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KR101270113B1 - 비루관계에 대한 약물 전달 방법, 구조, 및 조성물 - Google Patents

비루관계에 대한 약물 전달 방법, 구조, 및 조성물 Download PDF

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KR101270113B1
KR101270113B1 KR1020127008750A KR20127008750A KR101270113B1 KR 101270113 B1 KR101270113 B1 KR 101270113B1 KR 1020127008750 A KR1020127008750 A KR 1020127008750A KR 20127008750 A KR20127008750 A KR 20127008750A KR 101270113 B1 KR101270113 B1 KR 101270113B1
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KR
South Korea
Prior art keywords
implant
drug
core
therapeutic agent
drug core
Prior art date
Application number
KR1020127008750A
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English (en)
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KR20120041272A (ko
Inventor
주앙 쥬니어 유진 드
캐리 라이히
스티븐 보이드
핸슨 에스. 기포드
마크 딤
Original Assignee
마티 테라퓨틱스 인코포레이티드
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Publication date
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Application filed by 마티 테라퓨틱스 인코포레이티드 filed Critical 마티 테라퓨틱스 인코포레이티드
Publication of KR20120041272A publication Critical patent/KR20120041272A/ko
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Abstract

환자의 누점 내에 삽입하는 임플란트는 본체를 포함한다. 본체에는 원단, 근단, 및 그들 사이의 축이 있다. 본체의 원단은 누점을 통해 누소관 내강 안에 원위적으로 삽입할 수 있다. 본체는 약제 매트릭스 약물 코어 내에 함유된 치료 약제를 포함한다. 약제 매트릭스가 누액에 노출되면 치료 약제가 지속 기간에 걸쳐 누액 내로 효과적으로 방출된다. 근단으로부터 약제가 방출되어 나가지 못하도록 본체는 약제 매트릭스 위에 배치된 피복을 가지고 있다. 본체는 또한 내강 벽 조직에 고정되도록 형성된 외부 표면을 가짐으로써, 그 안에 배치될 때 축출되지 않도록 되어 있다. 특이적 구체예에서, 약제 매트릭스는 비-생체흡수성 중합체, 예를 들어 약제를 함유하는 비-균질 혼합물 내의 실리콘을 포함한다.

Description

비루관계에 대한 약물 전달 방법, 구조, 및 조성물 {DRUG DELIVERY METHODS, STRUCTURES, AND COMPOSITIONS FOR NASOLACRIMAL SYSTEM}
본 출원은 2006년 3월 31일자 출원된 미국 특허 가출원 제60/787,775호 및 2006년 12월 26일자 출원된 미국 특허 가출원 제60/871,864호에 대한 우선권을 35 USC 119(e)에 의거하여 주장하며, 이들의 전체 개시 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 출원은 누소관 임플란트(canalicular implant), 누낭(lacrimal sac) 임플란트, 누점 마개(punctal plugs) 및 약물 전달 성능을 보유한 누점 마개를 제공하는 구체예와 함께, 비루배출계(nasolacrimal drainage system) 내에 또는 그 주변에 사용하기 위한 임플란트에 관한 것이다.
안 약물 전달(ocular drug dilivery) 분야에서 환자 및 의사들은 다양한 난관에 봉착한다. 특히, 요법의 반복성(다중 주사, 일당 다중의 점안액(eye drop)을 점적(instilling)하는 투약 계획), 연계 비용, 및 환자 순응도(patient compliance)의 결여는 이용 가능한 요법의 효능을 심각하게 훼손하여 시력 감퇴 및 종종 실명에까지 이르게 한다.
투약, 예를 들어 점안액 점적을 받는 환자의 순응도는 산만할 수 있으며, 어떤 경우에는, 환자가 지시된 치료 투약 계획을 따르지 않을 수 있다. 순응도의 결여는, 점안액 점적 불이행, 효과가 없는 방법(필요량 미만의 점적), 점안액의 과다 사용(전신 부작용을 유발함), 및 처방되지 않은 점안액의 사용 또는 다중 타입의 점안액을 요하는 치료 투약 계획의 불이행을 포함할 수 있다. 많은 경우의 투약에 있어서 일일 4회에 달하는 점적이 환자에게 요구될 수 있다.
순응도에 부가하여, 적어도 일부 점안액 투약의 비용이 증가함에 따라, 일부 저소득 환자들은 처방의 실행 대신에 생활 필수품의 구매를 선택해야하는 입장에 처하게 된다. 많은 경우에 보험은 처방된 점안액 투약, 또는 어떤 경우에는 다중의 상이한 투약을 포함하는 점안액의 총비용을 보장하지 않는다.
추가로, 많은 경우에, 국소적으로 적용되는 투약은 약 2 시간 이내에 피크 안 효과(peak ocular effect)를 가지며, 그 이후에 치료적 유익성을 유지하기 위해서는 추가의 투약이 적용되어야 한다. 또한, 자가 투여 또는 섭취된 투약 계획의 부조화는 요법의 차선화를 유발할 수 있다. 본 명세서에 그 전체 내용이 원용에 의해 포함된 PCT 공개 제WO06/014434호(Lazar)는 점안액과 연계된 상기 및/또는 다른 논점과 관련된다.
안 약물 전달에 있어서 유망한 접근 방법 중 하나는 눈 주변의 조직 내에 약물을 방출하는 임플란트를 매식하는 것이다. 이러한 접근 방법이 점안액에 비해 일부 개선점을 제공할 수 있지만, 이 접근 방법에 잠재하는 문제점은, 목적하는 조직 위치에 임플란트를 매식하고, 목적하는 조직 위치에 임플란트를 체류시키며, 연장된 기간 동안 목적하는 치료적 수준으로 약물의 방출을 지속시켜야 함을 포함한다. 예를 들어 녹내장(glaucoma) 치료의 경우에, 임플란트가 너무 일찍 유실되고 이를 발견하지 못하면 약물이 전달되지 못할 수 있으므로 환자의 시력이 감퇴되거나 어쩌면 실명할 가능성도 있다.
