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KR102307389B1 - Ａｌａｓ1 유전자의 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

Ａｌａｓ1 유전자의 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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KR102307389B1
KR102307389B1 KR1020167011726A KR20167011726A KR102307389B1 KR 102307389 B1 KR102307389 B1 KR 102307389B1 KR 1020167011726 A KR1020167011726 A KR 1020167011726A KR 20167011726 A KR20167011726 A KR 20167011726A KR 102307389 B1 KR102307389 B1 KR 102307389B1
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alas1
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브라이언 베텐코트
케빈 피츠제럴드
윌리엄 퀘르베스
로버트 제이. 데스닉
마키코 야스다
Original Assignee
알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드
이칸 스쿨 오브 메디슨 엣 마운트 시나이
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Abstract

본 발명은 ALAS1 유전자를 표적으로 하는 이중-가닥 리보핵산(dsRNA) 조성물, 및 ALAS1의 발현을 변경(예를 들어, 억제)하기 위한 상기 dsRNA 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

ＡＬＡＳ1 유전자의 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING EXPRESSION OF THE ALAS1 GENE}
관련 출원
본 출원은 2013년 10월 4일에 출원된 미국 가출원 61/887288호 및 2014년 4월 24일에 출원된 미국 가출원 61/983720호에 대한 우선권을 주장한다. 상기 출원 각각의 전체 내용은 참조로서 본원에 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제공된 서열 목록을 함유하며, 이의 전체내용은 참조로서 본원에 포함된다. 2014년 10월 2일에 생성된 상기 ASCII 카피는 A2038-7202WO_SL.txt로 명명되며, 1,107,486 바이트 크기이다.
발명의 분야
본 발명은 ALAS1 유전자의 발현의 특이적 억제에 관한 것이다.
선천성 포르피린증은 포르피린 경로로 또한 본원에 언급되는 헴 생합성 경로 내의 특정 효소의 불완전한 활성으로부터 발생하는 장애의 부류이다. 포르피린 경로의 효소에서의 결함은 불충분한 헴 생성 및 포르피린 전구체 및 포르피린의 축적을 야기하고, 이는 고농도에서 조직에 독성을 갖는다.
선천성 포르피린증에서, 급성 간헐 포르피린증(AIP, 예를 들어, 보통염색체 우성 AIP), 혼합 포르피린증(VP, 예를 들어, 보통염색체 우성 VP), 유전코프로포르피린증(코프로프로피린증(copropophyria) 또는 HCP, 예를 들어, 보통염색체 우성 HCP), 및 5' 아미노레불린산(δ-아미노레불린산 또는 ALA로도 공지됨) 탈수효소 결핍 포르피린증(ADP, 예를 들어, 보통염색체 열성 ADP)이 급성 간성 포르피린증으로 분류되고, 생명을 위협할 수 있는 급성 신경계 발작을 나타낸다. 급성 발작은 자율, 말초, 및 중추 신경 증상, 예를 들어, 중증 복통, 고혈압, 빈맥, 변비, 운동 약화, 마비, 및 발작을 특징으로 한다. 적절하게 치료되지 않는 경우, 사지마비, 호흡 부전, 및 사망이 발생할 수 있다. 사이토크롬 P450-유도 약물, 식이, 및 호르몬 변화를 포함하는 다양한 요인이 헴 생합성 경로의 첫 번째 및 속도-제한 효소인 간 5'-아미노레불린산 신타제(synthase) 1(ALAS1)의 활성을 증가시킴으로써 급성 발작을 초래할 수 있다. 급성 포르피린증, 예를 들어, AIP, VP, HCP 및 ADP에서, 각각의 효소 결핍은, 신경독성을 가질 수 있고 급성 발작의 발생을 야기할 수 있는 하나 이상의 물질(예를 들어, 포르피린 및/또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 및/또는 PBG)의 간 생성 및 축적을 발생시킨다. 예를 들어, 문헌[Balwani, M and Desnick, R.J., Blood, 120:4496-4504, 2012]를 참조하도록 한다.
급성 신경 발작에 대한 현재의 요법은 ALAS1의 음성 피드백 억제에 대해 외생성 헴을 제공함으로써, ALA 및 PBG의 생성을 감소시키는 헤민(Panhematin®, Lundbeck 또는 Normosang®, Orphan Europe)의 정맥내 투여이다. 헤민은 특히 월경 주기 동안 호르몬 변화로 인해 빈번한 발작을 겪는 급성 포르피린증을 갖는 여성에서 급성 발작 동안의 치료 및 발작의 예방에 사용된다. 환자는 일반적으로 잘 반응하나, 이의 효과는 느리며, 통상적으로 소변 ALA 및 PBG 농도를 정상 수준까지 정상화시키는데 2일 내지 4일 이상 걸린다. 정맥내 헤민이 신속히 대사됨에 따라, 급성 발작을 효과적으로 치료하거나 예방하기 위해 보통 3회 내지 4회의 주입이 필요하다. 또한, 반복된 주입은 말초 정맥 접근을 손상시킬 수 있는 정맥염 및 철 과잉을 야기할 수 있다. 치료법으로서 오르토트로픽(orthotrophic) 간 이식이 있지만, 이러한 절차는 현저한 이환률 및 사망률을 갖고, 간 공여자의 이용도가 제한적이다. 따라서, 더욱 효과적이고, 신속히 작용하고, 안전한 대안적 치료 접근법이 필요하다. 상기 치료가 피하 투여에 의해 전달될 수 있는 경우 특히 이로울 것인데, 이는 상기 피하 투여가 주입 및 장기 입원의 필요성을 배제시키기 때문이다.
포르포빌리노겐 데아미나제(PBGD) 결핍, 또는 하이드록시메틸빌란 신타제(HMBS) 결핍으로도 언급되는 AIP가 가장 흔한 급성 간성 포르피린증이다. AIP의 유병률은 100,000명 중 5명 내지 10명인 것으로 판단되며, 환자의 약 5% 내지 10%가 증후를 나타낸다. AIP는 효소의 감소된, 예를 들어, 정상의 절반의 활성을 발생시키는 HMBS 유전자에서의 돌연변이에 의해 야기되는 보통염색체 우성 장애이다. 이전에, 야생형 HMBS 활성의 약 30%를 갖는 AIP의 마우스 모델이 상동성 재조합에 의해 생성되었다. 인간 환자와 마찬가지로, 이들 마우스는 간 ALAS1 활성을 증가시키고, 포르피리노겐 약물, 예를 들어, 페노바르비탈이 투여되는 경우 많은 양의 혈장 및 소변 ALA 및 PBG를 축적시킨다. 따라서, 이들은 급성 간성 포르피린증에 대한 신규한 치료제의 효능을 평가하기 위한 우수한 모델로 작용한다.
본 발명은 ALAS1 유전자의 발현을 조정하기 위한 방법 및 iRNA 조성물을 기재한다. 특정 구현예에서, ALAS1 유전자의 발현은 ALAS1-특이적 iRNA를 이용하여 감소되거나 억제된다. 이러한 억제는 ALAS1 발현과 관련된 장애, 예를 들어, 포르피린증을 치료하는데 유용할 수 있다.
따라서, 세포 또는 대상체(예를 들어, 포유동물, 예를 들어, 인간 대상체)에서 ALAS1 유전자의 RNA 전사물의 RNA-유도 침묵 복합체(RISC)-매개 절단을 달성하는 조성물 및 방법이 본원에 기재된다. 또한, ALAS1 유전자의 발현과 관련된 장애, 예를 들어, 포르피린증, 예를 들어, X-연관 철적모구 빈혈(XLSA), ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(도스 포르피린증(Doss porphyria) 또는 ADP), 급성 간헐 포르피린증(AIP), 선천성 적혈구 조혈성 포르피린증(CEP), 지연피부포르피린증(PCT), 유전코프로포르피린증(코프로포르피린증, 또는 HCP), 혼합 포르피린증(VP), 적혈구형성 프로토포르피린증(EPP), 또는 영아의 일과성 적혈구포르피린증을 치료하기 위한 조성물 및 방법이 기재된다. 일부 구현예에서, 장애는 급성 간성 포르피린증, 예를 들어, ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(ADP), AIP, HCP, 또는 VP이다. 특정 구현예에서, 장애는 ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(ADP) 또는 AIP이다.
구현예에서, 포르피린증은 간성 포르피린증, 예를 들어, 급성 간헐 포르피린증(AIP) 유전코프로포르피린증(HCP), 혼합 포르피린증(VP), ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(ADP), 및 간적혈구조혈포르피린증으로부터 선택된 포르피린증이다. 구현예에서, 포르피린증은 동종접합 우성 간성 포르피린증(예를 들어, 동종접합 우성 AIP, HCP, 또는 VP) 또는 간적혈구조혈포르피린증이다. 구현예에서, 포르피린증은 이중 포르피린증이다.
본원에서 사용되는 용어 "iRNA", "RNAi", "iRNA 작용제", "RNAi 작용제" 또는 "iRNA 분자"는 용어가 본원에 정의된 바와 같은 RNA를 함유하고, 예를 들어, RNA-유도 침묵 복합체(RISC) 경로를 통해 RNA 전사물의 표적화된 절단을 매개하는 작용제를 나타낸다. 한 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 iRNA는 세포 또는 포유동물에서 ALAS1 발현의 억제를 달성한다.
본원에 특정된 조성물에 포함되는 iRNA는 일부 영역, 예를 들어, ALAS1 유전자(예를 들어, 마우스 또는 인간 ALAS1 유전자)의 mRNA 전사물의 적어도 일부에 실질적으로 상보적인 30개 이하의 뉴클레오티드, 일반적으로 19개 내지 24개의 뉴클레오티드 길이인 영역을 갖는 RNA 가닥(안티센스 가닥)을 갖는 dsRNA(또한, 본원에서 "ALAS1-특이적 iRNA"로 언급됨)를 포함한다. 대안적으로 또는 조합하여, iRNA는 ALAS1 유전자(예를 들어, ALAS1 유전자의 인간 변이체 1 또는 2)의 mRNA 전사물의 적어도 일부에 실질적으로 상보적인 30개 이하의 뉴클레오티드, 일반적으로 19개 내지 24개의 뉴클레오티드 길이인 영역을 갖는 RNA 가닥(안티센스 가닥)을 갖는 dsRNA(또한, 본원에서 "ALAS1-특이적 iRNA"로 언급됨)를 포함한다.
구현예에서, 본원에 기재된 iRNA(예를 들어, dsRNA)는 인간 ALAS1의 영역에 실질적으로 상보적인 영역을 갖는 안티센스 가닥을 포함한다. 구현예에서, 인간 ALAS1은 NM_000688.4(SEQ ID NO:1) 또는 NM_000688.5(SEQ ID NO:382)의 서열을 갖는다. 구현예에서, 인간 ALAS1은 NM_199166.1의 서열을 갖는다.
구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA)의 안티센스 서열은 ALAS1 전사물 NM_000688.4 상의 영역 871 내지 895(5' 및/또는 3' 말단 상의 어느 하나 또는 둘 모두의 방향으로 5개, 4개, 3개, 2개, 또는 1개의 뉴클레오티드가 더 있거나 없음) 내를 표적으로 한다. 구현예에서, 안티센스 서열은 ALAS1 전사물 NM_000688.4 상의 뉴클레오티드 871 내지 893, 871 내지 892, 또는 873 내지 895를 표적으로 한다. 구현예에서, 안티센스 서열은 ALAS1 전사물 NM_000688.4 상의 뉴클레오티드 871 내지 893, 871 내지 892, 또는 873 내지 895와 완전히 상보적이거나 실질적으로 상보적인 서열을 포함하거나 이들로 구성된다.
한 양태에서, ALAS1의 발현을 억제하기 위한 이중-가닥 리보핵산(dsRNA)이 제공되며, 상기 dsRNA는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 안티센스 가닥은 ALAS1 RNA 전사물에 대한 상보성 영역을 포함하고, 안티센스 가닥은 UAAGAUGAGACACUCUUUCUGGU(SEQ ID NO: 4153) 또는 UAAGAUGAGACACUCTUUCUGGU(SEQ ID NO: 4154)의 서열과 3개, 2개 또는 1개 이하의 뉴클레오티드까지 상이한 적어도 15개(예를 들어, 적어도 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 또는 23개)의 연속적인 뉴클레오티드를 포함한다. 구현예에서, 안티센스 가닥은 UAAGAUGAGACACUCUUUCUGGU(SEQ ID NO: 4153) 또는 UAAGAUGAGACACUCTUUCUGGU(SEQ ID NO: 4154)의 서열을 포함한다. 구현예에서, 센스 가닥은 CAGAAAGAGUGUCUCAUCUUA(SEQ ID NO: 4155)의 서열을 포함한다. 구현예에서, 안티센스 가닥 및/또는 센스 가닥의 하나 이상의 뉴클레오티드는 본원에 기재된 바와 같이 변형된다. 구현예에서, dsRNA는 (i) AD-60489, AD-60519, 또는 AD-61193의 안티센스 서열을 포함하거나 이들로 구성된 안티센스 가닥 및/또는 (ii) AD-60489, AD-60519, 또는 AD-61193의 센스 서열을 포함하거나 이들로 구성된 센스 가닥을 포함(AD-60489, AD-60519, 또는 AD-61193의 안티센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥의 변형 중 하나 이상(예를 들어, 모두)을 포함)한다.
한 양태에서, ALAS1의 발현을 억제하기 위한 이중-가닥 리보핵산(dsRNA)이 제공되며, 상기 dsRNA는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 안티센스 가닥은 ALAS1 RNA 전사물에 대한 상보성 영역을 포함하고, 안티센스 가닥은 표 21 내지 표 40 중 어느 하나에 나열된 안티센스 서열, 또는 표 21 내지 표 40 중 어느 하나에 나열된 안티센스 서열의 변형되지 않은 형태(예를 들어, 뉴클레오티드의 일부 또는 전부가 변형되지 않은 것을 제외하고는 동일한 뉴클레오티드 서열을 갖는 형태)와 3개 이하(예를 들어, 0개, 1개 또는 2개 이하)의 뉴클레오티드까지 상이한 적어도 15개(예를 들어, 적어도 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 또는 23개)의 연속적 뉴클레오티드를 포함한다. 한 구체에에서, 안티센스 서열은 (i) AD-60489, AD-60519, 또는 AD-61193의 안티센스 서열 또는 (ii) 이들 서열 중 어느 하나의 변형되지 않은 형태와 3개 이하(예를 들어, 0개, 1개 또는 2개 이하)의 뉴클레오티드까지 상이한 적어도 15개(예를 들어, 적어도 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 또는 23개)의 연속적 뉴클레오티드를 포함한다. 구현예에서, 안티센스 가닥은 UAAGAUGAGACACUCUUUCUGGU(SEQ ID NO: 4153) 또는 UAAGAUGAGACACUCTUUCUGGU(SEQ ID NO: 4154)의 서열과 3개 이하(예를 들어, 0개, 1개 또는 2개 이하)의 뉴클레오티드까지 상이한 적어도 15개(예를 들어, 적어도 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 또는 23개)의 연속적 뉴클레오티드를 포함한다. 구현예에서, 안티센스 서열은 NM_000688.4(SEQ ID NO:1)의 위치 871 내지 893을 표적으로 한다. 구현예에서, 센스 가닥은 CAGAAAGAGUGUCUCAUCUUA(SEQ ID NO: 4155)의 서열을 포함한다. 구현예에서, 안티센스 가닥 및/또는 센스 가닥의 하나 이상의 뉴클레오티드는 본원에 기재된 바와 같이 변형된다.
일부 구현예에서, dsRNA는 표 2, 표 3, 표 6, 표 7, 표 8, 표 9, 표 14, 표 15, 표 18 또는 표 20 중 어느 하나에 나열된 센스 및/또는 안티센스 서열이 아니다.
한 구현예에서, ALAS1의 발현을 억제하기 위한 이중-가닥 리보핵산(dsRNA)이 제공되며, 상기 dsRNA는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 안티센스 가닥은 ALAS1 RNA 전사물에 대한 상보성 영역을 포함하고, 안티센스 가닥은 AD-60519의 안티센스 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드, 2개 이하의 뉴클레오티드, 또는 1개 이하의 뉴클레오티드까지 상이한 적어도 15개(예를 들어, 적어도 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 또는 23개)의 연속적 뉴클레오티드를 포함한다. 구현예에서, 하나 이상의 뉴클레오티드는 본원에 기재된 바와 같이 변형된다.
한 구현예에서, ALAS1의 발현을 억제하기 위한 이중-가닥 리보핵산(dsRNA)이 제공되며, 상기 dsRNA는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 안티센스 가닥은 ALAS1 RNA 전사물에 대한 상보성 영역을 포함하고, 안티센스 가닥은 본원에 기재된 바와 같은 AD-60489 또는 AD-60489의 유도체의 안티센스 서열과 3개 이하(예를 들어, 0개, 1개 또는 2개 이하)의 뉴클레오티드까지 상이한 적어도 15개(예를 들어, 적어도 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 또는 23개)의 연속적 뉴클레오티드를 포함한다. 구현예에서, 하나 이상의 뉴클레오티드는 본원에 기재된 바와 같이 변형되고, 예를 들어, AD-60489의 하나 이상(또는 모두)의 뉴클레오티드는 본원에 기재된 바와 같이 변형된다. 구현예에서, AD-60489의 유도체는 AD-60501, AD-60519, AD-60901, AD-60495, AD-60900, AD-60935, AD-60879, AD-61190, AD-61191, AD-60865, AD-60861, AD-60876, AD-61193, AD-60519, AD-60519, 또는 AD-60901이다. 구현예에서, AD-60489의 유도체는 AD-60519이다. 구현예에서, AD-60489의 유도체는 AD-61193이다.
한 구현예에서, ALAS1의 발현을 억제하기 위한 이중-가닥 리보핵산(dsRNA)이 제공되며, 상기 dsRNA는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 안티센스 가닥은 ALAS1 RNA 전사물에 대한 상보성 영역을 포함하고, 안티센스 가닥은 본원에 기재된 AD-58632의 유도체와 3개 이하(예를 들어, 0개, 1개 또는 2개 이하)의 뉴클레오티드까지 상이한 적어도 15개(예를 들어, 적어도 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 또는 23개)의 연속적 뉴클레오티드를 포함한다. 구현예에서, 하나 이상의 뉴클레오티드는 본원에 기재된 바와 같이 변형되고, 예를 들어, AD-58632의 하나 이상(또는 모두)의 뉴클레오티드는 본원에 기재된 바와 같이 변형된다. 구현예에서, AD-58632의 유도체는 AD-60405, AD-60887, AD-60923, AD-60434, AD-60892, AD-60419, AD-60924, AD-60445, AD-60925, 및 AD-60926, AD-60820, AD-60843, AD-60819, AD-61140, AD-61141, AD-61142, AD-60835, AD-60839, AD-61143, AD-61144, AD-61145, AD-61146, AD-60892, 또는 AD-60419이다. 구현예에서, AD-58632의 유도체는 AD-60819이다.
일부 구현예에서, dsRNA는 1 nM 미만의 IC50을 갖는다. 일부 구현예에서, dsRNA는 0.01 내지 1 nM의 범위 내의 IC50을 갖는다. 구현예에서, dsRNA는 0.05 nM 미만의 IC50을 갖는다. 구현예에서, dsRNA는 0.02 nM 미만의 IC50을 갖는다. 구현예에서, dsRNA는 0.01 nM 미만의 IC50을 갖는다. 구현예에서, IC50은 실시예에서 본원에 기재된 바와 같이 결정된다.
구현예에서, dsRNA는 약 10 ㎎/㎏ 미만의 단일 용량 ED50을 갖는다. 일부 구현예에서, dsRNA는 약 5 ㎎/㎏ 미만의 단일 용량 ED50을 갖는다. 구현예에서, EC50은 실시예에서 본원에 기재된 바와 같이 결정된다.
일부 구현예에서, dsRNA는 AD-58632에 비해 개선된 활성을 나타낸다. 일부 구현예에서, dsRNA는 AD-60489에 비해 개선된 활성을 나타낸다. 일부 구현예에서, dsRNA는 AD-58632 및 AD-60489에 비해 개선된 활성을 나타낸다.
일부 구현예에서, dsRNA는 AD-60501, AD-60519, AD-60901, AD-60495, AD-60900, AD-60935, AD-60879, AD-61190, AD-61191, AD-60865, AD-60861, AD-60876, AD-61193, AD-60519, AD-60519, AD-60901, AD-60405, AD-60887, AD-60923, AD-60434, AD-60892, AD-60419, AD-60924, AD-60445, AD-60925, AD-60926, AD-60820, AD-60843, AD-60819, AD-61140, AD-61141, AD-61142, AD-60835, AD-60839, AD-61143, AD-61144, AD-61145, AD-61146, AD-60892, 또는 AD-60419(예를 들어, 상기 언급된 dsRNA의 뉴클레오티드 서열 및/또는 상기 언급된 dsRNA의 변형 중 하나 이상(예를 들어, 모두)을 포함함)이다. 구현예에서, dsRNA는 AD-60501, AD-60519, AD-60901, AD-60495, AD-60900, AD-60935, AD-60879, AD-61190, AD-61191, AD-60865, AD-60861, AD-60876, AD-61193, AD-60519, AD-60519, AD-60901, AD-60405, AD-60887, AD-60923, AD-60434, AD-60892, AD-60419, AD-60924, AD-60445, AD-60925, AD-60926, AD-60820, AD-60843, AD-60819, AD-61140, AD-61141, AD-61142, AD-60835, AD-60839, AD-61143, AD-61144, AD-61145, AD-61146, AD-60892, 또는 AD-60419로부터 선택된 안티센스 서열(및/또는 하나 이상(예를 들어, 모두)의 변형)을 포함하거나 이들로 구성된 안티센스 가닥을 포함한다. 구현예에서, dsRNA는 AD-60501, AD-60519, AD-60901, AD-60495, AD-60900, AD-60935, AD-60879, AD-61190, AD-61191, AD-60865, AD-60861, AD-60876, AD-61193, AD-60519, AD-60519, AD-60901, AD-60405, AD-60887, AD-60923, AD-60434, AD-60892, AD-60419, AD-60924, AD-60445, AD-60925, AD-60926, AD-60820, AD-60843, AD-60819, AD-61140, AD-61141, AD-61142, AD-60835, AD-60839, AD-61143, AD-61144, AD-61145, AD-61146, AD-60892, 또는 AD-60419로부터 선택된 센스 서열(및/또는 하나 이상(예를 들어, 모두)의 변형)을 포함하거나 이들로 구성된 센스 가닥을 포함한다.
구현예에서, ALAS1의 발현을 억제하기 위한 이중-가닥 리보핵산(dsRNA)이 제공되며, dsRNA는 (i) UAAGAUGAGACACUCUUUCUGGU(SEQ ID NO: 4153) 또는 UAAGAUGAGACACUCTUUCUGGU(SEQ ID NO: 4154)의 서열을 포함하거나 이들로 구성된 안티센스 가닥 및/또는 (ii) CAGAAAGAGUGUCUCAUCUUA(SEQ ID NO: 4155)의 서열을 포함하거나 이로 구성된 센스 가닥을 포함한다. 구현예에서, 안티센스 가닥 및/또는 센스 가닥의 하나 이상의 뉴클레오티드는 본원에 기재된 바와 같이 변형된다.
구현예에서, ALAS1의 발현을 억제하기 위한 이중-가닥 리보핵산(dsRNA)이 제공되며, dsRNA는 (i) AD-60489의 안티센스 서열을 포함하거나 이로 구성된 안티센스 가닥 및/또는 (ii) AD-60489의 센스 서열을 포함하거나 이로 구성된 센스 가닥을 포함한다(센스 및/또는 안티센스 서열은 AD-60489의 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥의 변형 중 하나 이상(예를 들어, 모두)을 포함한다).
구현예에서, ALAS1의 발현을 억제하기 위한 이중-가닥 리보핵산(dsRNA)이 제공되며, dsRNA는 (i) AD-60519의 안티센스 서열을 포함하거나 이로 구성된 안티센스 가닥 및/또는 (ii) AD-60519의 센스 서열을 포함하거나 이로 구성된 센스 가닥을 포함한다(센스 및/또는 안티센스 서열은 AD-60519의 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥의 변형 중 하나 이상(예를 들어, 모두)을 포함한다).
구현예에서, ALAS1의 발현을 억제하기 위한 이중-가닥 리보핵산(dsRNA)이 제공되며, dsRNA는 (i) AD-61193의 안티센스 서열을 포함하거나 이로 구성된 안티센스 가닥 및/또는 (ii) AD-61193의 센스 서열을 포함하거나 이로 구성된 센스 가닥을 포함한다(센스 및/또는 안티센스 서열은 AD-61193의 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥의 변형 중 하나 이상(예를 들어, 모두)을 포함한다).
구현예에서, ALAS1의 발현을 억제하기 위한 이중-가닥 리보핵산(dsRNA)이 제공되며, dsRNA는 (i) AD-60819의 안티센스 서열을 포함하거나 이로 구성된 안티센스 가닥 및/또는 (ii) AD-60819의 센스 서열을 포함하거나 이로 구성된 센스 가닥을 포함한다(센스 및/또는 안티센스 서열은 AD-60819의 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥의 변형 중 하나 이상(예를 들어, 모두)을 포함한다).
구현예에서, ALAS1의 발현을 억제하기 위한 dsRNA가 제공되며, dsRNA는 (i) AD-60489, AD-60519, AD-61193, 또는 AD-60819의 안티센스 서열(또는 상응하는 변형되지 않은 안티센스 서열)을 포함하거나 이들로 구성된 안티센스 가닥 및/또는 (ii) AD-60489, AD-60519, AD-61193, 또는 AD-60819의 센스 서열(또는 상응하는 변형되지 않은 안티센스 서열)을 포함하거나 이들로 구성된 센스 서열을 포함한다. 구현예에서, dsRNA의 안티센스 가닥 및/또는 센스 가닥이 AD-60489, AD-60519, AD-61193, 또는 AD-60819의 상응하는 안티센스 및/또는 센스 서열과 1개, 2개, 또는 3개의 뉴클레오티드까지 상이한 것을 제외하고는 dsRNA는 (i) AD-60489, AD-60519, AD-61193, 또는 AD-60819의 안티센스 서열로 구성된 안티센스 가닥 및/또는 (ii) AD-60489, AD-60519, AD-61193, 또는 AD-60819의 센스 서열로 구성된 센스 가닥을 포함한다.
AD-60489, AD-60519, AD-61193, 및 AD-60819의 서열 및 변형이 하기 표 44에 제시되어 있다.
[표 44] AD-60489, AD-60519, AD-61193, AD-60819의 서열 및 변형
Figure 112021017391772-pct00216
여기서, c, a, g, u는 2'-OMe 리보뉴클레오시드이고; Af, Cf, G, Uf는 2'F 리보뉴클레오시드이고; S는 포스포로티오에이트이고; L96는 표 1에 기재된 구조를 갖는다.
구현예에서, ALAS1의 발현을 억제하기 위한 이중-가닥 리보핵산(dsRNA)이 제공되며, dsRNA는 (i) AD-60489, AD-60519, 또는 AD-61193의 안티센스 서열을 포함하거나 이들로 구성된 안티센스 가닥 및/또는 (ii) AD-60489, AD-60519, 또는 AD-61193의 센스 서열을 포함하거나 이들로 구성된 센스 가닥을 포함한다(AD-60489, AD-60519, 또는 AD-61193의 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥의 뉴클레오티드 서열 및 AD-60489, AD-60519, 또는 AD-61193의 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥의 변형 중 하나 이상(예를 들어, 모두)을 포함한다).
구현예에서, ALAS1의 발현을 억제하기 위한 이중-가닥 리보핵산(dsRNA)이 제공되며, dsRNA는 AD-60489, AD-60519, AD-61193, 또는 AD-60819이다. 구현예에서, ALAS1의 발현을 억제하기 위한 이중-가닥 리보핵산(dsRNA)이 제공되며, dsRNA는 AD-60489, AD-60519, 또는 AD-61193이다(예를 들어, AD-60489, AD-60519, 또는 AD-61193의 뉴클레오티드 서열 및/또는 AD-60489, AD-60519, 또는 AD-61193의 변형 중 하나 이상(예를 들어, 모두)을 포함한다).
구현예에서, dsRNA는 AD-60489이거나, 이를 포함하거나, 이로 구성된다(예를 들어, AD-60489의 뉴클레오티드 서열 및/또는 AD-60489의 변형 중 하나 이상(예를 들어, 모두)을 포함한다).
구현예에서, dsRNA는 AD-60519이거나, 이를 포함하거나, 이로 구성된다(예를 들어, AD-60519의 뉴클레오티드 서열 및/또는 AD-60519의 변형 중 하나 이상(예를 들어, 모두)을 포함한다).
구현예에서, dsRNA는 AD-61193이거나, 이를 포함하거나, 이로 구성된다(예를 들어, AD-61193의 뉴클레오티드 서열 및/또는 AD-61193의 변형 중 하나 이상(예를 들어, 모두)을 포함한다).
구현예에서, dsRNA는 AD-60819이거나, 이를 포함하거나, 이로 구성된다(예를 들어, AD-60819의 뉴클레오티드 서열 및/또는 AD-60819의 변형 중 하나 이상(예를 들어, 모두)을 포함한다).
구현예에서, dsRNA(예를 들어, AD-60489, AD-60519, AD-61193, AD-60819, 또는 표 21 내지 표 40 중 어느 하나에서 본원에 개시된 또 다른 dsRNA)는 ALAS1 mRNA의 간 수준을 억제하고, 예를 들어, 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 또는 80%의 침묵을 달성하기에 효과적이다(예를 들어, ALAS1 mRNA 수준은 간 ALAS1 mRNA의 대조군 수준, 예를 들어, 미처리된 개체 또는 개체의 그룹, 예를 들어, PBS 단독으로 처리된 개체 또는 개체의 그룹에서의 수준의 90% 이하, 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 또는 20% 이하까지 감소된다). 구현예에서, ALAS1 mRNA의 간 수준을 억제하는데 있어서의 dsRNA의 효과는, 예를 들어, 실시예에서 본원에 기재된 바와 같이 비-인간 영장류 모델을 이용하여 평가된다.
구현예에서, dsRNA(예를 들어, AD-60489, AD-60519, AD-61193, AD-60819, 또는 표 21 내지 표 40 중 어느 하나에서 본원에 개시된 또 다른 dsRNA)는 ALAS1 mRNA의 순환 수준을 억제하고, 예를 들어, 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 또는 80%의 침묵을 달성하기에 효과적이다(예를 들어, ALAS1 mRNA 수준은 순환 ALAS1 mRNA의 대조군 수준, 예를 들어, dsRNA를 이용한 처리 전의 수준, 또는 미처리된 개체 또는 개체의 그룹에서의 수준의 90% 이하, 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 또는 20% 이하까지 감소된다). 구현예에서, ALAS1 mRNA의 순환 수준을 억제하는데 있어서의 dsRNA의 효과는, 예를 들어, 실시예에서 본원에 기재된 바와 같이 비-인간 영장류 모델을 이용하여 평가된다. 구현예에서, ALAS1 mRNA의 순환 수준은, 예를 들어, 본원 또는 문헌[Sehgal, A. et al. Quantitation of tissue-specific target gene modulation using circulating RNA (Poster presented on February 9, 2012 at the Keystone Gene Silencing by small RNAs symposium (Vancouver, February 7-12, 2012) 또는 Sehgal, A. et al. Tissue-specific gene silencing monitored in circulating RNA, RNA, 20: 1-7, published online December 19, 2013)]에 기재된 바와 같이 순환 세포외 RNA 검출(cERD) 검정을 이용하여 평가된다.
cERD 방법은 임의의 적절한 생물학적 샘플에 적용될 수 있다. 구현예에서, ALAS1 mRNA의 순환 수준은 혈액 샘플, 예를 들어, 혈청 샘플을 이용하여 평가된다. 구현예에서, ALAS1 mRNA의 순환 수준은 소변 샘플을 이용하여 평가된다.
구현예에서, dsRNA는, 예를 들어, 본원의 표 중 어느 하나에서 본원에 개시된 AD-60489의 유도체이다. 구현예에서, dsRNA는 AD-60489에 비해 개선된 활성을 나타낸다. 일부 상기 구현예에서, dsRNA는 AD-60519이다.
구현예에서, dsRNA는, 예를 들어, 본원의 표 중 어느 하나에서 본원에 개시된 AD-58632의 유도체이다. 구현예에서, dsRNA는 AD-58632에 비해 개선된 활성을 나타낸다.
구현예에서, 개선된 활성은, 예를 들어, 본원에서, 예를 들어, 실시예에 기재된 바와 같이, 예를 들어, 시험관내 검정을 기초로 하여 결정된 바와 같은 더 낮은 IC50에 의해 표시된다.
구현예에서, 개선된 활성은 더 낮은 유효 용량에 의해 표시된다. 유효 용량은 단일 용량 또는 다수의 반복 용량의 투여를 기초로 하여 결정될 수 있다. 구현예에서, 유효 용량은 단일 용량 ED50을 기초로 하여 결정된다. 구현예에서, 유효 용량 또는 단일 용량 ED50은 생체내 검정을 기초로 하여 결정된다. 구현예에서, 생체내 검정은 비-인간 동물, 예를 들어, 래트, 비-인간 영장류, 또는 마우스에서 수행된다.
구현예에서, 유효 용량은, 예를 들어, 실시예에서 본원에 기재된 바와 같이 ALAS1 mRNA의 수준(예를 들어, ALAS1 mRNA의 간 수준 및/또는 ALAS1 mRNA의 순환 수준)의 감소를 획득하는데 필요한 용량을 기초로 하여 결정된다. 구현예에서, 순환 mRNA는 cERD 검정을 이용하여 평가된다.
구현예에서, 유효 용량은 ALA 및/또는 PBG의 수준(예를 들어, 소변 및/또는 혈장 수준)의 감소를 획득하는데 필요한 용량을 기초로 하여 결정된다.
구현예에서, 유효 용량은 본원에 기재된 특정 치료 효과, 예를 들어, 포르피린증과 관련된 증상의 예방 또는 감소를 획득하는데 필요한 용량을 기초로 하여 결정된다.
구현예에서, 개선된 활성은 dsRNA의 더 높은 간 수준의 달성에 의해 표시된다. 구현예에서, 더 높은 간 수준은 dsRNA의 단일 용량(예를 들어, 1, 2.5, 3, 5, 또는 10 ㎎/㎏의 용량) 후에 획득된다. 구현예에서, 더 높은 간 수준은 dsRNA의 다수의 용량이 투여된 후(예를 들어, 1, 2.5, 3, 5, 또는 10 ㎎/㎏의 2회 내지 10회의 매일 또는 매주 용량)에 획득된다.
한 구현예에서, iRNA는 ALAS1 mRNA, 예를 들어, 인간 ALAS1 mRNA(예를 들어, SEQ ID NO:1 또는 SEQ ID NO:382에 제공된 바와 같은 인간 ALAS1 mRNA)의 일부에 실질적으로 상보적인 영역을 갖는 RNA 가닥(안티센스 가닥)을 갖는 dsRNA를 포함한다.
한 구현예에서, ALAS1 유전자의 발현을 억제하기 위한 iRNA는 서로 상보적인 적어도 2개의 서열을 포함한다. iRNA는 제1 서열을 갖는 센스 가닥 및 제2 서열을 갖는 안티센스 가닥을 포함한다. 안티센스 가닥은 ALAS1 전사물을 인코딩하는 mRNA의 적어도 일부에 실질적으로 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 상기 상보성 영역은 30개 이하의 뉴클레오티드, 및 적어도 15개의 뉴클레오티드 길이이다. 일반적으로, iRNA는 19개 내지 24개의 뉴클레오티드 길이이다.
일부 구현예에서, iRNA는 19개 내지 21개의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, iRNA는 19개 내지 21개의 뉴클레오티드 길이이고, 이는 지질 제형, 예를 들어, 지질 나노입자(LNP) 제형(예를 들어, LNP11 제형)으로 존재한다.
일부 구현예에서, iRNA는 21개 내지 23개의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, iRNA는 21개 내지 23개의 뉴클레오티드 길이이고, 이는, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 GalNAc 유도체에 컨쥬게이션된 컨쥬게이트의 형태이다.
일부 구현예에서, iRNA는 약 15개 내지 약 25개의 뉴클레오티드 길이이고, 다른 구현예에서, iRNA는 약 25개 내지 약 30개의 뉴클레오티드 길이이다. ALAS1를 발현하는 세포와 접촉시 ALAS1을 표적으로 하는 iRNA는, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 방법에 의해 검정시 ALAS1 유전자의 발현을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35% 또는 적어도 40% 이상 억제한다. 한 구현예에서, ALAS1을 표적으로 하는 iRNA는 안정적인 핵산 지질 입자(SNALP)로 제형화된다.
한 구현예에서, 본원에 특정된 iRNA(예를 들어, dsRNA)는 표 21 내지 표 40의 센스 서열로 구성된 군으로부터 선택되는 dsRNA의 제1 서열 및 표 21 내지 표 40의 상응하는 안티센스 서열로 구성된 군으로부터 선택되는 제2 서열을 포함한다.
본원에 특정된 iRNA 분자는 자연 발생 뉴클레오티드를 포함할 수 있거나, 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 구현예에서, 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드는 잠금 핵산(LNA), 무고리 뉴클레오티드, 헥시톨 또는 헥소스 핵산(HNA), 사이클로헥센 핵산(CeNA), 2'-메톡시에틸, 2'-O-알킬, 2'-O-알릴, 2'-C-알릴, 2'-플루오로, 2'-데옥시, 2'-하이드록실, 또는 이들의 임의의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 상의 변형 중 하나 이상을 포함한다. 한 구현예에서, 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드는 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오티드, 2'-플루오로 변형된 뉴클레오티드, 5'-포스포로티오에이트기를 갖는 뉴클레오티드, 및 리간드, 예를 들어, N-아세틸갈락토사민(GalNAc) 또는 콜레스테릴 유도체에 연결된 말단 뉴클레오티드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 대안적으로, 변형된 뉴클레오티드는 2'-데옥시-2'-플루오로 변형된 뉴클레오티드, 2'-데옥시-변형된 뉴클레오티드, 잠금 뉴클레오티드, 무고리 뉴클레오티드, 무염기 뉴클레오티드, 2'-아미노-변형된 뉴클레오티드, 2'-알킬-변형된 뉴클레오티드, 모르폴리노 뉴클레오티드, 포스포라미데이트, 및 비-자연 염기 포함 뉴클레오티드의 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 변형된 서열은, 예를 들어, 표 21 내지 표 40에 개시된 센스 서열로 구성된 군으로부터 선택된 상기 iRNA의 제1 서열, 및 표 21 내지 표 40에 개시된 상응하는 안티센스 서열로 구성된 군으로부터 선택된 제2 서열을 기초로 할 수 있다.
한 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 iRNA는 야생형 ALAS1 RNA 전사물 변이체를 표적으로 하며, 또 다른 구현예에서, iRNA는 돌연변이 전사물(예를 들어, 대립유전자 변이체를 갖는 ALAS1 RNA)을 표적으로 한다. 예를 들어, 본 발명에 특정된 iRNA는 ALAS1의 다형 변이체, 예를 들어, 단일 뉴클레오티드 다형태(SNP)를 표적으로 할 수 있다. 또 다른 구현예에서, iRNA는 야생형 및 돌연변이 ALAS1 전사물 둘 모두를 표적으로 한다. 또 다른 구현예에서, iRNA는 ALAS1의 특정 전사물 변이체(예를 들어, 인간 ALAS1 변이체 1)를 표적으로 한다. 또 다른 구현예에서, iRNA 작용제는 다수의 전사물 변이체(예를 들어, 인간 ALAS1의 변이체 1 및 변이체 2 둘 모두)를 표적으로 한다.
한 구현예에서, 본 발명에 특정된 iRNA는 ALAS1 RNA 전사물의 비-코딩 영역, 예를 들어, 전사물의 5' 또는 3' 비번역 영역을 표적으로 한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 iRNA는 본원에 기재된 바와 같이 표적화 모이어티 및/또는 리간드로 작용할 수 있는 컨쥬게이트, 예를 들어, 탄수화물 컨쥬게이트의 형태이다. 한 구현예에서, 컨쥬게이트는 dsRNA의 센스 가닥의 3' 말단에 부착된다. 일부 구현예에서, 컨쥬게이트는 링커, 예를 들어, 2가 또는 3가의 분지된 링커를 통해 부착된다.
일부 구현예에서, 컨쥬게이트는 하나 이상의 N-아세틸갈락토사민(GalNAc) 유도체를 포함한다. 이러한 컨쥬게이트는 또한 GalNAc 컨쥬게이트로 본원에서 언급된다. 일부 구현예에서, 컨쥬게이트는 RNAi 작용제를 특정 세포, 예를 들어, 간 세포(liver cell), 예를 들어, 간세포(hepatocyte)로 표적화시킨다. GalNAc 유도체는 링커, 예를 들어, 2가 또는 3가의 분지된 링커를 통해 부착될 수 있다. 특정 구현예에서, 컨쥬게이트는 하기와 같다:
Figure 112016042531523-pct00002
.
일부 구현예에서, RNAi 작용제는 링커, 예를 들어, X가 O 또는 S인 하기 개략도에 제시된 바와 같은 링커를 통해 탄수화물 컨쥬게이트에 부착된다:
Figure 112016042531523-pct00003
.
일부 구현예에서, X는 O다. 일부 구현예에서, X는 S이다.
일부 구현예에서, RNAi 작용제는 표 1에서 정의되고 하기 제시되는 바와 같이 L96에 컨쥬게이션된다:
Figure 112016042531523-pct00004
.
한 구현예에서, dsRNA는 하기 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개 또는 모두를 갖는다:
(i) dsRNA는 화학적으로 합성되고, 예를 들어, 고상 올리고뉴클레오티드 합성에 의해 합성된다;
(ii) dsRNA 내의 모든 뉴클레오티드는 변형되고, 예를 들어, 모든 뉴클레오티드는 2'-OMe 또는 2'-F 변형되거나, 2'-OMe 및 2'-F이 조합되어 변형된다;
(iii) 모든 뉴클레오티드는 3'-5' 포스포디에스테르 결합을 통해 연결된다;
(iv) 센스 가닥은 21개의 뉴클레오티드를 포함하거나 이들로 구성된다;
(v) 안티센스 가닥은 23개의 뉴클레오티드를 포함하거나 이들로 구성된다;
(vi) dsRNA는 센스 가닥의 3'-말단에 블런트-말단을 갖는다;
(vii) dsRNA는 안티센스 가닥의 3'-말단에 3'-오버행을 갖고, 예를 들어, 2-뉴클레오티드 오버행을 갖는다;
(viii) dsRNA는 3개의 N-아세틸갈락토사민(GalNAc) 모이어티를 함유하는 리간드에 공유적으로 부착된다;
(ix) 센스 가닥의 3'-말단은 트리안테나리(triantennary) GalNAc 모이어티(예를 들어, 표 1에서 정의된 바와 같이 본원에서 L96으로 언급됨)에 컨쥬게이션된다. 한 구현예에서, 3'-말단은 포스포디에스테르 결합을 통해 트리안테나리 GalNAc 모이어티에 연결된다;
(x) dsRNA는 하나 이상(예를 들어, 4개)의 포스포로티오에이트 결합을 포함하는 안티센스 가닥을 갖는다. 한 구현예에서, 포스포로티오에이트 결합은 안티센스 가닥의 3' 말단 및 5' 말단에 위치된다. 한 구현예에서, 2개의 포스포로티오에이트 결합은 3' 말단에 위치되고, 2개의 포스포로티오에이트 결합은 안티센스 가닥의 5' 말단에 위치된다;
(xi) dsRNA는 하나 이상(예를 들어, 2개)의 포스포로티오에이트 결합을 포함하는 센스 가닥을 갖는다. 한 구현예에서, 하나 이상(예를 들어, 2개)의 포스포로티오에이트 결합은 센스 가닥의 5' 말단에 위치된다;
(xii) 센스 가닥의 21개의 뉴클레오티드는 안티센스 가닥의 상보적인 21개의 뉴클레오티드에 하이브리드화된다;
(xiii) dsRNA는 21개의 뉴클레오티드 염기쌍 및 안티센스 가닥의 3'말단에 2-염기 오버행을 형성한다;
(xiv) dsRNA는 AD-60519의 서열을 갖는 센스 및 안티센스 가닥을 포함하거나, 이들로 구성된다;
(xv) dsRNA는 AD-60519의 센스 가닥의 변형 중 10개, 12개, 14개, 16개, 18개, 19개, 20개 또는 모두를 갖는 센스 가닥을 갖는다;
(xvi) dsRNA는 AD-60519의 안티센스 가닥의 변형 중 10개, 12개, 14개, 16개, 18개, 19개, 20개 또는 모두를 갖는 안티센스 가닥을 갖는다; 또는
(xvii) dsRNA는 AD-60519의 듀플렉스 서열 및 모든 변형을 갖는다.
구현예에서, dsRNA는 하기 구조를 갖는 컨쥬게이트(또한 본원에서 AD-60519 또는 ALN-60519로 언급됨)(출현 순서대로 각각 SEQ ID NO 5238 내지 5239)의 형태로 존재한다:
Figure 112016042531523-pct00005
한 양태에서, 본원에 기재된 iRNA 중 하나 이상 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 전달 비히클을 포함하는 조성물, 예를 들어, 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 한 구현예에서, 조성물은 유기체, 일반적으로 인간 대상체에서 ALAS1 유전자의 발현을 억제하기 위해 사용된다. 한 구현예에서, 조성물은 포르피린증, 예를 들어, AIP를 치료하기 위해 사용된다.
한 양태에서, 본원에 제공된 iRNA는 ALAS1의 발현을 억제하기 위한 이중-가닥 리보핵산(dsRNA)이며, 상기 dsRNA는 15개 내지 30개의 염기쌍 길이의 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 SEQ ID NO:1 또는 382의 적어도 15개의 연속적 뉴클레오티드에 상보적이다.
추가 양태에서, 본원에 제공되는 iRNA는 안티센스 가닥에 상보적인 센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 RNAi(dsRNA)이며, 상기 안티센스 가닥은 ALAS1 RNA 전사물에 상보적인 영역을 포함하고, 각각의 가닥은 약 14개 내지 약 30개의 뉴클레오티드를 갖고, 상기 이중 가닥 RNAi 작용제는 하기 화학식 (III)에 의해 표현된다:
[화학식 III]
센스: 5' np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq 3'
안티센스: 3' np'-Na'-(X'X'X')k-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-(Z'Z'Z')l-Na'-nq' 5'
상기 식에서:
i, j, k, 및 l은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
p, p', q, 및 q'은 각각 독립적으로 0 내지 6이고;
각각의 Na 및 Na'는 독립적으로 변형되거나 변형되지 않은 0개 내지 25개의 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열 또는 이의 조합물이고, 상기 각각의 서열은 적어도 2개의 상이하게 변형된 뉴클레오티드를 포함하고;
각각의 Nb 및 Nb'는 독립적으로 변형되거나 변형되지 않은 0개 내지 10개의 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열 또는 이들의 조합물이고;
각각의 np, np', nq, 및 nq'는 독립적으로 오버행 뉴클레오티드이고;
XXX, YYY, ZZZ, X'X'X', Y'Y'Y', 및 Z'Z'Z'은 각각 독립적으로 3개의 연속적 뉴클레오티드 상의 3개의 동일한 변형의 한 모티프이고;
Nb 상의 변형은 Y 상의 변형과 상이하고, Nb' 상의 변형은 Y' 상의 변형과 상이하다.
구현예에서, 센스 가닥은 적어도 하나의 리간드에 컨쥬게이션된다.
구현예에서, i는 1이거나; j는 1이거나; i 및 j 둘 모두는 1이다.
구현예에서, k는 1이거나; l은 1이거나; k 및 l 둘 모두는 1이다.
구현예에서, XXX는 X'X'X'에 상보적이고, YYY는 Y'Y'Y'에 상보적이고, ZZZ는 Z'Z'Z'에 상보적이다.
구현예에서, Y'Y'Y' 모티프는 5'-말단으로부터의 안티센스 가닥의 11, 12 및 13 위치에 존재한다.
구현예에서, Y'은 2'-O-메틸이다.
구현예에서, 듀플렉스 영역은 15개 내지 30개의 뉴클레오티드쌍 길이이다.
구현예에서, 듀플렉스 영역은 17개 내지 23개의 뉴클레오티드쌍 길이이다.
구현예에서, 듀플렉스 영역은 19개 내지 21개의 뉴클레오티드쌍 길이이다.
구현예에서, 듀플렉스 영역은 21개 내지 23개의 뉴클레오티드쌍 길이이다.
구현예에서, 뉴클레오티드 상의 변형은 잠금 핵산(LNA), 무고리 뉴클레오티드, 헥시톨 또는 헥소스 핵산(HNA), 사이클로헥센 핵산(CeNA), 2'-메톡시에틸, 2'-O-알킬, 2'-O-알릴, 2'-C-알릴, 2'-플루오로, 2'-데옥시, 2'-하이드록실, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
구현예에서, 뉴클레오티드 상의 변형은 LNA, HNA, CeNA, 2'-메톡시에틸, 2'-O-알킬, 2'-O-알릴, 2'-C-알릴, 2'-플루오로, 2'-데옥시, 2'-하이드록실, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
구현예에서, 뉴클레오티드 상의 변형은 2'-O-메틸, 2'-플루오로 또는 둘 모두이다.
구현예에서, 리간드는 탄수화물을 포함한다.
구현예에서, 리간드는 링커를 통해 부착된다.
구현예에서, 링커는 2가 또는 3가의 분지된 링커이다.
구현예에서, 리간드는 하기와 같다:
Figure 112016042531523-pct00006
.
구현예에서, 리간드 및 링커는 하기 화학식 (XXIV)에 제시된 바와 같다:
[화학식 XXIV]
Figure 112016042531523-pct00007
.
구현예에서, 리간드는 센스 가닥의 3'-말단에 부착된다.
구현예에서, dsRNA는 표 21 내지 표 40에 제공된 서열의 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열로 구성되거나 이들을 포함한다.
추가 양태에서, 본원에 제공되는 iRNA는 ALAS1의 발현을 억제하기 위한 이중-가닥 리보핵산(dsRNA)이며, 상기 dsRNA는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 안티센스 가닥은 ALAS1 RNA 전사물에 대한 상보성 영역을 포함하고, 안티센스 가닥은 표 21 내지 표 40 중 어느 하나에 나열된 안티센스 서열 중 하나와 3개 이하의 뉴클레오티드까지 상이한 적어도 15개의 연속적 뉴클레오티드를 포함한다. 구현예에서, 안티센스 가닥의 뉴클레오티드는 표 21 내지 표 40 중 어느 하나에 나열된 안티센스 서열에 비해 더 적은 변형, 더 많은 변형, 또는 상이한 변형을 갖는다.
구현예에서, 센스 및 안티센스 서열은, 예를 들어, 본원에 제공된 실시예에 개시된 검정을 이용하여 평가시 ALAS1 mRNA 발현을 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 85% 또는 90%까지 억제하는 본원에 개시된 듀플렉스의 센스 및 안티센스 서열이다.
구현예에서, ALAS1 mRNA 발현은, 예를 들어, 간 생검 샘플을 이용하여 평가되는 바와 같은 간에서의 ALAS1 mRNA 수준을 기초로 하여 평가된다. 구현예에서, ALAS1 mRNA 발현은 생물학적 유체, 예를 들어, 혈액, 혈청, 혈장, 뇌척수액, 또는 소변 중 ALAS1 mRNA 수준을 기초로 하여 평가된다. 구현예에서, ALAS1 mRNA 발현은 순환 세포외 RNA 검출(cERD) 검정, 예를 들어, 본원 또는 문헌[Sehgal, A. et al. Quantitation of tissue-specific target gene modulation using circulating RNA (Poster presented on February 9, 2012 at the Keystone Gene Silencing by small RNAs symposium (Vancouver, February 7-12, 2012) 또는 Sehgal, A. et al. Tissue-specific gene silencing monitored in circulating RNA, RNA, 20: 1-7, published online December 19, 2013)]에 기재된 바와 같은 cERD 검정을 이용하여 평가된다.
일부 구현예에서, dsRNA는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드를 포함한다.
일부 구현예에서, 변형된 뉴클레오티드 중 적어도 하나는 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오티드, 5'-포스포로티오에이트기를 포함하는 뉴클레오티드, 및 콜레스테릴 유도체 또는 도데칸산 비스데실아미드기에 연결된 말단 뉴클레오티드로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 변형된 뉴클레오티드는 2'-데옥시-2'-플루오로 변형된 뉴클레오티드, 2'-데옥시-변형된 뉴클레오티드, 잠금 뉴클레오티드, 무고리 뉴클레오티드, 무염기 뉴클레오티드, 2'-아미노-변형된 뉴클레오티드, 2'-알킬-변형된 뉴클레오티드, 모르폴리노 뉴클레오티드, 포스포라미데이트, 및 비-자연 염기 포함 뉴클레오티드로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상보성 영역은 적어도 17개의 뉴클레오티드 길이이다.
일부 구현예에서, 상보성 영역은 19개 내지 21개의 뉴클레오티드 길이이다.
일부 구현예에서, 상보성 영역은 19개의 뉴클레오티드 길이이다.
일부 구현예에서, 각각의 가닥은 30개 이하의 뉴클레오티드 길이이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 가닥은 적어도 1개의 뉴클레오티드의 3'-오버행을 포함한다. 구현예에서, 안티센스 가닥은 적어도 1개의 뉴클레오티드의 3' 오버행을 포함한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 가닥은 적어도 2개의 뉴클레오티드의 3' 오버행을 포함한다. 구현예에서, 안티센스 가닥은 적어도 2개의 뉴클레오티드의 3' 오버행을 포함한다. 구현예에서, 안티센스 가닥은 2개의 뉴클레오티드의 3' 오버행을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 dsRNA는 추가로 리간드를 포함한다.
일부 구현예에서, 리간드는 GalNAc 리간드이다.
일부 구현예에서, 리간드는 dsRNA를 간세포로 표적화시킨다.
일부 구현예에서, 리간드는 dsRNA의 센스 가닥의 3'-말단에 컨쥬게이션된다.
일부 구현예에서, 상보성 영역은 표 21 내지 표 40에 나열된 안티센스 서열로부터 선택된 안티센스 서열, 또는 뉴클레오티드 중 일부 또는 전부가 변형되지 않은 상응하는 안티센스 서열로 구성된다. 구현예에서, 상보성 영역은 서열 UAAGAUGAGACACUCUUUCUGGU(SEQ ID NO: 4153) 또는 UAAGAUGAGACACUCTUUCUGGU(SEQ ID NO: 4154)로 구성된다. 일부 구현예에서, 상보성 영역은 듀플렉스 AD-60489의 안티센스 서열로 구성된다. 일부 구현예에서, 상보성 영역은 듀플렉스 AD-60519의 안티센스 서열로 구성된다.
구현예에서, 상보성 영역은, 예를 들어, 본원에 제공된 실시예에 개시된 검정을 이용하여 평가시 ALAS1 mRNA 발현을 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 85% 또는 90%까지 억제하는 본원에 개시된 듀플렉스로부터 선택된 안티센스 서열로 구성된다.
일부 구현예에서, dsRNA는 표 21 내지 표 40으로부터 선택된 센스 가닥 서열로 구성된 센스 가닥, 및 표 21 내지 표 40으로부터 선택된 안티센스 서열로 구성된 안티센스 가닥을 포함한다. 구현예에서, dsRNA는 표 21 내지 표 40에 개시된 듀플렉스의 센스 및 안티센스 서열로부터 선택된 상응하는 센스 및 안티센스 서열의 쌍을 포함한다.
한 양태에서, 본 발명은 본원에 특정된 iRNA(예를 들어, dsRNA) 중 적어도 하나를 함유하는 세포를 제공한다. 세포는 일반적으로 포유동물 세포, 예를 들어, 인간 세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 적혈구 세포이다. 다른 구현예에서, 세포는 간 세포(예를 들어, 간세포)이다.
한 양태에서, ALAS1 유전자의 발현을 억제하기 위한 약학적 조성물이 본원에 제공되며, 상기 조성물은 본원에 기재된 iRNA(예를 들어, dsRNA)를 포함한다.
본원에 기재된 약학적 조성물의 구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA)는 완충되지 않은 용액으로 투여된다. 구현예에서, 완충되지 않은 용액은 염수 또는 물, 예를 들어, 주사용수이다.
구현예에서, 약학적 조성물은 AD-60519 및 주사용수를 포함한다. 구현예에서, 조성물은 약 100 내지 300 ㎎/㎖, 예를 들어, 200 ㎎/㎖의 AD-60519를 포함한다. 구현예에서, 조성물은 6.0 내지 7.5, 예를 들어, 약 7.0의 pH를 갖는다. 구현예에서, 조성물은 피하 주사용 조성물이다. 구현예에서, 약학적 조성물은 약 0.3 내지 1 ㎖, 예를 들어 0.55 ㎖의 부피로 용기(예를 들어, 유리 바이알, 예를 들어, 2 ㎖ 유리 바이알) 내에 패키징된다. 구현예에서, 약학적 조성물은 실시예에서 본원에 기재된 바와 같은 ALN-AS1이다.
본원에 기재된 약학적 조성물의 구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA)는 완충액과 함께 투여된다. 구현예에서, 완충액은 아세테이트, 시트레이트, 프롤라민, 카르보네이트 또는 포스페이트, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 구현예에서, 완충액은 포스페이트 완충 염수(PBS)이다.
본원에 기재된 약학적 조성물의 구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA)는 간세포로 표적화된다.
본원에 기재된 약학적 조성물의 구현예에서, 조성물은 정맥내 투여된다.
본원에 기재된 약학적 조성물의 구현예에서, 조성물은 피하 투여된다.
구현예에서, 약학적 조성물은 iRNA(예를 들어, dsRNA)를 간세포로 표적화시키는 리간드(예를 들어, GalNAc 리간드)를 포함하는 본원에 기재된 iRNA(예를 들어, dsRNA)를 포함한다.
구현예에서, 약학적 조성물은 리간드(예를 들어, GalNAc 리간드)를 포함하는 본원에 기재된 iRNA(예를 들어, dsRNA)를 포함하며, 약학적 조성물은 피하 투여된다. 구현예에서, 리간드는 iRNA(예를 들어, dsRNA)를 간세포로 표적화시킨다.
특정 구현예에서, 약학적 조성물, 예를 들어, 본원에 기재된 조성물은 지질 제형을 포함한다. 일부 구현예에서, RNAi 작용제는 LNP 제형, 예를 들어, MC3 제형으로 존재한다. 일부 구현예에서, LNP 제형은 RNAi 작용제를 특정 세포, 예를 들어, 간 세포, 예를 들어, 간세포로 표적화시킨다. 구현예에서, 지질 제형은 LNP11 제형이다. 구현예에서, 조성물은 정맥내 투여된다.
또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 본원에 기재된 투여 요법에 따른 투여, 예를 들어, 4주에 1회 이하, 3주에 1회 이하, 2주에 1회 이하, 또는 1주에 1회 이하의 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 약학적 조성물의 투여는 1개월 이상, 예를 들어, 1개월, 2개월, 3개월 또는 6개월, 또는 1년 이상 유지될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명에 특정된 iRNA, 예를 들어, ALAS1을 표적으로 하는 dsRNA를 함유하는 조성물은 비-iRNA 치료제, 예를 들어, 포르피린증(예를 들어, AIP), 또는 포르피린증의 증상(예를 들어, 동통)을 치료하는 것으로 공지된 작용제와 함께 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명에 특정된 iRNA, 예를 들어, AIP를 표적으로 하는 dsRNA를 함유하는 조성물은 비-iRNA 치료 요법제, 예를 들어, 헤민 또는 글루코스(예를 들어, 글루코스 주입액(예를 들어, IV 글루코스))와 함께 투여된다. 예를 들어, 본 발명에서 특정된 iRNA는 글루코스, 덱스트로스, 또는 에너지 균형(예를 들어, 전체 비경구 영양)을 회복시키는 작용을 하는 유사한 치료제 전에, 후에, 또는 동시에 투여될 수 있다. 본 발명에서 특정된 iRNA는 또한 헴 생성물(예를 들어, 헤민, 헴 아르기네이트, 또는 헴 알부민)의 투여 전, 후, 또는 동시에 투여될 수 있고, 임의로 또한 글루코스(예를 들어, IV 글루코스) 등과 조합하여 투여될 수 있다.
통상적으로, 포르피린증의 치료를 위해 투여되는 글루코스는 정맥내(IV) 투여된다. 글루코스의 정맥내 투여는 "IV 글루코스"로 본원에서 언급된다. 그러나, 글루코스가 다른 수단에 의해 투여되는 대안적 구현예가 또한 고려된다.
한 구현예에서, ALAS1 iRNA가 환자에게 투여된 후, 비-iRNA 작용제 또는 치료 요법제(예를 들어, 글루코스 및/또는 헴 생성물)이 환자에게 투여된다(혹은 그 반대로 투여된다). 또 다른 구현예에서, ALAS1 iRNA 및 비-iRNA 치료제 또는 치료 요법제는 동시에 투여된다.
한 양태에서, (a) 본원에 기재된 iRNA(예를 들어, dsRNA)를 세포에 도입시키는 단계, 및 (b) ALAS1 유전자의 mRNA 전사물의 분해를 획득함으로써 세포에서 ALAS1 유전자의 발현을 억제하기에 충분한 시간 동안 단계 (a)의 세포를 유지시키는 단계를 포함하는, 세포에서 ALAS1 발현을 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
한 양태에서, 세포(예를 들어, 적혈구 세포 또는 간 세포, 예를 들어, 간세포)에서 ALAS1 유전자의 발현을 감소시키거나 억제하기 위한 방법이 본원에 제공된다. 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 이중-가닥 리보핵산(dsRNA)을 세포에 도입시키는 단계로서, 상기 dsRNA가 서로 상보적인 적어도 2개의 서열을 포함하는, 단계. dsRNA는 제1 서열을 갖는 센스 가닥 및 제2 서열을 갖는 안티센스 가닥을 가지며, 안티센스 가닥은 ALAS1을 인코딩하는 mRNA의 적어도 일부에 실질적으로 상보적인 상보성 영역을 갖고, 여기서 상보성 영역은 30개의 뉴클레오티드 이하, 즉, 15개 내지 30개의 뉴클레오티드 길이, 및 일반적으로 19개 내지 24개의 뉴클레오티드 길이이고, 여기서 ALAS1을 발현하는 세포와 접촉시 dsRNA는 ALAS1 유전자의 발현을 적어도 10%, 예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40% 이상 억제한다;
(b) ALAS1 유전자의 mRNA 전사물의 분해를 획득함으로써 세포에서 ALAS1 유전자의 발현을 감소시키거나 억제하기에 충분한 시간 동안 단계 (a)의 세포를 유지시키는 단계.
세포에서 ALAS1 발현을 억제하는 상기 방법의 구현예에서, 세포는 생체외, 시험관내, 또는 생체내에서 처리된다. 구현예에서, 세포는 간세포이다.
구현예에서, 세포는 ALAS1 발현과 관련된 장애의 치료, 예방 및/또는 관리를 필요로 하는 대상체에 존재한다.
구현예에서, 장애는 포르피린증이다. 구현예에서, 포르피린증은 급성 간헐 포르피린증 또는 ALA-탈수효소 결핍 포르피린증이다.
구현예에서, 포르피린증은 간성 포르피린증, 예를 들어, 급성 간헐 포르피린증(AIP), 유전코프로포르피린증(HCP), 혼합 포르피린증(VP), ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(ADP), 및 간적혈구조혈포르피린증으로부터 선택된 포르피린증이다. 구현예에서, 포르피린증은 동종접합 우성 간성 포르피린증(예를 들어, 동종접합 우성 AIP, HCP, 또는 VP) 또는 간적혈구조혈포르피린증이다. 구현예에서, 포르피린증은 이중 포르피린증이다.
구현예에서, ALAS1의 발현은 적어도 30%까지 억제된다.
구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA)는 0.01 내지 1 nM의 범위 내의 IC50을 갖는다.
특정 구현예에서, 세포(예를 들어, 간세포)는 포유동물 세포(예를 들어, 인간, 비-인간 영장류, 또는 설치류 세포)이다.
한 구현예에서, 세포는 생체외, 시험관내, 또는 생체내에서 처리된다(예를 들어, 세포는 대상체(예를 들어, ALAS1 발현과 관련된 장애의 치료, 예방 및/또는 관리를 필요로 하는 환자)에 존재한다).
한 구현예에서, 대상체는 포르피린증, 예를 들어, X-연관 철적모구 빈혈(XLSA), ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(ADP 또는 도스 포르피린증), 급성 간헐 포르피린증(AIP), 선천성 적혈구 조혈성 포르피린증(CEP), 지연피부포르피린증(PCT), 유전코프로포르피린증(코프로포르피린증, 또는 HCP), 혼합 포르피린증(VP), 적혈구형성 프로토포르피린증(EPP), 또는 영아의 일과성 적혈구포르피린증의 위험이 있거나 이들로 진단된 포유동물(예를 들어, 인간)이다. 일부 구현예에서, 장애는 급성 간성 포르피린증, 예를 들어, ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(ADP), AIP, HCP, 또는 VP이다. 특정 구현예에서, 장애는 ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(ADP) 또는 AIP이다.
구현예에서, 포르피린증은 간성 포르피린증, 예를 들어, 급성 간헐 포르피린증(AIP), 유전코프로포르피린증(HCP), 혼합 포르피린증(VP), ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(ADP), 및 간적혈구조혈포르피린증으로부터 선택된 포르피린증이다. 구현예에서, 포르피린증은 동종접합 우성 간성 포르피린증(예를 들어, 동종접합 우성 AIP, HCP, 또는 VP) 또는 간적혈구조혈포르피린증이다. 구현예에서, 포르피린증은 이중 포르피린증이다.
한 구현예에서, 도입된 dsRNA는 세포에서 ALAS1 유전자의 발현을 감소시키거나 억제한다.
한 구현예에서, 도입된 dsRNA는 참조(예를 들어, 미처리된 세포 또는 비-표적화 대조군 dsRNA로 처리된 세포)에 비해 ALAS1 유전자의 발현, 또는 하나 이상의 포르피린 또는 포르피린 전구체(예를 들어, δ-아미노레불린산(ALA), 포르포필리노겐(PBG), 하이드록시메틸빌란(HMB), 유로포르피리노겐 I 또는 III, 코프로포르피리노겐 I 또는 III, 프로토포르피리노겐 IX, 및 프로토포르피린 IX) 또는 포르피린 생성물 또는 대사물의 수준을 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 이상 감소시키거나 억제한다. 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, ALAS1은 포르피린 경로의 첫 번째 효소이다. 따라서, ALAS1 유전자의 발현을 감소시키는 것은 하나 이상의 포르피린 전구체, 포르피린 또는 포르피린 생성물 또는 대사물의 수준을 감소시킬 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 ALAS1 발현과 관련된 병리학적 과정(예를 들어, 포르피린, 포르피린 전구체를 수반하는 병리학적 과정, 또는 포르피린 경로에서의 결함, 예를 들어, 포르피린증)을 치료하거나, 예방하거나, 관리하기 위한 방법을 제공한다. 한 구현예에서, 상기 방법은 효과적인(예를 들어, 치료적 또는 예방적으로 효과적인) 양의 본원에 특정된 iRNA 중 하나 이상을 대상체, 예를 들어, 상기 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함한다.
한 양태에서, 본원에 기재된 치료적 유효량의 iRNA(예를 들어, dsRNA), 또는 본원에 기재된 iRNA(예를 들어, dsRNA)를 포함하는 조성물을 ALAS1 발현과 관련된 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, ALAS1 발현과 관련된 장애를 치료하고/하거나 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
한 양태에서, 이중-가닥 리보핵산(dsRNA)을 포르피린증의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 포르피린증을 치료하고/하거나 예방하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 dsRNA는 15개 내지 30개의 염기쌍 길이의 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 안티센스 가닥은 SEQ ID NO:1 또는 SEQ ID NO:382의 적어도 15개의 연속적 뉴클레오티드에 상보적이다.
한 구현예에서, 대상체(예를 들어, 환자)는 포르피린증을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 대상체(예를 들어, 환자)는 포르피린증이 발생할 위험이 있다. 일부 구현예에서, ALAS1을 표적으로 하는 iRNA의 투여는 환자에서 ALAS1과 관련된 장애의 적어도 하나의 증상의 중증도를 완화시키거나 경감시킨다.
한 구현예에서, 대상체는 ALAS1 발현과 관련된 장애, 예를 들어, 포르피린증, 예를 들어, X-연관 철적모구 빈혈(XLSA), ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(도스 포르피린증), 급성 간헐 포르피린증(AIP), 선천성 적혈구 조혈성 포르피린증(CEP), 지연피부포르피린증(PCT), 유전코프로포르피린증(코프로포르피린증, 또는 HCP), 혼합 포르피린증(VP), 적혈구형성 프로토포르피린증(EPP), 또는 영아의 일과성 적혈구포르피린증의 위험이 있거나, 이들로 진단된 적이 있는 포유동물(예를 들어, 인간)이다. 추가 구현예에서, 포르피린증은 급성 간성 포르피린증, 예를 들어, ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(ADP), AIP, HCP, 또는 VP이다. 일부 상기 구현예에서, 장애는 ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(ADP) 또는 AIP이다.
구현예에서, 대상체는 포르피린증을 갖거나, 포르피린증이 발생할 위험이 있다. 구현예에서, 포르피린증은 간성 포르피린증, 예를 들어, 급성 간헐 포르피린증(AIP), 유전코프로포르피린증(HCP), 혼합 포르피린증(VP), ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(ADP), 및 간적혈구조혈포르피린증으로부터 선택된 포르피린증이다. 구현예에서, 포르피린증은 동종접합 우성 간성 포르피린증(예를 들어, 동종접합 우성 AIP, HCP, 또는 VP) 또는 간적혈구조혈포르피린증이다. 구현예에서, 포르피린증은 이중 포르피린증이다.
구현예에서, 포르피린증, 포르피린증의 증상, 전구증상, 또는 포르피린증의 발작은 본원에 기재된 바와 같은 촉진 요인에 대한 노출에 의해 유도된다. 일부 구현예에서, 촉진 요인은 화학제품 노출이다. 일부 구현예에서, 촉진 요인은 약물, 예를 들어, 처방 약물 또는 일반 약물이다. 일부 구현예에서, 촉진 요인은 월경 주기, 예를 들어, 월경 주기의 특정 단계, 예를 들어 황체기이다.
구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA) 또는 iRNA를 포함하는 조성물은 포르피린증의 급성 발작 후에 투여된다.
구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA) 또는 iRNA를 포함하는 조성물은 포르피린증의 급성 발작 동안 투여된다.
구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA) 또는 iRNA를 포함하는 조성물은 포르피린증의 급성 발작을 예방하기 위해 예방적으로 투여된다.
구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA)는 LNP 제형으로 제형화된다.
구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA)는 GalNAc 컨쥬게이트의 형태이다.
구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA)는 0.05 내지 50 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다.
구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA)는 0.01　㎎/㎏(대상체의 체중) 내지 5 ㎎/㎏의 농도로 투여된다.
구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA)는 LNP 제형으로 제형화되고, 0.05 내지 5 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다.
구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA)는 GalNAc 컨쥬게이트의 형태이고, 0.5 내지 50 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 구현예에서, GalNAc 컨쥬게이트의 iRNA는, 예를 들어, 주 당 1회로 10 ㎎/㎏ 미만(예를 들어, 5 ㎎/㎏ 이하)의 용량; 예를 들어, 주 당 1회로, 예를 들어, 1 ㎎/㎏ 이하, 2.5 ㎎/㎏ 이하, 또는 5 ㎎/㎏ 이하의 용량으로 투여된다. 한 구현예에서, GalNAc 컨쥬게이트의 iRNA는, 예를 들어, 주 당 1회로 약 2.5 ㎎/㎏ 이하의 용량으로 투여된다. 한 구현예에서, GalNAc 컨쥬게이트의 iRNA의 투여는 피하 투여이다.
구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA)는 GalNAc 컨쥬게이트의 형태이고, 0 내지 5 ㎎/㎏, 예를 들어, 0 내지 2.5 ㎎/㎏ 또는 1 내지 2.5 ㎎/㎏의 용량으로, 예를 들어, 피하 투여된다. 구현예에서, iRNA는 매주 투여된다. 구현예에서, iRNA는 iRNA 및 주사용수를 포함하는 조성물로 투여된다. 구현예에서, iRNA는 AD-60519이다. 구현예에서, 조성물은 약 200 ㎎/㎖의 농도로 iRNA, 예를 들어, AD-60519를 포함한다.
구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 포르피린 또는 포리프린 전구체의 수준을 감소시킨다.
구현예에서, 상기 수준은 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%까지 감소된다. 구현예에서, 상기 수준은 적어도 30%까지 감소된다.
구현예에서, 포르피린 전구체는 δ-아미노레불린산(ALA) 또는 포르포필리노겐(PBG)이다.
구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA)는 0.01 내지 1 nM의 범위 내의 IC50을 갖는다.
구현예에서, 본원에 기재된 방법은,
(i) ALAS1 관련 장애(예를 들어, 포르피린증)와 관련된 증상을 개선시키거나,
(ii) 대상체에서 ALAS1 발현을 억제하거나(예를 들어, cERD 검정을 이용하여 평가됨),
(iii) 대상체에서 포르피린 전구체(예를 들어, ALA 또는 PBG) 또는 포르피린의 수준을 감소시키거나,
(iv) 대상체에서 포르피린증과 관련된 증상의 급성 발작의 빈도를 감소시키거나,
(v) 대상체가 촉진 요인(예를 들어, 월경 전기 또는 황체기)에 노출되는 경우 대상체에서 포르피린과 관련된 증상의 급성 발작의 발병률을 감소시킨다.
구현예에서, 상기 방법은 동통 및/또는 진행 신경병증을 개선시킨다.
구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA) 또는 iRNA를 포함하는 조성물은 투여 요법에 따라 투여된다.
일부 구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA) 또는 iRNA를 포함하는 조성물은 포르피린증의 급성 발작 전 또는 동안 투여된다. 일부 구현예에서, iRNA는 포르피린증의 급성 발작 전에 투여된다.
일부 구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA) 또는 iRNA를 포함하는 조성물은 전구증상 동안 투여된다. 구현예에서, 전구증상은 복통, 구역, 심리적 증후군(예를 들어, 불안), 안절부절증 및/또는 불면증을 특징으로 한다.
구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA) 또는 iRNA를 포함하는 조성물은 월경 주기의 특정 단계, 예를 들어, 황체기 동안 투여된다. 구현예에서, 상기 방법은, 예를 들어, 발작의 중증도, 기간, 또는 빈도를 감소시킴으로써 포르피린증의 주기적 발작을 개선시키거나 예방한다. 구현예에서, 주기적 발작은 촉진 요인과 관련된다. 구현예에서, 촉진 요인은 월경 주기, 예를 들어, 월경 주기의 특정 단계, 예를 들어, 황체기이다.
구현예에서, 대상체는 ALA 및/또는 PBG의 상승된 수준을 갖는다. 구현예에서, ALA 및/또는 PBG의 수준은 대상체로부터의 혈장 또는 소변 내에서 상승된다. 구현예에서, 대상체는 포르피린증, 예를 들어, 간성 포르피린증을 갖거나, 이들이 발생할 위험이 있다. 구현예에서, 대상체는 무증상 대상체이다. 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같이 포르피린증과 관련된 유전적 변화(예를 들어, 유전자 돌연변이)를 갖는다. 구현예에서, 대상체는 포르피린증을 갖거나 이들이 발생할 위험이 있고, 동통(예를 들어, 만성 동통, 예를 들어, 만성 신경병증성 동통) 및/또는 신경병증(예를 들어, 진행 신경병증)으로 고통받는다. 구현예에서, 대상체는 급성 발작으로 고통받지 않고, 동통(예를 들어, 만성 동통, 예를 들어, 만성 신경병증성 동통) 및/또는 신경병증(예를 들어, 진행 신경병증)으로 고통받는다. 구현예에서, 동통은 복통이다.
구현예에서, 대상체는, (a) ALA 및/또는 PBG의 상승된 수준을 갖고, (b) 동통(예를 들어, 만성 동통, 예를 들어, 만성 신경병증성 동통) 및/또는 신경병증(예를 들어, 진행 신경병증)으로 고통받는다. 구현예에서, 동통은 복통이다.
구현예에서, 대상체는 상승되는 ALA 및/또는 PBG의 혈장 수준 및/또는 소변 수준을 갖는다. 구현예에서, ALA 및/또는 PBG의 상승된 수준은 다른 증상, 예를 들어, 동통(예를 들어, 만성 동통, 예를 들어, 만성 신경병증성 동통) 또는 신경병증(예를 들어, 진행 신경병증)을 수반한다. 구현예에서, 동통은 복통이다. 구현예에서, 대상체는 무증상 대상체이다. 구현예에서, 대상체는 포르피린증과 관련된 유전적 돌연변이, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 돌연변이를 갖는다.
구현예에서, 대상체는 상승되는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 및/또는 PBG의 수준(예를 들어, 혈장 수준 또는 소변 수준)을 갖고, 예를 들어, 상기 수준은 참조 값보다 크거나, 참조 값보다 크거나 동일하다. 구현예에서, 상기 수준은 참조 값보다 크다. 구현예에서, 참조 값은 건강한 개체의 샘플에서의 평균 수준을 초과하는 2개의 표준 편차이다. 구현예에서, 참조 값은 참조 상한(upper reference limit)이다.
구현예에서, 대상체는 참조 상한보다 2배, 3배, 4배, 또는 5배 더 크거나, 이보다 크거나 동일한 ALA 및/또는 PBG의 혈장 수준 및/또는 소변 수준을 갖는다. 본원에서 사용되는 "참조 상한"은 참조 샘플, 예를 들어, 정상(예를 들어, 야생형) 또는 건강한 개체, 예를 들어, 포르피린증과 관련된 유전적 돌연변이를 갖지 않는 개체 및/또는 포르피린증으로 고통받지 않는 개체의 샘플에 대한 95% 신뢰구간의 상한인 수준을 나타낸다. 구현예에서, 대상체는 참조 상한보다 2배 내지 4배 더 큰 ALA 및/또는 PBG의 소변 수준을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 참조 상한보다 4배 더 큰 ALA 및/또는 PBG의 소변 수준을 갖는다.
