアミドメチル−Ｎ−２−メトキシエチレン） −Ｎ−カルボキンーオクタデンルアミドメチルージエチレントリアミン−丁く、 Ｎ′−ジ酢酸マンガン（Ｍ　ｎ　Ｄ　Ｔ　Ｐ　Ａ　Ｏ、Ａ　）　（Ｒ＋がオフタ デノルでありＲ２がＨでありＲ８が２−メトキンエチルでありＲ４がＨでありＡ がＮでありモして２が１である式ＩＶ）の合成（ｉ）Ｎ、Ｎ’−ビス−（カルボ キシアミドメチル−Ｎ−（２−メトキシエチル））−ジエチレントリアミン−Ｎ 、Ｎ’、Ｎ’−）り酢酸（ＤＴＰＡ−ＭＥＡ）の合成 乾燥メタノール（５０ｍＬ）の中でジエチレントリアミン−Ｎ、Ｎ’。

Ｎ′−トリ酢酸（ＤＴＰＡ）（０，７９ｇ）と新しく蒸留した２−メトキシエチ ルアミン（０，３ｇ）を混合し、た後、−晩撹拌した。この混合物は透明になっ た。次に、メタノールを蒸発させることで、白色固体であるＤＴＰＡ−ＭＥＡが ０．８４ｇ得られた。

（ｉ　ｉ）　Ｎ、Ｎ’−ビス−（カルボキシアミドメチル−Ｎ−２−メトキシエ チレン）−Ｎ′−カルボキシ−オクタデシルアミドメチル−ジエチレントリアミ ン＝Ｎ、　Ｎ’−ジ酢酸（ＤＴＰＡ−ＯＡ−ＭＥＡ）の合成 オクタデシルアミン（０，８０７ｇ）とＤＴＰＡ−ＭＥＡ　（１，，２９６ｇ） をＮ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍＬ）と−緒ニｆｉ合した後、５ ｍＬのＤＭＦ中のジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）溶液に０−５℃で 滴下し、そして２時間撹拌した。次に、この温度を更に１時間かけて４０−４５ ℃に上昇させ、この後反応が完結した。次に、ＤＭＦを減圧下で蒸発除去し、そ の残渣を水で希釈した後、沈澱物を濾過で除去した。次に、減圧下で水を蒸発さ せることにより、石鹸様材料であるＤＴＰＡ−ＯＡ−ＭＥＡが１．５ｇ得られた 。

（ｉ　ｉ　ｊ）　Ｎ、Ｎ’−ビス−（カルボキシアミドメチル−Ｎ−２−メトキ シエチレン）−Ｎ′−カルボキシーオクタデシルアミドメチルーノエチレントリ アミンーＮ、　Ｎ’−ン酢酸マンガン（Ｍｎ−ＤＴＰＡ−ＯＡ）の合成 ８０ｍＬの水と一緒に炭酸マンガン（０，２５ｇ）とＤＴＰＡ−ＯＡ−ＭＥＡ　 （１５ｇ）を混合した後、−晩撹拌することで、石鹸様溶液が得られた。更に炭 酸マンガン（０，２５ｇ）を加えた後、−晩撹拌した。少量の未反応炭酸マンガ ンを濾過で除去した後、このサンプルをロータリーエバポレーターで蒸発させる ことにより、石鹸様材料であるＭｎ−ＤＴＰＡ−ＯＡが１８６ｇ得られた。

実施例５ Ｎ、　Ｎ’−ビス−（カルボキノオクタデシルアミドメチル−Ｎ−２，３−ジヒ ドロキノプロピル９−ジエチレントリアミンーＮ、　Ｎ’−トリ酢酸ガドリニウ ム（Ｇｃｌ−ＤＴＰＡ−ＯＤＰ）（Ｒ，がオクタデシルでありＲ３が２．３−ジ ヒドロキノプロピルでありｎが１である式Ｉ）の合成構造 （ｉ）Ｎ、Ｎ′−ビス−（カルボキン万りタデンルアミドメチルーＮ−２゜３− ジヒドロキノプロピル）−ジエチレントリアミン−Ｎ、Ｎ’。

Ｎ′−トリ酢酸（ＤＴＰＡ−ＯＤＰ）の合成１５０ｍＬの乾燥メタノールの中に ＯＤＰ　（３，４３ｇ）を溶解させた後、４０℃に加熱した。ジエチレントリア ミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）の無水物（１，７９ｇ）を撹拌しながら加えた後、 この混合物を一晩撹拌した。この溶液は透明になった。次に、この溶液を蒸発さ せることで、白色固体生成物である０ＤＰ−ＤＴＰＡ　（５，２ｇ）が得られた 。

（ｉ　ｉ）　Ｎ、Ｎ’−ビス−（カルボキノオクタデシルアミドメチルーＮ−２ ，３−ジヒドロキンプロピル）−ジエチレントリアミニ／−Ｎ。

Ｎ’、Ｎ’−トリ酢酸がトリニウム（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−ＯＤＰ）の合成 ２０ｍＬのエタノールの中に塩化ガドリニウム（０，３４ｇ）　（水を２８８％ 含有）を溶解させ、２０ｍＬのエタノール中１ｇの０ＤＰ−ＤＴＰＡと一緒に混 合し、２４時間撹拌した後、蒸発乾固した。この混合物に再びエタノール（２０ ｍＬ）を加えた後、再びこの混合物を蒸発乾固した。この段階を更に３回繰り返 すことでＧｄ−ＤＴＰＡ−ＯＤＰが１．１６８ｇ得られた。

実施例６ Ｎ、Ｎ’−−ビス−（カルボキンオクタデシルアミドメチル−Ｎ−２，３−ジヒ ドロキンプロピル）−ジエチレントリアミンーＮ、Ｎ’、Ｎ’−ト’Ｊ酢酸第二 ｈ　（Ｆｅ　ＤＴＰＡ　０ＤＰ）（Ｒ＋がオクタデシルでありＲ２が２．３−ジ ヒドロキノプロピルでありｎｂ＜１である式Ｉ）の合成Ｎ、　Ｎ’−ビス−（カ ルボキノオクタデシルアミドメチルーＮ−２，３−ジヒドロキノプロピル）−ジ エチレントリアミンーＮ、Ｎ’、Ｎ’−）り酢酸部Ｈ鉄（Ｆｅ−ＤＴＰＡ−ＯＤ Ｐ）の合成２０　ｍ　Ｌのエタノールの中に塩化第二鉄（０，１６ｇ）を溶解さ せ、２０ｍＬのエタノール中１ｇの０ＤＰ−ＤＴＰＡと一緒ニ混合シ、２４時間 撹拌した後、蒸発乾固した。これに再び２０ｍＬのエタノールを加えた後、この 混合物を蒸発乾固した。この段階を更に３回繰り返した。

緑黄色固体であるＦｅ−ＤＴＰＡ−ＯＤＰが約１ｇ得られた。

実施例７ １．７−ビス−（カルボキシ−オクタデシルアミドメチル−Ｎ−２，３−ジヒド ロキシブロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロデカン−４，１０−ジ 酢酸マンガン（Ｍｎ　ＤＯＴＡ　０ＤＰ）（Ｒ１がオクタデシルでありＲ２が２ ，３−ジヒドロキンプロピルでありｎが１でありそしてｍが１である式１１０の 合成 （ｉ）無水１．４．７．　］、　］Ｏ−テトラアザシクロドデカンー１４．７． １０−テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）の合成 １、４．７．１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸 の２ｇを３０ｇの無水酢酸と混合した後、８時間加熱した。この反応混合物を室 温にまで冷却した後、沈澱物を濾過することでＤＯＴＡ無水物が得られた。