이러한 관점에서, 상기 단점 중 적어도 일부를 극복하는 개선된 약물 전달 임플란트의 제공이 요구된다 할 것이다.
본 발명은 환자의 안 조직의 누점(punctum)으로부터 치료 약제를 전달하기 위한 임플란트 장치, 시스템 및 방법을 제공한다.
첫 번째 태양에서, 본 발명의 구체예는 환자의 누점 내에 삽입하기 위한 임플란트를 제공한다. 누점은 눈으로부터 누소관 내강(lumen)으로의 누액의 유로(flow path)를 제공한다. 임플란트는 본체(body)를 포함한다. 본체에는 원단(distal end), 근단(proximal end), 및 그들 사이의 축(axis)이 있다. 본체의 원단은 누점을 통해 누소관 내강 안에 원위적으로(distally) 삽입할 수 있다. 본체는 약제 매트릭스 약물 코어(agent matrix drug core) 내에 함유된 치료 약제를 포함한다. 약제 매트릭스가 누액에 노출되면 치료 약제가 지속 기간에 걸쳐 누액 내로 효과적으로 방출된다. 근단으로부터 약제가 방출되어 나가지 못하도록 본체는 약제 매트릭스 위에 배치된 피복(sheath)을 가지고 있다. 본체는 또한 내강 벽(luminal wall) 조직에 고정되도록 형성된 외부 표면을 가짐으로써, 그 안에 배치될 때 축출(expulsion)되지 않도록 되어 있다.
일부 구체예에서, 약제 매트릭스는 비-생체흡수성 중합체, 예를 들어 약제를 함유하는 비-균질 혼합물 내의 실리콘을 포함한다. 비-균질 혼합물은 치료 약제로 포화된 실리콘 매트릭스 및 치료 약제의 봉입(inclusion)을 포함할 수 있다.
여러 구체예에서, 본체의 외부 표면은 피복 상에 배치될 수 있으며, 누점으로부터 본체가 축출됨을 방지하는 본체 형상은 외부 표면에 의해 결정될 수 있다. 본체는 약제 매트릭스 위에 지지 구조(support strucutre)를 추가로 포함할 수 있다. 지지 구조는 외부 표면을 정의할 수 있으며 누점으로부터 본체가 축출됨을 방지하도록 형성될 수 있다. 특이적 구체예에서, 지지 구조는 피복 및 그 안의 약제 매트릭스 약물 코어를 수용하며 사용 중에 약제 매트릭스가 우발적으로 축출됨을 방지한다. 지지 구조는 나선형 코일을 포함할 수 있다. 지지 구조는 그 안에 저장소를 가질 수 있으며, 그 저장소는 피복과 그 안의 약제 매트릭스를 적절하게 수용하여, 사용 중에 근단 및 누액막(tear film) 사이의 자유로운 유체 소통을 가능하게 한다. 외부 표면은 누점 내에 풀어 놓았을 때 신속하게 팽창할 수 있으며, 방사형 팽창이 누점으로부터의 축출을 방지할 수 있다.
특이적 구체예에서, 약제는 프로스타글란딘(prostaglandin) 유사체를 포함하며, 연장된 기간은 적어도 3개월을 포함한다.
여러 구체예에서, 환자 내에 삽입할 임플란트가 제공된다. 환자는 눈과 연계된 누액 경로를 가지며, 임플란트는 본체를 포함한다. 본체는 치료 약제 및 지지 구조를 포함할 수 있다. 본체는 누액 경로를 따라 표적 위치에 매식되었을 경우에 서방형 방출 기간 동안 매일 치료 약제의 양을 누액 내에 방출하도록 형성될 수 있다. 그 양은 치료 약제의 권장된 일일 점적-투여량에 비해 유의적으로 적을 수 있다. 예를 들어, 그 양은 권장된 점적-투여량의 10% 미만일 수 있다. 특이적 구체예에서, 그 양은 권장된 점적-투여량의 5% 미만일 수 있다.
여러 구체예에서, 기간은 적어도 3주를 포함하며, 적어도 3개월을 포함할 수 있다. 치료 약제는 티몰롤 말리에이트(Timolol maleate)를 포함할 수 있다. 본체는 약 270 ㎍ 내지 약 1350 ㎍ 범위의 치료 약제를 포함할 수 있다. 매일 방출되는 양은 약 20 ㎍ 내지 약 135 ㎍ 범위일 수 있다.
여러 구체예에서, 치료 약제는 프로스타글란딘 유사체, 예를 들어 라타노프로스트(Latanoprost) 및/또는 비마토프로스트(Bimatoprost)를 포함할 수 있으며, 본체는 약 3 ㎍ 내지 약 135 ㎍ 범위의 치료 약제를 포함할 수 있다. 양은 약 5 ng 내지 약 500 ng의 범위일 수 있다. 특이적 구체예에서, 본체는 약 5 ㎍ 내지 약 30 ㎍ 범위의 치료 약제를 포함할 수 있으며, 양은 약 10 ng 내지 약 150 ng 범위일 수 있다.