구현예에서, 혈장 PBG에 대한 참조 값은 0.12 μmol/ℓ이다. 구현예에서, 대상체는 인간이며, 0.12 μmol/ℓ, 0.24 μmol/ℓ, 0.36 μmol/ℓ, 0.48 μmol/ℓ, 또는 0.60 μmol/ℓ보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 혈장 PBG 수준을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 인간이며, 0.48 μmol/ℓ보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 PBG의 혈장 수준을 갖는다.
구현예에서, 소변 PBG에 대한 참조 값은 1.2 mmol/mol 크레아티닌이다. 구현예에서, 대상체는 인간이며, 1.2 mmol/mol 크레아티닌, 2.4 mmol/mol 크레아티닌, 3.6 mmol/mol 크레아티닌, 4.8 mmol/mol 크레아티닌, 또는 6.0 mmol/mol 크레아티닌보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 소변 PBG 수준을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 인간이며, 4.8 mmol/mol 크레아티닌보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 PBG의 소변 수준을 갖는다.
구현예에서, 혈장 ALA에 대한 참조 값은 0.12 μmol/ℓ이다. 구현예에서, 대상체는 인간이며, 0.12 μmol/ℓ, 0.24 μmol/ℓ, 0.36 μmol/ℓ, 0.48 μmol/ℓ, 또는 0.60 μmol/ℓ보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 혈장 ALA 수준을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 인간이며, 0.48 μmol/ℓ보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 혈장 ALA 수준을 갖는다.
구현예에서, 소변 ALA에 대한 참조 값은 3.1 mmol/mol 크레아티닌이다. 구현예에서, 대상체는 인간이며, 3.1 mmol/mol 크레아티닌, 6.2 mmol/mol 크레아티닌, 9.3 mmol/mol 크레아티닌, 12.4 mmol/mol 크레아티닌, 또는 15.5 mmol/mol 크레아티닌보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 소변 ALA 수준을 갖는다.
구현예에서, 상기 방법은 포르피린증의 하나 이상의 징후 또는 증상을 감소시킨다. 구현예에서, 상기 방법은 ALA 및/또는 PBG의 상승된 수준을 감소시킨다. 구현예에서, 상기 방법은 동통(예를 들어, 만성 동통, 예를 들어, 만성 신경병증성 동통) 및/또는 신경병증(예를 들어, 진행 신경병증)을 감소시킨다. 구현예에서, 동통은 복통이다. 구현예에서, 동통은 신경병증성 동통(예를 들어, 급성 포르피린증의 진행 신경병증과 관련된 동통)이다. 동통의 감소는, 예를 들어, 동통의 예방, 동통의 발생의 지연, 동통의 빈도의 감소, 및/또는 동통의 중증도의 감소를 포함할 수 있다. 구현예에서, 동통의 감소는 대상체의 동통 약물의 사용을 기초로 하여 평가된다.
구현예에서, 상기 방법은, 예를 들어, 발작의 중증도, 기간, 또는 빈도를 감소시킴으로써 포르피린증의 급성 발작을 개선시키거나 예방한다.
구현예에서, 상기 방법은 신경 손상을 감소시키거나 예방한다.
구현예에서, 상기 방법은 임상 척도, 예를 들어, 근육 및/또는 신경 기능의 임상 척도, 예를 들어, EMG 및/또는 신경 전달 속도의 악화를 예방(예를 들어, 이상 발생을 예방)하거나, 이의 개선을 발생시킨다.
구현예에서, 상기 방법은 대상체에 의한 헴 사용을 감소시킨다.
구현예에서, 상기 방법은 대상체에 의한 동통 약물 사용을 감소시킨다.
구현예에서, 상기 방법은 입원을 감소시킨다.
구현예에서, 상기 방법은 ALA 및/또는 PBG의 수준(예를 들어, ALA 및/또는 PBG의 혈장 또는 소변 수준)을 감소시키는데 효과적이다. 구현예에서, 상기 방법은 ALA 및/또는 PBG의 상승된 수준에서 소정의 감소를 발생시키는데 효과적이다.
구현예에서, 소정의 감소는 참조 값 이하의 값으로의 감소이다. 일부 구현예에서, 참조 값은 참조 상한이다. 일부 구현예에서, 참조 값은 참조 샘플에서의 평균 수준을 초과하는 2개의 표준 편차인 값이다.
구현예에서, 상기 방법은 대상체의 ALA 및/또는 PBG의 수준을 참조 상한의 2배 아래의 수준으로 감소시키기에 효과적이다. 구현예에서, 상기 방법은 ALA의 수준을 참조 상한의 2배 아래로 감소시키기에 효과적이다. 구현예에서, 상기 방법은 PBG의 수준을 참조 상한의 2배 아래로 감소시키기에 효과적이다.
구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA) 또는 iRNA를 포함하는 조성물은, 예를 들어, 투여 요법에 따라 단일 용량 또는 다수 용량으로 투여된다.
구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA) 또는 iRNA를 포함하는 조성물은 포르피린증이 발생할 위험이 있는 대상체에 예방적으로 투여된다. 구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA) 또는 iRNA를 포함하는 조성물은 사춘기 시작시에 예방적으로 투여된다. 구현예에서, 대상체는 포르피린증과 관련된 유전적 돌연변이를 갖고/갖거나, ALA 및/또는 PBG의 상승된 수준(예를 들어, ALA 및/또는 PBG의 상승된 혈장 또는 소변 수준)을 갖는다. 구현예에서, 돌연변이는 개체가 급성 발작에 민감(예를 들어, 촉진 요인, 예를 들어, 약물, 식이 또는 다른 촉진 요인, 예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 촉진 요인에 노출시)하도록 만든다. 구현예에서, 돌연변이는 포르피린 또는 포르피린 전구체(예를 들어, ALA 및/또는 PBG)의 상승된 수준과 관련된다. 구현예에서, 돌연변이는 만성 동통(예를 들어, 만성 신경병증성 동통) 및/또는 신경병증(예를 들어, 진행 신경병증)과 관련된다.
구현예에서, 돌연변이는 ALAS1 유전자에서의 돌연변이이다. 구현예에서, 돌연변이는 ALAS1 유전자 프로모터 내, 또는 ALAS1 유전자로부터의 업스트림 또는 다운스트림 영역 내에서의 돌연변이이다. 구현예에서, 돌연변이는 ALAS1과 상호작용하는 전사 인자 또는 다른 유전자에서의 돌연변이이다. 구현예에서, 돌연변이는 헴 생합성 경로 내의 효소를 인코딩하는 유전자 내의 돌연변이이다.
구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA 또는 이의 컨쥬게이트) 또는 iRNA를 포함하는 조성물은 피하 투여된다. 구현예에서, iRNA는 GalNAc 컨쥬게이트의 형태로 존재한다. 구현예에서, iRNA(예를 들어, dsRNA)는 0.5 내지 50 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다. 특정 구현예에서, iRNA는 주 당 1회로 10 ㎎/㎏ 미만(예를 들어, 5 ㎎/㎏ 이하)의 용량; 예를 들어, 주 당 1회로, 예를 들어, 1 ㎎/㎏ 이하, 2.5 ㎎/㎏ 이하, 또는 5 ㎎/㎏ 이하의 용량으로 투여된다. 한 구현예에서, iRNA는, 예를 들어, 주 당 1회로 약 2.5 ㎎/㎏ 이하의 용량으로 투여된다.
구현예에서, 치료되는 대상체는 무증상 대상체이고, ALA 및/또는 PBG의 상승된 수준을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 포르피린증, 예를 들어, AIP를 갖는다. 구현예에서, 대상체는 재발성 포르피린성 발작으로 고통받는다.
구현예에서, iRNA(예를 들어, AD-60519)는 5 ㎎/㎏ 미만, 예를 들어, 0.1, 0.35, 1.0, 또는 2.5 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다. 구현예에서, iRNA(예를 들어, AD-60519)는 반복된 용량, 예를 들어, 매주의 용량으로 투여된다.
한 구현예에서, 대상체는 무증상 대상체이고, ALA 및/또는 PBG의 상승된 수준을 갖고, iRNA(예를 들어, AD-60519)는 단일 용량, 예를 들어, 0.1, 0.35, 1.0, 또는 2.5 ㎎/㎏; 또는 반복된 매주의 투여량, 예를 들어, 수주(예를 들어, 4주) 동안 1 및 2.5 ㎎/㎏으로 투여된다.
한 구현예에서, 대상체는 AIP를 갖고, 예를 들어, AIP 환자이고, iRNA(예를 들어, AD-60519)는 매주 1 내지 2.5 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다.
구현예에서, iRNA가 먼저 더 빈번히 투여된 후, 덜 빈번히 투여되는 치료 요법이 이용된다. 구현예에서, iRNA는 먼저 여러 일(예를 들어, 2일 내지 14일, 예를 들어, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 또는 7일 동안) 동안 하루에 1회로 투여된다. 구현예에서, iRNA는 이후 주 당 1회 투여된다. 구현예에서, iRNA는 이후 2주 당 1회 투여된다. 구현예에서, iRNA는 이후 포르피린증의 하나 이상의 징후 또는 증상을 감소시키기에 효과적인 빈도로 투여된다.
한 양태에서, ALA 및/또는 PBG의 상승된 수준을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 이중-가닥 리보핵산(dsRNA)을 대상체에 투여하것을 포함하고, 상기 dsRNA는 15개 내지 30개의 염기쌍 길이의 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 안티센스 가닥은 SEQ ID NO:1 또는 SEQ ID NO:382의 적어도 15개의 연속적 뉴클레오티드에 상보적이다.
한 양태에서, ALA 및/또는 PBG의 상승된 수준을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 치료적 유효량의 dsRNA 또는 dsRNA를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 ALA 및/또는 PBG의 수준을 감소시키는데 효과적이다. 일부 구현예에서, ALA 및/또는 PBG의 수준은 참조 값, 예를 들어, 참조 상한 미만으로, 또는 미만이거나 동등하도록 감소된다.
구현예에서, 치료되는 대상체는 무증상 대상체이고, ALA 및/또는 PBG의 상승된 수준을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 포르피린증, 예를 들어, AIP를 갖는다.
구현예에서, iRNA는 5 ㎎/㎏ 미만, 예를 들어, 0.1, 0.35 1.0, 또는 2.5 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다. 구현예에서, iRNA는 반복된 용량, 예를 들어, 매주 용량으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 세포(예를 들어, 적혈구 세포 또는 간 세포, 예를 들어, 간세포)에서 포르피린 또는 포르피린 전구체의 수준을 감소시키는 방법을 제공한다. 한 구현예에서, 세포는 생체외, 시험관내, 또는 생체내에서 처리된다(예를 들어, 세포는 대상체(예를 들어, ALAS1 발현과 관련된 장애의 치료, 예방 및/또는 관리를 필요로 하는 환자)에 존재한다). 상기 방법은 세포와 유효량의 ALAS1을 표적으로 하는 iRNA 중 하나 이상, 예를 들어, 본원에 개시된 iRNA 중 하나 이상을 접촉시킴으로써, 접촉 전의 수준에 비해 세포에서 포르피린 또는 포르피린 전구체의 수준을 감소시키거나, 세포가 위치되는 대상체 내의 다른 세포, 조직, 또는 유체 내의 포르피린 또는 포르피린 전구체의 수준을 감소시키는 것을 포함한다. 이러한 방법은 ALAS1 발현과 관련된 장애, 예를 들어, 포르피린증, 예를 들어, AIP 또는 ALA 탈수효소 결핍 포르피린증을 치료(예를 들어, 이의 중증도의 개선)하는데 이용될 수 있다.
한 구현예에서, 접촉 단계는 생체외, 시험관내, 또는 생체내에서 달성된다. 예를 들어, 세포는 포르피린증의 위험이 있거나, 이로 진단된 적이 있는 대상체, 예를 들어, 포유동물(예를 들어, 인간)에 존재할 수 있다. 한 구현예에서, 포르피린증은 급성 간성 포르피린증이다. 구현예에서, 포르피린증은 간성 포르피린증, 예를 들어, 급성 간헐 포르피린증(AIP), 유전코프로포르피린증(HCP), 혼합 포르피린증(VP), ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(ADP), 및 간적혈구조혈포르피린증으로부터 선택된 포르피린증이다. 구현예에서, 포르피린증은 동종접합 우성 간성 포르피린증(예를 들어, 동종접합 우성 AIP, HCP, 또는 VP) 또는 간적혈구조혈포르피린증이다. 구현예에서, 포르피린증은 이중 포르피린증이다.
한 양태에서, 세포와 세포 내의 포르피린 또는 포르피린 전구체의 수준을 감소시키기에 효과적인 양의 본원에 기재된 바와 같은 iRNA(예를 들어, dsRNA)를 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 포르피린 또는 포르피린 전구체(예를 들어, ALA 또는 PBG)의 수준을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다.
구현예에서, 세포는 간세포이다. 구현예에서, 포르피린 또는 포르피린 전구체는 δ-아미노레불린산(ALA), 포르포필리노겐(PBG), 하이드록시메틸빌란(HMB), 유로포르피리노겐 I 또는 III, 코프로포르피리노겐 I 또는 III, 프로토포르피리노겐 IX, 또는 프로토포르피린 IX이다. 구현예에서, 포르피린 전구체는 ALA 또는 PBG이다.
한 구현예에서, 세포는 적혈구 세포이다. 추가 구현예에서, 세포는 간 세포(예를 들어, 간세포)이다.
한 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 iRNA(예를 들어, dsRNA)의 적어도 하나의 가닥을 인코딩하는 벡터가 본원에 제공된다.
한 양태에서, dsRNA의 적어도 하나의 가닥을 인코딩하는 벡터가 본원에 제공되며, 상기 dsRNA는 ALAS1을 인코딩하는 mRNA의 적어도 일부에 대한 상보성 영역을 포함하고, 상기 dsRNA는 30개의 염기쌍 이하의 길이이고, 상기 dsRNA는 상기 mRNA를 분해에 대해 표적화시킨다.
구현예에서, 상보성 영역은 적어도 15개의 뉴클레오티드 길이이다.
구현예에서, 상보성 영역은 19개 내지 21개의 뉴클레오티드 길이이다. 한 양태에서, 본 발명은 세포에서 ALAS1 유전자의 발현을 억제하기 위한 벡터를 제공한다. 한 구현예에서, 벡터는 본원에 기재된 바와 같은 iRNA를 포함한다. 한 구현예에서, 벡터는 본원에 기재된 바와 같은 iRNA의 적어도 하나의 가닥을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열에 작동 가능하게 연결된 적어도 하나의 조절성 서열을 포함한다. 한 구현예에서, 벡터는 ALAS1 iRNA의 적어도 하나의 가닥을 포함한다.
한 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 벡터를 포함하는 세포가 본원에 제공된다. 한 양태에서, 세포에서 ALAS1 유전자의 발현을 억제하기 위한 벡터를 함유하는 세포가 본원에 제공된다. 벡터는 본원에 기재된 바와 같은 iRNA 중 하나의 적어도 하나의 가닥을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열에 작동 가능하게 연결된 조절성 서열을 포함한다. 한 구현예에서, 세포는 간 세포(예를 들어, 간세포)이다. 또 다른 구현예에서, 세포는 적혈구 세포이다.
또 다른 양태에서, 대상체에서 순환 세포외 ALAS1 mRNA의 수준을 검정하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 대상체로부터의 생물학적 유체 샘플(예를 들어, 혈액 샘플(예를 들어, 혈청 또는 혈장 샘플)), 뇌척수액 샘플, 또는 소변 내의 ALAS1 mRNA의 수준을 검출(예를 들어, 측정)함으로써 대상체에서 순환 세포외 ALAS1 mRNA의 수준을 검정하는 단계로서, 상기 생물학적 유체 샘플이 ALAS1 mRNA를 포함하는, 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 대상체에서 순환 세포외 ALAS1 mRNA의 수준을 검정하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 (i) 대상체로부터의 생물학적 유체 샘플(예를 들어, 혈액 또는 혈장 샘플)로부터 RNA(예를 들어, 세포외 RNA)를 제공하는 단계로서, 상기 생물학적 유체 샘플이 ALAS1 mRNA를 포함하는, 단계; (ii) ALAS1 mRNA로부터 ALAS1 cDNA를 획득하는 단계; (iii) ALAS1 cDNA와 ALAS1 cDNA에 상보적인 핵산(예를 들어, 프로브 및/또는 프라이머) 또는 이의 일부를 접촉시킴으로써 반응 혼합물을 생성시키는 단계; 및 (iv) 반응 혼합물 내의 ALAS1 cDNA의 수준을 검출(예를 들어, 측정)함으로써 대상체에서 순환 세포외 ALAS1 mRNA의 수준을 검정하는 단계로서, ALAS1 cDNA 수준이 ALAS1 mRNA 수준을 나타내는, 단계를 포함한다.
구현예에서, 상기 생물학적 유체 샘플은 혈액 샘플이다. 구현예에서, 상기 생물학적 유체 샘플은 혈청 샘플이다. 구현예에서, 상기 생물학적 유체 샘플은 소변 샘플이다.
구현예에서, 상기 방법은 PCR, qPCR 또는 5'-RACE를 포함한다.
구현예에서, 상기 핵산은 프로브 또는 프라이머이다.
구현예에서, 상기 핵산은 검출 가능한 모이어티를 포함하며, ALAS1 mRNA의 수준은 검출 가능한 모이어티의 양의 검출에 의해 결정된다.
구현예에서, 상기 방법은 대상체로부터의 생물학적 유체 샘플을 획득하는 단계를 추가로 포함한다. 구현예에서, 생물학적 유체 샘플은 조직으로부터 분리되며, 엑소좀을 함유한다. 이들 방법의 구현예에서, 포르피린증 치료의 효능은 참조 값에 비한 대상체에서의 순환 세포외 ALAS1 mRNA의 수준의 비교를 기초로 하여 평가된다.
구현예에서, 참조 값에 비한 포르피린증 치료에 대한 대상체에서의 순환 세포외 ALAS1 mRNA의 수준 감소는 포르피린증 치료가 효과적임을 나타낸다. 구현예에서, 참조 값은 포르피린증 치료 전의 대상체에서의 순환 세포외 ALAS1 mRNA의 수준이다.
본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 다른 참고문헌은 이들의 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다.
본 발명의 다양한 구현예의 세부사항은 하기 설명에 기재된다. 본 발명의 다른 특징, 목적, 및 장점은 설명 및 도면, 및 청구항으로부터 명백해질 것이다.
도 1은 헴 생합성 경로를 도시한다.
도 2a 및 도 2b는 헴 대사에서 유전적 오류와 관련된 특정 포르피린증을 요약한 표를 제시한다.
도 3a 및 도 3b는 인간 ALAS1 mRNA 서열 전사물(Ref. Seq. NM_000688.4 (GI:40316942, 2011년 11월 19일에 기록됨), SEQ ID NO: 1)을 도시한다.
도 4a 및 도 4b는 인간 ALAS1 mRNA 서열 전사물(Ref. Seq. NM_000688.5(GI: 362999011, 2012년 4월 1일에 기록됨), SEQ ID NO: 382)를 도시한다.
도 5는 PBS 대조군에 비한 마우스 ALAS1(mALAS1) mRNA를 억제하는데 있어서의 siRNA AD-53558의 용량-반응을 제시한다. 루시페라제(LUC) AD-1955 대조군에 대한 결과가 또한 제시된다.
도 6은 PBS 대조군에 비한 래트에서의 ALAS1 mRNA를 억제하는데 있어서의 siRNA AD-53558의 용량-반응을 제시한다. 루시페라제(LUC) AD-1955 대조군에 대한 결과가 또한 제시된다.
도 7은 PBS 대조군에 비한 siRNA AD-53558에 의한 마우스 ALAS1(mALAS1) mRNA의 억제의 지속성을 제시한다.
도 8은 실험(ALAS1 siRNA) 및 대조군(LUC siRNA) 그룹에서 기준선, 및 페노바르비탈 처리 후의 혈장 ALA 수준(μM)의 평균 ± 표준 편차를 제시한다.
도 9는 ALAS1 siRNA 및 대조군(LUC siRNA) 처리를 받은 동물에서 기준선, 및 페노바르비탈 처리 후의 개별적 동물의 혈장 ALA 수준(μM)을 제시한다.
도 10은 ALAS1 siRNA 및 대조군(LUC siRNA) 처리를 받은 동물에서 기준선, 및 페노바르비탈 처리 후의 혈장 PBG 수준(μM)의 평균 ± 표준 편차를 제시한다.
도 11은 ALAS1 siRNA 및 대조군(LUC siRNA) 처리를 받은 동물에서 기준선, 및 페노바르비탈 처리 후의 개별적 동물의 혈장 PBG 수준(μM)을 제시한다.
도 12는 선택된 대표적 실험(ALAS1 siRNA) 및 대조군(PBS) 동물에서 기준선, 및 페노바르비탈 처리 후의 간에서의 상대 mALAS1mRNA 수준을 제시한다.
도 13은 마우스 간 조직에서 mALAS1 발현(PBS 대조군과 비교함)에 대한 3개의 GalNAc 컨쥬게이션된 mALAS1 siRNA의 효과를 제시한다.
도 14는 페노바르비탈 투여 및 ALAS1 siRNA 또는 대조군 LUC siRNA를 이용한 처리 후의 시간 경과에 따른 혈장 ALA 및 PBG 수준을 제시한다.
도 15는 마우스 AIP 페노바르비탈 유도 모델에서 혈장 ALA 및 혈장 PBG 수준에 대한 GalNAc 컨쥬게이션된 ALAS1 siRNA의 효과를 제시한다.
도 16은 마우스 AIP 페노바르비탈 유도 모델에서 혈장 ALA 및 PBG 수준에 대한 ALAS1 siRNA의 용량-의존 효과를 제시한다. ALAS1 siRNA가 투여된 동물에 대해, 투여된 siRNA의 용량(0.05 ㎎/㎏, 0.1 ㎎/㎏, 0.5 ㎎/㎏, 또는 1.0 ㎎/㎏)은 수평축에 제시된다.
도 17의 상부 패널은 ALAS1 siRNA를 이용한 ALA 및 PBG의 억제를 연구하기 위해 이용된 실험 계획을 제시한다. 하부 패널은 기준선, 대조군(Luc) 조건, 및 0주, 2주 및 4주에서의 ALAS1 siRNA를 이용한 처리 후의 혈장 ALA 및 PBG 수준을 제시한다.
도 18은 AIP의 동물 모델에서 ALAS1 siRNA 또는 헤민을 이용한 처리의 효과(상부) 및 혈장 ALA(μmol/L) 수준(중간) 및 혈장 PBG(μmol/L) 수준(하부)에 대한 결과를 비교하기 위해 이용된 실험 계획을 제시한다.
도 19는 PBS 대조군 처리된 동물에 비한 30 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏, 또는 3 ㎎/㎏의 AD-58632로 처리된 동물에서의 상대 mRNA 수준(ALAS1/GAPDH)을 제시한다.
도 20은 래트 AIP 모델에서 AD-58632 ALAS1 GalNAc 컨쥬게이트의 용량 반응 효과를 연구하기 위해 이용된 실험 계획을 제시한다.
도 21은 AIP의 래트 모델에서 간 PBGD mRNA의 상대 수준(상부 그래프) 및 간 ALAS1 mRNA의 상대 수준(하부 그래프)을 제시한다. 동물 그룹은 다음의 4개의 처리 중 하나에 적용되었다: (1) 페노바르비탈(PB) 처리 단독, (2) 페노바르비탈 및 포르포빌리노겐 데아미나제(PBGD) siRNA 처리, (3) 페노바르비탈, PBGD siRNA, 및 30 ㎎/㎏의 ALAS1 siRNA, (4) 페노바르비탈, PBGD siRNA, 및 10 ㎎/㎏의 ALAS1 siRNA.
도 22는 AIP의 래트 모델에서 크레아티닌 수준에 비한 소변 PBG(상부 패널) 및 ALA(하부 패널) 수준을 제시한다. 동물 그룹은 다음의 4개의 처리 중 하나에 적용되었다: (1) 페노바르비탈(PB) 처리 단독, (2) 페노바르비탈 및 포르포빌리노겐 데아미나제(PBGD) siRNA 처리, (3) 페노바르비탈, PBGD siRNA, 및 30 ㎎/㎏의 ALAS1 siRNA, (4) 페노바르비탈, PBGD siRNA, 및 10 ㎎/㎏의 ALAS1 siRNA.
도 23은 30 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏, 또는 5 ㎎/㎏의 siRNA의 단일 볼루스 용량에 대한 6 ㎎/㎏, 2 ㎎/㎏, 또는 1 ㎎/㎏의 siRNA의 5회의 매일 용량이 투여된 래트의 그룹에서의, PBS 대조군에 비한 AD-58632에 의한 ALAS-1 mRNA의 억제를 제시한다.
도 24는 10 ㎎/㎏, 5 ㎎/㎏, 또는 2.5 ㎎/㎏의 siRNA의 4회의 매주 용량이 투여된 래트의 그룹에서의 PBS 대조군에 비한 AD-58632에 의한 ALAS-1 mRNA의 억제를 제시한다.
도 25는 AD-58632 및 5개의 19/19머 듀플렉스에 의한 ALAS-1 mRNA의 억제를 제시한다.
도 26은 최적의 2개의 19머에 대한 가닥 길이 및 오버행의 효과의 평가 결과를 제시한다.
도 27은 실시예 34에 기재된 NHP 연구에서 각각의 처리 그룹에 대한 간(좌측 막대) 및 혈청(우측 막대)에서의 ALAS1 mRNA의 수준을 제시하는 그래프이다.
도 28은 3 ㎎/㎏ 또는 10 ㎎/㎏의 AD-58632 또는 AD-60489가 투여된 래트의 그룹에서의 PBS 대조군에 비한 ALAS-1 mRNA의 억제를 제시한다.
도 29는 비-인간 영장류에서 간 mRNA를 억제하는데 있어서 ALAS1 siRNA AD-58632 및 AD-60489의 효과를 연구하기 위해 이용된 실험 계획을 제시한다.
도 30은 1.25 ㎎/㎏, 2.5 ㎎/㎏, 또는 5 ㎎/㎏의 AD-58632 또는 AD-60489를 이용한 처리 후의 비-인간 영장류에서의 간 mRNA의 용량-의존적 억제를 제시한다.
도 31은 비-인간 영장류 연구에서 간 생검 및 cERD 검정으로부터 획득된 mRNA 억제 결과의 비교를 제시한다.
도 32는 비-인간 영장류 연구에서 cERD 검정을 이용하여 평가된 바와 같은 mRNA의 억제의 시간 경과를 제시한다. 수평축은 연구일에 따른 시간을 제시한다.
도 33은 PBS 또는 5 ㎎/㎏의 표시된 siRNA 듀플렉스 중 하나의 단일 용량이 투여된 래트에서의 ALAS1 mRNA의 억제를 제시한다.
도 34는 5 ㎎/㎏의 표시된 siRNA의 단일 용량이 투여된 래트에서의 siRNA의 간 농도를 제시한다.
도 35(상부)는 AD-60925 및 AD-60926의 치료 효능을 연구하기 위해 이용된 실험 계획을 제시한다. 도 35(하부)는 (1) AF11-PBGD, (2) AF11-PBGD 및 PB, (3) AF-11PBGD, PB, 및 3 ㎎/㎏ AD-60925, 또는 (4) AF11-PBGD, PB, 및 AD-60926으로 처리된 래트에서의 래트 ALAS1/GAPDH mRNA의 상대 수준을 제시한다.
도 36은 (1) AF11-PBGD, (2) AF11-PBGD 및 PB, (3) AF-11PBGD, PB, 및 3 ㎎/㎏ AD-60925, 또는 (4) AF11-PBGD, PB, 및 AD-60926이 처리된 래트에서의 소변 PBG(상부) 및 소변 ALA(하부)의 상대 수준을 제시한다.
도 37은 (1) AF11-PBGD, (2) AF11-PBGD 및 PB, (3) AF-11PBGD, PB, 및 3 ㎎/㎏ AD-60925, 또는 (4) AF11-PBGD, PB, 및 AD-60926이 처리된 래트에서의 시간 경과에 따른 소변 PBG(상부) 및 소변 ALA(하부)의 상대 수준을 제시한다. 화살표는 PB가 투여되는 시점을 나타낸다.
도 38은 4회 용량의 PBS 또는 2.5 ㎎/㎏의 표시된 siRNA 중 하나가 투여된 래트에서의 래트 ALAS1(rALAS1) mRNA의 상대 수준을 제시한다.
도 39는 단일 용량의 PBS 또는 2.5 ㎎/㎏의 표시된 siRNA 중 하나가 투여된 래트에서의 래트 ALAS1(rALAS1) mRNA의 상대 수준을 제시한다.
도 40(상부)은 단일 용량의 PBS 또는 3 ㎎/㎏의 표시된 siRNA 중 하나가 투여된 래트에서의 래트 ALAS1(rALAS1) mRNA의 상대 수준을 제시한다. 도 40(하부)은 간에서의 siRNA의 농도를 제시한다.
도 41(상부)은 AD-60489, AD-60519, 및 AD-60901에 의한 래트 ALAS1(rALAS1) mRNA의 억제를 제시한다. 도 41(하부)은 간에서의 siRNA의 농도를 제시한다.
도 42는 단일 용량의 PBS 또는 2.5 ㎎/㎏의 표시된 siRNA 중 하나로 처리된 래트에서의 래트 ALAS1(rALAS1) mRNA의 상대 수준을 제시한다.
도 43은 2주 동안 주 당 2회로 2.5 ㎎/㎏의 용량의 표시된 siRNA 중 하나 또는 PBS로 처리된 래트에서의 래트 ALAS1(rALAS1) mRNA의 상대 수준을 제시한다.
도 44(상부)는 AD-60519의 다수의 주 2회 용량의 치료 효능을 연구하기 위해 이용된 실험 계획의 개략도를 제시한다. 도 44(하부)는 (i) PBGD siRNA 및 6회 용량의 PBS, (ii) PBGD siRNA, PB, 및 6회 용량의 PBS, (iii) PBGD siRNA, PB, 및 6회 용량의 2.5 ㎎/㎏의 AD-60519, 또는 (iv) PBGD siRNA, PB, 및 6회 용량의 5 ㎎/㎏의 AD-60519로 처리된 래트에서의 소변 PBG 및 소변 ALA의 억제를 도시하는 그래프를 제시한다.
도 45는 (i) PBGD siRNA 및 6회 용량의 PBS(기준선), (ii) PBGD siRNA, PB, 및 6회 용량의 PBS(염수), (iii) PBGD siRNA, PB, 및 6회 용량의 2.5 ㎎/㎏의 AD-60519, 또는 (iv) PBGD siRNA, PB, 및 6회 용량의 5 ㎎/㎏의 AD-60519로 처리된 마우스 AIP 모델에서의 혈청 PBG(상부 그래프) 및 혈청 ALA(하부 그래프)의 억제를 도시하는 그래프를 제시한다.
도 46(상부)은 AD-60519의 다수의 매주 용량의 치료 효능을 연구하기 위해 이용된 실험 계획의 개략도를 제시한다. 도 46(하부)은 (i) PBGD siRNA 및 4회 용량의 PBS, (ii) PBGD siRNA, PB, 및 4회 용량의 PBS, (iii) PBGD siRNA, PB, 및 4회 용량의 3 ㎎/㎏의 AD-60519, (iv) PBGD siRNA, PB, 및 4회 용량의 1 ㎎/㎏의 AD-60519, 또는 (v) PBGD siRNA, PB, 및 4회 용량의 0.3 ㎎/㎏의 AD-60519로 처리된 래트에서의 래트 ALAS1 mRNA(rALAS1/GAPDH)의 상대 수준을 도시하는 그래프를 제시한다.
도 47은 (i) PBGD siRNA 및 4회 용량의 PBS, (ii) PBGD siRNA, PB, 및 4회 용량의 PBS, (iii) PBGD siRNA, PB, 및 4회 용량의 3 ㎎/㎏의 AD-60519, (iv) PBGD siRNA, PB, 및 4회 용량의 1 ㎎/㎏의 AD-60519, 또는 (v) PBGD siRNA, PB, 및 4회 용량의 0.3 ㎎/㎏의 AD-60519로 처리된 래트에서의 소변 PBG(상부 그래프) 및 소변 ALA(하부 그래프)의 수준을 도시하는 그래프를 제시한다.
도 48은 간 ALAS1 mRNA 및 순환 ALAS1 mRNA를 억제하는데 있어서의 ALAS1 siRNA GalNAc 컨쥬게이트의 효과가 연구된 비-인간 영장류 연구의 계획을 제시하는 개략도이다.
도 49는 ALAS1 siRNA GalNAc 컨쥬게이트를 이용한 처리 후의 비-인간 영장류(NHP)에서의 간 mRNA의 억제를 제시하는 그래프이다.
도 50은 ALAS1 siRNA GalNAc 컨쥬게이트를 이용한 처리의 효과가 연구된 연구 과정 동안 다양한 시점에서 비-인간 영장류(NHP)에서의 ALAS1 mRNA의 표준화된 혈청 수준을 제시하는 그래프이다. 수평축 상의 일은 도 48의 개략도에서의 일에 해당한다.
도 51은 ALAS1 억제를 모니터링하기 위해 소변 cERD를 사용한 래트 단일 용량 연구에서 평가된 바와 같은 표준화된 ALAS1 mRNA 수준(투여 전 수준의 분획으로 제시됨)을 제시한다.
도 52는 간 ALAS1 mRNA 및 순환 ALAS1 mRNA를 억제하는데 있어서 AD-60519의 다수 용량 및 단일 용량 효과가 연구된 비-인간 영장류 연구의 계획을 제시하는 개략도이다.
도 53은 연구일 24(다수 용량 그룹) 또는 연구일 4(단일 용량 그룹)에서의 평균 상대 간 ALAS1 mRNA 수준(PBS 대조군의 %)을 제시하는 막대 그래프이다.
도 54는 다수 용량 그룹(상부 그래프, 24일까지의 결과를 제시함) 및 단일 용량 그룹(하부 그래프, 22일까지의 결과를 제시함)에 대해 cERD를 이용하여 평가된 바와 같은 표준화된 혈청 ALAS1 mRNA 수준(투여 전 수준의 분획으로 제시됨)을 제시하는 그래프이다.
도 55는 연구일 4(단일 용량 그룹) 또는 연구일 24(다수 용량 그룹)에서의 간 mRNA, 혈청 mRNA, 및 소변 mRNA 수준을 제시하는 그래프이다. 개별적 동물에 대한 데이터 및 각각의 그룹에 대한 평균이 제시된다.
도 56은 다수 용량 그룹에 대해 cERD를 이용하여 평가된 바와 같은 8주 후의 표준화된 혈청 ALAS1 mRNA 수준(투여 전 수준의 분획으로 제시됨)을 제시하는 그래프이다. 각각의 그래프 데이터 포인트는 3마리의 동물 샘플의 그룹 평균에 대한 남아 있는 ALAS1 mRNA ± 그룹의 표준 편차를 나타낸다.
도 57은 ALN-60519(본원에서 AD-60519로도 언급됨)의 구조의 개략도이다. 도 57은 출현 순서대로 각각 SEQ ID NO 5238 내지 5239를 개시한다.
도 58은 AIP 환자 또는 정상의 건강한 지원자(NHV)로부터 획득된 혈청 또는 소변 샘플 매칭에서의 평가된 바와 같은 ALAS1 mRNA 수준을 제시한다. 혈청 또는 소변에서의 ALAS1 mRNA 수준은 cERD 방법을 이용하여 측정되었다. AIP 환자 A 및 B에서, 시간 경과에 따른 ALAS1 mRNA 변동성에 접근하기 위해 두 번째 세트의 혈청 및 소변 샘플이 수거되었다.
iRNA은 RNA 간섭(RNAi)으로 공지된 과정을 통해 mRNA의 서열-특이적 분해를 유도한다. iRNA 및 세포 또는 포유동물에서 ALAS1 유전자의 발현을 억제하기 위해 iRNA를 이용하는 방법이 본원에 기재되며, 상기 iRNA는 ALAS1 유전자를 표적으로 한다. ALAS1 발현과 관련된 장애, 예를 들어, 포르피린증(예를 들어, ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(ADP 또는 도스 포르피린증), 급성 간헐 포르피린증, 선천성 적혈구 조혈성 포르피린증, 지연피부포르피린증, 유전코프로포르피린증(코프로포르피린증), 혼합 포르피린증, 적혈구형성 프로토포르피린증(EPP), X-연관 철적모구 빈혈(XLSA), 및 영아의 일과성 적혈구포르피린증)에 대한 조성물 및 방법이 또한 제공된다.
포르피린증은 포르피린 경로로도 본원에서 언급되는 헴 생합성 경로 내의 특정 효소의 감소되거나 향상된 활성에 의해 야기될 수 있는 선천성 또는 후천성 장애이다(도 1 참조). 포르피린은 헴의 주요 전구체이다. 포르피린 및 포르피린 전구체는 δ-아미노레불린산(ALA), 포르포필리노겐(PBG), 하이드록시메틸빌란(HMB), 유로포르피리노겐 I 또는 III, 코프로포르피리노겐 I 또는 III, 프로토포르피리노겐 IX, 및 프로토포르피린 IX를 포함한다. 헴은 헤모글로빈, 미오글로빈, 카탈라제, 퍼옥시다제, 및 사이토크롬의 필수 부분이며, 사이토크롬은 호흡 및 P450 간 사이토크롬을 포함한다. 헴은 대부분 또는 모든 인간 세포에서 합성된다. 헴의 약 85%는 주로 헤모글로빈에 대해 적혈구 세포에서 제조된다. 나머지 헴의 대부분은 간에서 제조되고, 이의 80%는 사이토크롬의 합성에 사용된다. 포르피린 경로에서의 특정 효소의 결핍은 불충분한 헴 생성을 발생시키고, 또한 포르피린 전구체 및/또는 포르피린의 축적을 발생시키고, 이는 높은 농도에서 세포 또는 기관 기능에 독성을 가질 수 있다.
포르피린증은 신경학적 합병증("급성"), 피부 문제("피부"), 또는 둘 모두로 나타날 수 있다. 포르피린증은 포르피린 또는 이의 전구체의 과잉생성 및 축적의 일차 부위로 분류될 수 있다. 간성 포르피린증에서, 포르피린 및 포르피린 전구체는 주로 간에서 과잉생성되는 반면, 적혈구조혈 포르피린증에서, 포르피린은 뼈 내의 적혈구 세포에서 과잉생성된다. 급성 또는 간성 포르피린증은 중추신경계 및 말초신경계 둘 모두에 영향을 미쳐, 예를 들어, 동통(예를 들어, 복통 및/또는 만성 신경병증성 동통), 구토, 신경병증(예를 들어, 급성 신경병증, 진행 신경병증), 근무력, 발작, 정신 장애(예를 들어, 환각, 우울증 불안, 편집증), 심장 부정맥, 빈맥, 변비, 및 설사와 같은 증상을 발생시킬 수 있는 신경계의 기능이상 및 신경학적 소견을 발생시킨다. 피부 또는 적혈구조혈 포르피린증은 주로 피부에 영향을 미쳐, 고통스러울 수 있는 감광성, 수포, 괴사, 가려움, 종창, 및 이마와 같은 영역 상에서의 증가된 모발 성장과 같은 증상을 야기한다. 피부 병소의 이후의 감염은 뼈 및 조직 손실뿐만 아니라, 반흔형성, 기형, 및 손발가락(예를 들어, 손가락, 발가락)의 손실을 야기할 수 있다. 대부분의 포르피린증은 헴 생합성 경로 내의 효소를 인코딩하는 돌연변이에 의해 야기된다. 헴 대사에서 유전적 오류와 관련된 포르피린증의 개요가 도 2에 제공된다.
모든 포르피린증이 유전적인 것은 아니다. 예를 들어, 간 질병을 갖는 환자가 간 기능이상의 결과로서 포르피린증이 발생할 수 있고, 적혈구포르피린증(영아의 일과성 적혈구포르피린증)의 일시적 형태가 영아에서 형성된 적이 있다(Crawford, R.I. et al, J Am Acad Dermatol . 1995 Aug; 33(2 Pt 2):333-6 참조). PCT를 갖는 환자는 정상 효소 활성보다 낮은 활성을 갖는 ORO-D 효소의 형성으로 인해 유로포르피리노겐 데카르복실라제(URO-D)의 불충분한 활성을 획득할 수 있다(Phillips et al. Blood, 98:3179-3185, 2001 참조).
급성 간헐 포르피린증(AIP)(포르포빌리노겐(PBG) 데아미나제 결핍, 또는 하이드록시메틸빌란 신타제(HMBS) 결핍으로도 언급됨)이 가장 흔한 유형의 급성 간성 포르피린증이다. 다른 유형의 급성 간성 포르피린증은 유전코프로포르피린증(HCP), 혼합 포르피린증(VP), 및 ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(ADP)을 포함한다. 급성 간성 포르피린증은, 예를 들어, 문헌[Balwani, M and Desnick, R.J., Blood, 120:4496-4504, 2012]에 기재되어 있다.
AIP는 통상적으로 효소 포르포빌리노겐 데아미나제(PBG 데아미나제)의 결핍을 특징으로 하는 보통염색체 우성 질병이며; 이러한 효소는 하이드록시메틸빌란 신타제(HMB 신타제 또는 HMBS)로도 공지되어 있다. PBG 데아미나제는 헴 생합성 경로의 세 번째 효소(도 1 참조)이며, 4개의 포르포빌리노겐 분자의 선형 테트라피롤, 하이드록시메틸빌란(HMB)으로의 헤드 투 테일(head to tail) 축합을 촉매작용한다. PBG 데아미나제의 다양한 이소형을 인코딩하는 택일적으로 스플라이싱되는 전사물 변이체가 기재되었다. PBG 데아미나제 유전자에서의 돌연변이가 AIP와 관련된다. 상기 돌연변이는 PBG 데아미나제의 감소된 양 및/또는 PBG 데아미나제의 감소된 활성을 야기할 수 있다(영향을 받은 개체는 통상적으로 PBG 데아미나제 활성의 약 50% 감소된다).
AIP 및 다른 급성 간성 포르피린증의 병태생리학의 적어도 2개의 상이한 모델이 존재한다(예를 들어, Lin CS-Y et al., Clinical Neurophysiology, 2011; 122:2336-44 참조). 한 모델에 따르면, PBG 데아미나제 결핍으로부터 발생하는 감소된 헴 생성은 에너지 부족 및 축삭 변성을 야기한다. 현재 더욱 선호되는 다른 모델에 따르면, 포르피린 전구체(예를 들어, ALA 및 PBG)의 증대가 신경독성을 발생시킨다.
AIP는 특정 집단(예를 들어, 북부 스웨덴)에서 10,000명 중 1명만큼 높은 유병률을 갖는 것으로 밝혀졌다(Floderus Y, et al. Clin Genet. 2002;62:288-97 참조). 미국 및 영국을 제외한 유럽에서의 일반 집단의 유병률은 약 10,000명 중 1명 내지 20,000명 중 1명인 것으로 추정된다. 임상 질병은 자체로는 AIP와 관련된 것으로 공지된 돌연변이를 갖는 개체의 약 10% 내지 15%에서만 나타난다. 그러나, 침투도(penetrance)는 특정 돌연변이(예를 들어, W198X 돌연변이)를 갖는 개체에서 40%만큼 높다. AIP는 통상적으로 사춘기 전에 잠복성을 갖는다. 증상은 남성보다 여성에서 더 흔하다. 질병의 유병률은 이의 불완전한 침투도 및 긴 잠복기 기간으로 인해 아마 실제보다 낮게 평가될 것이다. 미국에서, 적어도 1회의 발작으로 고통받은 약 2000명의 환자가 존재하는 것으로 추정된다. 프랑스, 스웨덴, 영국, 및 폴란드에서 약 150명의 활성 재발 환자가 존재하는 것으로 추정되며; 이들 환자는 주로 30세의 중간 연령의 어린 여성이다. 예를 들어, 문헌[Elder et al, J Inherit Metab Dis., published online Nov 1, 2012]을 참조하도록 한다.
AIP는, 예를 들어, 내장, 말초, 자율, 및 중추신경계에 영향을 미친다. AIP의 증상은 다양하며, 위장 증상(예를 들어, 중증 및 명확히 위치를 말하기 어려운(poorly localized) 복통, 구역/구토, 변비, 설사, 장폐색증), 소변 증상(배뇨통, 요폐/실금, 또는 어두운 소변, 예를 들어, 어두운 적색 소변), 신경학적 증상(예를 들어, 감각 신경병증, 운동 신경병증(예를 들어, 뇌신경에 영향을 미치고/미치거나 팔 또는 다리에서 쇠약을 발생시킴), 발작, 신경병증성 동통(예를 들어, 진행 신경병증과 관련된 동통, 예를 들어, 만성 신경병증성 동통), 신경정신병 증상(예를 들어, 정신 착란, 불안, 초조, 환각, 히스테리, 섬망, 무감동, 우울증, 공포증, 정신병, 불면증, 기면, 혼수), 자율신경계 병발(예를 들어, 심장혈관 증상, 예를 들어, 빈맥, 고혈압, 및/또는 부정맥, 뿐만 아니라 다른 증상, 예를 들어, 증가된 순환 카테콜아민 수준, 발한, 안절부절증, 및/또는 떨림을 발생시킴), 탈수증, 및 전해질 이상을 포함한다. 가장 흔한 증상은 복통 및 빈맥이다. 신경학적 소견은 운동 및 자율 신경병증 및 발작을 포함한다. 환자는 종종 만성 신경병증성 동통을 가지며, 진행 신경병증이 발생한다. 재발성 발작을 갖는 환자는 종종 전구증상을 갖는다. 영구 마비가 중증 발작 후에 발생할 수 있다. 즉시 치료되지 않은 중증 발작으로부터의 회복은 수주 또는 수개월이 걸릴 수 있다. 급성 발작은, 예를 들어, 호흡근의 마비 또는 전해질 불균형으로부터의 심장혈관부전으로 인해 치명적일 수 있다(예를 들어, 문헌[Thunell S. Hydroxymethylbilane Synthase Deficiency. 2005 Sep 27 [2011년 9월 1일에 업데이트됨]. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al., editors. GeneReviews™[Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993- (이하, Thunell (1993))] 참조), 이의 전체내용은 참조로서 본원에 포함됨). 헤민 치료의 이용가능 전, AIP를 갖는 환자의 20%까지 상기 질병으로 사망하였다.
AIP에 대한 유전자를 갖는 개체에서, 간세포 암의 위험이 증가된다. 재발적 발작을 갖는 개체에서, 간세포 암의 위험이 특히 중대하며: 50세의 연령 후, 상기 위험은 일반 집단에서보다 거의 100배 더 크다.
급성 포르피린증의 발작은 내생성 또는 외생성 요인에 의해 촉진될 수 있다. 상기 요인이 발작을 유도하는 메커니즘은, 예를 들어, 간 P450 효소에 대한 증가된 요구 및/또는 간에서의 ALAS1 활성의 유도를 포함할 수 있다. 간 P450 효소에 대한 증가된 요구는 감소된 간 유리 헴을 발생시킴으로써, 간 ALAS1의 합성을 유도한다.
촉진 요인은 단식(또는 갑작스러운 다이어트, 장거리 운동 등으로 인해 감소되거나 부적절한 칼로리 섭취의 다른 형태), 대사 스트레스(예를 들어, 감염, 수술, 국제 항공 여행, 및 심리적 스트레스), 내생성 호르몬(예를 들어, 프로게스테론), 흡연, 지용성 외래 화학물질(예를 들어, 담배 연기에 존재하는 화학물질, 특정 처방 약물, 유기 용매, 살생제, 알콜 음료 내의 성분을 포함함), 내분비 인자(예를 들어, 생식 호르몬(여성은 월경 전기 동안 악화를 경험할 수 있다), 합성 에스트로겐, 프로게스테론, 배란 자극제, 및 호르몬 대체 요법)를 포함한다. 예를 들어, 문헌[Thunell (1993)]을 참조하도록 한다.
예를 들어, 알콜, 바르비투르염, 카바마제핀(Carbamazepine), 카리소프로돌(Carisoprodol), 클로나제팜(Clonazepam)(고용량), 다나졸(Danazol), 디클로페낙(Diclofenac) 및 가능한 다른 NSAIDS, 에르고트(Ergot), 에스트로겐, 에티클로르비놀(Ethyclorvynol), 글루테티미드(Glutethimide), 그리세오풀빈(Griseofulvin), 메페니토인(Mephenytoin), 메프로바메이트(Meprobamate)(또한, 메부타메이트(mebutamate) 및 티부타메이트(tybutamate)), 메티프릴론(Methyprylon), 메토도프라미드(Metodopramide), 페니토인(Phenytoin), 프리미돈(Primidone), 프로게스테론 및 합성 프로게스틴, 피라진아미드(Pyrazinamide), 피라졸론(Pyrazolone)(아미노피린(aminopyrine) 및 안티피린(antipyrine)), 리팜핀(Rifampin), 숙신이미드(Succinimide)(에토숙시미드(ethosuximide) 및 메트숙시미드(methsuximide)), 설폰아미드 항생제, 및 발프로산을 포함하는 1000개가 넘는 약물이 급성 간성 포르피린증(예를 들어, AIP, HCP, ADP, 및 VP)에서의 사용이 금지되어 있다.
AIP의 객관적 징후는 급성 발작 동안의 소변의 변색(소변이 적색 또는 적갈색을 나타낼 수 있음), 및 급성 발작 동안의 소변 내의 PBG 및 ALA의 증가된 농도를 포함한다. 분자유전학 시험은 병에 걸린 개체의 98% 초과에서 PBG 데아미나제(HMBS로도 공지됨) 유전자에서 돌연변이를 확인한다[Thunell (1993)].
포르피린증의 진단은 가족력의 평가, 소변, 혈액 또는 대변에서의 포르피린 전구체 수준의 평가, 및/또는 효소 활성의 평가 및 DNA 돌연변이 분석을 포함할 수 있다. 포르피린증의 차별적 진단은 발작 동안 소변, 대변, 및/또는 혈장에서 포르피린 또는 포르피린 전구체(예를 들어, ALA, PBG)의 개별적 수준을 측정(예를 들어, 크로마토그래피 및 형광측정법에 의함)함으로써 포르피린증의 유형을 결정하는 것을 포함할 수 있다. AIP의 진단은 적혈구 PBG 데아미나제 활성이 정상 수준의 50% 이하인 것을 확립함으로써 확인될 수 있다. 돌연변이에 대한 DNA 시험은 환자 및 위험이 있는 가족 구성원에서 수행될 수 있다. AIP의 진단은 통상적으로 특정한 원인적 유전자 돌연변이(예를 들어, HMBS 돌연변이)를 확인하기 위한 DNA 시험에 의해 확인된다.
AIP의 급성 발작의 현재의 관리는 입원, 증상의 모니터링, 및 안전하지 않은 약물의 제거를 포함한다. 급성 발작의 치료는 통상적으로, 예를 들어, 복통, 발작, 탈수증/저나트륨혈증, 구역/구토, 빈맥/고혈압, 요폐/장폐색증을 포함하는 급성 증상을 제어하고 치료하기 위해 입원을 필요로 한다. 예를 들어, 복통은, 예를 들어, 마약성 진통제로 치료될 수 있고, 발작은 발작 예방책 및 가능하게는 (많은 항-발작 약물의 사용이 금지되어 있긴 하지만) 약물로 치료될 수 있고, 구역/구토는, 예를 들어, 페노티아진으로 치료될 수 있고, 빈맥/고혈압은, 예를 들어, 베타 차단제로 치료될 수 있다. 치료는 안전하지 않은 약물의 중단, 호흡 기능의 모니터링, 뿐만 아니라 근육 강도 및 신경학적 상태를 포함할 수 있다. 가벼운 발작(예를 들어, 불완전마비 또는 저나트륨혈증이 없는 발작)은 하루 당 적어도 300 g의 정맥내 10% 글루코스로 치료될 수 있으나, 점차 헤민이 즉시 제공된다. 중증 발작은 통상적으로 정맥내 헤민(4일 내지 14일 동안 매일 3 내지 4 ㎎/㎏), 및 IV 헤민이 효과를 발생시키는 것을 기다리면서 IV 글루코스로 가능한 한 신속히 치료된다. 통상적으로, 발작은 4일 동안 IV 헤민, 및 IV 헤민의 투여 동안 기다리면서 IV 글루코스로 치료된다. 헤민 투여 시작 후 3일 내지 4일 이내에, 일반적으로 ALA 및 PBG 수준의 저하를 수반하는 임상적 개선이 존재한다.
헤민(이전에 헤마틴으로 공지된 Panhematin® 또는 주사용 헤민)은 미국에서 사용이 승인된 유일한 헴 생성물이며, 희귀의약품법(Orphan Drug Act) 하에서 첫 번째로 승인된 약물이었다. Panhematin®은 가공된 적혈구 세포(PRBC)로부터 유래된 헤민이며, 클로라이드 리간드와 함께 제2철 이온(헴 B)를 함유하는 프로토포르피린 IX이다. 헴은 포르피린의 간 및/또는 골수 합성을 제한하는 작용을 한다. 헤민이 간성 포르피린증의 급성 에피소드를 갖는 환자에서 증상 개선을 발생시키는 정확한 메커니즘은 밝혀지지 않았으나, 이의 작용은 포르피린/헴 생합성 경로의 속도를 제한하는 효소인 δ-아미노레불린산(ALA) 신타제의 (피드백) 억제로 인한 것일 것이다. 문헌[Panhematin® product label, Lundbeck, Inc., October 2010]을 참조하도록 한다. ALA 신타제의 억제는 ALA 및 PBG뿐만 아니라 포르피린 및 포르피린 중간체의 감소된 생성을 발생시켜야 한다.
헴 생성물(예를 들어, 헤민)의 결점은 임상 증상에 대한 지연된 영향 및 발작 재발 예방 실패를 포함한다. 헴(예를 들어, 헤민) 투여와 관련된 유해한 반응은 정맥염(예를 들어, 혈전정맥염), 정맥 접근의 어려움, 항응고(또는 응고병증), 저혈소판증, 신장 폐쇄, 또는 재발 발작에 대해 헤민 치료의 다수의 과정을 필요로 하는 환자에서 특히 발생하는 철 과잉을 포함할 수 있다. 정맥염을 예방하기 위해, 내재 정맥 카테터가 재발 발작을 갖는 환자에서 접근을 위해 필요하다. 높은 용량으로 신장 손상이 발생할 수 있다. 흔하지 않게 보고되는 부작용은 열, 통증, 권태감, 용혈, 아나필락시스, 및 순환 허탈을 포함한다. 문헌[Anderson, K.E., Approaches to Treatment and Prevention of Human Porphyrias, in The Porphyrin Handbook: Medical Aspects of Porphyrins, Edited by Karl M. Kadish, Kevin M. Smith, Roger Guilard (2003)](이하, Anderson)을 참조하도록 한다.
헴은 정맥내 투여용의 안정적 형태로 제조하기가 어렵다. 이는 중성 pH에서 불용성이나, pH 8 이상에서 헴 하이드록시드로 제조될 수 있다(Anderson). 판헤마틴(Panhematin)은 동결건조된 헤민 제조물이다. 동결건조된 헤민이 정맥내 투여용으로 가용화되는 경우, 분해 생성물이 신속히 형성되고, 이들 분해 생성물은 일시적 항응고 효과 및 주입 부위에서의 정맥염의 원인이 된다(Anderson). 헴 알부민 및 헴 아르기네이트(노르모상(Normosang), 헤민의 유럽 형태)는 더욱 안정적이고, 잠재적으로 혈전정맥염을 덜 야기할 수 있다. 그러나, 헴 아르기네이트는 미국에서의 사용이 승인되지 않았다. 판헤민(Panhemin)은 주입을 위해 멸균수가 아닌 30% 인간 알부민 중에 이를 가용화시킴으로써 안정화될 수 있으나, 알부민은 혈관내 부피-확장 효과를 부가하며, 치료 비용뿐만 아니라 병원체의 위험을 증가시키는데, 이는 알부민이 인간 혈액으로부터 분리되기 때문이다(예를 들어, 상기 Anderson 참조).
급성 발작의 성공적인 치료는 재발을 예방하거나 지연시키지 않는다. 헴 옥시게나제의 유도로 인해 헴 자체가 재발 발작을 촉발시킬 수 있는지의 여부의 의문이 존재한다. 그럼에도 불구하고, 일부 지역(특히 프랑스)에서, 다수의 재발 발작을 갖는 어린 여성은 예방을 달성하기 위한 목적으로 매주 헤민으로 치료된다. 간 이식의 제한된 경험은 성공적인 경우 AIP에 대해 효과적인 치료임을 암시한다. 인간 환자에서 유럽에서 약 12명의 이식자가 있었고, 이들은 치료 또는 다양한 효과를 가졌다. 간 이식은 ALA 및 PBG의 정상 배출을 회복시킬 수 있고, 급성 발작을 예방할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Dar, F.S. et al. Hepatobiliary Pancreat. Dis . Int., 9(1):93-96 (2010)]을 참조한다. 게다가, AIP를 갖는 환자의 간이 또 다른 환자로 이식("도미노 이식(domino transplant)")되는 경우, 이식을 받은 환자에서 AIP가 발생할 수 있다. 급성 포르피린증의 장기간 임상 효과 중에서, 예를 들어, 상승된 포르피린 전구체(예를 들어, ALA 및/또는 PBG)의 신경독성 효과로 인해 진행 신경병증으로부터 발생할 수 있는 만성 신경병증성 동통이 있다. 신경독성 효과는 독성 헴 중간 생성물, 예를 들어, 변경된 GABA 신호전달 및/또는 철-매개 산화 및 반응성 산소종(ROS)의 생성과 관련될 수 있다. 환자는 급성 발작 전에 또는 급성 발작 동안 신경병증성 동통으로 고통받을 수 있다. 더 높은 연령의 환자는 다양한 마약성 약물이 통상적으로 처방되는 동안 연령과 함께 증가된 신경병증성 동통을 경험할 수 있다. 근전도 이상 및 감소된 전도 시간이 급성 간성 포르피린증을 갖는 환자에서 기록된 적이 있다. 물론, AIP(PBG 데아미나제 결핍)를 갖는 치료되지 않고 유도되지 않은 마우스에서 추측상 항시적으로 상승된 포르피린 전구체(ALA & PBG) 수준, 포르피린 및/또는 헴 결핍으로 인한 진행성 네갈래근 신경 축삭 변성 및 손실을 야기하는 것으로 밝혀진 진행 운동 신경병증이 발생한다(Lindberg et al., J. Clin. Invest., 103(8): 1127-1134, 1999). 급성 포르피린증(예를 들어, ADP, AIP, HCP, 또는 VP)을 갖는 환자에서, 포르피린 전구체(ALA & PBG)의 수준은 종종 발작 사이에 무증상 환자 및 증상 환자에서 상승된다. 따라서, ALAS1 발현 및/또는 활성의 수준 감소에 의한 포르피린 전구체의 감소 및 정상 헴 생합성의 재개가 만성 및 진행 신경병증의 발생을 예방하고/하거나 최소화시키는 것으로 예상된다. 치료, 예를 들어, 만성 치료(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 iRNA를 이용한 주기적 치료, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 투여 요법에 따른 치료, 예를 들어, 매주 또는 격주 치료)는 포르피린 전구체, 포르피린, 포르피린 생성물 또는 이들의 대사물의 상승된 수준을 갖는 급성 포르피린증 환자에서 ALAS1 발현을 지속적으로 감소시킬 수 있다. 이러한 치료는 개별적 환자의 증상(예를 들어, 동통 및/또는 신경병증)의 빈도 또는 중증도를 예방 또는 감소시키고/시키거나, 포르피린 전구체, 포르피린, 포르피린 생성물 또는 대사물의 수준을 감소시키기 위해 필요에 따라 제공될 수 있다.
포르피린증의 치료에 사용될 수 있는 신규한 치료법을 확인할 필요가 있다. 상기 논의된 바와 같이, 헴 생성물(예를 들어, 헤민)과 같은 현존하는 치료는 다수의 결점을 갖는다. 예를 들어, 임상 증상에 대한 헤민의 영향은 지연되고, 고비용이고, 부작용(예를 들어, 혈전정맥염, 항응고, 저혈소판증, 철 과잉, 신장 폐쇄)을 가질 수 있다. 본원에 기재된 것과 같은 신규한 치료법은 정맥염을 유도하지 않고 더 신속히 작용하고/하거나, 피하 투여의 편의를 제공하고/하거나, 재발 발작을 성공적으로 예방하고/하거나, 동통(예를 들어, 만성 신경병증성 동통) 및/또는 진행 신경병증을 예방하거나 개선시키고/시키거나, 헤민과 관련된 특정 부작용(예를 들어, 철 과잉, 간세포 암의 증가된 위험)을 야기하지 않음으로써 상기 결점 및 환자의 충족되지 않은 요구를 처리할 수 있다.
AIA를 갖는 환자는 재발성 발작으로 고통받는 환자 및 급성의 산발적 발작으로 고통받는 환자를 포함한다. 재발성 발작으로 고통받는 환자에서, 약 5% 내지 10%는 재발성 간헐적 발작(1년에 2회 내지 3회 발작) 또는 재발성 발작(1년에 4회 초과의 발작)을 갖는다. 이들 환자는 간이식을 고려하거나, 예방적 헴(예를 들어, 헤민)을 주입받을 가능성이 가장 크다. 재발성 발작 환자는 장기간의 입원, 아편 습관성 중독, 및/또는 정맥그물 독성으로 인해 삶의 질이 불량할 수 있다. 만성 헴 투여는 헴 옥시게나제(HO-1)를 유도할 수 있다. 따라서, 환자가 헴을 중단하기 어려울 수 있고, 일부는 더 빈번한 치료를 필요로 한다. 따라서, 일부 임상의는 헴 이용을 가장 심각한 발작으로 제한한다. 따라서, 더 나은 용인성을 갖는 편리하고 효과적인 예방 및 치료에 대한 충족되지 않은 필요성이 존재한다.
급성 발작으로 고통받는 환자에 대해, 임상 지침은 가능한 한 초기에 헴의 투여를 제안한다. 그러나, 진단의 어려움 및 즉각적인 약물 이용가능성의 결핍을 고려하면, 투여는 지연될 수 있다. 헴(예를 들어, 헤민) 효과의 느린 발생 및 이의 불량한 용인성은 개선 시간을 늦춘다. 헴의 투여 후에도 심각한 복통의 지속은 환자가 여러일 동안 아편제를 투여받는 것을 필요로 할 수 있다.
헴의 지연된 투여 또는 유발 요인에 대한 지속된 노출은 운동 신경병증 및 수반하는 증상(예를 들어, 쇠약, 불완전마비)을 포함하는 더욱 심각한 합병증을 초래할 수 있다. 호흡부전 및 마비가 심각한 경우에 발생할 수 있다. 신경학적 증상으로부터의 회복은 해결되기까지 훨씬 더 오래 걸릴 수 있다. 따라서, 급성 발작의 상황에서, 더 신속한 작용 개시 및 더 나은 용인성을 갖는 치료가 필요하다.
mRNA 침묵에 대한 표적으로서의 ALAS1의 약리학적 유효성은 적어도 다음과 같은 발견에 의해 뒷받침된다: ALAS1 mRNA는 발작 동안 크게 상향조절되고; 판헤마틴은 ALAS-1을 하향 조정하고; 배양 중인 간 세포로의 헴의 첨가는 ALAS-1 mRNA를 감소시킨다. 여러 발견은 또한 ALAS1 mRNA의 억제가 간을 표적화시킴으로써 달성될 수 있음을 나타낸다. 예를 들어, 간이식은 치료성이 있는 것으로 밝혀졌고; 간 유래 대사물질은 발작을 유도한다(예를 들어, 문헌[Dar et al. Hepatobiliary Pancreat Dis Int . 9:93-6 (2010); Dowman et al. Ann Intern Med 154:571-2 (2011); 및 Wu et al. Genes Dev 23:2201-2209 (2009)] 참조). 따라서, 예를 들어, iRNA 조성물을 이용하여 간에서 ALAS1의 발현을 감소시키는 것은 포르피린증을 치료하는데 이용될 수 있다. 특정 구현예에서, iRNA 조성물은 포르피린증의 예방 및 급성 치료에 이용될 수 있다. 예를 들어, iRNA 조성물은 ALAS1 발현의 장기간 또는 만성 억제를 유도(ALA/PBG의 장기간 또는 만성 억제를 발생시킴)하고, 따라서 발작을 유도하는 재발성 ALAS1 상향조절을 둔감화시키기 위해 재발성 발작 환경에서 예방적으로 이용될 수 있다. 상기 예방적 치료는 발작의 수 및 중증도를 감소시킬 수 있다. 급성 발작 환경 동안, iRNA 조성물의 투여는, 예를 들어, ALA/PBG의 수준을 감소시킴으로써 급성 발작을 치료할 수 있다.
본 발명은 ALAS1 유전자의 발현을 조정하기 위한 방법 및 iRNA 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, ALAS1의 발현은 ALAS1-특이적 iRNA를 이용하여 감소되거나 억제됨으로써 ALAS1 유전자의 감소된 발현을 발생시킨다. ALAS1 유전자의 감소된 발현은 하나 이상의 포르피린 전구체, 포르피린, 또는 포르피린 생성물 또는 대사물의 수준을 감소시킬 수 있다. ALAS1 유전자의 감소된 발현뿐만 아니라 하나 이상의 포르피린 전구체 및/또는 포르피린의 수준에서의 관련된 감소는 ALAS1 발현과 관련된 장애, 예를 들어, 포르피린증을 치료하는데 유용할 수 있다.
본원에 특정된 조성물의 iRNA는 30개 이하의 뉴클레오티드 길이, 즉, 15개 내지 30개의 뉴클레오티드 길이, 일반적으로 19개 내지 24개의 뉴클레오티드 길이인 영역을 갖는 RNA 가닥(안티센스 가닥)을 포함하며, 상기 영역은 ALAS1 유전자의 mRNA 전사물(또한 "ALAS1-특이적 iRNA"로 본원에서 언급됨)의 적어도 일부에 실질적으로 상보적이다. 상기 iRNA의 사용은 포유동물에서 ALAS1 발현과 관련된 병리, 예를 들어, 포르피린증, 예를 들어, ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(도스 포르피린증 또는 납포르피린증으로도 공지됨) 또는 급성 간헐 포르피린증과 연관된 유전자의 mRNA의 표적화된 분해를 가능케 한다. ALAS1-특이적 iRNA의 매우 낮은 투여량은 RNAi를 특이적 및 효과적으로 매개하여, ALAS1 유전자의 발현의 유의한 억제를 발생시킬 수 있다. ALAS1을 표적화하는 iRNA는 RNAi를 특이적 및 효과적으로 매개하여, 예를 들어, 세포 기반 검정에서 ALAS1 유전자의 발현의 유의한 억제를 발생시킬 수 있다. 따라서, 상기 iRNA를 포함하는 방법 및 조성물은 ALAS1 발현과 관련된 병리 과정, 예를 들어, 포르피린증(예를 들어, X-연관 철적모구 빈혈(XLSA), ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(도스 포르피린증), 급성 간헐 포르피린증(AIP), 선천성 적혈구 조혈성 포르피린증, 지연피부포르피린증, 유전코프로포르피린증(코프로포르피린증), 혼합 포르피린증, 적혈구형성 프로토포르피린증(EPP), 영아의 일과성 적혈구포르피린증을 치료하는데 유용하다.
하기 설명은 ALAS1 유전자의 발현을 억제하기 위한 iRNA를 함유하는 조성물을 제조하고 사용하는 방법, 뿐만 아니라 상기 유전자의 발현에 의해 야기되거나 조정되는 질병 및 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법을 개시한다. 본 발명에서 특정된 약학적 조성물의 구현예는 30개 이하의 뉴클레오티드 길이, 일반적으로 19개 내지 24개의 뉴클레오티드 길이인 영역을 포함하는 안티센스 가닥을 갖는 iRNA와 함께 약학적으로 허용되는 담체를 포함하며, 상기 영역은 ALAS1 유전자의 RNA 전사물의 적어도 일부에 실질적으로 상보적이다. 본 발명에서 특정된 조성물의 구현예는 또한 30개 이하의 뉴클레오티드 길이, 일반적으로 19개 내지 24개의 뉴클레오티드 길이이고, ALAS1 유전자의 RNA 전사물의 적어도 일부에 실질적으로 상보적인 상보성 영역을 갖는 안티센스 가닥을 갖는 iRNA를 포함한다.
따라서, 일부 양태에서, ALAS1 iRNA 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약학적 조성물, ALAS1 유전자의 발현을 억제하기 위해 상기 조성물을 이용하는 방법, 및 ALAS1 발현과 관련된 장애를 치료하기 위해 상기 약학적 조성물을 이용하는 방법이 본 발명에서 특정된다.
I. 정의
편의를 위해, 명세서, 실시예, 및 첨부된 청구항에서 사용되는 특정 용어 및 구의 의미가 하기에 제공된다. 본 명세서의 다른 부분에서의 용어의 사용과 본 섹션에서 제공되는 이의 정의 사이의 명백한 불일치가 존재하는 경우, 본 섹션에서의 정의가 우선된다.
"G," "C," "A," "T" 및 "U"는 각각 일반적으로 염기로서 구아닌, 시토신, 아데닌, 티미딘 및 우라실을 각각 함유하는 뉴클레오티드를 나타낸다. 그러나, 용어 "리보뉴클레오티드" 또는 "뉴클레오티드"는 또한 하기에 추가로 상술되는 바와 같은 변형된 뉴클레오티드, 또는 대용의 대체 모이어티를 나타낼 수 있는 것이 이해될 것이다. 당업자는 구아닌, 시토신, 아데닌, 및 우라실이 상기 대체 모이어티를 갖는 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드의 염기쌍 형성 특성을 실질적으로 변경시킴이 없이 다른 모이어티로 대체될 수 있음을 잘 인지한다. 예를 들어, 비제한적으로, 염기로서 이노신을 포함하는 뉴클레오티드는 아데닌, 시토신, 또는 우라실을 함유하는 뉴클레오티드와 염기쌍을 형성할 수 있다. 그러므로, 우라실, 구아닌, 또는 아데닌을 함유하는 뉴클레오티드는, 예를 들어, 이노신을 함유하는 뉴클레오티드에 의해 본 발명에 특정된 dsRNA의 뉴클레오티드 서열에서 대체될 수 있다. 또 다른 예에서, 올리고뉴클레오티드 내의 어느 곳에서든지의 아데닌 및 시토신은 구아닌 및 우라실로 각각 대체되어, 표적 mRNA와 G-U 워블 염기쌍을 형성할 수 있다. 상기 대체 모이어티를 함유하는 서열은 본 발명에 특정된 조성물 및 방법에 적합하다.
본원에서 사용되는 "ALAS1"(ALAS-1; δ-아미노레불리네이트 신타제 1; δ-ALA 신타제 1; 5'-아미노레불린산 신타제 1; ALAS-H; ALASH; ALAS-N; ALAS3; EC2.3.1.37; 5-아미노레불리네이트 신타제, 비특이적, 미토콘드리아; ALAS; MIG4; OTTHUMP00000212619; OTTHUMP00000212620; OTTHUMP00000212621; OTTHUMP00000212622; 이동-유도 단백질 4; EC 2.3.1으로도 공지됨)은 포유동물 헴 생합성 경로에서 첫 번째이고, 통상적으로 속도-제한 효소인 핵-인코딩된 미토콘드리아 효소를 나타낸다. ALAS1은 δ-아미노레불린산(ALA)을 형성하는 글리신과 숙시닐-CoA의 축합을 촉매작용한다. 인간 ALAS1 유전자는 편재하여 발현되고, 염색체 3p21.1에서 발견되고, 통상적으로 640개의 아미노산의 서열을 인코딩한다. 대조적으로, 동종효소(isozyme)를 인코딩하는 ALAS-2 유전자는 적혈구에서만 발현되고, 염색체 Xp11.21에서 발견되고, 통상적으로 550개의 아미노산의 서열을 인코딩한다. 본원에서 사용되는 "ALAS1 단백질"은 임의의 종(예를 들어, 인간, 마우스, 비-인간 영장류)으로부터 ALAS1의 임의의 단백질 변이체, 뿐만 아니라 ALAS1 활성을 보유하는 이의 돌연변이 및 단편을 의미한다. 유사하게, "ALAS1 전사물"은 임의의 종(예를 들어, 인간, 마우스, 비-인간 영장류)으로부터의 ALAS1의 임의의 전사물 변이체를 나타낸다. 인간 ALAS1 mRNA 전사물의 서열은 NM_000688.4(도 3a 및 도 3b; SEQ ID NO:1)에서 발견될 수 있다. 또 다른 인간 ALAS1 mRNA 전사물은 NM_000688.5(도 4a 및 도 4b; SEQ ID NO:382)에서 발견될 수 있다. 성숙 인코딩된 ALAS1 단백질의 수준은 헴에 의해 조절되고, 높은 수준의 헴은 미토콘드리아에서 성숙 효소를 하향 조절하는 반면, 낮은 헴 수준은 상향 조절한다. 동일한 단백질을 인코딩하는 다수의 택일적으로 스플라이싱된 변이체가 확인되었다.
본원에서 사용되는 용어 "iRNA", "RNAi", "iRNA 작용제" 또는 "RNAi 작용제"는 용어가 본원에 정의하는 바와 같은 RNA를 함유하고, 예를 들어, RNA-유도 침묵 복합체(RISC) 경로를 통해 RNA 전사물의 표적화된 절단을 매개하는 작용제를 나타낸다. 한 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 iRNA는 ALAS1 발현의 억제를 달성한다. ALAS1 발현의 억제는 ALAS1 mRNA의 수준 감소 또는 ALAS1 단백질의 수준 감소를 기초로 하여 평가될 수 있다. 본원에서 사용되는 "표적 서열"은 일차 전사 생성물의 RNA 가공의 생성물인 mRNA를 포함하는 ALAS1 유전자의 전사 동안 형성되는 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열의 연속적 부분을 나타낸다. 서열의 표적 부분은 적어도 상기 부분 또는 상기 부분 근처에서 iRNA-유도 절단에 대한 기질로 작용하기에 충분히 길 것이다. 예를 들어, 표적 서열은 일반적으로 9개 내지 36개의 뉴클레오티드 길이, 예를 들어, 15개 내지 30개의 뉴클레오티드 길이(상기 길이 사이의 모든 하위 범위를 포함함)일 것이다. 비제한적인 예로, 표적 서열은 15개 내지 30개의 뉴클레오티드, 15개 내지 26개의 뉴클레오티드, 15개 내지 23개의 뉴클레오티드, 15개 내지 22개의 뉴클레오티드, 15개 내지 21개의 뉴클레오티드, 15개 내지 20개의 뉴클레오티드, 15개 내지 19개의 뉴클레오티드, 15개 내지 18개의 뉴클레오티드, 15개 내지 17개의 뉴클레오티드, 18개 내지 30개의 뉴클레오티드, 18개 내지 26개의 뉴클레오티드, 18개 내지 23개의 뉴클레오티드, 18개 내지 22개의 뉴클레오티드, 18개 내지 21개의 뉴클레오티드, 18개 내지 20개의 뉴클레오티드, 19개 내지 30개의 뉴클레오티드, 19개 내지 26개의 뉴클레오티드, 19개 내지 23개의 뉴클레오티드, 19개 내지 22개의 뉴클레오티드, 19개 내지 21개의 뉴클레오티드, 19개 내지 20개의 뉴클레오티드, 20개 내지 30개의 뉴클레오티드, 20개 내지 26개의 뉴클레오티드, 20개 내지 25개의 뉴클레오티드, 20개 내지 24개의 뉴클레오티드, 20개 내지 23개의 뉴클레오티드, 20개 내지 22개의 뉴클레오티드, 20개 내지 21개의 뉴클레오티드, 21개 내지 30개의 뉴클레오티드, 21개 내지 26개의 뉴클레오티드, 21개 내지 25개의 뉴클레오티드, 21개 내지 24개의 뉴클레오티드, 21개 내지 23개의 뉴클레오티드, 또는 21개 내지 22개의 뉴클레오티드일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "서열을 포함하는 가닥"은 표준 뉴클레오티드 명명법을 이용하여 언급되는 서열에 의해 기재되는 뉴클레오티드의 사슬을 포함하는 올리고뉴클레오티드를 나타낸다.
달리 표시하지 않는 한, 제2 뉴클레오티드 서열과 관련하여 제1 뉴클레오티드 서열을 기재하기 위해 사용되는 경우 본원에서 사용되는 용어 "상보적"은 특정 조건하에서 제2 뉴클레오티드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드에 하이브리드화되어 이와 듀플렉스(duplex) 구조를 형성하는 제1 뉴클레오티드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드의 능력을 나타내며, 이는 당업자에 의해 이해될 것이다. 상기 조건은, 예를 들어, 엄격한 조건일 수 있으며, 여기서 엄격한 조건은 400 mM NaCl, 40 mM PIPES pH 6.4, 1 mM EDTA, 12시간 내지 16시간 동안 50℃ 또는 70℃ 후, 세척을 포함할 수 있다. 유기체 내부에서 조우될 수 있는 바와 같은 다른 조건, 예를 들어, 생리학적으로 관련된 조건이 적용될 수 있다. 당업자는 하이브리드화된 뉴클레오티드의 궁극적 적용에 따라 2개의 서열의 상보성의 시험을 위한 가장 적절한 조건의 세트를 결정할 수 있을 것이다.
iRNA 내, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 dsRNA 내의 상보성 서열은 하나 또는 둘 모두의 뉴클레오티드 서열의 전체 길이에 걸쳐 제2 뉴클레오티드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드에 대한 제1 뉴클레오티드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드의 염기쌍 형성을 포함한다. 상기 서열은 본원에서 서로와 관련하여 "완전히 상보적"인 것으로 언급될 수 있다. 그러나, 본원에서 제2 서열과 관련하여 제1 서열이 "실질적으로 상보적"으로 언급되는 경우, 2개의 서열은 완전히 상보적이거나, 또는 이들의 궁극적 적용, 예를 들어, RISC 경로를 통한 유전자 발현의 억제에 가장 적절한 조건하에서 하이브리드화되는 능력을 보유하면서 30개 이하의 염기쌍의 듀플렉스에 대해 하이브리드화시 하나 이상, 그러나 일반적으로는 5, 4, 3 또는 2개 이하의 미스매치된 염기쌍을 형성할 수 있다. 그러나, 2개의 올리고뉴클레오티드가 하이브리드화시 하나 이상의 단일 가닥의 오버행을 형성하도록 설계되는 경우, 이러한 오버행은 상보성의 결정과 관련하여 미스매치로 간주되지 않을 것이다. 예를 들어, 21개의 뉴클레오티드 길이의 한 올리고뉴클레오티드 및 23개의 뉴클레오티드 길이의 또 다른 올리고뉴클레오티드를 포함하는 dsRNA(여기서, 보다 긴 올리고뉴클레오티드는 보다 짧은 올리고뉴클레오티드에 대해 완전히 상보적인 21개의 뉴클레오티드의 서열을 포함함)는 또한 본원에 기재된 목적상 "완전히 상보적"인 것으로 언급될 수 있다.