（ｉ　ｉ）　１．７−ビス−（カルボキシーオクタデンルアミドメチルーＮ−２ ，３−ジヒドロキンプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン −４，１０−ジ酢酸（ＤＯＴＡ−ＯＤＰ）の合成 りＯＴＡ無水物（０，７４ｇ）とＯＤＰ　（１，３７ｇ）を５ＱｍＬの新鮮な乾 燥メタノールと一緒に混合した後、−晩撹拌した。この反応混合物は透明になっ た。次に、メタノールを蒸発除去することで、白色固体であるＤＯＴＡ−ＯＤＰ が得られた。

（ｉ　ｉ　ｉ）　１．７−ビス−（カルボキノ−オクタデシルアミドメチル−Ｎ −２，３−ジヒドロキシプロピル）　−１，４，７，１０−テトラアザシクロド デカン−４，１０−ジ酢酸マンガン（Ｍｎ−Ｄ。

ＴＡ−ＯＤＰ）の合成 １００ｍＬの水と一緒に炭酸マンガン（０，１１５ｇ）とＤＯＴＡ−ＯＤＰ（Ｉ ｇ）を混合した後、２時間撹拌し、そして次に、４０℃に加軌した後、更に２時 間撹拌した。この反応混合物を蒸発させるここで石鹸様固体であるＭｎ−ＤＯＴ Ａ−ＯＤＰが１ｇ得られた。

実施例８ リポソーム状Ｍｎ−ＥＤＴＡ−〇ＤＰ、Ｍｎ−ＤＴＰＡ−ＯＡ−ＭＥＡ、Ｇｄ− ＤＴＰ、Ａ−ＯＤＰ、Ｍｎ−ＥＤＴＡ−ＤＤＰおよびＭｎ−ＥＤＴＡ−ＤＤＰの 製造 下記の如く、小さい単一薄膜（ｕｎｉ　Ｉａｍｃｌ　Ｊａｒ）リポソームの中に Ｍｎ−ＥＤＴＡ−ＯＤＰを組み込んだ。クロロホルムの中に卵のホスファチジル コリン（Ｅ　Ｐ　Ｃ）とコレステロール（８：２のモル比）を懸濁させた後、こ の溶液に、３３パ一セントモル濃度のＭｎ−ＥＤＴＡ−ＯＤＰを加えた。次に、 減圧下でクロロホルムを蒸発させた後、この乾燥させた脂質とＭｎ−ＥＤＴＡ− ＯＤＰを再び燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）の中に懸濁させた。この混合物をクリ オバイアル（ｃｒｙ。

ｖｉａｌ）に移し、液体窒素中で急冷凍結し、そして５回解凍した。次に、この 材料を、直径が４００ｎｍの孔サイズを有するポリカーボネートフィルターが用 いられている押し出し装置（Ｌｉｐｅｘ　Ｂｉｏｍｅｍｂｒａｎｅｓ、Ｖａｎｃ ｏｕｖｅｒ、Ｂ、Ｃ，、Ｃａｎａｄａ）を用いて１０回押し出すことで、４００ ｎｍのリポソームを生じさせた。この４００ｎｍのリポソームの一部を、次に、 直径が１１００ｎのフィルターを通して１０回押し出すことにより、１１００ｎ のリポソームを生じさせた。この１１００ｎのリポソームの一部を、次に、１５ ％ｍのフィルターを通して１０回押し出すことにより、大きさが３０％ｍのリポ ソームを生じさせた。以前に、半弾性光散乱により、４００ｎｍのフィルターを 通した上記押し出、により大きさが約４００ｎｍのリポソームが生じ、１００ｒ 、ｍのフィルターを用いると大きさが約１１００ｎのリポソームが生し、そして １５％ｍのフィルターを用いると大きさが約３０ｎｍのリポソームが生じること が示されていた。同様な様式で、４００ｎｍ、１１００ｎおよび３０％ｍのリポ ソーム状Ｍ　ｎ　−Ｄ　Ｔ　Ｐ　Ａ−ＯＡ−ＭＥＡ、Ｇｄ−ＤＴＰＡ−ＯＤＰ、 Ｍｎ−ＥＤＴＡ−ＤＤＰおよびＭｎ−ＥＤＴＡ−ＤＤＰ化合物も製造した。

衷礁珂旦 「現代薬学Ｊ　（Ｍｏｄｅｒｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ）、５０５−５０ ７頁、Ｇ１１ｂｅｒｔ　ＢａｋｅｒおよびＣｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ　Ｒｈｏｃｌ ｅｓ編集、Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ　Ｉｎｃ、。

Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、Ｎ￥　（１９９０）に記述されている技術に従うと共にそこ に記述されている材料を用いて本発明のコントラスト剤と一緒に静脈用脂質エマ ルジョンを調合して、本発明のコントラスト剤を含んでいる乳化調合物を生じさ せる。詳細には、下記のエマルジョンを調製する。

実施例９Ａ 大豆油が１０％であり、卵のホスファチジルコリン（Ｅ　Ｐ　Ｃ）が１．２％で あり、グリセロールが２２５％であり、そして水が１００ｍＬである。

実施例９Ｂ 大豆油が２０％であり、Ｆ、　Ｐ　Ｃが１．２％であり、グリセロールが２．２ ５％であり、そして水が１００ｍＬである。

実施例９Ｃ 大豆油が５％であり、べにばな油が５％であり、ＥＰＣが１２％であり、グリセ ロールが２５％であり、そして水が１００ｍＬである。

実施例９Ｄ 綿実油が１５％であり、大豆の燐脂質が１２％であり、そしてソルビトールが５ ％である。

求狸 Ｂｉ　Ｍｎ　ＥＤＴＡ　ＤＤＰ　（ＬＤＰ、０ＤＰ）（Ｒ＋がオクタデシルであ りＲ２が２．３−ジヒドロキシプロピルでありＲ８がエチレンでありそしてｍが ０である弐■）の合成 （ｉ）Ｎ、Ｎ’ンーｓ、３−ジヒドロキシプロピル−エチレンジアミン（Ｄｉ− ＤＰＥＡ）の合成 メタノール（７０ｍＬ）の中にエチレンジアミン（６ｇ）を溶解させに後、６０ ℃に加熱した。メタノール（３０ｍＬ）で希釈したグリシドール（１４，８ｇ） を４５分間かけて、その沸騰しているエチレンジアミン溶液に滴下した。この混 合物を更に２時間撹拌しながら還流させた。

ロータリーニバポレーターを用いてメタノールを蒸発させることによりＤｉ−Ｄ ＰＥＡが２０ｇ得られた。

（ｉ　１）Ｂｉ−ＥＤＴＡ−ＤＤＰの合成３ＱｍＬの乾燥メタノールの中に２ｇ のＤｉ−ＤＰＥＡを溶解させ、これを滴下した後、充分に撹拌する。次に、この 混合物に室温で１時間かけて、５．１ｇの無水ＥＤＴＡと１００ｍＬの乾燥メタ ノールを加えた後、この混合物を室温で３時間連続撹拌した。この反応混合物に ＤＤＰ（４，７ｇ）を加え、そしてこの混合物を更に４時間撹拌した。次に、こ の反応温度を５０℃に上昇させ、この混合物を１時間撹拌した後、溶媒を蒸発さ せることにより、固体状のＢｉ−ＥＤＴＡ−ＤＤＰが１１゜４ｇ得られた。