다른 태양에서, 본 발명의 구체예는 연계된 누액을 가진 눈에 치료 약제를 전달하는 방법을 제공한다. 본 방법은 눈의 누소관 내에 약물 코어를 매식함을 특징으로 한다. 약물 코어는 매트릭스 및 매트릭스 내의 치료 약제의 봉입을 포함한다. 약물 코어의 일부는 누액에 노출된다. 치료 약제는 눈의 누액에 방출된다. 지속 기간에 걸쳐 치료 약제가 노출 부분을 통해 치료적 수준으로 방출되는 동안 매트릭스가 치료 약제에 의해 실질적으로 포화된 상태를 유지하도록, 치료 약제는 매트릭스에 용해된다.
여러 구체예에서, 코어 내에서의 약제의 용해도, 누액 내에서의 약제의 용해도, 및 노출 부분의 면적에 의해 방출 속도가 실질적으로 결정된다. 약물은 노출 부분을 통해 약 90일 동안 치료적 수준으로 방출될 수 있다. 치료 약제는 프로스타글란딘 유사체를 포함할 수 있으며, 치료 약제의 봉입은 오일을 포함한다. 치료 약제는 매트릭스 내에 캡슐화될 수 있으며, 매트릭스는 비-생체흡수성 중합체를 포함할 수 있다.
여러 구체예에서, 치료 약제는 중량 백분율 약 0.03% 미만의 수용해도를 가진다. 치료 약제는 누액의 계면활성제에 반응하여 치료적 수준으로 방출될 수 있다. 코어 위에 피복을 배치하여 노출 부분을 정의할 수 있으며, 노출 부분은 코어의 근단 상에 눈을 향하여 정렬된다.
다수의 구체예에서, 녹내장 치료를 위한 누점 마개가 제공된다. 마개는 직경이 약 2.0 mm 이하인 본체를 포함한다. 35일 동안 누점 내에 삽입되어 있을 경우, 본체는 35일간 매일 적어도 치료적 양의 치료 약제를 전달한다. 일부 구체예에서, 직경이 약 2.0 mm 이하인 본체는 환자 내에 삽입되어 있는 동안 직경이 약 1.0 mm 이하인 단면 크기를 특징으로 한다. 특이적 구체예에서, 본체는 약물 코어를 포함하며, 치료 약제는 약물 코어로부터 전달된다. 약물 코어의 직경은 약 1 mm 이하일 수 있으며, 본체의 길이는 약 2 mm 이하일 수 있다.
여러 구체예에서, 녹내장을 치료하는 방법이 누점 마개와 함께 제공된다. 본 방법은 누점 마개로부터 적어도 10 ng/일의 치료 약제를 적어도 90일 동안 용출함을 특징으로 한다. 특이적 구체예에서, 치료 약제는 비마토프로스트 또는 라타노프로스트 중 적어도 하나를 포함한다. 치료 약제는 중량비 약 0.03% 이하의 수용해도를 가질 수 있다.
여러 구체예에서, 녹내장 치료를 위한 누점 마개가 제공되며, 마개는 본체를 포함한다. 본체는 치료 약제를 포함하며, 본체는 눈의 계면활성제에 반응하여 치료 약제를 치료적 수준으로 방출하도록 개조된다. 특이적 구체예에서, 치료 약제는 중량비 약 0.03% 이하의 수용해도를 가진다. 치료 약제는 사이클로스포린(cyclosporin)을 포함할 수 있다.
여러 구체예에서, 녹내장 치료를 위한 누점 마개가 제공된다. 마개는 마개 본체를 포함한다. 본체는 치료 약제를 포함한다. 본체는 약 80 내지 120 ng의 치료 약제를 눈의 누액 내에 적어도 약 20일 동안 방출하도록 개조된다. 특이적 구체예에서, 치료 약제는 비마토프로스트 또는 라타노프로스트 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 녹내장 치료를 위한 누점 마개가 제공된다. 누점 마개는 본체를 포함한다. 본체는 약 0.02 cm3 이하의 부피 내에 저장된 치료 약제를 포함한다. 본체는 적어도 약 1개월 동안 치료적 수준으로 치료 약제를 전달하도록 개조된다. 특이적 구체예에서, 본체는 적어도 약 3개월 동안 치료적 수준으로 치료 약제를 전달하도록 개조된다. 본체는 적어도 1개월 동안 치료 약제를 실질적인 0차 방출 속도로 전달하도록 개조될 수 있다.
일부 구체예에서, 연계된 누액을 가진 눈의 녹내장 치료를 위한 물질 조성물(composition of matter)이 제공된다. 조성물은 봉입을 포함한다. 봉입은 치료 약제의 농축된 형태를 포함한다. 치료 약제는 중량비 약 0.03% 이하의 수용해도를 특징으로 한다. 실리콘 매트릭스가 봉입을 캡슐화한다. 치료 약제가 실리콘 매트릭스에 가용성임으로써, 실리콘 매트릭스로부터 누액으로 치료 약제가 치료적 수준으로 방출된다. 특이적 구체예에서, 실리콘 매트릭스 내에 캡슐화된 치료 약제 봉입은 실리콘 매트릭스 내에 캡슐화된 봉입의 비균질 혼합물을 포함한다. 봉입은 라타노프로스트 오일을 포함할 수 있다.