본원에서 사용되는 "상보적" 서열은 또한 하이브리드화되는 능력과 관련된 상기 필요조건이 충족되는 한 비-왓슨-크릭 염기쌍 및/또는 비-자연 및 변형된 뉴클레오티드로부터 형성된 염기쌍을 포함할 수 있거나, 이들로부터 온전히 형성될 수 있다. 이러한 비-왓슨-크릭 염기쌍은 G:U 워블 또는 훅스타인(Hoogstein) 염기쌍 형성을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원의 용어 "상보적", "완전히 상보적" 및 "실질적으로 상보적"은 dsRNA의 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이, 또는 iRNA 작용제의 안티센스 가닥과 표적 서열 사이의 염기 매칭과 관련하여 사용될 수 있으며, 이는 이들의 사용의 상황으로부터 이해될 것이다.
본원에서 사용되는 메신저 RNA(mRNA)의 "적어도 일부에 실질적으로 상보적인" 폴리뉴클레오티드는 관심 mRNA(예를 들어, ALAS1 단백질을 인코딩하는 mRNA)의 연속적 부분에 실질적으로 상보적인 폴리뉴클레오티드를 나타낸다. 예를 들어, 폴리뉴클레오티드는 서열이 ALAS1을 인코딩하는 mRNA의 중단되지 않은 부분에 실질적으로 상보적인 경우 ALAS1 mRNA의 적어도 일부에 상보적이다. 또 다른 예로서, 폴리뉴클레오티드는 서열이 ALAS1을 인코딩하는 mRNA의 중단되지 않은 부분에 실질적으로 상보적인 경우 ALAS1 mRNA의 적어도 일부에 상보적이다.
본원에서 사용되는 용어 "이중-가닥 RNA" 또는 "dsRNA"는 표적 RNA와 관련하여 "센스" 및 "안티센스" 배향을 갖는 것으로 언급되는 2개의 역평행 및 실질적으로 상보적인 핵산 가닥을 포함하는 하이브리드화된 듀플렉스 영역을 갖는 RNA 분자 또는 분자의 복합체를 포함하는 iRNA를 나타낸다. 듀플렉스 영역은, 예를 들어, RISC 경로를 통한 요망되는 표적 RNA의 특이적 분해를 허용하는 임의의 길이일 수 있으나, 이는 통상적으로 9개 내지 36개의 염기쌍 길이, 예를 들어, 15개 내지 30개의 염기쌍 길이의 범위일 것이다. 9개 내지 36개의 염기쌍의 듀플렉스를 고려하는 경우, 듀플렉스는, 예를 들어, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개, 34개, 35개, 또는 36개와 같은 상기 범위 내의 임의의 길이, 및 15개 내지 30개의 염기쌍, 15개 내지 26개의 염기쌍, 15개 내지 23개의 염기쌍, 15개 내지 22개의 염기쌍, 15개 내지 21개의 염기쌍, 15개 내지 20개의 염기쌍, 15개 내지 19개의 염기쌍, 15개 내지 18개의 염기쌍, 15개 내지 17개의 염기쌍, 18개 내지 30개의 염기쌍, 18개 내지 26개의 염기쌍, 18개 내지 23개의 염기쌍, 18개 내지 22개의 염기쌍, 18개 내지 21개의 염기쌍, 18개 내지 20개의 염기쌍, 19개 내지 30개의 염기쌍, 19개 내지 26개의 염기쌍, 19개 내지 23개의 염기쌍, 19개 내지 22개의 염기쌍, 19개 내지 21개의 염기쌍, 19개 내지 20개의 염기쌍, 20개 내지 30개의 염기쌍, 20개 내지 26개의 염기쌍, 20개 내지 25개의 염기쌍, 20개 내지 24개의 염기쌍, 20개 내지 23개의 염기쌍, 20개 내지 22개의 염기쌍, 20개 내지 21개의 염기쌍, 21개 내지 30개의 염기쌍, 21개 내지 26개의 염기쌍, 21개 내지 25개의 염기쌍, 21개 내지 24개의 염기쌍, 21개 내지 23개의 염기쌍, 또는 21개 내지 22개의 염기쌍을 포함하나 이에 제한되지는 않는 상기 범위 사이의 임의의 하위 범위일 수 있다. Dicer 및 유사한 효소로 가공함으로써 세포 내에서 생성되는 dsRNA는 일반적으로 19개 내지 22개의 염기쌍 길이의 범위 내이다. dsDNA의 듀플렉스 영역의 한 가닥은 표적 RNA의 영역에 실질적으로 상보적인 서열을 포함한다. 듀플렉스 구조를 형성하는 2개의 가닥은 적어도 하나의 자가-상보적 영역을 갖는 단일한 RNA 분자로부터 유래될 수 있거나, 2개 이상의 별개의 RNA 분자로부터 형성될 수 있다. 듀플렉스 영역이 단일 분자의 2개의 가닥으로부터 형성되는 경우, 분자는 듀플렉스 구조를 형성하는 한 가닥의 3'-말단과 각각의 다른 가닥의 5'-말단 사이에서 뉴클레오티드의 단일 가닥 사슬에 의해 분리된 듀플렉스 영역(본원에서 "헤어핀 루프"로 언급됨)을 가질 수 있다. 헤어핀 루프는 적어도 하나의 쌍을 이루지 않은 뉴클레오티드를 포함할 수 있고, 일부 구현예에서, 헤어핀 루프는 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 20개, 적어도 23개 이상의 쌍을 이루지 않은 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. dsRNA의 2개의 실질적으로 상보적인 가닥이 별개의 RNA 분자에 의해 포함되는 경우, 이들 분자는 공유적으로 연결될 필요는 없으나, 공유적으로 연결될 수 있다. 2개의 가닥이 헤어핀 루프가 아닌 수단에 의해 공유적으로 연결되는 경우, 연결 구조는 "링커"로 언급된다. 용어 "siRNA"는 또한 상기 기재된 바와 같은 dsRNA를 나타내는 것으로 본원에서 사용된다.
또 다른 구현예에서, iRNA 작용제는 표적 mRNA를 억제하기 위해 세포 또는 유기체로 도입되는 "단일-가닥 siRNA"일 수 있다. 단일-가닥 RNAi 작용제는 RISC 엔도뉴클레아제 Argonaute 2에 결합한 후, 표적 mRNA를 절단시킨다. 단일-가닥 siRNA는 일반적으로 15개 내지 30개의 뉴클레오티드이고, 화학적으로 변형된다. 단일-가닥 siRNA의 설계 및 시험은 미국 특허 8,101,348호 및 문헌[Lima et al., (2012) Cell 150: 883-894]에 기재되어 있으며, 이들 각각의 전체내용은 참조로서 본원에 포함된다. 본원에 기재된 안티센스 뉴클레오티드 서열 중 임의의 서열(예를 들어, 표 2, 표 3, 표 6, 표 7, 표 8, 표 9, 표 14, 표 15, 표 18 및 표 20 또는 표 21 내지 표 40에 제공된 서열)은 본원에 기재된 바와 같이 단일-가닥 siRNA로서 또는 문헌[Lima et al., (2012) Cell 150:883-894]에 기재된 방법에 의해 화학적으로 변형되어 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, RNA 작용제는 "단일-가닥 안티센스 RNA 분자"이다. 단일-가닥 안티센스 RNA 분자는 표적 mRNA 내의 서열에 상보적이다. 단일-가닥 안티센스 RNA 분자는 mRNA에 대해 염기쌍을 형성하고 번역 기구를 물리적으로 방해함으로써 화학량론적 방식으로 번역을 억제할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Dias, N. et al., (2002) Mol Cancer Ther 1:347-355]을 참조하도록 한다. 대안적으로, 단일-가닥 안티센스 분자는 표적에 하이브리드화되고, RNaseH 절단 사건을 통해 표적을 절단함으로써 표적 mRNA를 억제한다. 단일-가닥 안티센스 RNA 분자는 약 10개 내지 약 30개의 뉴클레오티드 길이일 수 있고, 표적 서열에 상보적인 서열을 가질 수 있다. 예를 들어, 단일-가닥 안티센스 RNA 분자는 본원에 기재된 안티센스 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나, 예를 들어, 표 2, 표 3, 표 6, 표 7, 표 8, 표 9, 표 14, 표 15, 표 18 및 표 20 또는 표 21 내지 표 40 중 어느 하나에 제공된 서열로부터의 적어도 약 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개 이상의 연속적 뉴클레오티드인 서열을 포함할 수 있다.
당업자는 용어 "RNA 분자" 또는 "리보핵산 분자"가 자연적으로 발현되거나 발견되는 바와 같은 RNA 분자뿐만 아니라 본원에 기재되어 있거나 당분야에 공지된 바와 같은 하나 이상의 리보뉴클레오티드/리보뉴클레오시드 유사체 또는 유도체를 포함하는 RNA의 유사체 및 유도체를 포함하는 것을 인지할 것이다. 엄격히 말하면, "리보뉴클레오시드"는 뉴클레오시드 염기 및 리보스 당을 포함하고, "리보뉴클레오티드"는 1개, 2개 또는 3개의 포스페이트 모이어티를 갖는 리보뉴클레오시드이다. 그러나, 용어 "리보뉴클레오시드" 및 "리보뉴클레오티드"는 본원에서 사용됨에 따라 동등한 것으로 간주될 수 있다. RNA는, 예를 들어, 하기 본원에 기재되는 바와 같이 핵염기 구조, 리보스 구조, 또는 리보스-포스페이트 백본 구조 내에서 변형될 수 있다. 그러나, 리보뉴클레오시드 유사체 또는 유도체를 포함하는 분자는 듀플렉스를 형성하는 능력을 보유해야 한다. 비제한적인 예로서, RNA 분자는 또한 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오시드, 5' 포스포로티오에이트기를 포함하는 뉴클레오시드, 콜레스테릴 유도체 또는 도데칸산 비스데실아미드기에 연결된 말단 뉴클레오시드, 잠금 뉴클레오시드, 무염기 뉴클레오시드, 무고리 뉴클레오티드, 2'-데옥시-2'-플루오로 변형된 뉴클레오시드, 2'-아미노-변형된 뉴클레오시드, 2'-알킬-변형된 뉴클레오시드, 모르폴리노 뉴클레오시드, 포스포라미데이트 또는 비-자연 염기 포함 뉴클레오시드, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 적어도 하나의 변형된 리보뉴클레오시드를 포함할 수 있다. 대안적으로, RNA 분자는 적어도 2개의 변형된 리보뉴클레오시드, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9, 적어도 10개, 적어도 15개, 적어도 20개 이상, 및 dsRNA 분자의 전체 길이까지 변형된 리보뉴클레오시드를 포함할 수 있다. 변형은 RNA 분자에서 상기 복수의 변형된 리보뉴클레오시드 각각에 대해 동일할 필요는 없다. 한 구현예에서, 본원에 기재된 방법 및 조성물에서의 사용에 고려되는 변형된 RNA는 필요한 듀플렉스 구조를 형성하는 능력을 갖고, 예를 들어, RISC 경로를 통한 표적 RNA의 특이적 분해를 허용하거나 매개하는 펩티드 핵산(PNA)이다.
한 양태에서, 변형된 리보뉴클레오시드는 데옥시리보뉴클레오시드를 포함한다. 상기 예에서, iRNA 작용제는, 예를 들어, 데옥시뉴클레오시드 오버행(들), 또는 dsRNA의 이중 가닥 부분 내의 하나 이상의 데옥시뉴클레오시드를 포함하는 하나 이상의 데옥시뉴클레오시드를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, RNA 분자는, 예를 들어, 하나 또는 둘 모두의 가닥에서 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상(100%는 아님)의 데옥시리보뉴클레오시드의 데옥시리보뉴클레오스의 백분율을 포함한다. 다른 구현예에서, 용어 "iRNA"는 이중 가닥 DNA 분자(예를 들어, 자연 발생 이중 가닥 DNA 분자 또는 100% 데옥시뉴클레오시드-함유 DNA 분자)를 포함하지 않는다. 한 양태에서, RNA 간섭 작용제는 표적 RNA 서열과 상호작용하여 표적 RNA의 절단을 유도하는 단일 가닥 RNA를 포함한다. 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 세포로 도입된 긴 이중 가닥 RNA는 Dicer로 공지된 타입 III 엔도뉴클레아제에 의해 siRNA로 분해된다(Sharp et al., Genes Dev. 2001, 15:485). 리보뉴클레아제-III-유사 효소인 Dicer는 dsRNA를 특징적인 2개의 염기 3' 오버행을 갖는 19개 내지 23개의 염기쌍의 짧은 간섭 RNA로 가공한다(Bernstein, et al., (2001) Nature 409:363). 이후, siRNA는 RNA-유도 침묵 복합체(RISC)로 통합되며, 여기서 하나 이상의 헬리카제는 siRNA 듀플렉스를 풀어, 상보적 안티센스 가닥이 표적 인지를 유도하는 것을 가능케 한다(Nykanen, et al., (2001) Cell 107:309). 적절한 표적 mRNA로의 결합시, RISC 내의 하나 이상의 엔도뉴클레아제는 표적을 절단하여 침묵을 유도한다(Elbashir, et al., (2001) Genes Dev. 15: 188). 따라서, 한 양태에서, 본 발명은 표적 유전자의 침묵을 수행하기 위해 RISC 복합체의 형성을 촉진하는 단일 가닥 RNA에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "뉴클레오티드 오버행"은 iRNA의 듀플렉스 구조, 예를 들어, dsRNA로부터 돌출되는 적어도 하나의 쌍을 이루지 않은 뉴클레오티드를 나타낸다. 예를 들어, dsRNA의 한 가닥의 3'-말단이 다른 가닥의 5'-말단을 넘어 연장되거나, 그 반대인 경우, 뉴클레오티드 오버행이 존재한다. dsRNA는 적어도 하나의 뉴클레오티드의 오버행을 포함할 수 있고; 대안적으로, 오버행은 적어도 2개의 뉴클레오티드, 적어도 3개의 뉴클레오티드, 적어도 4개의 뉴클레오티드, 적어도 5개의 뉴클레오티드 이상의 오버행을 포함할 수 있다. 뉴클레오티드 오버행은 데옥시뉴클레오티드/뉴클레오시드를 포함하는 뉴클레오티드/뉴클레오시드 유사체를 포함하거나 이로 구성될 수 있다. 오버행(들)은 센스 가닥, 안티센스 가닥 또는 이들의 임의의 조합 상에 존재할 수 있다. 또한, 오버행의 뉴클레오티드(들)은 dsRNA의 안티센스 또는 센스 가닥의 5' 말단, 3' 말단 또는 둘 모두의 말단 상에 존재할 수 있다.
한 구현예에서, dsRNA의 안티센스 가닥은 3' 말단 및/또는 5' 말단에 1개 내지 10개의 뉴클레오티드 오버행을 갖는다. 한 구현예에서, dsRNA의 센스 가닥은 3' 말단 및/또는 5' 말단에 1개 내지 10개의 뉴클레오티드 오버행을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 오버행 내의 뉴클레오티드 중 하나 이상은 뉴클레오시드 티오포스페이트로 대체된다.
dsRNA에 관하여 본원에서 사용되는 용어 "블런트(blunt)" 또는 "블런트 말단"은 dsRNA의 제공된 말단에 쌍을 이루지 않은 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 유사체가 존재하지 않는 것, 즉 뉴클레오티드 오버행이 존재하지 않는 것을 의미한다. dsRNA의 하나 또는 둘 모두의 말단은 블런트일 수 있다. dsRNA의 둘 모두의 말단이 블런트인 경우, dsRNA는 블런트 말단인 것으로 언급된다. 명백함을 위해, "블런트 말단" dsRNA는 둘 모두의 말단이 블런트, 즉, 분자의 어느 말단에도 뉴클레오티드 오버행이 없는 dsRNA이다. 가장 흔히, 상기 분자는 이의 전체 길이에 걸쳐 이중-가닥일 것이다.
용어 "안티센스 가닥" 또는 "가이드 가닥(guide strand)"은 표적 서열에 실질적으로 상보적인 영역을 포함하는 iRNA, 예를 들어, dsRNA의 가닥을 나타낸다. 본원에서 사용되는 용어 "상보성 영역"은 서열, 예를 들어, 본원에 정의된 바와 같은 표적 서열에 실질적으로 상보적인 안티센스 가닥 상의 영역을 나타낸다. 상보성 영역이 표적 서열에 완전히 상보적이 아닌 경우, 미스매치는 분자의 내부 또는 말단 영역 내에 존재할 수 있다. 일반적으로, 가장 용인되는 미스매치는 말단 영역 내, 예를 들어, 5' 및/또는 3' 말단의 5, 4, 3, 또는 2개의 뉴클레오티드 내로 존재한다.
본원에서 사용되는 용어 "센스 가닥" 또는 "패신저 가닥(passenger strand)"은 안티센스 가닥(이 용어는 본원에서 정의되는 바와 같음)의 영역에 실질적으로 상보적인 영역을 포함하는 iRNA의 가닥을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "SNALP"는 안정적 핵산-지질 입자를 나타낸다. SNALP는 iRNA와 같은 핵산 또는 iRNA가 전사되는 플라스미드를 포함하는 감소된 수성 내부를 코팅하는 지질의 소포를 나타낸다. SNALP는, 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 20060240093호, 20070135372호, 및 국제 출원 WO 2009082817호에 기재되어 있다. 이들 출원은 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다.
iRNA에 대해 언급하는 경우 "세포로 도입시키는"은 당업자에 의해 이해되는 바와 같은 세포로의 섭취 또는 흡수를 촉진하거나 수행하는 것을 의미한다. iRNA의 흡수 또는 섭취는 독립적인 확산성 또는 능동 세포 과정을 통하거나, 보조 작용제 또는 장치에 의해 발생할 수 있다. 상기 용어의 의미는 시험관내 세포로 제한되지 않고; iRNA는 또한 "세포로 도입"될 수 있고, 여기서 세포는 살아있는 유기체의 일부이다. 상기 예에서, 세포로의 도입은 유기체로의 전달을 포함할 것이다. 예를 들어, 생체내 전달을 위해, iRNA는 조직 부위로 주사되거나 전신으로 투여될 수 있다. 생체내 전달은 또한 β-글루칸 전달 시스템, 예를 들어, 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 5,032,401호 및 5,607,677호, 및 미국 공개 2005/0281781호에 기재된 것에 의해 이루어질 수 있다. 세포로의 시험관내 도입은 전기천공 및 리포펙션(lipofection)과 같은 당분야에 공지된 방법을 포함한다. 추가 방법이 본원의 하기에 기재되어 있거나 당분야에 공지되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "~의 발현을 조정하다"는 대조군 세포내에서의 ALAS1의 발현에 비해 본원에 기재된 바와 같은 iRNA 조성물로 처리된 세포에서의 ALAS1 유전자 발현의 적어도 부분적 "억제" 또는 부분적 "활성화"를 나타낸다. 대조군 세포는 미처리된 세포, 또는 비-표적화 대조군 iRNA로 처리된 세포를 포함한다.
용어 "활성화시키다", "향상시키다", "~의 발현을 상향 조절하다", "~의 발현을 증가시키다" 등은 이들이 ALAS1 유전자를 나타내는 한 본원에서 첫 번째 세포 또는 세포의 그룹과 실질적으로 동일하나 ALAS1 유전자의 발현이 증가되도록 처리되지 않은 두 번째 세포 또는 세포의 그룹(대조군 세포)과 비교하여 ALAS1 유전자가 전사되고 ALAS1 유전자의 발현이 증가되도록 처리된 첫 번째 세포 또는 세포의 그룹에서 분리될 수 있거나 검출될 수 있는 ALAS1 mRNA의 양의 증가로 나타나는 바와 같은 ALAS1 유전자의 발현의 적어도 부분적 활성화를 나타낸다.
한 구현예에서, ALAS1 유전자의 발현은 본원에 기재된 바와 같은 iRNA의 투여에 의해 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50%까지 활성화된다. 일부 구현예에서, ALAS1 유전자는 본 발명에서 특정된 iRNA의 투여에 의해 적어도 약 60%, 70%, 또는 80%까지 활성화된다. 일부 구현예에서, ALAS1 유전자의 발현은 본원에 기재된 바와 같은 iRNA의 투여에 의해 적어도 약 85%, 90%, 또는 95% 이상 활성화된다. 일부 구현예에서, ALAS1 유전자 발현은 미처리된 세포에서의 발현에 비해 본원에 기재된 바와 같은 iRNA로 처리된 세포에서 적어도 1배, 적어도 2배, 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 500배, 적어도 1000배 이상 증가된다. 작은 dsRNA에 의한 발현의 활성화는, 예를 들어, 문헌[Li et al., 2006 Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A . 103:17337-42], 및 US20070111963호 및 US2005226848호에 기재되어 있으며, 이들 각각은 참조로서 본원에 포함된다.
용어 "침묵시키다", "~의 발현을 억제하다", "~의 발현을 하향 조절하다", "~의 발현을 억제하다" 등은 이들이 ALAS1 유전자를 나타내는 한, 본원에서 예를 들어, ALAS1 mRNA 발현, ALAS1 단백질 발현, 또는 ALAS1 유전자 발현과 기능적으로 연관된 또 다른 파라미터(예를 들어, 혈장 또는 소변에서의 ALA 또는 PBG 농도)를 기초로 하여 평가시 ALAS1 유전자의 발현의 적어도 부분적 억제를 나타낸다. 예를 들어, ALAS1 발현의 억제는 대조군과 비교하여 ALAS1 유전자가 전사되고 ALAS1 유전자의 발현이 억제되도록 처리된 첫 번째 세포 또는 세포의 그룹으로부터 분리되거나 검출될 수 있는 ALAS1 mRNA의 양의 감소로 나타날 수 있다. 대조군은 ALAS1 유전자의 발현이 억제되도록 처리되지 않은 것을 제외하고는 첫 번째 세포 또는 세포의 그룹과 실질적으로 동일한 두 번째 세포 또는 세포의 그룹(대조군 세포)일 수 있다. 억제의 정도는 예를 들어, 보통 하기와 같이 대조군 수준의 백분율로 표현된다:
Figure 112016042531523-pct00008
대안적으로, 억제의 정도는 ALAS1 유전자 발현과 기능적으로 연관된 파라미터, 예를 들어, ALAS1 유전자에 의해 인코딩되는 단백질의 양, 또는 하나 이상의 포르피린의 수준의 감소에 의해 제공될 수 있다. ALAS1 유전자 발현과 기능적으로 연관된 파라미터의 감소는 대조군 수준의 백분율로 유사하게 표현될 수 있다. 원칙적으로, ALAS1 유전자 침묵은 항시적으로 또는 유전자 조작에 의해 ALAS1을 발현하는 임의의 세포에서 임의의 적절한 검정에 의해 결정될 수 있다. 그러나, 제공된 iRNA가 ALAS1 유전자의 발현을 특정 정도까지 억제하는지의 여부 및 이에 따라 본 발명에 의해 포함되는지의 여부를 결정하기 위해 참조가 필요한 경우, 하기 실시예에 제공된 검정이 상기 참조로서의 역할을 할 것이다.
예를 들어, 특정 예에서, ALAS1 유전자의 발현은 본 발명에서 특정된 iRNA의 투여에 의해 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50%까지 억제된다. 일부 구현예에서, ALAS1 유전자는 본 발명에서 특정된 iRNA의 투여에 의해 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 또는 80%까지 억제된다. 일부 구현예에서, ALAS1 유전자는 본원에 기재된 바와 같은 iRNA의 투여에 의해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 이상 억제된다.
ALAS1 발현의 상황에서 본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는", "치료" 등은 ALAS1 발현과 관련된 병리학적 과정(예를 들어, 포르피린 또는 포르피린 경로에서의 결함을 수반하는 병리학적 과정, 예를 들어, 포르피린증)의 경감 또는 완화를 나타낸다. 본 발명의 상황에서, 하기 본원에 언급된 다른 질환(ALAS1 발현과 관련된 병리학적 과정이 아닌 다른 질환) 중 임의의 질환에 관한 것인 한, 용어 "치료하다", "치료" 등은 상기 질환과 관련된 적어도 하나의 증상을 예방하거나, 경감시키거나, 완화시키거나, 상기 질환의 진행 또는 예측된 진행을 늦추거나 역전시키는 것을 의미한다. 예를 들어, 포르피린증을 치료하기 위해 사용되는 경우 본원에 특정된 방법은 포르피린증과 관련된 하나 이상의 증상(예를 들어, 동통)을 감소시키거나 예방하고/하거나, 포르피린증과 관련된 발작의 중증도 또는 빈도를 감소시키고/시키거나, 포르피린증과 관련된 하나 이상의 증상의 발작이 촉진 조건에 대한 노출시 발생할 가능성을 감소시키고/시키거나, 포르피린증과 관련된 발작을 단축시키고/시키거나, 포르피린증과 관련된 질환(예를 들어, 간세포암 또는 신경병증(예를 들어, 진행 신경병증))이 발생할 위험을 감소시키는 작용을 할 수 있다. 따라서, 문맥이 명백히 달리 나타내지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료" 등은 예방, 예를 들어, ALAS1 발현과 관련된 장애 및/또는 장애의 증상의 예방을 포함하는 것으로 의도된다.
질병 마커 또는 증상의 상황에서 "낮추다"는 상기 수준에서의 통계적 또는 임상적으로 유의한 감소를 의미한다. 상기 감소는, 예를 들어, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40% 이상일 수 있고, 이는 통상적으로 상기 장애가 없는 개체에 대해 정상 범위 내인 것으로 인정되는 수준으로 낮아진다.
본원에서 사용되는 구 "치료적 유효량" 및 "예방적 유효량"은 ALAS1 발현과 관련된 병리학적 과정의 치료, 예방, 또는 관리에서 치료적 이점을 제공하는 양을 나타낸다. 치료적으로 유효한 특정량은 통상적인 개업의에 의해 용이하게 결정될 수 있고, 당분야에 공지된 요인, 예를 들어, 병리학적 과정의 유형, 환자의 병력 및 연령, 병리학적 과정의 단계, 및 다른 작용제의 투여에 따라 다양할 수 있다.
본원에서 사용되는 "약학적 조성물"은 약리학적 유효량의 iRNA 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본원에서 사용되는 "약리학적 유효량", "치료적 유효량" 또는 간단히 "유효량"은 의도된 약리학적, 치료적 또는 예방적 결과를 발생시키는데 효과적인 iRNA의 양을 나타낸다. 예를 들어, ALAS1 발현과 관련된 장애를 치료하는 방법(예를 들어, 포르피린증을 치료하는 방법)에서, 유효량은 포르피린증과 관련된 하나 이상의 증상을 감소시키는데 효과적인 양, 발작의 빈도를 감소시키는데 효과적인 양, 포르피린증과 관련된 하나 이상의 증상의 발작이 촉진 요인에 대한 노출시에 발생할 가능성을 감소시키는데 효과적인 양, 또는 포르피린증과 관련된 질환(예를 들어, 신경병증(예를 들어, 진행 신경병증), 간세포 암)이 발생할 위험을 감소시키는데 효과적인 양을 포함한다. 예를 들어, 제공된 임상 치료가 질병 또는 장애와 관련된 측정 가능한 파라미터에서 적어도 10%의 감소가 존재시 효과적인 것으로 간주되는 경우, 상기 질병 또는 장애의 치료를 위한 약물의 치료적 유효량은 상기 파라미터에서 적어도 10% 감소를 달성하는데 필요한 양이다. 예를 들어, ALAS1을 표적화하는 iRNA의 치료적 유효량은 ALAS1 단백질 수준을 임의의 측정 가능한 양, 예를 들어, 적어도 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%까지 감소시킬 수 있다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 치료제의 투여를 위한 담체를 나타낸다. 이러한 담체는 염수, 완충된 염수, 덱스트로스, 물, 글리세롤, 에탄올, 및 이들의 조합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 용어는 특이적으로 세포 배양 배지를 배제한다. 경구 투여되는 약물에 대해, 약학적으로 허용되는 담체는 약학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어, 비활성 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 착향제, 착색제 및 보존제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 비활성 희석제는 소듐 및 칼슘 카르보네이트, 소듐 및 칼슘 포스페이트, 및 락토스를 포함하는 한편, 옥수수 전분 및 알긴산이 적합한 붕해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있는 한편, 존재시 윤활제는 일반적으로 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탤크(talc)일 것이다. 요망시, 정제는 위장관 내에서의 흡수를 지연시키기 위해 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질로 코팅될 수 있다. 약물 제형에 포함된 작용제는 본원의 하기에 추가로 기재된다.
수 또는 수치상 범위를 언급하는 경우의 용어 "약"은 언급되는 수 또는 수치상 범위가 대략 실험적 변동성 내(또는 통계적 실험 오차 내)인 것을 의미하며, 따라서 상기 수 또는 수치상 범위는, 예를 들어, 언급된 수 또는 수치상 범위의 1% 내지 15%로 다양할 수 있다.
II. iRNA 작용제
ALAS1 유전자의 발현을 억제하는 iRNA 작용제가 본원에 기재된다. 한 구현예에서, iRNA 작용제는 세포 또는 대상체(예를 들어, 포유동물, 예를 들어, 포르피린증을 갖는 인간)에서 ALAS1 유전자의 발현을 억제하기 위한 이중-가닥 리보핵산(dsRNA) 분자를 포함하며, 상기 dsRNA는 ALAS1 유전자의 발현에서 형성된 mRNA의 적어도 일부에 상보적인 상보성 영역을 갖는 안티센스 가닥을 포함하고, 상기 상보성 영역은 30개 이하의 뉴클레오티드 길이, 일반적으로 19개 내지 24개의 뉴클레오티드 길이이고, 상기 dsRNA는 ALAS1 유전자를 발현하는 세포와 접촉시, 예를 들어, PCR 또는 분지된 DNA(bDNA)-기반 방법, 또는 단백질-기반 방법, 예를 들어, 웨스턴 블롯에 의해 검정시 ALAS1 유전자의 발현을 적어도 10%까지 억제한다. 한 구현예에서, iRNA 작용제는 세포 또는 포유동물에서 ALAS1 유전자의 발현을 활성화시킨다. 세포 배양물, 예를 들어, COS 세포, HeLa 세포, 일차 간세포, HepG2 세포, 일차 배양된 세포 또는 대상체로부터의 생물학적 샘플에서의 ALAS1 유전자의 발현은, 예를 들어, bDNA 또는 TaqMan 검정에 의해 ALAS1 mRNA 수준을 측정하거나, 예를 들어, 면역형광 분석에 의해, 예를 들어, 웨스턴 블로팅 또는 흐름세포측정법 기술을 이용하여 단백질 수준을 측정함으로써 검정될 수 있다.
dsRNA는 dsRNA가 사용되는 조건하에서 하이브리드화되어 듀플렉스 구조를 형성하는 충분히 상보적인 2개의 RNA 가닥을 포함한다. dsRNA의 한 가닥(안티센스 가닥)은 ALAS1 유전자의 발현 동안 형성되는 mRNA의 서열로부터 유래된 표적 서열에 실질적으로 상보적이고, 일반적으로 완전히 상보적인 상보성 영역을 포함한다. 다른 가닥(센스 가닥)은 적합한 조건하에서 결합되는 경우 2개의 가닥이 하이브리드화되어 듀플렉스 구조를 형성하도록 하는 안티센스 가닥에 상보적인 영역을 포함한다. 일반적으로, 듀플렉스 구조는 15개 내지 30개 포함, 더욱 일반적으로 18개 내지 25개 포함, 더욱 더 일반적으로 19개 내지 24개 포함, 가장 일반적으로 19개 내지 21개 포함의 염기쌍 길이이다. 유사하게, 표적 서열에 대한 상보성 영역은 15개 내지 30개 포함, 더욱 일반적으로 18개 내지 25개 포함, 더욱 더 일반적으로 19개 내지 24개 포함, 가장 일반적으로 19개 내지 21개 포함의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, dsRNA는 15개 내지 20개 포함의 뉴클레오티드 길이이고, 다른 구현예에서, dsRNA는 25개 내지 30개 포함의 뉴클레오티드 길이이다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 절단에 대해 표적화된 RNA의 표적화된 영역은 가장 흔하게는 보다 큰 RNA 분자, 종종, mRNA 분자의 일부일 것이다. 관련된 경우, mRNA 표적의 "일부"는 RNAi-유도 절단(즉, RISC 경로를 통한 절단)에 대한 기질이 되기에 충분한 길이의 mRNA 표적의 연속적 서열이다. 9개의 염기쌍만큼 짧은 듀플렉레스를 갖는 dsRNA는 일부 환경하에서 RNAi-유도 RNA 절단을 매개할 수 있다. 가장 흔하게는, 표적은 적어도 15개의 뉴클레오티드 길이, 예를 들어, 15개 내지 30개의 뉴클레오티드 길이일 것이다.
당업자는 또한 듀플렉스 영역이 dsRNA의 일차 기능적 부분, 예를 들어, 9개 내지 36개, 예를 들어, 15개 내지 30개의 염기쌍의 듀플렉스 영역인 것을 인지할 것이다. 따라서, 한 구현예에서, 예를 들어, 절단에 대한 요망되는 RNA를 표적으로 하는 15개 내지 30개의 염기쌍의 기능적 듀플렉스로 가공되는 한, 30개 염기쌍을 초과하는 듀플렉스 영역을 갖는 RNA 분자 또는 RNA 분자의 복합체는 dsRNA이다. 따라서, 당업자는, 한 구현예에서, miRNA가 dsRNA인 것을 인지할 것이다. 또 다른 구현예에서, dsRNA는 자연 발생 miRNA가 아니다. 또 다른 구현예에서, ALAS1 발현을 표적으로 하는데 유용한 iRNA 작용제는 보다 큰 dsRNA의 절단에 의해 표적 세포에서 생성되지 않는다.
본원에 기재된 바와 같은 dsRNA는 하나 이상의 단일-가닥 뉴클레오티드 오버행을 추가로 포함할 수 있다. dsRNA는 하기 추가로 논의되는 바와 같은 당분야에 공지된 표준 방법, 예를 들어, 자동화된 DNA 합성기, 예를 들어, Biosearch, Applied Biosystems, Inc로부터 상업적으로 이용 가능한 자동화된 DNA 합성기의 사용에 의해 합성될 수 있다. 한 구현예에서, ALAS1 유전자는 인간 ALAS1 유전자이다. 또 다른 구현예에서, ALAS1 유전자는 마우스 또는 래트 ALAS1 유전자이다.
특정 구현예에서, 제1 서열은, 예를 들어, 표 21 내지 표 40에서 본원에 개시된 센스 서열을 포함하는 dsRNA의 센스 가닥이고, 제2 서열은, 예를 들어, 표 21 내지 표 40에서 본원에 개시된 안티센스 서열을 포함하는 dsRNA의 안티센스 가닥이다.
특정 구현예에서, 제1 서열은 표 2 또는 표 3으로부터의 센스 서열을 포함하는 dsRNA의 센스 가닥이고, 제2 서열은 표 2 또는 표 3으로부터의 안티센스 서열을 포함하는 dsRNA의 안티센스 가닥이다. 구현예에서, 제1 서열은 표 2, 표 3, 표 6, 표 7, 표 8, 표 9, 표 14, 또는 표 15로부터의 센스 서열을 포함하는 dsRNA의 센스 가닥이고, 제2 서열은 표 2, 표 3, 표 6, 표 7, 표 8, 표 9, 표 14, 또는 표 15로부터의 안티센스 서열을 포함하는 dsRNA의 안티센스 가닥이다. 구현예에서, 제1 서열은 표 2, 표 3, 표 6, 표 7, 표 8, 표 9, 표 14, 표 15, 표 18 또는 표 20으로부터의 센스 서열을 포함하는 dsRNA의 센스 가닥이고, 제2 서열은 표 2, 표 3, 표 6, 표 7, 표 8, 표 9, 표 14, 표 15, 표 18 또는 표 20으로부터의 안티센스 서열을 포함하는 dsRNA의 안티센스 가닥이다.
한 양태에서, dsRNA는 적어도 센스 및 안티센스 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있고, 여기서 센스 가닥은, 예를 들어, 표 21 내지 표 40에서 본원에 제공된 센스 서열로부터 선택되고, 센스 가닥의 상응하는 안티센스 가닥은, 예를 들어, 표 21 내지 표 40에서 본원에 제공된 안티센스 서열로부터 선택된다.
한 양태에서, dsRNA는 적어도 센스 및 안티센스 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있고, 여기서 센스 가닥은 표 2 및 표 3에 제공된 서열의 그룹으로부터 선택되고, 센스 가닥의 상응하는 안티센스 가닥은 표 2 및 표 3으로부터 선택된다. 추가 양태에서, dsRNA는 적어도 센스 및 안티센스 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있고, 여기서 센스 가닥은 표 2, 표 3, 표 6, 표 7, 표 8, 표 9, 표 14, 및 표 15에 제공된 서열의 그룹으로부터 선택되고, 센스 가닥의 상응하는 안티센스 가닥은 표 2, 표 3, 표 6, 표 7, 표 8, 표 9, 표 14, 및 표 15로부터 선택된다. 추가 양태에서, dsRNA는 적어도 센스 및 안티센스 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있고, 여기서 센스 가닥은 표 2, 표 3, 표 6, 표 7, 표 8, 표 9, 표 14, 표 15, 표 18 및 표 20에 제공된 서열의 그룹으로부터 선택되고, 센스 가닥의 상응하는 안티센스 가닥은 표 2, 표 3, 표 6, 표 7, 표 8, 표 9, 표 14, 표 15, 표 18 및 표 20으로부터 선택된다.
구현예에서, iRNA는 AD-60501, AD-60519, AD-60901, AD-60495, AD-60900, AD-60935, AD-60879, AD-61190, AD-61191, AD-60865, AD-60861, AD-60876, AD-61193, AD-60519, AD-60519, AD-60901, AD-60405, AD-60887, AD-60923, AD-60434, AD-60892, AD-60419, AD-60924, AD-60445, AD-60925, AD-60926, AD-60820, AD-60843, AD-60819, AD-61140, AD-61141, AD-61142, AD-60835, AD-60839, AD-61143, AD-61144, AD-61145, AD-61146, AD-60892, 또는 AD-60419(예를 들어, 상기 언급된 dsRNA의 뉴클레오티드 서열 및/또는 상기 언급된 dsRNA의 변형 중 하나 이상(예를 들어, 모두)을 포함함)이다. 구현예에서, iRNA는 AD-60501, AD-60519, AD-60901, AD-60495, AD-60900, AD-60935, AD-60879, AD-61190, AD-61191, AD-60865, AD-60861, AD-60876, AD-61193, AD-60519, AD-60519, AD-60901, AD-60405, AD-60887, AD-60923, AD-60434, AD-60892, AD-60419, AD-60924, AD-60445, AD-60925, AD-60926, AD-60820, AD-60843, AD-60819, AD-61140, AD-61141, AD-61142, AD-60835, AD-60839, AD-61143, AD-61144, AD-61145, AD-61146, AD-60892, 또는 AD-60419의 안티센스 서열로부터 선택된 안티센스 서열(하나 이상(예를 들어, 모두)의 변형을 포함함)을 포함하거나 이들로 구성된 안티센스 가닥을 포함한다. 구현예에서, iRNA는 AD-60501, AD-60519, AD-60901, AD-60495, AD-60900, AD-60935, AD-60879, AD-61190, AD-61191, AD-60865, AD-60861, AD-60876, AD-61193, AD-60519, AD-60519, AD-60901, AD-60405, AD-60887, AD-60923, AD-60434, AD-60892, AD-60419, AD-60924, AD-60445, AD-60925, AD-60926, AD-60820, AD-60843, AD-60819, AD-61140, AD-61141, AD-61142, AD-60835, AD-60839, AD-61143, AD-61144, AD-61145, AD-61146, AD-60892, 또는 AD-60419로부터 선택된 센스 서열(및/또는 하나 이상(예를 들어, 모두)의 변형)을 포함하거나 이들로 구성된 센스 가닥을 포함한다.
구현예에서, iRNA는 (i) UAAGAUGAGACACUCUUUCUGGU 또는 UAAGAUGAGACACUCTUUCUGGU의 서열을 포함하거나 이들로 구성된 안티센스 가닥 및/또는 (ii) CAGAAAGAGUGUCUCAUCUUA의 서열을 포함하거나 이로 구성된 센스 가닥을 포함한다. 구현예에서, 안티센스 가닥 및/또는 센스 가닥의 하나 이상의 뉴클레오티드는 본원에 기재된 바와 같이 변형된다.
구현예에서, iRNA는 (i) AD-60489의 안티센스 서열을 포함하거나 이로 구성된 안티센스 가닥 및/또는 (ii) AD-60489의 센스 서열을 포함하거나 이로 구성된 센스 가닥(및/또는 AD-60489의 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥의 변형 중 하나 이상(예를 들어, 모두))을 포함한다.
구현예에서, iRNA는 (i) AD-60519의 안티센스 서열을 포함하거나 이로 구성된 안티센스 가닥 및/또는 (ii) AD-60519의 센스 서열을 포함하거나 이로 구성된 센스 가닥(및/또는 AD-60489의 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥의 변형 중 하나 이상(예를 들어, 모두))을 포함한다.
구현예에서, iRNA는 (i) AD-61193의 안티센스 서열을 포함하거나 이로 구성된 안티센스 가닥 및/또는 (ii) AD-61193의 센스 서열을 포함하거나 이로 구성된 센스 가닥(및/또는 AD-60489의 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥의 변형 중 하나 이상(예를 들어, 모두))을 포함한다.
구현예에서, iRNA는 (i) AD-60819의 안티센스 서열을 포함하거나 이로 구성된 안티센스 가닥 및/또는 (ii) AD-60819의 센스 서열을 포함하거나 이로 구성된 센스 서열(및/또는 AD-60489의 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥의 변형 중 하나 이상(예를 들어, 모두))을 포함한다.
구현예에서, ALAS1의 발현을 억제하기 위한 iRNA가 제공되며, dsRNA는 (i) AD-60489, AD-60519, AD-61193, 또는 AD-60819의 안티센스 서열(또는 상응하는 변형되지 않은 안티센스 서열)을 포함하거나 이들로 구성된 안티센스 가닥 및/또는 (ii) AD-60489, AD-60519, AD-61193, 또는 AD-60819의 센스 서열(또는 상응하는 변형되지 않은 안티센스 서열)을 포함하거나 이들로 구성된 센스 가닥을 포함한다. 구현예에서, iRNA는 dsRNA의 안티센스 가닥 및/또는 센스 가닥이 AD-60489, AD-60519, AD-61193, 또는 AD-60819의 상응하는 안티센스 및/또는 센스 서열과 1개, 2개, 또는 3개의 뉴클레오티드까지 상이한 것을 제외하고는, (i) AD-60489, AD-60519, AD-61193, 또는 AD-60819의 안티센스 서열로 구성된 안티센스 가닥 및/또는 (ii) AD-60489, AD-60519, AD-61193, 또는 AD-60819의 센스 서열로 구성된 센스 가닥을 포함한다.
AD-60489, AD-60519, AD-61193, 및 AD-60819의 서열 및 변형은 본원에 개시된 표 44에 제시되어 있다.
한 구현예에서, iRNA는 ALN-60519이다. ALN-60519는 3개의 N-아세틸갈락토사민(GalNAc) 잔기를 함유하는 리간드에 공유적으로 연결된 화학적으로 합성된 이중 가닥 올리고뉴클레오티드이다(도 57에 도시됨). 한 구현예에서, ALN-60519의 모든 뉴클레오티드는 2'-OMe 또는 2'-F 변형되고, 3'-5' 포스포디에스테르 결합을 통해 연결되어, 이에 따라 올리고뉴클레오티드의 당-포스페이트 백본을 형성한다. ALN-60519의 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 각각 21개 및 23개의 뉴클레오티드를 함유한다. ALN-60519의 센스 가닥의 3'-말단은 포스포디에스테르 결합을 통해 트리안테나리 GalNAc 모이어티(L96으로 언급됨)에 컨쥬게이션된다. 안티센스 가닥은 3' 말단에 2개 및 5' 말단에 2개의 4개의 포스포로티오에이트 결합을 함유한다. ALN-60519의 센스 가닥은 5' 말단에 2개의 포스포로티오에이트 결합을 함유한다. ALN-60519의 센스 가닥의 21개의 뉴클레오티드는 안티센스 가닥의 상보적인 21개의 뉴클레오티드와 하이브리드화되어, 이에 따라 21개의 뉴클레오티드 염기쌍 및 안티센스 가닥의 3'-말단에 2-염기 오버행을 형성한다. ALN-60519의 2개의 단일 가닥인 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 디메톡시트리페닐메틸(DMT) 에테르로서 보호된 5'-하이드록실기를 이용한 표준 포스포라미다이트 화학을 이용하여 통상적인 고상 올리고뉴클레오티드 합성에 의해 합성될 수 있다. 각각의 가닥은 보호된 뉴클레오시드 포스포라미다이트의 연속 첨가에 의해 3'으로부터 5' 말단으로 어셈블리될 수 있다.
이들 양태에서, 2개의 서열 중 하나는 2개의 서열 중 나머지와 상보적이고, 서열 중 하나는 ALAS1 유전자의 발현에 의해 생성되는 mRNA의 서열에 실질적으로 상보적이다. 이와 같이, dsRNA는 2개의 올리고뉴클레오티드를 포함할 것이며, 여기서 하나의 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥으로 본원에 기재되어 있으며, 제2 올리고뉴클레오티드는 상응하는 안티센스 가닥으로 기재되어 있다. 본원의 어딘가에 기재되어 있고, 당분야에 공지된 바와 같은, dsRNA의 상보성 서열은 또한 별개의 올리고뉴클레오티드 상에 존재하는 것과 반대되는 단일 핵산 분자의 자가-상보성 영역으로 함유될 수 있다.
당업자는 20개 내지 23개, 특히 21개의 염기쌍의 듀플렉스 구조를 갖는 dsRNA가 RNA 간섭을 유도하는데 있어서 특히 효과적인 것으로 받아들여진 것을 잘 인지한다(Elbashir et al., EMBO 2001, 20:6877-6888). 그러나, 다른 곳에서는 더 짧거나 긴 RNA 듀플렉스 구조가 또한 효과적일 수 있는 것으로 밝혀졌다. 상기 기재된 구현예에서, 본원의 표에 제공된 올리고뉴클레오티드 서열의 특성에 의해, 본원에 기재된 dsRNA는 최소 21개의 뉴클레오티드 길이의 적어도 하나의 가닥을 포함할 수 있다. 한 말단 또는 둘 모두의 말단 상에 단지 몇 개의 뉴클레오티드가 없는 본원에 개시된 서열 중 하나를 갖는 더 짧은 듀플렉스가 상기 기재된 dsRNA와 비교하여 유사하게 효과적일 수 있음이 합리적으로 예상될 수 있다. 그러므로, 본원에 개시된 서열 중 하나로부터 적어도 15, 16, 17, 18, 19, 20개 이상의 연속적 뉴클레오티드의 부분적 서열을 갖고, 전장 서열을 포함하는 dsRNA로부터 5, 10, 15, 20, 25, 또는 30% 이하의 억제까지 ALAS1 유전자의 발현을 억제하는 능력이 상이한 dsRNA가 본 발명에 따라 고려된다.
또한, 본원의 표에 제공된 RNA는 RISC-매개 절단에 민감한 ALAS1 전사물 내의 부위를 확인한다. 이와 같이, 본 발명은 상기 서열 중 하나의 내부를 표적으로 하는 iRNA를 추가 특징으로 한다. 본원에서 사용되는 iRNA는 iRNA가 상기 특정 부위 내의 어느 곳에서의 전사물의 절단을 촉진하는 경우 RNA 전사물의 특정 부위 내를 표적화하는 것으로 언급된다. 이러한 iRNA는 일반적으로 ALAS1 유전자 내의 선택 서열에 연속적인 영역으로부터 획득된 추가 뉴클레오티드 서열에 커플링된, 예를 들어, 표 2, 표 3, 표 6, 표 7, 표 8, 표 9, 표 14, 표 15, 표 18, 표 20 및 표 21 내지 표 40에서 본원에 제공된 서열 중 하나로부터의 적어도 15개의 연속적 뉴클레오티드를 포함할 것이다.
표적 서열은 일반적으로 15개 내지 30개의 뉴클레오티드 길이이나, 임의의 제공된 표적 RNA의 절단을 유도하기 위한 상기 범위 내의 특정 서열의 적합성에서의 광범위한 변화가 존재한다. 본원에 나열된 다양한 소프트웨어 패키지 및 지침이 임의의 제공된 유전자 표적에 대한 최적의 표적 서열의 확인을 위한 안내를 제공하나, 제공된 크기(비제한적인 예로, 21개의 뉴클레오티드)의 "윈도우(window)" 또는 "마스크(mask)"가 표적 서열로 작용할 수 있는 크기 범위 내의 서열을 확인하기 위해 표적 RNA 서열 상에 글자 그대로 또는 상징적으로(예를 들어, 인 실리코(in silico)를 포함함) 위치되는 경험적 방법이 또한 수행될 수 있다. 서열 "윈도우"를 최초 표적 서열 위치에서 하나의 뉴클레오티드만큼의 업스트림 또는 다운스트림으로의 하나의 뉴클레오티드로 점진적으로 이동시킴으로써, 선택된 임의의 제공된 표적 크기에 대해 가능한 서열의 완전한 세트가 확인될 때까지 차위(next) 잠재적 표적 서열이 확인될 수 있다. 최적으로 작용하는 상기 서열을 확인하기 위한 확인된 서열(본원에 기재되어 있거나 당분야에 공지된 바와 같은 검정을 이용함)의 체계적 합성 및 시험과 커플링된 상기 과정은 iRNA 작용제로 표적화되는 경우 표적 유전자 발현의 최적 억제를 매개하는 RNA 서열을 확인할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본원의 표에서 확인된 서열이 효과적인 표적 서열이나, 동등하거나 보다 나은 억제 특징을 갖는 서열을 확인하기 위해 하나의 뉴클레오티드만큼 제공된 서열의 업스트림 또는 다운스트림으로의 하나의 뉴클레오티드로 점진적으로 "윈도우를 보행(walking the window)"시킴으로써 억제 효능의 추가 최적화가 달성될 수 있음이 고려된다.
추가로, 예를 들어, 본원의 표에서 확인된 임의의 서열에 대해 보다 길거나 보다 짧은 서열을 생성시키기 위해 뉴클레오티드를 체계적으로 추가하거나 제거하고, 상기 지점으로부터 표적 RNA 위 또는 아래로 상기 보다 길거나 짧은 크기의 윈도우를 보행시킴으로써 생성된 서열을 시험함으로써 추가 최적화가 달성될 수 있음이 고려된다. 또한, 새로운 후보 표적을 생성시키기 위한 상기 방법과 당분야에 공지되어 있거나 본원에 기재된 바와 같은 억제 검정에서의 표적 서열을 기초로 한 iRNA의 효과에 대한 시험을 커플링시키는 것은 억제의 효율에서의 추가의 개선을 발생시킬 수 있다. 추가로 또한, 상기 최적화된 서열은, 예를 들어, 본원에 기재되거나 당분야에 공지된 바와 같은 변형된 뉴클레오티드의 도입, 오버행 내의 추가 또는 변화, 또는 발현 억제제로서 분자를 추가로 최적화(예를 들어, 혈청 안정성 또는 순환 반감기 증가, 열 안정성 증가, 막횡단 전달 향상, 특정 위치 또는 세포 유형으로의 표적화, 침묵 경로 효소와의 상호작용 증가, 엔도솜으로부터의 방출 증가 등)시키기 위한 당분야에 공지되고/되거나 본원에 논의된 바와 같은 다른 변형에 의해 조정될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 iRNA는 표적 서열에 대한 하나 이상의 미스매치를 함유할 수 있다. 한 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 iRNA는 3개 이하의 미스매치를 함유한다. iRNA의 안티센스 가닥이 표적 서열에 대한 미스매치를 함유하는 경우, 미스매치의 영역이 상보성의 영역의 중심에 위치되지 않는 것이 바람직하다. iRNA의 안티센스 가닥이 표적 서열에 대한 미스매치를 함유하는 경우, 미스매치가 상보성 영역의 5' 또는 3' 말단으로부터 마지막 5개의 뉴클레오티드 내에 존재하도록 제한되는 것이 바람직하다. 예를 들어, ALAS1 유전자의 영역에 상보적인 23개의 뉴클레오티드 iRNA 작용제 RNA 가닥에 대해, RNA 가닥은 일반적으로 중심 13개의 뉴클레오티드 내에 어떠한 미스매치를 함유하지 않는다. 본원에 기재된 방법 또는 당분야에 공지된 방법은 표적 서열에 대한 미스매치를 함유하는 iRNA가 ALAS1 유전자의 발현을 억제시키는데 효과적인지의 여부를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 특히, ALAS1 유전자 내의 특정 상보성 영역이 집단 내의 다형 서열 변화를 갖는 것으로 공지된 경우에 ALAS1 유전자의 발현을 억제하는데 있어서 미스매치를 갖는 iRNA의 효능의 고려가 중요하다.
한 구현예에서, dsRNA의 적어도 하나의 말단은 1개 내지 4개, 일반적으로 1개 또는 2개의 뉴클레오티드의 단일-가닥 뉴클레오티드 오버행을 갖는다. 적어도 하나의 뉴클레오티드 오버행을 갖는 dsRNA는 이들의 블런트-말단 대응부에 비해 예기치 않은 우수한 억제 특성을 갖는다. 또 다른 구현예에서, iRNA의 RNA, 예를 들어, dsRNA는 안정성 또는 다른 이로운 특징을 향상시키기 위해 화학적으로 변형된다. 본 발명에서 특정된 핵산은 참조로서 본원에 포함되는 문헌["Current protocols in nucleic acid chemistry," Beaucage, S.L. et al. (Edrs.), John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, USA]에 기재된 것과 같은 당분야에서 널리 확립된 방법에 의해 합성되고/되거나 변형될 수 있다. 변형은, 예를 들어, (a) 말단 변형, 예를 들어, 5' 말단 변형(인산화, 컨쥬게이션, 역전된 결합 등), 3' 말단 변형(컨쥬게이션, DNA 뉴클레오티드, 역전된 결합 등), (b) 염기 변형, 예를 들어, 안정화 염기, 불안정화 염기, 또는 파트너의 연장된 레퍼토리, 염기의 제거(무염기 뉴클레오티드), 또는 컨쥬게이션된 염기와 염기쌍을 형성하는 염기를 이용한 대체, (c) 당 변형(예를 들어, 2' 위치 또는 4' 위치에서의 변형, 또는 무고리 당을 갖는 변형) 또는 당의 대체, 뿐만 아니라 (d) 포스포디에스테르 결합의 변형 또는 대체를 포함하는 백본 변형을 포함한다. 본 발명에서 유용한 RNA 화합물의 특이적 예는 변형된 백본 또는 비-자연 뉴클레오시드간 결합을 함유하는 RNA를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 변형된 백본을 갖는 RNA는 특히 백본 내에 인 원자를 갖지 않는 것을 포함한다. 본 명세서의 목적상, 당분야에 때때로 언급되는 바와 같은, 뉴클레오시드간 백본에서 인 원자를 갖지 않는 변형된 RNA가 또한 올리고뉴클레오시드인 것으로 간주될 수 있다. 특정 구현예에서, 변형된 RNA는 이의 뉴클레오시드간 백본에서 인 원자를 가질 것이다.
변형된 RNA 백본은, 예를 들어, 포스포로티오에이트, 키랄 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포트리에스테르, 아미노알킬포스포트리에스테르, 메틸 및 다른 알킬 포스포네이트, 예를 들어, 3'-알킬렌 포스포네이트 및 키랄 포스포네이트, 포스피네이트, 포스포라미데이트, 예를 들어, 3'-아미노 포스포라미데이트 및 아미노알킬포스포라미데이트, 티오노포스포라미데이트, 티오노알킬포스포네이트, 티오노알킬포스포트리에스테르, 및 정상 3'-5' 결합을 갖는 보라노포스페이트, 이들의 2'-5' 결합된 유사체, 및 역전된 극성을 갖는 것을 포함하며, 여기서 뉴클레오시드 단위의 인접한 쌍은 3'-5' 대 5'-3' 또는 2'-5' 대 5'-2'로 연결된다. 다양한 염, 혼합된 염 및 자유산 형태가 또한 포함된다.
상기 인-함유 결합의 제조를 교시하는 대표적 미국 특허는 각각이 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 3,687,808호; 4,469,863호; 4,476,301호; 5,023,243호; 5,177,195호; 5,188,897호; 5,264,423호; 5,276,019호; 5,278,302호; 5,286,717호; 5,321,131호; 5,399,676호; 5,405,939호; 5,453,496호; 5,455,233호; 5,466,677호; 5,476,925호; 5,519,126호; 5,536,821호; 5,541,316호; 5,550,111호; 5,563,253호; 5,571,799호; 5,587,361호; 5,625,050호; 6,028,188호; 6,124,445호; 6,160,109호; 6,169,170호; 6,172,209호; 6,239,265호; 6,277,603호; 6,326,199호; 6,346,614호; 6,444,423호; 6,531,590호; 6,534,639호; 6,608,035호; 6,683,167호; 6,858,715호; 6,867,294호; 6,878,805호; 7,015,315호; 7,041,816호; 7,273,933호; 7,321,029호; 및 미국 특허 RE39464호를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
인 원자를 포함하지 않는 변형된 RNA 백본은 그 안에 짧은 사슬 알킬 또는 사이클로알킬 뉴클레오시드간 결합, 혼합된 헤테로원자 및 알킬 또는 사이클로알킬 뉴클레오시드간 결합, 또는 하나 이상의 짧은 사슬 헤테로원자 또는 헤테로사이클릭 뉴클레오시드간 결합에 의해 형성되는 백본을 갖는다. 이들은 모르폴리노 결합(뉴클레오시드의 당 부분으로부터 부분적으로 형성됨)을 갖는 백본; 실록산 백본; 설파이드, 설폭시드 및 설폰 백본; 포르마세틸 및 티오포르마세틸 백본; 메틸렌 포르마세틸 및 티오포르마세틸 백본; 알켄 함유 백본; 설파메이트 백본; 메틸렌이미노 및 메틸렌히드라지노 백본; 설포네이트 및 설폰아미드 백본; 아미드 백본; 및 혼합된 N, O, S 및 CH2 구성요소 부분을 갖는 다른 백본을 포함한다.
상기 올리고뉴클레오시드의 제조를 교시하는 대표적 미국 특허는 각각이 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 5,034,506호; 5,166,315호; 5,185,444호; 5,214,134호; 5,216,141호; 5,235,033호; 5,64,562호; 5,264,564호; 5,405,938호; 5,434,257호; 5,466,677호; 5,470,967호; 5,489,677호; 5,541,307호; 5,561,225호; 5,596,086호; 5,602,240호; 5,608,046호; 5,610,289호; 5,618,704호; 5,623,070호; 5,663,312호; 5,633,360호; 5,677,437호; 및 5,677,439호를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
iRNA에서 사용하기에 적합하거나 고려되는 다른 RNA 모방체(mimetic)에서, 당 및 뉴클레오시드간 결합 둘 모두, 즉, 뉴클레오티드 단위의 백본은 신규한 기로 대체된다. 염기 단위는 적절한 핵산 표적 화합물과의 하이브리드화를 위해 유지된다. 한 상기 올리고머 화합물인 우수한 하이브리드화 특성을 갖는 것으로 밝혀진 RNA 모방체는 펩티드 핵산(PNA)으로 언급된다. PNA 화합물에서, RNA의 당 백본은 아미드 함유 백본, 특히 아미노에틸글리신 백본으로 대체된다. 핵염기는 유지되고, 백본의 아미드 부분의 아자 질소 원자에 직접적 또는 간접적으로 결합된다. PNA 화합물의 제조를 교시하는 대표적 미국 특허는 각각이 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 5,539,082호; 5,714,331호; 및 5,719,262호를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. PNA 화합물의 추가 교시는, 예를 들어, 문헌[Nielsen et al., Science, 1991, 254, 1497-1500]에서 발견될 수 있다.
본 발명에서 특정된 일부 구현예는 포스포로티오에이트 백본을 갖는 RNA 및 헤테로원자 백본, 특히 상기 언급된 미국 특허 5,489,677호의 --CH2--NH--CH2--, --CH2--N(CH3)--O--CH2--[메틸렌(메틸이미노) 또는 MMI 백본으로 공지됨], --CH2--O--N(CH3)--CH2--, --CH2--N(CH3)--N(CH3)--CH2-- 및 --N(CH3)--CH2--CH2--[여기서, 자연 포스포디에스테르 백본은 --O--P--O--CH2--로 표시됨], 및 상기 언급된 미국 특허 5,602,240호의 아미드 백본을 갖는 올리고뉴클레오시드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 특정된 RNA는 상기 언급된 미국 특허 5,034,506호의 모르폴리노 백본 구조를 갖는다.
변형된 RNA는 또한 하나 이상의 치환된 당 모이어티를 함유할 수 있다. 본원에 특정된 iRNA, 예를 들어, dsRNA는 2' 위치에 OH; F; O-, S-, 또는 N-알킬; O-, S-, 또는 N-알케닐; O-, S- 또는 N-알키닐; 또는 O-알킬-O-알킬 중 하나를 포함할 수 있고, 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐은 치환되거나 비치환된 C1 내지 C10 알킬 또는 C2 내지 C10 알케닐 및 알키닐일 수 있다. 예시적인 적합한 변형은 O[(CH2)nO]mCH3, O(CH2). nOCH3, O(CH2)nNH2, O(CH2)nCH3, O(CH2)nONH2, 및 O(CH2)nON[(CH2)nCH3)]2를 포함하고, 여기서 n 및 m은 1 내지 약 10이다. 다른 구현예에서, dsRNA는 2' 위치에 C1 내지 C10 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알크아릴, 아르알킬, O-알크아릴 또는 O-아르알킬, SH, SCH3, OCN, Cl, Br, CN, CF3, OCF3, SOCH3, SO2CH3, ONO2, NO2, N3, NH2, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알크아릴, 아미노알킬아미노, 폴리알킬아미노, 치환된 실릴, RNA 절단 기, 리포터 기, 인터켈레이터(intercalator), iRNA의 약동학적 특성을 개선시키기 위한 기, 또는 iRNA의 약역학적 특성을 개선시키기 위한 기, 및 유사한 특성을 갖는 다른 치환기 중 하나를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 2'-메톡시에톡시(2'-O--CH2CH2OCH3, 2'-O-(2-메톡시에틸) 또는 2'-MOE로도 공지됨)(Martin et al., Helv . Chim . Acta, 1995, 78:486-504), 즉, 알콕시-알콕시기를 포함한다. 또 다른 예시적 변형은 2'-디메틸아미노옥시에톡시, 즉, 하기 본원의 실시예에 기재된 바와 같은 2'-DMAOE로도 공지된 O(CH2)2ON(CH3)2 기, 및 2'-디메틸아미노에톡시에톡시(2'-O-디메틸아미노에톡시에틸 또는 2'-DMAEOE로도 당분야에 공지됨), 즉, 본원의 하기의 실시예에도 기재된 2'-O--CH2--O--CH2--N(CH2)2이다.
다른 구현예에서, iRNA 작용제는 하나 이상(예를 들어, 약 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상)의 무고리 뉴클레오티드(또는 뉴클레오시드)를 포함한다. 특정 구현예에서, 센스 가닥 또는 안티센스 가닥, 또는 센스 가닥 및 안티센스 가닥 둘 모두는 가닥 당 5개 미만의 무고리 뉴클레오티드(예를 들어, 가닥 당 4개, 3개, 2개 또는 1개의 무고리 뉴클레오티드)를 포함한다. 하나 이상의 무고리 뉴클레오티드는, 예를 들어, 센스 또는 안티센스 가닥 또는 둘 모두의 가닥의 이중-가닥 영역, iRNA 작용제의 센스 또는 안티센스 가닥 또는 둘 모두의 가닥의 5'-말단, 3'-말단, 5' 및 3'-말단 둘 모두에서 발견될 수 있다. 한 구현예에서, 하나 이상의 무고리 뉴클레오티드는 센스 또는 안티센스 가닥 또는 둘 모두의 가닥의 위치 1 내지 8에 존재한다. 한 구현예에서, 하나 이상의 무고리 뉴클레오티드는 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터의 위치 4 내지 10(예를 들어, 위치 6 내지 8)에서 안티센스 가닥에서 발견된다. 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 무고리 뉴클레오티드는 iRNA 작용제의 하나 또는 둘 모두의 3'-말단 오버행에서 발견된다.
본원에서 사용되는 용어 "무고리 뉴클레오티드" 또는 "무고리 뉴클레오시드"는 무고리 당, 예를 들어, 무고리 리보스를 갖는 임의의 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드를 나타낸다. 예시적인 무고리 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드는 핵염기, 예를 들어, 자연 발생 또는 변형된 핵염기(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 핵염기)를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 리보스 탄소(C1, C2, C3, C4 또는 C5) 중 임의의 탄소 사이의 결합은 독립적으로 또는 함께 뉴클레오티드에 부재한다. 한 구현예에서, 리보스 고리의 C2-C3 탄소 사이의 결합은 무고리 2'-3'-세코(seco)-뉴클레오티드 단량체와 같이 부재한다. 다른 구현예에서, C1-C2, C3-C4, 또는 C4-C5 사이의 결합은 부재한다(예를 들어, 1'-2', 3'-4' 또는 4'-5'-세코 뉴클레오티드 단량체). 예시적 무고리 뉴클레오티드는 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 US 8,314,227호에 개시되어 있다. 예를 들어, 무고리 뉴클레오티드는 US 8,314,227호의 도 1 내지 도 2에서 단량체 D 내지 J 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 한 구현예에서, 무고리 뉴클레오티드는 하기 단량체를 포함한다:
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상기 식에서, 염기는 핵염기, 예를 들어, 자연 발생 또는 변형된 핵염기(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 핵염기)이다.
특정 구현예에서, 무고리 뉴클레오티드는, 예를 들어, 무고리 뉴클레오티드를 또 다른 모이어티, 예를 들어, 특히 리간드(예를 들어, GalNAc, 콜레스테롤 리간드), 알킬, 폴리아민, 당, 폴리펩티드에 커플링시킴으로써 변형되거나 유도체화될 수 있다.
다른 구현예에서, iRNA 작용제는 하나 이상의 무고리 뉴클레오티드 및 하나 이상의 LNA(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 LNA)를 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 무고리 뉴클레오티드 및/또는 하나 이상의 LNA는 센스 가닥, 안티센스 가닥 또는 둘 모두의 가닥에 존재할 수 있다. 한 가닥의 무고리 뉴클레오티드의 수는 반대 가닥의 LNA의 수와 동일하거나 상이할 수 있다. 특정 구현예에서, 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥은 이중 가닥 영역 또는 3'-오버행에 위치된 5개 미만의 LNA(예를 들어, 4개, 3개, 2개 또는 1개의 LNA)를 포함한다. 다른 구현예에서, 1개 또는 2개의 LNA는 이중 가닥 영역 또는 센스 가닥의 3'-오버행에 위치된다. 대안적으로, 또는 함께, 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥은 이중 가닥 영역 또는 3'-오버행에 5개 미만의 무고리 뉴클레오티드(예를 들어, 4개, 3개, 2개 또는 1개의 무고리 뉴클레오티드)를 포함한다. 한 구현예에서, iRNA 작용제의 센스 가닥은 센스 가닥의 3'-오버행에 1개 또는 2개의 LNA, 및 iRNA 작용제의 안티센스 가닥의 이중 가닥 영역(예를 들어, 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터의 위치 4 내지 10(예를 들어, 위치 6 내지 8))에 1개 또는 2개의 무고리 뉴클레오티드를 포함한다.
다른 구현예에서, iRNA 작용제 내의 하나 이상의 무고리 뉴클레오티드의 포함(단독으로 또는 하나 이상의 LNA에 더하여 포함)은 (i) 표적외 효과의 감소; (ii) RNAi에서의 패신저 가닥 관여의 감소; (iii) 가이드 가닥의 이의 표적 mRNA에 대한 특이성의 증가; (iv) 마이크로RNA 표적외 효과의 감소; (v) 안정성 증가; 또는 (vi) iRNA 분자의 분해에 대한 내성 증가 중 하나 이상(또는 모두)을 발생시킨다.
다른 변형은 2'-메톡시(2'-OCH3), 2'-아미노프로폭시(2'-OCH2CH2CH2NH2) 및 2'-플루오로(2'-F)를 포함한다. 유사한 변형이 또한 iRNA의 RNA 상의 다른 위치, 특히 3' 말단 뉴클레오티드 상 또는 2'-5' 연결된 dsRNA 내의 당의 3' 위치 및 5' 말단 뉴클레오티드의 5' 위치에서 이루어질 수 있다. iRNA는 또한 펜토푸라노실 당 대신에 사이클로부틸 모이어티와 같은 당 모방체를 가질 수 있다. 상기 변형된 당 구조의 제조를 교시하는 대표적 미국 특허는 미국 특허 4,981,957호; 5,118,800호; 5,319,080호; 5,359,044호; 5,393,878호; 5,446,137호; 5,466,786호; 5,514,785호; 5,519,134호; 5,567,811호; 5,576,427호; 5,591,722호; 5,597,909호; 5,610,300호; 5,627,053호; 5,639,873호; 5,646,265호; 5,658,873호; 5,670,633호; 및 5,700,920호를 포함하나, 이에 제한되지는 않고, 상기 특허 중 특정 특허는 본 출원과 함께 공통으로 소유되며, 상기 출원 각각은 참조로서 본원에 포함된다.
iRNA는 또한 핵염기(종종, 당분야에서 "염기"로 간단히 언급됨) 변형 또는 치환을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "변형되지 않은" 또는 "자연" 핵염기는 퓨린 염기 아데닌(A) 및 구아닌(G), 및 피리미딘 염기 티민(T), 시토신(C) 및 우라실(U)을 포함한다. 변형된 핵염기는 다른 합성 및 자연 핵염기, 예를 들어, 5-메틸시토신(5-me-C), 5-하이드록시메틸 시토신, 크산틴, 하이포크산틴, 2-아미노아데닌, 6-메틸 및 아데닌 및 구아닌의 다른 알킬 유도체, 2-프로필 및 아데닌 및 구아닌의 다른 알킬 유도체, 2-티오우라실, 2-티오티민 및 2-티오시토신, 5-할로우라실 및 시토신, 5-프로피닐 우라실 및 시토신, 6-아조 우라실, 시토신 및 티민, 5-우라실(슈도우라실), 4-티오우라실, 8-할로, 8-아미노, 8-티올, 8-티오알킬, 8-하이드록실 및 다른 8-치환된 아데닌 및 구아닌, 5-할로, 특히 5-브로모, 5-트리플루오로메틸 및 다른 5-치환된 우라실 및 시토신, 7-메틸구아닌 및 7-메틸아데닌, 8-아자구아닌 및 8-아자아데닌, 7-데아자구아닌 및 7-다아자아데닌 및 3-데아자구아닌 및 3-데아자아데닌을 포함한다. 추가 핵염기는 미국 특허 3,687,808호에 개시된 것, 문헌[Modified Nucleosides in Biochemistry, Biotechnology and Medicine, Herdewijn, P. ed. Wiley-VCH, 2008]에 개시된 것, 문헌[The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering, pages 858-859, Kroschwitz, J. L, ed. John Wiley & Sons, 1990]에 개시된 것, 문헌[Englisch et al., Angewandte Chemie, International Edition, 1991, 30, 613]에 개시된 것, 및 문헌[Sanghvi, Y S., Chapter 15, dsRNA Research and Applications, pages 289-302, Crooke, S. T. and Lebleu, B., Ed., CRC Press, 1993]에 개시된 것을 포함한다. 상기 핵염기 중 특정 핵염기가 본 발명에서 특정된 올리고머 화합물의 결합 친화성을 증가시키는데 특히 유용하다. 이들은 5-치환된 피리미딘, 6-아자피리미딘 및 N-2, N-6 및 O-6 치환된 퓨린, 예를 들어, 2-아미노프로필아데닌, 5-프로피닐우라실 및 5-프로피닐시토신을 포함한다. 5-메틸시토신 치환은 핵산 듀플렉스 안정성을 0.6 내지 1.2℃까지 증가시키는 것으로 밝혀졌고(Sanghvi, Y. S., Crooke, S. T. and Lebleu, B., Eds., dsRNA Research and Applications, CRC Press, Boca Raton, 1993, pp. 276-278), 이는 훨씬 더 구체적으로 2'-O-메톡시에틸 당 변형과 조합되는 경우에, 예시적인 염기 치환이다.
상기 언급된 변형된 핵염기뿐만 아니라 다른 변형된 핵염기 중 특정 핵염기의 제조를 교시하는 대표적 미국 특허는 각각이 참조로서 본원에 포함되는 상기 언급된 미국 특허 3,687,808호, 뿐만 아니라 미국 특허 4,845,205호; 5,130,30호; 5,134,066호; 5,175,273호; 5,367,066호; 5,432,272호; 5,457,187호; 5,459,255호; 5,484,908호; 5,502,177호; 5,525,711호; 5,552,540호; 5,587,469호; 5,594,121호, 5,596,091호; 5,614,617호; 5,681,941호; 6,015,886호; 6,147,200호; 6,166,197호; 6,222,025호; 6,235,887호; 6,380,368호; 6,528,640호; 6,639,062호; 6,617,438호; 7,045,610호; 7,427,672호; 및 7,495,088호, 및 참조로서 또한 본원에 포함되는 미국 특허 5,750,692호를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
iRNA의 RNA는 또한 하나 이상(예를 들어, 약 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상)의 잠금 핵산(LNA)(본원에서 "잠금 뉴클레오티드"로도 언급됨)을 포함하도록 변형될 수 있다. 한 구현예에서, 잠금 핵산은 리보스 모이어티가, 예를 들어, 2' 및 4' 탄소를 연결하는 여분의 브릿지를 포함하는 변형된 리보스 모이어티를 갖는 뉴클레오티드이다. 이러한 구조는 3'-엔도 구조 형태에서 리보스를 효과적으로 "잠근다". siRNA로의 잠금 핵산의 첨가는 혈청에서의 siRNA 안정성을 증가시키고, 열 안정성을 증가시키고, 표적외 효과를 감소시키는 것으로 밝혀졌다(Elmen, J. et al., (2005) Nucleic Acids Research 33(1):439-447; Mook, OR. et al., (2007) Mol Canc Ther 6(3):833-843; Grunweller, A. et al., (2003) Nucleic Acids Research 31(12):3185-3193).
잠금 핵산 뉴클레오티드의 제조를 교시하는 대표적 미국 특허는 각각의 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 6,268,490호; 6,670,461호; 6,794,499호; 6,998,484호; 7,053,207호; 7,084,125호; 7,399,845호; 및 8,314,227호를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적 LNA는 2',4'-C 메틸렌 바이사이클로 뉴클레오티드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다(예를 들어, 벵겔 등(Wengel et al.)의 국제 PCT 출원 WO 00/66604호 및 WO 99/14226호 참조).
다른 구현예에서, iRNA 작용제는 하나 이상(예를 들어, 약 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상)의 G-클램프 뉴클레오티드를 포함한다. G-클램프 뉴클레오티드는 변형이 듀플렉스 내의 상보적 구아닌의 왓슨-크릭(Watson-Crick) 및 훅스틴(Hoogsteen) 면 둘 모두에 수소 결합하는 능력을 부여하는 변형된 시토신 유사체이며, 예를 들어, 문헌[Lin and Matteucci, 1998, J. Am. Chem . Soc ., 120, 8531-8532]을 참조한다. 올리고뉴클레오티드 내에서의 단일 G-클램프 유사체 치환은 상보적 올리고뉴클레오티드에 하이브리드화되는 경우 실질적으로 향상된 헬리칼 열 안정성 및 미스매치 식별을 발생시킬 수 있다. iRNA 분자 내의 상기 뉴클레오티드의 포함은 핵산 표적, 상보적 서열, 또는 주형 가닥에 대한 향상된 친화성 및 특이성을 발생시킬 수 있다.
RNA 분자의 말단에 대한 잠재적 안정화 변형은 N-(아세틸아미노카프로일)-4-하이드록시프롤리놀(Hyp-C6-NHAc), N-(카프로일-4-하이드록시프롤리놀(Hyp-C6), N-(아세틸-4-하이드록시프롤리놀(Hyp-NHAc), 티미딘-2'-O-데옥시티미딘(에테르), N-(아미노카프로일)-4-하이드록시프롤리놀(Hyp-C6-아미노), 2-도코사노일-유리딘-3"-포스페이트, 전환된 염기 dT(idT) 및 기타를 포함할 수 있다. 상기 변형의 개시는 PCT 공개 WO 2011/005861호에서 발견될 수 있다.
iRNA 모티프
한 구현예에서, 센스 가닥 서열은 하기 화학식 (I)에 의해 표현될 수 있다:
[화학식 I]
5' np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq 3'
상기 식에서:
i 및 j는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
p 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 6이고;
각각의 Na는 독립적으로 0개 내지 25개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타내고, 각각의 서열은 적어도 2개의 상이하게 변형된 뉴클레오티드를 포함하고;
각각의 Nb는 독립적으로 0개 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타내고;
각각의 np 및 nq는 독립적으로 오버행 뉴클레오티드를 나타내고;
여기서, Nb 및 Y는 동일한 변형을 갖지 않고;
XXX, YYY 및 ZZZ는 각각 독립적으로 3개의 연속적 뉴클레오티드 상의 3개의 동일한 변형의 하나의 모티프를 나타낸다. 바람직하게는, YYY는 모두 2'-F 변형된 뉴클레오티드이다.
한 구현예에서, Na 및/또는 Nb는 교대 패턴의 변형을 포함한다.