（ｉ　ｉ　ｉ）Ｂ　ｉ−Ｍｎ−ＥＤＴＡ−ＤＤＰの合成１００ｍＬの水の中にＢ ｉ−ＥＤＴＡ−ＤＤＰ　（５，９ｇ）を溶解させた後、炭酸マンガン（１，，２ ｇ）を加えた。この混合物を一晩撹拌した後、７０℃に加熱し、そして更に１時 間撹拌した。水を蒸発させて除去することにより、Ｂｉ−Ｍｎ−ＥＤＴＡ−ＤＤ Ｐが６ｇ得られた。

実施例１０に関して上に示した構造から明らかにように、この化合物Ｂｉ−Ｍｎ −ＥＤＴＡ−ＤＤＰは、２個以上の常磁性イオンをキレートし得るキレート単位 を含んでいる。この化合物は２個のみのＭｎイオンをキレートするように示した が、これは望まれるならば、１つの分子中に常磁性イオン類の２種以上、例えば Ｍｎ″２とＦｅ”、Ｇｄ４３とＦｅ”、Ｇｄ”とＭｎ”およびＦｅ”とＦｅ”を キレートするように製造され得プールしたヒト血清から得られるヒト血清アルブ ミンの１ｇと、標準食塩水１Ｑｃｃ中１０ｍｇのＥＤＴＡ−ＤＤＰとを混合した 。この混合物Ｇ、Ｈｅａｔ　Ｓｙｓｔｅｍｓプローブ５ｏｎｉｃａｔｏｒ　（Ｈ ｅａｔ　Ｓｙｓｔｅｍｓ　ＰｒｏｂｅｓＳＦａｒｍｉｎｇｄａｌｅ、Ｎ’ｉ’） を用いレベル４て１分間音波処理した。次に、この材料を４℃に冷却し、４８時 間後、この調合物に２．５ｍｇのＭｎＣ１，を加えた。次に、この調合物を、標 準食塩水に対して４８時間透析することにより、アルブミンの中に懸濁している （非共有結合的に結合している）Ｍｎ−ＥＤＴＡ−ＤＤＰを生じさせた。

実施例１２ 音波処理を用いる代わりに、該アルブミンとＭｎ−ＥＤＴＡ−ＤＤＰを１００℃ の温度に２分間加熱する以外は、本質的に実施例１１の操作該アルブミンとＭｎ −ＥＤＴＡ−ＤＤＰを７５℃の温度に６０分間加熱する以外は、本質的に実施例 １２の操作に従った。

実施例１４ Ｍｎ−ＥＤＴＡ−ＤＤＰを膜二重層の中に組み込む実施例８に従って製造したリ ポソームに、ミクロフルイダイザ−（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉ　ｃｓ、Ｎｅｗｔ ｏｎ、ＭＡ）を受けさせた。詳細には、これらのリポソームを、１６．０００ｐ ｓｉの圧力および４５０ｍＬ／分の流量で、そのミクロフルイダイザ−１：１０ 回通し１こ。この得られるリポソームの平均サイズは３３０−４０ｎであり、こ れを、撫弾性光散乱（ＱＥＬ）で確認した。

実施例１５ 本発明のコントラスト剤と比較する目的で、塩化マンガンの溶液と塩化マンガン のリポソームを調製した。詳細には、塩化マンガンの水溶液の中に乾燥させた脂 質８・２ＥＰＣ／コレステロールを再懸濁させることによって、ＭｎＣ］ｚのリ ポソームを調製した。これらのＭｎＣｌ２リポソーム類を製造する目的で、１０ から５００ミリモルのマンガンから成る範囲の異なる濃度のＭｎＣｌ２溶液を用 いた。徹底的な透析により、捕捉されていないマンガンを除去した。

実施例１６ Ｎ、　Ｎ’−ビス−（カルボキシ−オクタデシルアミドメチル−Ｎ−２，３−ジ ヒドロキシプロピル）−シクロヘキサン−１，２−ジアミノ−Ｎ。

Ｎ′−ジ酢酸マンガン（Ｍ　ｎ　ＣＨＴ　Ａ　ＯＤ　Ｐ　）　（Ｒ＋がオクタデ シルてありＲ２が２．３−ジヒドロキシプロピルでありそしてＢがシクロへキー ／ルである式ＩＩ）の合成 （」）無水フクロヘキサン−１，２−ンアミノーＮ、　Ｎ、　Ｎ’、　Ｎ’−テ トラ酢酸（ＣＨＴＡ）の合成 フクロヘキサン−１，２−ンアミノ−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラ酢酸（３，４ ６ｇ）を無水酢酸（３０ｇ）と混合した後、８時間加熱した。

この反応混合物を室温にまで冷却した後、沈澱物を濾過して除去することで無水 フクロヘキサン−１，２−ンアミノ−Ｎ、　Ｎ、　Ｎ′、　Ｎ’−テトラ酢酸が 得られた。

（ｉｉ）Ｎ、Ｎ’−ビス−（カルボキシ−オクタデシルアミドメチル−Ｎ−２， ３−ジヒドロキンプロピル）−シクロヘキサン−１，２−ジアミノ−Ｎ、　Ｎ’ −ジ酢酸（ＣＨＴＡ−ＯＤＰ）の合成ＣＨＴＡ無水物（３，１ｇ）とＯＤＰ　（ ６，８６ｇ）を１００ｍＬの新鮮な乾燥メタノールと一緒に混合した後、−晩撹 拌した。この反応混合物は透明になった。次に、メタノールを蒸発除去すること で、白色固体であるＣＨＴＡ−ＯＤＰが得られた。

（ｉ　ｉ　ｌ）　Ｎ、Ｎ’−ビス−（カルボキノ−オクタデシルアミドメチル− Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル）−シクロヘキサン−１，２−ンアミノーＮ 、　Ｎ’−ジ酢酸マンガン（Ｍｎ−ＣＨＴＡ−ＯＤＰ）の合成 １００ｍＬの水と一緒に炭酸マンガン（０，６ｇ）とＣＨＴＡ−ＯＤＰ（５ｇ） を混合した後、２時間撹拌し、そして次に、４０℃に加熱した。この混合物を更 に２時間撹拌し、そして水を蒸発させることで石鹸様固体であるＭｎ−ＣＨＴＡ −ＯＤＰが５ｇ得られた。

実施例１７ リポソーム状Ｍ　ｎ　−Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ−○ＤＰ、Ｍｎ−ＤＴＰＡ−ＯＡ−ＭＥ Ａ、Ｇｄ−ＤＴＰＡ−ＯＤＰ、Ｍｎ−ＥＤＴＡ−ＤＤＰおよびＭｎ−ＥＤＴＡ− ＤＤＰの生体外緩和度 実施例８に従って製造した本発明のリポソーム状コントラスト剤を、公知濃度の ストック溶液から順次希釈した。試験の目的で希釈した濃度を、それぞれ０．５ ｍＭ、０．２５ｍＭ、０．１２５ｍＭ、領１００ｍＭ、０．０５ｍＭおよび０． ０２．５ｍＭで一定に保持した。ＱＤヘッドコイルが備わっているＴｏｓｈｉｂ ａ　ＭＲＴ　５０Ａ　Ｏ，５Ｔｅ５ｌａ（２１，３ＭＨｚ）クリニカルマグネッ ト（ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｍａｇｎｅｔ）　（Ｔｏｓｈｉｂａ　ＭＲＩ　５ｃａｎ ｎｅｒ、Ｎａ５ｕ。