도 1a 및 도 1b는 본 발명의 구체예에 따라 임플란트로 치료하기에 적합한 눈 2의 해부학적 조직 구조를 나타낸다. 눈 2는 각막(cornea) 4 및 홍채(iris) 6을 포함한다. 공막(sclera) 8은 각막 4 및 홍채 6을 둘러싸고 있으며 백색을 띈다. 결막층(conjunctival layer) 9는 실질적으로 투명하며 공막 8 위에 배치되어 있다. 수정체(crystalline lens) 5는 눈 안에 위치한다. 망막(retina) 7은 눈 2 후방 부근에 위치하며 일반적으로 빛에 민감하다. 망막 7은 고도의 시력(visual acuity) 및 색각(color vision)을 제공하는 중심와(fovea) 7F를 포함한다. 각막 4 및 수정체 5는 빛을 굴절시켜 중심와 7F 및 망막 7 상에 상(image)을 형성시킨다. 각막 4 및 수정체 5의 광출력(optical power)은 중심와 7F 및 망막 7 상에 상을 형성시키는데에 기여한다. 각막 4, 수정체 5, 및 중심와 7F의 상대적 위치 또한 상의 질에 있어서 중요하다. 예를 들어, 각막 4에서 망막 7F까지의 눈 2의 안축장(axial length)이 길면, 눈 2는 근시성(myopic)일 수 있다. 또한, 원근 조절 과정에서 수정체 5는 각막 4를 향해 이동하여 눈에 근접해 있는 물체의 양호한 근경을 제공한다.
도 1a에 나타낸 해부학적 조직 구조는 또한 누관계(lacrimal system)를 포함하며, 이는 누소관(canaliculae)으로 총칭되는 상부 누소관(upper canaliculus) 10 및 하부 누소관(lower canaliculus) 12, 및 비-루관 또는 낭 14를 포함한다. 상부 및 하부 누소관은 누점 입구(punctal aperture)라고도 지칭되는 상부 누점 11 및 하부 누점 13에서 끝이 난다. 누점 입구는 내측 안각(medial canthus) 17 부근의 누관부(lacrimal portion)와 모양체(ciliary)의 합류점(junction) 15에서 안검연(lid margin)의 내측 말단(medial end)에 약간 상승되어 위치한다. 누점 입구는 결합환 조직(connective ring of tissue)으로 둘러싸인 환형(round) 또는 약간 난형(ovoid)의 개방구이다. 각각의 누점 입구 11, 13은 각 누소관의 수직부(vertical portion) 10a, 12a에 도달한 후, 수평으로 선회하여 누낭 14의 입구에서 다른 누소관에 연결된다. 누소관은 관형이며, 누소관의 팽창을 가능하게 하는 탄성 조직(elastic tissue)에 의해 둘러싸인 중층편평상피(stratified squamous epithelium)으로 내장(lined)되어 있다.
도 1c는 본 발명의 구체예에 따라 눈의 시력 결함을 치료하기 위한 서방형 임플란트 100의 종단면도(top cross sectional view)를 나타낸다. 임플란트 100은 약물 코어 110을 포함한다. 약물 코어 110은 치료 약제를 보유하는 매식 가능한 구조이다. 약물 코어 110은 치료 약제의 봉입 160을 함유하는 매트릭스 170을 포함한다. 봉입 160은 대개 치료 약제의 농축 형태, 예를 들어 치료 약제의 결정 형태를 포함할 것이며, 치료 약제는 시간이 흐르면서 약물 코어 110의 매트릭스 170 내에 용해될 수 있다. 매트릭스 170은 실리콘 매트릭스 등을 포함할 수 있으며, 매트릭스 170 내의 치료 약제 혼합물은 비-균질일 수 있다. 여러 구체예에서, 비-균질 혼합물은 치료 약제로 포화된 실리콘 매트릭스 부분 및 치료 약제의 봉입을 포함하는 봉입 부분을 포함하여, 비-균질 혼합물이 다중상(multiphase) 비-균질 혼합물을 포함하게 된다. 일부 구체예에서, 봉입 160은 치료 약제의 오일 방울, 예를 들어 라타노프로스트 오일을 포함한다. 일부 구체예에서, 봉입 160은 치료 약제의 입자, 예를 들어 결정 형태의 고체 비마토프로스트 입자를 포함할 수 있다. 여러 구체예에서, 매트릭스 170은 봉입 160을 캡슐화하며, 봉입 160은 약 1 ㎛ 내지 약 100 ㎛ 규모의 미립자를 포함할 수 있다. 캡슐화된 봉입은 미립자를 캡슐화하는 주위의 고체 매트릭스, 예를 들어 실리콘 내에 용해되어, 치료 약제가 코어로부터 방출되는 동안 매트릭스 170이 치료 약제에 의해 실질적으로 포화되도록 한다.
약물 코어 110은 피복체(sheath body) 120으로 둘러싸여 있다. 치료 약제가 피복체 120으로 덮여있지 않은 약물 코어 110의 말단 상의 노출 표면으로부터 주로 방출되도록, 피복체 120은 치료 약제에 대해 실질적으로 불침투성일 수 있다. 체류 구조(Retention structure) 130은 상기와 같이 공심형 조직 구조(hollow tissue structure), 예를 들어 누소관의 누점 내에 임플란트를 보유하기 위한 형체를 지닌다.
폐색 요소(occlusive element) 140은 체류 구조 130 위에 및 주위에 배치된다. 폐색 요소 140은 누액 흐름에 대해 불침투성이며, 공심형 조직 구조를 폐색시키고, 또한 더욱 온화한 조직-고정 표면을 제공함으로써 체류 구조 130으로부터 조직 구조의 조직을 보호하는 역할을 할 수 있다. 피복체 120은 체류 구조 130에 연결되어 피복체 120 및 약물 코어 110을 보유하는 피복체 부분 150을 포함한다. 피복체 부분 150은 피복체 120 및 약물 코어 110의 이동을 제한하기 위한 멈추개(stop)를 포함할 수 있다. 여러 구체예에서, 피복체 부분 150은 뭉툭한 끝(bulbous tip) 150B와 함께 형성될 수 있다. 뭉툭한 끝 150B는 누소관 내로 도입될 때 비외상 진입(atraumatic entry)을 제공하는 볼록하게 둥근 외측부를 포함할 수 있다. 여러 구체예에서, 피복체 부분 150B는 폐색 요소 140과 일체화(integral)될 수 있다.