한 구현예에서, YYY 모티프는 센스 가닥의 절단 부위 또는 그 근처에 존재한다. 예를 들어, RNAi 작용제가 17개 내지 23개의 뉴클레오티드 길이의 듀플렉스 영역을 갖는 경우, YYY 모티프는 센스 가닥의 절단 부위 또는 절단 부위 부근에 존재할 수 있고(예를 들어, 위치 6, 7, 8; 7, 8, 9; 8, 9, 10; 9, 10, 11; 10, 11, 12 또는 11, 12, 13에 존재할 수 있음), 카운트는 5'-말단으로부터 첫 번째 뉴클레오티드로부터 시작하거나, 임의로, 카운트는 5'-말단으로부터 듀플렉스 영역 내의 첫 번째 쌍을 이룬 뉴클레오티드로부터 시작한다.
한 구현예에서, i는 1이고 j는 0이거나, i는 0이고 j는 1이거나, i 및 j 둘 모두는 1이다. 따라서, 센스 가닥은 하기 식에 의해 표현될 수 있다:
[화학식 Ib]
5' np-Na-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3';
[화학식 Ic]
5' np-Na-XXX-Nb-YYY-Na-nq 3'; 또는
[화학식 Id]
5' np-Na-XXX-Nb-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3'.
센스 가닥이 화학식 (Ib)에 의해 표현되는 경우, Nb는 0개 내지 10개, 0개 내지 7개, 0개 내지 5개, 0개 내지 4개, 0개 내지 2개 또는 0개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 각각의 Na는 독립적으로 2개 내지 20개, 2개 내지 15개, 또는 2개 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낼 수 있다.
센스 가닥이 화학식 (Ic)로 표현되는 경우, Nb는 0개 내지 10개, 0개 내지 7개, 0개 내지 5개, 0개 내지 4개, 0개 내지 2개 또는 0개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 각각의 Na는 독립적으로 2개 내지 20개, 2개 내지 15개, 또는 2개 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낼 수 있다.
센스 가닥이 화학식 (Id)로 표현되는 경우, 각각의 Nb는 독립적으로 0개 내지 10개, 0개 내지 7개, 0개 내지 5개, 0개 내지 4개, 0개 내지 2개 또는 0개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 바람직하게는, Nb는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 각각의 Na는 독립적으로 2개 내지 20개, 2개 내지 15개, 또는 2개 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낼 수 있다.
X, Y 및 Z 각각은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
다른 구현예에서, i는 0이고 j는 0이고, 센스 가닥은 하기 화학식 (Ia)에 의해 표현될 수 있다:
[화학식 Ia]
5' np-Na-YYY-Na-nq 3'.
센스 가닥이 화학식 (Ia)에 의해 표현되는 경우, 각각의 Na는 독립적으로 2개 내지 20개, 2개 내지 15개, 또는 2개 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낼 수 있다.
한 구현예에서, RNAi의 안티센스 가닥 서열은 하기 화학식 (II)에 의해 표현될 수 있다:
[화학식 II]
5' nq'-Na'-(Z'Z'Z')k-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-(X'X'X')l-N'a-np' 3'
상기 식에서:
k 및 l은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
p' 및 q'은 각각 독립적으로 0 내지 6이고;
각각의 Na'은 독립적으로 0개 내지 25개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타내고, 각각의 서열은 적어도 2개의 상이하게 변형된 뉴클레오티드를 포함하고;
각각의 Nb'은 독립적으로 0개 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타내고;
각각의 np' 및 nq'은 독립적으로 오버행 뉴클레오티드를 나타내고;
여기서, Nb' 및 Y'은 동일한 변형을 갖지 않고;
X'X'X', Y'Y'Y' 및 Z'Z'Z'은 각각 독립적으로 3개의 연속적 뉴클레오티드 상의 3개의 동일한 변형의 하나의 모티프를 나타낸다.
한 구현예에서, Na' 및/또는 Nb'은 교대 패턴의 변형을 포함한다.
Y'Y'Y' 모티프는 안티센스 가닥의 절단 부위 또는 그 근처에 존재한다. 예를 들어, RNAi 작용제가 17개 내지 23개의 뉴클레오티드 길이의 듀플렉스 영역을 갖는 경우, Y'Y'Y' 모티프는 안티센스 가닥의 위치 9, 10, 11; 10, 11, 12; 11, 12, 13; 12, 13, 14; 또는 13, 14, 15에 존재할 수 있고, 카운트는 5'-말단으로부터 첫 번째 뉴클레오티드로부터 시작하거나; 임의로, 카운트는 5'-말단으로부터 듀플렉스 영역 내의 첫 번째 쌍을 이룬 뉴클레오티드로부터 시작한다. 바람직하게는, Y'Y'Y' 모티프는 위치 11, 12, 13에 존재한다.
한 구현예에서, Y'Y'Y' 모티프는 모두 2'-OMe 변형된 뉴클레오티드이다.
한 구현예에서, k는 1이고 l은 0이거나, k는 0이고 l은 1이거나, k 및 l 둘 모두는 1이다.
따라서, 안티센스 가닥은 하기 화학식들에 의해 표현될 수 있다:
[화학식 IIb]
5' nq'-Na'-Z'Z'Z'-Nb'-Y'Y'Y'-Na'-np' 3';
[화학식 IIc]
5' nq'-Na'-Y'Y'Y'-Nb'-X'X'X'-np' 3'; 또는
[화학식 IId]
5' nq'-Na'-Z'Z'Z'-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-X'X'X'-Na'-np' 3'.
안티센스 가닥이 화학식 (IIb)에 의해 표현되는 경우, Nb'는 0개 내지 10개, 0개 내지 7개, 0개 내지 5개, 0개 내지 4개, 0개 내지 2개 또는 0개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 각각의 Na'는 독립적으로 2개 내지 20개, 2개 내지 15개, 또는 2개 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다.
안티센스 가닥이 화학식 (IIc)로 표현되는 경우, Nb'은 0개 내지 10개, 0개 내지 7개, 0개 내지 5개, 0개 내지 4개, 0개 내지 2개 또는 0개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 각각의 Na'은 독립적으로 2개 내지 20개, 2개 내지 15개, 또는 2개 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다.
안티센스 가닥이 화학식 (IId)로 표현되는 경우, 각각의 Nb'은 독립적으로 0개 내지 10개, 0개 내지 7개, 0개 내지 5개, 0개 내지 4개, 0개 내지 2개 또는 0개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 각각의 Na'은 독립적으로 2개 내지 20개, 2개 내지 15개, 또는 2개 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 바람직하게는, Nb는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
다른 구현예에서, k는 0이고 l은 0이고, 안티센스 가닥은 하기 화학식 (Ia)에 의해 표현될 수 있다:
[화학식 Ia]
5' np'-Na'-Y'Y'Y'-Na'-nq' 3'.
안티센스 가닥이 화학식 (IIa)로 표현되는 경우, 각각의 Na'은 독립적으로 2개 내지 20개, 2개 내지 15개, 또는 2개 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다.
X', Y' 및 Z' 각각은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
센스 가닥 및 안티센스 가닥의 각각의 뉴클레오티드는 LNA, HNA, CeNA, 2'-메톡시에틸, 2'-O-메틸, 2'-O-알릴, 2'-C-알릴, 2'-하이드록실, 또는 2'-플루오로로 독립적으로 변형될 수 있다. 예를 들어, 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 각각의 뉴클레오티드는 2'-O-메틸 또는 2'-플루오로로 독립적으로 변형된다. 특히, 각각의 X, Y, Z, X', Y' 및 Z'은 2'-O-메틸 변형 또는 2'-플루오로 변형을 나타낼 수 있다.
한 구현예에서, RNAi 작용제의 센스 가닥은 듀플렉스 영역이 21 nt인 경우 가닥의 9, 10 및 11 위치에 존재하는 YYY 모티프를 함유할 수 있고, 카운트는 5'-말단으로부터 첫 번째 뉴클레오티드로부터 시작하거나, 임의로, 카운트는 5'-말단으로부터 듀플렉스 영역 내의 첫 번째 쌍을 이룬 뉴클레오티드로부터 시작하고; Y는 2'-F 변형을 나타낸다. 센스 가닥은 듀플렉스 영역의 반대 말단에서 윙(wing) 변형으로서 XXX 모티프 또는 ZZZ 모티프를 추가로 함유할 수 있고; XXX 및 ZZZ는 각각 독립적으로 2'-OMe 변형 또는 2'-F 변형을 나타낸다.
한 구현예에서, 안티센스 가닥은 가닥의 위치 11, 12, 13에 존재하는 Y'Y'Y' 모티프를 함유할 수 있고, 카운트는 5'-말단으로부터 첫 번째 뉴클레오티드로부터 시작하거나, 임의로, 카운트는 5'-말단으로부터 듀플렉스 영역 내의 첫 번째 쌍을 이룬 뉴클레오티드로부터 시작하고; Y는 2'-O-메틸 변형을 나타낸다. 안티센스 가닥은 듀플렉스 영역의 반대 말단에서 윙 변형으로서 X'X'X' 모티프 또는 Z'Z'Z' 모티프를 추가로 함유할 수 있고; X'X'X' 및 Z'Z'Z'는 각각 독립적으로 2'-OMe 변형 또는 2'-F 변형을 나타낸다.
상기 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), 및 (Id) 중 어느 하나에 의해 표현되는 센스 가닥은 화학식 (IIa), (IIb), (IIc), 및 (IId) 중 어느 하나에 의해 표현되는 안티센스 가닥과 함께 각각 듀플렉스를 형성한다.
따라서, 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 RNAi 작용제는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함할 수 있으며, 각각의 가닥은 14개 내지 30개의 뉴클레오티드를 갖고, RNAi 듀플렉스는 하기 화학식 (III)에 의해 표현된다:
[화학식 III]
센스: 5' np-Na-(XXX)i-Nb-YYY-Nb-(ZZZ)j-Na-nq 3'
안티센스: 3' np'-Na'-(X'X'X')k-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-(Z'Z'Z')l-Na'-nq' 5'
상기 식에서:
i, j, k, 및 l은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
p, p', q, 및 q'은 각각 독립적으로 0 내지 6이고;
각각의 Na 및 Na'은 독립적으로 0개 내지 25개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타내고, 각각의 서열은 적어도 2개의 상이하게 변형된 뉴클레오티드를 포함하고;
각각의 Nb 및 Nb'은 독립적으로 0개 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타내고;
여기서, 각각이 존재하거나 존재하지 않을 수 있는 각각의 np', np, nq' 및 nq는 독립적으로 오버행 뉴클레오티드를 나타내고;
XXX, YYY, ZZZ, X'X'X', Y'Y'Y', 및 Z'Z'Z'는 각각 독립적으로 3개의 연속적 뉴클레오티드 상의 3개의 동일한 변형의 하나의 모티프를 나타낸다.
한 구현예에서, i는 0이고 j는 0이거나; i는 1이고 j는 0이거나; i는 0이고 j는 1이거나; i 및 j 둘 모두는 0이거나; i 및 j 둘 모두는 1이다. 또 다른 구현예에서, k는 0이고 l은 0이거나; k는 1이고 l은 0이거나; k는 0이고 l은 1이거나; k 및 l 둘 모두는 0이거나; k 및 l 둘 모두는 1이다.
RNAi 듀플렉스를 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 예시적 조합은 하기 화학식들을 포함한다:
[화학식 IIIa]
5' np-Na-YYY-Na-nq 3'
3' np'-Na'-Y'Y'Y'-Na'nq' 5'
[화학식 IIIb]
5' np-Na-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3'
3' np'-Na'-Y'Y'Y'-Nb'-Z'Z'Z'-Na'nq' 5'
[화학식 IIIc]
5' np-Na-XXX-Nb-YYY-Na-nq 3'
3' np'-Na'-X'X'X'-Nb'-Y'Y'Y'-Na'nq' 5'
[화학식 IIId]
5' np-Na-XXX-Nb-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3'
3' np'-Na'-X'X'X'-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-Z'Z'Z'-Na-nq' 5'
RNAi 작용제가 화학식 (IIIa)에 의해 표현되는 경우, 각각의 Na는 독립적으로 2개 내지 20개, 2개 내지 15개, 또는 2개 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다.
RNAi 작용제가 화학식 (IIIb)에 의해 표현되는 경우, 각각의 Nb는 독립적으로 1개 내지 10개, 1개 내지 7개, 1개 내지 5개 또는 1개 내지 4개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 각각의 Na는 독립적으로 2개 내지 20개, 2개 내지 15개, 또는 2개 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다.
RNAi 작용제가 화학식 (IIIc)로 표현되는 경우, 각각의 Nb, Nb'은 독립적으로 0개 내지 10개, 0개 내지 7개, 0개 내지 5개, 0개 내지 4개, 0개 내지 2개 또는 0개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 각각의 Na는 독립적으로 2개 내지 20개, 2개 내지 15개, 또는 2개 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다.
RNAi 작용제가 화학식 (IIId)로 표현되는 경우, 각각의 Nb, Nb'는 독립적으로 0개 내지 10개, 0개 내지 7개, 0개 내지 5개, 0개 내지 4개, 0개 내지 2개 또는 0개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 각각의 Na, Na'은 독립적으로 2개 내지 20개, 2개 내지 15개, 또는 2개 내지 10개의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. Na, Na', Nb 및 Nb' 각각은 독립적으로 교대 패턴의 변형을 포함한다.
화학식 (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), 및 (IIId)에서 X, Y 및 Z 각각은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
RNAi 작용제가 화학식 (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), 및 (IIId)에 의해 표현되는 경우, Y 뉴클레오티드 중 적어도 하나는 Y' 뉴클레오티드 중 하나와 염기쌍을 형성할 수 있다. 대안적으로, Y 뉴클레오티드 중 적어도 2개는 상응하는 Y' 뉴클레오티드와 염기쌍을 형성하거나; Y 뉴클레오티드 중 3개 모두는 상응하는 Y' 뉴클레오티드와 모두 염기쌍을 형성한다.
RNAi 작용제가 화학식 (IIIb) 또는 (IIId)에 의해 표현되는 경우, Z 뉴클레오티드 중 적어도 하나는 Z' 뉴클레오티드 중 하나와 염기쌍을 형성할 수 있다. 대안적으로, Z 뉴클레오티드 중 적어도 2개는 상응하는 Z' 뉴클레오티드와 염기쌍을 형성하거나; Z 뉴클레오티드 중 3개 모두는 상응하는 Z' 뉴클레오티드와 모두 염기쌍을 형성한다.
RNAi 작용제가 화학식 (IIIc) 또는 (IIId)로 표현되는 경우, X 뉴클레오티드 중 적어도 하나는 X' 뉴클레오티드 중 하나와 염기쌍을 형성할 수 있다. 대안적으로, X 뉴클레오티드 중 적어도 2개는 상응하는 X' 뉴클레오티드와 염기쌍을 형성하거나; X 뉴클레오티드 중 3개 모두는 상응하는 X' 뉴클레오티드와 모두 염기쌍을 형성한다.
한 구현예에서, Y 뉴클레오티드 상의 변형은 Y' 뉴클레오티드 상의 변형과 상이하고/하거나, Z 뉴클레오티드 상의 변형은 Z' 뉴클레오티드 상의 변형과 상이하고/하거나, X 뉴클레오티드 상의 변형은 X' 뉴클레오티드 상의 변형과 상이하다.
한 구현예에서, RNAi 작용제가 화학식 (IIId)에 의해 표현되는 경우, Na 변형은 2'-O-메틸 또는 2'-플루오로 변형이다. 또 다른 구현예에서, RNAi 작용제가 화학식 (IIId)에 의해 표현되는 경우, Na 변형은 2'-O-메틸 또는 2'-플루오로 변형이고, np'은 0 초과이고, 적어도 하나의 np'은 포스포로티오에이트 결합을 통해 이웃하는 뉴클레오티드에 연결된다. 또 다른 구현예에서, RNAi 작용제가 화학식 (IIId)에 의해 표현되는 경우, Na 변형은 2'-O-메틸 또는 2'-플루오로 변형이고, np'은 0 초과이고, 적어도 하나의 np'은 포스포로티오에이트 결합을 통해 이웃하는 뉴클레오티드에 연결되고, 센스 가닥은 2가 또는 3가의 분지된 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체에 컨쥬게이션된다. 또 다른 구현예에서, RNAi 작용제가 화학식 (IIId)에 의해 표현되는 경우, Na 변형은 2'-O-메틸 또는 2'-플루오로 변형이고, np'은 0 초과이고, 적어도 하나의 np'은 포스포로티오에이트 결합을 통해 이웃하는 뉴클레오티드에 연결되고, 센스 가닥은 적어도 하나의 포스포로티오에이트 결합을 포함하고, 센스 가닥은 2가 또는 3가의 분지된 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체에 컨쥬게이션된다.
한 구현예에서, RNAi 작용제가 화학식 (IIIa)에 의해 표현되는 경우, Na 변형은 2'-O-메틸 또는 2'-플루오로 변형이고, np'은 0을 초과하고, 적어도 하나의 np'은 포스포로티오에이트 결합을 통해 이웃하는 뉴클레오티드에 연결되고, 센스 가닥은 적어도 하나의 포스포로티오에이트 결합을 포함하고, 센스 가닥은 2가 또는 3가의 분지된 링커를 통해 부착된 하나 이상의 GalNAc 유도체에 컨쥬게이션된다.
한 구현예에서, RNAi 작용제는 화학식 (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), 및 (IIId)에 의해 표현되는 적어도 2개의 듀플렉스를 함유하는 다합체이고, 상기 듀플렉스는 링커에 의해 연결된다. 링커는 절단 가능하거나 절단 가능하지 않은 링커일 수 있다. 임의로, 다합체는 리간드를 추가로 포함한다. 듀플렉스 각각은 동일한 유전자 또는 2개의 상이한 유전자를 표적으로 할 수 있거나, 듀플렉스 각각은 2개의 상이한 표적 부위에서 동일한 유전자를 표적으로 할 수 있다.
한 구현예에서, RNAi 작용제는 화학식 (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), 및 (IIId)에 의해 표현되는 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 듀플렉스를 함유하는 다합체이고, 상기 듀플렉스는 링커에 의해 연결된다. 링커는 절단 가능하거나 절단 가능하지 않은 링커일 수 있다. 임의로, 다합체는 리간드를 추가로 포함한다. 듀플렉스 각각은 동일한 유전자 또는 2개의 상이한 유전자를 표적으로 할 수 있거나, 듀플렉스 각각은 2개의 상이한 표적 부위에서 동일한 유전자를 표적으로 할 수 있다.
한 구현예에서, 화학식 (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), 및 (IIId)에 의해 표현되는 2개의 RNAi 작용제는 5' 말단, 및 3' 말단 중 하나 또는 둘 모두에서 서로 연결되고, 이는 임의로 리간드에 컨쥬게이션된다. 작용제 각각은 동일한 유전자 또는 2개의 상이한 유전자를 표적으로 할 수 있거나, 작용제 각각은 2개의 상이한 표적 부위에서 동일한 유전자를 표적으로 할 수 있다.
iRNA 컨쥬게이트
본원에 개시된 iRNA 작용제는 컨쥬게이트의 형태로 존재할 수 있다. 컨쥬게이트는 iRNA 분자 내의 임의의 적합한 위치, 예를 들어, 센스 또는 안티센스 가닥의 3' 말단 또는 5' 말단에서 부착될 수 있다. 컨쥬게이트는 링커를 통해 임의로 부착된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 iRNA 작용제는, 예를 들어, iRNA의 활성, 세포 분포 또는 세포 흡수에 영향을 미침(예를 들어, 향상시킴)으로써 기능성을 부여할 수 있는 하나 이상의 리간드, 모이어티 또는 컨쥬게이트에 화학적으로 연결된다. 이러한 모이어티는 지질 모이어티, 예를 들어, 콜레스테롤 모이어티(Letsinger et al., Proc. Natl. Acid. Sci. USA, 1989, 86: 6553-6556), 콜산(Manoharan et al., Biorg. Med. Chem. Let., 1994, 4:1053-1060), 티오에테르, 예를 들어, 베릴-S-트리틸티올(Manoharan et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 1992, 660:306-309; Manoharan et al., Biorg. Med. Chem. Let., 1993, 3:2765-2770), 티오콜레스테롤(Oberhauser et al., Nucl. Acids Res., 1992, 20:533-538), 지방족 사슬, 예를 들어, 도데칸디올 또는 운데실 잔기(Saison-Behmoaras et al., EMBO J, 1991, 10:1111-1118; Kabanov et al., FEBS Lett., 1990, 259:327-330; Svinarchuk et al., Biochimie, 1993, 75:49-54), 인지질, 예를 들어, 디-헥사데실-rac-글리세롤 또는 트리에틸-암모늄 1,2-디-O-헥사데실-rac-글리세로-3-포스포네이트(Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36:3651-3654; Shea et al., Nucl. Acids Res., 1990, 18:3777-3783), 폴리아민 또는 폴리에틸렌 글리콜 사슬(Manoharan et al., Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14:969-973), 또는 아다만탄 아세트산(Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36:3651-3654), 팔미틸 모이어티(Mishra et al., Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1264:229-237), 또는 옥타데실아민 또는 헥실아미노-카르보닐옥시콜레스테롤 모이어티(Crooke et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 277:923-937)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 구현예에서, 리간드는 통합되는 iRNA 작용제의 분포, 표적화 또는 수명을 변경시킨다. 일부 구현예에서, 리간드는, 예를 들어, 이러한 리간드가 부재하는 종에 비해 선택된 표적, 예를 들어, 분자, 세포 또는 세포 유형, 구획, 예를 들어, 세포 또는 기관 구획, 조직, 기관 또는 신체의 영역에 대한 향상된 친화성을 제공한다. 통상적인 리간드는 듀플렉스화된 핵산 내의 듀플렉스 쌍 형성에 참여하지 않을 것이다.
리간드는 자연 발생 물질, 예를 들어, 단백질(예를 들어, 인간 혈청 알부민(HSA), 저밀도 지질단백질(LDL), 또는 글로불린); 탄수화물(예를 들어, 덱스트란, 풀루란(pullulan), 키틴, 키토산, 이눌린, 사이클로덱스트린 또는 히알루론산); 또는 지질을 포함할 수 있다. 리간드는 또한 재조합 또는 합성 분자, 예를 들어, 합성 중합체, 예를 들어, 합성 폴리아미노산일 수 있다. 폴리아미노산의 예는 폴리리신(PLL), 폴리 L-아스파르트산, 폴리 L-글루탐산, 스티렌-말레산 무수물 공중합체, 폴리(L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체, 디비닐 에테르-말레산 무수물 공중합체, N-(2-하이드록시프로필)메타크릴아미드 공중합체(HMPA), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐 알콜(PVA), 폴리우레탄, 폴리(2-에틸아크릴산), N-이소프로필아크릴아미드 중합체, 또는 폴리포스파진을 포함한다. 폴리아민의 예는 폴리에틸렌이민, 폴리리신(PLL), 스퍼민, 스퍼미딘, 폴리아민, 슈도펩티드-폴리아민, 펩티드모방체(peptidomimetic) 폴리아민, 덴드리머 폴리아민, 아르기닌, 아미딘, 프로타민, 양이온성 지질, 양이온성 포르피린, 폴리아민의 4차염, 또는 α 헬리칼 펩티드를 포함한다.
리간드는 또한 표적화 기, 예를 들어, 세포 또는 조직 표적화 작용제, 예를 들어, 신장 세포와 같은 특정 세포 유형에 결합하는 렉틴, 당단백질, 지질 또는 단백질, 예를 들어, 항체를 포함할 수 있다. 표적화 기는 갑상샘자극호르몬, 멜라노트로핀, 렉틴, 당단백질, 계면활성제 단백질 A, 뮤신 탄수화물, 다가 락토스, 다가 갈락토스, N-아세틸-갈락토사민, N-아세틸-글루코사민 다가 만노스, 다가 푸코스, 당화된 폴리아미노산, 다가 갈락토스, 트랜스페린, 비스포스포네이트, 폴리글루타메이트, 폴리아스파테이트, 지질, 콜레스테롤, 스테로이드, 담즙산, 폴레이트, 비타민 B12, 비오틴, 또는 RGD 펩티드 또는 RGD 펩티드 모방체일 수 있다.
일부 구현예에서, 리간드는 하나 이상의 N-아세틸갈락토사민(GalNAc) 유도체를 포함하는 GalNAc 리간드이다. GalNAc 리간드의 추가 설명은 탄수화물 컨쥬게이트를 제목으로 하는 섹션에 제공된다.
리간드의 다른 예는 염료, 중격제(예를 들어, 아크리딘), 가교제(예를 들어, 소랄렌(psoralene), 미토마이신 C), 포르피린(TPPC4, 텍사피린(texaphyrin), 사피린(Sapphyrin)), 폴리사이클릭 방향족 탄화수소(예를 들어, 페나진(phenazine), 디하이드로페나진(dihydrophenazine)), 인공 엔도뉴클레아제(예를 들어, EDTA), 친유성 분자, 예를 들어, 콜레스테롤, 콜산, 아다만탄 아세트산, 1-피렌 부티르산, 디하이드로테스토스테론, 1,3-비스-O(헥사데실)글리세롤, 제라닐옥시헥실기, 헥사데실글리세롤, 보르네올, 멘톨, 1,3-프로판디올, 헵타데실기, 팔미트산, 미리스트산, 03-(올레오일)리토콜산, 03-(올레오일)콜렌산, 디메톡시트리틸, 또는 페녹사진) 및 펩티드 컨쥬게이트(예를 들어, 안테나페디아(antennapedia) 펩티드, Tat 펩티드), 알킬화제, 포스페이트, 아미노, 머캅토, PEG(예를 들어, PEG-40K), MPEG, [MPEG]2, 폴리아미노, 알킬, 치환된 알킬, 방사성 표지된 마커, 효소, 합텐(예를 들어, 비오틴), 운반/흡수 촉진제(예를 들어, 아스피린, 비타민 E, 폴산), 합성 리보뉴클레아제(예를 들어, 이미다졸, 비스이미다졸, 히스타민, 이미다졸 클러스터, 아크리딘-이미다졸 컨쥬게이트, 테트라아자마크로사이클의 Eu3+ 복합체), 디니트로페닐, HRP, 또는 AP를 포함한다.
리간드는 단백질, 예를 들어, 당단백질, 또는 펩티드, 예를 들어, 공동-리간드에 대한 특이적 친화성을 갖는 분자, 또는 항체, 예를 들어, 암세포, 내피 세포, 또는 골세포와 같은 특이적 세포 유형에 결합하는 항체일 수 있다. 리간드는 또한 호르몬 및 호르몬 수용체를 포함할 수 있다. 이들은 또한 비-펩티드 종, 예를 들어, 지질, 렉틴, 탄수화물, 비타민, 보조인자, 다가 락토스, 다가 갈락토스, N-아세틸-갈락토사민, N-아세틸-글루코사민 다가 만노스, 또는 다가 푸코스를 포함할 수 있다. 리간드는, 예를 들어, 지질다당류, p38 MAP 키나제의 활성제, 또는 NF-κB의 활성제일 수 있다.
리간드는 물질, 예를 들어, 세포의 세포골격을 붕괴시키거나, 예를 들어, 세포의 미세관, 미세섬유, 및/또는 중간세사를 붕괴시킴으로써 세포로의 iRNA 작용제의 흡수를 증가시킬 수 있는 약물일 수 있다. 약물은, 예를 들어, 탁손(taxon), 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 사이토카라신(cytochalasin), 노코다졸(nocodazole), 자플라키놀리드(japlakinolide), 라트루쿨린 A(latrunculin A), 팔로이딘(phalloidin), 스윈홀리드 A(swinholide A), 인다노신(indanocine), 또는 미오서빈(myoservin)일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 iRNA에 부착된 리간드는 약동학 조정자(PK 조정자)로 작용한다. PK 조정자는 리포파일(lipophile), 담즙산, 스테로이드, 인지질 유사체, 펩티드, 단백질 결합 작용제, PEG, 비타민 등을 포함한다. 예시적 PK 조정자는 콜레스테롤, 지방산, 콜산, 리토콜산, 디알킬글리세라이드, 디아실글리세라이드, 인지질, 스핑고지질, 나프록센, 이부프로펜, 비타민 E, 비오틴 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다수의 포스포로티오에이트 결합을 포함하는 올리고뉴클레오티드는 또한 혈청 단백질에 결합하는 것으로 공지되어 있고, 이에 따라 짧은 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, 백본 내에 다수의 포스포로티오에이트 결합을 포함하는 약 5개의 염기, 10개의 염기, 15개의 염기 또는 20개의 염기의 올리고뉴클레오티드가 또한 리간드(예를 들어, PK 조절 리간드)로서 본 발명에 적용 가능하다. 또한, 혈청 성분(예를 들어, 혈청 단백질)에 결합하는 앱타머가 또한 본원에 기재된 구현예에서 PK 조절 리간드로 사용하기에 적합하다.
본 발명의 리간드-컨쥬게이션된 올리고뉴클레오티드는 펜던트(pendant) 반응성 작용기, 예를 들어, 올리고뉴클레오티드로의 연결 분자의 부착으로부터 유래된 펜던트 반응성 작용기(하기 기재됨)를 갖는 올리고뉴클레오티드의 사용에 의해 합성될 수 있다. 이러한 반응성 올리고뉴클레오티드는 상업적으로 이용 가능한 리간드, 다양한 보호기 중 임의의 보호기를 갖는 합성되는 리간드, 또는 부착된 연결 모이어티를 갖는 리간드와 직접 반응될 수 있다.
본 발명의 컨쥬게이트에서 사용되는 올리고뉴클레오티드는 고체상 합성의 널리 공지된 기술을 통해 통상적 및 일상적으로 제조될 수 있다. 상기 합성을 위한 장비는, 예를 들어, Applied Biosystems(Foster City, Calif.)를 포함하는 여러 시판업체에 의해 시판된다. 당분야에 공지된 상기 합성을 위한 임의의 다른 수단이 추가로 또는 대안적으로 이용될 수 있다. 다른 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, 포스포로티오에이트 및 알킬화된 유도체를 제조하기 위한 유사한 기술을 사용하는 것이 또한 공지되어 있다.
본 발명의 서열-특이적 연결 뉴클레오시드를 갖는 리간드-컨쥬게이션된 올리고뉴클레오티드 및 리간드-분자에서, 올리고뉴클레오티드 및 올리고뉴클레오시드는 표준 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드 전구체, 또는 연결 모이어티를 이미 갖는 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드 컨쥬게이트 전구체, 리간드 분자를 이미 갖는 리간드-뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드-컨쥬게이트 전구체, 또는 비-뉴클레오시드 리간드-함유 빌딩 블록을 이용하여 적합한 DNA 합성기 상에서 어셈블리될 수 있다.
연결 모이어티를 이미 갖는 뉴클레오티드-컨쥬게이트 전구체를 이용하는 경우, 서열-특이적인 연결된 뉴클레오시드의 합성이 통상적으로 완료되며, 이후 리간드 분자가 연결 모이어티와 반응되어 리간드-컨쥬게이션된 올리고뉴클레오티드를 형성한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 올리고뉴클레오티드 또는 연결된 뉴클레오시드는 올리고뉴클레오티드 합성에서 상업적으로 이용 가능하고 일상적으로 사용되는 표준 포스포라미다이트 및 비-표준 포스포라미다이트에 더하여 리간드-뉴클레오시드 컨쥬게이트로부터 유래된 포스포라미다이트를 이용하여 자동화된 합성기에 의해 합성된다.
지질 컨쥬게이트
한 구현예에서, 리간드는 지질 또는 지질-기반 분자이다. 이러한 지질 또는 지질-기반 분자는 통상적으로 혈청 단백질, 예를 들어, 인간 혈청 알부민(HSA)에 결합할 수 있다. HSA 결합 리간드는 표적 조직, 예를 들어, 신체의 비-신장 표적 조직으로의 컨쥬게이트의 분포를 가능케 한다. 예를 들어, 표적 조직은 간의 실질 세포를 포함하는 간일 수 있다. HSA에 결합할 수 있는 다른 분자가 리간드로 사용될 수 있다. 예를 들어, 네프록신 또는 아스피린이 사용될 수 있다. 지질 또는 지질-기반 리간드는, (a) 컨쥬게이트의 분해에 대한 내성을 증가시키고/시키거나, (b) 표적 세포 또는 세포막으로의 표적화 또는 전달을 증가시키고/시키거나, (c) 혈청 단백질, 예를 들어, HSA로의 결합을 조절하기 위해 사용될 수 있다.
표적 조직으로의 컨쥬게이트의 결합을 조정, 예를 들어, 제어(예를 들어, 억제)하기 위해 지질 기반 리간드가 사용될 수 있다. 예를 들어, HSA에 더욱 강하게 결합하는 지질 또는 지질-기반 리간드는 신장으로 표적화될 가능성이 적을 것이고, 이에 따라 신체로부터 제거될 가능성이 적을 것이다. HSA에 덜 강하게 결합하는 지질 또는 지질-기반 리간드가 신장으로 컨쥬게이트를 표적화시키는데 사용될 수 있다.
한 구현예에서, 지질 기반 리간드는 HSA에 결합한다. 예를 들어, 리간드는 비-신장 조직으로의 컨쥬게이트의 분포가 향상되도록 하기에 충분한 친화성으로 HSA에 결합할 수 있다. 그러나, 친화성은 통상적으로 HSA-리간드 결합이 역전될 수 없을 정도로 강하지는 않다.
또 다른 구현예에서, 지질 기반 리간드는 HSA에 약하게 결합하거나 전혀 결합하지 않아, 신장으로의 컨쥬게이트의 분포가 향상된다. 신장 세포로 표적화시키는 다른 모이어티가 또한 지질 기반 리간드 대신에 또는 지질 기반 리간드에 더하여 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 리간드는 표적 세포, 예를 들어, 증식 세포에 의해 흡수되는 모이어티, 예를 들어, 비타민이다. 이들은, 예를 들어, 악성 또는 비-악성 유형, 예를 들어, 암세포의 원치않는 세포 증식을 특징으로 하는 장애를 치료하는데 특히 유용하다. 예시적 비타민은 비타민 A, E, 및 K를 포함한다. 포함되는 다른 예시적 비타민은 B 비타민, 예를 들어, 폴산, B12, 리보플라빈, 비오틴, 피리독살 또는 암세포에 의해 흡수되는 다른 비타민 또는 영양소이다. HSA 및 저밀도 지질단백질(LDL)이 또한 포함된다.
세포 침투 작용제
또 다른 양태에서, 리간드는 세포-침투 작용제, 예를 들어, 헬리칼 세포-침투 작용제이다. 한 구현예에서, 작용제는 양친매성이다. 예시적 작용제는 펩티드, 예를 들어, tat 또는 안테노페디아(antennopedia)이다. 작용제가 펩티드인 경우, 이는 변형될 수 있고, 이는 펩티딜모방체(peptidylmimetic), 인버토머(invertomer), 비-펩티드 또는 슈도-펩티드 연결, 및 D-아미노산의 사용을 포함한다. 헬리칼 작용제는 통상적으로 α-헬리칼 작용제이고, 친지질성 및 소유성(lipophobic) 상을 가질 수 있다.
리간드는 펩티드 또는 펩티드모방체(peptidomimetic)일 수 있다. 펩티드모방체(올리고펩티드모방체로도 본원에 언급됨)는 자연 펩티드와 유사한 규정된 3차원 구조로 폴딩될 수 있는 분자이다. iRNA 작용제로의 펩티드 또는 펩티드모방체의 부착은, 예를 들어, 세포 인지 및 흡수를 향상시킴으로써 iRNA의 약동학적 분포에 영향을 미칠 수 있다. 펩티드 또는 펩티드모방체 모이어티는 약 5개 내지 50개의 아미노산 길이, 예를 들어, 약 5개, 10개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 40개, 45개, 또는 50개의 아미노산 길이일 수 있다.
펩티드 또는 펩티드모방체는, 예를 들어, 세포 침투 펩티드, 양이온성 펩티드, 양친매성 펩티드, 또는 소수성 펩티드(예를 들어, 주로 Tyr, Trp 또는 Phe로 구성됨)일 수 있다. 펩티드 모이어티는 덴드리머 펩티드, 구속성 펩티드 또는 가교된 펩티드일 수 있다. 또 다른 대안에서, 펩티드 모이어티는 소수성 막 전위 서열(MTS)을 포함할 수 있다. 예시적인 소수성 MTS-함유 펩티드는 아미노산 서열 AAVALLPAVLLALLAP(SEQ ID NO:3367)를 갖는 RFGF이다. 소수성 MTS를 함유하는 RFGF 유사체(예를 들어, 아미노산 서열 AALLPVLLAAP(SEQ ID NO:3368))가 또한 표적화 모이어티일 수 있다. 펩티드 모이어티는 세포막을 통과하는 펩티드, 올리고뉴클레오티드, 및 단백질을 포함하는 큰 극성 분자를 가질 수 있는 "전달" 펩티드일 수 있다. 예를 들어, HIV Tat 단백질(GRKKRRQRRRPPQ(SEQ ID NO:3369)) 및 드로소필라 안테나페디아(Drosophila Antennapedia) 단백질(RQIKIWFQNRRMKWKK(SEQ ID NO:3370))로부터의 서열이 전달 펩티드로 작용할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 펩티드 또는 펩티드모방체는 파지-디스플레이 라이브러리로부터 확인된 펩티드, 또는 한 비드 당 한 화합물(one-bead-one-compound, OBOC) 조합 라이브러리와 같이 DNA의 무작위 서열에 의해 인코딩될 수 있다(Lam et al., Nature, 354:82-84, 1991). 통상적으로, 통합된 단량체 단위를 통해 dsRNA 작용제에 구속된 펩티드 또는 펩티드모방체는 세포 표적화 펩티드, 예를 들어, 아르기닌-글리신-아스파르트산(RGD)-펩티드, 또는 RGD 모방체이다. 펩티드 모이어티는 약 5개의 아미노산 내지 약 40개의 아미노산의 길이 범위일 수 있다. 펩티드 모이어티는 안정성을 증가시키거나 입체형태 특성을 유도하기 위해 구조적 변형을 가질 수 있다. 하기 기재되는 구조적 변형 중 임의의 변형이 이용될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 RGD 펩티드는 선형 또는 고리형일 수 있고, 특정 조직(들)으로의 표적화를 촉진하기 위해 변형, 예를 들어, 당화 또는 메틸화될 수 있다. RGD-함유 펩티드 및 펩티드모방체는 D-아미노산, 뿐만 아니라 합성 RGD 모방체를 포함할 수 있다. RGD에 더하여, 인테그린 리간드를 표적으로 하는 다른 모이어티를 사용할 수 있다. 상기 리간드의 바람직한 컨쥬게이트는 PECAM-1 또는 VEGF를 표적으로 한다.
RGD 펩티드 모이어티는 특정 세포 유형, 예를 들어, 종양 세포, 예를 들어, 내피 종양 세포 또는 유방암 종양 세포를 표적화하는데 사용될 수 있다(Zitzmann et al., Cancer Res., 62:5139-43, 2002). RGD 펩티드는 폐, 신장, 비장, 또는 간을 포함하는 다양한 다른 조직의 종양으로 dsRNA 작용제를 표적화시키는 것을 촉진할 수 있다(Aoki et al., Cancer Gene Therapy 8:783-787, 2001). 통상적으로, RGD 펩티드는 신장으로의 iRNA 작용제의 표적화를 촉진할 것이다. RGD 펩티드는 선형 또는 고리형일 수 있고, 특정 조직으로의 표적화를 촉진하기 위해 변형, 예를 들어, 당화 또는 메틸화될 수 있다. 예를 들어, 당화 RGD 펩티드는 ανβ3를 발현하는 종양 세포로 iRNA 작용제를 전달할 수 있다(Haubner et al., Jour. Nucl. Med., 42:326-336, 2001).
"세포 침투 펩티드"는 세포, 예를 들어, 미생물 세포, 예를 들어, 박테리아 또는 진균 세포, 또는 포유동물 세포, 예를 들어, 인간 세포를 침투할 수 있다. 미생물 세포-침투 펩티드는, 예를 들어, α-헬리칼 선형 펩티드(예를 들어, LL-37 또는 세로핀 P1(Ceropin P1)), 이황화결합-함유 펩티드(예를 들어, α-디펜신(α-defensin), β-디펜신 또는 박테네신(bactenecin)), 또는 단지 1개 또는 2개의 우세 아미노산을 함유하는 펩티드(예를 들어, PR-39 또는 인돌리시딘(indolicidin))일 수 있다. 세포 침투 펩티드는 또한 핵 위치 신호(NLS)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 세포 침투 펩티드는 HIV-1 gp41 및 SV40 큰 T 항원의 NLS의 융합 펩티드 도메인으로부터 유래되는 MPG와 같은 양분된 양친매성 펩티드일 수 있다(Simeoni et al., Nucl. Acids Res. 31:2717-2724, 2003).
탄수화물 컨쥬게이트
본 발명의 조성물 및 방법의 일부 구현예에서, iRNA 올리고뉴클레오티드는 탄수화물을 추가로 포함한다. 탄수화물 컨쥬게이션된 iRNA는 본원에 기재된 바와 같이 생체내 치료적 용도에 적합한 핵산뿐만 아니라 조성물의 생체내 전달에 유리하다. 본원에서 사용되는 "탄수화물"은 적어도 6개의 탄소 원자(선형이거나, 분지형이거나, 고리형일 수 있음)와 함께 각각의 탄소 원자에 결합된 산소, 질소 또는 황 원자를 갖는 하나 이상의 단당류 단위로 그 자체로 구성된 탄수화물인 화합물, 또는 적어도 6개의 탄소 원자(선형이거나, 분지형이거나, 고리형일 수 있음)와 함께 각각의 탄소 원자에 결합된 산소, 질소 또는 황 원자를 각각 갖는 하나 이상의 단당류 단위로 구성된 탄수화물 모이어티를 일부로서 갖는 화합물을 나타낸다. 대표적 탄수화물은 당(단당류, 이당류, 삼당류 및 약 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 또는 9개의 단당류 단위를 함유하는 올리고당류), 및 다당류, 예를 들어, 전분, 글리코겐, 셀룰로스 및 다당류 검을 포함한다. 특정 단당류는 C5 및 그 초과(예를 들어, C5, C6, C7, 또는 C8)의 당을 포함하고; 이당류 및 삼당류는 2개 또는 3개의 단당류 단위(예를 들어, C5, C6, C7, 또는 C8)를 갖는 당을 포함한다.
한 구현예에서, 탄수화물 컨쥬게이트는 단당류를 포함한다. 한 구현예에서, 단당류는 N-아세틸갈락토사민(GalNAc)이다. GalNAc 컨쥬게이트는, 예를 들어, 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 8,106,022호에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, GalNAc 컨쥬게이트는 특정 세포로 iRNA를 표적화하는 리간드로 작용한다. 일부 구현예에서, GalNAc 컨쥬게이트는, 예를 들어, 간 세포(예를 들어, 간세포)의 아시알로당단백질(asialoglycoprotein) 수용체에 대한 리간드로 작용함으로써 간 세포로 iRNA를 표적화한다.
일부 구현예에서, 탄수화물 컨쥬게이트는 하나 이상의 GalNAc 유도체를 포함한다. GalNAc 유도체는 링커, 예를 들어, 2가 또는 3가의 분지된 링커를 통해 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, GalNAc 컨쥬게이트는 센스 가닥의 3' 말단에 컨쥬게이션된다. 일부 구현예에서, GalNAc 컨쥬게이트는 링커, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 링커를 통해 iRNA 작용제(예를 들어, 센스 가닥의 3' 말단)에 컨쥬게이션된다.
일부 구현예에서, GalNAc 컨쥬게이트는 하기와 같다:
[화학식 II]
Figure 112016042531523-pct00010
.
일부 구현예에서, RNAi 작용제는 X가 O 또는 S인 하기 개략도에 제시된 바와 같은 링커를 통해 탄수화물 컨쥬게이트에 부착된다:
Figure 112016042531523-pct00011
.
일부 구현예에서, RNAi 작용제는 표 1에 정의되고 하기 제시되는 바와 같이 L96에 컨쥬게이션된다:
Figure 112016042531523-pct00012
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 탄수화물 컨쥬게이트는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
[화학식 II]
Figure 112016042531523-pct00013
,
[화학식 III]
Figure 112016042531523-pct00014
,
[화학식 IV]
Figure 112016042531523-pct00015
,
[화학식 V]
Figure 112016042531523-pct00016
,
[화학식 VI]
Figure 112016042531523-pct00017
,
[화학식 VII]
Figure 112016042531523-pct00018
,
[화학식 VIII]
Figure 112016042531523-pct00019
,
[화학식 IX]
Figure 112016042531523-pct00020
,
[화학식 X]
Figure 112016042531523-pct00021
,
[화학식 XI]
Figure 112016042531523-pct00022
,
[화학식 XII]
Figure 112016042531523-pct00023
,
[화학식 XIII]
Figure 112016042531523-pct00024
,
[화학식 XIV]
Figure 112016042531523-pct00025
,
[화학식 XV]
Figure 112016042531523-pct00026
,
[화학식 XVI]
Figure 112016042531523-pct00027
,
[화학식 XVII]
Figure 112016042531523-pct00028
,
[화학식 XVIII]
Figure 112016042531523-pct00029
,
[화학식 XIX]
Figure 112016042531523-pct00030
,
[화학식 XX]
Figure 112016042531523-pct00031
,
[화학식 XXI]
Figure 112016042531523-pct00032
,
[화학식 XXII]
Figure 112016042531523-pct00033
.
본원에 기재된 구현예에서 사용하기 위한 또 다른 대표적 탄수화물 컨쥬게이트는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
Figure 112016042531523-pct00034
(화학식 XXIII), X 또는 Y 중 하나가 올리고뉴클레오티드인 경우, 나머지는 수소이다.
일부 구현예에서, 탄수화물 컨쥬게이트는 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 추가 리간드, 비제한적인 예로, PK 조정자 및/또는 세포 침투 펩티드를 추가로 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명의 iRNA는 링커를 통해 탄수화물에 컨쥬게이션된다. 본 발명의 조성물 및 방법의 링커를 갖는 iRNA 탄수화물 컨쥬게이트의 비제한적인 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
[화학식 XXIV]
Figure 112016042531523-pct00035
,
[화학식 XXV]
Figure 112016042531523-pct00036
,
[화학식 XXVI]
Figure 112016042531523-pct00037
,
[화학식 XXVII]
Figure 112016042531523-pct00038
,
[화학식 XXVIII]
Figure 112016042531523-pct00039
,
[화학식 XXIX]
Figure 112016042531523-pct00040
, 및
[화학식 XXX]
Figure 112016042531523-pct00041
,
X 또는 Y 중 하나가 올리고뉴클레오티드인 경우, 나머지는 수소이다.
링커
일부 구현예에서, 본원에 기재된 컨쥬게이트 또는 리간드는 절단 가능하거나 절단 가능하지 않을 수 있는 다양한 링커를 이용하여 iRNA 올리고뉴클레오티드에 부착될 수 있다.
용어 "링커" 또는 "연결기"는 화합물의 2개의 부분을 연결시키고, 예를 들어, 화합물의 2개의 부분을 공유적으로 부착시키는 유기 모이어티를 의미한다. 링커는 통상적으로 직접 결합 또는 원자, 예를 들어, 산소 또는 황, 단위, 예를 들어, NR8, C(O), C(O)NH, SO, SO2, SO2NH 또는 원자의 사슬, 비제한적인 예로, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알케닐, 헤테로사이클릴알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알킬아릴알킬, 알킬아릴알케닐, 알킬아릴알키닐, 알케닐아릴알킬, 알케닐아릴알케닐, 알케닐아릴알키닐, 알키닐아릴알킬, 알키닐아릴알케닐, 알키닐아릴알키닐, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴알케닐, 알킬헤테로아릴알키닐, 알케닐헤테로아릴알킬, 알케닐헤테로아릴알케닐, 알케닐헤테로아릴알키닐, 알키닐헤테로아릴알킬, 알키닐헤테로아릴알케닐, 알키닐헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로사이클릴알킬, 알킬헤테로사이클릴알케닐, 알킬헤테로사이클릴알키닐, 알케닐헤테로사이클릴알킬, 알케닐헤테로사이클릴알케닐, 알케닐헤테로사이클릴알키닐, 알키닐헤테로사이클릴알킬, 알키닐헤테로사이클릴알케닐, 알키닐헤테로사이클릴알키닐, 알킬아릴, 알케닐아릴, 알키닐아릴, 알킬헤테로아릴, 알케닐헤테로아릴, 알키닐헤테로아릴을 포함하며, 여기서 하나 이상의 메틸렌은 O, S, S(O), SO2, N(R8), C(O), 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭에 의해 중단되거나 종료될 수 있고; 여기서 R8은 수소, 아실, 지방족 또는 치환된 지방족이다. 한 구현예에서, 링커는 약 1개 내지 24개의 원자, 2개 내지 24개, 3개 내지 24개, 4개 내지 24개, 5개 내지 24개, 6개 내지 24개, 6개 내지 18개, 7개 내지 18개, 8개 내지 18개의 원자, 7개 내지 17개, 8개 내지 17개, 6개 내지 16개, 7개 내지 16개, 또는 8개 내지 16개의 원자이다.
한 구현예에서, 본 발명의 dsRNA는 하기 화학식 (XXXI) 내지 (XXXIV) 중 어느 하나에 제시된 구조의 군으로부터 선택된 2가 또는 3가의 분지된 링커에 컨쥬게이션된다:
[화학식 XXXI] [화학식 XXXII]
Figure 112016042531523-pct00042
,
Figure 112016042531523-pct00043
[화학식 XXXIII] [화학식 XXXIV]
Figure 112016042531523-pct00044
,
Figure 112016042531523-pct00045
상기 식에서:
q2A, q2B, q3A, q3B, q4A, q4B, q5A, q5B 및 q5C는 각각의 경우에 대해 독립적으로 0 내지 20을 나타내고, 여기서 반복 단위는 동일하거나 상이할 수 있고;
P2A, P2B, P3A, P3B, P4A, P4B, P5A, P5B, P5C, T2A, T2B, T3A, T3B, T4A, T4B, T4A, T5B, T5C는 각각의 경우에 대해 각각 독립적으로 부재하거나, CO, NH, O, S, OC(O), NHC(O), CH2, CH2NH 또는 CH2O이고;
Q2A, Q2B, Q3A, Q3B, Q4A, Q4B, Q5A, Q5B, Q5C는 각각의 경우에 대해 독립적으로 부재하거나, 알킬렌, 치환된 알킬렌이고, 여기서 하나 이상의 메틸렌은 O, S, S(O), SO2, N(RN), C(R')=C(R"), C≡C 또는 C(O) 중 하나 이상에 의해 중단되거나 종료될 수 있고;
R2A, R2B, R3A, R3B, R4A, R4B, R5A, R5B, R5C는 각각의 경우에 대해 각각 독립적으로 부재하거나, NH, O, S, CH2, C(O)O, C(O)NH, NHCH(Ra)C(O), -C(O)-CH(Ra)-NH-, CO, CH=N-O,
Figure 112016042531523-pct00046
,
Figure 112016042531523-pct00047
,
Figure 112016042531523-pct00048
,
Figure 112016042531523-pct00049
,
Figure 112016042531523-pct00050
또는 헤테로사이클릴이고;
L2A, L2B, L3A, L3B, L4A, L4B, L5A, L5B 및 L5C는 리간드, 즉, 각각의 경우에 대해 각각 독립적으로 단당류(예를 들어, GalNAc), 이당류, 삼당류, 사당류, 올리고당류, 또는 다당류를 나타내고; Ra는 H 또는 아미노산 측쇄이다. 하기 화학식 (XXXV)의 것과 같은 3가 컨쥬게이팅 GalNAc 유도체가 표적 유전자의 발현을 억제하기 위한 RNAi 작용제와 함께 사용하기에 특히 유용하다:
[화학식 XXXV]
Figure 112016042531523-pct00051
상기 식에서, L5A, L5B 및 L5C는 단당류, 예를 들어, GalNAc 유도체를 나타낸다.
GalNAc 유도체를 컨쥬게이팅시키는 적합한 2가 및 3가의 분지된 링커기의 예는 화학식 II, VII, XI, X, 및 XIII로 상기 언급된 구조를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
절단 가능 연결기는 세포 외부에서 충분히 안정적이나, 표적 세포로의 진입시 절단되어 링커가 함께 고정시킨 2개의 부분을 방출시키는 것이다. 한 바람직한 구현예에서, 분해성 연결기는 대상체의 혈액 내, 또는 두 번째 참조 조건(예를 들어, 혈액 또는 혈청에서 발견되는 조건을 모방하거나 나타내도록 선택될 수 있음)하에서보다 표적 세포 내 또는 첫 번째 참조 조건(예를 들어, 세포내 조건을 모방하거나 나타내도록 선택될 수 있음)하에서 적어도 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배 이상, 또는 적어도 약 100배 더 신속히 절단된다.
분해성 연결기는 절단 작용제, 예를 들어, pH, 산화환원 전위 또는 분해성 분자의 존재에 민감하다. 일반적으로, 분해 작용제는 혈청 또는 혈액 내에서보다 세포 내부에서 더욱 우세하거나, 더 높은 수준 또는 활성으로 발견된다. 이러한 분해성 작용제의 예는 환원에 의해 산화환원 분해성 연결기를 분해시킬 수 있는, 세포 내에 존재하는, 예를 들어, 머캅탄과 같은 산화 또는 환원 효소 또는 환원제를 포함하는, 특정 기질에 대해 선택되거나 기질 특이성을 갖지 않는 산화환원 작용제; 에스테라제; 산성 환경을 발생시킬 수 있는 엔도솜 또는 작용제, 예를 들어, 5 이하의 pH를 발생시키는 엔도솜 또는 작용제; 일반적인 산으로 작용함으로써 산 분해성 연결기를 가수분해시키거나 분해시킬 수 있는 효소인 펩티다제(기질 특이적일 수 있음), 및 포스파타제를 포함한다.
분해성 연결기, 예를 들어, 이황화결합은 pH에 민감할 수 있다. 인간 혈청의 pH는 7.4인 한편, 평균 세포내 pH는 약 7.1 내지 7.3의 범위로 약간 낮다. 엔도솜은 5.5 내지 6.0의 범위의 더욱 산성인 pH를 갖고, 리소솜은 약 5.0으로 더욱 더 산성인 pH를 갖는다. 일부 링커는 바람직한 pH에서 절단됨으로써, 세포 내부의 리간드로부터, 또는 세포의 요망되는 구획으로 양이온성 지질을 방출시키는 분해성 연결기를 가질 것이다.
링커는 특정 효소에 의해 절단 가능한 분해성 연결기를 포함할 수 있다. 링커로 통합된 분해성 연결기의 유형은 표적화되는 세포에 좌우될 수 있다. 예를 들어, 간 표적화 리간드는 에스테르기를 포함하는 링커를 통해 양이온성 지질에 연결될 수 있다. 간 세포에는 에스테라제가 풍부하고, 이에 따라, 링커는 에스테라제가 풍부하지 않은 세포 유형보다 간 세포에서 더욱 효과적으로 절단될 것이다. 다른 에스테라제가 풍부한 세포-유형은 폐, 신장 피질, 및 고환의 세포를 포함한다.
펩티드 결합을 함유하는 링커는 펩티다제가 풍부한 표적화 세포 유형, 예를 들어, 간 세포 및 윤활막세포를 표적화하는 경우에 사용될 수 있다.
일반적으로, 분해성 후보 연결기의 적합도는 후보 연결기를 절단시키는 분해 작용제(또는 조건)의 능력을 시험함으로써 평가될 수 있다. 또한, 혈액 내에서 또는 다른 비-표적 조직과 접촉시 절단에 저항하는 능력에 대해 분해성 후보 연결기를 시험하는 것이 또한 요망될 것이다. 따라서, 첫 번째 조건과 두 번째 조건 사이의 절단에 대한 상대 감수성을 결정할 수 있으며, 상기 첫 번째 조건은 표적 세포 내에서의 절단을 나타내도록 선택되고, 두 번째 조건은 다른 조직 또는 생물학적 유체, 예를 들어, 혈액 또는 혈청에서의 절단을 나타내도록 선택된다. 평가는 세포 비함유 시스템, 세포, 세포 배양물, 기관 또는 조직 배양물, 또는 전체 동물에서 수행될 수 있다. 세포 비함유 또는 배양물 조건에서 최초 평가를 수행하고, 전체 동물에서 추가 평가에 의해 확인하는 것이 유용할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 유용한 후보 화합물은 혈액 또는 혈청(또는 세포외 조건을 모방하도록 선택된 시험관내 조건하)에 비해 세포(또는 세포내 조건을 모방하도록 선택된 시험관내 조건하)에서 적어도 약 2, 4, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 약 100배 더 신속히 절단된다.
분해성 산화환원 연결기
한 구현예에서, 분해성 연결기는 환원 또는 산화 시에 절단되는 산화환원 분해성 연결기이다. 환원적 분해성 연결기의 예는 디설파이드 연결기(-S-S-)이다. 분해성 후보 연결기가 적합한 "환원적 분해성 연결기"이거나, 예를 들어, 특정 iRNA 모이어티 또는 특정 표적화 작용제와 함께 사용하기에 적합한지 결정하기 위해, 본원에 기재된 방법을 참고할 수 있다. 예를 들어, 후보자는 세포, 예를 들어, 표적 세포에서 관찰되는 절단 속도를 모방하는 당분야에 공지된 시약을 이용하여 디티오트레이톨(DTT), 또는 다른 환원제와의 인큐베이션에 의해 평가될 수 있다. 후보자는 또한 혈액 또는 혈청 조건을 모방하도록 선택되는 조건하에서 평가될 수 있다. 하나에서, 후보 화합물은 혈액 내에서 많아야 10%까지 절단된다. 다른 구현예에서, 유용한 후보 화합물은 혈액(또는 세포외 조건을 모방하도록 선택된 시험관내 조건하)에 비해 세포(또는 세포내 조건을 모방하도록 선택된 시험관내 조건하)에서 적어도 약 2배, 4배, 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 약 100배 더 신속히 절단된다. 후보 화합물의 절단 속도는 세포내 매질을 모방하도록 선택된 조건하에서 표준 효소 동역학 검정을 이용하여 결정될 수 있고, 세포외 매질을 모방하도록 선택된 조건과 비교될 수 있다.
포스페이트-기반 분해성 연결기
또 다른 구현예에서, 분해성 링커는 포스페이트-기반 분해성 연결기를 포함한다. 포스페이트-기반 분해성 연결기는 포스페이트기를 분해시키거나 가수분해하는 작용제에 의해 절단된다. 세포 내의 포스페이트기를 절단하는 작용제의 예는 세포 내의 포스파타제와 같은 효소이다. 포스페이트-기반 연결기의 예는 -O-P(O)(ORk)-O-, -O-P(S)(ORk)-O-, -O-P(S)(SRk)-O-, -S-P(O)(ORk)-O-, -O-P(O)(ORk)-S-, -S-P(O)(ORk)-S-, -O-P(S)(ORk)-S-, -S-P(S)(ORk)-O-, -O-P(O)(Rk)-O-, -O-P(S)(Rk)-O-, -S-P(O)(Rk)-O-, -S-P(S)(Rk)-O-, -S-P(O)(Rk)-S-, -O-P(S)( Rk)-S-이다. 바람직한 구현예는 -O-P(O)(OH)-O-, -O-P(S)(OH)-O-, -O-P(S)(SH)-O-, -S-P(O)(OH)-O-, -O-P(O)(OH)-S-, -S-P(O)(OH)-S-, -O-P(S)(OH)-S-, -S-P(S)(OH)-O-, -O-P(O)(H)-O-, -O-P(S)(H)-O-, -S-P(O)(H)-O, -S-P(S)(H)-O-, -S-P(O)(H)-S-, -O-P(S)(H)-S-이다. 바람직한 구현예는 -O-P(O)(OH)-O-이다. 이들 후보는 상기 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 평가될 수 있다.
산 분해성 연결기
또 다른 구현예에서, 분해성 링커는 산 분해성 연결기를 포함한다. 산 분해성 연결기는 산성 조건하에서 분해되는 연결기이다. 바람직한 구현예에서, 산 분해성 연결기는 약 6.5 이하(예를 들어, 약 6.0, 5.75, 5.5, 5.25, 5.0 이하)의 pH를 갖는 산성 환경 내, 또는 일반적인 산으로 작용할 수 있는 효소와 같은 작용제에 의해 절단된다. 세포에서, 특정한 낮은 pH의 소기관, 예를 들어, 엔도솜 및 리소솜이 산 분해성 연결기에 대한 절단 환경을 제공할 수 있다. 산 분해성 연결기의 예는 하이드라존, 에스테르, 및 아미노산의 에스테르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 산 분해성 기는 일반식 -C=NN-, C(O)O, 또는 -OC(O)를 가질 수 있다. 바람직한 구현예는 에스테르의 산소에 부착된 탄소(알콕시기)가 아릴기, 치환된 아릴기, 또는 3차 알킬기, 예를 들어, 디메틸 펜틸 또는 t-부틸인 경우이다. 이들 후보는 상기 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 평가될 수 있다.
에스테르-기반 분해성 연결기
또 다른 구현예에서, 분해성 링커는 에스테르-기반 분해성 연결기를 포함한다. 에스테르-기반 분해성 연결기는 세포 내의 에스테라제 및 아미다제와 같은 효소에 의해 절단된다. 에스테르-기반 분해성 연결기의 예는 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌기의 에스테르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 에스테르 분해성 연결기는 일반식 -C(O)O-, 또는 -OC(O)-를 갖는다. 이들 후보는 상기 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 평가될 수 있다.
펩티드-기반 분해성 연결기
또 다른 구현예에서, 분해성 링커는 펩티드-기반 분해성 연결기를 포함한다. 펩티드-기반 분해성 연결기는 세포 내의 펩티다제 및 프로테아제와 같은 효소에 의해 절단된다. 펩티드-기반 분해성 연결기는 올리고펩티드(예를 들어, 디펩티드, 트립펩티드 등) 및 폴리펩티드를 생성시키는 아미노산 사이에 형성된 펩티드 결합이다. 펩티드-기반 분해성 기는 아미드기(-C(O)NH-)를 포함하지 않는다. 아미드기는 임의의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 사이에서 형성될 수 있다. 펩티드 결합은 펩티드 및 단백질을 생성시키기 위해 아미노산 사이에 형성되는 특정 유형의 아미드 결합이다. 펩티드 기반 분해성 기는 일반적으로 펩티드 및 단백질을 생성시키는 아미노산 사이에 형성된 펩티드 결합(즉, 아미드 결합)으로 제한되며, 전체 아미드 작용기를 포함하지 않는다. 펩티드-기반 분해성 연결기는 RA 및 RB가 2개의 인접한 아미노산의 R기인 일반식 -NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)-을 갖는다. 이들 후보는 상기 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 평가될 수 있다.
RNA 컨쥬게이트의 제조를 교시하는 대표적 미국 특허는 미국 특허 4,828,979호; 4,948,882호; 5,218,105호; 5,525,465호; 5,541,313호; 5,545,730호; 5,552,538호; 5,578,717호; 5,580,731호; 5,591,584호; 5,109,124호; 5,118,802호; 5,138,045호; 5,414,077호; 5,486,603호; 5,512,439호; 5,578,718호; 5,608,046호; 4,587,044호; 4,605,735호; 4,667,025호; 4,762,779호; 4,789,737호; 4,824,941호; 4,835,263호; 4,876,335호; 4,904,582호; 4,958,013호; 5,082,830호; 5,112,963호; 5,214,136호; 5,082,830호; 5,112,963호; 5,214,136호; 5,245,022호; 5,254,469호; 5,258,506호; 5,262,536호; 5,272,250호; 5,292,873호; 5,317,098호; 5,371,241호; 5,391,723호; 5,416,203호; 5,451,463호; 5,510,475호; 5,512,667호; 5,514,785호; 5,565,552호; 5,567,810호; 5,574,142호; 5,585,481호; 5,587,371호; 5,595,726호; 5,597,696호; 5,599,923호; 5,599,928호 및 5,688,941호; 6,294,664호; 6,320,017호; 6,576,752호; 6,783,931호; 6,900,297호; 7,037,646호; 8,106,022호를 포함하나, 이에 제한되지 않으며, 상기 특허 각각의 전체내용은 참조로서 본원에 포함된다.
제공된 화합물 내의 모든 위치가 균일하게 변형될 필요는 없고, 사실, 상기 언급된 변형 중 하나보다 많은 변형이 단일 화합물 내 또는 심지어 iRNA 내의 단일한 뉴클레오시드에 통합될 수 있다. 본 발명은 또한 키메라 화합물인 iRNA 화합물을 포함한다.
본 발명의 문맥에서 "키메라" iRNA 화합물 또는 "키메라"는 적어도 하나의 단량체 단위 즉, dsRNA 화합물의 경우에서의 뉴클레오티드로 각각 구성된 2개 이상의 화학적으로 별개의 영역을 함유하는 iRNA 화합물, 예를 들어, dsRNA이다. 이들 iRNA는 통상적으로, 뉴클레아제 분해에 대한 증가된 내성, 증가된 세포 흡수, 및/또는 표적 핵산에 대한 증가된 결합 친화성을 iRNA에 부여하도록 RNA가 변형된 적어도 하나의 영역을 함유한다. iRNA의 추가 영역은 RNA:DNA 또는 RNA:RNA 하이브리드를 절단시킬 수 있는 효소에 대한 기질로 작용할 수 있다. 예를 들어, RNase H는 RNA:DNA 듀플렉스의 RNA 가닥을 절단시키는 세포 엔도뉴클레아제이다. 따라서, RNase H의 활성화는 RNA 표적의 절단을 발생시키고, 이에 의해 유전자 발현의 iRNA 억제의 효능을 크게 향상시킨다. 결과로서, 동일 표적 영역에 하이브리드화되는 포스포로티오에이트 데옥시 dsRNA에 비해 키메라 dsRNA가 사용되는 경우 보다 짧은 iRNA를 이용하여 동등한 결과가 종종 획득될 수 있다. RNA 표적의 절단은 통상적으로 겔 전기영동 및, 필요시, 당분야에 공지된 관련된 핵산 하이브리드화 기술에 의해 검출될 수 있다.
특정 예에서, iRNA의 RNA는 비-리간드 기에 의해 변형될 수 있다. iRNA의 활성, 세포 분포 또는 세포 흡수를 향상시키기 위해 다수의 비-리간드 분자가 iRNA에 컨쥬게이션되었고, 상기 컨쥬게이션을 수행하기 위한 절차는 과학 문헌에서 이용 가능하다. 상기 비-리간드 모이어티는 지질 모이어티, 예를 들어, 콜레스테롤(Kubo, T. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 2007, 365(1):54-61; Letsinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86:6553), 콜산(Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4:1053), 티오에테르, 예를 들어, 헥실-S-트리틸티오(Manoharan et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 1992, 660:306; Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Let., 1993, 3:2765), 티오콜레스테롤(Oberhauser et al., Nucl. Acids Res., 1992, 20:533), 지방족 사슬, 예를 들어, 도데칸디올 또는 운데실 잔기(Saison-Behmoaras et al., EMBO J., 1991, 10:111; Kabanov et al., FEBS Lett, 1990, 259:327; Svinarchuk et al., Biochimie, 1993, 75:49), 인지질, 예를 들어, 디-헥사데실-rac-글리세롤 또는 트리에틸암모늄 1,2-디-0-헥사데실-rac-글리세로-3-H-포스포네이트(Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36:3651; Shea et al., Nucl. Acids Res., 1990, 18:3777), 폴리아민 또는 폴리에틸렌 글리콜 사슬(Manoharan et al., Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14:969), 또는 아다만탄 아세트산(Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36:3651), 팔미틸 모이어티(Mishra et al., Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1264:229), 또는 옥타데실아민 또는 헥실아미노-카르보닐-옥시콜레스테롤 모이어티(Crooke et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 277:923)를 포함하였다. 상기 RNA 컨쥬게이트의 제조를 교시하는 대표적 미국 특허가 상기에 나열되어 있다. 통상적 컨쥬게이션 프로토콜은 서열의 하나 이상의 위치에 아미노 링커를 갖는 RNA의 합성을 포함한다. 이후, 아미노기는 적절한 커플링 또는 활성화 시약을 이용하여 컨쥬게이션되는 분자와 반응된다. 컨쥬게이션 반응은 용액 상에서 고체 지지체에 여전히 고정된 RNA와 함께 수행될 수 있거나, RNA의 절단 후에 수행될 수 있다. HPLC에 의한 RNA 컨쥬게이트의 정제는 통상적으로 순수한 컨쥬게이트를 발생시킨다.
iRNA의 전달
iRNA의 전달을 필요로 하는 대상체로의 iRNA의 전달은 다수의 다양한 방식으로 달성될 수 있다. iRNA, 예를 들어, dsRNA를 포함하는 조성물을 대상체에 투여함으로써 생체내 전달이 직접 수행될 수 있다. 대안적으로, iRNA를 인코딩하고 이의 발현을 유도하는 하나 이상의 벡터를 투여함으로써 전달은 간접적으로 수행될 수 있다. 이들 대안은 하기에 추가로 논의된다.
직접 전달
일반적으로, 핵산 분자를 전달하는 임의의 방법이 iRNA와의 사용에 대해 적합화될 수 있다(예를 들어, 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는, Akhtar S. and Julian RL. (1992) Trends Cell. Biol. 2(5):139-144 및 WO94/02595호 참조). 그러나, 생체내에서 iRNA 분자를 성공적으로 전달하기 위해 고려해야 할 중요한 3개의 요인이 존재한다: (a) 전달된 분자의 생물학적 안정성, (2) 비특이적 효과의 방지, 및 (3) 표적 조직 내의 전달된 분자의 축적. iRNA의 비특이적 효과는, 예를 들어, 조직(비제한적인 예로, 종양)으로의 직접적인 주사 또는 이식에 의한 국소 투여에 의하거나, 제조물을 국소적으로 투여함으로써 최소화될 수 있다. 치료 부위로의 국소 투여는 작용제의 국소 농도를 최대화시키고, 작용제에 의해 달리 손상될 수 있거나, 작용제를 분해시킬 수 있는 전신 조직으로의 작용제의 노출을 제한하고, 투여되는 iRNA 분자의 보다 적은 전체 용량을 가능케 한다. 여러 연구에서 iRNA가 국소 투여되는 경우 유전자 생성물의 성공적인 넉다운이 밝혀졌다. 예를 들어, 시노몰구스 원숭이에서의 유리체내 주사(Tolentino, MJ et al (2004) Retina 24:132-138) 및 마우스에서의 망막하 주사(Reich, SJ., et al (2003) Mol. Vis. 9:210-216)에 의한 VEGF dsRNA의 안구내 전달은 둘 모두가 연령-관련 황반변성의 실험 모델에서 신생혈관증식을 방지하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 마우스에서의 dsRNA의 직접적 종양내 주사는 종양 부피를 감소시키고(Pille, J., et al (2005) Mol. Ther.11 :267-274), 종양을 갖는 마우스의 생존을 연장시킬 수 있다(Kim, WJ., et al (2006) Mol. Ther. 14:343-350; Li, S., et al (2007) Mol. Ther. 15:515-523). RNA 간섭은 또한 직접 주사에 의한 CNS로의 국소 전달(Dorn, G., et al. (2004) Nucleic Acids 32:e49; Tan, PH., et al (2005) Gene Ther. 12:59-66; Makimura, H., et al (2002) BMC Neurosci. 3:18; Shishkina, GT., et al (2004) Neuroscience 129:521-528; Thakker, ER., et al (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101:17270-17275; Akaneya,Y., et al (2005) J. Neurophysiol. 93:594-602) 및 비내 투여에 의한 폐로의 국소 전달(Howard, KA., et al (2006) Mol. Ther. 14:476-484; Zhang, X., et al (2004) J. Biol. Chem. 279:10677-10684; Bitko, V., et al (2005) Nat. Med. 11:50-55)을 이용하여 성공적인 것으로 밝혀졌다. 질병의 치료를 위해 iRNA를 전신 투여하기 위해, RNA는 변형되거나 약물 전달 시스템을 이용하여 대안적으로 전달될 수 있고; 이러한 둘 모두의 방법은 생체내에서 엔도뉴클레아제 및 엑소뉴클레아제에 의한 dsRNA의 신속한 분해를 방지하는 작용을 한다.
RNA 또는 약학적 담체의 변형은 또한 표적 조직으로의 iRNA 조성물의 표적화를 가능하게 하고 요망되지 않는 표적외 효과를 회피할 수 있다. iRNA 분자는 다른 기, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 지질 또는 탄수화물 기로의 화학적 컨쥬게이션에 의해 변형될 수 있다. 상기 컨쥬게이트는 특정 세포, 예를 들어, 간 세포, 예를 들어, 간세포로 iRNA를 표적화시키기 위해 이용될 수 있다. 예를 들어, GalNAc 컨쥬게이트 또는 지질(예를 들어, LNP) 제형은 특정 세포, 예를 들어, 간 세포, 예를 들어, 간세포로 iRNA를 표적화시키기 위해 이용될 수 있다.
세포 흡수를 향상시키고, 분해를 방지하기 위한 콜레스테롤과 같은 친유성 기. 예를 들어, 친유성 콜레스테롤 모이어티에 컨쥬게이션된 ApoB를 지향하는 iRNA가 마우스에 전신 주사되었고, 간 및 공장 둘 모두에서 apoB mRNA의 넉다운을 발생시켰다(Soutschek, J., et al (2004) Nature 432:173-178). 앱타머로의 iRNA의 컨쥬게이션은 전립선암의 마우스 모델에서 종양 성장을 억제하고, 종양 회귀를 매개하는 것으로 밝혀졌다(McNamara, JO., et al (2006) Nat. Biotechnol. 24: 1005-1015). 한 대안적 구현예에서, iRNA는 약물 전달 시스템, 예를 들어, 나노입자, 덴드리머, 중합체, 리포솜, 또는 양이온성 전달 시스템을 이용하여 전달될 수 있다. 양성으로 하전된 양이온성 전달 시스템은 iRNA 분자(음성으로 하전됨)의 결합을 촉진시키고, 또한 음성으로 하전된 세포막에서의 상호작용을 향상시켜, 세포에 의한 iRNA의 효과적인 흡수를 가능케 한다. 양이온성 지질, 덴드리머, 또는 중합체는 iRNA에 결합될 수 있거나, 유도되어 iRNA를 둘러싸는 소포 또는 마이셀(micelle)을 형성할 수 있다(예를 들어, Kim SH., et al (2008) Journal of Controlled Release 129(2):107-116 참조). 소포 또는 마이셀의 형성은 전신 투여되는 경우 iRNA의 분해를 추가로 방지한다. 양이온성-iRNA 복합체를 제조하고 투여하는 방법은 충분히 당업자의 능력 내이다(예를 들어, 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 Sorensen, DR., et al (2003) J. Mol. Biol 327:761-766; Verma, UN., et al (2003) Clin. Cancer Res. 9:1291-1300; Arnold, AS et al (2007) J. Hypertens. 25:197-205 참조). iRNA의 전신 전달에 유용한 약물 전달 시스템의 일부 비제한적인 예는 DOTAP(Sorensen, DR., et al (2003), supra; Verma, UN., et al (2003), supra), 올리고펙타민(Oligofectamine), "고체 핵산 지질 입자"(Zimmermann, TS., et al (2006) Nature 441:111-114), 카디오리핀(Chien, PY., et al (2005) Cancer Gene Ther. 12:321-328; Pal, A., et al (2005) Int J. Oncol. 26:1087-1091), 폴리에틸렌이민(Bonnet ME., et al (2008) Pharm. Res. Aug 16 Epub ahead of print; Aigner, A. (2006) J. Biomed. Biotechnol. 71659), Arg-Gly-Asp(RGD) 펩티드(Liu, S. (2006) Mol. Pharm. 3:472-487), 및 폴리아미도아민(Tomalia, DA., et al (2007) Biochem. Soc. Trans. 35:61-67; Yoo, H., et al (1999) Pharm. Res. 16: 1799-1804)을 포함한다. 일부 구현예에서, iRNA는 전신 투여를 위해 사이클로덱스트린과 복합체를 형성한다. iRNA 및 사이클로덱스트린의 투여 방법 및 약학적 조성물은 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 7,427,605호에서 발견될 수 있다.
벡터 인코딩된 iRNA
또 다른 양태에서, ALAS1 유전자를 표적으로 하는 iRNA는 DNA 또는 RNA 벡터로 삽입된 전사 단위로부터 발현될 수 있다(예를 들어, Couture, A, et al., TIG . (1996), 12:5-10; Skillern, A., et al., International PCT Publication No. WO 00/22113, Conrad, PCT Publication No. WO 00/22114, and Conrad, U.S. Pat. No. 6,054,299 참조). 발현은 사용되는 특정 작제물 및 표적 조직 또는 세포 유형에 따라 일시적(약 몇 시간 내지 몇 주)이거나 지속적(몇 주 내지 몇 개월 또는 그 초과의 기간)일 수 있다. 이들 트랜스진(transgene)은 선형 작제물, 원형 플라스미드, 또는 바이러스 벡터로 도입될 수 있고, 이는 통합 벡터 또는 통합되지 않는 벡터일 수 있다. 트랜스진은 또한 염색체외 플라스미드로서 유전되는 것을 가능케 하도록 작제될 수 있다(Gassmann, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1995) 92: 1292).
iRNA의 개별적 가닥 또는 가닥들은 발현 벡터 상의 프로모터로부터 전사될 수 있다. 2개의 별개의 가닥이, 예를 들어, dsRNA를 발생시키도록 발현되어야 하는 경우, 2개의 별개의 발현 벡터가 표적 세포로 공동 도입(예를 들어, 트랜스펙션 또는 감염에 의함)될 수 있다. 대안적으로, dsRNA의 각각의 개별적 가닥은 동일 발현 플라스미드에 위치되는 두 프로모터 모두에 의해 전사될 수 있다. 한 구현예에서, dsRNA는 링커 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 연결된 역위된 반복부로 발현되어, dsRNA는 스템 및 루프 구조를 갖는다.
iRNA 발현 벡터는 통상적으로 DNA 플라스미드 또는 바이러스 벡터이다. 진핵생물 세포와 상용성인 발현 벡터, 예를 들어, 척추동물 세포와 상용성인 발현 벡터가 본원에 기재된 바와 같은 iRNA의 발현을 위한 재조합 작제물을 생성시키는데 사용될 수 있다. 진핵생물 세포 발현 벡터는 당분야에 널리 공지되어 있고, 이는 다수의 상업적 공급원으로부터 이용 가능하다. 통상적으로, 상기 벡터는 요망되는 핵산 세그먼트의 삽입을 위한 편리한 제한 부위를 함유한다. iRNA 발현 벡터의 전달은 정맥내 또는 근내 투여, 환자로부터 체외이식된 표적 세포로의 투여 후 환자로의 재도입, 또는 요망되는 표적 세포로의 도입을 가능케 하는 임의의 다른 수단에 의한 전달과 같이 전신 전달일 수 있다.
iRNA 발현 플라스미드는 양이온성 지질 담체(예를 들어, 올리고펙타민(Oligofectamine)) 또는 비-양이온성 지질-기반 담체(예를 들어, Transit-TKO™)와의 복합체로서 표적 세포로 트랜스펙션될 수 있다. 1주 또는 그 초과의 기간에 걸쳐 표적 RNA의 다양한 영역을 표적으로 하는 iRNA-매개 넉다운을 위한 다수의 지질 트랜스펙션이 또한 본 발명에 의해 고려된다. 숙주 세포로의 벡터의 성공적인 도입이 다양한 공지된 방법을 이용하여 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 일시적 트랜스펙션은 리포터, 예를 들어, 형광 마커, 예를 들어, 녹색 형광 단백질(Green Fluorescent Protein, GFP)을 이용하여 신호화될 수 있다. 생체외에서의 세포의 안정적 트랜스펙션은 특정 환경적 요인(예를 들어, 항생제 및 약물)에 대한 내성, 예를 들어, 하이그로마이신 B 내성을 갖는 트랜스펙션된 세포를 제공하는 마커를 이용하여 보장될 수 있다.