Ｊａｐａｎ）を用いてサンプルを検査した。次に、得られるスキャンに関するシ グナル強度を、コンピューター曲線当てはめプログラム（Ｆｉｔ　Ａｌｌ、ＭＴ Ｒソフトウェア−、バージョン１．１）を用いて統計学的に分析した。得られる 緩和度をその濃度に対して回帰させることによって、Ｒ１（１／Ｔｌミリモル秒 −Ｉ）とＲ，２（１／Ｔｌミリモル秒−りを決定した。これらの結果を、本発明 の範囲内でない他の化合物に関する同様なスキャンと比較した。詳細には、本発 明のコントラスト剤に関する比較として、Ｇｄ−ＤＴＰＡ　（リポソームなし） 、Ｍｎ−ＥＤＴＡ−、−ＭＥＡ（リポソームなし）　、Ｍｎ−ＥＤＴＡ−ＭＥＡ 　（０，１ミクロンのリボ゛ノームの中に組み込まれている）および燐酸塩緩衝 食塩水（ＰＢＳ）に関するＱ、５Ｔｅｓｌａス干ヤンを得た。

その結果を以下の表１に示す。表Ｉに示されているように、本発明のコントラス ト剤は優れた緩和度を示している。Ｍ　ｎ　−Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ　−Ｄ　Ｄ　Ｐを 含んでいる最小（３０ｎｍ）リポソームに関する緩和度が最大である。

表■ Ｑ、５Ｔｅｓｌａにおけるコントラスト剤の緩和皮表１中の全てのリボソート実 施例において、脂質濃度は２００ｍＭであり、そして全てのリポソームは、その ８０モル％が卵ホスファチジルコリ゛／（ＥＰＣ）で構成されておりそしてその ２０モル％がコレステロールで構成されている。また、各々のリポソームと化合 物の組み合わせ（例えばＭ　ｎ−Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ、　−Ｄ　Ｄ　Ｐリポソーム） に関して、これらのリポソーム類の３３モル％は該化合物（例えばＭｎ−ＥＤＴ Ａ−ＤＤＰ）で構成されておりそしてその６７モル％はＪｌｆＪｔ　（８：　２ ＥＰＣ／コレステロール）で構成されている。

表１におし）で、Ｒ１およびＲ２は、比較として１／Ｔ１と］／Ｔ２を表してい る燐酸塩緩衝食塩水（Ｐ　Ｂ　Ｓ）を除き、秒−１毎の常磁性イＩン１ニリモル 当たりの１／’ＴＩと１／Ｔ２を表している。

Ｇｄ　−ＤＴＰＡ、Ｍｎ−ＥＤＴＡ−ＭＥＡ、Ｍｎ−ＥＤＴＡ−ＭＥＡリポソー ムおよびＰＢＳは全て比較実施例である。Ｇｄ−ＤＴＰＡおよびＭｎ−ＥＤＴＡ −ＭＥＡはリポソームなしの錯体である。Ｍ　ｎ　−Ｅ　ＤＴＡ−ＭＥＡリポソ ームは、リポソームの中に捕捉されているその錯体を表している。他の全てリポ ソーム実施例に関する個々の錯体は、リポソームの膜の中に組み込まわている。

１１て明らか（＝示されているように、本発明のコントラスト剤は高し緩和度を 示している。

実施例１８ リポソーム状Ｍ　ｎ−Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ−（’）　Ｄ　Ｐの安定性実施例８に従っ て製造した本発明のリポソーム状Ｍｎ−ＥＤＴＡ−ＯＤＰコントラスト・剤を用 いて、安定性に関する実験を実施した。この実験を実施する目的て、ＰＢＳか或 はＰＢＳと５０％ヒト皿清か入っている５００分子量カットオフ透析管（Ｓｐｒ ｅｃｔｒｕｍ　Ｍｅｃｌｉｃａｌ、Ｌｏｓ　Ａｎｇｃｌｅｓ、ＣＡ）の中にＭｎ −ＥＤＴＡ−ＯＤＰリポソームを入れた。ＰＢＳが入っている５００ｍＬのビー カーの中に透析管を宙づりにして、これを４０℃に維持されている振とう水浴の 中に入れた。この透析管から、０、］２および２４時間で、各々の調合物から２ ｍＬのサンプルを入手した。分光光度定量を用いて、サンプルのＭｎ　＋７濃度 を分析した。こ４１らのビーカー内のＰＢＳを８時間毎に交換しｌこ。

その結果を表ＩＩに示す。各々のサンプルにおける変化が低レベルであることは 、本発明のコントラスト剤が高い安定性を示すことを示している。本発明のコン トラスト剤は、特に血清安定性が高いことによって、今まで知られているコント ラス）・剤の多くと区別される。

表ＩＩ 実施例１９ Ｍｎ−ＥＤＴＡ−ＤＤＰおよびＭｎ−ＥＤＴＡ−ＤＤＰアルブミン懸濁液の生体 外緩和度 食塩水の代わりに水を用いる以外は実施例１１に従って、Ｍｎ−ＥＤＴＡ−ＤＤ ＰおよびＭｎ−ＥＤＴＡ−ＤＤＰアルブミン懸濁液（本発明の範囲内に入るコン トラスト剤）を調製した。Ｑ、５Ｔｅｓ　］　ａ　（２１゜３ＭＨｚ）Ｔｏｓｈ ｉｂａ　ＭＲＩスキャナー（Ｎａｓｕ、Ｊａｐａｎ）を用いたＮＭＲで上記サン プルを検査することにより、緩和度を測定した。これらの結果を、不発明の範囲 内でない他の化合物に関する同様なスキャンと比較した。詳細には、本発明のコ ントラスト剤でめるＭｎ−ＥＤＴＡ−ＤＤＰおよびＭｎ−ＥＤＴＡ−ＤＤＰアル ブミン懸濁液（５５℃に加熱したものと加熱していないものの両方）のス子ヤン を得て、それらと、ＰＢＳ、Ｇ（ｊ−ＤＴＰＡ、ＭｎＣ＋２およびＭｎＣｌ、ア ルブミン懸濁液のスキャンと比較した。実施例１５に従ってＭｎＣｌ２およびＭ ｎＣ１□リポソームを調製した。

その結果を表ＩＩＩに示す。該アルブミンＭｎ−ＥＤＴＡ−ＤＤＰの緩和度をそ のＭｎ−ＥＤＴＡ−ＤＤＰ単独が示す緩和度と比較すると、アルブミンを用いる とこのコントラスト剤に関する緩和度が有意に改良される。如何なる操作理論に よっても範囲を限定することを意図するものではないが、アルブミンを用いると Ｍｎ−ＥＤＴＡ−ＤＤＰの緩和度が改良されることは、アルブミンが該コントラ スト剤と結合する結果であると考えられる。この結合は、恐らくは非共有結合で あり、そのＭｎ−ＥＤＴＡ−ＤＤＰのア／ル鎗と該アルブミン分子の疎水性ドメ インの間の引力を表すファンデルワールス力によるものである。また、アルブミ ンは、マンガンと一緒に用いたとしても、同様な緩和度改良は全く生じない、即 ちマンガンとアルブミンが示す緩和度はマンガンイオン単独と同様であることも 、このデータは示している。このアルブミンを加熱したか否かは、Ｍｎ−ＥＤＴ Ａ−ＤＤＰが示す緩和度上昇にほとんど影響を与えていないように見える。