도 1d는 도 1c의 서방형 임플란트의 횡단면도(side cross sectional view)를 나타낸다. 약물 코어 110은 원통형이며 원형의 단면으로 나타난다. 피복체 120은 약물 코어 110 상에 배치된 환상 부분(annular portion)을 포함한다. 체류 구조 130은 몇 개의 경도 지주(longitudinal struts) 131을 포함한다. 경도 지주 131은 체류 구조의 말단 부근에서 서로 연결되어 있다. 경도 지주를 나타내고 있지만, 원주 지주(circumferential struts) 또한 사용 가능하다. 폐색 요소 140은 체류 구조 130의 경도 지주 131 상에 배치되고 그에 의해 지지되며, 방사형 팽창이 가능한 막 등을 포함할 수 있다.
도 1e는, 본 발명의 구체예에 따른, 코일 체류 구조 132를 가진 서방형 임플란트 102의 투시도를 나타낸다. 체류 구조 132는 코일을 포함하며 약물 코어 112를 보유한다. 내강, 예를 들어 채널 112C가 약물 코어 112를 통해 연장되어, 치료 약제의 비(nasal) 및 전신 적용을 위한 치료 약제의 전달을 위해 내강을 통해 누액이 흐르도록 할 수 있다. 채널 112C에 부가하여, 또는 그와 조합하여, 체류 요소가 누소관 조직을 약물 코어로부터 떨어지도록 붙잡는 동안에 약물 코어 및 피복체 주위로 누액이 흐를 수 있도록 체류 구조 132 및 코어 112의 크기를 정할 수 있다. 약물 코어 112는 부분적으로 덮일 수 있다. 피복체는 약물 코어 112의 첫 번째 말단을 덮는 첫 번째 구성성분 122A 및 약물 코어의 두 번째 말단을 덮는 두 번째 구성성분 122B를 포함한다. 폐색 요소를 체류 구조 상에 위치 시키고/시키거나, 체류 구조를 상기와 같이 침지 코팅(dip coated) 할 수 있다.
도 1f는, 본 발명의 구체예에 따른, 지주를 포함하는 체류 구조 134를 가진 서방형 임플란트 104의 투시도를 나타낸다. 체류 구조 134는 경도 지주를 포함하며 약물 코어 114를 보유한다. 약물 코어 114의 대부분은 피복체 124로 덮여 있다. 약물 코어는 노출 말단을 통해 치료 약제를 방출하며 피복체 124는 상기와 같이 약물 코어의 대부분 상에서 환상이다. 폐색 요소를 체류 구조 상에 위치시키거나 체류 구조를 상기와 같이 침지 코팅할 수 있다. 도구, 예를 들어 후크(hook), 루프(loop), 봉합사(suture), 또는 링(ring) 124R에 고정할 수 있는 돌출부가 피복체 124로부터 연장됨으로써, 약물 코어 및 피복체를 함께 제거할 수 있도록 하여, 체류 구조가 누소관 내에 매식된 채 남아 있는 동안 피복체 및 약물 코어의 교환을 용이하게 할 수 있다. 일부 구체예에서, 후크, 루프, 봉합사, 또는 링을 포함하는 도구에 고정할 수 있는 돌출부를 체류 구조 134로부터 연장함으로써, 돌출부가 있는 체류 구조, 약물 코어, 및 피복체의 제거에 의해 서방형 임플란트의 제거를 가능하게 할 수 있다.
도 1g는, 본 발명의 구체예에 따른, 케이지(cage) 체류 구조 136을 가진 서방형 임플란트 106의 투시도를 나타낸다. 체류 구조 136은 몇 개의 연결된 금속 가닥(strand)을 포함하며 약물 코어 116을 보유한다. 약물 코어 116의 대부분은 피복체 126으로 덮여 있다. 약물 코어는 노출 말단을 통해 치료 약제를 방출하며 피복체 126은 상기와 같이 약물 코어의 대부분 상에서 환상이다. 폐색 요소를 체류 구조 상에 위치시키거나 체류 구조를 상기와 같이 침지 코팅할 수 있다.
도 1h는, 본 발명의 구체예에 따른, 코어 및 피복을 포함하는 서방형 임플란트의 투시도를 나타낸다. 약물 코어 118의 대부분은 피복체 128로 덮여 있다. 약물 코어는 노출 말단을 통해 치료 약제를 방출하며 피복체 128은 상기와 같이 약물 코어의 대부분 상에서 환상이다. 치료 약제의 방출 속도는 노출 약물 코어의 표면적 및 약물 코어 118 내에 포함된 재료에 의해 제어된다. 여러 구체예에서, 치료 약제의 용출 속도는 약물 코어의 노출 표면적에 강력하고 실질적으로 관련되며, 약물 코어 내의 봉입에 배치된 약물의 농도에 미약하게 종속한다. 원형 노출 표면의 경우 용출 속도는 노출 표면의 직경, 예를 들어 원통형 약물 코어의 말단 부근의 노출 약물 코어 표면의 직경에 강력하게 종속한다. 이러한 임플란트는 안 조직 내에, 예를 들어 도 1h에 나타낸 바와 같이 눈의 결막 조직층 9 아래 또는 공막 조직 층 8 위에, 또는 공막 조직을 관통하지 않도록 부분적으로만 공막 조직층 내에 매식될 수 있다. 약물 코어 118은 본 명세서에 기술된 임의의 체류 구조 및 폐색 요소와 함께 사용될 수 있음을 유의해야 한다.