본원에 기재된 방법 및 조성물과 함께 이용될 수 있는 바이러스 벡터 시스템은 (a) 아데노바이러스 벡터; (b) 렌티바이러스 벡터, 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 레트로바이러스 벡터; (c) 아데노-관련 바이러스 벡터; (d) 단순헤르페스 바이러스 벡터; (e) SV40 벡터; (f) 폴리오마 바이러스 벡터; (g) 유두종 바이러스 벡터; (h) 피코나바이러스 벡터; (i) 폭스바이러스 벡터, 예를 들어, 오르토폭스, 예를 들어, 우두 바이러스 벡터 또는 조류폭스, 예를 들어, 카나리아 발진병 또는 수두; 및 (j) 보조-의존성 또는 무기력 아데노바이러스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 복제-불능 바이러스가 또한 유리할 수 있다. 다양한 벡터가 세포의 유전체에 통합되거나 통합되지 않을 것이다. 작제물은 요망시 트랜스펙션을 위한 바이러스 서열을 포함할 수 있다. 대안적으로, 작제물은 에피솜 복제가 가능한 벡터, 예를 들어, EPV 및 EBV 벡터로 통합될 수 있다. iRNA의 재조합 발현을 위한 작제물은 표적 세포에서의 iRNA의 발현을 보장하기 위해 일반적으로 조절 성분, 예를 들어, 프로모터, 인핸서 등을 필요로 할 것이다. 벡터 및 작제물을 고려하는 다른 양태가 하기에 추가로 기재된다.
iRNA의 전달에 유용한 벡터는 요망되는 표적 세포 또는 조직에서 iRNA의 발현에 충분한 조절 성분(프로모터, 인핸서 등)을 포함할 것이다. 조절 성분은 항시성 또는 조절/유도성 발현을 제공하도록 선택될 수 있다.
iRNA의 발현은, 예를 들어, 특정 생리학적 조질인자, 예를 들어, 순환 글루코스 수준, 또는 호르몬에 민감한 유도성 조절 서열을 이용함으로써 정밀하게 조절될 수 있다(Docherty et al., 1994, FASEB J. 8:20-24). 세포 또는 포유동물에서 dsRNA 발현의 조절에 적합한 상기 유도성 발현 시스템은, 예를 들어, 엑디손(ecdysone), 에스트로겐, 프로게스테론, 테트라사이클린, 이합체화의 화학적 유도인자, 및 이소프로필-β-D1-티오갈락토피라노시드(IPTG)에 의한 조절을 포함한다. 당업자는 iRNA 트랜스진의 의도된 사용을 기초로 하여 적절한 조절/프로모터 서열을 선택할 수 있을 것이다.
한 특정 구현예에서, iRNA를 인코딩하는 핵산 서열을 함유하는 바이러스 벡터가 사용될 수 있다. 예를 들어, 레트로바이러스 벡터가 사용될 수 있다(Miller et al., Meth. Enzymol. 217:581-599 (1993) 참조). 이들 레트로바이러스 벡터는 바이러스 유전체의 정확한 패키징 및 숙주 세포 DNA로의 통합에 필요한 성분을 함유한다. iRNA를 인코딩하는 핵산 서열이 환자로의 핵산의 전달을 촉진하는 하나 이상의 벡터로 클로닝된다. 레트로바이러스 벡터에 관한 더욱 세부사항은, 예를 들어, 화학요법에 더욱 내성인 줄기세포를 제조하기 위해 조혈 줄기세포로 mdr1 유전자를 전달하기 위한 레트로바이러스 벡터의 사용을 기재하는 문헌[Boesen et al., Biotherapy 6:291-302 (1994)]에서 발견될 수 있다. 유전자 요법에서의 레트로바이러스 벡터의 사용을 예시하는 다른 참고문헌은 문헌[Clowes et al., J. Clin. Invest. 93:644-651 (1994); Kiem et al., Blood 83:1467-1473 (1994); Salmons and Gunzberg, Human Gene Therapy 4:129-141 (1993); and Grossman and Wilson, Curr. Opin. in Genetics and Devel. 3:110-114 (1993)]이다. 사용에 고려되는 렌티바이러스 벡터는, 예를 들어, 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 6,143,520호; 5,665,557호; 및 5,981,276호에 기재된 HIV 기반 벡터를 포함한다.
iRNA의 전달에서 사용하기 위해 아데노바이러스가 또한 고려된다. 아데노바이러스는, 예를 들어, 호흡기 상피로 유전자를 전달하기 위한 특히 매력적인 비히클이다. 아데노바이러스는 호흡기 상피를 자연적으로 감염시키고, 여기서 이들은 가벼운 질병을 야기한다. 아데노바이러스 기반 전달 시스템에 대한 다른 표적은 간, 중추신경계, 내피 세포, 및 근육이다. 아데노바이러스는 분열하지 않는 세포를 감염시킬 수 있는 장점을 갖는다. 문헌[Kozarsky and Wilson, Current Opinion in Genetics and Development 3:499-503 (1993)]에서는 아데노바이러스-기반 유전자 요법의 개관이 제시되어 있다. 문헌[Bout et al., Human Gene Therapy 5:3-10 (1994)]에서는 레서스 원숭이의 호흡기 상피로 유전자를 전달하기 위한 아데노바이러스 벡터의 사용이 설명되어 있다. 유전자 요법에서의 아데노바이러스의 사용의 다른 예는 문헌[Rosenfeld et al., Science 252:431-434 (1991); Rosenfeld et al., Cell 68:143-155 (1992); Mastrangeli et al., J. Clin. Invest. 91:225-234 (1993); PCT Publication W094/12649; and Wang, et al., Gene Therapy 2:775-783 (1995)]에서 발견될 수 있다. 본 발명에서 특정된 iRNA를 발현시키기에 적합한 AV 벡터, 재조합 AV 벡터를 작제하기 위한 방법, 및 표적 세포로 벡터를 전달하기 위한 방법은 문헌[Xia H et al. (2002), Nat. Biotech. 20:1006-1010]에 기재되어 있다.
아데노-관련 바이러스(AAV) 벡터의 사용이 또한 고려된다(Walsh et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 204:289-300 (1993); U.S. Pat. No. 5,436,146). 한 구현예에서, iRNA는, 예를 들어, U6 또는 H1 RNA 프로모터, 또는 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로모터를 갖는 재조합 AAV 벡터로부터의 2개의 별개의 상보적인 단일-가닥 RNA 분자로 발현될 수 있다. 본 발명에서 특정된 dsRNA를 발현시키기에 적합한 AAV 벡터, 재조합 AV 벡터를 작제하기 위한 방법, 및 표적 세포로 벡터를 전달하기 위한 방법이, 전체 개시내용이 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Samulski R et al. (1987), J. Virol. 61:3096-3101; Fisher K J et al. (1996), J. Virol, 70: 520-532; Samulski R et al. (1989), J. Virol. 63:3822-3826; U.S. Pat. No. 5,252,479; U.S. Pat. No. 5,139,941; International Patent Application No. WO 94/13788; and International Patent Application No. WO 93/24641]에 기재되어 있다.
또 다른 통상적인 바이러스 벡터는 폭스 바이러스, 예를 들어, 백시니아 바이러스, 예를 들어, 약독화된 백시니아, 예를 들어, 변형된 바이러스 앙카라(Modified Virus Ankara, MVA) 또는 NYVAC, 조류폭스, 예를 들어, 수두 또는 카나리아 발진병이다.
바이러스 벡터의 향성(tropism)은 다른 바이러스로부터의 외피 단백질 또는 다른 표면 항원으로 벡터를 슈도타이핑(pseudotyping)시키거나, 적절한 경우 다양한 바이러스 캡시드 단백질을 치환시킴으로써 변형될 수 있다. 예를 들어, 렌티바이러스 벡터는 수포성 구내염 바이러스(VSV), 광견병, 에볼라, 모콜라(Mokola) 바이러스 등으로부터의 표면 단백질로 슈도타이핑될 수 있다. AAV 벡터는 다양한 캡시드 단백질 혈청형을 발현하도록 벡터를 조작함으로써 다양한 세포를 표적화하도록 제조될 수 있으며, 예를 들어, 전체 개시내용이 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Rabinowitz J E et al. (2002), J Virol 76:791-801]을 참조하라.
벡터의 약학적 제조물은 허용되는 희석제 중의 벡터를 포함할 수 있거나, 유전자 전달 비히클이 임베딩(imbedding)되는 서방형 매트릭스를 포함할 수 있다. 대안적으로, 레트로바이러스 벡터와 같은 완전한 유전자 전달 벡터가 재조합 세포로부터 온전하게 생성될 수 있는 경우, 약학적 제조물은 유전자 전달 시스템을 생성하는 하나 이상의 세포를 포함할 수 있다.
III. iRNA를 함유하는 약학적 조성물
한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 iRNA, 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다. iRNA를 함유하는 약학적 조성물은 ALAS1 유전자의 발현 또는 활성과 관련된 질병 또는 장애(예를 들어, 포르피린 경로와 관련된 장애)를 치료하는데 유용하다. 이러한 약학적 조성물은 전달 방식을 기초로 하여 제형화된다. 예를 들어, 조성물은 비경구 전달을 통해, 예를 들어, 정맥내(IV) 전달에 의해 전신 투여용으로 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 조성물(예를 들어, LNP 제형)은 정맥내 전달용으로 제형화된다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 조성물(예를 들어, GalNAc 컨쥬게이트를 포함하는 조성물)은 피하 전달용으로 제형화된다.
본원에 특정된 약학적 조성물은 ALAS1 유전자의 발현을 억제하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 일반적으로, iRNA의 적합한 용량은 하루 당 수용자의 체중 킬로그램 당 0.01 내지 200.0 밀리그램의 범위, 일반적으로 하루 당 체중 킬로그램 당 1 내지 50 ㎎의 범위 내일 것이다. 예를 들어, dsRNA는 단일 용량 당 0.05　㎎/㎏, 0.5　㎎/㎏, 1 ㎎/㎏, 1.5 ㎎/㎏, 2 ㎎/㎏, 3 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏, 20 ㎎/㎏, 30　㎎/㎏, 40 ㎎/㎏, 또는 50 ㎎/㎏으로 투여될 수 있다. 약학적 조성물은 하루에 1회 투여될 수 있거나, iRNA는 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 2, 3 또는 그 초과의 하위용량으로 투여될 수 있거나, 심지어 조절 방출 제형을 통한 연속적 주입 또는 전달을 이용하여 투여될 수 있다. 상기 경우에, 각각의 하위용량에 함유된 iRNA는 전체 일일 투여량을 달성하는 것에 부합하게 적어야 한다. 투여량 단위는 또한, 예를 들어, 수일의 기간에 걸쳐 iRNA의 지속된 방출을 제공하는 통상적인 지속 방출 제형을 이용하여 수일에 걸친 전달용으로 배합될 수 있다. 지속 방출 제형은 당분야에 널리 공지되어 있으며, 본 발명의 작용제와 함께 사용될 수 있는 바와 같이 특정 부위에서의 작용제의 전달에 특히 유용하다. 이러한 구현예에서, 투여량 단위는 일일 용량의 부합하는 배수를 함유한다.
ALAS1 수준에 대한 단일 용량의 효과는 오래 지속될 수 있어, 이후의 용량은 3, 4 또는 5일 이하의 간격, 또는 1, 2, 3 또는 4주 이하의 간격으로 투여된다.
당업자는 질병 또는 장애의 중증도, 이전 치료, 대상체의 일반 건강 및/또는 연령, 및 존재하는 다른 질병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 특정 요인이 대상체를 효과적으로 치료하는데 필요한 투여량 및 시기에 영향을 미칠 수 있음을 인지할 것이다. 더욱이, 치료적 유효량의 조성물을 이용한 대상체의 치료는 단일 치료 또는 일련의 치료를 포함할 수 있다. 본 발명에 의해 포함되는 개별적 iRNA에 대한 효과적인 투여량 및 생체내 반감기의 추정은 통상적인 방법을 이용하거나, 본원의 어딘가에 기재된 바와 같은 적절한 동물 모델을 이용한 생체내 시험을 기초로 하여 이루어질 수 있다.
마우스 유전학에서의 진척은 다양한 인간 질병, 예를 들어, ALAS1 발현과 관련된 병리학적 과정(예를 들어, 포르피린 또는 포르피린 경로에서의 결합을 수반하는 병리학적 과정, 예를 들어, 포르피린증)의 연구를 위한 다수의 마우스 모델을 발생시켰다. 이러한 모델은 iRNA의 생체내 시험, 뿐만 아니라 치료적 유효 용량 및/또는 유효 투여 요법을 결정하는데 이용될 수 있다.
적합한 마우스 모델은, 예를 들어, 인간 ALAS1을 발현하는 트랜스진을 함유하는 마우스이다. 넉-인(knock-in) 돌연변이(예를 들어, 인간에서 급성 간성 포르피린증과 관련된 돌연변이)를 갖는 마우스는 ALAS1 siRNA의 치료적 유효 투여량 및/또는 투여 기간을 결정하는데 이용될 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명에 특정된 iRNA 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 제형을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 국소 또는 전신 치료가 요망되는지의 여부 및 치료되는 영역에 따라 다수의 방식으로 투여될 수 있다. 투여는 국소(예를 들어, 경피 패치에 의함), 폐, 예를 들어, 네뷸라이저에 의한 것을 포함하는 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기, 기관내, 비내, 표피 및 경피, 경구 또는 비경구 투여일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복막내 또는 근내 주사 또는 주입, 피하, 예를 들어, 이식 장치를 통한 피하, 또는 두개내, 예를 들어, 실질내, 수막강내 또는 뇌실내 투여를 포함한다.
iRNA는 특정 조직, 예를 들어, 적혈구를 생성시키는 조직으로 표적화하는 방식으로 전달될 수 있다. 예를 들어, iRNA는 골수, 간(예를 들어, 간의 간세포), 임파선, 비장, 폐(예를 들어, 폐의 흉막) 또는 척추로 전달될 수 있다. 한 구현예에서, iRNA는 골수로 전달된다.
국소 투여를 위한 약학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 젤, 점적, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 약학적 담체, 수성, 분말, 또는 유성 베이스(base), 증점제 등이 필요하거나 요망될 수 있다. 코팅된 콘돔, 장갑 등이 또한 유용할 수 있다. 적합한 국소 제형은 본 발명에서 특정된 iRNA가 국소 전달제, 예를 들어, 지질, 리포솜, 지방산, 지방산 에스테르, 스테로이드, 킬레이트제 및 계면활성제와 혼합되어 있는 제형을 포함한다. 적합한 지질 및 리포솜은 중성(예를 들어, 디올레오일포스파티딜 DOPE 에탄올아민, 디미리스토일포스파티딜 콜린 DMPC, 디스테아로일포스파티딜 콜린), 음성(예를 들어, 디미리스토일포스파티딜 글리세롤 DMPG) 및 양이온성(예를 들어, 디올레오일테트라메틸아미노프로필 DOTAP 및 디올레오일포스파티딜 에탄올아민 DOTMA)을 포함한다. 본 발명에서 특정된 iRNA는 리포솜 내에서 피막화될 수 있거나, 리포솜, 특히 양이온성 리포솜에 대해 복합체를 형성할 수 있다. 대안적으로, iRNA는 지질, 특히, 양이온성 지질에 대해 복합체화될 수 있다. 적합한 지방산 및 에스테르는 아라키돈산, 올레산, 에이코산산, 라우르산, 카프릴산, 카프르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 디카프레이트, 트리카프레이트, 모노올레인, 디라우린, 글리세릴 1-모노카프레이트, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온, 아실카르니틴, 아실콜린, 또는 C1-20 알킬 에스테르(예를 들어, 이소프로필미리스테이트 IPM), 모노글리세라이드, 디글리세라이드 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 국소 제형은 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 6,747,014호에 상세히 기재되어 있다.
리포솜 제형
약물의 제형화에 대해 연구되고, 사용되는 마이크로에멀젼 외에 많은 조직화된 계면활성제 구조가 존재한다. 이들은 단층, 마이셀, 이중층 및 소포를 포함한다. 소포, 예를 들어, 리포솜은 약물 전달의 관점으로부터 이들의 특이성 및 이들이 제공하는 작용의 지속기간으로 인해 큰 관심을 끌었었다. 본 발명에서 사용되는 용어 "리포솜"은 구체 이중층 또는 이중층들 내에 배열되는 양쪽성 지질로 구성된 소포를 의미한다.
리포솜은 친유성 물질 및 수성 내부로부터 형성되는 막을 갖는 단층 또는 다층 소포이다. 수성 부분은 전달되는 조성물을 함유한다. 양이온성 리포솜은 세포벽에 융합될 수 있는 장점을 갖는다. 세포벽과 효과적으로 융합할 수 없으나 비-양이온성 리포솜은 생체내에서 대식세포에 의해 흡수된다.
온전한 포유동물 피부를 통과하기 위해, 지질 소포는 적합한 경피 구배의 영향 하에서 50 nm 미만의 직경을 각각 갖는 일련의 미세 포어를 통해 통과해야 한다. 따라서, 고도로 변형될 수 있고, 상기 미세 포어를 통해 통과할 수 있는 리포솜을 이용하는 것이 요망된다.
리포솜의 추가 장점은 자연 인지질로부터 획득된 리포솜이 생체적합성 및 생물분해성이고; 리포솜이 광범위한 물 및 지질 가용성 약물을 포함할 수 있고; 리포솜이 이들의 내부의 구획 내의 피막화된 약물을 대사 및 분해로부터 보호할 수 있는 것을 포함한다(Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 245). 리포솜 제형의 제조에서 중요한 고려사항은 지질 표면 전하, 소포 크기 및 리포솜의 수성 부피이다.
리포솜은 작용 부위로의 활성 성분의 운반 및 전달에 유용하다. 리포솜 막은 생물학적 막과 구조적으로 유사하므로, 리포솜이 조직에 적용되는 경우, 리포솜은 세포막과 융합되기 시작하고, 리포솜 및 세포의 융합이 진행됨에 따라, 리포솜 내용물이 활성제가 작용할 수 있는 세포로 옮겨진다.
리포솜 제형은 많은 약물에 대한 전달 방식으로서 광범위한 연구가 집중되어 왔다. 국소 투여를 위해, 리포솜이 다른 제형에 비해 여러 장점을 제공한다는 증거가 증가하고 있다. 상기 장점은 투여되는 약물의 높은 전신 흡수와 관련된 감소된 부작용, 요망되는 표적에서의 투여된 약물의 증가된 축적, 및 친수성 및 소수성인 매우 다양한 약물을 피부에 투여하는 능력을 포함한다.
여러 보고서에서 피부로 고분자량 DNA를 포함하는 작용제를 전달하는 리포솜의 능력이 상술되었다. 진통제, 항체, 호르몬 및 고분자량 DNA를 포함하는 화합물이 피부에 투여되었다. 적용 대부분은 상표피의 표적화를 발생시켰다.
리포솜은 2개의 광범위한 부류로 나뉜다. 양이온성 리포솜은 음성으로 하전된 DNA 분자와 상호작용하여 안정적인 복합체를 형성하는 양성으로 하전된 리포솜이다. 양성으로 하전된 DNA/리포솜 복합체는 음성으로 하전된 세포 표면에 결합하고, 엔도솜 내에 내재화된다. 엔도솜 내의 산성 pH로 인해, 리포솜은 파열되고, 이들의 내용물을 세포 세포질로 방출시킨다(Wang et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1987, 147, 980-985).
pH-민감성이거나 음성으로 하전된 리포솜은 핵산과 복합체화되지 않고 핵산을 엔트랩핑(entrapping)시킨다. DNA 및 지질 둘 모두는 유사하게 하전되므로, 복합체 형성이 아니라 반발작용이 발생한다. 그럼에도 불구하고, 일부 DNA는 상기 리포솜의 수성 내부에 엔트랩핑된다. 배양 중인 세포 단층으로 티미딘 키나제 유전자를 인코딩하는 DNA를 전달하기 위해 pH-민감성 리포솜이 사용되었다. 외생성 유전자의 발현이 표적 세포에서 검출되었다(Zhou et al., Journal of Controlled Release, 1992, 19, 269-274).
리포솜 조성물의 한 주요 유형은 자연-유래 포스파티딜콜린이 아닌 인지질을 포함한다. 예를 들어, 중성 리포솜 조성물이 디미리스토일 포스파티딜콜린(DMPC) 또는 디팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC)으로부터 형성될 수 있다. 음이온성 리포솜 조성물은 일반적으로 디미리스토일 포스파티딜글리세롤로부터 형성되는 한편, 음이온성 융합유도 리포솜은 주로 디올레오일 포스파티딜에탄올아민(DOPE)으로부터 형성된다. 또 다른 유형의 리포솜 조성물이 포스파티딜콜린(PC), 예를 들어, 대두 PC, 및 란(egg) PC로부터 형성된다. 또 다른 유형은 인지질 및/또는 포스파티딜콜린 및/또는 콜레스테롤의 혼합물로부터 형성된다.
여러 연구에서 피부로의 리포솜 약물 제형의 국소적 전달을 평가하였다. 기니아 피그 피부에 대한 인터페론 함유 리포솜의 적용은 피부 헤르페스 상처의 감소를 발생시킨 반면, 다른 수단(예를 들어, 용액 또는 에멀젼으로)을 통한 인터페론의 전달은 효과가 없었다(Weiner et al., Journal of Drug Targeting, 1992, 2, 405-410). 추가로, 추가 연구에서 수성 시스템을 이용한 인터페론의 투여를 위한 리포솜 제형의 일부로서 투여된 인터페론의 효능을 시험하였고, 리포솜 제형이 수성 투여에 비해 우수한 것으로 결론내려졌다(du Plessis et al., Antiviral Research, 1992, 18, 259-265).
피부에 대한 약물의 전달에서의 유용성을 결정하기 위해, 비-이온성 리포솜 시스템, 특히 비-이온성 계면활성제 및 콜레스테롤을 포함하는 시스템을 또한 시험하였다. 마우스 피부의 진피로 사이클로스포린-A를 전달하기 위해 Novasome™ I(글리세릴 디라우레이트/콜레스테롤/폴리옥시에틸렌-10-스테아릴 에테르) 및 Novasome™ II(글리세릴 디스테아레이트/콜레스테롤/폴리옥시에틸렌-10-스테아릴 에테르)를 포함하는 비이온성 리포솜 제형이 이용되었다. 결과는 상기 비이온성 리포솜 시스템이 피부의 다양한 층으로의 사이클로스포린 A의 침착을 촉진하는데 효과적인 것을 나타내었다(Hu et al. S.T.P.Pharma. Sci., 1994, 4, 6, 466).
리포솜은 또한 "입체적으로 안정화된" 리포솜을 포함하고, 본원에서 사용되는 상기 용어는 리포솜으로 통합되는 경우 특화된 지질이 결핍된 리포솜에 비해 향상된 순환 수명을 발생시키는 하나 이상의 특화된 지질을 포함하는 리포솜을 나타낸다. 입체적으로 안정화된 리포솜의 예는 리포솜의 소포-형성 지질 부분의 일부가 (A) 하나 이상의 당지질, 예를 들어, 모노시알로강글리오시드 GM1을 포함하거나, (B) 하나 이상의 친수성 중합체, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 모이어티로 유도체화된 것이다. 임의의 특정 이론으로 한정하고자 하는 것은 아니지만, 적어도 강글리오시드, 스핑고미엘린, 또는 PEG-유도체화된 지질을 함유하는 입체적으로 안정화된 리포솜에 대해, 상기 입체적으로 안정화된 리포솜의 향상된 순환 반감기는 망상내피계(RES)의 세포로의 감소된 흡수로부터 유래되는 것으로 당분야에서 생각된다(Allen et al., FEBS Letters, 1987, 223, 42; Wu et al., Cancer Research, 1993, 53, 3765).
하나 이상의 당지질을 포함하는 다양한 리포솜이 당분야에 공지되어 있다. 문헌[Papahadjopoulos et al. (Ann. N.Y. Acad. Sci., 1987, 507, 64)]에는 리포솜의 혈액 반감기를 개선시키는 모노시알로강글리오시드 GM1, 갈락토세레브로시드 설페이트 및 포스파티딜이노시톨의 능력이 보고되어 있다. 이러한 발견은 문헌[Gabizon et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1988, 85, 6949)]에 해설되어 있다. 미국 특허 4,837,028호 및 WO 88/04924호(둘 모두 Allen et al.)에는 (1) 스핑고미엘린 및 (2) 강글리오시드 GM1 또는 갈락토세레브로시드 설페이트 에스테르를 포함하는 리포솜이 개시되어 있다. 미국 특허 5,543,152호(Webb et al.)에는 스핑고미엘린을 포함하는 리포솜이 개시되어 있다. 1,2-sn-디미리스토일포스파티딜콜린을 포함하는 리포솜이 WO 97/13499호(Lim et al)에 개시되어 있다.
하나 이상의 친수성 중합체와 함께 유도체화된 지질을 포함하는 많은 리포솜, 및 이의 제조 방법이 당분야에 공지되어 있다. 문헌[Sunamoto et al. (Bull. Chem. Soc. Jpn., 1980, 53, 2778)]에는 PEG 모이어티를 함유하는 비이온성 세제 2C1215G를 포함하는 리포솜이 기재되어 있다. 문헌[Illum et al. (FEBS Lett., 1984, 167, 79)]에는 중합체 글리콜을 이용한 폴리스티렌 입자의 친수성 코팅이 유의하게 향상된 혈액 반감기를 발생시키는 것이 기재되어 있다. 폴리알킬렌 글리콜(예를 들어, PEG)의 카르복실기의 부착에 의해 변형된 합성 인지질이 문헌[Sears (U.S. Pat. Nos. 4,426,330 and 4,534,899)]에 기재되어 있다. 문헌[Klibanov et al. (FEBS Lett., 1990, 268, 235)]에는 PEG 또는 PEG 스테아레이트와 함께 유도체화된 포스파티딜에탄올아민(PE)을 포함하는 리포솜이 혈액 순환 반감기에서 유의한 증가를 갖는 것을 나타내는 실험이 기재되어 있다. 문헌[Blume et al. (Biochimica et Biophysica Acta, 1990, 1029, 91)]에는 디스테아로일포스파티딜에탄올아민(DSPE) 및 PEG의 조합물로부터 형성된 DSPE-PEG와 같은 다른 PEG-유도체화된 인지질에 대한 상기 관찰이 연장되어 있다. 외부 표면 상에 공유적으로 결합된 PEG 모이어티를 갖는 리포솜이 유럽 특허 EP 0 445 131 B1호 및 WO 90/04384호(Fisher)에 기재되어 있다. 1 내지 20 몰 퍼센트의 PEG와 함께 유도체화된 PE를 함유하는 리포솜 조성물, 및 이의 사용 방법이 Woodle et al.의 미국 특허 5,013,556호 및 5,356,633호 및 Martin et al.의 미국 특허 5,213,804호 및 유럽 특허 EP 0 496 813 B1호에 기재되어 있다. 다수의 다른 지질-중합체 컨쥬게이트를 포함하는 리포솜이 WO 91/05545호 및 미국 특허 5,225,212호(둘 모두 Martin et al.) 및 WO 94/20073호(Zalipsky et al.)에 개시되어 있다. PEG-변형된 세라미드 지질을 포함하는 리포솜이 WO 96/10391호(Choi et al.)에 기재되어 있다. 미국 특허5,540,935호(Miyazaki et al.) 및 미국 특허 5,556,948호(Tagawa et al.)에는 표면 상에서 기능성 모이어티로 추가로 유도체화될 수 있는 PEG-함유 리포솜이 기재되어 있다.
핵산을 포함하는 다수의 리포솜이 당분야에 공지되어 있다. WO 96/40062호(Thierry et al.)에는 리포솜 내에 고분자량 핵산을 피막화시키는 방법이 개시되어 있다. 미국 특허 5,264,221호(Tagawa et al.)에는 단백질-결합된 리포솜이 개시되어 있고, 상기 리포솜의 내용물이 dsRNA를 포함할 수 있는 것이 주장되어 있다. 미국 특허 5,665,710호(Rahman et al.)에는 리포솜 내에 올리고데옥시뉴클레오티드를 피막화시키는 특정 방법이 기재되어 있다. WO 97/04787호(Love et al.)에는 raf 유전자에 표적화된 dsRNA를 포함하는 리포솜이 개시되어 있다.
트랜스퍼솜(transfersome)은 리포솜의 또 다른 유형이며, 약물 전달 비히클에 대한 매력적인 후보자인 고도로 변형 가능한 지질 응집물이다. 트랜스퍼솜은 이들이 비말보다 작은 포어를 통해 용이하게 통과할 수 있는 매우 고도로 변형 가능한 지질 비말로 기재될 수 있다. 트랜스퍼솜은 이들이 사용되는 환경에 적합화될 수 있고, 예를 들어, 이들은 자가-최적화(피부 내의 포어의 형태에 적합화)되고, 자가-복구되고, 종종 단편화 없이 이들의 표적에 도달하고, 종종 자가-로딩된다. 트랜스퍼솜을 제조하기 위해, 표면 가장자리-활성제(edge-activator), 보통 계면활성제를 표준 리포솜 조성물에 첨가하는 것이 가능하다. 피부에 혈청 알부민을 전달하기 위해 트랜스퍼솜이 사용되어 왔다. 혈청 알부민의 트랜스퍼솜-매개 전달은 혈청 알부민을 함유하는 용액의 피하 주사만큼 효과적인 것으로 밝혀졌다.
계면활성제는 제형, 예를 들어, 에멀젼(마이크로에멀젼을 포함함) 및 리포솜에서 널리 적용된다. 자연 및 합성 둘 모두인 많은 상이한 유형의 계면활성제의 특성을 분류하고 등급화시키는 가장 흔한 방식은 친수성/친유성 균형(hydrophile/lipophile balance, HLB)의 사용에 의한 것이다. 친수성기("헤드"로도 공지됨)의 특성은 제형에서 사용되는 다양한 계면활성제를 분류하기에 가장 유용한 수단을 제공한다(Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1988, p. 285).
계면활성제 분자가 이온화되지 않는 경우, 이는 비이온성 계면활성제로 분류된다. 비이온성 계면활성제는 약학적 및 미용 제품에 광범위하게 적용되고, 광범위한 pH 값에 걸쳐 사용 가능하다. 일반적으로, 이들의 HLB 값은 이들의 구조에 따라 2 내지 약 18의 범위이다. 비이온성 계면활성제는 비이온성 에스테르, 예를 들어, 에틸렌 글리콜 에스테르, 프로필렌 글리콜 에스테르, 글리세릴 에스테르, 폴리글리세릴 에스테르, 소르비탄 에스테르, 수크로스 에스테르, 및 에톡실화된 에스테르를 포함한다. 비이온성 알칸올아미드 및 에테르, 예를 들어, 지방 알콜 에톡실레이트, 프로폭실화된 알콜, 및 에톡실화/프로폭실화 블록 공중합체가 또한 상기 부류에 포함된다. 폴리옥시에틸렌 계면활성제가 비이온성 계면활성제 부류의 가장 대중적인 일원이다.
계면활성제 분자가 음성 전하를 갖고, 물에 용해되거나 분산되는 경우, 계면활성제는 음이온성으로 분류된다. 음이온성 계면활성제는 카르복실레이트, 예를 들어, 비누, 아실 락틸레이트, 아미노산의 아실 아미드, 황산의 에스테르, 예를 들어, 알킬 설페이트 및 에톡실화된 알킬 설페이트, 설포네이트, 예를 들어, 알킬 벤젠 설포네이트, 아실 이세티오네이트, 아실 타우레이트 및 설포석시네이트, 및 포스페이트를 포함한다. 음이온성 계면활성제 부류의 가장 중요한 일원은 알킬 설페이트 및 비누이다.
계면활성제 분자가 양성 전하를 갖고, 물에 용해되거나 분산되는 경우, 계면활성제는 양이온성으로 분류된다. 양이온성 계면활성제는 4차 암모늄 염 및 에톡실화된 아민을 포함한다. 4차 암모늄 염이 상기 부류의 가장 많이 사용되는 일원이다.
계면활성제 분자가 양성 또는 음성 전하를 갖는 능력을 갖는 경우, 계면활성제는 양쪽성으로 분류된다. 양쪽성 계면활성제는 아크릴산 유도체, 치환된 알킬아미드, N-알킬베타인 및 포스파티드를 포함한다.
약물 제품, 제형 및 에멀젼에서의 계면활성제의 사용이 개관되어 있다(Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1988, p. 285).
핵산 지질 입자
한 구현예에서, 본 발명에서 특정된 ALAS1 dsRNA는 지질 제형 내에 완전히 피막화되어, 예를 들어, SPLP, pSPLP, SNALP, 또는 다른 핵산-지질 입자가 형성된다. 본원에서 사용되는 용어 "SNALP"는 SPLP를 포함하는 안정적인 핵산-지질 입자를 나타낸다. 본원에서 사용되는 용어 "SPLP"는 지질 소포 내에 피막화된 플라스미드 DNA를 포함하는 핵산-지질 입자를 나타낸다. SNALP 및 SPLP는 통상적으로 양이온성 지질, 비-양이온성 지질, 및 입자의 응집을 방지하는 지질(예를 들어, PEG-지질 컨쥬게이트)을 함유한다. SNALP 및 SPLP는 전신 적용에 매우 유용한데, 이는 이들이 정맥내(i.v.) 주사 후에 연장된 순환 반감기를 나타내고, 원위 부위(예를 들어, 투여 부위와 신체적으로 떨어진 부위)에 축적되기 때문이다. SPLP는 PCT 공개 WO 00/03683호에 기재된 바와 같은 피막화된 축합 작용제-핵산 복합체를 포함하는 "pSPLP"를 포함한다. 본 발명의 입자는 통상적으로 약 50 nm 내지 약 150 nm, 더욱 통상적으로 약 60 nm 내지 약 130 nm, 더욱 통상적으로 약 70 nm 내지 약 110 nm, 가장 통상적으로 약 70 nm 내지 약 90 nm의 평균 직경을 갖고, 실질적으로 비독성이다. 또한, 본 발명의 핵산-지질 입자에 존재시 핵산은 뉴클레아제를 이용한 분해에 대해 수용액에서 내성이 있다. 핵산-지질 입자 및 이의 제조 방법은, 예를 들어, 미국 특허 5,976,567호; 5,981,501호; 6,534,484호; 6,586,410호; 6,815,432호; 및 PCT 공개 WO 96/40964호에 개시되어 있다.
한 구현예에서, 지질 대 약물 비(질량/질량 비)(예를 들어, 지질 대 dsRNA 비)는 약 1:1 내지 약 50:1, 약 1:1 내지 약 25:1, 약 3:1 내지 약 15:1, 약 4:1 내지 약 10:1, 약 5:1 내지 약 9:1, 또는 약 6:1 내지 약 9:1의 범위 내일 것이다.
양이온성 지질은, 예를 들어, N,N-디올레일-N,N-디메틸암모늄 클로라이드(DODAC), N,N-디스테아릴-N,N-디메틸암모늄 브로마이드(DDAB), N-(I-(2,3-디올레오일옥시)프로필)-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드(DOTAP), N-(I-(2,3-디올레일옥시)프로필)-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드(DOTMA), N,N-디메틸-2,3-디올레일옥시)프로필아민(DODMA), 1,2-디리놀레일옥시-N,N-디메틸아미노프로판(DLinDMA), 1,2-디리놀레닐옥시-N,N-디메틸아미노프로판(DLenDMA), 1,2-디리놀레일카르바모일옥시-3-디메틸아미노프로판(DLin-C-DAP), 1,2-디리놀레이옥시-3-(디메틸아미노)아세톡시프로판(DLin-DAC), 1,2-디리놀레이옥시-3-모르폴리노프로판(DLin-MA), 1,2-디리놀레오일-3-디메틸아미노프로판(DLinDAP), 1,2-디리놀레일티오-3-디메틸아미노프로판(DLin-S-DMA), 1-리놀레오일-2-리놀레일옥시-3-디메틸아미노프로판(DLin-2-DMAP), 1,2-디리놀레일옥시-3-트리메틸아미노프로판 클로라이드 염(DLin-TMA.Cl), 1,2-디리놀레오일-3-트리메틸아미노프로판 클로라이드 염(DLin-TAP.Cl), 1,2-디리놀레일옥시-3-(N-메틸피페라지노)프로판(DLin-MPZ), 또는 3-(N,N-디리놀레일아미노)-1,2-프로판디올(DLinAP), 3-(N,N-디올레일아미노)-1,2-프로판디오(DOAP), 1,2-디리놀레일옥소-3-(2-N,N-디메틸아미노)에톡시프로판(DLin-EG-DMA), 1,2-디리놀레닐옥시-N,N-디메틸아미노프로판(DLinDMA), 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노메틸-[1,3]-디옥솔란(DLin-K-DMA) 또는 이들의 유사체, (3aR,5s,6aS)-N,N-디메틸-2,2-디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디에닐)테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-5-아민(ALN100), (6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일 4-(디메틸아미노)부타노에이트(MC3), 1,1'-(2-(4-(2-((2-(비스(2-하이드록시도데실)아미노)에틸)(2-하이드록시도데실)아미노)에틸)피페라진-1-일)에틸아잔디일)디도데칸-2-올(Tech G1), 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 양이온성 지질은 입자 내에 존재하는 전체 지질의 약 20 mol % 내지 약 50 mol % 또는 약 40 mol %로 포함될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 화합물 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노에틸-[1,3]-디옥솔란이 지질-siRNA 나노입자를 제조하는데 사용될 수 있다. 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노에틸-[1,3]-디옥솔란의 합성은 참조로서 본원에 포함되는 2008년 10월 23일에 출원된 미국 가출원 61/107,998호에 기재되어 있다.
한 구현예에서, 지질-siRNA 입자는 63.0 ± 20 nm의 입자 크기 및 0.027 siRNA/지질 비와 함께, 40%의 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노에틸-[1,3]-디옥솔란: 10%의 DSPC: 40%의 콜레스테롤: 10%의 PEG-C-DOMG(몰 퍼센트)를 포함한다.
비-양이온성 지질은 디스테아로일포스파티딜콜린(DSPC), 디올레오일포스파티딜콜린(DOPC), 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 디올레오일포스파티딜글리세롤(DOPG), 디팔미토일포스파티딜글리세롤(DPPG), 디올레오일-포스파티딜에탄올아민(DOPE), 팔미토일올레오일포스파티딜콜린(POPC), 팔미토일올레오일포스파티딜에탄올아민(POPE), 디올레오일-포스파티딜에탄올아민 4-(N-말레이미도메틸)-사이클로헥산-1-카르복실레이트(DOPE-mal), 디팔미토일 포스파티딜 에탄올아민(DPPE), 디미리스토일포스포에탄올아민(DMPE), 디스테아로일-포스파티딜-에탄올아민(DSPE), 16-O-모노메틸 PE, 16-O-디메틸 PE, 18-1-트랜스 PE, 1-스테아로일-2-올레오일-포스파티디에탄올아민(SOPE), 콜레스테롤, 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 음이온성 지질 또는 중성 지질일 수 있다. 비-양이온성 지질은 콜레스테롤이 포함되는 경우 입자에 존재하는 전체 지질의 약 5 mol % 내지 약 90 mol %, 약 10 mol %, 또는 약 58 mol %로 존재할 수 있다.
입자의 응집을 억제하는 컨쥬게이션된 지질은, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜(PEG)-지질, 비제한적인 예로, PEG-디아실글리세롤(DAG), PEG-디알킬옥시프로필(DAA), PEG-인지질, PEG-세라마이드(Cer), 또는 이들의 혼합물일 수 있다. PEG-DAA 컨쥬게이트는, 예를 들어, PEG-디라우릴옥시프로필(Ci2), PEG-디미리스틸옥시프로필(Ci4), PEG-디팔미틸옥시프로필(Ci6), 또는 PEG-디스테아릴옥시프로필(C]8)일 수 있다. 입자의 응집을 방지하는 컨쥬게이션된 지질은 입자에 존재하는 전체 지질의 0 mol % 내지 약 20 mol % 또는 약 2 mol %로 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, 핵산-지질 입자는, 예를 들어, 입자에 존재하는 전체 지질의 약 10 mol % 내지 약 60 mol % 또는 약 48 mol %의 콜레스테롤을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, iRNA는 지질 나노입자(LNP) 내에서 제형화된다.
LNP01
한 구현예에서, 리피도이드(lipidoid) ND98·4HCl(MW 1487)(참조로서 본원에 포함되는 2008년 3월 26일에 출원된 미국 특허 출원 12/056,230호 참조), 콜레스테롤(Sigma-Aldrich), 및 PEG-세라미드 C16(Avanti Polar Lipids)가 지질-dsRNA 나노입자(예를 들어, LNP01 입자)를 제조하기 위해 이용될 수 있다. 에탄올 중 각각의 스톡 용액은 다음과 같이 제조될 수 있다: ND98, 133 ㎎/㎖; 콜레스테롤, 25 ㎎/㎖, PEG-세라미드 C16, 100 ㎎/㎖. 이후, ND98, 콜레스테롤, 및 PEG-세라미드 C16 스톡 용액은, 예를 들어, 42:48:10의 몰 비로 조합될 수 있다. 조합된 지질 용액은 최종 에탄올 농도가 약 35% 내지 45%가 되고, 최종 소듐 아세테이트 농도가 약 100 내지 300 mM이 되도록 수성 dsRNA(예를 들어, 소듐 아세테이트 pH 5 중)와 혼합될 수 있다. 지질-dsRNA 나노입자는 통상적으로 혼합시 자연적으로 형성된다. 요망되는 입자 크기 분포에 따라, 생성되는 나노입자 혼합물은, 예를 들어, 써모배럴 압출기(thermobarrel extruder), 예를 들어, Lipex Extruder(Northern Lipids, Inc)를 이용하여 폴리카르보네이트 막(예를 들어, 100 nm 컷-오프)을 통해 압출될 수 있다. 일부 경우에, 압출 단계는 생략될 수 있다. 에탄올 제거 및 동시의 완충액 교환은, 예를 들어, 투석 또는 접선 유동 여과(tangential flow filtration)에 의해 달성될 수 있다. 완충액은, 예를 들어, 약 pH 7, 예를 들어, 약 pH 6.9, 약 pH　7.0, 약 pH 7.1, 약 pH 7.2, 약 pH 7.3, 또는 약 pH 7.4에서 포스페이트 완충 염수(PBS)와 교환될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112016042531523-pct00052
LNP01 제형은, 예를 들어, 참조로서 본원에 포함되는 국제 출원 공개 WO　2008/042973호에 기재되어 있다.
추가의 예시적 지질-dsRNA 제형은 하기 표에 제공된다.
[표 10] 예시적 지질 제형
Figure 112016042531523-pct00053
Figure 112016042531523-pct00054
Figure 112016042531523-pct00055
DSPC: 디스테아로일포스파티딜콜린
DPPC: 디팔미토일포스파티딜콜린
PEG-DMG: PEG-디디미리스토일 글리세롤(C14-PEG, 또는 PEG-C14)(2000의 평균 mol wt를 갖는 PEG)
PEG-DSG: PEG-디스티릴 글리세롤(C18-PEG, 또는 PEG-C18)(2000의 평균 mol wt를 갖는 PEG)
PEG-cDMA: PEG-카바모일-1,2-디미리스틸옥시프로필아민(2000의 평균 mol wt를 갖는 PEG)
SNALP(1,2-디리놀레닐옥시-N,N-디메틸아미노프로판(DLinDMA)) 포함 제형이 참조로서 본원에 포함되는 2009년 4월 15일에 출원된 국제 공개 WO2009/127060호에 기재되어 있다.
XTC 포함 제형은, 예를 들어, 2009년 1월 29일에 출원된 미국 가출원 61/148,366호; 2009년 3월 2일에 출원된 미국 가출원 61/156,851호; 2009년 6월 10일에 출원된 미국 가출원 일련 번호; 2009년 7월 24일에 출원된 미국 가출원 61/228,373호; 2009년 9월 3일에 출원된 미국 가출원 61/239,686호, 및 2010년 1월 29일에 출원된 국제 출원 PCT/US2010/022614호에 기재되어 있으며, 상기 출원 모두는 참조로서 본원에 포함된다.
MC3 포함 제형은, 예를 들어, 2009년 9월 22일에 출원된 미국 가출원 61/244,834호, 2009년 6월 10일에 출원된 미국 가출원 61/185,800호, 및 2010년 6월 10일에 출원된 국제 출원 PCT/US10/28224호에 기재되어 있으며, 상기 출원 모두는 참조로서 본원에 포함된다.
ALNY-100 포함 제형은, 예를 들어, 참조로서 본원에 포함되는 2009년 11월 10일에 출원된 국제 특허 출원 PCT/US09/63933호에 기재되어 있다.
C12-200 포함 제형은 참조로서 본원에 포함되는 2009년 5월 5일에 출원된 미국 가출원 61/175,770호 및 2010년 5월 5일에 출원된 국제 출원 PCT/US10/33777호에 기재되어 있다.
양이온성 지질의 합성
본 발명에서 특정된 핵산-지질 입자에서 사용되는 화합물 중 임의의 화합물, 예를 들어, 양이온성 지질 등은 실시예에 더욱 상세히 기재되는 방법을 포함하는 공지된 유기 합성 기술에 의해 제조될 수 있다. 모든 치환기는 달리 나타내지 않는 한 하기 정의되는 바와 같다.
"알킬"은 1개 내지 24개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지형, 비고리형 또는 고리형의 포화 지방족 탄화수소를 의미한다. 대표적 포화 직쇄 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함하는 한편; 포화 분지형 알킬은 이소프로필, 2차-부틸, 이소부틸, 3차-부틸, 이소펜틸 등을 포함한다. 대표적 포화 고리형 알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하는 한편; 불포화 고리형 알킬은 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐 등을 포함한다.
"알케닐"은 인접한 탄소 원자 사이에 적어도 하나의 이중결합을 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 알케닐은 시스 및 트랜스 이성질체 둘 모두를 포함한다. 대표적 직쇄 및 분지형 알케닐은 에틸에닐, 프로필에닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐 등을 포함한다.
"알키닐"은 인접한 탄소 사이에 적어도 하나의 삼중결합을 추가로 함유하는 상기 정의된 바와 같은 임의의 알킬 또는 알케닐을 의미한다. 대표적 직쇄 및 분지형 알키닐은 아세틸에닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1 부티닐 등을 포함한다.
"아실"은 부착 지점의 탄소가 하기 정의되는 바와 같은 옥소기로 치환된 임의의 알킬, 알케닐, 또는 알키닐을 의미한다. 예를 들어, -C(=O)알킬, -C(=O)알케닐, 및 -C(=O)알키닐은 아실기이다.
"헤테로사이클"은 포화되거나, 불포화되거나, 방향족이고, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 모노사이클릭, 또는 7원 내지 10원 바이사이클릭, 헤테로사이클릭 고리를 의미하며, 상기 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 상기 질소 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있으며, 이러한 헤테로사이클은 상기 헤테로사이클 중 임의의 헤테로사이클이 벤젠 고리에 융합된 바이사이클릭 고리를 포함한다. 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 헤테로사이클은 하기 정의되는 바와 같은 헤테로아릴을 포함한다. 헤테로사이클은 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리지닐, 하이단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로프리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐 등을 포함한다.
용어 "임의로 치환된 알킬", "임의로 치환된 알케닐", "임의로 치환된 알키닐", "임의로 치환된 아실" 및 "임의로 치환된 헤테로사이클"은 치환되는 경우 적어도 하나의 수소 원자가 치환기로 대체되는 것을 의미한다. 옥소 치환기(=O)의 경우, 2개의 수소 원자가 대체된다. 이와 관련하여, 치환기는 옥소, 할로겐, 헤테로사이클, -CN, -ORx, -NRxRy, -NRxC(=O)Ry, -NRxSO2Ry, -C(=O)Rx, -C(=O)ORx, -C(=O)NRxRy, -SOnRx 및 -SOnNRxRy를 포함하며, 여기서 n은 0, 1 또는 2이고, Rx 및 Ry는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로사이클이고, 상기 알킬 및 헤테로사이클 치환기 각각은 옥소, 할로겐, -OH, -CN, 알킬, -ORx, 헤테로사이클, -NRxRy, -NRxC(=O)Ry, -NRxSO2Ry, -C(=O)Rx, -C(=O)ORx, -C(=O)NRxRy, -SOnRx 및 -SOnNRxRy 중 하나 이상으로 추가로 치환될 수 있다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 의미한다.
일부 구현예에서, 본 발명에서 특정된 방법은 보호기의 사용을 필요로 할 수 있다. 보호기 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다(예를 들어, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, Green, T.W. et al., Wiley-Interscience, New York City, 1999 참조). 간단히, 본 발명의 상황 내의 보호기는 작용기의 원치 않는 반응성을 감소시키거나 제거하는 임의의 기이다. 보호기는 특정 반응 동안 작용기의 반응성을 감추기 위해 작용기에 첨가될 수 있고, 이후 본래의 작용기를 나타내기 위해 제거될 수 있다. 일부 구현예에서, "알콜 보호기"가 사용된다. "알콜 보호기"는 알콜 작용기의 원치 않는 반응성을 감소시키거나 제거하는 임의의 기이다. 보호기는 당분야에 널리 공지된 기술을 이용하여 첨가되고 제거될 수 있다.
화학식 A의 합성
한 구현예에서, 본 발명에서 특정된 핵산-지질 입자는 하기 화학식 A의 양이온성 지질을 이용하여 제형화된다:
[화학식 A]
Figure 112016042531523-pct00056
상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 각각이 임의로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, R3 및 R4는 독립적으로 저급 알킬이거나 R3 및 R4는 함께 취해져 임의로 치환되는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 양이온성 지질은 XTC(2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노에틸-[1,3]-디옥솔란)이다. 일반적으로, 상기 화학식 A의 지질은 하기 반응식 1 또는 2에 의해 제조될 수 있고, 여기서 모든 치환기는 달리 지정되지 않는 한 상기 정의된 바와 같다.
[반응식 1]
Figure 112016042531523-pct00057
R1 및 R2가 독립적으로 각각이 임의로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, R3 및 R4가 독립적으로 저급 알킬이거나 R3 및 R4가 함께 취해져 임의로 치환되는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있는 지질 A가 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 케톤(1) 및 브로마이드(2)는 구입될 수 있거나, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화합물(1) 및 화합물(2)의 반응은 케탈(3)을 생성시킨다. 아민(4)을 이용한 케탈(3)의 처리는 화학식 A의 지질을 생성시킨다. 화학식 A의 지질은 화학식 5의 유기 염을 이용하여 상응하는 암모늄 염으로 전환될 수 있고, 여기서 X는 할로겐, 하이드록시드, 포스페이트, 설페이트 등으로부터 선택된 음이온 반대이온이다.
[반응식 2]
Figure 112016042531523-pct00058
대안적으로, 케톤(1) 시작물질은 반응식 2에 따라 제조될 수 있다. 그리냐르 시약(6) 및 시아니드(7)는 구입하거나, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화합물(6) 및 (7)의 반응은 케톤(1)을 발생시킨다. 케톤(1)의 화학식 A의 상응하는 지질로의 전환은 반응식 1에 기재된 바와 같다.
MC3의 합성
DLin-M-C3-DMA(즉, (6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-일 4-(디메틸아미노)부타노에이트)의 제조는 하기와 같다. 디클로로메탄(5 ㎖) 중 (6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-올(0.53 g), 4-N,N-디메틸아미노부티르산 하이드로클로라이드(0.51 g), 4-N,N-디메틸아미노피리딘(0.61 g) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(0.53 g)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 희석된 염산으로 세척한 후, 희석된 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 분획을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 로토바프(rotovap) 상에서 제거하였다. 잔여물을 1-5% 메탄올/디클로로메탄 용리 구배를 이용하여 실리카 겔 컬럼(20 g) 아래로 통과시켰다. 정제된 생성물을 함유하는 분획을 조합시키고, 용매를 제거하여, 무색 오일(0.54 g)을 생성시켰다.
ALNY-100의 합성
케탈 519[ALNY-100]의 합성을 하기 반응식 3을 이용하여 수행하였다:
[반응식 3]
Figure 112016042531523-pct00059
화합물(515)의 합성:
2목(two neck) RBF(1L) 내의 200 ㎖의 무수 THF 중 LiAlH4(3.74 g, 0.09852 mol)의 교반된 현탁액에 70 ㎖의 THF 중 화합물(514)(10 g, 0.04926 mol)의 용액을 질소 대기 하에서 0℃에서 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 4시간 동안 가열 환류시켰다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 완료(TLC에 의함) 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 Na2SO4 용액의 조심스러운 첨가로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 잔여물을 THF로 잘 세척하였다. 여과액 및 세척액을 혼합시키고, 400 ㎖의 디옥산 및 26 ㎖의 농축된 HCl로 희석시키고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하여, 백색 고체로서 화합물(515)의 하이드로클로라이드 염을 생성시켰다. 수율: 7.12 g 1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ= 9.34 (브로드(broad), 2H), 5.68 (s, 2H), 3.74 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 5H).
화합물(516)의 합성:
250 ㎖의 2목 RBF 내의 100 ㎖의 건성 DCM 중 화합물(515)의 교반된 용액에 NEt3(37.2 ㎖, 0.2669 mol)를 첨가하고, 질소 대기 하에서 0℃로 냉각시켰다. 50 ㎖의 건성 DCM 중 N-(벤질옥시-카르보닐옥시)-석신이미드(20 g, 0.08007 mol)를 천천히 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응 완료(TLC에 의해 2시간 내지 3시간) 후, 혼합물을 1N HCl 용액(1 x 100 ㎖) 및 포화 NaHCO3 용액(1 x 50 ㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 이후, 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜, 미정제 물질을 생성시키고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 점착성 덩어리로 화합물(516)을 획득하였다. 수율: 11 g(89%). 1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 7.36-7.27(m, 5H), 5.69 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.96 (br., 1H) 2.74 (s, 3H), 2.60(m, 2H), 2.30-2.25(m, 2H). LC-MS [M+H] -232.3 (96.94%).
화합물(517A) 및 화합물(517B)의 합성:
사이클로펜텐(516)(5 g, 0.02164 mol)을 1목의 500 ㎖ RBF 내의 220 ㎖의 아세톤 및 물(10:1)의 용액에 용해시키고, 여기에 실온에서 N-메틸 모르폴린-N-옥사이드(7.6 g, 0.06492 mol) 및 이후 4.2 ㎖의 3차-부탄올 중 OsO4(0.275 g, 0.00108 mol)의 7.6% 용액을 첨가하였다. 반응 완료(약 3시간) 후, 혼합물을 고체 Na2SO3의 첨가로 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(300 ㎖)으로 희석시키고, 물(2 x 100 ㎖), 및 이후 포화 NaHCO3(1 x 50 ㎖) 용액, 물(1 x 30 ㎖), 및 최종적으로 염수(1 x 50 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 물질의 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제로 부분입체 이성질체의 혼합물을 생성시키고, 이를 prep HPLC에 의해 분리시켰다. 획득량: - 6 g 미정제
517A - 피크-1 (백색 고체), 5.13 g (96%). 1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ= 7.39-7.31(m, 5H), 5.04(s, 2H), 4.78-4.73(m, 1H), 4.48-4.47(d, 2H), 3.94-3.93(m, 2H), 2.71(s, 3H), 1.72-1.67(m, 4H). LC-MS-[M+H]-266.3, [M+NH4+]-283.5 존재, HPLC-97.86%. 입체화학이 X-선에 의해 확인되었다.
화합물(518)의 합성:
화합물(505)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 화합물(518)(1.2 g, 41%)을 무색 오일로 획득하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ= 7.35-7.33(m, 4H), 7.30-7.27(m, 1H), 5.37-5.27(m, 8H), 5.12(s, 2H), 4.75(m,1H), 4.58-4.57(m,2H), 2.78-2.74(m,7H), 2.06-2.00(m,8H), 1.96-1.91(m, 2H), 1.62(m, 4H), 1.48(m, 2H), 1.37-1.25(br m, 36H), 0.87(m, 6H). HPLC-98.65%.
화합물(519)의 합성을 위한 일반 절차:
헥산(15 ㎖) 중 화합물(518)(1 eq)의 용액을 THF(1 M, 2 eq) 중 LAH의 얼음 냉각된 용액에 적하 방식으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 0.5시간에 걸쳐 40℃에서 가열한 후, 얼음 배쓰 상에서 다시 냉각시켰다. 혼합물을 포화 수성 Na2SO4로 조심스럽게 가수분해시킨 후, 셀라이트를 통해 여과시키고, 오일로 감소시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 무색 오일로 획득되는 순수한 화합물(519)(1.3 g, 68%)를 생성시켰다. 13C NMR = 130.2, 130.1 (x2), 127.9 (x3), 112.3, 79.3, 64.4, 44.7, 38.3, 35.4, 31.5, 29.9 (x2), 29.7, 29.6 (x2), 29.5 (x3), 29.3 (x2), 27.2 (x3), 25.6, 24.5, 23.3, 226, 14.1; 전기분무(Electrospray) MS (+ve): C44H8ONO2에 대한 분자량 (M + H)+ 계산치 654.6, 실측치 654.6.
표준 또는 압출을 포함하지 않는 방법에 의해 제조된 제형은 유사한 방식으로 특성규명될 수 있다. 예를 들어, 제형은 통상적으로 육안 검사로 특성규명된다. 이들은 응집물 또는 침전물이 없는 희끄무레한 반투명 용액일 것이다. 지질-나노입자의 입자 크기 및 입자 크기 분포는, 예를 들어, Malvern Zetasizer Nano ZS(Malvern, USA)를 이용한 광 분산에 의해 측정될 수 있다. 입자는 약 20 내지 300 nm, 예를 들어, 40 내지 100 nm의 크기일 것이다. 입자 크기 분포는 단봉(unimodal)일 것이다. 제형 내의 전체 dsRNA 농도, 뿐만 아니라 엔트래핑된 분획은 염료 배제 검정을 이용하여 평가된다. 제형화된 dsRNA의 샘플은 제형 분쇄 계면활성제, 예를 들어, 0.5% Triton-X100의 존재 또는 부재하에서 RNA-결합 염료, 예를 들어, Ribogreen(Molecular Probes)과 함께 인큐베이션될 수 있다. 제형에서의 전체 dsRNA는 표준 곡선과 비교한, 계면활성제를 함유하는 샘플로부터의 신호에 의해 결정될 수 있다. 엔트랩핑된 분획은 전체 dsRNA 함량으로부터 "부재" dsRNA 함량(계면활성제의 부재하에서의 신호에 의해 측정됨)을 공제함으로써 결정된다. 엔트랩핑된 dsRNA의 퍼센트는 통상적으로 85% 초과이다. SNALP 제형에 대해, 입자 크기는 적어도 30 nm, 적어도 40 nm, 적어도 50 nm, 적어도 60 nm, 적어도 70 nm, 적어도 80 nm, 적어도 90 nm, 적어도 100 nm, 적어도 110 nm, 및 적어도 120 nm이다. 적합한 범위는 통상적으로 대략 적어도 50 nm 내지 대략 적어도 110 nm, 대략 적어도 60 nm 내지 대략 적어도 100 nm, 또는 대략 적어도 80 nm 내지 대략 적어도 90 nm이다.
경구 투여를 위한 조성물 및 제형은 분말 또는 과립, 미립자, 나노입자, 물 또는 비수성 매질 중 현탁액 또는 용액, 캡슐, 젤 캡슐, 샤세(sachet), 정제 또는 소형 정제(minitablet)를 포함한다. 증점제, 착향제, 희석제, 유화제, 분산 보조제 또는 결합체가 요망될 수 있다. 일부 구현예에서, 경구 제형은 본 발명에서 특정된 dsRNA가 하나 이상의 침투 향상제 계면활성제 및 킬레이트제와 함께 투여되는 것이다. 적합한 계면활성제는 지방산 및/또는 이의 에스테르 또는 염, 담즙산 및/또는 이의 염을 포함한다. 적합한 담즙산/염은 케노데옥시콜산(CDCA) 및 우르소데옥시케노데옥시콜산(UDCA), 콜산, 데하이드로콜산, 데옥시콜산, 글루콜산(glucholic acid), 글리콜산(glycholic acid), 글리코데옥시콜산, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산, 소듐 타우로-24,25-디하이드로-푸시데이트 및 소듐 글리코디하이드로푸시데이트를 포함한다. 적합한 지방산은 아라키돈산, 운데칸산, 올레산, 라우르산, 카프릴산, 카프르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 디카프레이트, 트리카프레이트, 모노올레인, 디라우린, 글리세릴 1-모노카프레이트, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온, 아실카르니틴, 아실콜린, 또는 모노글리세라이드, 디글리세라이드 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 소듐)을 포함한다. 일부 구현예에서, 침투 향상제의 조합물, 예를 들어, 담즙산/염과 조합된 지방산/염이 사용된다. 한 예시적 조합물은 라우르산, 카프르산 및 UDCA의 소듐 염이다. 추가 침투 향상제는 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌-20-세틸 에테르를 포함한다. 본 발명에서 특정된 DsRNA는 분무되는 건조 입자를 포함하는 과립 형태로 경구 전달될 수 있거나, 복합체화되어 미세입자 또는 나노입자를 형성할 수 있다. DsRNA 복합체화 작용제는 폴리-아미노산; 폴리이민; 폴리아크릴레이트; 폴리알킬아크릴레이트, 폴리옥세탄, 폴리알킬시아노아크릴레이트; 양이온화된 젤라틴, 알부민, 전분, 아크릴레이트, 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 전분; 폴리알킬시아노아크릴레이트; DEAE-유도체화된 폴리이민, 폴룰란(pollulan), 셀룰로스 및 전분을 포함한다. 적합한 복합체화 작용제는 키토산, N-트리메틸키토산, 폴리-L-리신, 폴리히스티딘, 폴리오르니틴, 폴리스퍼민, 프로타민, 폴리비닐피리딘, 폴리티오디에틸아미노메틸에틸렌 P(TDAE), 폴리아미노스티렌(예를 들어, p-아미노), 폴리(메틸시아노아크릴레이트), 폴리(에틸시아노아크릴레이트), 폴리(부틸시아노아크릴레이트), 폴리(이소부틸시아노아크릴레이트), 폴리(이소헥실시아노아크릴레이트), DEAE-메타크릴레이트, DEAE-헥실아크릴레이트, DEAE-아크릴아미드, DEAE-알부민 및 DEAE-덱스트란, 폴리메틸아크릴레이트, 폴리헥실아크릴레이트, 폴리(D,L-락트산), 폴리(DL-락틱-코-글리콜산(PLGA)), 알기네이트, 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 포함한다. dsRNA에 대한 경구 제형 및 이의 제조는 각각이 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 6,887,906호, 미국 공개 20030027780호, 및 미국 특허 6,747,014호에 상세히 기재되어 있다.
비경구, 실질내(뇌로의 투여), 수막강내, 뇌실내 또는 간내 투여를 위한 조성물 및 제형은 완충제, 희석제 및 다른 적합한 첨가제, 비제한적인 예로, 침투 향상제, 담체 화합물 및 다른 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 또한 함유할 수 있는 멸균 수용액을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은, 비제한적인 예로, 용액, 에멀젼, 및 리포솜-함유 제형을 포함한다. 이들 조성물은 미리형성된 액체, 자가-유화 고체 및 자가-유화 반고체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다양한 성분으로부터 생성될 수 있다.
단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있는 본 발명에서 특정된 약학적 제형은 약학 산업에서 널리 공지된 통상적인 기술에 따라 제조될 수 있다. 이러한 기술은 활성 성분과 약학적 담체(들) 또는 부형제(들)을 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분과 액체 담체 또는 미세하게 나누어진 고체 담체 또는 둘 모두를 균일하고 충분하게 회합시킨 후, 필요시 제품을 성형시킴으로써 제조된다.
본 발명에서 특정된 조성물은 많은 가능한 투여 형태, 비제한적인 예로, 정제, 캡슐, 겔 캡슐, 액체 시럽, 연성 겔, 좌약, 및 관장제 중 임의의 투여 형태로 제형화될 수 있다. 조성물은 또한 수성, 비수성 또는 혼합된 매질의 현탁액으로 제형화될 수 있다. 수성 현탁액은, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 포함하는 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 추가로 함유할 수 있다. 현탁액은 또한 안정화제를 함유할 수 있다.
추가 제형
에멀젼
본 발명의 조성물은 에멀젼으로 제조되고 제형화될 수 있다. 에멀젼은 통상적으로 0.1 ㎛ 직경을 보통 초과하는 비말 형태의 또 다른 액체에 분산된 한 액체의 이종성 시스템이다(예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC, 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199; Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Volume 1, p. 245; Block in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 2, p. 335; Higuchi et al., in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1985, p. 301 참조). 에멀젼은 종종 서로 충분히 혼합되고 분산된 2개의 비혼화성 액체 상을 포함하는 2상 시스템이다. 일반적으로, 에멀젼은 유중수(w/o) 또는 수중유(o/w) 종류일 수 있다. 수성상이 벌크 유성상으로의 미세한 비말로 미세하게 나누어지고 분산되는 경우, 생성된 조성물은 유중수(w/o) 에멀젼으로 언급된다. 대안적으로, 유성상이 벌크 수성상으로의 미세한 비말로 미세하게 나누어지고 분산되는 경우, 생성된 조성물은 수중유(o/w) 에멀젼으로 언급된다. 에멀젼은 분산된 상에 더하여 추가 성분, 및 수성상 또는 유성상 중 용액으로 제공되거나, 별개의 상으로 자체로 제공될 수 있는 활성 약물을 함유할 수 있다. 약학적 부형제, 예를 들어, 유화제, 안정화제, 염료, 및 항산화제가 또한 필요시 에멀젼에 제공될 수 있다. 약학적 에멀젼은 또한, 예를 들어, 유중수중유(o/w/o) 및 수중유중수(w/o/w) 에멀젼의 경우에서와 같이 2개보다 많은 상으로 구성된 다중 에멀젼일 수 있다. 상기 복합체 제형은 종종 간단한 2원 에멀젼이 제공하지 않는 특정한 장점을 제공한다. o/w 에멀젼의 개별적 오일 비말이 작은 물 비말을 둘러싸는 다중 에멀젼이 w/o/w 에멀젼을 구성한다. 마찬가지로, 유성 연속 상 내에서 안정화된 물의 소구체 내에서 둘러싸인 오일 비말의 시스템이 o/w/o 에멀젼을 제공한다.
에멀젼은 열역학적 안정성이 거의 없거나 없는 것을 특징으로 한다. 종종, 에멀젼의 분산되거나 불연속적인 상이 외부 또는 연속 상으로 잘 분산되고, 유화제의 사용 또는 제형의 점도를 통해 상기 형태로 유지된다. 에멀젼의 상 중 어느 상이든 에멀젼-유형 연고 베이스 및 크림의 경우에서와 같이 반고체 또는 고체일 수 있다. 에멀젼을 안정화시키는 다른 수단은 에멀젼의 어느 상으로 통합될 수 있는 유화제의 사용을 수반한다. 유화제는 합성 계면활성제, 자연 발생 유화제, 흡수 베이스, 및 미세하게 분산된 고체의 4개의 부류로 넓게 분류될 수 있다(예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC, 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199 참조).
표면활성제로도 공지된 합성 계면활성제는 에멀젼의 제형에서 광범위하게 적용되며, 이는 문헌에 개관되어 있다(예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC, 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 285; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1988, volume 1, p. 199 참조). 계면활성제는 통상적으로 양쪽성이고, 친수성 및 소수성 부분을 포함한다. 계면활성제의 친수성 대 소수성 특성의 비는 친수성/친유성 균형(HLB)으로 명명되었으며, 이는 제형의 제조에서 계면활성제를 분류하고 선택하는데 있어서 가치있는 도구이다. 계면활성제는 친수성 기의 특성을 기초로 하여 비이온성, 음이온성, 양이온성 및 양쪽성으로 상이한 부류로 분류될 수 있다(예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC, 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 285 참조).
에멀젼 제형에서 사용되는 자연 발생 유화제는 라놀린, 밀랍, 포스파티드, 레시틴 및 아카시아를 포함한다. 흡수 베이스는 무수 라놀린 및 친수성 광유와 같이 이들이 이들의 반고체 경도를 유지하면서 w/o 에멀젼을 형성시키기 위해 물을 흡수할 수 있도록 하는 친수성 특성을 갖는다. 미세하게 나누어진 고체가 또한, 특히 계면활성제와 조합되고, 점성 제조물 내에서 우수한 유화제로 사용되어 왔다. 이들은 극성 무기 고체, 예를 들어, 중금속 하이드록시드, 비팽윤 점토, 예를 들어, 벤토나이트, 애타풀자이트(attapulgite), 헥토라이트, 카올린, 몬모릴로나이트, 콜로이드 알루미늄 실리케이트 및 콜로이드 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 안료 및 비극성 고체, 예를 들어, 탄소 또는 글리세릴 트리스테아레이트를 포함한다.
매우 다양한 비-유화 물질이 또한 에멀젼 제형에 포함되며, 이들은 에멀젼의 특성에 기여한다. 이들은 지방, 오일, 왁스, 지방산, 지방 알콜, 지방 에스테르, 보습제, 친수성 콜로이드, 보존제 및 항산화제를 포함한다(Block, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 335; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199).
친수성 콜로이드 또는 하이드로콜로이드는 자연 발생 검(gum) 및 합성 중합체, 예를 들어, 다당류(예를 들어, 아카시아, 아가, 알긴산, 카라기난(carrageenan), 구아 검, 카라야 검(karaya gum), 및 트래거캔쓰(tragacanth)), 셀룰로스 유도체(예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스 및 카르복시프로필셀룰로스), 및 합성 중합체(예를 들어, 카르보머, 셀룰로스 에테르, 및 카르복시비닐 중합체)를 포함한다. 이들은 물 내에서 분산되거나 팽창하여, 분산된-상 비말 주위에 강한 계면 필름을 형성시키고, 외부 상의 점도를 증가시킴으로써 에멀젼을 안정화시키는 콜로이드 용액을 형성시킨다.
에멀젼은 종종 미생물의 성장을 용이하게 도울 수 있는 다수의 성분, 예를 들어, 탄수화물, 단백질, 스테롤 및 포스파티드를 함유하므로, 이들 제형은 종종 보존제를 포함한다. 에멀젼 제형에 포함되는 일반적으로 사용되는 보존제는 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 4차 암모늄 염, 벤즈알코늄 클로라이드, p-하이드록시벤조산의 에스테르, 및 붕산을 포함한다. 제형의 황폐를 방지하기 위해 항산화제가 또한 에멀젼 제형에 일반적으로 첨가된다. 사용되는 항산화제는 자유 라디칼 제거제, 예를 들어, 토코페롤, 알킬 갈레이트, 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 또는 환원제, 예를 들어, 아스코르브산 및 소듐 메타바이설파이트, 및 항산화제 상승작용제, 예를 들어, 시트르산, 타르타르산, 및 레시틴일 수 있다.
피부, 경구 및 비경구 경로를 통한 에멀젼 제형의 적용 및 이들의 제조 방법은 문헌에 개관되어 있다(예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC, 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199 참조). 제형화의 용이성, 뿐만 아니라 흡수로부터의 효능 및 생체이용률의 입장으로 인해, 경구 전달을 위한 에멀젼 제형이 매우 다양하게 사용되어 왔다(예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC, 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 245; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199 참조). 광유 베이스 설사제, 지용성 비타민 및 고지방 영양 제조물이 특히 o/w 에멀젼으로서 일반적으로 투여되는 물질이다.
본 발명의 한 구현예에서, iRNA 및 핵산의 조성물은 마이크로에멀젼으로 제형화된다. 마이크로에멀젼은 단일 광학적으로 등방성이고, 열역학적으로 안정적인 액체 용액인 물, 오일 및 양친매성의 시스템으로 정의될 수 있다(예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 245 참조). 통상적으로, 마이크로에멀젼은 먼저 계면활성제 수용액에 오일을 분산시킨 후, 충분한 양의 네 번째 성분, 일반적으로 중간 사슬-길이 알콜을 첨가하여 투명한 시스템을 형성시킴으로써 제조되는 시스템이다. 따라서, 마이크로에멀젼은 또한 표면-활성 분자의 계면 필름에 의해 안정화되는 2개의 비혼화성 액체의 열역학적으로 안정적이고, 등방성의 투명한 분산액으로 기재되어 왔다(Leung and Shah, in: Controlled Release of Drugs: Polymers and Aggregate Systems, Rosoff, M., Ed., 1989, VCH Publishers, New York, pages 185-215). 마이크로에멀젼은 일반적으로 오일, 물, 계면활성제, 보조계면활성제 및 전해질을 포함하는 3개 내지 5개의 성분의 조합을 통해 제조된다. 마이크로에멀젼이 유중수(w/o) 또는 수중유(o/w) 유형인지의 여부는 사용되는 오일 및 계면활성제의 특성, 및 계면활성제 분자의 극성 머리 및 탄화수소 꼬리의 구조 및 기하학적 패킹에 좌우된다(Schott, in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1985, p. 271).
상태도(phase diagram)를 이용한 현상학적 방법이 광범위하게 연구되었고, 마이크로에멀젼을 제형화시키는 방법의 당업자에 대한 광범위한 지식을 발생시켰다(예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC, 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 245; Block, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 335 참조). 통상적인 에멀젼에 비해, 마이크로에멀젼은 자연적으로 형성되는 열역학적으로 안정적인 비말의 제형화에서 수-불용성 약물을 용해화시키는 장점을 제공한다.
마이크로에멀젼의 제조에서 사용되는 계면활성제는 단독이거나 보조계면활성제와 조합된 이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, Brij 96, 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르, 폴리글리세롤 지방산 에스테르, 테트라글리세롤 모노라우레이트(ML310), 테트라글리세롤 모노올레에이트(MO310), 헥사글리세롤 모노올레에이트(PO310), 헥사글리세롤 펜타올레에이트(PO500), 데카글리세롤 모노카프레이트(MCA750), 데카글리세롤 모노올레에이트(MO750), 데카글리세롤 세퀴올레에이트(SO750), 데카글리세롤 데카올레에이트(DAO750)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 보조계면활성제, 보통 단쇄 알콜, 예를 들어, 에탄올, 1-프로판올, 및 1-부탄올은 계면활성제 필름으로 침투하고, 그 결과로서 계면활성제 분자 사이에서 생성된 빈 공간으로 인해 무질서한 필름을 생성시킴으로써 계면 유동성을 증가시키는 작용을 한다. 그러나, 마이크로에멀젼은 보조계면활성제의 사용 없이 제조될 수 있고, 알콜을 함유하지 않는 자가-에멀젼화 마이크로에멀젼 시스템이 당분야에 공지되어 있다. 수성상은 통상적으로 물, 약물의 수용액, 글리세롤, PEG300, PEG400, 폴리글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 에틸렌 글리콜의 유도체일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 오일상은 물질, 예를 들어, Captex 300, Captex 355, Capmul MCM, 지방산 에스테르, 중간 사슬(C8-C12) 모노, 디, 및 트리-글리세라이드, 폴리옥시에틸화된 글리세릴 지방산 에스테르, 지방 알콜, 폴리글리콜화된 글리세라이드, 포화 폴리글리콜화된 C8-C10 글리세라이드, 식물성 오일 및 실리콘 오일을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
마이크로에멀젼은 약물 용해화 및 약물의 향상된 흡수의 관점으로부터 특히 흥미롭다. 펩티드를 포함하는 약물의 경구 생체이용률을 향상시키기 위해 지질 기반 마이크로에멀젼(o/w 및 w/o 둘 모두)이 제안되었다(예를 들어, U.S. Patent Nos. 6,191,105; 7,063,860; 7,070,802; 7,157,099; Constantinides et al., Pharmaceutical Research, 1994, 11, 1385-1390; Ritschel, Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 1993, 13, 205 참조). 마이크로에멀젼은 개선된 약물 용해화, 효소 가수분해로부터 약물의 보호, 막 유동성 및 침투성에서의 계면활성제-유도 변화로 인한 약물 흡수의 가능한 향상, 제조의 용이성, 고체 투여 형태에 비한 경구 투여의 용이성, 개선된 임상 효능, 및 감소된 독성의 장점을 제공한다(예를 들어, U.S. Patent Nos. 6,191,105; 7,063,860; 7,070,802; 7,157,099; Constantinides et al., Pharmaceutical Research, 1994, 11, 1385; Ho et al., J. Pharm. Sci., 1996, 85, 138-143 참조). 종종, 마이크로에멀젼은, 이들의 성분이 주위 온도에서 함께 모이는 경우에 자연적으로 형성될 수 있다. 이는 열불안정성 약물, 펩티드 또는 iRNA를 제형화하는 경우에 특히 유리할 수 있다. 마이크로에멀젼은 또한 미용 및 약학적 적용 둘 모두에서 활성 성분의 경피 전달에서 효과적이다. 본 발명의 마이크로에멀젼 조성물 및 제형이 위장관으로부터의 iRNA 및 핵산의 증가된 전신 흡수를 촉진할 뿐만 아니라, iRNA 및 핵산의 국소 세포 흡수를 개선시킬 것이 예상된다.