表目■ Ｍｎ−ＥＤＴＡ−ＯＤＰおよびＭｎ−ＥＤＴＡ−ＤＤＰリポソームのインビボ効 力 ３０ｎｍおよび１１００ｎ両方のＭｎ−ＥＤＴＡ−０ＤＰおよびＭｎ−ＥＤＴＡ −ＤＤＰリポソーム（本発明の範囲内に入るコントラスト剤）を実施例８に従っ て調製し、尾の静脈注射を通して肝腫瘍（Ｃ５クローナル誘導上皮様新生物）を 有するラットの中に静脈注射した後、これらのラットを、線形ニーコイルが備わ っている１、５Ｔｅｓｌａ　ＧＥＳｉｇｎａクリニカルマグネットを用いて画像 を得た。画像を得るに先立って、ケタミニ／　（１００ｍｇ／ｍＬ）とアセポウ モジン（１０ｍｇ／ｍＬ）の１０．１容積／容積混合物を用いて、動物に麻酔を かけた。画像パラメーターは下記の通りであった：ＴＲ＝２５０；ＴＥ＝１２； マトリックス−２５６Ｘ１９２　；ＮＥＸ＝８　；ＦＯＶ　１６ｃｍ；スライス 厚＝＝３ｍｍ＋スライスギャップ＝１ｍｍ０画像を前頭面で撮り、軸スカウト画 像（ａｘｉａｌ　５ｃｏｕｔ　ｉｍａｇｅ）をマツプオフした（ｍ２ｐｐｅｃｉ 　ｏｆｆ）ｃ−比較の目的で、実施例１５に従って調製したＭｎＣｌ２およびＭ ｎＣｌ、リポソームもラットに注射した。

その結果を表［ｖのＡ−Ｄに示す。Ｍｎ−ＥＤＴＡ−ＯＤＰの３０ｎｍリポソー ムに関するデータを表１ｖＡに示す。このデータが示すように、これらのＭｎ− ＥＤＴＡ−ＯＤＰリポソーム状コントラスト剤は高い有効性を示す。また、表１ ＶＢ、ＣおよびＤに示すように、Ｍｎ　−ＥＤＴＡ−ＤＤＰリポソーム類は、ｍ ＭＭｎＣＩ２またはＭｎＣｌ□リポソーム類のどちらかを用いたよりもずっと高 い有効性を示す。Ｍｎ　Ｃ１゜またはＭｎＣｌ□ｎＣｌ−ムのどちらかを用いた よりも、該Ｍ　ｎ　−Ｅ　ＤＴＡ−ＤＤＰの１１００ｎリポソームを用いた方が 、肝増強がずっと特異的であった。

表ＩＶＡ 表ＩＶＡにおいて、１匹のラットを用い、各々の服用量で画像化を行った。Ｓ／ Ｎは、ノイズに対するシグナルの比率を表している。

表ＩＶＢ Ｂ　Ｉ　Ｖ　Ｂにおいて　「＊」は、画像化の３０分遅延を表して（する。また 、ＮＡは、指示した用量では画像化されなかつＩこことを示してＬ）る。

用いＩ：リポソームの８０モル％は卵ホスファチジ／ｌ／コ１ノン（ＥＰＣ）て 構成されておりそしてその２０モル％はコＬノステ口一ルで構成さイ１てξする 。Ｍｎ−ＥＤＴＡ−ＤＤＰリポソーム類を用（＼ｌこ場合、こ第１らの１ノポソ ーム内のＭ　ｎ　−Ｅ　Ｄ丁△−ＤＤＰと脂質のモル比１ｊ１３であつｔ、：（ 脂質は８．２ＥＰＣ／コレステロールであった）。このデータ（よ、１匹のラッ トを各々の服用量で画像化することによって得ｌこものである。

表ＩＶＣ 表ＩｖＣにおいて、ＮＴは、腫瘍が全く検出されなかったことを示しており、そ してＮＡは、指示した用量では画像化されなかったことを示している。

表ＩＶＤ （３０分遅延） 表Ｉ　ＶＩ）において、ＮＴは、腫瘍が全く検出されなかったことを示しており 、そ（，２てＮＡは、指示した用量では画像化されなかったことを示Ｍ　ｎ−Ｅ 　Ｄ　ＴＡ　−Ｄ　Ｄ　ＰおよびＭｎ−ＥＤＴＡ−ＤＤＰリポソーム類の外体的 毒性 実施例８：、−従って！Ｉｌ製したＭｎ−ＥＤＴＡ−ＤＤＰおよびＭｎ−ＥＤＴ 　Ａ　−Ｄ　Ｄ　Ｐリボソーノー類を種々の用量で、尾の静脈注射を通して、異 系交配ＩＣＲマウス（Ｈａｒｌａｎ　Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ。

１ｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）に静脈注射した後、１−　Ｄ　５０を測定し た。比較として、ＭｎＣｌ□およびＭｎＣ１，リポソームもまたこのマウスに注 射した。

その結果を表■に示す。表■で明らかなように、Ｍｎ、−ＥＤＴＡ−ＤＤＰが入 っているリポソーム類は、試験した全ての化合物の中で最も低い毒性を示す。Ｍ ｎ−ＥＤＴＡ−ＤＤＰリポソームを用いた場合のＬＤ５０は、Ｉｋｇ当たり１． ０６２ミクロモルのマンガンよりも高い。これは、画像化用服用量が２．５μモ ル／ｋｇ（腫瘍に対する肝臓のコントラストを改良するに適当な量以上）である と仮定すると、４００・１以上の治療インデックスを与える。１０６２μモル／ ｋｇの服用ｌでＭｎ−ＥＤＴＡ−ＤＤＰリポソームを用いた場合、全てのマウス は生存し、そしてこれ（；、マウスが標準食塩水を受けた時と同じ活性スコアを 示しｔこ。

表■ 生体内毒性試験 一ルて構成されている直径が１１００ｎのリポソームの中に捕捉されている塩化 マンガン塩を表している。また、リポソーム中Ｍｎ−ＥＤＴＡ−ＤＤＰは、１３ のＭｎ−ＥＤＴＡ−ＤＤＰと脂Ｍ（ここで、この脂質は８　：　２ＥＰＣ／コレ ステロールである）で構成されている１ｏ。