한 구체예에서는, 약물 코어가 공막 8 및 결막 9 사이에 피복체 128 없이 매식된다. 피복체가 없는 상기 구체예에서는, 약물 코어의 노출 표면 증가를 상쇄하기 위하여, 예를 들어 본 명세서에 기술된 바와 같이 약물 코어 매트릭스 내에 용해된 치료 약제의 농도를 감소시킴으로써, 약물 코어의 물리적 특징을 조정할 수 있다.
도 1i는, 본 발명의 구체예에 따른, 흐름을 제한하는 체류 구조 186, 코어 182, 및 피복 184를 포함하는 서방형 임플란트 180을 도식적으로 설명한다. 피복체 184는 적어도 부분적으로 약물 코어 182를 덮을 수 있다. 약물 코어 182는 그 내부에 치료 약제의 봉입을 함유함으로써 치료 약제의 서방형 방출을 제공할 수 있다. 약물 코어 182는 노출 볼록 표면적 182A를 포함할 수 있다. 노출 볼록 표면적 182A는 치료 약제를 방출하기 위한 증가된 표면적을 제공할 수 있다. 폐색 요소 188을 체류 구조 186 상에 배치하여 누소관을 통한 누액의 흐름을 차단할 수 있다. 여러 구체예에서, 체류 구조 186은 폐색 구조 188 내에 위치하여 체류 구조와 일체화된 폐색 요소를 제공할 수 있다. 흐름을 제한하는 체류 구조 186 및 폐색 요소 188은 누소관을 통한 누액 흐름을 차단하도록 크기를 정할 수 있다.
본 명세서에 기술된 코어 및 피복체는 몇 가지 방법으로 다양한 조직 내에 매식될 수 있다. 본 명세서에 기술된 코어 및 피복 중 다수, 특히 도 2a 내지 2j와 관련하여 기술된 구조들은 누점 마개로서 단독으로 매식될 수 있다. 대안적으로 본 명세서에 기술된 코어 및 피복체 중 다수는 본 명세서에 기술된 체류 구조 및 폐색 요소와 함께 매식되도록 약물 코어, 피복체, 및/또는 기타를 포함할 수 있다.
도 2a는, 본 발명의 구체예에 따른, 확장된 노출 표면적을 포함하는 코어를 가진 서방형 임플란트 200의 단면도를 나타낸다. 약물 코어 210은 피복체 220으로 덮여있다. 피복체 220은 개방구 220A를 포함한다. 개방구 220은 약물 코어 210의 최대 단면 직경에 가까운 직경을 가진다. 약물 코어 210은 활성 표면이라고도 지칭되는 노출 표면 210E를 포함한다. 노출 표면 210E는 3개 표면을 포함한다: 환상 표면 210A, 원통형 표면 210B, 및 말단 표면 210C. 환상 표면 210A는 코어 210의 최대 단면 직경에 가까운 외부 직경 및 원통형 표면 210B의 외부 직경에 가까운 내부 직경을 가진다. 말단 표면 210C는 원통형 표면 210B의 직경과 대등한 직경을 가진다. 노출 표면 210E의 표면적은 환상 표면 210A, 원통형 표면 210B, 및 말단 표면 210C의 합이다. 코어 210의 축을 따라 세로로 연장된 원통형 표면적 210B의 크기에 의해 표면적이 증가할 수 있다.
도 2b는, 본 발명의 구체예에 따른, 확장된 노출 표면적 212A를 포함하는 코어 212를 가진 서방형 임플란트 202의 단면도를 나타낸다. 피복체 222는 코어 212 상에 연장된다. 치료 약제는 상기와 같이 코어로부터 방출될 수 있다. 노출 표면적 212A는 원추형에 가깝고, 타원체 또는 구체일 수 있으며, 피복체로부터 바깥쪽으로 연장되어 약물 코어 212의 노출 표면적을 증가시킨다.
도 2c 및 2d는 각각, 본 발명의 구체예에 따른, 감소된 노출 표면적 214A를 포함하는 약물 코어 214를 가진 서방형 임플란트 204의 투시도 및 단면도를 나타낸다. 약물 코어 214는 피복체 224 내에 들어 있다. 피복체 22는 약물 코어 214가 연장되어 통과하는 개방구를 정의하는 환상 말단 부분 224A를 포함한다. 약물 코어 214는 치료 약제를 방출하는 노출 표면 214A를 포함한다. 노출 표면 214A는 최대 규모, 예를 들어 약물 코어 214를 횡단하는 최대 직경보다 작은 직경 214D를 가진다.
도 2e는, 본 발명의 구체예에 따른, 성곽 모양(castellation)이 돌출된 확장된 노출 표면적 216A를 포함하는 약물 코어 216을 가진 서방형 임플란트 206의 단면도를 나타낸다. 성곽 모양은 간격을 두고 떨어져 있는 몇 개의 수지상 돌기(finger) 216F를 포함함으로써, 노출 표면 216A의 표면적을 증가시킨다. 성곽 모양에 의해 제공되는 표면적 증가와 더불어, 약물 코어 216은 또한 만입(indentation) 216I를 포함할 수 있다. 만입 216I는 역원추 형상을 가질 수 있다. 코어 216은 피복체 226으로 덮여있다. 피복체 226은 한쪽 말단이 개방되어 약물 코어 216 상에 노출 표면 216A를 제공한다. 피복체 226도 수지상 돌기를 포함하고 코어 216과 대등한 성곽 모양 양식을 가진다.