본 발명의 마이크로에멀젼은 또한 제형의 특성을 개선시키고, 본 발명의 iRNA 및 핵산의 흡수를 향상시키기 위해, 추가 성분 및 첨가제, 예를 들어, 소르비탄 모노스테아레이트(Grill 3), 라브라솔(Labrasol), 및 침투 향상제를 함유할 수 있다. 본 발명의 마이크로에멀젼에서 사용되는 침투 향상제는 5개의 광범위한 부류인 계면활성제, 지방산, 담즙산, 킬레이트제, 및 비-킬레이트화 비-계면활성제 중 하나에 속하는 것으로 분류될 수 있다(Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, p. 92). 상기 부류 각각은 하기에 논의된다.
침투 향상제
한 구현예에서, 본 발명은 동물의 피부로의 핵산, 특히 iRNA의 효과적인 전달을 수행하기 위해 다양한 침투 향상제를 이용한다. 대부분의 약물은 이온화된 형태 및 비이온화된 형태 둘 모두로 용액 중에 존재한다. 그러나, 보통 지질 용해성 또는 친지질성 약물만이 세포막을 용이하게 가로지른다. 가로질러지는 막이 침투 향상제로 처리되는 경우 비-친지질성 약물도 세포막을 가로지를 수 있는 것으로 밝혀졌다. 세포막을 가로지르는 비-친지질성 약물의 확산을 돕는 것에 더하여, 침투 향상제는 또한 친지질성 약물의 침투성을 향상시킨다.
침투 향상제는 5개의 광범위한 부류, 즉, 계면활성제, 지방산, 담즙산, 킬레이트제, 및 비-킬레이트화 비-계면활성제 중 하나에 속하는 것으로 분류될 수 있다(예를 들어, Malmsten, M. Surfactants and polymers in drug delivery, Informa Health Care, New York, NY, 2002; Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, p.92 참조). 침투 향상제의 상기 언급된 부류 각각은 하기에 매우 상세히 기재된다.
계면활성제: 본 발명과 관련하여, 계면활성제(또는 "표면-활성제")는 수용액에 용해되는 경우, 점막을 통한 iRNA의 흡수가 향상되는 결과와 함께 용액의 표면 장력 또는 수용액과 또 다른 액체 사이의 계면 장력을 감소시키는 화학적 존재물이다. 담즙산 염 및 지방산에 더하여, 상기 침투 향상제는, 예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르 및 폴리옥시에틸렌-20-세틸 에테르(예를 들어, Malmsten, M. Surfactants and polymers in drug delivery, Informa Health Care, New York, NY, 2002; Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, p.92 참조); 및 퍼플루오계 에멀젼(perfluorochemical emulsions), 예를 들어, FC-43(Takahashi et al., J. Pharm. Pharmacol., 1988, 40, 252 참조)을 포함한다.
지방산: 침투 향상제로 작용하는 다양한 지방산 및 이들의 유도체는, 예를 들어, 올레산, 라우르산, 카프르산(n-데칸산), 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 디카프레이트, 트리카프레이트, 모노올레인 (1-모노올레오일-rac-글리세롤), 디라우린, 카프릴산, 아라키돈산, 글리세롤 1-모노카프레이트, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온, 아실카르니틴, 아실콜린, 이들의 C1-20 알킬 에스테르(예를 들어, 메틸, 이소프로필 및 t-부틸), 및 이들의 모노- 및 디-글리세라이드(즉, 올레에이트, 라우레이트, 카프레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 리놀레에이트 등)을 포함한다(예를 들어, Touitou, E., et al. Enhancement in Drug Delivery, CRC Press, Danvers, MA, 2006; Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, p.92; Muranishi, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1990, 7, 1-33; El Hariri et al., J. Pharm. Pharmacol., 1992, 44, 651-654 참조).
담즙산 염: 담즙의 생리학적 역할은 지질 및 지용성 비타민의 분산 및 흡수의 촉진을 포함한다(예를 들어, Malmsten, M. Surfactants and polymers in drug delivery, Informa Health Care, New York, NY, 2002; Brunton, Chapter 38 in: Goodman & Oilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., Hardman et al. Eds., McGraw-Hill, New York, 1996, pp. 934-935 참조). 다양한 자연 담즙산 염, 및 이들의 합성 유도체가 침투 향상제로 작용한다. 따라서, 용어 "담즙산 염"은 담즙의 자연 발생 성분 중 임의의 성분뿐만 아니라 이들의 합성 유도체 중 임의의 유도체를 포함한다. 적합한 담즙산 염은, 예를 들어, 콜산(또는 이의 약학적으로 허용되는 소듐 염, 소듐 콜레이트), 데하이드로콜산(소듐 데하이드로콜레이트), 데옥시콜산(소듐 데옥시콜레이트), 글루콜산(소듐 글루콜레이트), 글리콜산(소듐 글리코콜레이트), 글리코데옥시콜산(소듐 글리코데옥시콜레이트), 타우로콜산(소듐 타우로콜레이트), 타우로데옥시콜산(소듐 타우로데옥시콜레이트), 케노데옥시콜산(소듐 케노데옥시콜레이트), 우르소데옥시콜산(UDCA), 소듐 타우로-24,25-디하이드로-푸시데이트(STDHF), 소듐 글리코디하이드로푸시데이트 및 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르(POE)를 포함한다(예를 들어, Malmsten, M. Surfactants and polymers in drug delivery, Informa Health Care, New York, NY, 2002; Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, page 92; Swinyard, Chapter 39 In: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990, pages 782-783; Muranishi, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1990, 7, 1-33; Yamamoto et al., J. Pharm. Exp. Ther., 1992, 263, 25; Yamashita et al., J. Pharm. Sci., 1990, 79, 579-583 참조).
킬레이트제: 본 발명과 관련하여 사용되는 킬레이트제는 점막을 통한 iRNA의 흡수가 향상되는 결과와 함께, 용액으로부터의 금속 이온과 함께 복합체를 형성함으로써 용액으로부터의 금속 이온을 제거하는 화합물로 정의될 수 있다. 본 발명에서 침투 향상제로서의 용도와 관련하여, 킬레이트제는 대부분의 특성규명된 DNA 뉴클레아제가 촉매작용을 위해 2가 금속 이온을 필요로 하고, 이에 따라 킬레이트제에 의해 억제됨에 따라 DNase 억제제로서 또한 작용하는 추가 장점을 갖는다(Jarrett, J. Chromatogr., 1993, 618, 315-339). 적합한 킬레이트제는 디소듐 에틸렌디아민테트라아세테이트(EDTA), 시트르산, 살리실레이트(예를 들어, 소듐 살리실레이트, 5-메톡시살리실레이트 및 호모바닐레이트), 콜라겐의 N-아실 유도체, 라우레트-9 및 β-디케톤의 N-아미노 아실 유도체(에나민)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다(예를 들어, Katdare, A. et al., Excipient development for pharmaceutical, biotechnology, and drug delivery, CRC Press, Danvers, MA, 2006; Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, page 92; Muranishi, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1990, 7, 1-33; Buur et al., J. Control Rel., 1990, 14, 43-51 참조).
비- 킬레이트화 비-계면활성제: 본원에서 사용되는 바와 같은, 비-킬레이트화 비-계면활성제 침투 향상제 화합물은 킬레이트제 또는 계면활성제로서 무의미한 활성을 나타내지만, 그럼에도 불구하고 앨리멘터리 뮤코사(alimentary mucosa)를 통해 iRNA의 흡수를 향상시키는 화합물로 정의될 수 있다(예를 들어, Muranishi, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1990, 7, 1-33 참조). 이러한 부류의 침투 향상제는, 예를 들어, 불포화 사이클릭 우레아, 1-알킬- 및 1-알케닐아자사이클로-알카논 유도체(Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, page 92); 및 비-스테로이드 항-염증제, 예를 들어, 디클로페낙 소듐, 인도메타신 및 페닐부타존(Yamashita et al., J. Pharm. Pharmacol., 1987, 39, 621-626)을 포함한다.
세포 수준에서 iRNA의 흡수를 향상시키는 작용제가 또한 본 발명의 약학적 조성물 및 다른 조성물에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 양이온성 지질, 예를 들어, 리포펙틴(Junichi et al., U.S. Pat. No. 5,705,188), 양이온성 글리세롤 유도체, 및 다가양이온성 분자, 예를 들어, 폴리리신(Lollo et al., PCT Application WO 97/30731)이 또한 dsRNA의 세포 흡수를 향상시키는 것으로 공지되어 있다. 시판되는 트랜스펙션 시약의 예는, 예를 들어, 특히 Lipofectamine™(Invitrogen; Carlsbad, CA), Lipofectamine 2000™(Invitrogen; Carlsbad, CA), 293fectin™(Invitrogen; Carlsbad, CA), Cellfectin™(Invitrogen; Carlsbad, CA), DMRIE-C™(Invitrogen; Carlsbad, CA), FreeStyle™ MAX(Invitrogen; Carlsbad, CA), Lipofectamine™ 2000 CD(Invitrogen; Carlsbad, CA), Lipofectamine™(Invitrogen; Carlsbad, CA), RNAiMAX(Invitrogen; Carlsbad, CA), Oligofectamine™(Invitrogen; Carlsbad, CA), Optifect™(Invitrogen; Carlsbad, CA), X-tremeGENE Q2 트랜스펙션 시약(Roche; Grenzacherstrasse, Switzerland), DOTAP 리포솜 트랜스펙션 시약(Grenzacherstrasse, Switzerland), DOSPER 리포솜 트랜스펙션 시약(Grenzacherstrasse, Switzerland), 또는 Fugene(Grenzacherstrasse, Switzerland), Transfectam® 시약(Promega; Madison, WI), TransFast™ 트랜스펙션 시약(Promega; Madison, WI), Tfx™-20 시약(Promega; Madison, WI), Tfx™-50 시약(Promega; Madison, WI), DreamFect™(OZ Biosciences; Marseille, France), EcoTransfect(OZ Biosciences; Marseille, France), TransPassa D1 트랜스펙션 시약(New England Biolabs; Ipswich, MA, USA), LyoVec™/LipoGen™(Invivogen; San Diego, CA, USA), PerFectin 트랜스펙션 시약(Genlantis; San Diego, CA, USA), NeuroPORTER 트랜스펙션 시약(Genlantis; San Diego, CA, USA), GenePORTER 트랜스펙션 시약(Genlantis; San Diego, CA, USA), GenePORTER 2 트랜스펙션 시약(Genlantis; San Diego, CA, USA), Cytofectin 트랜스펙션 시약(Genlantis; San Diego, CA, USA), BaculoPORTER 트랜스펙션 시약(Genlantis; San Diego, CA, USA), TroganPORTER™ 트랜스펙션 시약(Genlantis; San Diego, CA, USA), RiboFect(Bioline; Taunton, MA, USA), PlasFect(Bioline; Taunton, MA, USA), UniFECTOR(B-Bridge International; Mountain View, CA, USA), SureFECTOR(B-Bridge International; Mountain View, CA, USA), 또는 HiFect™(B-Bridge International, Mountain View, CA, USA)을 포함한다.
투여된 핵산의 침투를 향상시키기 위해 글리콜, 예를 들어, 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜, 피롤, 예를 들어, 2-피롤, 아존, 및 테르펜, 예를 들어, 리모넨 및 멘톤을 포함하는 다른 작용제가 사용될 수 있다.
담체
본 발명의 특정 조성물은 또한 제형 내에 담체 화합물을 포함한다. 본원에서 사용되는 "담체 화합물" 또는 "담체"는 비활성(즉, 그 자체로 생물학적 활성을 갖지 않음)이지만, 예를 들어, 생물학적 활성 핵산을 붕괴시키거나, 순환으로부터 이의 제거를 촉진시킴으로써 생물학적 활성을 갖는 핵산의 생체이용률를 감소시키는 생체내 방법에 의해 핵산으로 인지되는 핵산 또는 이의 유사체를 나타낼 수 있다. 핵산 및 담체 화합물(통상적으로, 담체 화합물은 과량)의 공동투여는 추정상 공통의 수용체에 대한 담체 화합물과 핵산 사이의 경쟁으로 인해 간, 신장 또는 다른 순환외 저장소에서 회수되는 핵산의 양의 실질적 감소를 발생시킬 수 있다. 예를 들어, 간 조직에서의 부분적인 포스포로티오에이트 dsRNA의 회수는, 폴리이노신산, 덱스트란 설페이트, 폴리시티드산(polycytidic acid) 또는 4-아세트아미도-4'이소티오시아노-스틸벤-2,2'-디설폰산과 함께 공동투여되는 경우에 감소될 수 있다(Miyao et al., DsRNA Res. Dev., 1995, 5, 115-121; Takakura et al., DsRNA & Nucl. Acid Drug Dev., 1996, 6, 177-183).
부형제
담체 화합물과 대조적으로, "약학적 담체" 또는 "부형제"는 동물에게 하나 이상의 핵산을 전달하기 위한 약학적으로 허용되는 용매, 현탁제 또는 임의의 다른 약학적으로 비활성인 비히클이다. 부형제는 액체이거나 고체일 수 있고, 핵산 및 제공된 약학적 조성물의 다른 성분과 조합되는 경우에 요망되는 벌크, 경도 등을 제공하기 위해 의도하는 계획된 투여 방식에 따라 선택된다. 통상적인 약학적 담체는 결합제(예를 들어, 전호화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 등); 충전제(예를 들어, 락토스 및 다른 당, 미정질 셀룰로스, 펙틴, 젤라틴, 칼슘 설페이트, 에틸 셀룰로스, 폴리아크릴레이트 또는 칼슘 하이드로겐 포스페이트 등); 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탤크, 실리카, 콜로이드 실리콘 디옥사이드, 스테아르산, 금속 스테아레이트, 수소처리된 식물성 오일, 옥수수 전분, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트 등); 붕해제(예를 들어, 전분, 소듐 전분 글리콜레이트 등); 및 습윤제(예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트 등)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
핵산과 유해하게 반응하지 않는 비-비경구 투여에 적합한 약학적으로 허용되는 유기 또는 무기 부형제가 또한 본 발명의 조성물을 제형화하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체는 물, 염 용액, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아밀로스, 마그네슘 스테아레이트, 탤크, 규산, 점성 파라핀, 하이드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
핵산의 국소 투여를 위한 제형은 멸균 및 비-멸균 수용액, 통상적인 용매, 예를 들어, 알콜 중 비-수성 용액, 또는 액체 또는 고체 오일 베이스 중 핵산의 용액을 포함할 수 있다. 용액은 또한 완충제, 희석제 및 다른 적합한 첨가제를 함유할 수 있다. 핵산과 유해하게 반응하지 않는 비-비경구 투여에 적합한 약학적으로 허용되는 유기 또는 무기 부형제가 사용될 수 있다.
적합한 약학적으로 허용되는 부형제는 물, 염 용액, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아밀로스, 마그네슘 스테아레이트, 탤크, 규산, 점성 파라핀, 하이드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
기타 성분
본 발명의 조성물은 당분야에서 확립된 사용 수준으로 약학적 조성물에서 통상적으로 발견되는 다른 보조 성분을 추가로 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 조성물은 추가의 상용성인 약학적으로 활성인 물질, 예를 들어, 항소양제, 수렴제, 국소 마취제 또는 항염증제를 함유할 수 있거나, 본 발명의 조성물의 다양한 투여 형태를 물리적으로 제형화시키는데 유용한 추가 물질, 예를 들어, 염료, 착향제, 보존제, 항산화제, 유백제, 증점제 및 안정화제를 함유할 수 있다. 그러나, 상기 물질은 첨가되는 경우 본 발명의 조성물의 성분의 생물학적 활성을 과도하게 방해하지 않아야 한다. 상기 제형은 멸균될 수 있고, 요망시, 제형의 핵산(들)과 유해하게 상호작용하지 않는 보조제, 예를 들어, 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제, 착색제, 착향제 및/또는 방향성 물질 등과 혼합될 수 있다.
수성 현탁액은, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 포함하는 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 현탁액은 또한 안정화제를 함유할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명에서 특정된 약학적 조성물은, (a)　하나 이상의 iRNA 화합물 및 (b) 비-RNAi 메커니즘에 의해 작용하는 하나 이상의 생물학적 작용제를 포함한다. 상기 생물학적 작용제의 예는 ALAS1 및 적어도 하나의 ALAS1 결합 파트너의 상호작용을 방해하는 작용제를 포함한다.
상기 화합물의 독성 및 치료 효능은, 예를 들어, LD50(집단의 50%에 대해 치사성인 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 용량)을 결정하기 위한 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량 비가 치료 지표이며, 이는 비 LD50/ED50로 표현될 수 있다. 높은 치료 지표를 나타내는 화합물이 통상적이다.
세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 획득된 데이터는 인간에서 사용하기 위한 일정 범위의 투여량을 제형화하는데 사용될 수 있다. 본 발명에서 특정된 조성물의 투여량은 일반적으로 거의 독성이 없거나 독성이 없는 ED50을 포함하는 일정 범위의 순환 농도 내에 놓여 있다. 투여량은 사용되는 투여 형태 및 사용되는 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 다양할 수 있다. 본 발명에서 특정된 방법에서 사용되는 임의의 화합물에 대해, 치료적 유효 용량은 먼저 세포 배양 검정으로부터 측정될 수 있다. 용량은 세포 배양에서 결정되는 바와 같은 IC50(즉, 증상의 최대-절반 억제를 달성하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 화합물 또는 적절한 경우 표적 서열의 폴리펩티드 생성물의 순환 혈장 농도를 달성(예를 들어, 폴리펩티드의 감소된 농도를 달성)하기 위해 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 상기 정보는 인간에서 유용한 용량을 더욱 정확히 결정하기 위해 사용될 수 있다. 혈장에서의 수준은, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
상기 논의된 바와 같은 이들의 투여에 더해, 본 발명에서 특정된 iRNA는 ALAS1 발현과 관련된 질병 또는 장애의 치료에서 효과적인 다른 공지된 작용제와 함께 투여될 수 있다. 임의의 사건에서, 투여 의사는 당분야에 공지되거나 본원에 기재된 효능의 표준 수단을 이용하여 관찰된 결과를 기초로 하여 iRNA의 양 및 시기를 조정할 수 있다.
ALAS1 유전자의 발현과 관련된 질병을 치료하기 위한 방법
본 발명은 특히 ALAS1 발현을 억제하고/하거나 ALAS1 발현과 관련된 질병, 장애, 또는 병리학적 과정을 치료하기 위한 ALAS1을 표적으로 하는 iRNA의 용도에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 "ALAS1 발현과 관련된 장애", "ALAS1 발현과 관련된 질병", "ALAS1 발현과 관련된 병리학적 과정" 등은 ALAS1 발현이 변경(예를 들어, 상승)되거나, 하나 이상의 포르피린의 수준이 변경(예를 들어, 상승)되거나, 헴 생합성 경로(포르피린 경로) 내의 하나 이상의 효소의 수준 또는 활성이 변경되는 임의의 질환, 장애, 또는 질병, 또는 헴 생합성 경로에서 병리학적 변화를 발생시키는 다른 메커니즘을 포함한다. 예를 들어, ALAS1 유전자를 표적으로 하는 iRNA 또는 이의 조합물이 포르피린 또는 포르피린 전구체(예를 들어, ALA 또는 PBG)의 수준이 상승되는 질환(예를 들어, 특정 포르피린증), 또는 헴 생합성 경로의 효소에서 결함이 존재하는 질환(예를 들어, 특정 포르피린증)의 치료에 사용될 수 있다. ALAS1 발현과 관련된 장애는, 예를 들어, X-연관 철적모구 빈혈(XLSA), ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(도스 포르피린증), 급성 간헐 포르피린증(AIP), 선천성 적혈구 조혈성 포르피린증, 지연피부포르피린증, 유전코프로포르피린증(코프로포르피린증), 혼합 포르피린증, 적혈구형성 프로토포르피린증(EPP), 및 영아의 일과성 적혈구포르피린증을 포함한다.
본원에서 사용되는 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 "대상체"는 인간 또는 비-인간 동물, 예를 들어, 포유동물을 포함한다. 포유동물은, 예를 들어, 설치류(예를 들어, 래트 또는 마우스) 또는 영장류(예를 들어, 원숭이)일 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다.
일부 구현예에서, 대상체는 ALAS1 발현과 관련된 장애로부터 고통받거나(예를 들어, 포르피린증으로 진단된 적이 있거나 포르피린증의 하나 이상의 증상으로부터 고통받는 대상체이고, 포르피린증과 관련된 돌연변이의 보인자임), ALAS1 발현과 관련된 장애가 발생할 위험이 있다(예를 들어, 포르피린증의 가족력을 갖는 대상체, 또는 포르피린증과 관련된 유전적 돌연변이의 보인자인 대상체).
급성 간성 포르피린증을 포함하는 포르피린증의 분류는, 예를 들어, 문헌[Balwani, M. & Desnick, R.J., Blood, 120(23), published online as Blood First Edition paper, July 12, 102; DOI 10.1182/blood-2012-05-423186]에 기재되어 있다. 문헌[Balwain & Desnick]에 기재된 바와 같이, 급성 간헐 포르피린증(AIP), 유전코프로포르피린증(HCP), 혼합 포르피린증(VP)은 보통염색체 우성 포르피린증이고, ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(ADP)은 보통염색체 열성이다. 드문 경우로, AIP, HCP, 및 VP는 동종접합 우성 형태로 발생한다. 또한, 단일 간 피부 포르피린증인 지연 피부 포르피린증(PCT)의 드문 동종접합 열성 형태가 존재하며, 이는 간적혈구조혈포르피린증으로도 공지되어 있다. 상기 포르피린증의 임상 및 실험실 특징이 하기 표 11에 기재되어 있다.
[표 11] 인간 간성 포르피린증: 임상 및 실험실 특징
Figure 112016042531523-pct00060
일부 구현예에서, 대상체는 포르피린증, 예를 들어, 간성 포르피린증, 예를 들어, AIP, HCP, VP, ADP, 또는 간적혈구조혈포르피린증을 갖거나, 이들이 발생할 위험이 있다.
일부 구현예에서, 포르피린증은 급성 간성 포르피린증, 예를 들어, 급성 간헐 포르피린증(AIP), 유전코프로포르피린증(HCP), 혼합 포르피린증(VP), 및 ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(ADP)으로부터 선택된 급성 간성 포르피린증이다.
일부 구현예에서, 포르피린증은 이중 포르피린증, 예를 들어, 적어도 2개의 포르피린증이다. 일부 구현예에서, 이중 포르피린증은 급성 간헐 포르피린증(AIP), 유전코프로포르피린증(HCP), 혼합 포르피린증(VP), 및 ALA 탈수효소 결핍 포르피린증(ADP)으로부터 선택된 2개 이상의 포르피린증을 포함한다.
일부 구현예에서, 포르피린증은 동종접합 우성 간성 포르피린증(예를 들어, 동종접합 우성 AIP, HCP, 또는 VP) 또는 간적혈구조혈포르피린증이다. 일부 구현예에서, 포르피린증은 AIP, HCP, VP, 또는 간적혈구조혈포르피린증, 또는 이들의 조합(예를 들어, 이중 포르피린증)이다. 구현예에서, AIP, HCP, 또는 VP는 이종접합 우성 또는 동종접합 우성이다.
구현예에서, 대상체는 포르피린증, 예를 들어, ADP를 갖거나 이들이 발생할 위험이 있고, 이는 ALA 및/또는 코프로포르피린 III의 상승된 수준(예를 들어, 상승된 소변 수준)을 나타낸다. 구현예에서, 대상체는 포르피린증, 예를 들어, ADP를 갖거나 이들이 발생할 위험이 있고, 이는 적혈구 Zn-프로토포르피린의 상승된 수준을 나타낸다.
구현예에서, 대상체는 포르피린증, 예를 들어, AIP를 갖거나 이들이 발생할 위험이 있고, 이는 ALA, PBG, 및/또는 유로포르피린의 상승된 수준(예를 들어, 상승된 소변 수준)을 나타낸다.
구현예에서, 대상체는 포르피린증, 예를 들어, HCP를 갖거나 이들이 발생할 위험이 있고, 이는 ALA, PBG, 및/또는 코프로포르피린 III의 상승된 수준(예를 들어, 상승된 소변 수준)을 나타낸다. 구현예에서, 대상체는 포르피린증, 예를 들어, HCP를 갖거나 이들이 발생할 위험이 있고, 코프로포르피린 III의 상승된 수준(예를 들어, 상승된 대변 수준)을 나타낸다.
구현예에서, 대상체는 포르피린증, 예를 들어, VP를 갖거나 이들이 발생할 위험이 있고, ALA, PBG, 및/또는 코프로포르피린 III의 상승된 수준(예를 들어, 상승된 소변 수준)을 나타낸다.
구현예에서, 대상체는 포르피린증, 예를 들어, HCP를 갖거나 이들이 발생할 위험이 있고, 코프로포르피린 III 및/또는 프로토포르피린의 상승된 수준(예를 들어, 상승된 대변 수준)을 나타낸다.
구현예에서, 대상체는 포르피린증, 예를 들어, PCT(예를 들어, 간적혈구조혈포르피린증)를 갖거나 이들이 발생할 위험이 있고, 유로포르피린 및/또는 7-카르복실레이트 포르피린의 상승된 수준(예를 들어, 상승된 소변 수준)을 나타낸다. 구현예에서, 대상체는 포르피린증, 예를 들어, PCT(예를 들어, 간적혈구조혈포르피린증)를 갖거나 이들이 발생할 위험이 있고, 유로포르피린 및/또는 7-카르복실레이트 포르피린의 상승된 수준(예를 들어, 상승된 대변 수준)을 나타낸다.
포르피린증과 관련된 돌연변이는 헴 생합성 경로(포르피린 경로) 내의 효소를 인코딩하는 유전자 또는 헴 생합성 경로 내의 유전자의 발현을 변경시키는 유전자에서의 임의의 돌연변이를 포함한다. 많은 구현예에서, 대상체는 포르피린 경로의 효소에서의 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, ALA 탈수효소 또는 PBG 데아미나제에서의 돌연변이)를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 급성 포르피린증(예를 들어, AIP, ALA 탈수효소 결핍 포르피린증)으로부터 고통받는다.
일부 경우에, 급성 간성 포르피린증(예를 들어, AIP)을 갖는 환자, 또는 급성 간성 포르피린증(예를 들어, AIP)과 관련된 돌연변이를 갖지만 무증상인 환자는 건강한 개체에 비해 상승된 ALA 및/또는 PBG 수준을 갖는다. 예를 들어, 문헌[Floderus, Y. et al, Clinical Chemistry, 52(4): 701-707, 2006; Sardh et al., Clinical Pharmacokinetics, 46(4): 335-349, 2007]을 참조하라. 이러한 경우, ALA 및/또는 PBG의 수준은 환자가 발작을 경험하지 않거나, 발작을 경험한 적이 없는 경우에도 상승될 수 있다. 일부 상기 경우에, 환자는 달리 완전히 무증상이다. 일부 상기 경우에, 환자는 동통, 예를 들어, 만성 동통(예를 들어, 만성 신경병증성 동통)일 수 있는 신경병증성 동통으로부터 고통받는다. 일부 경우에, 환자는 신경병증을 갖는다. 일부 경우에, 환자는 진행 신경병증을 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 대상체는 포르피린 또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 및/또는 PBG의 상승된 수준을 갖는다. 포르피린 또는 포르피린 전구체의 수준은 당분야에 공지된 방법 또는 본원에 기재된 방법을 이용하여 평가될 수 있다. 예를 들어, 소변 및 혈장 ALA 및 PBG 수준뿐만 아니라 소변 및 혈장 포르피린 수준을 평가하는 방법은 전체내용이 본원에 포함되는 문헌[Floderus, Y. et al, Clinical Chemistry, 52(4): 701-707, 2006; 및 Sardh et al., Clinical Pharmacokinetics, 46(4): 335-349, 2007]에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, 대상체는 포르피린증의 동물 모델, 예를 들어, 포르피린증의 마우스 모델(예를 들어, 문헌[Lindberg et al. Nature Genetics, 12: 195-199, 1996]에 기재된 바와 같은 돌연변이 마우스)이다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 포르피린증을 갖거나 포르피린증이 발생할 위험이 있는 인간이다. 일부 구현예에서, 대상체는 포르피린증의 급성 발작을 경험하지 않는다. 일부 구현예에서, 대상체는 발작을 경험한 적이 없다. 일부 구현예에서, 환자는 만성 동통으로 고통받는다. 일부 구현예에서, 환자는 신경 손상을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 EMG 변화 및/또는 신경 전달 속도에서의 변화를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 무증상이다. 일부 구현예에서, 대상체는 포르피린증이 발생할 위험이 있고(예를 들어, 포르피린증과 관련된 유전자 돌연변이를 가짐), 무증상이다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 급성 발작을 경험한 적이 있으나, 치료시에는 무증상이다.
일부 구현예에서, 대상체는 포르피린증이 발생할 위험이 있고, 포르피린증의 발생을 예방하기 위해 예방적으로 치료된다. 일부 구현예에서, 대상체는 포르피린 또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 및/또는 PBG의 상승된 수준을 갖는다. 일부 구현예에서, 예방 치료는 사춘기에 시작한다. 일부 구현예에서, 치료는 포르피린 또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 및/또는 PBG의 수준(예를 들어, 혈장 수준 또는 소변 수준)을 낮춘다. 일부 구현예에서, 치료는 포르피린 또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 및/또는 PBG의 상승된 수준의 발생을 예방한다. 일부 구현예에서, 치료는 포르피린증과 관련된 증상, 예를 들어, 동통 또는 신경 손상의 발생을 예방하거나, 포르피린증과 관련된 증상, 예를 들어, 동통 또는 신경 손상의 빈도 또는 중증도를 감소시킨다.
일부 구현예에서, 포르피린 또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 또는 PBG의 수준은, 예를 들어, 대상체로부터의 혈장 또는 소변의 샘플 내에서 상승된다. 일부 구현예에서, 대상체에서의 포르피린 또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 또는 PBG의 수준은 대상체로부터의 샘플 내의 포르피린 또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 또는 PBG의 절대 수준을 기초로 하여 평가된다. 일부 구현예에서, 대상체에서의 포르피린 또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 또는 PBG의 수준은 대상체로부터의 샘플 내의 포르피린 또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 또는 PBG의 상대 수준을 기초로 하여 평가된다. 일부 구현예에서, 상대 수준은 대상체로부터의 샘플 내의 또 다른 단백질 또는 화합물의 수준, 예를 들어, 크레아티닌의 수준에 비한 것이다. 일부 구현예에서, 샘플은 소변 샘플이다. 일부 구현예에서, 샘플은 혈장 샘플이다. 일부 구현예에서, 샘플은 대변 샘플이다.
포르피린 또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 및/또는 PBG의 상승된 수준은, 예를 들어, 대상체가 참조 값보다 크거나, 참조 값보다 크거나 동일한 포르피린 또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 및/또는 PBG의 수준(예를 들어, ALA 및/또는 PBG의 혈장 또는 소변 수준)을 가짐을 나타냄으로써 확립될 수 있다. 포르피린증의 치료에 전문적인 의사는 포르피린증을 진단하기 위한 목적을 위해 또는 대상체가 포르피린증이 발생할 위험이 있는지의 여부, 예를 들어, 대상체가 급성 발작 또는 포르피린증과 관련된 병리, 예를 들어, 만성 동통(예를 들어, 신경병증성 동통) 및 신경병증(예를 들어, 진행 신경병증)의 경향이 있을 수 있는지의 여부를 결정하기 위해, 포르피린 또는 포르피린 전구체(예를 들어, ALA 및/또는 PBG)의 수준이 상승되는지의 여부를 결정할 수 있을 것이다.
본원에서 사용되는 "참조 값"은 대상체가 질병 상태가 아닌 경우에 대상체로부터의 값, 또는 정상 또는 건강한 대상체로부터의 값, 또는 참조 샘플 또는 집단, 예를 들어, 정상 또는 건강한 대상체의 그룹(예를 들어, 포르피린증과 관련된 돌연변이를 갖지 않는 대상체의 그룹 및/또는 포르피린증과 관련된 증상으로부터 고통받지 않는 대상체의 그룹)으로부터의 값을 나타낸다.
일부 구현예에서, 참조 값은 동일 개체에서의 질병전 수준이다. 일부 구현예에서, 참조 값은 참조 샘플 또는 집단에서의 수준이다. 일부 구현예에서, 참조 값은 참조 샘플 또는 집단에서의 평균 또는 중간 값이다. 일부 구현예에서, 참조 값은 참조 샘플 또는 집단에서 평균을 초과하는 2개의 표준 편차인 값이다. 일부 구현예에서, 참조 값은 참조 샘플 또는 집단에서의 평균을 초과하는 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 또는 5의 표준 편차인 값이다.
일부 구현예에서, 대상체가 포르피린 또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 및/또는 PBG의 상승된 수준을 갖는 경우, 대상체는 참조 값보다 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 더 큰 ALA 및/또는 PBG의 수준을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 참조 값보다 적어도 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 또는 10배 더 큰 포르피린 또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 및/또는 PBG의 수준을 갖는다.
일부 구현예에서, 참조 값은 참조 상한이다. 본원에서 사용되는 "참조 상한"은 참조 샘플 또는 집단, 예를 들어, 정상(예를 들어, 야생형) 또는 건강한 개체, 예를 들어, 포르피린증과 관련된 유전적 돌연변이를 갖지 않는 개체 및/또는 포르피린증으로 고통받지 않는 개체의 그룹에 대해 95%의 신뢰 구간의 상한인 수준을 나타낸다. 따라서, 참조 하한은 동일한 95% 신뢰 구간의 하한인 수준을 나타낸다.
대상체가 포르피린 또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 또는 PBG의 상승된 수준, 예를 들어, 혈장 수준 또는 소변 수준을 갖는 일부 구현예에서, 상기 수준은 참조 값, 예를 들어, 참조 상한의 2배, 3배, 4배, 또는 5배 더 크거나 동일하다. 일부 구현예에서, 대상체는 참조 상한보다 4배 더 큰 포르피린 또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 또는 PBG의 소변 수준을 갖는다.
일부 구현예에서, 참조 값은 문헌[Floderus, Y. et al, Clinical Chemistry, 52(4): 701-707, 2006 또는 Sardh et al., Clinical Pharmacokinetics, 46(4): 335-349, 2007]에 제공된 값이다. 일부 구현예에서, 참조 값은 문헌[Sardh et al.]의 표 1에 제공된 값이다.
일부 구현예에서, 대상체는 인간이고, 4.8 mmol/mol 크레아티닌보다 크거나 동일한 PBG의 소변 수준을 갖는다. 특정 구현예에서, 대상체는 인간이고, 약 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 mmol/mol 크레아티닌보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 PBG의 소변 수준을 갖는다.
구현예에서, 혈장 PBG에 대한 참조 값은 0.12 μmol/ℓ이다. 구현예에서, 대상체는 인간이고, 0.10 μmol/ℓ, 0.12 μmol/ℓ, 0.24 μmol/ℓ, 0.36 μmol/ℓ, 0.48 μmol/ℓ, 또는 0.60 μmol/ℓ보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 혈장 PBG 수준을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 인간이고, 0.48 μmol/ℓ보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 PBG의 혈장 수준을 갖는다.
구현예에서, 소변 PBG에 대한 참조 값은 1.2 mmol/mol 크레아티닌이다. 구현예에서, 대상체는 인간이고, 1.0 mmol/mol 크레아티닌, 1.2 mmol/mol 크레아티닌, 2.4 mmol/mol 크레아티닌, 3.6 mmol/mol 크레아티닌, 4.8 mmol/mol 크레아티닌, 또는 6.0 mmol/mol 크레아티닌보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 소변 PBG 수준을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 인간이고, 4.8 mmol/mol 크레아티닌보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 PBG의 소변 수준을 갖는다.
구현예에서, 혈장 ALA에 대한 참조 값은 0.12 μmol/ℓ이다. 구현예에서, 대상체는 인간이고, 0.10 μmol/ℓ, 0.12 μmol/ℓ, 0.24 μmol/ℓ, 0.36 μmol/ℓ, 0.48 μmol/ℓ, 또는 0.60 μmol/ℓ보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 혈장 ALA 수준을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 인간이고, 0.48 μmol/ℓ보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 혈장 ALA 수준을 갖는다.
구현예에서, 소변 ALA에 대한 참조 값은 3.1 mmol/mol 크레아티닌이다. 구현예에서, 대상체는 인간이고, 2.5 mmol/mol 크레아티닌, 3.1 mmol/mol 크레아티닌, 6.2 mmol/mol 크레아티닌, 9.3 mmol/mol 크레아티닌, 12.4 mmol/mol 크레아티닌, 또는 15.5 mmol/mol 크레아티닌보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 소변 ALA 수준을 갖는다.
구현예에서, 혈장 포르피린에 대한 참조 값은 10 nmol/L이다. 구현예에서, 대상체는 인간이고, 10 nmol/L보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 혈장 포르피린 수준을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 인간이고, 8, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50 nmol/L보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 혈장 포르피린 수준을 갖는다. 대상체는 인간이고, 40 nmol/L보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 혈장 포르피린 수준을 갖는다. 구현예에서, 소변 포르피린에 대한 참조 값은 25 μmol/mol 크레아티닌이다. 구현예에서, 대상체는 인간이고, 25 μmol/mol 크레아티닌보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 소변 포르피린 수준을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 인간이고, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 또는 80 μmol/mol 크레아티닌보다 크거나, 이보다 크거나 동일한 소변 포르피린 수준을 갖는다.
일부 구현예에서, 대상체는 건강한 개체의 샘플에서 개체의 99%의 포르피린 또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 또는 PBG의 수준, 예를 들어, 혈장 수준 또는 소변 수준보다 큰 포르피린 또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 또는 PBG의 수준, 예를 들어, 혈장 수준 또는 소변 수준을 갖는다.
일부 구현예에서, 대상체는 건강한 개체의 샘플에서의 평균 수준을 초과하는 2개의 표준 편차보다 큰 ALA 또는 PBG의 수준, 예를 들어, 혈장 수준 또는 소변 수준을 갖는다.
일부 구현예에서, 대상체는 정상 대상체(예를 들어, 포르피린증과 관련된 돌연변이를 갖지 않는 대상체)에서의 평균 수준의 1.6배 또는 그 초과인 ALA의 소변 수준을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 정상 대상체에서의 평균 수준의 2 또는 3배인 ALA의 혈장 수준을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 정상 대상체에서의 평균 수준의 4배 또는 그 초과인 PBG의 소변 수준을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 정상 대상체에서의 평균 수준의 4배 또는 그 초과의 PBG의 혈장 수준을 갖는다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 포르피린 또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 및/또는 PBG의 수준을 감소시키는데 효과적이다. 구현예에서, 상기 방법은 포르피린 또는 포르피린 전구체, 예를 들어, ALA 또는 PBG의 상승된 수준에서의 소정의 감소를 발생시키기에 효과적이다. 일부 구현예에서, 소정의 감소는 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50%의 감소이다. 일부 구현예에서, 소정의 감소는 증상, 예를 들어, 동통 또는 재발 발작을 예방하거나 개선시키는데 효과적인 감소이다.
일부 구현예에서, 소정의 감소는 적어도 1, 2, 3 또는 그 초과의 표준 편차인 감소이며, 상기 표준 편차는 참조 샘플, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 참조 샘플로부터의 값을 기초로 하여 결정된다.
일부 구현예에서, 소정의 감소는 포르피린 또는 포르피린 전구체의 수준을 참조 값(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 참조 값)보다 적은 수준 또는 이보다 적거나 동등한 수준으로 만드는 감소이다.
일부 구현예에서, 기재된 방법에 따라 치료되는 대상체는 동통, 예를 들어, 만성 동통으로부터 고통받는다. 일부 구현예에서, 대상체는 포르피린증, 예를 들어, 급성 간성 포르피린증, 예를 들어, AIP를 갖거나, 이들이 발생할 위험이 있다. 구현예에서, 상기 방법은, 예를 들어, 동통의 중증도를 감소시키거나 동통을 제거함으로써 동통을 치료하는데 효과적이다. 구현예에서, 상기 방법은 신경 손상을 감소시키거나 예방하는데 효과적이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 대상체는, (a) ALA 및/또는 PBG의 상승된 수준을 갖고, (b) 동통, 예를 들어, 만성 동통으로부터 고통받는다. 구현예에서, 상기 방법은 ALA 및/또는 PBG의 상승된 수준을 감소시키고/시키거나, 예를 들어, 동통의 중증도를 감소시키거나 동통을 제거함으로써 동통을 치료하는데 효과적이다.
일부 구현예에서, 대상체는 ALAS1 발현과 관련된 장애에 대한 모델로서 작용하는 동물이다.
일부 구현예에서, 대상체는 포르피린증에 대한 모델로서 작용하는 동물(예를 들어, 하나 이상의 돌연변이를 갖는 유전적으로 변형된 동물)이다. 일부 구현예에서, 포르피린증은 AIP이고, 대상체는 AIP의 동물 모델이다. 상기 한 구현예에서, 대상체는 포르포빌리노겐 데아미나제에 결함이 있는 유전적으로 변형된 마우스, 예를 들어, 문헌[Lindberg et al., Nature Genetics, 12:195-199, 1996]에 기재된 마우스, 또는 문헌[Yasuda, M., Yu, C. Zhang, J., Clavero, S., Edelmann, W., Gan, L., Phillips, J.D., & Desnick, R.J. Acute intermittent porphyria: A severely affected knock-in mouse that mimics the human homozygous dominant phenotype. (Abstract of Presentation on October 14, 2011 at the American Society of Human Genetics; Program No. 1308F; accessed online on April 4, 2012 at ichg2011.org/cgi-bin/showdetail.pl?absno=21167)]에 기재된 동종접합 R167Q 마우스이며, 상기 두 참고문헌은 이들의 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다. 인간에서 동종접합 우성 AIP를 야기하는 돌연변이에 대한 여러 넉-인 모델이 생성되었다. 이용된 돌연변이는, 예를 들어, PBG 데아미나제에서의 R167Q, R173Q, 및 R173W를 포함한다. 실행 가능한 동종접합체는 R167Q/R176Q 및 R167Q/R173Q를 포함하였고, 둘 모두는 인간 동종접합 우성 AIP에서의 표현형과 유사한 항시적으로 상승된 ALA 및 PBG 수준을 나타내고; 일부 구현예에서, 상기 생존 가능한 동종접합 AIP 마우스 모델이 대상체이다.
한 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 대상체(예를 들어, 인간 대상체 또는 환자)는 ALAS1 발현과 관련된 장애, 예를 들어, 포르피린증이 발생할 위험이 있거나, ALAS1 발현과 관련된 장애, 예를 들어, 포르피린증으로 진단된 적이 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 하나 이상의 포르피린성 증상의 하나 이상의 급성 발작으로 고통받는 대상체이다. 다른 구현예에서, 대상체는 포르피린증의 하나 이상의 증상(예를 들어, 동통, 예를 들어, 신경병증성 동통 및/또는 신경병증, 예를 들어, 진행 신경병증)으로 만성적으로 고통받는 대상체이다. 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 유전적 변화(예를 들어, 돌연변이)를 갖지만, 달리 무증상이다. 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 헴 생성물(예를 들어, 헤민, 헴 아르기네이트, 또는 헴 알부민)으로 치료된 적이 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 대상체(예를 들어, 포르피린증, 예를 들어, AIP를 갖는 대상체)는 최근에 전구증상을 경험하였거나, 현재 전구증상을 겪는 대상체이다. 일부 상기 구현예에서, 대상체에는 조합 치료, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 iRNA, 및 포르피린증 또는 이의 관련 증상에 대해 효과적인 것으로 공지된 하나 이상의 추가 치료제(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 글루코스 및/또는 헴 생성물, 예를 들어, 헤민)가 투여된다.
한 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 iRNA는 글루코스 또는 덱스트로스와 함께 투여된다. 예를 들어, 일반 염수 중 10% 내지 20% 덱스트로스가 정맥내 제공될 수 있다. 통상적으로, 글루코스가 투여되는 경우, 10% 글루코스의 적어도 300 g이 매일 정맥내 투여된다. iRNA(예를 들어, LNP 제형 내의 iRNA)가 또한 글루코스 또는 덱스트로스를 투여하기 위해 사용되는 동일 주입의 일부로서, 또는 글루코스 또는 덱스트로스의 투여 전, 투여와 동시, 또는 투여 후에 투여되는 별개의 주입으로서 정맥내 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, iRNA는 다양한 투여 경로(예를 들어, 피하)를 통해 투여된다. 또 다른 구현예에서, iRNA는 완전 비경구 영양법과 함께 투여된다. iRNA는 완전 비경구 영양법의 적용 전, 적용과 동시, 또는 적용 후에 투여될 수 있다.
한 구현예에서, iRNA는 헴 생성물(예를 들어, 헤민, 헴 아르기네이트, 또는 헴 알부민)과 함께 투여된다. 한 추가 구현예에서, iRNA는 헴 생성물 및 글루코스, 헴 생성물 및 덱스트로스, 또는 헴 생성물 및 완전 비경구 영양법과 함께 투여된다.
본원에서 사용되는 "전구증상"은 개별적 대상체가 급성 발작이 발생하기 직전에 경험한 적이 있는 임의의 증상을 포함한다. 전구증상의 통상적인 증상은, 예를 들어, 복통, 구역, 두통, 심리적 증후군(예를 들어, 불안), 안절부절증 및/또는 불면증을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 전구증상 동안 동통(예를 들어, 복통 및/또는 두통)을 겪는다. 일부 구현예에서, 대상체는 전구증상 동안 구역을 겪는다. 일부 구현예에서, 대상체는 전구증상 동안 심리적 증후군(예를 들어, 불안)을 겪는다. 일부 구현예에서, 대상체는 전구증상 동안 안절부절 못하게 되고/되거나 불면증으로 고통받는다.
포르피린증의 급성 "발작"은 통상적으로 포르피린증과 관련된 돌연변이(예를 들어, 포르피린 경로 내의 효소를 인코딩하는 유전자에서의 돌연변이)를 갖는 환자에서 포르피린증의 하나 이상의 증상의 발생을 포함한다.
특정 구현예에서, ALAS1 iRNA의 투여는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 포르피린 또는 포르피린 전구체(예를 들어, ALA 및/또는 PBG)의 수준에서의 감소를 발생시킨다. 감소는 임의의 적절한 대조군 또는 참조 값에 비해 측정될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 포르피린 또는 포르피린 전구체의 수준에서의 감소는, 예를 들어, 치료 전(예를 들어, 치료 직전)의 수준과 비교하여 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 또는 그 초과의 감소로서 개별적 대상체에서 확립될 수 있다. 포르피린 전구체, 포르피린, 또는 포르피린 대사물의 수준에서의 감소는 당분야에 공지된 임의의 방법을 이용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 소변 또는 혈장에서의 PBG 및/또는 ALA의 수준은 왓슨-쉬와르츠 시험(Watson-Schwartz test), 이온 교환 크로마토그래피, 또는 고성능 액체 크로마토그래피-질량분광법을 이용하여 평가될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Thunell (1993)]을 참조하라.
일부 구현예에서, ALAS1 siRNA의 투여는 대상체에서 ALA 및/또는 PBG의 수준을 감소시키는데 효과적이다. 대상체에서의 ALA 또는 PBG의 수준은, 예를 들어, ALA 또는 PBG의 절대 수준을 기초로 하거나, 대상체로부터의 샘플 내의 ALA 또는 PBG의 상대 수준(예를 들어, 또 다른 단백질 또는 화합물의 수준, 예를 들어, 크레아티닌의 수준에 비함)을 기초로 하여 평가될 수 있다. 일부 구현예에서, 샘플은 소변 샘플이다. 일부 구현예에서, 샘플은 혈장 샘플이다.
특정 구현예에서, ALAS1을 표적으로 하는 iRNA는 하나 이상의 추가 치료제, 예를 들어, 포르피린증 또는 포르피린증의 증상을 치료하는데 효과적인 것으로 공지된 또 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 다른 치료제는 글루코스(예를 들어, IV 글루코스) 또는 헴 생성물(예를 들어, 헤민, 헴 아르기네이트, 또는 헴 알부민)일 수 있다. 추가 치료제(들)는 iRNA의 투여 전, 투여 후, 또는 투여와 동시에 투여될 수 있다.
iRNA 및 추가 치료제는 동일 조성물과 함께, 예를 들어, 정맥내로 투여될 수 있거나, 추가 치료제는 별개의 조성물의 일부로서 또는 본원에 기재된 또 다른 방법에 의해 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, iRNA의 투여, 또는 하나 이상의 추가 치료제(예를 들어, 글루코스, 덱스트로스 등)과 조합된 iRNA의 투여는 급성 발작의 빈도를 감소(예를 들어, 급성 발작이 더 이상 발생하지 않도록 급성 발작을 예방하거나, 특정 기간 동안 발생하는 발작의 수를, 예를 들어, 1년 당 소수의 발작이 발생하도록 감소시킴에 의함)시킨다. 일부 상기 구현예에서, iRNA는, 예를 들어, 매일, 매주, 격주, 또는 매월의 정기적인 투여 요법에 따라 투여된다.
일부 구현예에서, iRNA는 포르피린증의 급성 발작 후에 투여된다. 일부 상기 구현예에서, iRNA는 조성물, 예를 들어, 지질 제형, 예를 들어, LNP 제형을 포함하는 조성물 내에 존재한다.
일부 구현예에서, iRNA는 포르피린증의 급성 발작 동안 투여된다. 일부 상기 구현예에서, iRNA는 조성물, 예를 들어, 지질 제형(예를 들어, LNP 제형)을 포함하는 조성물 또는 GalNAc 컨쥬게이트를 포함하는 조성물 내에 존재한다.
일부 구현예에서, ALAS1 siRNA의 투여는 발작의 중증도를 감소(예를 들어, 발작과 관련된 하나 이상의 징후 또는 증상을 개선시킴에 의함)시키는데 효과적이다. 일부 구현예에서, ALAS1 siRNA의 투여는 발작의 기간을 단축시키는데 효과적이다. 일부 구현예에서, ALAS1 siRNA의 투여는 발작을 중지시키는데 효과적이다. 일부 구현예에서, iRNA는 포르피린증의 급성 발작을 예방하기 위해 예방적으로 투여된다. 일부 상기 구현예에서, iRNA는 GalNAc 컨쥬게이트의 형태이고, 예를 들어, GalNAc 컨쥬게이트를 포함하는 조성물 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 예방적 투여는 촉진 요인에 대한 노출 또는 촉진 요인의 발생 전, 동안, 또는 후에 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체는 포르피린증이 발생할 위험이 있다.
일부 구현예에서, siRNA는 전구증상 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 전구증상은 동통(예를 들어, 두통 및/또는 복통), 구역, 심리적 증후군(예를 들어, 불안), 안절부절증 및/또는 불면증을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, siRNA는 월경 주기의 특정 단계 동안, 예를 들어, 황체기 동안 투여된다.
일부 구현예에서, ALAS1 siRNA의 투여는 발작(예를 들어, 전구증상 및/또는 촉진 요인, 예를 들어, 월경 주기의 특정 단계, 예를 들어, 황체기와 관련된 재발 발작)을 예방하는데 효과적이다. 일부 구현예에서, ALAS1 siRNA의 투여는 발작의 빈도를 감소시키는데 효과적이다. 구현예에서, ALAS1 siRNA의 투여는 발작의 중증도를 감소(예를 들어, 발작과 관련된 하나 이상의 징후 또는 증상을 개선시킴에 의함)시키는데 효과적이다. 일부 구현예에서, ALAS1 siRNA의 투여는 발작의 기간을 단축시키는데 효과적이다. 일부 구현예에서, ALAS1 siRNA의 투여는 발작을 중지시키는데 효과적이다.
일부 구현예에서, ALAS1 siRNA의 투여는 동통, 예를 들어, 신경병증성 동통의 빈도 또는 중증도를 예방하거나 감소시키는데 효과적이다.
일부 구현예에서, ALAS1 siRNA의 투여는 신경병증의 빈도 또는 중증도를 예방하거나 감소시키는데 효과적이다.
ALAS1 siRNA의 투여의 효과는, 예를 들어, 적절한 대조군과의 비교에 의해 확립될 수 있다. 예를 들어, 급성 발작의 빈도에서의 감소, 뿐만 아니라 하나 이상의 포르피린 또는 포르피린 전구체의 수준에서의 감소는, 예를 들어, 적절한 대조군과 비교하여 감소된 빈도로서 AIP를 갖는 환자의 군에서 확립될 수 있다. 대조군(예를 들어, 유사한 개체의 군 또는 교차 계획에서의 개체의 동일군)은, 예를 들어, 미처리된 집단, 포르피린증에 대한 통상적인 치료제(예를 들어, AIP에 대한 통상적인 치료제는 글루코스, 헤민 또는 둘 모두를 포함할 수 있음)로 치료된 적이 있는 집단, 또는 임의로 포르피린증에 대한 하나 이상의 통상적인 치료제(예를 들어, 글루코스, 예를 들어, IV 글루코스)와 조합된 위약, 또는 비-표적화 iRNA로 처리된 적이 있는 집단 등을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 포르피린증이 발생할 "위험이 있는" 대상체는 포르피린증의 가족력 및/또는 하나 이상의 재발 또는 만성 포르피린성 증상의 병력을 갖는 대상체, 및/또는 헴 생합성 경로의 효소를 인코딩하는 유전자 내에 유전적 변화(예를 들어, 돌연변이)를 갖는 대상체, 및 포르피린증과 관련된 것으로 공지된 유전적 변화, 예를 들어, 돌연변이를 갖는 대상체를 포함한다.
구현예에서, 상기 변화, 예를 들어, 돌연변이는 개체가 급성 발작에 민감(예를 들어, 촉진 요인, 예를 들어, 약물, 식이 또는 다른 촉진 요인, 예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 촉진 요인에 대한 노출시)하게 만든다. 구현예에서, 상기 변화, 예를 들어, 돌연변이는 포르피린 또는 포르피린 전구체(예를 들어, ALA 및/또는 PBG)의 상승된 수준과 관련된다. 구현예에서, 상기 변화, 예를 들어, 돌연변이는 만성 동통(예를 들어, 만성 신경병증성 동통) 및/또는 신경병증(예를 들어, 진행 신경병증)과 관련된다. 구현예에서, 상기 변화, 예를 들어, 돌연변이는 EMG 및/또는 신경 전달 속도에서의 변화와 관련된다.
구현예에서, 상기 변화는 ALAS1 유전자에서의 돌연변이다. 구현예에서, 상기 변화는 ALAS1 유전자 프로모터, 또는 ALAS1 유전자로부터의 업스트림 또는 다운스트림 영역에서의 돌연변이다. 구현예에서, 상기 변화는 전사 인자 또는 ALAS1와 상호작용하는 다른 유전자에서의 돌연변이다. 구현예에서, 상기 변화는 헴 생합성 경로 내의 효소를 인코딩하는 유전자에서의 변화, 예를 들어, 돌연변이다.
일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 유전적 변화(예를 들어, 포르피린증과 관련된 것으로 공지된 유전적 돌연변이)를 갖는다. 일부 상기 구현예에서, 대상체는 ALA 및/또는 PBG의 상승된 수준(예를 들어, 소변 또는 혈장 수준)을 갖는다. 일부 상기 구현예에서, 대상체는 ALA 및/또는 PBG의 상승된 수준을 갖지 않는다. 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 유전적 변화를 갖고, 다른 증상, 예를 들어, 만성 동통, EMG 변화, 신경 전달 속도에서의 변화, 및/또는 포르피린증과 관련된 다른 증상을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 유전적 변화를 갖지만, 급성 발작으로부터 고통받지 않는다.
구현예에서, 대상체는 AIP, HCP, VP, 또는 ADP와 관련된 돌연변이를 갖는다.
일부 구현예에서, 포르피린증은 AIP이다. 일부 상기 구현예에서, 대상체는 PBG 데아미나제 유전자에서 변화, 예를 들어, 적어도 하나의 돌연변이를 갖는다. 많은 PBG 데아미나제 돌연변이는, 예를 들어, 문헌[Hrdinka, M. et al. Physiological Research, 55 (Suppl 2):S119-136 (2006)]에 보고된 바와 같이 당분야에 공지되어 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 PBG 데아미나제 돌연변이에 대해 이종접합이다. 다른 구현예에서, 대상체는 PBG 데아미나제 돌연변이에 대해 동종접합이다. 동종접합 대상체는 PBG 데아미나제 유전자에서 2개의 동일한 돌연변이 또는 2개의 상이한 돌연변이를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 포르피린증은 HCP이다. 일부 상기 구현예에서, 대상체는 효소 코프로포르피리노겐 III 옥시다제를 인코딩하는 유전자에서의 변화, 예를 들어, 적어도 하나의 돌연변이를 갖는다.
일부 구현예에서, 포르피린증은 VP이다. 일부 상기 구현예에서, 대상체는 프로토포르피리노겐 옥시다제를 인코딩하는 유전자에서의 변화, 예를 들어, 적어도 하나의 돌연변이를 갖는다.
구현예에서, 포르피린증은 ADP, 예를 들어, 보통염색체 열성 ADP이다. 일부 상기 구현예에서, 대상체는 ALA 탈수효소를 인코딩하는 유전자에서의 변화, 예를 들어, 적어도 하나의 돌연변이를 갖는다.
본원에 제공된 치료 방법은 포르피린증과 관련된 하나 이상의 증상을 개선시키거나, 포르피린증과 관련된 발작의 빈도를 감소시키거나, 포르피린증과 관련된 하나 이상의 증상의 발작이 촉진 요인에 대한 노출시에 발생할 가능성을 감소시키거나, 포르피린증과 관련된 질환(예를 들어, 신경병증(예를 들어, 진행 신경병증), 간세포 암)이 발생할 위험을 감소시키는 작용을 할 수 있다. 추가로, 본원에 제공된 방법은 하나 이상의 포르피린 전구체, 포르피린 및/또는 관련된 포르피린 생성물 또는 대사물의 수준을 감소시키는 작용을 할 수 있다. 포르피린 전구체 또는 포르피린의 수준은 임의의 생물학적 샘플, 예를 들어, 소변, 혈액, 대변, 뇌척수액, 또는 조직 샘플에서 측정될 수 있다. 샘플은 대상체 내에 존재할 수 있거나, 대상체로부터 획득되거나 추출될 수 있다. 일부 구현예에서, 포르피린증은 AIP이고, PBG 및/또는 ALA의 수준은 감소된다. 일부 구현예에서, 포르피린 생성물 또는 대사물은 포르포빌린, 포르포빌리노겐, 또는 유로포르피린이다. 포르피린 생성물 또는 대사물의 수준에서의 감소는 당분야에 공지된 임의의 방법을 이용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 소변 또는 혈장에서의 PBG 및/또는 ALA의 수준은 왓슨-쉬와르츠 시험, 이온 교환 크로마토그래피, 또는 고성능 액체 크로마토그래피-질량분광법을 이용하여 평가될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Thunell (1993)]을 참조하라.
본원에 기재된 방법은 또한 포르피린증(예를 들어, 급성 간성 포르피린증, 예를 들어, AIP)으로 고통받거나 포르피린증이 발생할 위험이 있는 대상체에서 포르피린 전구체(예를 들어, ALA 및/또는 PBG)의 만성적으로 상승된 수준을 감소시키는 작용을 할 수 있다. 포르피린 전구체의 혈장 및 소변 수준(예를 들어, 만성적으로 상승된 수준)을 평가하기 위한 방법은, 예를 들어, HPLC-질량분광법 및 이온-교환 크로마토그래피를 포함한다. 포르피린 전구체의 수준은 또 다른 단백질 또는 화합물, 예를 들어, 크레아티닌에 비한 수준으로 표현될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Floderus, Y. et al, Clinical Chemistry, 52(4): 701-707, 2006; Sardh et al., Clinical Pharmacokinetics, 46(4): 335-349, 2007]을 참조하라.
본원에서 사용되는 "촉진 요인"은 포르피린증과 관련된 하나 이상의 증상의 급성 발작을 유도할 수 있는 내생성 또는 외생성 요인을 나타낸다. 촉진 요인은 단식(또는 갑작스러운 다이어트, 장거리 운동 등으로 인해 감소되거나 부적절한 칼로리 섭취의 다른 형태), 대사 스트레스(예를 들어, 감염, 수술, 국제 항공 여행, 및 심리적 스트레스), 내생성 호르몬(예를 들어, 프로게스테론), 담배 흡연, 지용성 외래 화학물질(예를 들어, 담배 연기에 존재하는 화학물질, 특정 처방 약물, 유기 용매, 살생제, 알콜 음료 내의 성분을 포함함), 내분비 인자(예를 들어, 생식 호르몬(여성은 월경 전기 동안 악화를 경험할 수 있음), 합성 에스트로겐, 프로게스테론, 배란 자극제, 및 호르몬 대체 요법)를 포함한다. 예를 들어, 문헌[Thunell (1993)]을 참조하라. 일반적인 촉진 요인은 사이토크롬 P450 유도 약물 및 페노바르비탈을 포함한다.
포르피린증과 관련된 증상은 복통 또는 경련통, 두통, 신경계 이상에 의해 야기되는 결과, 및 피부의 발진, 수포, 및 반흔형성을 야기하는 가벼운 민감성(광피부염)을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 포르피린증은 AIP이다. AIP의 증상은 위장 증상(예를 들어, 중증 및 명확히 위치를 말하기 어려운(poorly localized) 복통, 구역/구토, 변비, 설사, 장폐색증), 소변 증상(배뇨통, 요폐/실금, 또는 어두운 소변), 신경학적 증상(예를 들어, 감각 신경병증, 운동 신경병증(예를 들어, 뇌신경에 영향을 미치고/미치거나 팔 또는 다리에서 쇠약을 발생시킴), 발작, 신경병증성 동통, 진행 신경병증, 두통, 신경정신병 증상(예를 들어, 정신 착란, 불안, 초조, 환각, 히스테리, 섬망, 무감동, 우울증, 공포증, 정신병, 불면증, 기면, 혼수), 자율신경계 병발(예를 들어, 심장혈관 증상, 예를 들어, 빈맥, 고혈압, 및/또는 부정맥, 뿐만 아니라 다른 증상, 예를 들어, 증가된 순환 카테콜아민 수준, 발한, 안절부절증, 및/또는 떨림을 발생시킴), 탈수증, 및 전해질 이상을 포함한다.
일부 구현예에서, ALAS1을 표적으로 하는 iRNA는 상기 증상 중 하나 이상을 경감시키는 작용을 할 수 있는 또 다른 치료제(예를 들어, 또 다른 치료제 전, 후, 또는 동시)와 함께 투여된다. 예를 들어, 복통은, 예를 들어, 마약성 진통제로 치료될 수 있고, 발작은, 예를 들어, 항-발작 약물을 이용하여 치료될 수 있고, 구역/구토는, 예를 들어, 페노티아진을 이용하여 치료될 수 있고, 빈맥/고혈압은, 예를 들어, 베타 차단제를 이용하여 치료될 수 있다.
용어 "감소시키다"(또는 "증가시키다")는 측정 가능한 변화, 예를 들어, 통계적으로 유의한 변화를 나타낸다. 상기 변화는, 예를 들어, 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50% 또는 그 초과의 변화(예를 들어, 참조 값, 예를 들어, iRNA가 제공되지 않은 참조에 비한 감소(또는 증가))일 수 있다.
본 발명은 추가로 다른 약제 및/또는 다른 치료 방법, 예를 들어, 공지된 약제 및/또는 공지된 치료 방법, 예를 들어, ALAS1 발현과 관련된 장애를 치료하기 위해 현재 이용되는 약제 및/또는 치료 방법과 조합된, 예를 들어, ALAS1 발현과 관련된 장애를 치료하기 위한 iRNA 또는 이의 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 한 구현예에서, iRNA 또는 이의 약학적 조성물은 헴 생성물(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 헤민, 헴 아르기네이트, 또는 헴 알부민) 및/또는 정맥내 글루코스 주입과 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, iRNA 또는 이의 약학적 조성물은, 예를 들어, 급성 포르피린증의 예견된 발작의 증상을 예방하거나 개선시키기 위해 예방적으로 사용된다. 예방적 용도는 촉진 요인에 대한 대상체의 노출 또는 예견된 노출에 따라 시간 조정될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 촉진 요인은 급성 발작을 촉진시키는 것으로 공지된 임의의 내생성 또는 외생성 요인일 수 있다. 예를 들어, 월경 전기는 내생성 촉진 요인이고, 사이토크롬 P450 유도 약물은 외생성 촉진 요인이다.
ALAS1 발현과 관련된 장애(예를 들어, 포르피린증, 예를 들어, AIP)의 치료를 위한 유효량은 치료되는 장애의 유형, 증상의 중증도, 치료되는 대상체, 대상체의 성별, 연령 및 일반 상태, 투여 방식 등에 좌우된다. 임의의 제공된 경우에 대해, 적절한 "유효량"은 일상적인 실험을 이용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 이는 충분히 상기 파라미터 중 어느 하나, 또는 파라미터의 임의의 조합을 측정함으로써 치료 또는 예방의 효능을 모니터링하는 당업자의 능력 내이다. ALAS1을 표적으로 하는 iRNA 또는 이의 약학적 조성물의 투여와 관련하여, ALAS1 발현과 관련된 장애에 "대해 효과적인"은 임상적으로 적절한 방식의 투여가, 예를 들어, 개별적 환자 또는 환자의 적어도 일부의 분획, 예를 들어, 환자의 통계적으로 유의한 분획에 대해 이로운 효과를 발생시키는 것을 나타낸다. 이로운 효과는, 예를 들어, 증상의 예방 또는 감소 또는 다른 효과를 포함한다. 예를 들어, 이로운 효과는, 예를 들어, 증상의 개선(예를 들어, 중증도 또는 빈도에서의 감소), 발작의 중증도 또는 빈도에서의 감소, 관련된 질병(예를 들어, 신경병증(예를 들어, 진행 신경병증), 간세포 암)의 발생의 감소된 위험, 촉진 요인에 견디는 개선된 능력, 삶의 질의 개선, ALAS1의 발현에서의 감소, 포르피린 또는 포르피린 전구체(예를 들어, ALA 및/또는 PBG)의 수준(예를 들어, 혈장 또는 소변 수준)에서의 감소, 또는 특정 유형의 장애의 치료에 친숙한 의사에 의해 긍정적인 것으로 일반적으로 인지되는 다른 효과를 포함한다.
치료 또는 예방 효과는, 예를 들어, 질병 상태의 하나 이상의 파라미터에서의 개선, 예를 들어, 통계적으로 유의한 개선이 존재하는 경우, 또는 치료 또는 예방되지 않는 경우에 예견되는 증상의 악화 또는 발생에 대한 실패에 의해 명백하다. 예로서, 질병의 측정 가능한 파라미터에서의 적어도 10%, 예를 들어, 적어도 20%, 30%, 40%, 50% 또는 그 초과의 유리한 변화가 효과적인 치료를 나타낼 수 있다. 제공된 iRNA 약물 또는 이러한 약물의 제형에 대한 효능은 또한 당분야에 공지된 바와 같은 제공된 질병에 대한 실험 동물 모델을 이용하여 판단될 수 있다. 실험 동물 모델을 이용하는 경우, 치료 효능은 마커(예를 들어, 혈장 또는 소변 ALA 또는 PBG) 또는 증상에서의 통계적으로 유의한 감소가 관찰되는 경우에 입증된다.
환자에는 치료량의 iRNA가 투여될 수 있다. 치료량은, 예를 들어, 0.05 내지 50 ㎎/㎏일 수 있다. 예를 들어, 치료량은 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.5, 2.0, 또는 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50 ㎎/㎏의 dsRNA일 수 있다.
일부 구현예에서, iRNA는 지질 제형, 본원에 기재된 바와 같은 LNP 제형으로 제형화된다. 일부 상기 구현예에서, 치료량은 0.05 내지 5 ㎎/㎏, 예를 들어, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 또는 5.0 ㎎/㎏의 dsRNA이다. 일부 구현예에서, 지질 제형, 예를 들어, LNP 제형은 정맥내 투여된다.
일부 구현예에서, iRNA는 일정 기간, 예를 들어, 5분, 10분, 15분, 20분, 또는 25분의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 구현예에서, iRNA는 본원에 기재된 바와 같은 GalNAc 컨쥬게이트의 형태이다. 일부 상기 구현예에서, 치료량은 0.5 내지 50 ㎎, 예를 들어, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50 ㎎/㎏의 dsRNA이다. 일부 구현예에서, GalNAc 컨쥬게이트는 피하 투여된다.
일부 구현예에서, 투여는, 예를 들어, 정기적, 예를 들어, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월 또는 그 초과 동안 매일, 격주(즉, 2주마다)로 반복된다. 최초 처리 요법 후, 치료제는 덜 빈번히 투여될 수 있다. 예를 들어, 3개월 동안 격주 투여 후, 투여는 6개월 또는 1년 또는 그 초과 동안 1개월 마다 1회로 반복될 수 있다.
일부 구현예에서, iRNA 작용제는 2회 또는 그 초과의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 이후의 용량의 수 또는 양은 요망되는 효과의 달성, 예를 들어, ALAS 유전자의 억제, 포르피린 또는 포르피린 전구체(예를 들어, ALA 및/또는 PBG)의 수준의 감소, 또는 치료 또는 예방 효과의 달성, 예를 들어, 포르피린증과 관련된 하나 이상의 증상(예를 들어, 동통, 예를 들어, 신경병증성 동통)의 감소 또는 예방, 및/또는 발작의 예방 또는 포르피린증과 관련된 발작의 빈도 및/또는 중증도의 감소에 좌우된다.
일부 구현예에서, iRNA 작용제는 스케줄에 따라 투여된다. 예를 들어, iRNA는 주당 1회, 주당 2회, 주당 3회, 주당 4회, 또는 주당 5회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 스케줄은 정기적 간격의 투여, 예를 들어, 매시간, 4시간당, 6시간당, 8시간당, 12시간당, 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 매주, 격주, 또는 매월 투여를 포함한다. 구현예에서, iRNA 작용제는 요망되는 효과를 달성하기 위해, 예를 들어, ALA 및/또는 PBG의 수준을 감소시키고/시키거나, 동통을 감소시키고/시키거나, 급성 발작을 예방하기 위해 매주 또는 격주로 투여된다.
구현예에서, 스케줄은 밀접한 간격의 투여 후, 작용제가 투여되지 않는 더 긴 기간의 시간을 포함한다. 예를 들어, 스케줄은 비교적 짧은 기간(예를 들어, 약 6시간 마다, 약 12시간 마다, 약 24시간 마다, 약 48시간 마다, 또는 약 72시간 마다)으로 투여된 후, iRNA 작용제가 투여되지 않는 더 긴 기간(예를 들어, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 또는 약 8주)의 최초 세트의 용량을 포함할 수 있다. 한 구현예에서, iRNA 작용제는 먼저 매시간 마다 투여되고, 이후 더 긴 기간(예를 들어, 매일, 매주, 격주, 또는 매월)으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, iRNA 작용제는 먼저 매일 투여되고, 이후 더 긴 간격(예를 들어, 매주, 격주, 또는 매월)으로 투여된다. 특정 구현예에서, 더 긴 기간은 시간이 지남에 따라 증가하거나, 요망되는 효과의 달성을 기초로 하여 결정된다. 특정 구현예에서, iRNA 작용제는 급성 발작 동안 매일 1회 투여된 후, 투여 8일째에 시작하여 매주 투여로 투여된다. 또 다른 특정 구현예에서, iRNA 작용제는 첫 번째 주 동안 격일로 투여된 후, 투여 8일째에 시작하여 매주 투여로 투여된다.
한 구현예에서, iRNA 작용제는 재발 발작, 예를 들어, 촉진 요인과 관련된 주기적 발작의 중증도 또는 빈도를 예방하거나 감소시키기 위해 투여된다. 일부 구현예에서, 촉진 요인은 월경 주기이다. 일부 구현예에서, iRNA는 재발 발작, 예를 들어, 촉진 요인, 예를 들어, 월경 주기, 예를 들어, 월경 주기의 특정 단계, 예를 들어, 황체기와 관련된 주기적 발작의 중증도 또는 빈도를 예방하거나 감소시키기 위해, 예를 들어, 주기적 간격으로 반복적으로 투여된다. 일부 구현예에서, iRNA는 월경 주기의 특정 단계 동안 투여되거나, 치료되는 환자의 호르몬 수준을 기초로 하여(예를 들어, 월경 주기의 특정 단계와 관련된 호르몬 수준을 기초로 함) 투여된다. 일부 구현예에서, iRNA는 월경 주기의 하나 이상의 특정일, 예를 들어, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 또는 28일(또는 더 긴 월경 주기를 갖는 대상체에 대해 더 이후의 일)에 투여된다. 일부 구현예에서, iRNA는 황체기 동안, 예를 들어, 14일 내지 28일의 월경 주기(또는 28일보다 긴 월경 주기를 갖는 대상체에 대해 그 이후의 일) 사이의 하나 이상의 일에 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체의 배란이 평가(예를 들어, 배란과 관련된 호르몬, 예를 들어, LH를 검출하는 혈액 또는 소변 시험을 이용함)되고, iRNA가 배란 후 소정의 간격으로 투여된다. 일부 구현예에서, iRNA는 배란 직후에 투여된다. 일부 구현예에서, iRNA는 배란 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 또는 18일에 투여된다. 상기 스케줄 중 임의의 스케줄은 임의로 1회 이상의 반복으로 반복될 수 있다. 반복의 수는 요망되는 효과의 달성, 예를 들어, ALAS1 유전자의 억제 및/또는 치료적 또는 예방적 효과의 달성, 예를 들어, 포르피린증과 관련된 하나 이상의 증상의 감소 또는 예방, 포르피린증과 관련된 발작의 빈도의 감소에 좌우될 수 있다.
일부 구현예에서, iRNA 작용제의 최초 용량이 투여되고, 예를 들어, 최초 용량의 투여 후 1시간 내지 48시간, 예를 들어, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 또는 24시간 후에 ALA 또는 PBG의 수준이 시험된다. 일부 구현예에서, ALA 및/또는 PBG의 수준이 감소(예를 들어, 소정의 감소, 예를 들어, 정상화를 달성하기 위함)되는 경우, 및/또는 포르피린증과 관련된 증상(예를 들어, 동통)이 개선(예를 들어, 환자가 무증상이 되도록 개선)되는 경우, 추가 용량이 투여되지 않는 반면, ALA 및/또는 PBG의 수준이 감소되지 않는 경우(예를 들어, 소정의 감소가 달성되지 않는 경우, 예를 들어, 정상화되지 않은 경우), ALA 또는 PBG의 추가 용량이 투여된다. 일부 구현예에서, 추가 용량은 최초 용량의 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 60시간, 또는 72시간 후에 투여된다. 일부 구현예에서, 최초 용량이 ALA 및/또는 PBG의 수준을 감소시키는데 효과적이지 않은 경우, ALA 또는 PBG 수준에서의 요망되는 감소(예를 들어, 소정의 감소, 예를 들어, 정상화)를 달성하기 위해 추가 용량이 변형, 예를 들어, 증가된다.
일부 구현예에서, 소정의 감소는 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50%의 감소이다. 일부 구현예에서, 소정의 감소는 증상, 예를 들어, 동통, 전구기 증상, 또는 재발 발작을 예방하거나 개선시키는데 효과적인 감소이다.
일부 구현예에서, 소정의 감소는 적어도 1, 2, 3, 또는 그 초과의 표준 편차의 감소이며, 상기 표준 편차는 참조 샘플, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 참조 샘플로부터의 값을 기초로 하여 결정된다.
일부 구현예에서, 소정의 감소는 포르피린 또는 포르피린 전구체의 수준을 참조 값(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 참조 값) 미만의 수준, 또는 이보다 미만이거나 동등한 수준으로 만드는 감소이다.
본원에서 사용되는 ALA 또는 PBG 수준에서의 "정상화"(또는 "정상" 또는 "정상화된" 수준)는 건강한 개체, 무증상인 개체(예를 들어, 동통을 경험하지 않고/않거나 신경병증으로 고통받지 않는 개체), 또는 포르피린증과 관련된 돌연변이를 갖지 않는 개체에 대한 예상된 범위 내의 ALA, 또는 PBG, 또는 둘 모두의 수준(소변 및/또는 혈장 수준)을 나타낸다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 정상화된 수준은 정상 평균의 2개의 표준 편차 내이다. 일부 구현예에서, 정상화된 수준은 정상 참조 한계 내, 예를 들어, 적절한 대조군 샘플, 예를 들어, 건강한 개체 또는 포르피린증과 관련된 유전자 돌연변이를 갖지 않는 개체의 샘플에 대해 95% 신뢰 구간 내이다. 일부 구현예에서, 대상체의 ALA 및/또는 PBG 수준(예를 들어, 소변 및/또는 혈장 ALA 및/또는 PBG 수준)은 때때로 모니터링되고, iRNA 작용제의 추가 용량은 상기 수준이 참조 값을 초과하여 증가하는 경우에 투여된다.
iRNA의 투여는, 예를 들어, 환자의 세포, 조직, 혈액, 소변 또는 다른 구획 내의 ALAS1 mRNA 또는 단백질 수준을 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90% 또는 그 초과까지 감소시킬 수 있다. iRNA의 투여는 ALAS1 유전자 발현과 관련된 생성물의 수준, 예를 들어, 하나 이상의 포르피린 또는 포르피린 전구체의 수준(예를 들어, ALA 및/또는 PBG의 수준)을 감소시킬 수 있다. iRNA 작용제의 투여는 또한 AIP의 급성 발작 동안 ALAS1 mRNA 또는 단백질 수준의 상향조절을 억제하거나 예방할 수 있다.
완전한 용량의 iRNA의 투여 전, 환자에게 더 적은 용량, 예를 들어, 5% 주입 용량이 투여될 수 있고, 유해효과, 예를 들어, 알레르기 반응, 또는 상승된 지질 수준 또는 혈압에 대해 모니터링될 수 있다. 또 다른 예에서, 환자는 원치않는 효과에 대해 모니터링될 수 있다.
ALAS1 유전자의 발현을 조정하기 위한 방법
또 다른 양태에서, 본 발명은, 예를 들어, 세포 또는 대상체에서 ALAS1 유전자의 발현을 조정(예를 들어, 억제 또는 활성화)하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 세포는 생체외, 시험관내, 또는 생체내 세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 적혈구 세포 또는 간세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 대상체(예를 들어, 포유동물, 예를 들어, 인간)의 세포이다. 일부 구현예에서, 대상체(예를 들어, 인간)은 본원에 기재된 바와 같은 ALAS1 발현과 관련된 질병의 위험이 있거나, 이로 진단된 대상체이다.