１１ｍのリポソームを表している。

補正書の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の７第１項） 平成５年１１月１８日−

Claims (104)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 各々のＲ１は独立して、置換もしくは未置換のＣ７−Ｃ３０直鎖もしくは環状化 合物であり、 各々のＲ２は独立して、内部にＯ、ＮＨ、ＮＲ３またはＳが割り込んでいてもよ い置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ３０直鎖もしくは環状化合物であり、ここで、 Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルであり、そして ｎは、０から１である］ で表される化合物との組み合わせで常磁性イオンを含んでいる磁気共鳴画像形成 用コントラスト剤。
2. ２．Ｒ１が未置換のＣ７−Ｃ３０アルキルである請求の範囲１のコントラスト剤 。
3. ３．Ｒ１が未置換のＣ８−Ｃ１８アルキルである請求の範囲２のコントラスト剤 。
4. ４．Ｒ２がＣ２−Ｃ６アルキルである請求の範囲１のコントラスト剤。
5. ５．Ｒ２がＯＨで置換されている割り込みなしＣ２−Ｃ６アルキルである請求の 範囲４のコントラスト剤。
6. ６．Ｒ２が内部にＯが割り込んでいる未置換のＣ２−Ｃ６アルキルである請求の 範囲４のコントラスト剤。
7. ７．Ｒ１がオクタデシルでありＲ２が２，３−ジヒドロキシプロピルでありそし てｎが０である請求の範囲１のコントラスト剤。
8. ８．Ｒ１がデシルでありＲ２が２，３−ジヒドロキシプロピルでありそしてｎが ０である請求の範囲１のコントラスト剤。
9. ９．Ｒ１がドデシルでありＲ２が２，３−ジヒドロキシプロピルでありそしてｎ が０である請求の範囲１のコントラスト剤。
10. １０．Ｒ１がオクタデシルでありＲ２が２，３−ジヒドロキシプロピルでありそ してｎが１である請求の範囲１のコントラスト剤。
11. １１．該常磁性イオンが、Ｃｒ＋３、Ｃｏ＋２、Ｍｎ＋２、Ｎｉ＋２、Ｆｅ＋３ 、Ｆｅ＋２、Ｌａ＋３、Ｃｕ＋２、Ｇｄ＋３、Ｃｅ＋３、Ｔｂ＋３、Ｐｒ＋３、 Ｄｙ＋３、Ｎｄ＋３、Ｈｏ＋３、Ｐｍ＋３、Ｅｒ＋３、Ｓｍ＋３、Ｔｍ＋３、Ｅ ｕ＋３、Ｙｂ＋３およびＬｕ＋３から成る群から選択されるイオンを含んでいる 請求の範囲１のコントラスト剤。
12. １２．該常磁性イオンが、Ｍｎ＋２、Ｆｅ＋３およびＧｄ＋３から成る群から選 択されるイオンを含んでいる請求の範囲１１のコントラスト剤。
13. １３．該常磁性イオンがＭｎ＋２である請求の範囲１２のコントラスト剤。
14. １４．該常磁性イオンがＭｎ＋２である請求の範囲７のコントラスト剤。
15. １５．該常磁性イオンがＭｎ＋２である請求の範囲８のコントラスト剤。
16. １６．該常磁性イオンがＭｎ＋２である請求の範囲９のコントラスト剤。
17. １７．該常磁性イオンがＧｄ＋２である請求の範囲１０のコントラスト剤。
18. １８．該常磁性イオンがＦｅ＋２である請求の範囲１０のコントラスト剤。
19. １９．更に脂質化合物を含んでいる請求の範囲１のコントラスト剤。
20. ２０．該脂質化合物が、コレステロール類、ホスファチジルコリン類、ホスファ チジルエタノールアミン類、ホスファチジルセリン類、ホスファチジルグリセロ ール類、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトール類、燐脂質、リゾリピ ッド類、脂肪酸、スフィンゴミエリン、グリコスフィンゴリピッド類、グルコリ ピッド類、グリコリピッド類、スルファチド類、エーテルおよびエステル連結し た脂肪酸を有する脂質類、および重合可能脂質類から成る群から選択される脂質 を含んでいる請求の範囲１９のコントラスト剤。
21. ２１．該脂質化合物が脂質エマルジョン、リポソームまたはミセルの形態である か或はそれらを組み合わせた形態である請求の範囲１９のコントラスト剤。
22. ２２．更に懸濁剤を含んでいる請求の範囲１のコントラスト剤。
23. ２３．該懸濁剤が、ポリエチレングリコール、ラクトース、マンニトール、ソル ビトール、エチルアルコール、グリセリン、レシチン、ポリオキシエチレンソル ビタンモノオレエート、ソルビタンモノオレエートおよびアルブミンから成る群 から選択される懸濁剤を含んでいる請求の範囲２２のコントラスト剤。
24. ２４．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、 各々のＲ１は独立して、置換もしくは未置換のＣ７−Ｃ３０直鎖もしくは環状化 合物であり、 各々のＲ２は独立して、内部にＯ、ＮＨ、ＮＲ３またはＳが割り込んでいてもよ い置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ３０直鎖もしくは環状化合物であり、ここで、 Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルであり、そして Ｂは、内部にＯ、ＮＨ、ＮＲ３またはＳが割り込んでいてもよい置換もしくは未 置換のＣ１−Ｃ３０直鎖もしくは環状化合物である］ で表される化合物との組み合わせで常磁性イオンを含んでいる磁気共鳴画像形成 用コントラスト剤。
25. ２５．Ｒ１が未置換のＣ７−Ｃ３０アルキルである請求の範囲２４のコントラス ト剤。
26. ２６．Ｒ１が未置換のＣ８−Ｃ１８アルキルである請求の範囲２５のコントラス ト剤。
27. ２７．Ｒ２がＣ２−Ｃ６アルキルである請求の範囲２４のコントラスト剤。
28. ２８．Ｒ２がＯＨで置換されている割り込みなしＣ２−Ｃ６アルキルである請求 の範囲２７のコントラスト剤。
29. ２９．Ｒ２が内部にＯが割り込んでいる未置換のＣ２−Ｃ６アルキルである請求 の範囲２７のコントラスト剤。
30. ３０．Ｂが未置換で割り込みなしのＣ３−Ｃ３０シクロアルキルである請求の範 囲２４のコントラスト剤。
31. ３１．Ｂが未置換で割り込みなしのＣ３−Ｃ６シクロアルキルである請求の範囲 ３０のコントラスト剤。
32. ３２．Ｒ１がオクタデシルでありＲ２が２，３−ジヒドロキシプロピルでありそ してＢがシクロヘキシルである請求の範囲２４のコントラスト剤。
33. ３３．該常磁性イオンが、Ｃｒ＋３、Ｃｏ＋２、Ｍｎ＋２、Ｎｉ＋２、Ｆｅ＋３ 、Ｆｅ＋２、Ｌａ＋３、Ｃｕ＋２、Ｇｄ＋３、Ｃｅ＋３、Ｔｂ＋３、Ｐｒ＋３、 Ｄｙ＋３、Ｎｄ＋３、Ｈｏ＋３、Ｐｍ＋３、Ｅｒ＋３、Ｓｍ＋３、Ｔｍ＋３、Ｅ ｕ＋３、Ｙｂ＋３およびＬｕ＋３から成る群から選択されるイオンを含んでいる 請求の範囲２４のコントラスト剤。
34. ３４．該常磁性イオンが、Ｍｎ＋２、Ｆｅ＋３およびＧｄ＋３から成る群から選 択されるイオンを含んでいる請求の範囲３３のコントラスト剤。
35. ３５．該常磁性イオンがＭｎ＋２である請求の範囲３４のコントラスト剤。
36. ３６．該常磁性イオンがＭｎ＋２である請求の範囲３２のコントラスト剤。
37. ３７．更に脂質化合物を含んでいる請求の範囲２４のコントラスト剤。
38. ３８．該脂質化合物が、コレステロール類、ホスファチジルコリン類、ホスファ チジルエタノールアミン類、ホスファチジルセリン類、ホスファチジルグリセロ ール類、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトール類、燐脂質、リゾリピ ッド類、脂肪酸、スフィンゴミエリン、グリコスフィンゴリピッド類、グルコリ ピッド類、グリコリピッド類、スルファチド類、エーテルおよびエステル連結し た脂肪酸を有する脂質類、および重合可能脂質類から成る群から選択される脂質 を含んでいる請求の範囲３７のコントラスト剤。