도 2f는, 본 발명의 구체예에 따른, 주름(fold)를 가진 코어를 포함하는 서방형 임플란트 250의 투시도를 나타낸다. 임플란트 250은 코어 260 및 피복체 270을 포함한다. 코어 260은, 주변 누액 또는 누액막(tear film fluid)으로의 약물 이동을 가능하게 하는 노출 표면 260A를 코어 말단 상에 가지고 있다. 코어 260은 또한 주름 260F를 포함한다. 주름 260F는 주변 누액 또는 누액막에 노출되는 코어의 표면적을 증가시킨다. 이러한 노출 표면적의 증가에 의해, 주름 260F는 코어 260으로부터 누액 또는 누액막 및 표적 치료 범위로의 치료 약제의 이동을 증가시킨다. 코어 260 내에 채널 260C가 형성되도록 주름 260F가 형성된다. 채널 260C는 노출 표면 260A의 개방구에 코어의 말단과 연결되며, 치료 약제의 이동을 제공한다. 따라서, 코어 260의 총 노출 표면적은 누액 또는 누액막에 직접 노출된 노출 표면 260A 및, 채널 260C와 노출 표면 260A의 연결 및 누액 또는 누액막을 통해 누액 또는 누액막에 노출된 주름 260F의 표면을 포함한다.
도 2g는, 본 발명의 구체예에 따른, 내부 다공성 표면을 가진 채널을 포함하는 코어를 가진 서방형 임플란트의 투시도를 나타낸다. 임플란트 252는 코어 262 및 피복체 272를 포함한다. 코어 262는 주변 누액 또는 누액막으로의 약물 이동을 가능하게 하는 코어 말단 상에 노출 표면 262A를 가지고 있다. 코어 262는 또한 채널 262C를 포함한다. 채널 262C는 채널의 안쪽에 코어를 향해 형성된 다공성 내부 표면 262P에 의해 채널의 표면적을 증가시킨다. 채널 262C는 코어의 노출 표면 262A 부근의 코어 말단까지 연장된다. 주변 누액 또는 누액막에 노출된 코어의 표면적은 채널 262C에 노출된 코어 262의 내부를 포함할 수 있다. 이러한 노출 표면적의 증가는 코어 262로부터 누액 또는 누액막 및 표적 치료 범위로의 치료 약제 이동을 증가시킬 수 있다. 따라서, 코어 262의 총 노출 표면적은 누액 또는 누액막에 직접 노출된 노출 표면 260A 및, 채널 260C와 노출 표면 262A의 연결 및 누액 또는 누액막을 통해 누액 또는 누액막에 노출된 다공성 내부 표면 262P를 포함할 수 있다.
도 2h는, 본 발명의 구체예에 따른, 약물 이동을 증가시키기 위한 채널을 포함하는 코어 264를 가진 서방형 임플란트 254의 투시도를 나타낸다. 임플란트 254는 코어 264 및 피복체 274를 포함한다. 노출 표면이 다른 위치에 있을 수도 있지만, 노출 표면 264A는 코어 264의 말단에 위치한다. 노출 표면 264A는 주변의 누액 또는 누액막으로의 약물 이동을 가능하게 한다. 코어 264는 또한 채널 264C를 포함한다. 채널 264C는 노출 표면 264까지 연장된다. 채널 264C는 누액 또는 누액막이 채널에 진입할 수 있을 만큼 크므로, 누액 또는 누액막과 접촉하는 코어 264의 표면적을 증가시킨다. 주변 누액 또는 누액막에 노출된 코어의 표면적은 채널 264C를 정의하는 코어 262의 내부 표면 264P를 포함한다. 이러한 노출 표면적의 증가에 의해, 채널 264C는 코어 264로부터 누액 또는 누액막 및 표적 치료 범위로의 치료 약제 이동을 증가시킨다. 따라서, 코어 264의 총 노출 표면적은 누액 또는 누액막에 직접 노출된 노출 표면 264A 및, 채널 262C와 노출 표면 264A의 연결 및 누액 또는 누액막을 통해 누액 또는 누액막에 노출된 내부 표면 264P를 포함한다.
도 2i는, 본 발명의 구체예에 따른, 볼록 노출 표면 266A를 포함하는 약물 코어 266을 가진 서방형 임플란트 256의 투시도를 나타낸다. 약물 코어 266은, 약물 코어 266 위에 적어도 부분적으로 연장되어 볼록 노출 표면 266A를 정의하는 피복체 276으로 부분적으로 덮여있다. 피복체 276은 자루(shaft) 부분 276S를 포함한다. 볼록 노출 표면 266A는 피복체 위의 노출 표면적을 증가시킨다. 볼록 노출 표면 266A의 단면적은 피복체 276의 자루 부분 276S의 단면적에 비해 크다. 더욱 큰 단면적에 부가하여, 볼록 노출 표면 266A는 코어로부터 바깥으로 연장된 볼록 형상으로 인해 더욱 큰 표면적을 가진다. 피복체 276은, 피복체 내에 약물 코어 266을 지지하고 피복체 276 내의 위치에 약물 코어 266이 고정되도록 약물 코어를 지지하는 몇 개의 수지상 돌기 276F를 포함한다. 수지상 돌기 276F는 코어로부터 수지상 돌기 사이의 누액 또는 누액막으로의 약물 이동이 가능하도록 간격을 두고 떨어져 있다. 돌출부 276P는 피복체 276 상에 바깥쪽으로 연장되어 있다. 돌출부 276P를 안쪽으로 눌러 약물 코어 266을 피복체 276으로부터 밀어낼 수 있다. 적절한 시간 후에, 예를 들어 약물 코어 266이 대부분의 치료 약제를 방출한 후에, 약물 코어 266을 다른 약물 코어로 교체할 수 있다.