한 구현예에서, 상기 방법은 세포와 세포 내의 ALAS1 유전자의 발현을 감소시키는데 효과적인 양의 본원에 기재된 바와 같은 iRNA를 접촉시키는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 "접촉시키는"은 세포를 직접적으로 접촉시키는 것뿐만 아니라 세포를 간접적으로 접촉시키는 것을 포함한다. 예를 들어, 대상체 내의 세포(예를 들어, 적혈구 세포 또는 간 세포, 예를 들어, 간세포)는 iRNA를 포함하는 조성물이 대상체에 투여(예를 들어, 정맥내 또는 피하)되는 경우에 접촉될 수 있다.
ALAS1 유전자의 발현은 ALAS1 mRNA, ALAS1 단백질의 발현의 수준, 또는 ALAS1 유전자의 발현의 수준과 기능적으로 연결된 파라미터의 수준(예를 들어, 포르피린의 수준 또는 포르피린증과 관련된 증상의 발생률 또는 중증도)을 기초로 하여 평가될 수 있다. 일부 구현예에서, ALAS1의 발현은 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 억제된다. 일부 구현예에서, iRNA는 0.001 내지 0.01 nM, 0.001 내지 0.10 nM, 0.001 내지 1.0 nM, 0.001 내지 10 nM, 0.01 내지 0.05 nM, 0.01 내지 0.50 nM, 0.02 내지 0.60 nM, 0.01 내지 1.0 nM, 0.01 내지 1.5 nM, 0.01 내지 10 nM의 범위 내의 IC50을 갖는다. IC50 값은 적절한 대조군 값, 예를 들어, 비-표적화 iRNA의 IC50에 비해 표준화될 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 세포로 본원에 기재된 바와 같은 iRNA를 도입시키고, ALAS1 유전자의 mRNA 전사물의 분해를 획득하기에 충분한 시간 동안 세포를 유지시킴으로써, 세포에서 ALAS1 유저자의 발현을 억제하는 것을 포함한다.
한 구현예에서, 상기 방법은 본원에 기재된 조성물, 예를 들어, ALAS1을 표적으로 하는 iRNA를 포함하는 조성물을 포유동물에 투여하여, 표적 ALAS1 유전자의 발현이, 예를 들어, 연장된 기간 동안, 예를 들어, 적어도 2일, 3일, 4일 또는 그 초과, 예를 들어, 1주, 2주, 3주 또는 4주 또는 그 초과 동안 감소되는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, ALAS1의 발현에서의 감소는 첫 번째 투여의 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 또는 24시간 이내에 검출 가능하다.
또 다른 구현예에서, 상기 방법은 표적 ALAS1 유전자의 발현이, 예를 들어, 미처리 동물에 비해 적어도 10%까지 증가되도록 포유동물에 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, ALAS1의 활성화는 연장된 기간, 예를 들어, 적어도 2일, 3일, 4일 또는 그 초과, 예를 들어, 1주, 2주, 3주, 4주 또는 그 초과에 걸쳐 발생한다. 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, iRNA는 ALAS1 mRNA 전사물을 안정화시키고/시키거나, 유전체 내의 프로모터와 상호작용시키고/시키거나, ALAS1 발현의 억제제를 억제함으로써 ALAS1 발현을 활성화시킬 수 있다.
본 발명에서 특정된 방법 및 조성물에 유용한 iRNA는 특히 ALAS1 유전자의 RNA(일차 또는 가공된 RNA)를 표적으로 한다. iRNA를 이용한 ALAS1 유전자의 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법은 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이 제조되고 수행될 수 있다.
한 구현예에서, 상기 방법은 iRNA를 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 iRNA는 치료되는 포유동물의 ALAS1 유전자의 RNA 전사물의 적어도 일부에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 치료되는 유기체가 포유동물, 예를 들어, 인간인 경우, 조성물은 경구, 복막내, 또는 비경구 경로, 예를 들어, 두개내(예를 들어, 뇌실내, 실질내 및 수막강내), 정맥내, 근내, 피하, 경피, 기도(에어로졸), 비내, 직장, 및 국소(협측 및 설하를 포함함) 투여를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 당분야에 공지된 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 조성물은 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 일부 상기 구현예에서, 조성물은 정맥내 주입을 위한 지질 제형화된 siRNA(예를 들어, LNP 제형, 예를 들어, LNP11 제형)을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 포르피린증의 급성 발작을 치료하고/하거나 예방(예를 들어, 발작의 중증도 또는 빈도를 감소시키기 위함)하기 위해 이용될 수 있다.
다른 구현예에서, 조성물은 피하 투여된다. 일부 상기 구현예에서, 조성물은 GalNAc 리간드에 컨쥬게이션된 iRNA를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 포르피린증의 급성 발작을 치료하거나 예방(예를 들어, 발작의 중증도 또는 빈도를 감소시키기 위함)하기 위해 이용될 수 있다.
포르피린 또는 포르피린 전구체의 수준을 감소시키기 위한 방법
또 다른 양태에서, 본 발명은, 예를 들어, 세포 또는 대상체에서 포르피린 또는 포르피린 전구체의 수준을 감소시키는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 세포는 생체외, 시험관내, 또는 생체내 세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 적혈구 세포 또는 간세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 간세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 대상체(예를 들어, 포유동물, 예를 들어, 인간)의 세포이다.
일부 구현예에서, 대상체(예를 들어, 인간)는 본원에 기재된 바와 같은 포르피린증의 위험이 있거나, 이로 진단된 대상체이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 포르피린증을 치료(예를 들어, 포르피린증과 관련된 하나 이상의 증상을 개선시키거나, 포르피린증과 관련된 발작의 빈도를 감소시키거나, 포르피린증과 관련된 하나 이상의 증상의 발작이 촉진 요인에 대한 노출시에 발생할 가능성을 감소시키거나, 포르피린증과 관련된 질환(예를 들어, 신경병증(예를 들어, 진행 신경병증), 간세포암)이 발생할 위험을 감소시킴에 의함)하는데 효과적이다. 한 구현예에서, 상기 방법은 세포와 세포, 또는 또 다른 관련된 세포 또는 세포의 군, 또는 대상체에서 포르피린 또는 포르피린 전구체(예를 들어, ALA 또는 PBG)의 수준을 감소시키기에 충분한 양의 본원에 기재된 바와 같은 RNAi를 접촉시키는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 "접촉시키는"은 세포를 직접적으로 접촉시키는 것뿐만 아니라 세포를 간접적으로 접촉시키는 것을 포함한다. 예를 들어, 대상체 내의 세포(예를 들어, 적혈구 세포 또는 간 세포, 예를 들어, 간세포)는 RNAi를 포함하는 조성물이 대상체에 투여(예를 들어, 정맥내 또는 피하)되는 경우에 접촉될 수 있다. 본원에서 사용되는 "또 다른 관련된 세포 또는 세포의 군"은 포르피린 또는 포르피린 전구체의 수준이 접촉의 결과로서 감소되는 임의의 세포 또는 세포의 군을 포함한다. 예를 들어, 세포는 대상체 내에 존재하는 조직의 일부(예를 들어, 대상체에 존재하는 간 세포)일 수 있고, 대상체 내의 세포와 RNAi를 접촉(예를 들어, 대상체 내에 존재하는 하나 이상의 간 세포를 접촉)시키는 것은 또 다른 관련 세포 또는 세포의 군(예를 들어, 대상체의 신경 세포), 또는 대상체의 조직 또는 유체(예를 들어, 대상체의 소변, 혈액, 혈장, 또는 뇌척수액) 내의 포르피린 또는 포르피린 전구체의 수준에서의 감소를 발생시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 포르피린 또는 포르피린 전구체는 δ-아미노레불린산(ALA), 포르포필리노겐(PBG), 하이드록시메틸빌란(HMB), 유로포르피리노겐 III, 코프로포르피리노겐 III, 프로토포르피리노겐 IX, 및 프로토포르피린 IX으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 포르피린 전구체는 ALA이다. 일부 구현예에서, 포르피린 전구체는 PBG이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 ALA 및 PBG의 수준을 감소시킨다. 포르피린 또는 포리프린 전구체의 수준은 본원에 기재된 바와 같고 당분야에 공지된 바와 같이 측정될 수 있다.
RNAi 활성을 모니터링하기 위한 검정 및 방법
또 다른 양태에서, 본 발명은 ALAS1 mRNA 수준을 모니터링하기 위한 검정 및 방법을 제공한다. 간에서의 RNAi 활성은 조직에서 mRNA 수준 또는 5'RACE 생성물을 검출하거나, 순환 분비 단백질의 수준을 검출함으로써 모니터링될 수 있다.
대안적으로, 또는 함께, ALAS1 mRNA의 순환 세포외 수준은, 예를 들어, cERD 검정(Circulating Extracellular RNA Detection)에 의해 검출될 수 있다. 일부 구현예에서, ALAS1 mRNA 수준은 체액 샘플, 예를 들어, 혈청 또는 소변 샘플에서 검출될 수 있다. 일부 구현예에서, 엑소좀은 기원 조직으로부터 유래된 mRNA 및 miRNA를 함유하는 다양한 세포 유형으로부터의 체액으로 쉐딩(shedding)된다. 상기 엑소좀은 순환에서 RNAi의 수준을 모니터링하기 위해 이용될 수 있다. 한 구현예에서, 본원에 기재된 iRNA로 처리된 대상체로부터의 샘플, 예를 들어, 혈청 또는 소변 샘플은 저속 회전 후, 약 2시간 동안 약 160,000 g에서의 회전으로 정제되어 펠렛을 형성할 수 있다. RNA는 추출되고, ALAS1 mRNA의 수준을 측정하기 위해 분석될 수 있다. 예시적 방법 및 검정은 내용이 참조로서 포함되는, WO 2012/177906호로 공개된 PCT/US2012/043584호에 개시되어 있다.
따라서, 대상체에서 순환 세포외 ALAS1 mRNA의 수준을 검출하기 위한 검정 또는 방법이 제공된다. 상기 검정 또는 방법은 대상체로부터의 생물학적 유체 샘플(예를 들어, 소변, 혈액 또는 혈장 샘플)로부터 RNA(예를 들어, 세포외 RNA)를 제공하는 단계로서, 상기 생물학적 유체 샘플이 ALAS1 mRNA를 포함하는 단계; 및 샘플에서 순환 세포외 ALAS1 mRNA의 수준을 검출하는 단계를 포함한다.
한 구현예에서, 상기 검정 또는 방법은 ALAS1 mRNA로부터 ALAS1 cDNA를 획득하는 단계; 및 ALAS1 cDNA와 ALAS1 cDNA에 상보적인 핵산(예를 들어, 프로브 및/또는 프라이머) 또는 이의 일부를 접촉시킴으로써 반응 혼합물을 생성시키는 단계; 및 반응 혼합물에서 ALAS1 cDNA의 수준을 검출(예를 들어, 측정)함으로써 대상체에서의 순환 세포외 ALAS1 mRNA의 수준을 검정하는 단계로서, ALAS1 cDNA 수준이 ALAS1 mRNA 수준을 나타내는 단계를 포함한다.
한 구현예에서, 상기 검정 또는 방법은 대상체로부터 생물학적 유체 샘플을 획득하는 단계를 포함하며, 생물학적 샘플은 조직으로부터 분리되고, 생물학적 샘플은 엑소좀을 함유한다. 상기 검정 또는 방법은 생물학적 샘플에서의 RNA의 수준을 검출하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며, RNA는 대상체의 조직 내의 유전자로부터 발현되고, 엑소좀은 생물학적 샘플 내의 RNA의 수준을 검출하기 전에 생물학적 샘플로부터 정제되지 않는다.
구현예에서, 상기 생물학적 유체 샘플은 혈액 샘플이다. 구현예에서, 상기 생물학적 유체 샘플은 혈청 샘플이다. 또 다른 구현예에서, 생물학적 유체 샘플은 소변 샘플이다.
구현예에서, 상기 방법은 PCR, qPCR 또는 5'-RACE를 포함한다.
구현예에서, 상기 핵산은 프로브 또는 프라이머이다.
구현예에서, 상기 핵산은 검출 가능한 모이어티를 포함하고, ALAS1 mRNA의 수준은 검출 가능한 모이어티의 양의 검출에 의해 결정된다.
구현예에서, 상기 방법은 대상체로부터 생물학적 유체 샘플을 획득하는 단계를 추가로 포함한다.
상기 방법의 구현예에서, 포르피린증 치료의 효능은 참조 값에 비한 대상체에서의 순환 세포외 ALAS1 mRNA의 수준의 비교를 기초로 하여 평가된다.
구현예에서, 참조 값에 비한 포르피린증 치료에 대한 대상체에서의 순환 세포외 ALAS1 mRNA의 수준 감소는 포르피린증 치료가 효과적임을 나타낸다. 구현예에서, 참조 값은 포르피린증 치료 전의 대상체에서의 순환 세포외 ALAS1 mRNA의 수준이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명에서 특정된 iRNA 및 방법의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있으나, 적합한 방법 및 물질이 하기에 기재된다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 다른 참고문헌은 이들의 전체내용이 참조로서 포함된다. 불일치의 경우, 정의를 포함하여 본 발명의 명세서가 우선할 것이다. 또한, 물질, 방법, 및 예는 단지 예시이며, 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예
실시예 1. siRNA 합성
시약의 공급원
시약의 공급원이 본원에 특별히 제공되지 않는 경우, 상기 시약은 분자생물학에서의 적용을 위함 품질/순도 표준의 분자생물학용 시약의 임의의 공급업체로부터 획득될 수 있다.
올리고뉴클레오티드 합성.
모든 올리고뉴클레오티드를 AKTAoligopilot 합성기에서 합성하였다. 상업적으로 이용 가능한 조절 다공성 유리 고체 지지체(dT-CPG, 500Å, Prime Synthesis) 및 표준 보호기를 갖는 RNA 포스포라미다이트, 5'-O-디메톡시트리틸 N6-벤조일-2'-t-부틸디메틸실릴-아데노신-3'-O-N,N'-디이소프로필-2-시아노에틸포스포라미다이트, 5'-O-디메톡시트리틸-N4-아세틸-2'-t-부틸디메틸실릴-시티딘-3'-O-N,N'-디이소프로필-2-시아노에틸포스포라미다이트, 5'-O-디메톡시트리틸-N2--이소부트릴-2'-t-부틸디메틸실릴-구아노신-3'-O-N,N'-디이소프로필-2-시아노에틸포스포라미다이트, 및 5'-O-디메톡시트리틸-2'-t-부틸디메틸실릴-유리딘-3'-O-N,N'-디이소프로필-2-시아노에틸포스포라미다이트(Pierce Nucleic Acids Technologies)를 올리고뉴클레오티드 합성에 사용하였다. 2'-F 포스포라미다이트, 5'-O-디메톡시트리틸-N4-아세틸-2'-플루로-시티딘-3'-O-N,N'-디이소프로필-2-시아노에틸-포스포라미다이트 및 5'-O-디메톡시트리틸-2'-플루로-유리딘-3'-O-N,N'-디이소프로필-2-시아노에틸-포스포라미다이트를 Promega로부터 구매하였다. 10% THF/ANC(v/v) 중 0.2 M 농도로 사용되는 구아노신을 제외하고는 모든 포스포라미다이트를 아세토니트릴(CH3CN) 중 0.2 M의 농도로 사용하였다. 16분의 커플링/재생 시간을 사용하였다. 활성제는 5-에틸 티오테트라졸(0.75 M, American International Chemicals)였고; PO-산화에 대해 요오드/물/피리딘을 사용하였고, PS-산화에 대해, 2,6-루티딘/ACN(1:1 v/v) 중 PADS(2%)를 사용하였다.
3'-리간드 컨쥬게이션된 가닥들을 상응하는 리간드를 함유하는 고형 지지체를 사용하여 합성하였다. 예를 들어, 상기 서열 내로의 콜레스테롤 단위의 도입을 하이드록시프롤리놀-콜레스테롤 포스포라미다이트로부터 수행하였다. 하이드록시프롤리놀-콜레스테롤 모이어티를 획득하기 위해 콜레스테롤을 6-아미노헥사노에이트 결합을 통해 트랜스-4-하이드록시프롤리놀에 결속시켰다. Biosearch Tehnologies사로부터 구입한 상응하는 Quasar-570(Cy-3) 포스포라미다이트로부터 5'-말단 Cy-3 및 Cy-5.5(형광단) 표지된 iRNA를 합성하였다. 5'-말단 및/또는 내부 위치에 대한 리간드의 컨쥬게이션은 적절히 보호된 리간드-포스포라미다이트 빌딩 블록을 사용함으로써 달성되었다. 고형-지지체-결합된 올리고뉴클레오티드에 대한 5-(에틸티오)-1H-테트라졸 활성제의 존재하에서의 무수 CH3CN 중의 포스포라미다이트의 0.1 M 용액의 연장된 15분의 커플링. 포스페이트에 대한 뉴클레오티드간 포스파이트의 산화는 (1)에 보고된 바와 같이 표준 요오드-물을 사용하거나 10분의 산화 대기 시간을 가지고 컨쥬게이션된 올리고뉴클레오티드와 함께 3차-부틸 하이드로퍼옥사이드/아세토니트릴/물(10:87:3)로 처리함으로써 수행되었다. DDTT(AM Chemicals사로부터 구입), PADS 및/또는 Beaucage 시약과 같은 황 전달 시약을 사용함으로써 포스포로티오에이트에 대한 포스파이트의 산화에 의해 포스포로티오에이트를 도입시켰다. 콜레스테롤 포스포라미다이트를 사내에서 합성하고 디클로로메탄중에 0.1 M의 농도로 사용하였다. 상기 콜레스테롤 포스포라미다이트에 대한 커플링 시간은 16분이다.
탈보호 I(핵염기 탈보호)
합성 완료 후, 지지체를 100 ㎖ 유리병(VWR)으로 이동시켰다. 55℃에서 6.5시간 동안 80 ㎖의 에탄올 암모니아 혼합물[암모니아:에탄올(3:1)]을 사용하여 염기와 포스페이트기의 동시 탈보호에 의해 지지체로부터 올리고뉴클레오티드를 절단하였다. 상기 병을 얼음 상에서 간단히 냉각시킨 후, 에탄올 암모니아 혼합물을 새로운 250-㎖ 병내로 여과시켰다. 에탄올/물(1:1 v/v)의 2 x 40 ㎖ 부분을 사용하여 CPG를 세척하였다. 이후, 혼합물의 부피를 회전증발(roto-vap)에 의해 약 30 ㎖까지 감소시켰다. 이후, 혼합물을 드라이아이스상에서 동결시키고, 고속 진공기(speed vac)상의 진공 하에서 건조시켰다.
탈보호 II(2'-TBDMS 기의 제거)
상기 건조된 잔여물을 26 ㎖의 트리에틸아민, 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(TEA·3HF) 또는 피리딘-HF 및 DMSO(3:4:6)에 재현탁시키고, 90분 동안 60℃에서 가열하여 2' 위치에서 3차-부틸디메틸실릴(TBDMS) 기를 제거하였다. 이후, 50 ㎖의 20 mM 소듐 아세테이트를 사용하여 반응을 켄칭시키고, pH를 6.5로 조정하였다. 올리고뉴클레오티드를 정제시까지 냉동고에 보관하였다.
분석
올리고뉴클레오티드를 정제하기 전에 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분석하였고, 완충액 및 컬럼의 선택을 서열 및/또는 컨쥬게이션된 리간드의 특성에 의존하였다.
HPLC 정제
리간드-컨쥬게이션된 올리고뉴클레오티드를 역상 조제용 HPLC에 의해 정제하였다. 컨쥬게이션되지 않은 올리고뉴클레오티드를 사내에서 패킹된 TSK 겔 컬럼상에서 음이온-교환 HPLC에 의해 정제하였다. 완충액은 10% CH3CN 중의 20 mM 소듐 포스페이트(pH 8.5)(완충액 A) 및 10% CH3CN, 1 M NaBr 중의 20 mM 소듐 포스페이트(pH 8.5)(완충액 B)이다. 전장 올리고뉴클레오티드를 함유하는 분획을 풀링(pooling)시키고, 탈염시키고, 동결건조시켰다. 약 0.15 OD의 탈염된 올리고뉴클레오티드를 150 ㎕까지 물에 희석시킨 후, CGE 및 LC/MS 분석용의 특정 바이알내로 피펫팅(pipetting)하였다. 이후, 화합물을 LC-ESMS 및 CGE에 의해 분석하였다.
siRNA 제조
siRNA의 일반적 제조를 위해, 당량 몰의 센스 및 안티센스 가닥을 5분 동안 95℃에서 1xPBS 중에서 가열하고, 실온으로 천천히 냉각시켰다. 듀플렉스의 온전성을 HPLC 분석에 의해 확인하였다.
핵산 서열은 표준 명명법, 특히 표 1의 약어를 이용하여 하기 제시된다.
[표 1] 핵산 서열 표시에서 사용된 뉴클레오티드 단량체의 약어
올리고뉴클레오티드로 제시되는 경우 상기 단량체는 5'-3'-포스포디에스테르 결합에 의해 서로 연결되어 있음이 이해될 것이다.
Figure 112016042531523-pct00061
Figure 112016042531523-pct00062
Figure 112016042531523-pct00063
Figure 112016042531523-pct00064
1L96의 화학 구조는 하기와 같다:
Figure 112016042531523-pct00065
실시예 2 . ALAS1 siRNA 설계 및 합성
실험 방법
생물정보학
전사물
NCBI Gene 데이터베이스에 주석이 달린 인간, 레서스(마카카 물라타(Macaca mulatta)), 마우스, 및 래트 ALAS1 전사물을 표적으로 하는 siRNA를 확인하기 위해 siRNA 설계를 수행하였다(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/). 설계는 NCBI RefSeq 콜렉션으로부터의 하기 전사물을 사용하였다: 인간 -NM_000688.4 (도 3 참조), NM_199166.1; 레서스 - XM_001090440.2, XM_001090675.2; 마우스 - NM_020559.2; 래트 -NM_024484.2. 고도의 영장류/설치류 서열 상이로 인해, 인간 및 레서스 전사물 단독; 인간, 레서스, 마우스, 및 래트 전사물 단독; 및 마우스 및 래트 전사물 단독을 매치시키는 듀플렉스를 함유하는 배치(batch)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 여러 별개의 배치에서 siRNA 듀플렉스를 설계하였다. 대부분의 siRNA 듀플렉스를 각각의 설계 배치에서 고려된 나열된 인간 전사물 및 다른 종 전사물과 100% 동일성을 공유하도록 설계하였다(상기). 일부 예에서(표 8 참조), 안티센스 가닥:표적 mRNA 상보성 염기쌍이 GC 또는 CG 쌍인 경우 첫 번째 안티센스(마지막 센스) 위치에서 듀플렉스와 mRNA 표적 사이의 미스매치가 허용되었다. 이들 경우에서, 첫 번째 안티센스:마지막 센스 쌍에서 UA 또는 AU 쌍을 갖도록 듀플렉스를 설계하였다. 따라서, 듀플렉스는 상보성을 유지하였으나, 표적에 관해 미스매치였다(U:C, U:G, A:C, 또는 A:G). 상기 "UA-스왑(UA-swap)" 듀플렉스 중 18개를 인간/레서스/마우스/래트 세트의 일부로서 설계하였다(위치 컬럼에서 "C19U", "G19U", "C19A" 또는 "G19A" 라벨에 관한 표 8 내의 듀플렉스 참조).
siRNA 설계, 특이성, 및 효능 예측
모든 가능한 19머의 예측 특이성을 각각의 서열로부터 예측하였다. 이후, 7개의 뉴클레오티드보다 긴 반복이 결핍된 후보 19머를 선택하였다. 이들 1510개의 후보 인간/레서스, 114개의 인간/레서스/마우스/래트, 및 717개의 마우스/래트 siRNA를 파이썬 구문(python script) 'BruteForce.py'에서 실행되는 철저한 "브루트-포스(brute-force)" 알고리즘을 이용한 적절한 전사체(인간, 레서스, 개, 마우스, 또는 래트 NCBI Refseq 세트 내에서 NM_ 및 XM_ 기록의 세트로 정의됨)에 대한 광범위한 검색에서 사용하였다. 상기 구문은 다음으로 전사물-올리고 정렬을 분석하여 siRNA와 임의의 잠재적 '표적외(off-target)' 전사물 사이의 미스매치의 위치 및 수를 기초로 한 스코어를 발생시켰다. 표적외 스코어에 가중치를 더해 분자의 5' 말단으로부터의 위치 2 내지 9에서 siRNA의 '시드(seed)' 영역에서의 차이를 강조하였다. 개별적 미스매치 스코어를 합침으로써 브루트-포스 검색으로부터의 각각의 올리고-전사물 쌍에 미스매치 스코어를 제공하였고, 위치 2 내지 9에서의 미스매치는 2.8로 계산되었고, 절단 부위 위치 10 내지 11에서의 미스매치는 1.2로 계산되었고, 영역 12 내지 19에서의 미스매치는 1.0으로 계산되었다. 각각의 올리고의 3개의 별개의 시드-유래된 헥사머로부터 유래된 헵타머 및 옥토머의 빈도를 비교함으로써 추가 표적외 예측을 수행하였다. 5' 시작부와 관련하여 위치 2 내지 7로부터의 헥사머를 2개의 헵타머 및 1개의 옥토머를 생성시키기 위해 사용하였다. 본 발명자는 헥사머에 3' A를 첨가함으로써 '헵타머1'을 생성시켰고, 헥사머에 5' A를 첨가함으로써 헵타머2를 생성시켰고, 헥사머의 5' 및 3' 말단 둘 모두에 A를 첨가함으로써 옥토머를 생성시켰다. 인간, 레서스, 마우스, 또는 래트 3'UTRome에서의 옥토머 및 헵타머의 빈도(NCBI's Refseq 데이터베이스로부터의 전사체의 서브시퀀스로 정의되며, 여기서 코딩 영역 'CDS'의 말단이 명백히 정의됨)를 예비-계산하였다. 옥토머 빈도를 옥토머 빈도의 범위로부터의 중간 값을 이용하여 헵타머 빈도로 표준화시켰다. 이후, ((3 X 표준화된 옥토머 수) + (2 X 헵타머2 수) + (1 X 헵타머1 수))의 합계를 계산함으로써 'mirSeedScore'를 계산하였다.
둘 모두의 siRNA 가닥을 계산된 스코어에 따라 특이성의 부류로 지정하였고, 3을 초과하는 스코어를 매우 특이적인 것으로 보며, 3을 특이적인 것으로 보고, 2.2 내지 2.8을 중간정도로 특이적인 것으로 보았다. 본 발명자는 안티센스 가닥의 특이성에 의해 분류하였다. 이후, 본 발명자는 안티센스 올리고가 첫 번째 위치에서 GC가 결핍되고, 위치 13 및 14 둘 모두에서 G가 결핍되고, 시드 영역 내에 3개 이상의 Us 또는 As(높은 예측 효능을 갖는 듀플렉스의 특징)를 갖는 듀플렉스를 선택하였다.
센스 및 안티센스 가닥 각각에 21 및 23개의 뉴클레오티드 길이의 후보 GalNac-컨쥬게이션된 듀플렉스를 3' 방향으로 안티센스 19머를 4개의 추가의 뉴클레오티드 연장시킴으로써 설계하였다(표적 전사물과의 완전한 상보성을 보존함). 센스 가닥을 안티센스 23머의 처음 21개의 뉴클레오티드의 역 상보체로 상술하였다. 모두 23개의 뉴클레오티드의 전역에서 모든 선택된 종의 전사물과 완전한 매치가 유지된 듀플렉스를 선택하였다.
siRNA 서열 선택
인간/레서스로부터 유래된 전체 90개의 센스 및 90개의 안티센스, 인간/레서스/마우스/마우스/래트로부터 유래된 40개의 센스 및 40개의 안티센스, 및 마우스/래트 siRNA 19머 올리고로부터 유래된 40개의 센스 및 40개의 안티센스를 합성하고, 듀플렉스를 형성시켰다. 인간/레서스 21/23머 올리고로부터 유래된 전체 45개의 센스 및 45개의 안티센스를 합성하여 45개의 GalNac-컨쥬게이션된 듀플렉스를 생성시켰다.
변형된 듀플렉스의 센스 및 안티센스 가닥의 서열이 표 2에 제시되며, 변형되지 않은 듀플렉스의 센스 및 안티센스 가닥의 서열이 표 3에 제시된다.
ALAS1 서열의 합성
1 또는 0.2 umol 규모로 MerMade 192 합성기에서 ALAS1 서열을 합성하였다. 트랜스펙션 시약을 이용하여 시험관내 스크리닝에 대해 2'O-메틸 변형을 갖는 단일 가닥을 제조하였다. 세포에서의 자유 흡수를 위해 21머 내지 23머 설계로 센스 가닥 상에 2'F 및 2'-O-메틸 변형을 함유하는 서열을 이용하여 3' GalNAc 컨쥬게이트를 제조하였다. 목록 내의 모든 21머 서열에 대해, 하기 상술되는 바와 같은 '엔도라이트(endolight)' 화학을 적용시켰다.
·센스 가닥 내의 모든 피리미딘(시토신 및 유리딘)은 2'-O-메틸 염기(2' O-메틸 C 및 2'-O-메틸 U)를 함유하였다.
·안티센스 가닥에서, 리보 A 뉴클레오시드에 인접(5' 위치를 향함)한 피리미딘을 이들의 상응하는 2-O-메틸 뉴클레오시드로 대체하였다.
·센스 및 안티센스 서열 둘 모두의 3' 말단에 2개의 염기 dTsdT 연장부를 도입시켰다.
·서열 파일을 텍스트 파일로 전환시켜 이를 MerMade 192 합성 소프트웨어에서의 로딩에 적합하게 만들었다.
GalNAc 컨쥬게이션된 센스 가닥 및 상보성 안티센스 서열에 대해, 2'O-메틸 뉴클레오시드를 갖는 리보와 조합된 2'F 및 다른 변형된 뉴클레오시드를 도입시켰다. 센스 가닥에 대해 GalNAc 변형된 CPG 지지체 및 안티센스 서열 상의 보편적 지지체로 변형된 CPG 상에서 합성을 수행하였다.
합성, 절단 및 탈보호:
ALAS1 서열의 합성은 포스포라미다이트 화학을 이용한 고체 지지된 올리고뉴클레오티드 합성을 이용하였다. 21머 엔도라이트 서열에 대해, 데옥시 티미딘 CPG를 고체 지지체로 사용한 한편, GalNAc 컨쥬게이트에 대해서는, 센스 가닥에 대해 GalNAc 고체 지지체 및 안티센스 가닥에 대해서는 보편적 CPG를 사용하였다.
상기 서열의 합성을 96 웰 플레이트에서 1 또는 0.2 um 규모로 수행하였다. 아미다이트 용액을 0.1 M 농도로 제조하였고, 에틸 티오 테트라졸(아세토니트릴 중 0.6 M)을 활성제로 사용하였다.
합성된 서열을 절단하고, 첫 번째 단계에서 메틸아민 및 두 번째 단계에서 플루오라이드 시약을 이용하여 96웰 플레이트에서 탈보호하였다. GalNAc 및 2'F 뉴클레오시드 함유 서열에 대해, 탈보호 조건을 변형시켰다. 절단 및 탈보호 후의 서열을 아세톤:에탄올(80:20) 혼합물을 이용하여 침전시키고, 펠렛을 0.2 M 소듐 아세테이트 완충액 중에 재현탁시켰다. 각각의 서열로부터의 샘플을 LC-MS에 의해 분석하여 정체를 확인하고, 정량에 대해 UV를 이용하고, IEX 크로마토그래피에 의해 선택된 세트의 샘플을 분석하여 순도를 결정하였다.
정제 및 탈염:
ALAS1 서열을 침전시키고, Sephadex 컬럼을 이용하여 AKTA Purifier 시스템에서 정제하였다. ALAS1ess를 주위 온도에서 수행하였다. 샘플 주입 및 수거를 96 웰(1.8 ㎖-딥 웰) 플레이트에서 수행하였다. 전장 서열에 해당하는 단일 피크를 용리액에서 수거하였다. 탈염된 ALAS1 서열을 농도(A260에서의 UV 측정에 의함) 및 순도(이온 교환 HPLC에 의함)에 대해 분석하였다. 이후, 상보성 단일 가닥을 1:1의 화학량론 비로 조합하여 siRNA 듀플렉스를 형성시켰다.
[표 2] 인간 ALAS1 변형된 단일 가닥 및 듀플렉스 서열
Figure 112016042531523-pct00066
Figure 112016042531523-pct00067
Figure 112016042531523-pct00068
[표 3] 인간 ALAS1 변형되지 않은 단일 가닥 및 듀플렉스 서열
Figure 112016042531523-pct00069
Figure 112016042531523-pct00070
Figure 112016042531523-pct00071
실시예 3. ALAS1 넉다운 활성에 대한 ALAS1 siRNA 듀플렉스의 시험관내 스크리닝.
ALAS1 siRNA 듀플렉스를 시험관내에서의 ALAS1 발현을 넉다운시키는 능력에 대해 스크리닝하였다.
시험관내 스크리닝
세포 배양 및 트랜스펙션
Hep3B 세포(ATCC, Manassas, VA)를 10% FBS가 보충된 MEM(ATCC)에서 5% CO2의 대기에서 37℃에서 컨플루언스(confluence) 근처까지 성장시킨 후, 트립신처리에 의해 플레이트로부터 방출시켰다. 96-웰 플레이트로 웰 당 5 ㎕의 siRNA 듀플렉스에 웰(Invitrogen, Carlsbad CA. cat # 13778-150) 당 14.8 ㎕의 Opti-MEM + 0.2 ㎕의 Lipofectamine RNAiMax를 첨가하여 트랜스펙션을 수행하고, 15분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 이후, 약 2 x 104개의 Hep3B 세포를 함유하는 80 ㎕의 완전 성장 배지를 siRNA 혼합물에 첨가하였다. 세포를 RNA 정제 전에 24 또는 120시간 동안 인큐베이션하였다. 단일 용량 실험을 10 nM 및 0.1 nM　최종 듀플렉스 농도에서 수행하고, 용량 반응 실험을 10, 1.67, 0.27, 0.046, 0.0077, 0.0013, 0.00021, 0.00004 nM 최종 듀플렉스 농도에서 수행하였다.
DYNABEADS mRNA 분리 키트 ( Invitrogen , part #: 610- 12)를 이용한 전체 RNA 분리
세포를 수거하고, 150 ㎕의 용해/결합 완충액에서 용해시킨 후, Eppendorf Thermomixer를 이용하여 850 rpm에서 5분 동안 혼합하였다(혼합 속도는 과정 전체에 걸쳐 동일하였다). 10 마이크로리터의 자기 비드 및 80 ㎕의 용해/결합 완충액 혼합물을 둥근 바닥 플레이트에 첨가하고, 1분 동안 혼합하였다. 자기 비드를 자기 스탠드를 이용하여 포획하고, 상층액을 비드를 방해하지 않고 분리시켰다. 상층액을 분리한 후, 용해된 세포를 잔여 비드에 첨가하고, 5분 동안 혼합하였다. 상층액을 분리한 후, 자기 비드를 150 ㎕ 세척 완충액 A를 이용하여 2회 세척하고, 1분 동안 혼합하였다. 비드를 다시 포획하고, 상층액을 분리시켰다. 이후, 비드를 150 ㎕의 세척 완충액 B로 세척하고, 포획하고, 상층액을 분리시켰다. 다음으로, 비드를 150 ㎕의 용리 완충액으로 세척하고, 포획하고, 상층액을 분리시켰다. 비드를 2분 동안 건조시켰다. 건조 후, 50 ㎕의 용리 완충액을 첨가하고, 70℃에서 5분 동안 혼합하였다. 비드를 5분 동안 자석 상에서 포획하였다. 40 ㎕의 상층액을 분리하고, 또 다른 96 웰 플레이트에 첨가하였다.
ABI 고용량 cDNA 역전사 키트 (Applied Biosystems , Foster City, CA, Cat #4368813)를 이용한 cDNA 합성
반응 당 2 ㎕의 10X 완충액, 0.8 ㎕의 25X dNTP, 2 ㎕의 무작위 프라이머, 1 ㎕의 역전사효소, 1 ㎕의 RNase 억제제 및 3.2 ㎕의 H2O의 마스터 믹스를 10 ㎕의 전체 RNA에 첨가하였다. 다음과 같은 단계를 통해 Bio-Rad C-1000 또는 S-1000 열 사이클러(Hercules, CA)를 이용하여 cDNA를 생성시켰다: 25℃ 10분, 37℃ 120분, 85℃ 5초, 4℃ 유지.
실시간 PCR
2 ㎕의 cDNA를 384 웰 플레이트(Roche cat # 04887301001) 중 웰 당 0.5 ㎕의 GAPDH TaqMan 프로브(Applied Biosystems Cat #4326317E), 0.5 ㎕의 ALAS1 TaqMan 프로브(Applied Biosystems cat # Hs00167441_m1) 및 5 ㎕의 Lightcycler 480 프로브 마스터 믹스(Roche Cat #04887301001)를 함유하는 마스터 믹스에 첨가하였다. ΔΔCt(RQ) 검정을 이용한 Roche LC480 실시간 PCR 시스템(Roche)에서 실시간 PCR을 수행하였다. 각각의 듀플렉스를 각각 2회의 생물학적 반복실험을 이용한 2개의 독립적 트랜스펙션으로 시험하였고, 요약 표에 달리 기재하지 않는 한 각각의 트랜스펙션을 이중으로 검정하였다.
상대 배수 변화를 계산하기 위해, 실시간 데이터를 ΔΔCt 방법을 이용하여 분석하고, 10 nM AD-1955로 트랜스펙션된 세포, 또는 모의 트랜스펙션된 세포를 이용하여 수행된 검정으로 표준화시켰다. IC50을 XLFit를 이용한 4개의 파라미터 적합 모델을 이용하여 계산하였고, AD-1955로 트랜스펙션된 세포 또는 동일 용량 범위에 걸친 나이브 세포, 또는 이의 자체의 가장 낮은 용량으로 표준화시켰다.
ALAS1 siRNA 듀플렉스에 의한 내생성 ALAS1 발현의 시험관내 넉다운
표 4에는 ALAS1 변형된 siRNA 듀플렉스에 의한 Hep3B 세포에서의 ALAS1의 넉다운이 예시되어 있다(표 2 참조). 침묵은 음성(루시페라제) 대조군 siRNA AD-1955에 비해 남아있는 분획 메세지 RNA로 표현된다. 10 nM 또는 0.1 nM의 각각의 siRNA의 트랜스펙션 후 상기 기재된 바와 같이 데이터를 생성시켰다. ALAS1 TaqMan 프로브 Hs00167441_m1를 이용하여 qPCR을 수행하였다.
[표 4] ALAS1 siRNA를 이용한 트랜스펙션 후의 Hep3B 세포에서의 ALAS1 발현
Figure 112016042531523-pct00072
Figure 112016042531523-pct00073
Figure 112016042531523-pct00074
시험관내 스크린에서의 선택 ALAS1 siRNA 듀플렉스의 IC 50
표 5에는 ALAS1 변형된 siRNA 듀플렉스(표 2 참조)에 의한 Hep3B 세포주에서 내생적으로 발현된 ALAS1의 넉다운으로부터 결정된 선택 ALAS1 siRNA 듀플렉스의 IC50이 예시되어 있다. 각각의 siRNA 듀플렉스의 트랜스펙션 24 또는 120시간 후에 상기 기재된 바와 같이 데이터를 생성시켰다. 본 실시예에서, ALAS1의 침묵을 음성 대조군으로 사용된 비-표적화 siRNA인 siRNA AD-1955에 비해 남아있는 분획 메세지 mRNA로 표현하였다. 반복실험 트랜스펙션 실험으로부터의 데이터를 IC50을 결정하기 위해 단일 세포주로 적합화시키는데 사용하였다. 여러 듀플렉스(예를 들어, AD-53541.1, AD-53542.1, 및 AD-53547.1)는 24시간에서 약 0.03 nM만큼 낮은 IC50을 가졌다. 다수의 듀플렉스(예를 들어, AD-53534.1, AD-53536.1, AD-53540.1, AD-53541.1, AD-53542.1, AD-53547.1, AD-53548.1, AD-53550.1, AD-53552.1)는 24시간에서 0.1 nM 미만의 IC50을 가졌고, 이중 일부(예를 들어, AD-53534.1, AD-53540.1, AD-53541.1, AD-53542.1, AD-53547.1, AD-53552.1)는 또한 120시간에서 0.1 nM 미만의 IC50을 가졌다.
[표 5] AD-1955로 표준화된 선택 ALAS1 siRNA 듀플렉스의 IC 50
Figure 112016042531523-pct00075
실시예 4. LNP로 제형화된 마우스/ 래트 ALAS1 siRNA를 이용한 생체내 침묵
변형된 듀플렉스 AD-53558의 서열이 하기 표 6에 제시된다.
[표 6] ALAS1 siRNA 듀플렉스 AD-53558.4의 서열
Figure 112016042531523-pct00076
이러한 듀플렉스를 LNP11 제형으로 제형화시켰다(상기 표 10 참조). LNP-제형화된 AD-53558 siRNA를 마우스(N=25 동물; 그룹 당 5마리의 동물) 및 래트(N=20 동물; 그룹 당 4마리의 동물)에서 생체내에서 시험하였고, 생체내에서의 ALAS1 mRNA의 침묵에 대해 확인하였다. 결과는 도 5 및 도 6에 제시된다.
도 5는 siRNA가 마우스에서 용량-반응 효과를 입증한 것을 나타낸다. 마우스 ALAS1(mALAS1) mRNA의 발현은 siRNA가 1 ㎎/㎏으로 투여된 경우에 약 78%까지 감소되었고, 마우스 ALAS1 mRNA는 siRNA가 0.3 ㎎/㎏으로 투여된 경우에 약 60%까지 감소되었고, 마우스 ALAS1 mRNA는 siRNA가 0.1 ㎎/㎏으로 투여된 경우에 약 49%까지 감소되었다. 이들 감소는 PBS 대조군에 비해 표현된다. 도 5에 제시된 바와 같이 AD-1955 LUC 대조군을 또한 이용하였다.
유사하게, 도 6은 siRNA가 래트에서 용량-반응 효과를 입증한 것을 나타낸다. ALAS1 RNA의 발현은 siRNA가 1 ㎎/㎏으로 투여된 경우에 약 70%까지 감소되었고; ALAS1 mRNA는 siRNA가 0.3 ㎎/㎏으로 투여된 경우에 약 62%까지 감소되었고; ALAS1 mRNA는 siRNA가 0.1 ㎎/㎏으로 투여된 경우에 약 34%까지 감소되었다.
침묵의 지속력을 또한 마우스(N=15; 시점 당 3마리의 동물)에서 시험하였다. 결과는 도 7에 제시되며, 이는 AD-53558이 적어도 9일 동안 mALAS1 mRNA를 약 80%까지 억제한 것을 나타낸다. 적어도 약 50%의 억제가 적어도 14일 동안 지속되었다.
실시예 5. AIP의 동물 모델에서의 ALAS1 siRNA의 효능
AD-53558 LNP11 제형(이전 실시예에 기재된 마우스/래트 ALAS1 siRNA)의 효과를 AIP의 마우스 모델에서 연구하였다. PBGD 넉아웃은 생존 가능하지 않다(-/-, 0% 활성). 이종접합 PBGD 넉아웃 마우스(+/-, 약 50% 활성)는 이용 가능하지 않으나, 완전한 생화학 표현형을 갖지 않고, 따라서 인간 질병 표현형을 요약하지 않는다. 따라서, T1(+/-) 프로모터 붕괴 및 T2(-/-) 스플라이스-부위 변화를 포함하는 T1/T2 대립유전자를 갖는 화합물 이종접합체인 AIP의 마우스 모델을 개발하였다. 상기 마우스는 야생형 수준의 약 ~30%인 간 잔여 PBGD 활성 및 정상 또는 약간 상승된 기준선 혈장 ALA 및 PBG 수준을 갖는 것으로 나타났다. 마우스는 생애 초기에서 정상으로 보이고, 연령이 지남에 따라 약간 느리고 실조성이 되는 것으로 밝혀졌다. 6개월의 연령까지, 마우스는 병리학적 시험에서 손상된 협동 운동 및 근육 수행 및 축삭 변성이 발생하는 것으로 기록되었다. 마우스 모델의 병리의 연구는 보다 고령의 마우스에서 축삭 변성, 손상된 협조 운동 및 근육 성능을 나타내었다. 소변 및 혈장 ALA 및 PBG는 페노바르비탈의 연속 i.p. 투여를 이용하여 현저히 증가하는 것으로 밝혀졌다(Lindberg et al., (1996), Nature Genetics, 12:195-219 and Lindberg et al., (1999), Journal of Clinical Investigation, 103:1127-34 참조). 상기 마우스는 간에서의 PBGD의 AAV-매개 발현에 의해 구조되었다(Yasuda et al. (2010), Molecular Medicine, 1:17-22 and Unzu et al. (2011), Molecular Medicine, 2:243-50).
1일째에, 마우스에 i.v. 주사에 의해 1 ㎎/㎏ ALAS1 siRNA(n=5) 또는 LUC AD-1955 대조군(n=3)을 투여하였다. 간 ALAS1 및 포르피린 전구체 ALA 및 PBG를 유도하기 위해 3회의 페노바르비탈 주사를 제공(2, 3, 및 4일에 하루 당 1회 주사)하였다. 혈장 및 밤새의 소변 표본을 5일에서 수거하고, 대사물 수준을 LC-MS에 의해 측정하였다. 대사물 수준을 LC-MS에 의해 혈장에서 측정하고, 또한 소변에서 측정하였다. 대사물의 기준선 수준을 1일에서의 첫 번째 처리 전에 측정하였다. 결과는 도 8 내지 도 12 및 표 12 및 13에 제시된다.
도 8 및 도 9는 μM 단위의 혈장 ALA 수준을 나타낸다. 기준선 ALA 수준은 낮았고(n=4), 페노바르비탈 처리는 대조군 LUC siRNA 처리된 동물(n=3)에서 혈장 ALA 수준에서의 유의한 증가를 유도하였다. ALAS1 siRNA를 이용한 처리는 도 8에 제시된 바와 같이 혈장 ALA(n=5)의 유도를 억제하였다. ALAS1 siRNA는 연구된 개별적 동물의 각각에서 혈장 ALA의 유도를 차단하는데 있어서 항상 효과적이었다(도 9 참조). 이들 결과는 ALAS1 siRNA 처리가 상기 AIP 동물 모델에서 페노바르비탈-유도 급성 발작과 관련된 혈장 ALA의 증가를 예방하는데 효과적인 것을 나타낸다.
도 10 및 도 11은 μM 단위의 혈장 PBG 수준을 나타낸다. 기준선 PBG 수준은 낮았고(n=4), 페노바르비탈 처리는 대조군 LUC siRNA 처리된 동물(n=3)에서 혈장 PBG 수준의 유의한 증가를 유도하였다. ALAS1 siRNA를 이용한 처리는 도 10에 제시된 바와 같이 혈장 PBG(n=5)의 유도를 억제하였다. ALAS1 siRNA는 연구된 개별적 동물의 각각에서 혈장 PBG의 유도를 차단하는데 있어서 항상 효과적이었다(도 11 참조). 이들 결과는 ALAS1 siRNA 처리가 상기 AIP 동물 모델에서 페노바르비탈-유도 급성 발작과 관련된 혈장 PBG의 증가를 예방하는데 효과적인 것을 나타낸다.
표 12 및 13은 LUC siRNA(n=2) 대조군(PBS 완충액 처리된 동물을 나타내는 CTR, n=1) 및 ALAS1 siRNA(n=5) 처리된 동물에서 기준선 및 페노바르비탈 처리 후의 소변 ALA 및 PBG 수준을 나타낸다.
[표 12] 유도된 급성 발작의 예방을 나타내는 개별적 동물로부터의 소변 데이터
Figure 112016042531523-pct00077
PB는 페노바르비탈을 나타낸다. "+"는 페노바르비탈이 투여된 것을 나타낸다.
[표 13] 평균 소변 데이터
Figure 112016042531523-pct00078
페노바르비탈 처리는 대조군인 LUC siRNA 처리 마우스에서 소변 ALA(기준선 수준 약 9배 초과) 및 PBG(기준선 수준 약 19배 초과)에서의 강한 증가(약 25배 내지 30배 증가)를 유도한 반면, 상기 증가는 ALAS1 siRNA 처리된 동물에서 관찰되지 않았다. 따라서, ALAS1 siRNA는 소변 ALA 및 PBG에서 페노바르비탈-유도 증가를 차단하였다. 이들 결과는 혈장 측정과 일치하며, ALAS1 siRNA 처리가 상기 AIP 동물 모델에서 페노바르비탈-유도 급성 발작과 관련된 소변 대사물(ALA 및 PBG)에서의 증가를 예방하는데 효과적인 것을 나타낸다.
추가 실험(도 12)에서, 페노바르비탈 처리가 마우스 모델의 간에서 ALAS1 mRNA 발현에서의 큰 증가(약 25배)를 유도한 것으로 밝혀졌다. ALAS1 siRNA의 투여는 상기 ALAS1 mRNA 유도를 완전히 차단하였다. 이들 결과는 ALAS1 siRNA가 AIP의 동물 모델에서 효과적이라는 추가 증거를 제공한다.
집합적으로, 본 실시예에 제공된 결과는 ALAS1 siRNA가 급성 간성 포르피린증 AIP의 동물 모델에서 급성 발작을 치료하는데 있어서 효과적인 것을 나타낸다. 혈장 ALA 수준, 혈장 PBG 수준, 소변 ALA 수준, 소변 PBG 수준, 및 간 ALAS1 mRNA 발현 수준을 포함하는 다수의 결과 측정치는 상기 결론을 뒷받침한다.
실시예 6. GalNAc-컨쥬게이션된 마우스 ALAS1 siRNA를 이용한 생체내 침묵
본 실시예에 기재된 실험은 3개의 GalNAc-컨쥬게이션된 siRNA의 생체내 효능을 연구하였다(표 7 참조). 이들 siRNA를 실시예 2에 기재된 것과 같은 방법을 이용하여 설계하고 생성시켰다.
[표 7] 서열 AD-57929
Figure 112016042531523-pct00079
마우스(n=40; 실험 조건 당 n=4)를 PBS 또는 피하 투여된 siRNA의 3 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏, 또는 30 ㎎/㎏의 용량이 투여되는 군으로 나누었다. PBS 대조군에 비한 mALAS1/mGAPDH mRNA의 수준을 투여 후 72시간에서 간 세포에서 결정하였다. 결과는 도 13에 제시된다. siRNAs AD-56211 및 AD-56173에 대해 명백한 용량-반응 효과가 없었다. 대조적으로, ALAS1 siRNA AD-57929는 mALAS1 발현을 억제하는데 있어서 용량-반응 효과를 나타내었다. 이들 결과는 ALAS1 GalNAc 컨쥬게이트가 생체내에서 ALAS1 mRNA의 발현을 억제하는데 있어서 효과적이고, 용량-반응 효과를 나타낸 것을 입증한다.
실시예 7. 인간 siRNA
추가 인간 siRNA를 설계하고, 실시예 2에 기재된 바와 같이 생성시켰다. 상위 45개의 siRNA를 이들의 예측 효능을 기초로 하여 선택하였다. 이들 45개의 siRNA의 서열은 표 8 및 본원에 첨부된 서열 목록에 제공되어 있다(예를 들어, 센스 서열은 SEQ ID NO: 391 내지 551로 확인되는 홀수 번호의 서열 중 하나에 해당하고, 안티센스 서열은 SEQ ID NO: 392 내지 552로 확인되는 짝수 번호의 서열 중 하나에 각각 해당한다). 표 8은 국제 공개 WO2013/155204A2호에 개시되어 있다. 표 8을 포함하는 WO 2013/155204호 및 서열 목록의 내용은 명백히 참조로서 포함된다.
실시예 8. 인간 siRNA
추가의 19머 인간 siRNA를 생성시켰다. 이들 siRNA의 서열은 표 9 및 본원에 첨부된 서열 목록에 제공되어 있다(예를 들어, 센스 서열은 SEQ ID NO: 553 내지 3365로 확인되는 홀수 번호의 서열 중 하나에 해당하고, 안티센스 서열은 SEQ ID NO: 554 내지 3366으로 확인되는 짝수 번호의 서열 중 하나에 각각 해당한다). 표 9는 국제 공개 WO2013/155204A2호에 개시되어 있다. 표 9를 포함하는 WO 2013/155204호 및 서열 목록의 내용은 명백히 참조로서 포함된다. 이들 siRNA는 본원에 기재된 방법 및/또는 당분야에 공지된 방법을 이용하여 효능에 대해 시험될 수 있다.
실시예 9. 급성 치료 패러다임에서의 ALAS1 siRNA를 이용한 포르피린 전구체의 억제
ALAS1 siRNA가, 예를 들어, 인간 포르피린증 환자가 급성 발작으로 고통받는 경우에 존재하는 바와 같은 ALA 및 PBG의 이미 상승된 수준을 낮추는 급성 치료 패러다임을 수행하는지의 여부를 연구하기 위해 AIP 마우스 모델(실시예 5 참조)을 이용하였다. 마지막 용량의 페노바르비탈 12시간 후에 1 ㎎/㎏ 용량의 AD-53558 LNP11 제형 siRNA의 투여는 마우스 혈장에서 ALA 및 PBG 둘 모두의 수준을 신속히 감소시킨 반면, Luc 대조군 처리된 동물에서 상기 수준은 지속적으로 상승하였다(도 14). 이들 결과는 ALAS siRNA가 급성 발작을 치료하는데 효과적인 것을 나타낸다. ALAS1 siRNA는 ALA 및 PBG 수준에서 추가 증가를 낮추고 예방하는데 효과적이었다.
도 14에서 관찰될 수 있는 바와 같이, ALAS siRNA는 ALA 및 PBG 수준을 감소시키는데 있어서 신속한 발생 효과를 가졌다. 효과의 발생은 siRNA의 투여 후 수시간 이내에 발생하였다. 혈장 ALA에 대한 효과는 siRNA의 투여 4시간 이내에 관찰될 수 있었다(도 14 참조; siRNA는 페노바르비탈의 마지막 용량 12시간 후에 투여되었고, 대조군에 비한 혈장 ALA의 감소는 페노바르비탈의 마지막 용량 16시간 후에 관찰될 수 있다). 혈장 PBG에 대한 효과는 siRNA의 투여 8시간 이내에 관찰될 수 있었다(도 14 참조; siRNA는 페노바르비탈의 마지막 용량 12시간 후에 투여되었고, 대조군에 비한 혈장 ALA의 감소는 페노바르비탈의 마지막 용량 20시간 후에 관찰될 수 있다).
실시예 10. ALAS1을 표적으로 하는 siRNA
ALAS1 siRNA를 표적으로 하는 추가의 변형되지 않은 siRNA 서열 및 변형된 siRNA 서열을 실시예 2에 기재된 바와 같이 설계하고 생성시켰다. 변형된 듀플렉스의 시험관내 활성을 하기에 기재되는 바와 같이 시험하였다.
방법
지질 매개 트랜스펙션
Hep3B, PMH, 및 일차 시노몰구스(Cynomolgus) 간세포에 대해, 96-웰 플레이트 내의 개별적 웰에 5 ㎕의 각각의 siRNA 듀플렉스에 웰 당 14.8 ㎕의 Opti-MEM + 0.2 ㎕의 Lipofectamine RNAiMax(Invitrogen, Carlsbad CA. catalog number13778-150)를 첨가함으로써 트랜스펙션을 수행하였다. 이후, 혼합물을 20분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 이후, 적절한 세포수를 함유하는 항생제가 없는 80 ㎕의 완전 성장 배지를 siRNA 혼합물에 첨가하였다. 세포를 RNA 정제 전에 24시간 동안 인큐베이션하였다.
단일 용량 실험을 변형된 GalNAc에 대한 1 uM, 500 nM, 20 nM, 10 nM 및 0.2 nM 최종 듀플렉스 농도로 수행하였다.
자유 흡수 트랜스펙션
냉동보존된 일차 시노몰구스 간세포(Celsis In Vitro Technologies,　M003055-P)를 사용 직전에 37℃ 수조에서 해동시키고, InVitroGRO CP(플레이팅) 배지(Celsis In Vitro Technologies, catalog number Z99029) 중에 0.26x106개의 세포/㎖로 재현탁시켰다. 트랜스펙션 동안, 세포를 웰 당 25,000개의 세포로 BD BioCoat 96 웰 콜라겐 플레이트(BD, 356407) 상에 플레이팅시키고, 5% CO2의 대기에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 96웰(96w) 플레이트에 웰 당 PBS 중 10 ㎕의 siRNA 듀플렉스를 첨가하여 자유 흡수 실험을 수행하였다. 이후, 세포 유형에 대해 적절한 세포수를 함유하는 90 ㎕의 완전 성장 배지를 siRNA에 첨가하였다. 세포를 RNA 정제 전에 24시간 동안 인큐베이션하였다. 1 uM, 500 nM, 20 nM 및 10 nM의 최종 듀플렉스에서 단일 용량 실험을 수행하였다.
DYNABEADS mRNA 분리 키트 ( Invitrogen , part #: 610- 12)를 이용한 전체 RNA 분리
세포를 수거하고, 150 ㎕의 용해/결합 완충액에서 용해시킨 후, Eppendorf Thermomixer를 이용하여 850 rpm에서 5분 동안 혼합하였다(혼합 속도는 과정 전체에 걸쳐 동일하였다). 10 마이크로리터의 자기 비드 및 80 ㎕의 용해/결합 완충액 혼합물을 둥근 바닥 플레이트에 첨가하고, 1분 동안 혼합하였다. 자기 비드를 자기 스탠드를 이용하여 포획하고, 상층액을 비드를 방해하지 않고 분리시켰다. 상층액을 분리한 후, 용해된 세포를 잔여 비드에 첨가하고, 5분 동안 혼합하였다. 상층액을 분리한 후, 자기 비드를 150 ㎕ 세척 완충액 A를 이용하여 2회 세척하고, 1분 동안 혼합하였다. 비드를 다시 포획하고, 상층액을 분리시켰다. 이후, 비드를 150 ㎕의 세척 완충액 B로 세척하고, 포획하고, 상층액을 분리시켰다. 다음으로, 비드를 150 ㎕의 용리 완충액으로 세척하고, 포획하고, 상층액을 분리시켰다. 최종적으로, 비드를 2분 동안 건조시켰다. 건조 후, 50 ㎕의 용리 완충액을 첨가하고, 70℃에서 5분 동안 혼합하였다. 비드를 5분 동안 자석 상에서 포획하였다. 45 ㎕의 상층액을 분리하고, 또 다른 96 웰 플레이트에 첨가하였다.
ABI 고용량 cDNA 역전사 키트 (Applied Biosystems , Foster City, CA, Cat #4368813)를 이용한 cDNA 합성
반응 당 2 ㎕의 10X 완충액, 0.8 ㎕의 25X dNTP, 2 ㎕의 무작위 프라이머, 1 ㎕의 역전사효소, 1 ㎕의 RNase 억제제 및 3.2 ㎕의 H2O의 마스터 믹스를 제조하였다. 동일 부피의 마스터 믹스 및 RNA를 시험관내 스크리닝되는 샘플에 대해 12 ㎕ 또는 생체내 스크리닝되는 샘플에 대해 20 ㎕의 최종 부피로 혼합하였다. 다음과 같은 단계를 통해 Bio-Rad C-1000 또는 S-1000 열 사이클러(Hercules, CA)를 이용하여 cDNA를 생성시켰다: 10분 동안 25℃, 120분 동안 37℃, 5초 동안 85℃, 및 4℃ 유지.
실시간 PCR
2 ㎕의 cDNA를 384웰(384 w) 플레이트(Roche catalog number 04887301001) 중에 웰 당 2 ㎕의 H2O, 0.5 ㎕의 GAPDH TaqMan 프로브(Hep3B 세포에 대해 Life Technologies catalog number 4326317E, 일차 마우스 간세포에 대해 catalog number 352339E 또는 시노몰구스 일차 간세포에 대해 커스텀 프로브), 0.5 ㎕의 C5 TaqMan 프로브(Hep3B 세포에 대해 Life Technologies catalog number Hs00167441_m1 또는 일차 마우스 간세포에 대해 Mm00457879_m1 또는 시노몰구스 일차 간세포에 대해 커스텀 프로브) 및 5 ㎕의 Lightcycler 480 프로브 마스터 믹스(Roche catalog number 04887301001)를 함유하는 마스터 믹스에 첨가하였다. ΔΔCt(RQ) 검정을 이용한 Roche LC480 실시간 PCR 시스템(Roche)에서 실시간 PCR을 수행하였다. 시험관내 스크리닝을 위해, 달리 기재하지 않는 한 각각의 듀플렉스를 2회의 생물학적 반복실험으로 시험하고, 각각의 실시간 PCR을 이중 기술 반복실험으로 수행하였다. 생체내 스크리닝을 위해, 각각의 듀플렉스를 하나 이상의 실험(그룹 당 3마리의 마우스)으로 시험하고, 각각의 실시간 PCR을 이중 기술 반복실험으로 수행하였다.
ALAS1 mRNA 수준에서의 상대 배수 변화를 계산하기 위해, 실시간 데이터를 ΔΔCt 방법을 이용하여 분석하고, 10 nM AD-1955로 트랜스펙션된 세포, 또는 모의 트랜스펙션된 세포로 수행된 검정에 표준화시켰다. IC50을 XLFit를 이용한 4개의 파라미터 적합 모델을 이용하여 계산하였고, 동일 용량 범위에 걸쳐 AD-1955로 트랜스펙션된 세포, 또는 이의 자체의 가장 낮은 용량으로 표준화시켰다.
AD-1955의 센스 및 안티센스 서열은 다음과 같다:
센스: cuuAcGcuGAGuAcuucGAdTsdT (SEQ ID NO:3682)
안티센스: UCGAAGuACUcAGCGuAAGdTsdT (SEQ ID NO:3683).
변형된 siRNA 및 변형되지 않은 siRNA의 단일 가닥 및 듀플렉스 서열이 각각 표 14 및 15에 제공된다.
[표 14] 인간 ALAS1 변형된 단일 가닥 및 듀플렉스 서열
Figure 112016042531523-pct00080
Figure 112016042531523-pct00081
Figure 112016042531523-pct00082
[표 15] 인간 ALAS1 변형되지 않은 단일 가닥 및 듀플렉스 서열
Figure 112016042531523-pct00083
Figure 112016042531523-pct00084
시험관내 검정의 결과가 표 16에 제공된다. 표 16은 또한 siRNA의 각각의 표적 종을 기재한다.
[표 16] 기능 검정의 결과
Figure 112016042531523-pct00085
Figure 112016042531523-pct00086
Figure 112016042531523-pct00087
표 17은 선택 ALAS1 siRNA 듀플렉스의 IC50을 예시한다. 각각의 ALAS1 변형된 siRNA 듀플렉스의 트랜스펙션 24시간 후에 Hep3B 세포주에서 내생적으로 발현된 ALAS1의 넉다운으로부터 IC50을 결정하였다(표 14 참조). AD-58882, AD-58878, AD-58886, AD-58877, AD-59115, AD-58856, 및 AD-59129를 포함하는 적어도 7개의 듀플렉스는 0.1 nm 미만의 IC50을 항시적으로 나타내었고, 이는 이들 듀플렉스가 ALAS1 발현을 억제하는데 있어서 특히 효과적인 것을 나타낸다.
[표 17] 선택 ALAS1 siRNA 듀플렉스의 IC 50
Figure 112016042531523-pct00088
실시예 11. AIP 페노바르비탈 유도 마우스 모델에서의 ALAS1 - GalNAc 활성
ALAS1-GalNAc 컨쥬게이트였던 siRNA의 효과를 연구하기 위해 AIP 마우스 모델을 이용하였다. siRNA는 듀플렉스 AD-58632의 서열을 가졌다(표 20 참조).
[표 20] ALAS1 siRNA 듀플렉스 AD-58632의 서열
Figure 112016042531523-pct00089
AIP 마우스를 미처리(기준선)하거나, 20 ㎎/㎏의 용량으로 염수 또는 ALAS1-GalNAc 컨쥬게이트를 1일에 피하 주사하였다. 2, 3, 및 4일에, 이들을 미처리(염수)한 채로 두거나, 이들을 페노바르비탈의 IP 주사로 처리하였다. 5일에 혈장을 수집하고, ALA 및 PBG의 수준을 LC-MS 검정을 이용하여 측정하였다. 도 15에 제시된 바와 같이, ALAS1-GalNAc 컨쥬게이트는 혈장 ALA 및 PBG의 생성을 각각 약 84 및 80%까지 둔감화시켰다. 이들 결과는 ALAS1-GalNAc 컨쥬게이트를 이용한 처리가 상기 AIP 동물 모델에서 페노바르비탈-유도 급성 발작과 관련된 혈장 ALA 및 PBG 둘 모두의 증가를 예방하는데 있어서 효과적인 것을 나타낸다.
실시예 12. ALAS1을 표적으로 하고, ALAS1 발현을 억제하는 추가 siRNA
ALAS1 siRNA를 표적으로 하는 변형된 siRNA 서열을 실시예 2에 기재된 바와 같이 설계하고 생성시켰다. 서열은 표 18에 제공된다. 변형된 듀플렉스의 시험관내 활성을 하기 기재된 바와 같이 시험하였다.
[표 18] 인간 ALAS1 변형된 단일 가닥 및 듀플렉스 서열
Figure 112016042531523-pct00090
Figure 112016042531523-pct00091
Figure 112016042531523-pct00092
Figure 112016042531523-pct00093
Figure 112016042531523-pct00094
ALAS1 mRNA를 억제하는데 있어서 siRNA의 시험관내 활성을 트랜스펙션 시약으로서 Lipofectamine2000을 이용하여 트랜스펙션된 Hep3B 세포에서 단일 용량 스크린으로 시험하였다. 단일 용량 실험을 10 nM 듀플렉스 농도로 수행하고, 분지된 DNA(bDNA) 검정에 의해 분석하였다. 결과는 표 19에 제시되고, 잔여 mRNA 퍼센트로 표현된다.
[표 19] bDNA 검정에 의해 평가된 바와 같은 ALAS1 mRNA의 억제
Figure 112016042531523-pct00095
Figure 112016042531523-pct00096
Figure 112016042531523-pct00097
Figure 112016042531523-pct00098
Figure 112016042531523-pct00099
Figure 112016042531523-pct00100
Figure 112016042531523-pct00101
시험된 232개의 듀플렉스는 본 단일 용량 검정에서 다양한 정도로 ALAS1 mRNA를 억제하였다. 본 검정에 따르면, 듀플렉스 중 적어도 4개(AD-59453, AD-59395, AD-59477, 및 AD-59492)는 ALAS1 mRNA를 85% 이상 억제하였고, 듀플렉스 중 39개는 ALAS1 mRNA를 80% 이상 억제하였고, 듀플렉스 중 101개는 ALAS1 mRNA를 70% 이상 억제하였고, 듀플렉스 중 152개는 ALAS1 mRNA를 50% 이상 억제하였다. 대조적으로, 일부 듀플렉스는 본 검정에서 인지 가능한 억제를 나타내지 않았다.
실시예 13: ALAS1 siRNA를 이용한 포르피린 전구체 ALA 및 PBG의 용량 반응 억제
ALAS1 siRNA의 용량 반응 효과를 AIP의 마우스 모델에서 연구하였다(실시예 5 참조). 이러한 모델은 3일 내지 4일 동안 하루에 1회 페노바르비탈의 주사에 의한 유도 후 약 30%의 잔여 PBGD 활성, 기초 ALA 및 PBG 수준에서의 약 2배의 증가, ALA 및 PBG 수준에서의 약 30배 내지 100배 증가를 나타낸다. 더 나이든 동물은 축삭 변성 및 운동 기능 부전을 갖는다.
본 실시예에서 사용된 ALAS1 siRNA는 AF11 제형 내의 AD-53558 듀플렉스였다. 1일에, i.v. 주사에 의해 1 ㎎/㎏, 0.5 ㎎/㎏, 0.1 ㎎/㎏, 또는 0.05 ㎎/㎏의 ALAS1 siRNA 또는 LUC AD-1955 대조군을 마우스에 투여하였다. 3회의 페노바르비탈 주사를 제공(2일, 3일 및 4일에 하루 당 1회 주사)하여 간 ALAS1 및 포르피린 전구체, ALA 및 PBG를 유도하였다. 혈장 및 밤새의 소변 검체를 5일에 수거하고, 대사물 수준을 LC-MS에 의해 측정하였다. ALA 및 PBG의 기준선 수준을 1일에서의 첫 번째 처리 전에 측정하였다. 결과가 도 16에 제시되어 있다. ALAS1 siRNA는 용량 의존 방식으로 ALA 및 PBG 수준을 억제하였다. 혈장 ALA 수준에 대한 억제 효과가 0.05 ㎎/㎏만큼 낮은 ALAS1 siRNA 용량에서 관찰되었고, 혈장 PBG 수준에 대한 억제 효과가 0.1 ㎎/㎏만큼 낮은 siRNA 용량에서 관찰되었다.
실시예 14: ALAS1 siRNA를 이용한 포르피린 전구체 ALA 및 PBG의 지속적 억제
ALAS1 siRNA의 효과의 지속성을 AIP의 마우스 모델에서 연구하였다(실시예 5 참조). 본 실시예에서 사용된 ALAS1 siRNA는 AF11 제형 내의 AD-53558 듀플렉스였다. 실험 계획 및 본 실험의 결과가 도 17에 제시되어 있다. 1일에, i.v. 주사에 의해 1 ㎎/㎏의 ALAS1 siRNA 또는 LUC AD-1955 대조군을 마우스에 투여하였다. 3회의 페노바르비탈 주사를 0주(2일, 3일, 및 4일에 하루에 1회 주사), 2주(15일, 16일, 및 17일에 하루에 1회 주사), 및 4주(29일, 30일, 및 31일에 하루에 1회 주사)에 제공하여 간 ALAS1 및 포르피린 전구체 ALA 및 PBG를 유도하였다. 혈장 및 밤새의 소변 검체를 5일, 18일, 및 32일에 수거하고, 대사물 수준을 LC-MS에 의해 측정하였다. ALA 및 PBG의 기준선 수준을 1일에서의 첫 번째 처리 전에 측정하였다.
도 17에 제시된 바와 같이, ALAS1 siRNA는 혈장 ALA 및 PBG 수준을 감소시키는데 있어서 지속적 효과를 가졌다. ALAS1 siRNA의 투여는 적어도 2주 동안 혈장 ALA 및 PBG 수준을 억제하였다. 이들 결과는 ALAS1 siRNA가 ALA 및 PBG의 상승된 수준을 낮추기 위한 효과적인 처리이며, 따라서, 예를 들어, 만성적으로 상승된 ALA 및 PBG 수준을 낮추고, 재발성 포르피린성 발작을 예방하기 위해 예방에서 사용될 수 있음을 나타낸다.
실시예 15: 헤민 처리에 비해 더욱 신속한 작용 발생을 제공하는 ALAS1 siRNA
AIP의 마우스 모델에서 ALAS1 siRNA를 이용한 처리의 효과를 헤민 처리의 효과와 비교하였다(실시예 5 참조). 본 실시예에서 사용된 ALAS1 siRNA는 AF11 제형 내의 AD-53558 듀플렉스였다. 실험 계획 및 본 실험의 결과가 도 18에 제시되어 있다. 페노바르비탈(PB) 및 디에틸디티오카르바메이트(DDC)를 1일, 2일, 및 3일에 투여하였다. DDC는 페노바르비탈과 마찬가지로 헴에 대한 요구를 증가시키고, ALA/PBG 대사물의 유도를 연장시키는 것을 돕는 또 다른 p450 유도인자이다.
4 ㎎/㎏의 용량의 헤민, 2 ㎎/㎏의 용량의 ALAS1 siRNA, 또는 대조군 처리를 PB 및 DDC의 마지막 투여 8시간 후에 정맥내 투여하였다.
도 18에 제시된 바와 같이, 헤민 처리에 비해 ALAS1 siRNA 처리로 처리 효과의 발생이 더 신속하였다. siRNA 처리에 의한 ALA 및 PBG의 신속한 감소는 siRNA가 급성 발작에 대해 효과적인 치료임을 나타내는데, 이는 임상 증상의 신속한 개선이 ALA 및 PBG 수준의 감소를 수반하는 것으로 예상되기 때문이다.
실시예 16: ALAS1 siRNA GalNAc 컨쥬게이트 AD-58632의 효과
AD-58632는 실시예 11에 개시된 21/23머이다. AD-58632는 인간 전사물 NM_000688.4를 표적으로 하며, 또한 마우스, 래트, 및 시노몰구스 원숭이 mRNA 전사물과 교차 반응성이다. AD-58632는 약 45개의 화합물의 스크린으로부터 확인된 유일한 교차 반응성 21/23머였다. 상기 듀플렉스를 이용한 추가 실험은 본 실시예에 기재되어 있다.
ALAS1 mRNA를 억제하는데 있어서의 AD-58632의 용량 의존성 효과
GAPDH mRNA에 비한 ALAS1 mRNA 억제에서의 AD-58632의 용량 반응 효과를 래트에서 연구하였다. 30 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏, 및 3 ㎎/㎏의 용량을 시험하였다. ALAS1 mRNA의 수준을 마지막 용량 후 72시간에서 간에서 측정하였다. PBS 대조군에 비해 AD-58632는 용량 의존성 방식으로 ALAS1 mRNA를 억제하였다(도 19 참조). AD-58632는 약 10 ㎎/㎏의 단일 용량 ED50을 가졌다.
래트 AIP 모델에서의 AD-58632의 효과
AD-58632 ALAS1 GalNAc 컨쥬게이트 siRNA의 용량 반응 효과를 래트 AIP 모델에서 추가로 연구하였다. 이러한 모델에서, 페노바르비톨로 헴 디메인드(demaind)를 유도하기 전에 간에서 PBGD의 수준을 특별히 넉다운시키기 위해 LNP 중 siRNA를 이용하였다. 래트 AIP 모델은 3일 동안 매일의 페노바르비탈 주사에 의한 유도시 간에서 일시적 PBGD siRNA 넉다운을 나타내고, 약 15%의 잔여 PBGD mRNA를 갖고, ALA 및 PBG 수준에서의 약 10배 내지 50배의 증가를 나타낸다.
실험 계획은 도 20에 도시되어 있다. 4개 그룹의 래트를 연구하였다. 한 그룹은 표시된 시점에 페노바르비탈(PB)만으로 처리하였다. 두 번째 그룹은 페노바르비탈 및 포르포빌리노겐 데아미나제(PBGD) siRNA로 처리하였다. 세 번째 그룹에 페노바르비탈, PBGD siRNA, 및 30 ㎎/㎏ 용량의 ALAS1 siRNA를 투여하였다. 네 번째 그룹에 페노바르비탈, PBGD siRNA, 및 10 ㎎/㎏ 용량의 ALAS1 siRNA를 투여하였다. 도 20에 제시된 바와 같이, PBGD siRNA를 1일에 정맥내 투여하였다. ALAS1 GalNAc siRNA를 4일에 투여하였다. 페노바르비탈 주사를 4일, 5일, 6일 및 7일에 제공하였다. 7일로부터 시작하여 8일에서의 종료까지 24시간의 기간 동안 소변을 수거하였다. 간 PBGD mRNA, GAPDH mRNA, 및 ALAS-1 mRNA의 수준을 bDNA 검정을 이용하여 8일에 평가하였다. 소변에서의 PBG 및 ALA 수준을 LC-MS를 이용하여 결정하였다.
mRNA 결과는 도 21에 제시되어 있다. PBGD siRNA는 PBGD mRNA 수준을 감소시켰으나, ALAS1 mRNA 수준은 감소시키지 않았다. ALAS1 siRNA는 용량 의존 방식으로 ALAS1 mRNA 수준을 감소시켰다(도 21 참조). ALA 및 PBG 결과는 도 22에 제시되어 있다. ALAS1 siRNA는 용량 의존 방식으로 ALA 및 PBG 수준을 감소시켰다(도 22 참조).
실시예 17: AD-58632를 이용한 분할 투여
ALAS1 siRNA GalNAc 컨쥬게이트 AD-58632의 효능을 2개의 별개의 분할 투여 패러다임으로 연구하였다. 이들 연구 각각을 위해, 암컷 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트를 이용하였다. 래트를 SCLR(12시간의 조명 켬 및 12시간의 조명 끔의 광 주기실)에 사육시키고, 마지막 주사 72시간 후에 희생시켰다. 간에서의 ALAS1 및 GAPDH mRNA 수준을 분지된 DNA(bDNA) 검정을 이용하여 측정하였다.
5회의 매일 용량 대 1회의 볼루스 용량 패러다임
첫 번째 패러다임에서, 래트 그룹에 5회 용량의 siRNA(각각의 날에 1회 용량) 또는 5회의 개별적 용량의 합계와 동일한 전체 농도를 갖는 단일 볼루스 용량을 제공하였다. 상세하게는, 래트를 다음과 같은 처리 조건 중 하나에 할당하였다: (1) 5일 동안 하루에 1회로 6 ㎎/㎏ siRNA의 피하 주사, (2) 5일 동안 하루에 1회로 2 ㎎/㎏ siRNA의 피하 주사, (3) 5일 동안 하루에 1회로 1 ㎎/㎏ siRNA의 피하 주사, (4) 30 ㎎/㎏ siRNA의 단일 볼루스 용량의 피하 주사, (5) 10 ㎎/㎏ siRNA의 단일 볼루스 용량의 피하 주사, (6) 5 ㎎/㎏ siRNA의 단일 볼루스 용량의 피하 주사, 또는 (7) PBS 대조군 처리.
결과는 도 23에 제시되어 있다. 이러한 패러다임에서, 단일 볼루스 용량의 siRNA는 5일의 과정에 걸쳐 동일 농도의 siRNA의 반복된 투여보다 더 큰 ALAS1 mRNA의 억제를 제공하였다. 이는 연구된 모든 용량에 대해 마찬가지였다.
4주 동안 주 당 1회 투여
두 번째 패러다임에서, 래트에 4주 동안 주 당 1회로 3개의 용량 중 하나(10 ㎎/㎏, 5 ㎎/㎏, 또는 2.5 ㎎/㎏)의 siRNA의 피하 주사를 제공하였다. 대조군 그룹에 PBS 주사를 투여하였다.
결과는 도 24에 제시되어 있다. 단일 투여와 비교하여, 10 ㎎/㎏의 4회의 매주 용량을 제공하는 것은 달성되는 최대 넉다운을 개선시켰다(ED50은 단일 용량에서 10 ㎎/㎏이다). 대조적으로, 주 당 5 및 2.5 ㎎/㎏의 다수의 투여는 상기 패러다임에서 침묵을 개선시키지 않았다.