39. ３９．該脂質化合物が脂質エマルジョン、リポソームまたはミセルの形態である か或はそれらを組み合わせた形態である請求の範囲３７のコントラスト剤。
40. ４０．更に懸濁剤を含んでいる請求の範囲２４のコントラスト剤。
41. ４１．該懸濁剤が、ポリエチレングリコール、ラクトース、マンニトール、ソル ビトール、エチルアルコール、グリセリン、レシチン、ポリオキシエチレンソル ビタンモノオレエート、ソルビタンモノオレエートおよびアルブミンから成る群 から選択される請求の範囲４０のコントラスト剤。
42. ４２．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、 各々のＲ１は独立して、置換もしくは朱置換のＣ７−Ｃ３０直鎖もしくは環状化 合物であり、 各々のＲ２は独立して、内部にＯ、ＮＨ、ＮＲ３またはＳが割り込んでいてもよ い置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ３０直鎖もしくは環状化合物であり、ここで、 Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルであり、各々のｍは、１から２であり、そして ｎは、１から２０である］ で表される化合物との組み合わせで常磁性イオンを含んでいる磁気共鳴画像形成 用コントラスト剤。
43. ４３．Ｒ１が未置換のＣ７−Ｃ３０アルキルである請求の範囲４２のコントラス ト剤。
44. ４４．Ｒ１が未置換のＣ８−Ｃ１８アルキルである請求の範囲４３のコントラス ト剤。
45. ４５．Ｒ２がＣ２−Ｃ６アルキルである請求の範囲４２のコントラスト剤。
46. ４６．Ｒ２がＯＨで置換されている割り込みなしＣ２−Ｃ６アルキルである請求 の範囲４５のコントラスト剤。
47. ４７．Ｒ２が内部にＯが割り込んでいる未置換のＣ２−Ｃ８アルキルである請求 の範囲４５のコントラスト剤。
48. ４８．ｎが１から２である請求の範囲４２のコントラスト剤。
49. ４９．Ｒ１がオクタデシルでありＲ２が２，３−ジヒドロキシプロピルでありｍ が１でありそしてｎが１である請求の範囲４２のコントラスト剤。
50. ５０．該常磁性イオンが、Ｃｒ＋３、Ｃｏ＋２、Ｍｎ＋２、Ｎｉ＋２、Ｆｅ＋３ 、Ｆｅ＋２、Ｌａ＋３、Ｃｕ＋２、Ｇｄ＋３、Ｃｅ＋３、Ｔｂ＋３、Ｐｒ＋３、 Ｄｙ＋３、Ｎｄ＋３、Ｈｏ＋３、Ｐｍ＋３、Ｅｒ＋３、Ｓｍ＋３、Ｔｍ＋３、Ｅ ｕ＋３、Ｙｂ＋３およびＬｕ＋３から成る群から選択されるイオンを含んでいる 請求の範囲４２のコントラスト剤。
51. ５１．該常磁性イオンが、Ｍｎ＋２、Ｆｅ＋３およびＧｄ＋３から成る群から選 択されるイオンを含んでいる請求の範囲５０のコントラスト剤。
52. ５２．該常磁性イオンがＭｎ＋２である請求の範囲５１のコントラスト剤。
53. ５３．該常磁性イオンがＭｎ＋２である請求の範囲４９のコントラスト剤。
54. ５４．更に脂質化合物を含んでいる請求の範囲４２のコントラスト剤。
55. ５５．該脂質化合物が、コレステロール類、ホスファチジルコリン類、ホスファ チジルエタノールアミン類、ホスファチジルセリン類、ホスファチジルグリセロ ール類、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトール類、燐脂質、リゾリピ ッド類、脂肪酸、スフィンゴミエリン、グリコスフィンゴリピッド類、グルコリ ピッド類、グリコリピッド類、スルファチド類、エーテルおよびエステル連結し た脂肪酸を有する脂質類、および重合可能脂質類から成る群から選択される脂質 を含んでいる請求の範囲５４のコントラスト剤。
56. ５６．該脂質化合物が脂質エマルジョン、リポソームまたはミセルの形態である か或はそれらを組み合わせた形態である請求の範囲５４のコントラスト剤。
57. ５７．更に懸濁剤を含んでいる請求の範囲４２のコントラスト剤。
58. ５８．該懸濁剤が、ポリエチレングリコール、ラクトース、マンニトール、ソル ビトール、エチルアルコール、グリセリン、レシチン、ポリオキシエチレンソル ビタンモノオレエート、ソルビタンモノオレエートおよびアルブミンから成る群 から選択される懸濁剤を含んでいる請求の範囲５７のコントラスト剤。
59. ５９．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、 Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈであるか、或は置換もしくは未置換のＣ７−Ｃ３ ０直鎖もしくは環状化合物であり、各々のＲ３およびＲ４は独立して、Ｈである か、或は内部にＯ、ＮＨ、ＮＲ５またはＳが割り込んでいてもよい置換もしくは 未置換のＣ１−Ｃ３０直鎖もしくは環状化合物であり、ここで、Ｒ５はＣ１−Ｃ ３アルキルであり、そして Ａは、Ｎであるか、或は内部にＯ、ＮＨ、ＮＲ５またはＳが割り込んでいてもよ いＮ含有置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ３０直鎖もしくは環状化合物であり、こ こで、Ｒ５はＣ１−Ｃ３アルキルであり、 ｚは、１から１０であるが、 但し、Ｒ１とＲ２の少なくとも１つがＨ以外であり、そしてＲ３とＲ４の少なく とも１つがＨ以外であることを条件とする］で表される化合物との組み合わせで 常磁性イオンを含んでいる磁気共鳴画像形成用コントラスト剤。
60. ６０．Ｒ１とＲ２が独立してＨであるか或は未置換のＣ７−Ｃ３０アルキルであ る請求の範囲５９のコントラスト剤。
61. ６１．Ｒ１とＲ２が独立してＨであるか或は未置換のＣ６−Ｃ１８アルキルであ る請求の範囲６０のコントラスト剤。
62. ６２．Ｒ３とＲ４が独立してＨであるか或はＣ２−Ｃ６アルキルである請求の範 囲５９のコントラスト剤。
63. ６３．Ｒ３とＲ４が独立してＨであるか或はＯＨで置換されている割り込みなし Ｃ２−Ｃ６アルキルである請求の範囲６２のコントラスト剤。
64. ６４．Ｒ３とＲ４が独立してＨであるか或は内部にＯが割り込んでいる朱置換の Ｃ２−Ｃ６アルキルである請求の範囲６２のコントラスト剤。
65. ６５．ＡがＮである請求の範囲５９のコントラスト剤。
66. ６６．Ｚが１から２である請求の範囲５９のコントラスト剤。
67. ６７．Ｒ１がオクタデシルでありＲ２がＨでありＲ３がメトキシエチルでありＲ ４がＨでありＡがＮでありそしてｚが１である請求の範囲５９のコントラスト剤 。
68. ６８．該常磁性イオンが、Ｃｒ＋３、Ｃｏ＋２、Ｍｎ＋２、Ｎｉ＋２、Ｆｅ＋３ 、Ｆｅ＋２、Ｌａ＋３、Ｃｕ＋２、Ｇｄ＋３、Ｃｅ＋３、Ｔｂ＋３、Ｐｒ＋３、 Ｄｙ＋３、Ｎｄ＋３、Ｈｏ＋３、Ｐｍ＋３、Ｅｒ＋３、Ｓｍ＋３、Ｔｍ＋３、Ｅ ｕ＋３、Ｙｂ＋３およびＬｕ＋３から成る群から選択されるイオンを含んでいる 請求の範囲５９のコントラスト剤。
69. ６９．該常磁性イオンが、Ｍｎ＋２、Ｆｅ＋３およびＧｄ＋３から成る群から選 択されるイオンを含んでいる請求の範囲６８のコントラスト剤。
70. ７０．該常磁性イオンがＭｎ＋２である請求の範囲６９のコントラスト剤。
71. ７１．該常磁性イオンがＭｎ＋２である請求の範囲６７のコントラスト剤。
72. ７２．更に脂質化合物を含んでいる請求の範囲５９のコントラスト剤。
73. ７３．該脂質化合物が、コレステロール類、ホスファチジルコリン類、ホスファ チジルエタノールアミン類、ホスファチジルセリン類、ホスファチジルグリセロ ール類、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトール類、燐脂質、リゾリピ ッド類、脂肪酸、スフィンゴミエリン、グリコスフィンゴリピッド類、グルコリ ピッド類、グリコリピッド類、スルファチド類、エーテルおよびエステル連結し た脂肪酸を有する脂質類、および重合可能脂質類から成る群から選択される脂質 を含んでいる請求の範囲７２のコントラスト剤。