실시예 18: 더 짧은 센스 및 안티센스 가닥을 이용한 ALAS1 siRNA의 확인 및 시험
19-19머로의 siRNA 듀플렉스의 단축 효과를 조사하기 위해 추가 실험을 수행하였다. 인간(h)(NM_000688.4), 레서스 원숭이(rh)(XM_001090440.2), 마우스(m)(NM_020559.2), 및 래트(r)(NM_024484.2) ALAS1 mRNA 전사물에 결합하는 5개 이상의 새로운 교차반응성 19-19머 듀플렉스를 확인하였다. 이들 듀플렉스 중 어느 것도 21/23머 AD-58632만큼 우수한 결과를 나타내지 않았다(도 25 참조).
최적의 2개의 19-19머(AD-59115 및 AD-59125)에 대한 길이 및 오버행 변형의 효과를 연구하였다(도 26 및 27). 변형된 서열은 표 21에 제시되어 있다.
[표 21] 최적의 2개의 19- 19머의 길이/오버행 평가를 위한 서열
Figure 112016042531523-pct00102
오버행은 효능을 개선시켰다. 이들은 또한 추가의 구조 활성 관계(SAR) 연구를 위한 추가의 유도체 서열(AD-60095를 기초로 한 AD-60489)(설치류에 대해 위치 23에서 1개의 미스매치)을 제공하였다.
실시예 19: ALAS1 siRNA GalNAc 컨쥬게이트 AD-60489 및 AD-58632의 효과
추가의 GalNAc 컨쥬게이트 ALAS1 siRNA 듀플렉스 AD-60489의 효과를 연구하였고, AD-58632의 효과와 비교하였다. 이들 듀플렉스의 서열은 표 22A에 제시되어 있다. AD-60489는 안티센스 서열의 3' 말단에서 설치류 ALAS1 mRNA에 대해 단일한 미스매치를 갖는다. 따라서, AD-58632는 인간, 시노몰구스 원숭이, 마우스, 및 래트 서열과 완전히 상보적인 반면, AD-60489는 단지 인간 및 시노몰구스 원숭이 서열과 완전히 상보적이다.
[표 22A] ALAS1 siRNA 듀플렉스 AD-58632 및 AD-60489의 서열
Figure 112016042531523-pct00103
ALAS1 mRNA의 억제는 도 28에 제시되어 있다. AD-58632와 비교하여, AD-60489는 3 ㎎/㎏ 및 10 ㎎/㎏에서 더욱 효과적인 억제를 제공하였고, ED50에서 약 2배의 개선을 나타내었다. AD-60489의 단일 용량 ED50은 약 5 ㎎/㎏이었다.
실시예 20: 비-인간 영장류 연구에서의 ALAS1 siRNA GalNAc 컨쥬게이트 AD-60489 및 AD-58632의 효과
간 mRNA 억제에서의 AD-58632 및 AD-60489의 효과를 비-인간 영장류에서 연구하였다. 실험 계획은 도 29에 제시되어 있다. siRNA의 용량(5 ㎎/㎏, 2.5 ㎎/㎏, 또는 1.25 ㎎/㎏) 또는 2 ㎖/㎏의 부피의 PBS 대조군을 5일 동안 매일 피하 투여한 후, 3주 동안 2일마다 피하 투여하였다. ALAS1 mRNA 침묵을 15일에 수행된 간 생검으로부터 획득된 간 조직에서 평가하였다. 혈청 채취 후 및 용량 10의 투여 전에 생검을 수행하였다(도 29 참조). 순환 세포외 RNA 검출(cERD) 방법(실시예 21 참조)을 위한 혈청 샘플을 -10일, -3일, 7일, 15일, 23일, 31일, 및 43일에 수거하였다. 혈청을 -3일, 6일, 30일, 및 43일에 임상 화학 패널을 위해 수거하였다. 임상 화학 패널은 알라닌 아미노트랜스페라제(ALT), 아스파테이트 아미노트랜스페라제(AST), 및 알칼리성 포스파타제(ALP)의 수준의 평가를 포함하였다.
AD-58632 및 AD-60489는 용량 의존 방식으로 간에서 ALAS1 mRNA를 억제하였다(도 30 참조). AD-60489는 AD-58632보다 더 큰 효능을 나타내었다. 예를 들어, 연구된 가장 낮은 용량(1.25 ㎎/㎏)에서, AD-60489는 상대 ALAS1 메세지를 대조군 수준의 약 42%까지 억제한 반면, AD-58632는 상기 용량에서 거의 억제를 나타내지 않았다. 2.5 ㎎/㎏에서, AD-60489는 상대 ALAS1 메세지를 대조군 수준의 약 26%까지 억제한 반면, AD-58632는 상대 ALAS1 메세지를 대조군 수준의 약 64%까지 억제하였다. 5 ㎎/㎏에서, AD-60489는 상대 ALAS1 메세지를 대조군 수준의 약 21%까지 억제하였고, AD-58632는 상대 ALAS1 메세지를 대조군 수준의 약 55%까지 억제하였다.
임상 화학 결과는 ALAS1 siRNA를 이용한 ALAS1의 지속된 넉다운이 안전하고, 잘 용인된 것을 나타내었다. ALT, AST, 또는 ALP에서의 상승이 관찰되지 않았다.
실시예 21: cERD 검정을 이용하여 평가시 비-인간 영장류 연구에서의 ALAS1 siRNA GalNAc 컨쥬게이트 AD-60489 및 AD-58632의 효과
ALAS1 siRNA GalNAc 컨쥬게이트 AD-60489 및 AD-58632의 효과를 순환 세포외 RNA 검출(cERD) 방법을 이용하여 비-인간 영장류에서 평가하였다. 상기 방법은, 예를 들어, 문헌[Sehgal, A. et al. Quantitation of tissue-specific target gene modulation using circulating RNA (Poster presented on February 9, 2012 at the Keystone Gene Silencing by small RNAs symposium (Vancouver, February 7-12, 2012)] 및 문헌[Sehgal, A. et al. Tissue-specific gene silencing monitored in circulating RNA, RNA, 20: 1-7, published online December 19, 2013]에 기재되어 있다. 도 29에 제시된 바와 같이, 순환 세포외 RNA 검출(cERD) 방법을 위한 혈청 샘플을 -10일, -3일, 7일, 15일, 23일, 31일, 및 43일에 수거하였다.
cERD 검정을 위해, 혈청 샘플을 얼음 상에서 해동시켰다. 375 내지 400 ㎕의 8 M LiCl을 초원심분리(UC) 튜브 중 3 내지 3.5 ㎖의 혈청에 첨가하고, 적어도 1시간 동안 4℃의 온도에서 인큐베이션하였다. 회전 동안 튜브의 벽이 찌그러지는 것을 방지하기 위해 튜브의 상부에 약 1 cm의 건구역(dry space)을 남기면서 PBS를 각각의 UC 튜브의 상부에 첨가하였다. 얼음 상에서의 인큐베이션으로부터 임의의 응결을 제거하기 위해 튜브를 건조시켰다. 샘플을 후드 하에서 MC 55 로터에 로딩하고, 샘플을 100분 내지 120분 동안 150,000 내지 200,000 g에서 회전시켰다. 상층액을 펠렛으로부터 폐기하였다. 1 ㎖의 트리졸(Trizol)을 UC 튜브 중 펠렛에 첨가하고, 튜브를 볼텍싱시키고, 내용물을 1.5 ㎖ 미세원심분리 튜브로 옮겼다. 각각의 튜브에, 200 ㎕의 클로로포름을 첨가하고, 튜브를 수회 뒤집어서 혼합하였다. 하나의 샘플을 한번에 제조하였다. 샘플을 4℃에서 10분 내지 20분 동안 13,000 RPM에서 회전시켰다. 상부의 수성상을 새로운 1.5 ㎖ 튜브로 옮겼다(약 500 ㎕ 부피). 동일 부피의 100% 이소프로판올, 1 ㎕의 선형 아크릴아민드(acrylamind)(4°), 및 1/10th 부피의 pH 5.5 이하의 3 M NaoAc(통상적으로 500 ㎕의 이소프로판올 및 50 ㎕의 NaoAc)를 각각의 샘플에 첨가하였다. 샘플을 4℃에서 10분 동안 13,000 RPM에서 회전시켰다. 상층액을 비축시켰다. 펠렛을 빙냉 70% EtOH으로 2회 세척(각각 500 ㎕ 세척)하고, 각각의 세척 후 4℃에서 약 5분 동안 13,000 RPM에서 회전시켰다. 펠렛을 약 5분 동안 공기 건조시킨 후, 20 ㎕ NF H2O에 재현탁시켰다. 10 ㎕를 cDNA 반응에 사용하였다. 재현탁된 RNA를 -80℃에서 저장하였다.
결과
cERD 검정을 이용하여 평가시 혈청 mRNA 넉다운은 간 생검으로부터 획득된 결과와 서로 관련되었다. 도 31을 참조한다. 이는 놀라운 결과인데, 이는 ALAS1가 혈청 단백질이 아니기 때문이다. 본원에 제공된 cERD 검정은 순환 ALAS1 mRNA의 모니터링을 가능케 한다. 이는, 예를 들어, 기술적으로 어렵고 고비용인 연속 간 생검을 수행함이 없이 시간 경과에 따라 ALAS1 mRNA의 수준이 측정될 수 있다는 점에서 장점을 갖는다.
mRNA 넉다운의 동역학을 cERD 검정 결과를 이용하여 결정하였다. 도 32를 참조한다. AD-60489는 단지 1.25 ㎎/㎏의 용량에서도 50% 초과의 넉다운을 달성하였다.
실시예 22: ALAS1 siRNA의 안전성 연구
하기 안전성 연구는 ALAS1의 지속된 넉다운이 안전하고 잘 용인되는 것을 나타낸다.
비-인간 영장류 연구
상기 기재된 바와 같이(실시예 20 참조), 비-인간 영장류 연구에서, AD-60489 및 AD-58632의 투여 후에 ALT, AST, 또는 ALP 상승이 관찰되지 않았다.
래트 연구
래트에서, AD-58632를 이용하여 4주 연구를 수행하였다. siRNA를 첫 번째 주에서 10 ㎎/㎏으로 5일 동안 매일 투여한 후, 연구 2주 내지 4주 동안 10 ㎎/㎏으로 격일로 투여하였다. 전체 노출은 140 ㎎이었다. 유해한 임상적 징후 또는 체중 변화가 관찰되지 않았다. 혈액학 또는 응고 파라미터에서의 시험 항목 관련 변화가 관찰되지 않았다. 또한, 유해한 조직병리학이 관찰되지 않았다. 비장에서 최소의 공포형성 및 신장에서 최소의 피막하 섬유증이 있었다.
마우스 연구
마우스에서, ALAS1 넉다운 후에 P450 mRNA를 평가하였다. ALAS1 LNP 제형의 투여 48시간 후에 Cyp2b10에서 약간의 용량 의존 증가가 관찰되었다. 이는 168시간까지 해소되었다.
실시예 23: 구조 활성 관계 연구를 이용한 추가의 유효한 ALAS1 siRNA의 확인
예를 들어, AD-58632 및 AD-60489와 같이 이미 확인된 것으로부터 유래된 추가의 유효한 ALAS1 siRNA를 확인하기 위해 본원의 다른 실시예에 기재된 연구를 포함하는 구조 활성 관계(SAR) 연구를 수행하였다. 화학 변형의 효과를 연구하였다. 화학 변형은 1) 2'-O-메틸 대 2'-플루오로 변형, 2) 2'Uf(2'플루오로 변형)에서의 감소, 3) PS(포스포로티오에이트) 첨가, 4) 내부 dTs의 사용, 및/또는 5) 글리콜 핵산(GNA)을 포함한다. 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 변형은, 예를 들어, 1) 더 나은 풀림 또는 향상된 RISC 로딩, 또는 2) 더 나은 촉매 표적 연동을 통해 효능을 향상시킬 수 있다. 변형은 또한 안정성을 향상시킬 수 있어 다수의 용량이 투여되는 경우 화합물이 축적되고 더 낫게 수행할 수 있게 한다.
다른 듀플렉스(예를 들어, AD-58632 및/또는 AD-60489)에 비한 개선된 활성이 일부 예에서 관찰된 반면(표 22B 참조), 다른 예에서 유사한 활성(표 23 참조) 또는 감소된 활성(표 24)이 관찰되었다. 이들 예는 단지 150개 초과의 siRNA의 스크리닝을 기초로 한 예로 제공된다. SAR 연구의 추가 예시가 본원에 제공된다.
[표 22B] 모(Parent)에 비한 개선된 활성
Figure 112016042531523-pct00104
[표 23] 모에 비해 유사한 활성이나, 증가된 안정성
Figure 112016042531523-pct00105
[표 24] 모에 비한 감소된 활성
Figure 112016042531523-pct00106
실시예 24: AD-58632의 시험관내 구조 활성 관계 연구
AD-58632 및 AD-58632의 siRNA 유도체를 생성시키고, 일부 siRNA를 활성에 대해 시험관내에서 스크리닝하였다. 화학 변형에 대한 약어가 표 1에 제공된다.
10 nM 및 0.1 nM siRNA에서의 시험관내 활성
ALAS1 mRNA를 억제하는데 있어서의 siRNA의 시험관내 활성을 트랜스펙션 시약으로서 리포펙타민2000(Lipofectamine2000)을 이용하여 트랜스펙션된 Hep3B 세포에서 시험하였다. 실험을 표시된 siRNA 농도(예를 들어, 0.1 nM, 10 nM)에서 수행하고, 트랜스펙션 24시간 후에 분지된 DNA(bDNA) 검정에 의해 분석하였다. 결과는 음성 대조군으로 사용된 비-표적화 siRNA인 siRNA AD-1955에 비한 잔여 mRNA 백분율로 표현된다.
siRNA의 서열 및 시험관내 시험의 결과가 표 25, 표 26, 및 표 27에 제공된다.
[표 25] AD-58632 및 AD-58632 유도체 siRNA에 대한 서열 및 시험관내 스크린 결과
Figure 112016042531523-pct00107
Figure 112016042531523-pct00108
Figure 112016042531523-pct00109
Figure 112016042531523-pct00110
Figure 112016042531523-pct00111
Figure 112016042531523-pct00112
상기 표에 제시된 바와 같이, 상기 시험관내 스크린에서, 10 nM 농도에서 가장 큰 ALAS1 mRNA 억제(80% 초과로 억제하여, 20% 미만의 mRNA가 남아 있었음)를 제공한 siRNA는 AD-58632, AD-60472, AD-60423, AD-60445, AD-60423, AD-60417, AD-60466, AD-60473, AD-60434, AD-60448, AD-60460, AD-60411, AD-60481, AD-60486, 및 AD-60453, AD-60480, AD-60405, AD-60477, AD-60461, AD-60470, AD-60467, AD-60482, AD-60446, AD-60555, AD-60454, AD-60469 및 AD-60463을 포함하였다. 또한, 상기 시험관내 스크린에서, 0.1 nM 농도에서 가장 큰 ALAS1 mRNA 억제(30% 초과로 억제하여, 70% 미만의 mRNA가 남아 있었음)를 제공한 siRNA는 AD-60423, AD-58632, AD-60434, AD-60423, AD-60466, AD-60419, AD-60438, AD-60448, AD-60460, AD-60473, AD-60411, AD-60405, AD-60472, AD-60477, AD-60417, AD-60480, AD-60482, AD-60421, AD-60560, AD-60433, AD-60481, AD-60475, AD-60555, AD-60437, AD-60550, AD-60415, AD-60463, 및 AD-60443을 포함하였다.
하기 표에 제시된 바와 같이, 추가 siRNA의 시험은 AD-58632, AD-60405, AD-60423, AD-60434, AD-60445, AD-60480, AD-60460, 및 AD-60466의 듀플렉스가 10 nM 농도에서 80% 초과의 억제를 제공하였고, AD-58632, AD-60405, AD-60423, AD-60434, AD-60419, AD-60480, AD-60460, 및 AD-60466의 듀플렉스가 0.1 nM 농도에서 30% 초과의 억제를 제공한 것을 나타내었다.
[표 26] AD-58632 및 AD-58632 유도체 siRNA에 대한 추가 서열 및 시험관내 스크린 결과
Figure 112016042531523-pct00113
Figure 112016042531523-pct00114
Figure 112016042531523-pct00115
Figure 112016042531523-pct00116
[표 27] AD-58632 유도체 siRNA의 추가 서열
Figure 112016042531523-pct00117
시험관내 활성을 기초로 한 IC50
상기 기재된 실험과 유사하게, 추가 용량-반응 실험을 10 nM, 1.66667 nM, 0.277778 nM, 0.046296 nM, 0.007716 nM, 0.001286 nM, 0.000214 nM, 및 3.57E-05 nM 최종 듀플렉스 농도에서 수행하였고, IC50 값을 계산하였다.
[표 28] AD-58632 및 AD-58632 유도체 siRNA의 추가 서열 및 IC50
Figure 112016042531523-pct00118
Figure 112016042531523-pct00119
Figure 112016042531523-pct00120
표 28에 제시된 바와 같이, AD-60845, AD-60843, AD-60849, AD-60820, AD-60848, AD-60822, AD-60826, AD-60819, 및 AD-60460의 듀플렉스는 0.01 nM 미만의 IC50을 가졌다.
AD-60845, AD-60843, AD-60849, AD-60820, AD-60848, AD-60822, AD-60826, AD-60819, 및 AD-60460, AD-60841, AD-60842, AD-60846, AD-60847, AD-60838, AD-60419, AD-60839, AD-60835, AD-586320, AD-60844, AD-60850, 및 AD-60830의 듀플렉스는 0.02 nM 미만의 IC50을 가졌다.
AD-60845, AD-60843, AD-60849, AD-60820, AD-60848, AD-60822, AD-60826, AD-60819, 및 AD-60460, AD-60841, AD-60842, AD-60846, AD-60847, AD-60838, AD-60419, AD-60839, AD-60835, AD-586320, AD-60844, AD-60850, AD-60830, AD-60423, AD-60834, AD-60419, AD-60434, AD-60825, AD-60837, AD-60823, AD-60824, AD-60840, AD-60829, AD-60893, AD-60832, 및 AD-60827의 듀플렉스는 0.05 nM 미만의 IC50을 가졌다.
실시예 25: AD-58632의 생체내 구조 활성 관계 연구
AD-58632 모 siRNA의 유도체를 생성시키고, 래트에서 생체내 스크리닝하였다. 스크리닝된 siRNA의 서열이 하기 표에 제공되어 있다.
[표 29] ALAS1 siRNA 듀플렉스의 서열
Figure 112016042531523-pct00121
5 ㎎/㎏의 siRNA의 단일 용량을 투여하였다. siRNA의 투여 5일 후, 래트 ALAS1(rALAS1) mRNA 및 래트 GAPDH(rGAPDH) mRNA의 mRNA 측정을 bDNA 검정을 이용하여 수행하였고, 약물의 조직 수준을 qPCR을 이용하여 결정하였다. 결과가 도 33 및 도 34에 제공되어 있다. 도 33에 제시된 바와 같이, 스크리닝된 적어도 10개의 듀플렉스(AD-60405, AD-60887, AD-60923, AD-60434, AD-60892, AD-60419, AD-60924, AD-60445, AD-60925, 및 AD-60926)가 AD-58632에 비해 ALAS1 mRNA의 개선된 억제를 나타내었다. 또한, 도 34에 제시된 바와 같이, 이들 듀플렉스(AD-60926 제외)는 AD-58632가 달성한 것보다 높은 간 농도를 달성하였다.
실시예 26: 래트 AIP 모델에서의 AD-60925 및 AD-60926의 효능
AD-60925 및 AD-60926의 치료 효능(이전 실시예에 기재되었음)을 래트 AIP 모델에서 연구하였다. 실험 계획이 도 35의 상부에 제시되어 있다. 래트를 도 35에 표시된 시간에서 PBS 또는 3 ㎎/㎏의 ALAS1-GalNAc siRNA t.i.w., 페노바르비탈(PB), 및 AF11 LNP 제형 중 PBGD siRNA(AF11-PBGD)로 처리하였다. 대조군 래트에는 페노바르비탈 유도 없이 PBGD siRNA만 투여하였다.
결과는 도 35, 도 36 및 도 37에 제시되어 있다. 페노바르비탈을 투여하는 것은 ALAS1 mRNA 발현을 유도하였고, 대조군에 비해 소변에서 PBG 및 ALA의 수준을 증가시켰다. 주 당 3회로 전체 8회 용량의 3 ㎎/㎏의 AD-60925 또는 AD-60926을 이용한 처리는 ALAS1 mRNA(도 35), 소변 PBG(도 36 및 도 37, 상부), 및 소변 ALA(도 36 및 도 37, 하부)를 억제하였다. 페노바르비탈은 ALAS1 mRNA, 소변 PBG, 및 ALA에서 증가를 유도하였다. 처리 효과의 시간 경과가 도 37에 제시되어 있다. 화살표는 PB가 투여된 시점을 나타낸다. siRNA 처리는 ALAS1 mRNA, 소변 PBG, 및 ALA에서 페노바르비탈 유도 증가를 방지하였다.
AD-60925 및 AD-60926 둘 모두는 AIP의 치료 효능 처리를 나타내었다. AD-60925는 ALAS1 mRNA, 소변 ALA, 및 소변 PBG를 억제하는데 있어서 AD-60926보다 훨씬 더 효과적이었다.
실시예 27: AD-58632의 추가의 생체내 구조 활성 관계 연구
AD-58632 모 siRNA의 유도체를 생성시키고, 래트에서 생체내에서 스크리닝하였다.
생체내 스크린, 파트 I
스크리닝된 siRNA의 서열이 하기 표에 제공된다.
[표 30] ALAS1 siRNA 듀플렉스의 서열
Figure 112016042531523-pct00122
2주 동안 래트에 4회 용량의 2.5 ㎎/㎏의 siRNA를 1주일에 2회(주 당 2회)로 투여하였다. siRNA의 마지막 용량의 투여 72시간 후, 동물을 희생시키고, 래트 ALAS1(rALAS1) mRNA 및 래트 GAPDH(rGAPDH) mRNA 수준의 측정을 bDNA 검정을 이용하여 수행하였다.
도 38에 제시된 바와 같이, 시험된 적어도 4개의 siRNA(AD-60820, AD-60843, AD-60819, 및 AD-61140)가 AD-58632에 비해 ALAS1 mRNA의 개선된 억제를 나타내었다.
생체내 스크린, 파트 II
스크리닝된 siRNA의 서열이 하기 표에 제공된다.
[표 31] ALAS1 siRNA 듀플렉스의 서열
Figure 112016042531523-pct00123
래트에 단일 용량의 2.5 ㎎/㎏의 siRNA를 투여하였다. siRNA의 투여 72시간 후, 래트 ALAS1(rALAS1) mRNA 및 래트 GAPDH(rGAPDH) mRNA의 mRNA 측정을 bDNA 검정을 이용하여 수행하였다.
도 39에 제시된 바와 같이, siRNA AD-61141, AD-61142, AD-60835, AD-60839, AD-61143, AD-61144, AD-61145, 및 AD-61146은 AD-58632에 비해 ALAS1 mRNA의 개선된 억제를 나타내었다. 본 실험에서 가장 큰 억제를 제공한 siRNA는 AD-60835였다.
실시예 28: AD-60489의 시험관내 구조 활성 관계 연구
AD-60489 및 AD-60489의 siRNA 유도체를 생성시키고, 일부 siRNA를 활성에 대해 시험관내에서 스크리닝하였다. ALAS1 mRNA를 억제하는데 있어서 siRNA의 시험관내 활성을 실시예 24에 기재된 바와 같이 시험하였다. siRNA의 서열 및 시험관내 시험의 결과가 하기 표에 제공되어 있다.
[표 32] AD-60489 및 AD-60489 유도체 siRNA에 대한 서열 및 시험관내 스크린 결과
Figure 112016042531523-pct00124
Figure 112016042531523-pct00125
Figure 112016042531523-pct00126
Figure 112016042531523-pct00127
Figure 112016042531523-pct00128
Figure 112016042531523-pct00129
결과가 상기 표에 제시된 시험관내 스크린에서, 10 nM 농도에서 가장 큰 ALAS1 mRNA 억제(80% 초과로 억제하여, 20% 미만의 mRNA가 남아 있었음)를 제공한 siRNA는 AD-60501, AD-60592, AD-60591, AD-60513, AD-60507, AD-60587, AD-60519, AD-60593, AD-60583, AD-60524, AD-60489, AD-60495, AD-60506, 및 AD-60582를 포함하였다.
결과가 상기 표에 제시된 시험관내 스크린에서, 0.1 nM 농도에서 가장 큰 ALAS1 mRNA 억제(30% 초과로 억제하여, 70% 미만의 mRNA가 남아 있었음)를 제공한 siRNA는 AD-60592, AD-60591, AD-60593, AD-60587, AD-60583, AD-60589, AD-60501, AD-60507, AD-60585, AD-60489, AD-60513, AD-60582, AD-60519, AD-60541, AD-60570, AD-60584, AD-60569, AD-60558, AD-60573, AD-60556, AD-60495, AD-60523, AD-60566, 및 AD-60544를 포함하였다.
하기 표에 제시되는 바와 같이, 추가의 siRNA의 시험은 AD-60489, AD-60495, AD-60501, AD-60507, AD-60513, AD-60519, AD-60583, AD-60591, AD-60592, 및 AD-60593의 듀플렉스가 10 nM 농도에서 80% 초과의 억제를 제공하였고, AD-60489, AD-60495, AD-60501, AD-60507, AD-60513, AD-60519, AD-60583, AD-60591, AD-60592, 및 AD-60593의 듀플렉스가 0.1 nM 농도에서 30% 초과의 억제를 제공한 것을 나타내었다.
[표 33] AD-60489 및 AD-60489 유도체 siRNA에 대한 서열 및 시험관내 스크린 결과
Figure 112016042531523-pct00130
Figure 112016042531523-pct00131
Figure 112016042531523-pct00132
[표 34] AD-60489 유도체 siRNA의 추가 서열
Figure 112016042531523-pct00133
[표 35] AD-60489 및 AD-60489 유도체 siRNA의 추가 서열 및 IC50
Figure 112016042531523-pct00134
Figure 112016042531523-pct00135
Figure 112016042531523-pct00136
상기 표에 제시된 바와 같이, 다수의 듀플렉스가 ALAS1 mRNA를 억제하는데 있어서 효능을 나타내었다. AD-60879, AD-60859, AD-60863, AD-60854, AD-60882, AD-60874, AD-60883, AD-60875, AD-60501, AD-60593, AD-60853, AD-60877, AD-60878, AD-60871, 및 AD-60873의 듀플렉스는 0.01 nM 미만의 IC50을 가졌다. AD-60879, AD-60859, AD-60863, AD-60854, AD-60882, AD-60874, AD-60883, AD-60875, AD-60501, AD-60593, AD-60853, AD-60877, AD-60878, AD-60871, AD-60873, AD-60489, AD-60592, AD-60894, AD-60489, AD-60870, AD-60862, AD-60858, AD-60592, AD-60591, AD-60872, AD-60866, AD-60905, AD-60857, AD-60513, 및 AD-60861의 듀플렉스는 0.02 nM 미만의 IC50을 가졌다. AD-60879, AD-60859, AD-60863, AD-60854, AD-60882, AD-60874, AD-60883, AD-60875, AD-60501, AD-60593, AD-60853, AD-60877, AD-60878, AD-60871, AD-60873, AD-60489, AD-60592, AD-60894, AD-60489, AD-60870, AD-60862, AD-60858, AD-60592, AD-60591, AD-60872, AD-60866, AD-60905, AD-60857, AD-60513, AD-60861, AD-60583.2, AD-60902.1, AD-60881.1, AD-60519.2, AD-60507.2, AD-60591.3, AD-60851.1, AD-60896.1, 및 AD-60537.2의 듀플렉스는 0.05 nM 미만의 IC50을 가졌다.
실시예 29: AD-60489의 생체내 구조 활성 관계 연구
AD-60489 모 siRNA의 유도체를 생성시키고, 래트에서 생체내에서 스크리닝하였다.
AD-60489 유도체의 생체내 스크린 1
스크리닝된 siRNA의 서열은 하기 표에 제공되어 있다.
[표 36] ALAS1 siRNA 듀플렉스의 서열
Figure 112016042531523-pct00137
래트에 단일 용량의 3 ㎎/㎏의 siRNA를 투여하였다. siRNA의 투여 5일 후, 래트 ALAS1(rALAS1) mRNA 및 래트 GAPDH(rGAPDH) mRNA의 mRNA 측정을 bDNA 검정을 이용하여 수행하였고, 약물(siRNA)의 조직 수준을 qPCR을 이용하여 결정하였다.
도 40(상부)에 제시된 바와 같이, siRNA AD-60501, AD-60519, AD-60901, AD-60495, AD-60900, 및 AD-60935는 AD-60489에 비해 ALAS1 mRNA의 개선된 억제를 나타내었다. siRNA AD-60519, AD-60901, AD-60495, 및 AD-60935는 AD-60489가 달성한 것보다 높은 간 수준을 달성하였다(도 40, 하부 참조). 따라서, ALAS1 mRNA의 개선된 억제를 제공한 듀플렉스 대부분은 더 높은 간 수준을 또한 달성하였다.
적어도 듀플렉스 AD-60489, AD-60519, 및 AD-60901에 대해, 효능은 siRNA의 간 수준과 서로 관련되었고(도 41 참조), 간에서의 siRNA의 더 높은 수준은 더 큰 ALAS1 mRNA 억제와 연관되었다.
AD-60489 유도체의 생체내 스크린 2
스크리닝된 siRNA의 서열이 하기 표에 제공된다.
[표 37] ALAS1 siRNA 듀플렉스의 서열
Figure 112016042531523-pct00138
래트에 단일 용량의 2.5 ㎎/㎏의 siRNA를 투여하였다. siRNA의 투여 5일 후, 래트 ALAS1(rALAS1) mRNA 및 래트 GAPDH(rGAPDH) mRNA의 mRNA 측정을 bDNA 검정을 이용하여 수행하였다.
도 42에 제시된 바와 같이, siRNA AD-60879, AD-61190, AD-61191, AD-60865, AD-60861, AD-60876, AD-61193, 및 AD-60519는 AD-60489에 비해 ALAS1 mRNA의 개선된 억제를 나타내었다.
실시예 30: 효능을 개선시키는 다수 투여
siRNA의 다수 용량을 투여하는 효과를 연구하기 위해, 2주 동안 주 당 2회로 PBS 또는 2.5 ㎎/㎏의 용량의 siRNA(AD-58632, AD-60925, AD-60419, AD-60445, AD-60892, AD-60489, AD-60519, 또는 AD-60901)를 래트(그룹 당 n=3)에 투여하였다. 래트 ALAS1(rALAS1) mRNA 및 래트 GAPDH(rGAPDH) mRNA의 수준을 bDNA 검정을 이용하여 평가하였다.
[표 38] ALAS1 siRNA 듀플렉스의 서열
Figure 112016042531523-pct00139
도 43에 제시된 바와 같이, AD-58632 유도체 siRNA AD-60892, AD-60419, AD-60445, 및 AD-60925는 모 AD-58632에 비해 ALAS1 mRNA의 개선된 억제를 나타내었다. 또한, AD-60489 유도체 siRNA AD-60519 및 AD-60901은 모 AD-60489에 비해 ALAS1 mRNA의 개선된 억제를 나타내었다.
실시예 31: AD-60519 및 AD-60489를 이용한 다수 투여 연구
AD-60519의 치료 효능을 래트 AIP 모델에서 연구하였다. 실험 계획이 도 44(상부)에 제시되어 있다. 3주 동안 주 당 2회로 래트를 PBS 또는 2.5 ㎎/㎏ 또는 5 ㎎/㎏의 ALAS1-GalNAc siRNA로 처리하였다. 페노바르비탈(Phenobarb) 및 AF11 LNP 제형 중 PBGD siRNA를 도 44에 표시된 시간에 투여하였다. 대조군에는 페노바르비탈 유도 없이 PBS 및 PBGD siRNA 만을 투여하였다. 연구 18일 내지 19일에 소변을 수거하였다.
결과는 도 44(하부)에 제시된다. 페노바르비탈 및 PBS를 투여하는 것은 ALAS1 mRNA 발현을 유도하였고, PBS 단독에 비해 소변에서 PBG 및 ALA의 수준을 증가시켰다(도 44 참조). 주 당 2회로 전체 6회 용량의 2.5 또는 5 ㎎/㎏의 AD-60519를 이용한 처리는 소변 PBG 및 소변 ALA에서 페노바르비탈 유도 증가를 억제하였다(도 44). 이들 결과는 2.5 ㎎/㎏만큼 적은 반복 용량이 투여되는 경우 AD-60519가 ALA 및 PBG를 억제하는데 효과적임을 입증한다. 상세하게는, 래트 AIP 모델에서 급성 발작과 관련된 PBG 및 ALA의 소변 수준에서의 증가를 감소시키는데 AD-60519가 효과적이었다.
동일한 실험 계획을 이용하나, 마우스 모델에서 수행되는 추가 연구에서(도 44의 상부의 개략도 참조), 혈청 PBG 및 ALA에서 페노바르비탈 유도 증가를 억제하는데 있어서의 AD-60519 및 AD-60489의 치료 효능을 연구하였다. PBS("염수") 대조군에서, 페노바르비탈의 투여는 PBS 단독에 비해 혈청에서 PBG 및 ALA의 수준을 증가시켰다(도 45 참조). 주 당 2회로 전체 6회 용량의 2.5 또는 5 ㎎/㎏의 AD-60519 또는 AD-60489를 이용한 처리는 혈청 PBG 및 혈청 ALA에서 페노바르비탈 유도 증가를 억제하였다(도 44). 이들 결과는 2.5 ㎎/㎏만큼 적은 반복 용량이 투여되는 경우 AD-60519 및 AD-60489 둘 모두가 ALA 및 PBG를 억제하는데 효과적임을 입증한다. 상세하게는, AD-60519 및 AD-60489는 급성 발작과 관련된 혈청 PBG 및 ALA에서의 증가를 감소시키는데 효과적이었다.
본 실시예에서의 처리는 페노바르비탈 유도 전에 투여되었으므로, 이들 결과는 AD-60519 및 AD-60489가 예방 효과를 갖는 것을 나타낸다.
실시예 32: 추가의 siRNA 서열
하기의 AD-58632 유도체(표 39) 및 AD-60489 유도체(표 40) siRNA 서열을 또한 생성시켰다.
[표 39] AD-58632 유도체 서열
Figure 112016042531523-pct00140
[표 40] AD-60489 유도체 서열
Figure 112016042531523-pct00141
실시예 33: AD-60519를 이용한 추가의 다수 용량 연구
AD-60519의 치료 효능을 실시예 31에서 이용된 것과 유사한 래트 AIP 모델에서 연구하였다. 실험 계획은 도 46(상부)에 제시되어 있다. 4주 동안 주 당 1회로 래트를 PBS 또는 3 ㎎/㎏, 1 ㎎/㎏, 또는 0.3 ㎎/㎏의 ALAS1-GalNAc siRNA로 처리하였다(0일, 7일, 14일, 및 21일에 처리). 페노바르비탈(Phenobarb) 및 AF11 LNP 제형 중 PBGD siRNA를 도 46에 표시된 시간에 투여하였다. 대조군에는 페노바르비탈 유도 없이 PBS 및 PBGD siRNA 만을 투여하였다. 연구 25일에 소변을 수거하였다.
결과는 도 46(하부) 및 도 47에 제시되어 있다. 페노바르비탈 및 PBS 투여는 ALAS1 mRNA 발현을 유도하였고, PBS 단독에 비해 소변에서 PBG 및 ALA의 수준을 증가시켰다. 주 당 1회로 전체 4회 용량의 3 ㎎/㎏, 1 ㎎/㎏, 또는 0.3 ㎎/㎏의 AD-60519를 이용한 처리는 간에서의 래트 ALAS1 mRNA의 수준에서의 페노바르비탈 유도 증가를 용량-의존 방식으로 억제하였다(도 46 참조)(래트 간 ALAS1(rALAS1) mRNA의 수준은 래트 GAPDH mRNA의 수준에 상대적으로 표현된다). 소변 PBG 및 소변 ALA의 수준은 또한 용량-의존 치료 효과를 나타내었다.
반복된 매주 용량의 AD-60519는 ALAS1 mRNA 발현을 억제하는데 효과적이었고, 래트 AIP 모델에서 유도된 급성 발작과 관련된 ALA 및 PBG의 상승된 수준을 감소시키는데 효과적이었다. 이들 치료 효과는 용량 의존적이었다. 이들 결과는 발작 전에 투여되는 경우 AD-60519가 예방적으로 작용할 수 있음을 예시한다.
실시예 34: 비-인간 영장류에서의 ALAS1 siRNA GalNAc 컨쥬게이트의 다수 용량 효과
간 ALAS1 mRNA 및 순환 ALAS1 mRNA를 억제하는데 있어서의 ALAS1 siRNA GalNAc 컨쥬게이트의 효과를 비-인간 영장류(NHP) 연구에서 연구하였다. GalNAc 컨쥬게이트 AD-58632, AD-60519, AD-61193, 및 AD-60819를 이용하였다. 연구 계획은 표 41 및 도 48에 제시되어 있다.
[표 41] NHP 연구 계획
Figure 112016042531523-pct00142
각각의 그룹에 2 ㎎/㎖의 용량 부피의 ALAS1 siRNA GalNAc 컨쥬게이트의 다수의 피하 용량을 투여하였다. 그룹 1(n=3)에 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 8일, 11일, 15일, 18일, 22일, 및 25일에 1.25 ㎎/㎖ AD-58632의 2.5 ㎎/㎏을 투여하였다. 그룹 2(n=3)에 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 8일, 11일, 15일, 18일, 22일, 및 25일에 0.625 ㎎/㎖ AD-60519의 1.25 ㎎/㎏을 투여하였다. 그룹 3(n=3)에 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 8일, 11일, 15일, 18일, 22일, 및 25일에 1.25 ㎎/㎖ AD-60519의 2.5 ㎎/㎏을 투여하였다. 그룹 4(n=3)에 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 11일, 18일, 및 25일에 1.25 ㎎/㎖ AD-60519의 2.5 ㎎/㎏을 투여하였다. 그룹 5(n=3)에 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 11일, 18일, 및 25일에 2.5 ㎎/㎖ AD-60519의 5 ㎎/㎏을 투여하였다. 그룹 6(n=3)에 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 8일, 11일, 15일, 18일, 22일, 및 25일에 1.25 ㎎/㎖ AD-61193의 2.5 ㎎/㎏을 투여하였다. 그룹 7(n=3)에 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 8일, 11일, 15일, 18일, 22일, 및 25일에 1.25 ㎎/㎖ AD-60819의 2.5 ㎎/㎏을 투여하였다.
순환 세포외 RNA 검출(cERD) 검정(실시예 21 참조)을 위한 혈청 샘플을 -3일, 7일, 13일, 21일, 27일, 39일, 46일, 및 60일에 수거하였다(도 48에서, "PD 채취"는 혈청이 수거된 일을 나타낸다). -3일 및 6일에 임상 화학 패널을 위한 혈청을 수거하였다. 임상 화학 패널은 알라닌 아미노트랜스페라제(ALT), 아스파테이트 아미노트랜스페라제(AST), 및 알칼리성 포스파타제(ALP)의 수준의 평가를 포함하였다. 21일에 수행된 간 생검으로부터 획득된 간 조직에서 ALAS1 mRNA 침묵을 평가하였다(도 48 참조). 생검을 혈청 채취 후에 수행하였다.
간에서의 ALAS1 mRNA 수준의 억제
연구일 21일에서의 간 ALAS 1 mRNA 수준이 도 49에 제시되어 있다. 결과는 PBS로 처리된 대조군에서 관찰된 평균 수준의 백분율로 제시된다. 결과는 각각의 처리 그룹에 대한 평균 값으로 제시된다.
도 49에 제시된 이들 결과는 PBS 처리를 받은 대조군 동물과 비교하여, 처리 조건 모두가 ALAS1 mRNA의 간 수준을 억제하는데 효과적인 것을 입증한다. 처리는 약 20% 내지 80%(대조군 수준의 약 80% 내지 20% 범위의 ALAS1 mRNA 수준에 해당함) 범위의 mRNA 침묵을 달성하였다. AD-58632가 투여된 개별적 동물은 약 20% 내지 50%의 침묵을 나타내었고, 침묵의 평균 수준은 약 40%였다(ALAS1 mRNA 수준은 평균적으로 대조군 수준의 약 60%였다). 이용된 투여 스케쥴 모두로, AD-60519는 ALAS1 mRNA 수준을 억제하는데 매우 효과적이었다. AD-60519가 투여된 개별적 동물은 약 60% 내지 80%의 침묵을 나타내었다(ALAS1 mRNA 수준은 대조군 수준의 약 20% 내지 40%였다). 평균적으로, AD-60519 처리 요법은 약 65% 내지 75%의 침묵을 달성하였다. 본원에 개시된 바와 같이, AD-60519는 AD-60489의 유도체이다. AD-60489에 대한 유사한 결과가 실시예 20에 기재되어 있고, 도 30에 제시되어 있다. 또한, AD-61193(AD-60489의 유도체) 및 AD-60819(AD-58632의 유도체)는 또한 50% 초과의 침묵을 달성하였다. 본 실시예 및 실시예 20에서 보고된 침묵의 수준(예를 들어, 약 20% 내지 80%)가 "비-유도" 상태에서도 달성된 것이 주목할 만하며; 유도 상태에서, 예를 들어, ALAS1의 수준이 급성으로 또는 만성으로 상승되는 경우(예를 들어, 포르피린증, 예를 들어, 급성 간성 포르피린증, 예를 들어, AIP를 갖거나, 이에 대한 위험이 있는 환자), 더 낮은 수준의 침묵, 예를 들어, 정상 또는 발작 전 수준으로의 ALAS1 mRNA 수준의 감소가 치료 효능을 달성하는데 충분할 수 있음이 예견된다.
순환 세포외 ALAS1 mRNA 수준의 억제
도 50은 혈청 샘플이 획득된 경우 연구 전체에 걸쳐 각각의 시점에서의 순환 세포외 ALAS 1 mRNA 수준(평균 및 표준 편차)을 제시한다. 순환 세포외 ALAS1 mRNA 결과는 연구된 siRNA(AD60519, AD-61193, AD-60819, 및 AD-58632)의 각각을 이용한 다수 용량 처리 후의 mRNA 침묵의 효능을 입증한다. 모든 그룹에서, 25일에서의 siRNA의 최종 용량 후에 27일에서 순환 ALAS1 mRNA에 대한 가장 큰 억제 효과가 관찰되었다. 모든 처리 그룹에서, 처리 중단 후 수주 동안, ALAS1 mRNA 수준은 점진적으로 증가하였고, 60일에서의 최종 측정까지 기준선으로 복귀하였다.
순환 ALAS1 mRNA의 가장 현저한 억제(거의 80%의 최대 침묵)가 그룹 3(2.5 ㎎/㎏ AD-60519 QDx5, BIWx3) 및 그룹 5(5 ㎎/㎏ AD-60519, QDx5, QWx3)에서 관찰되었다. 그룹 2(1.25 ㎎/㎏ AD-60519, QDx5, BIWx3), 그룹 4(2.5 ㎎/㎏ AD-60519, QDx5, QWx3), 그룹 7(2.5 ㎎/㎏ AD-60819, QDx5, BIWx3), 및 그룹 6(2.5 ㎎/㎏ AD-61193, QDx5, BIWx3)가 또한 우수한 억제를 나타내었고, 최대 침묵(27일)은 50% 초과였다. 그룹 1에서, 주목할 만한 침묵(27일에서 30% 초과)이 또한 달성되었다.
이들 결과는 간 ALAS1 mRNA 결과와 일치하며, AD-60519의 효능 있는 활성을 입증한다. 1.25 ㎎/㎏만큼 적은 용량 수준에서, AD-60519는 65% 내지 75% 침묵을 제공하였다.
순환 ALAS1 mRNA 수준과 간 ALAS1 mRNA 수준 사이의 상관 관계
도 27은 간(좌측 막대) 및 혈청(우측 막대)에서의 ALAS1 mRNA의 수준을 제시한다. 간 및 혈청에서 측정된 상대 ALAS1 mRNA 수준 사이에서 우수한 상관 관계가 있으며, 이는 이들 측정이 일치하는 결과를 제공하는 것을 나타낸다.
실시예 35: ALAS1 mRNA 억제 기간을 모니터링하기 위한 소변 cERD 검정을 이용한 AD-60519 및 AD-60589의 래트 단일 용량 연구
ALAS1 siRNA GalNAc 컨쥬게이트 AD-60489 및 AD-60519를 이용하여 래트에서 단일 용량 연구를 수행하였다. ALAS1 mRNA의 발현을 억제하는데 있어서의 이들 GalNAc 컨쥬게이트의 효능을 순환 세포외 RNA 검출 검정과 함께 소변의 평가를 이용하여 모니터링하였다. 소변 샘플을 이용한 것을 제외하고는 상기 검정은 실시예 21 및 34에서 이용된 검정과 유사하였다. 소변 샘플을 동결건조시켜 이를 농축시켰다. 동결건조된 소변을 4 ㎖ dH2O에 재현탁시키고, 볼텍싱시켰다. 이후, 샘플을 10분 내지 20분 동안 4,000 x g에서 원심분리시켜 임의의 조직파편을 펠렛화시켰다. 남은 단계는 실시예 21에 기재된 단계와 유사하였다.
래트의 그룹에 단일 용량의 10 ㎎/㎏의 AD-60489 또는 AD-60519를 투여하였다. 연구 전체에 걸쳐 다양한 시점에서 ALAS1 mRNA의 표준화된 수준이 도 51에 제시되어 있다. "0시간"으로 표시된 시점은 ALAS1 mRNA의 투여 직전에 채취된 기준선의 투여 전 소변 샘플에 대한 것이다. 이후의 시점에 대한 결과가 투여 전 수준의 분획으로 표현된다.
도 51에 제시된 결과로부터 관찰될 수 있는 바와 같이, AD-60519는 AD-60489에 비해 개선된 효능을 제공하였다. 최대에서, AD-60519의 단일 용량은 약 80% 이하의 억제를 제공한 반면, AD-60489에 의해 제공된 억제는 약 60%였다. ALAS1 mRNA를 억제하는데 있어서 이들 ALAS1 siRNA의 단일한 10 ㎎/㎏ 용량의 효과는 약 21일 지속되었다. 이들 결과는 ALAS1 mRNA 수준을 모니터링하기 위한 소변 cERD 검정의 유효성을 입증한다.
실시예 36: 비-인간 영장류에서의 AD-60519의 약리학적 효과
ALAS1 siRNA GalNAc 컨쥬게이트 AD-60519의 효과의 추가 연구를 비-인간 영장류에서 수행하였다. 상기 연구는 매주 투여 대 1주에 2회 투여의 효과, 로딩 용량의 이용 대 비 로딩 용량, 및 단일 용량 후의 ALAS1 mRNA 침묵의 동역학을 연구하였다. 연구 계획은 표 42 및 도 52에 제시되어 있다.
[표 42] AD-60519를 이용한 연구를 위한 약리학적 연구 계획
Figure 112016042531523-pct00143
각각의 그룹에 표 42에 제공된 바와 같은 하나 이상의 피하 용량의 AD-60519를 투여하였다. 그룹 1(n=3)에 8주 동안 주 당 1회로 0.125 ㎖/㎏의 용량 부피로 2.5 ㎎/㎏을 투여하였다(투여일 1일, 8일, 15일, 22일, 29일, 36일, 43일, 및 50일에 용량을 투여하였다). 그룹 2(n=3)에 8주 동안 주 당 1회로 0.25 ㎎/㎖의 용량 부피로 5 ㎎/㎏을 투여하였다(투여일 1일, 8일, 15일, 22일, 29일, 36일, 43일, 및 50일에 용량을 투여하였다). 그룹 3(n=3)에 3일 동안 하루 당 1회로 0.25 ㎖/㎏의 용량 부피로 5 ㎎/㎏의 로딩 용량, 및 그 후 7주 동안 주 당 1회로 0.25 ㎖/㎏의 용량 부피로 5 ㎎/㎏의 유지 용량을 투여하였다(1일, 2일, 3일, 8일, 15일, 22일, 29일, 36일, 43일, 및 50일에 용량을 투여하였다). 그룹 4(n=3)에 3일 동안 하루 당 1회로 0.25 ㎖/㎏의 용량 부피로 5 ㎎/㎏의 로딩 용량, 및 그 후 7주 동안 주 당 1회로 0.125 ㎖/㎏의 용량 부피로 2.5 ㎎/㎏의 유지 용량을 투여하였다(1일, 2일, 3일, 8일, 15일, 22일, 29일, 36일, 43일, 및 50일에 용량을 투여하였다). 그룹 5(n=3)에 8주 동안 주 당 2회로 0.25 ㎖/㎏의 용량 부피로 5 ㎎/㎏을 투여하였다(투여일 1일, 4일, 8일, 11일, 15일, 18일, 22일, 25일, 29일, 32일, 36일, 39일, 43일, 46일, 50일, 및 53일에 용량을 투여하였다). 그룹 6(n=3)에 1일에 0.05 ㎖/㎏의 용량 부피로 1 ㎎/㎏의 단일 용량을 투여하였다. 그룹 7(n=3)에 1일에 0.5 ㎖/㎏의 용량 부피로 10 ㎎/㎏의 단일 용량을 투여하였다.
혈청 샘플(도 52에서 "PD 채취"로 나열됨), 혈장 샘플(도 52에서 "PK 채취"로 나열됨) 및 소변 샘플을 도 52 및 표 43에 표시된 바와 같이 수거하였다. 소변 및 혈청 샘플을 cERD 검정에 적용시켰다. 간 생검일에 수거된 모든 혈액 및 소변 샘플을 간 생검 전에 수거하였다.
[표 43] 샘플 수거 스케줄
Figure 112016042531523-pct00144
간 ALAS1 mRNA 결과가 도 53에 제시되어 있다. 유의한 ALAS1 mRNA 억제가 모든 연구 조건에서 달성되었다. AD-60519를 이용한 다수-용량 요법 전체에 걸쳐 75% 내지 80% 이하의 ALAS1 침묵이 달성되었다. 단일 용량 3일 후, 1 ㎎/㎏의 단일 용량으로 약 15%의 침묵이 달성되었고, 10 ㎎/㎏의 단일 용량으로 약 70%의 침묵이 달성되었다(도 53 참조). 그룹 1 및 7로부터의 데이터의 비교는 그룹 7에서 용량 3일 후 및 그룹 1에서 네 번째 용량 2일 후에 평가시 단일 용량(그룹 7) 대 동일한 누적량(30 ㎎ 투여됨)의 다수 용량(그룹 1) 후의 동역학에서 약간의 차이를 나타낸다. 상세하게는, 단일 용량 후에 더 큰 침묵이 관찰되었다(그룹 7에서 평균적으로 약 70%의 침묵 대 그룹 1에서 평균적으로 약 45%의 침묵). 도 54를 참조한다. 이러한 유형의 결과는 또한 래트 연구에서 관찰되었다.
22일 전체에 걸친 혈청 ALAS1 mRNA 결과가 도 54(상부)에 제시된다. 간 ALAS1 mRNA, 혈청 ALAS1 mRNA, 및 혈장 ALAS1 mRNA 사이의 상관 관계가 도 55에 제시된다. 이들 결과는 간, 혈청, 및 소변 ALAS1 mRNA 수준 사이에 우수한 상관 관계를 입증한다. 상기 결과는 또한 AD-60519의 효능 있는 활성을 입증하는 추가 증거를 제공한다. 모든 다수-용량 투여 요법에 걸쳐 모든 용량 수준에서 55% 내지 75%의 침묵이 관찰되었다. 로딩 용량 투여(그룹 3 및 4에서와 같이 3일 동안 하루에 1회)는 ALAS1 mRNA의 약간 더 신속한 하향 조절을 발생시켰다. 매주 용량(그룹 1 및 2) 또는 1주일에 2회 용량(그룹 5)이 투여된 그룹은 궁극적으로 ALAS1 mRNA 억제의 동등한 수준을 나타내었고, 이는 시간 경과에 따른 누적이 지속된 넉다운을 제공하는 것을 나타낸다.
단일 용량 후에 ALAS1 mRNA 침묵의 동역학을 나타내는 결과가 도 54(하부)에 제시된다. 1 ㎎/㎏ 그룹에서, 약 20%의 ALAS1 mRNA 억제가 6일까지 관찰되었다. 10 ㎎/㎏ 그룹에서, 22일(투여 21일 후)에서 기준선의 20% 이내까지의 회복과 함께 4일까지 신속한 약 70%의 ALAS1 mRNA 감소가 있었다. 혈청 ALAS1 mRNA의 수준은 1 ㎎/㎏ 또는 10 ㎎/㎏ 단일 용량 후에 각각 약 2주 또는 4주 후에 기준선으로 복귀하였다.
AD-60519의 투여 8주 후까지의 혈청 ALAS mRNA의 완전한 시간 경과가 도 56에 제시되어 있다. 모든 그룹은 ALN-AS1 투여 5주 내지 8주 후에 최대 80%의 ALAS1 mRNA 억제에 도달하였다. 1주 내에서의 3회의 매일 투여 그룹(QDx3)은 첫 번째 주에서 단지 1회 투여된 그룹(QWx8)보다 ALAS1 mRNA 억제의 신속한 발생을 가졌다. 모든 동물은 마지막 용량 약 30일 내지 40일 후에 기준선 ALAS1 수준으로 복귀하였다.
실시예 37: siRNA 약물 생성물의 생성
ALN-60519(도 57)는 3개의 N-아세틸갈락토사민(GalNAc) 잔기를 함유하는 리간드에 공유적으로 연결된 화학적으로 합성된 이중 가닥 올리고뉴클레오티드이다. 모든 뉴클레오티드는 2'-OMe 또는 2'-F 변형되고, 3'-5' 포스포디에스테르 결합을 통해 연결되어, 올리고뉴클레오티드의 당-포스페이트 백본을 형성한다. 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 각각 21 및 23개의 뉴클레오티드를 함유한다. 센스 가닥의 3'-말단은 포스포디에스테르 결합을 통해 트리안테나리 GalNAc 모이어티(L96으로 언급됨)에 컨쥬게이션된다. 안티센스 가닥은 3' 말단에 2개 및 5' 말단에 2개의 4개의 포스포로티오에이트 결합을 함유한다. 센스 가닥은 5' 말단에 2개의 포스포로티오에이트 결합을 함유한다. 센스 가닥의 21개의 뉴클레오티드는 안티센스 가닥의 상보적인 21개의 뉴클레오티드와 하이브리드화되어, 이에 따라 21개의 뉴클레오티드 염기쌍 및 안티센스 가닥의 3'-말단에 2-염기 오버행을 형성한다. 2개의 단일 가닥인 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 디메톡시트리페닐메틸(DMT) 에테르로서 보호된 5'-하이드록실기를 이용한 표준 포스포라미다이트 화학을 이용하여 통상적인 고상 올리고뉴클레오티드 합성에 의해 합성하였다. 각각의 가닥을 보호된 뉴클레오시드 포스포라미다이트의 연속 첨가에 의해 3'으로부터 5' 말단으로 어셈블리시켰다.
본원에서 ALN-60519로도 언급되는 AD-60519를 본원에서 ALN-AS1으로 언급되는 피하 사용을 위한 주사용수로 제형화시켰다. ALN-60519를 주사용수(WFI)에 용해시키고, pH를 조정하였다(목표 7.0). ALN-60519의 농도를 결정하고, WFI를 첨가하여 조정하였다. 약 200 ㎎/㎖의 최종 농도를 갖는 용액을 이후 필터 멸균시키고, 2 ㎖ 타입 I 유리 바이알에 충전하였다. 0.5 ㎖의 약물 생성물의 완전한 회수를 가능케 하기 위해 약 0.55 ㎖의 충전 부피를 선택하였다.
실시예 38: cERD 방법을 이용한 AIP 환자 또는 건강한 지원자에서의 혈청 또는 소변 ALAS1 mRNA 수준의 측정
ALN-AS1을 이용한 비-인간 영장류 약리학적 연구는 혈청 또는 소변에서 ALAS1 mRNA를 측정하기 위한 순환 세포외 RNA 검출(cERD) 방법이 확실하고 재현성이 있는 것을 나타내었다. AIP 환자 및 건강한 지원자로부터의 혈청 및 소변에서 ALAS1 mRNA 수준을 측정하기 위해 cERD 검정을 또한 이용하였다. 혈청 ALAS1 mRNA 수준은 일반적으로 건강한 지원자에 비해 AIP 환자에서 증가하였고, 이는 질병 병태생리학에서의 ALAS1 유도의 역할과 일치한다(도 58). 중요하게는, 동일 환자 내에서의 혈청 및 소변 내의 ALAS1 수준은 서로 상관 관계가 있었다. 소변 및 혈청이 반복 수거된 2명의 환자에서, ALAS1 mRNA 수준은 시간 경과에 따라 일치하였다. 집합적으로, 이들 데이터는 ALAS1 mRNA가 AIP 환자를 포함하는 인간 대상체로부터의 혈청 및 소변 샘플에서 측정될 수 있고, cERD 방법이 ALN-AS1의 약역학 활성을 추적하는데 유용한 것을 나타낸다.
실시예 39: 예시적 임상 연구
무증상의 높은 배출자(ASHE)인 AIP 환자(본원에 기재된 바와 같은 상승된 수준의 ALA 및/또는 PBG를 갖는 환자) 또는 재발성 발작을 갖는 AIP 환자로 단일 용량 및 다수 용량으로 투여되는 경우 ALN-AS1의 안전성 및 용인성을 결정하기 위해 인간 연구가 수행될 수 있다.
이차 목적은 ALN-AS1에 대한 혈장 및 소변 PK의 특성규명뿐만 아니라 혈장 및 소변 ALA 및 PBG 수준 둘 모두에 대한 ALN-AS1의 영향의 투여후 평가를 포함한다. 엑소좀 내의 mRNA를 측정하는 cERD 검정이 혈청(또는 혈장) 및 소변 5-아미노레불리네이트 신타제(ALAS-1 mRNA)를 측정하기 위해 이용된다.
무증상의 높은 배출자에서, 수주 동안(예를 들어, 4주 동안) ALN-AS1이 단일 용량, 예를 들어, 0.1, 0.35 1.0, 또는 2.5 ㎎/㎏으로, 또는 반복된 매주 용량, 예를 들어, 1 및 2.5 ㎎/㎏으로 투여된다. 비교로서, 대조군(예를 들어, 위약) 처리가 투여된다. ALA 및 PBG 수준에 대한 약물의 안전성, 약동학 및 효과가 평가된다. 정상 참조 범위 이내로 ALA 및 PBG를 낮추는 ALN-AS1의 용량(예를 들어, ALA 및/또는 PBG를 참조 상한 값의 2x 아래의 수준으로 표준화시키는 용량)이, 예를 들어, AIP 환자에서 이후의 연구를 위해 선택될 수 있다.
AIP 환자에서, 투여 전 도입기(run-in period)(예를 들어, 12주) 동안 발작률 및 기준선 증상이 평가된다. 환자에 매주, 예를 들어, 1 내지 2.5 ㎎/㎏의 용량의 ALN-AS1이 투여된다. ALA 및 PBG 수준에 대한 약물의 안전성, 약동학 및 효과가 평가된다. 또한, 발작수, 헴 사용, 동통 약물 사용, 및 입원에서의 변화가 모니터링된다.
동등물
당업자는 본원에 기재된 본 발명의 특정 구현예에 대한 많은 동등물을 인지하거나, 통상적인 것을 초과하지 않는 실험을 이용하여 확인할 수 있다. 상기 동등물은 하기 청구항에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> ALNYLAM PHARMACEUTICALS, INC. ICAHN SCHOOL OF MEDICINE AT MOUNT SINAI <120> COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING EXPRESSION OF THE ALAS1 GENE <130> A2038-7202WO <150> US 61/887,288 <151> 2013-10-04 <150> US 61/983,720 <151> 2014-04-24 <160> 5239 <170> KopatentIn 3.0 <210> 1 <211> 2407 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 ctgtatatta aggcgccggc gatcgcggcc tgaggctgct cccggacaag ggcaacgagc 60 gtttcgtttg gacttctcga cttgagtgcc cgcctccttc gccgccgcct ctgcagtcct 120 cagcgcagtt atgcccagtt cttcccgctg tggggacacg accacggagg aatccttgct 180 tcagggactc gggaccctgc tggacccctt cctcgggttt aggggatgtg gggaccagga 240 gaaagtcagg atccctaaga gtcttccctg cctggatgga tgagtggctt cttctccacc 300 tagattcttt ccacaggagc cagcatactt cctgaacatg gagagtgttg ttcgccgctg 360 cccattctta tcccgagtcc cccaggcctt tctgcagaaa gcaggcaaat ctctgttgtt 420 ctatgcccaa aactgcccca agatgatgga agttggggcc aagccagccc ctcgggcatt 480 gtccactgca gcagtacact accaacagat caaagaaacc cctccggcca gtgagaaaga 540 caaaactgct aaggccaagg tccaacagac tcctgatgga tcccagcaga gtccagatgg 600 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gacccctcag tccccaagat tgtggcattt gaaactgtcc attcaatgga 1500 tggggcggtg tgcccactgg aagagctgtg tgatgtggcc catgagtttg gagcaatcac 1560 cttcgtggat gaggtccacg cagtggggct ttatggggct cgaggcggag ggattgggga 1620 tcgggatgga gtcatgccaa aaatggacat catttctgga acacttggca aagcctttgg 1680 ttgtgttgga gggtacatcg ccagcacgag ttctctgatt gacaccgtac ggtcctatgc 1740 tgctggcttc atcttcacca cctctctgcc acccatgctg ctggctggag ccctggagtc 1800 tgtgcggatc ctgaagagcg ctgagggacg ggtgcttcgc cgccagcacc agcgcaacgt 1860 caaactcatg agacagatgc taatggatgc cggcctccct gttgtccact gccccagcca 1920 catcatccct gtgcgggttg cagatgctgc taaaaacaca gaagtctgtg atgaactaat 1980 gagcagacat aacatctacg tgcaagcaat caattaccct acggtgcccc ggggagaaga 2040 gctcctacgg attgccccca cccctcacca cacaccccag atgatgaact acttccttga 2100 gaatctgcta gtcacatgga agcaagtggg gctggaactg aagcctcatt cctcagctga 2160 gtgcaacttc tgcaggaggc cactgcattt tgaagtgatg agtgaaagag agaagtccta 2220 tttctcaggc ttgagcaagt tggtatctgc tcaggcctga gcatgacctc aattatttca 2280 cttaacccca ggccattatc atatccagat ggtcttcaga gttgtcttta tatgtgaatt 2340 aagttatatt aaattttaat ctatagtaaa aacatagtcc tggaaataaa ttcttgctta 2400 aatggtg 2407 <210> 2 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <220> <221> source <223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide" <400> 2 cuccggccag ugagaaagat t 21 <210> 3 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <220> <221> source <223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide" <400> 3 ucuuucucac uggccggagt t 21 <210> 4 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <220> <221> source <223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide" <400> 4 uggcagcaca gaugaaucat t 21 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ucaucuucuu caagauaac 19 <210> 1316 <211> 19 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1316 guuaucuuga agaagauga 19 <210> 1317 <211> 19 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1317 caucuucuuc aagauaacu 19 <210> 1318 <211> 19 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1318 aguuaucuug aagaagaug 19 <210> 1319 <211> 19 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1319 aucuucuuca agauaacuu 19 <210> 1320 <211> 19 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1320 aaguuaucuu gaagaagau 19 <210> 1321 <211> 19 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1321 ucuucuucaa gauaacuug 19 <210> 1322 <211> 19 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1322 caaguuaucu ugaagaaga 19 <210> 1323 <211> 19 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1323 cuucuucaag auaacuugc 19 <210> 1324 <211> 19 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1324 gcaaguuauc uugaagaag 19 <210> 1325 <211> 19 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1325 uucuucaaga uaacuugcc 19 <210> 1326 <211> 19 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1326 ggcaaguuau cuugaagaa 19 <210> 1327 <211> 19 <212> RNA <213> Homo sapiens 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Synthetic oligonucleotide" <400> 3452 uuuucucaaa gaaacgauca uac 23 <210> 3453 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 3453 ucuggaacua guaaauucca u 21 <210> 3454 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 3454 auggaauuua cuaguuccag aaa 23 <210> 3455 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 3455 gcccauucuu aucccgagu 19 <210> 3456 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 3456 acucgggaua agaaugggc 19 <210> 3457 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 3457 ggaaccaugc 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Claims (59)

  1. ALAS1의 발현을 억제하기 위한 이중-가닥 리보핵산 (dsRNA)으로서, 상기 dsRNA가 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 상기 안티센스 가닥이 ALAS1 RNA 전사물 (SEQ ID NO:1)에 대한 상보성 영역을 포함하고, 상기 안티센스 가닥이 UAAGAUGAGACACUCUUUCUGGU (SEQ ID NO: 4153)의 안티센스 서열로부터의 적어도 22개의 연속적 뉴클레오티드를 포함하는, dsRNA.
  2. 제1항에 있어서, 상기 dsRNA가 하기 중 하나 이상을 갖는, dsRNA:
    (a) 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드를 포함하고, 여기서, 상기 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드가 2'-O-메틸, 2'-플루오로 변형된 뉴클레오티드, 하나 이상의 5'-포스포로티오에이트기, 또는 이들의 임의의 조합물로부터 선택되는 것;
    (b) 17개 내지 23개의 뉴클레오티드쌍 길이인 듀플렉스 영역을 포함하는 것;
    (c) 적어도 하나의 가닥이 적어도 2개의 뉴클레오티드의 3' 오버행을 포함하는 것; 또는
    (d) 각각의 가닥이 26개 이하의 뉴클레오티드 길이인 것.
  3. 제1항에 있어서, 리간드를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 리간드가 하기 중 하나 이상을 갖는, dsRNA:
    (a) 상기 dsRNA의 센스 가닥의 3' 말단에 컨쥬게이트되는 것;
    (b) 탄수화물을 포함하고, 여기서, 상기 리간드가 GalNAc 리간드이고, 상기 리간드가
    Figure 112021017391772-pct00209
    인 것;
    (c) 2가 또는 3가의 분지된 링커를 통해 부착되고, 여기서, 상기 리간드 및 링커가 하기 화학식 XXIV에 제시된 바와 같은 것:
    [화학식 XXIV]
    Figure 112021017391772-pct00210
    ; 또는
    (d) 상기 dsRNA를 간세포에 대해 표적화시키는 것.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 안티센스 가닥이 usAfsAfGfaUfgAfgAfcAfcUfcUfuUfcUfgsgsu (SEQ ID NO: 4161)의 서열로 이루어지는, dsRNA.
  5. 제1항에 있어서, 상기 dsRNA가 하기 중 1개 또는 그 이상을 갖는, dsRNA:
    (i) 화학적으로 합성되는 것;
    (ii) 상기 dsRNA 내의 모든 뉴클레오티드가 변형되는 것;
    (iii) 모든 뉴클레오티드가 3'-5' 포스포디에스테르 결합을 통해 연결되는 것;
    (iv) 상기 센스 가닥이 21개의 뉴클레오티드를 포함하거나 이들로 이루어지는 것;
    (v) 상기 안티센스 가닥이 23개의 뉴클레오티드를 포함하거나 이들로 이루어지는 것;
    (vi) 센스 가닥의 3'-말단에 블런트-말단 (blunt-end)을 갖는 것;
    (vii) 3'-오버행을 갖는 것;
    (viii) 3개의 N-아세틸갈락토사민 (GalNAc) 모이어티를 함유하는 리간드에 공유적으로 부착되는 것;
    (ix) 상기 센스 가닥의 3'-말단이 트리안테나리 (triantennary) GalNAc 모이어티에 컨쥬게이트되는 것;
    (x) 하나 이상의 포스포로티오에이트 결합을 포함하는 안티센스 가닥을 갖는 것;
    (xi) 하나 이상의 포스포로티오에이트 결합을 포함하는 센스 가닥을 갖는 것;
    (xii) 상기 센스 가닥의 21개의 뉴클레오티드가 상기 안티센스 가닥의 상보적인 21개의 뉴클레오티드에 하이브리드화되는 것;
    (xiii) 상기 안티센스 가닥의 3'-말단에 2-염기 오버행 및 21개의 뉴클레오티드 염기쌍을 형성하는 것;
    (xiv) SEQ ID NO: 4160의 서열을 갖는 센스 가닥 및 SEQ ID NO: 4161의 서열을 갖는 안티센스 가닥을 포함하거나 이들로 이루어지는 것;
    (xv) csasgaaaGfaGfuGfuCfuCfaucuuaL96 (SEQ ID NO: 4160)의 변형 중 10개, 12개, 14개, 16개, 18개, 19개, 20개 또는 모두를 갖는 센스 가닥을 갖는 것;
    (xvi) usAfsAfGfaUfgAfgAfcAfcUfcUfuUfcUfgsgsu (SEQ ID NO: 4161)의 변형 중 10개, 12개, 14개, 16개, 18개, 19개, 20개 또는 모두를 갖는 안티센스 가닥을 갖는 것; 또는
    (xvii) csasgaaaGfaGfuGfuCfuCfaucuuaL96 (SEQ ID NO: 4160)의 서열 및 csasgaaaGfaGfuGfuCfuCfaucuuaL96 (SEQ ID NO: 4160)의 모든 변형을 갖는 센스 가닥, 및 usAfsAfGfaUfgAfgAfcAfcUfcUfuUfcUfgsgsu (SEQ ID NO: 4161)의 서열 및 usAfsAfGfaUfgAfgAfcAfcUfcUfuUfcUfgsgsu (SEQ ID NO: 4161)의 모든 변형을 갖는 안티센스 가닥을 갖는 것.
  6. ALAS1의 발현을 억제하기 위한 이중-가닥 리보핵산 (dsRNA)으로서, 상기 dsRNA가 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 상기 안티센스 가닥이 ALAS1 RNA 전사물에 대한 상보성 영역을 포함하고,
    상기 센스 가닥이 csasgaaaGfaGfuGfuCfuCfaucuuaL96 (SEQ ID NO: 4160)의 서열 및 모든 변형을 포함하고, 상기 안티센스 가닥이 usAfsAfGfaUfgAfgAfcAfcUfcUfuUfcUfgsgsu (SEQ ID NO: 4161)의 서열 및 모든 변형을 포함하고,
    여기서, c, a, g, u는 2'-OMe 리보뉴클레오시드이고; Af, Cf, Gf, Uf는 2'F 리보뉴클레오시드이고; s는 포스포로티오에이트이고;
    L96은
    Figure 112021017391772-pct00211
    인, dsRNA.
  7. ALAS1의 발현을 억제하기 위한 이중-가닥 리보핵산 (dsRNA)으로서, 상기 dsRNA가 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 상기 안티센스 가닥이 ALAS1 RNA 전사물에 대한 상보성 영역을 포함하고, 여기서, 상기 dsRNA가 하기 구조를 갖는 컨쥬게이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 형태인, dsRNA:
    Figure 112021017391772-pct00212

    여기서, Af, Cf, Gf, Uf는 2'F 리보뉴클레오시드이고; Am, Cm, Gm, Um은 2'-OMe 리보뉴클레오시드이고;
    Figure 112021017391772-pct00213
    은 포스포로티오에이트이고;
    Figure 112021017391772-pct00214
    은 포스포디에스테르이고; L96은
    Figure 112021017391772-pct00215
    이다.
  8. 제1항, 제2항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항의 dsRNA의 적어도 하나의 가닥을 인코딩하는 벡터.
  9. 제1항, 제2항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항의 dsRNA 또는 제1항, 제2항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항의 dsRNA의 적어도 하나의 가닥을 인코딩하는 벡터를 포함하는 세포.
  10. 제1항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항의 dsRNA를 포함하는, 대상체의 포르피린증을 예방하거나 치료하는데 사용하기 위한 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 dsRNA가 완충되지 않은 염수 또는 수용액 중에서 투여되고, 상기 조성물이 피하 투여에 적합하고, 상기 조성물이 200 mg/mL의 dsRNA를 포함하고, 6.0 내지 7.5 또는 7.0의 pH를 갖는, 약학적 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 상기 사용이 하기 중 하나 이상을 갖는, 약학적 조성물:
    (a) 상기 대상체가 포르피린증이 발생할 위험이 있거나, 포르피린증으로 진단되는 것;
    (b) 상기 포르피린증이 급성 간성 포르피린증, 급성 간헐 포르피린증 (AIP) 또는 ALA 탈수효소 결핍 포르피린증인 것;
    (c) (i) 상기 조성물이 포르피린증의 급성 발작 (attack)후에 투여되거나, (ii) 상기 조성물이 포르피린증의 급성 발작 동안 투여되거나, (iii) 상기 조성물이 포르피린증의 급성 발작을 방지하기 위해 예방적으로 투여되는 것;
    (d) 상기 dsRNA가 0.05 내지 50 mg/kg (대상체의 체중)의 용량 또는 0.01 mg/kg 내지 5 mg/kg (대상체의 체중)의 용량으로 투여되거나, 상기 dsRNA가 5 mg/kg 이하의 용량, 2.5 mg/kg 이하의 용량 또는 1 내지 2.5 mg/kg의 용량으로 피하 투여되는 것;
    (e) 상기 사용이, (i) 상기 대상체에서 포르피린, 또는 5-아미노레불린산 (ALA) 또는 포르포필리노겐 (PBG)으로부터 선택되는 포르피린 전구체의 수준을 감소시키고, 여기서 상기 수준이 적어도 30% 또는 40%까지 감소되거나, (ii) 상기 대상체에서 ALAS1 발현을 억제하거나, 또는 (iii) (i) 및 (ii) 둘다인 것;
    (f) 상기 사용이 하기 중 하나 이상인 것:(i) 포르피린증과 관련된 증상의 개선, (ii) 상기 대상체에서 포르피린증과 관련된 증상의 급성 발작의 빈도 감소, 및 (iii) 상기 대상체가 촉진 요인 (precipitating factor)에 노출되는 경우, 상기 대상체에서 포르피린증과 관련된 증상의 급성 발작의 발생 감소;
    (g) 상기 dsRNA를 포함하는 조성물이 투여 요법에 따라, 매주, 격주 또는 매월 투여되는 것;
    (h) 상기 조성물이 포르피린증의 급성 발작 전 또는 전구증상 동안 투여되는 것;
    (i) 상기 대상체가 혈장 또는 소변에서 상승된 수준의 ALA, PBG 또는 이들 둘다를 갖고, 상기 대상체가 만성 동통으로 고통 받는 것;
    (j) 상기 사용이 ALA, PBG 또는 ALA 및 PBG 둘다의 상승된 수준을 감소시키는 것;
    (k) 상기 사용이 동통, 신경병증 및 신경 손상으로부터 선택되는 하나 이상을 감소시키거나 예방하는 것;
    (l) 상기 사용이 포르피린증의 급성 발작을 예방하는 것;
    (m) 상기 dsRNA를 포함하는 조성물이 반복적으로 투여되는 것; 또는
    (n) 상기 대상체가 다수의 재발성 발작으로 고통 받는 AIP를 갖는 인간 환자이고, 상기 dsRNA가 적어도 6개월 동안 2.5 mg/kg의 용량으로 투여되고, 상기 사용이 하기 중 하나 이상을 달성시키는 것: (i) 발작 빈도의 감소, (ii) 헤마틴 사용의 감소, (iii) 입원 감소, 및 (iv) 삶의 질 개선.
  13. 제6항의 dsRNA를 포함하는, 대상체에서 포르피린증을 치료하는데 사용하기 위한 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 포르피린증이 급성 간성 포르피린증인, 약학적 조성물.
  15. 제7항의 dsRNA를 포함하는, 대상체에서 포르피린증을 치료하는데 사용하기 위한 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 포르피린증이 급성 간성 포르피린증인, 약학적 조성물.
  17. 대상체에서 순환 세포외 ALAS1 mRNA의 수준을 검정하기 위한 방법으로서, 상기 방법이,
    대상체로부터의 혈액 샘플, 혈장 샘플, 혈청 샘플 또는 소변 샘플로부터 선택되는, ALAS1 mRNA를 포함하는 생물학적 유체 샘플에서 ALAS1 mRNA의 수준을 검출 또는 측정하는 단계를 포함하여, 상기 대상체에서 순환 세포외 ALAS1 mRNA의 수준을 검정함을 포함하며,
    여기서, 상기 방법이,
    (i) 상기 대상체로부터의 혈액 샘플, 혈장 샘플, 혈청 샘플 또는 소변 샘플로부터 선택되는, ALAS1 mRNA를 포함하는 생물학적 유체 샘플로부터 RNA를 제공하는 단계;
    (ii) 상기 ALAS1 mRNA로부터 ALAS1 cDNA를 획득하는 단계;
    (iii) 상기 ALAS1 cDNA와, 프로브, 프라이머 또는 이들 모두로부터 선택되는상기 ALAS1 cDNA에 상보적인 핵산 또는 이의 일부를 접촉시켜 반응 혼합물을 생성시키는 단계; 및
    (iv) 상기 반응 혼합물에서 ALAS1 cDNA의 수준을 검출 또는 측정하는 단계로서, 상기 ALAS1 cDNA 수준이 ALAS1 mRNA 수준을 나타내는 것인, 검출 또는 측정하는 단계
    를 포함하는, 대상체에서 순환 세포외 ALAS1 mRNA의 수준을 검정하기 위한 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    (a) 상기 방법이 PCR, qPCR 또는 5'-RACE를 포함하거나,
    (b) 상기 핵산이 프로브 또는 프라이머이거나,
    (c) 상기 핵산이 검출 가능한 모이어티를 포함하고, 상기 ALAS1 mRNA의 수준이 상기 검출 가능한 모이어티의 양의 검출에 의해 결정되는, 방법.
  19. 제17항에 있어서,
    (1) 상기 방법이 상기 대상체로부터의 상기 생물학적 유체 샘플에서의 순환 세포외 ALAS1 mRNA의 수준을 참조 값과 비교하는 단계를 추가로 포함하거나;
    (2) 상기 대상체로부터의 상기 생물학적 유체 샘플에서의 순환 세포외 ALAS1 mRNA의 수준이 참조 값에 비해 감소되거나;
    상기 생물학적 유체 샘플이 조직으로부터 분리되고, 상기 생물학적 유체 샘플이 엑소좀을 함유하는 것인, 방법.
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