74. ７４．該脂質化合物が脂質エマルジョン、リポソームまたはミセルの形態である か或はそれらを組み合わせた形態である請求の範囲７２のコントラスト剤。
75. ７５．更に懸濁剤を含んでいる請求の範囲５９のコントラスト剤。
76. ７６．該懸濁剤が、ポリエチレングリコール、ラクトース、マンニトール、ソル ビトール、エチルアルコール、グリセリン、レシチン、ポリオキシエチレンソル ビタンモノオレエート、ソルビタンモノオレエートおよびアルブミンから成る群 から選択される懸濁剤を含んでいる請求の範囲７５のコントラスト剤。
77. ７７．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中、 各々のＲ１は独立して、置換もしくは未置換のＣ７−Ｃ３０直鎖もしくは環状化 合物であり、 各々のＲ２は独立して、内部にＯ、ＮＨ、ＮＲ４またはＳが割り込んでいてもよ い置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ３０直鎖もしくは環状化合物であり、ここで、 Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ３は、内部にＯ、ＮＨ、ＮＲ４またはＳが 割り込んでいてもよい置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ３０直鎖もしくは環状化合 物であり、ここで、Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキルであり、そして各々のｍは独立し て、０から１２である］で表される化合物との組み合わせで常磁性イオンを含ん でいる磁気共鳴画像用コントラスト剤。
78. ７８．Ｒ１が未置換のＣ７−Ｃ３０アルキルである請求の範囲７７のコントラス ト剤。
79. ７９．Ｒ１が未置換のＣ８−Ｃ１８アルキルである請求の範囲７８のコントラス ト剤。
80. ８０．Ｒ２がＣ２−Ｃ６アルキルである請求の範囲７７のコントラスト剤。
81. ８１．Ｒ２がＯＨで置換されている割り込みなしＣ２−Ｃ６アルキルである請求 の範囲８０のコントラスト剤。
82. ８２．Ｒ２が内部にＯが割り込んでいる未置換のＣ２−Ｃ６アルキルである請求 の範囲８０のコントラスト剤。
83. ８３．Ｒ３が未置換のＣ２−Ｃ６アルキルまたはアルケニルである請求の範囲７ ７のコントラスト剤。
84. ８４．ｍが０から２である請求の範囲７７のコントラスト剤。
85. ８５．Ｒ１がオクタドデシルでありＲ２が２，３−ジヒドロキシプロピルであり Ｒ３がエチレンでありそしてｍが０である請求の範囲７７のコントラスト剤。
86. ８６．該常磁性イオンが、Ｃｒ＋３、Ｃｏ＋２、Ｍｎ＋２、Ｎｉ＋２、Ｆｅ＋３ 、Ｆｅ＋２、Ｌａ＋３、Ｃｕ＋２、Ｇｄ＋３、Ｃｅ＋３、Ｔｂ＋３、Ｐｒ＋３、 Ｄｙ＋３、Ｎｄ＋３、Ｈｏ＋３、Ｐｍ＋３、Ｅｒ＋３、Ｓｍ＋３、Ｔｍ＋３、Ｅ ｕ＋３、Ｙｂ＋３およびＬｕ＋３から成る群から選択されるイオンを含んでいる 請求の範囲７７のコントラスト剤。
87. ８７．該常磁性イオンが、Ｍｎ＋２、Ｆｅ＋３およびＧｄ＋３から成る群から選 択されるイオンを含んでいる請求の範囲８６のコントラスト剤。
88. ８８．該常磁性イオンがＭｎ＋２である請求の範囲８７のコントラスト剤。
89. ８９．該常磁性イオンがＭｎ＋２である請求の範囲８５のコントラスト剤。
90. ９０．更に脂質化合物を含んでいる請求の範囲７７のコントラスト剤。
91. ９１．該脂質化合物が、コレステロール類、ホスファチジルコリン類、ホスファ チジルエタノールアミン類、ホスファチジルセリン類、ホスファチジルグリセロ ール類、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトール類、燐脂質、リゾリピ ッド類、脂肪酸、スフィンゴミエリン、グリコスフィンゴリピッド類、グルコリ ピッド類、グリコリピッド類、スルファチド類、エーテルおよびエステル連結し た脂肪酸を有する脂質類、および重合可能脂質類から成る群から選択される脂質 を含んでいる請求の範囲９０のコントラスト剤。
92. ９２．該脂質化合物が脂質エマルジョン、リポソームまたはミセルの形態である か或はそれらを組み合わせた形態である請求の範囲９０のコントラスト剤。
93. ９３．更に懸濁剤を含んでいる請求の範囲７７のコントラスト剤。
94. ９４．該懸濁剤が、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ラクトー ス、マンニトール、ソルビトール、エチルアルコール、グリセリン、レシチン、 ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノオレエートおよ びアルブミンから成る群から選択される懸濁剤を含んでいる請求の範囲９３のコ ントラスト剤。
95. ９５．（ｉ）請求の範囲１のコントラスト剤を患者に投与し、そして（ｉｉ）磁 気共鳴画像を用いてその患者を検査することでその領域の可視画像を得ることを 含む、患者の内部領域の画像を与える方法。
96. ９６．（ｉ）請求の範囲１のコントラスト剤を患者に投与し、そして（ｉｉ）磁 気共鳴画像を用いてその患者を検査することでその患者の中の病気になった組織 いずれかの可視画像を得ることを含む、患者の中に病気になった組織が存在して いることを診断する方法。
97. ９７．（ｊ）請求の範囲２４のコントラスト剤を患者に投与し、そして（ｉｉ） 磁気共鳴画像形成を用いてその患者を検査することでその領域の可視画像を得る ことを含む、患者の内部領域の画像を与える方法。
98. ９８．（ｉ）請求の範囲２４のコントラスト剤を患者に投与し、そして（ｉｉ） 磁気共鳴画像形成を用いてその患者を検査することでその患者の中の病気になっ た組織いずれかの可視画像を得ることを含む、患者の中に病気になった組織が存 在していることを診断する方法。
99. ９９．（ｉ）請求の範囲４２のコントラスト剤を患者に投与し、そして（ｉｉ） 磁気共鳴画像形成を用いてその患者を検査することでその領域の可視画像を得る ことを含む、患者の内部領域の画像を与える方法。
100. １００．（ｉ）請求の範囲４２のコントラスト剤を患者に投与し、そして（ｉｉ ）磁気共鳴画像形成を用いてその患者を検査することでその患者の中の病気にな った組織いずれかの可視画像を得ることを含む、患者の中に病気になった組織が 存在していることを診断する方法。
101. １０１．（ｉ）請求の範囲５９のコントラスト剤を患者に投与し、そして（ｉｉ ）磁気共鳴画像形成を用いてその患者を検査することでその領域の可視画像を得 ることを含む、患者の内部領域の画像を与える方法。
102. １０２．（ｉ）請求の範囲５９のコントラスト剤を患者に投与し、そして（ｉｉ ）磁気共鳴画像形成を用いてその患者を検査することでその患者の中の病気にな った組織いずれかの可視画像を得ることを含む、患者の中に病気になった組織が 存在していることを診断する方法。
103. １０３．（ｉ）請求の範囲７７のコントラスト剤を患者に投与し、そして（ｉｉ ）磁気共鳴画像形成を用いてその患者を検査することでその領域の可視画像を得 ることを含む、患者の内部領域の画像を与える方法。
104. １０４．（ｉ）請求の範囲７７のコントラスト剤を患者に投与し、そして（ｉｉ ）磁気共鳴画像形成を用いてその患者を検査することでその患者の中の病気にな った組織いずれかの可視画像を得ることを含む、患者の中に病気になった組織が 存在していることを診断する方法。