도 2j는, 본 발명의 구체예에 따른, 몇 개의 부드러운 솔 모양 구성원(soft brush-like members) 268F를 가진 노출 표면적을 포함하는 코어 268을 가진 서방형 임플란트 258의 측면도를 나타낸다. 약물 코어 268은, 약물 코어 268 위에 적어도 부분적으로 연장되어 노출 표면 268A를 정의하는 피복체 278로 부분적으로 덮여있다. 피복체 278은 자루 부분 278S를 포함한다. 부드러운 솔 모양 구성원 268F는 약물 코어 268로부터 바깥으로 연장되며, 약물 코어 268의 노출 표면적을 증가시킨다. 부드러운 솔 모양 구성원 268F는 또한, 이들 구성원이 인접 조직에 자극을 유발하지 않도록, 부드럽고 탄력성이며 쉽게 구부러진다. 상기한 바와 같이 약물 코어 268은 여러 가지 재료로 만들 수 있지만, 부드러운 솔 모양 구성원 268F를 포함하는 약물 코어 268의 제조에 있어서 실리콘이 적합한 재료이다. 약물 코어 268의 노출 표면 268A는 또한 만입 268I을 포함함으로써, 노출 표면 268A의 적어도 일부가 오목해진다.
도 2k는, 본 발명의 구체예에 따라, 볼록 노출 표면 269A를 포함하는 약물 코어 269를 가진 서방형 임플란트 259의 측면도를 나타낸다. 약물 코어 269는, 약물 코어 269 위에 적어도 부분적으로 연장되어 볼록 노출 표면 269A를 정의하는 피복체 279로 부분적으로 덮여있다. 피복체 279는 자루 부분 279S를 포함한다. 볼록 노출 표면 269는 피복체 위의 노출 표면적을 증가시킨다. 볼록 노출 표면 269A의 단면적은 피복체 279의 자루 부분 279S의 단면적에 비해 크다. 더욱 큰 단면적에 부가하여, 볼록 노출 표면 269A는 코어 상에 바깥으로 연장된 볼록 형상으로 인해 더욱 큰 표면적을 가진다. 체류 구조 289는 피복체 279에 부착될 수 있다. 체류 구조 289는 본 명세서에 기술한 바와 같은 임의의 체류 구조, 예를 들어 니티놀(Nitinol)(등록상표)과 같은 초탄성 형상 기억 합금(super elastic shape memory alloy)을 포함하는 코일을 포함할 수 있다. 체류 구조 289를 침지 코팅하여 생체적합성(biocompatible) 체류 구조 289를 만들 수 있다.
도 2l은, 본 발명의 구체예에 따른, 코어의 노출 표면적을 증가시키기 위한 오목 만입 표면(concave indented surface) 232A를 포함하는 약물 코어 232를 가진 서방형 임플란트 230의 측면도를 나타낸다. 피복체 234는 약물 코어 232 위에 적어도 부분적으로 연장된다. 오목 만입 표면 232A는 약물 코어 232의 노출 말단 상에 형성되어, 약물 코어의 노출 표면적을 증가시킨다.
도 2m은, 본 발명의 구체예에 따른, 코어의 노출 표면적을 증가시키기 위한 채널 242C를 가진 오목 표면 242A를 포함하는 약물 코어 242를 가진 서방형 임플란트 240의 측면도를 나타낸다. 피복체 244는 약물 코어 242 위에 적어도 부분적으로 연장된다. 오목 만입 표면 242A는 약물 코어 232의 노출 말단 상에 형성되어, 약물 코어의 노출 표면적을 증가시킨다. 약물 코어 242 내에 형성된 채널 242C는 약물 코어의 노출 표면적을 증가시킨다. 채널 242C를 오목 만입 표면 242A까지 연장함으로써, 누액 또는 누액막에 노출된 코어의 표면적 증가시킬 수 있다.
도 3a는, 본 발명의 구체예에 따른, 연장부(extension) 322를 가진 피복체 320을 포함하는 임플란트 310을 나타낸다. 연장부 322는 피복체 320을 체류 요소에 부착시켜 코어를 누점 부근에 보유하도록 한다. 피복체 320은 코어 330 위에 연장되어 코어 330의 노출 표면 332를 정의한다. 연장부 322는 탄력성일 수 있으며, 체류 요소 및/또는 폐색 요소를 고정하여 피복체 코어를 체류 요소에 부착시킴으로써 코어를 누점 부근에 보유하도록 한다.
도 3b는, 본 발명의 구체예에 따른, 연장부 382를 가진 체류 요소 380을 포함하는 임플란트 350을 나타낸다. 연장부 382는 피복체 360 및 코어 370을 보유한다. 피복체 360은 코어 370 위에 연장되어 코어 370의 노출 표면 372를 정의한다. 노출 표면 372는 코어 370의 근단 부근에 배치된다. 연장부 382는 아래쪽으로 연장되어 코어 370 및 피복체 370을 보유한다.
도 4a 및 도 4b는, 본 발명의 구체예에 따른, 소형 단면 프로파일 구성(cross-sectional profile configuration)일 때보다 대형 단면 프로파일 구성일 때에 길이가 더 짧은 체류 구조 430을 가진 임플란트 400의 단면도를 나타낸다. 임플란트 400은 원단 402 및 근단 404를 포함한다. 임플란트 400은 약물 코어 410 및 피복체 420을 포함한다. 피복체 420은 약물 코어 410을 적어도 부분적으로 덮고 있으며 약물 코어 410의 노출 표면 412를 정의한다. 폐색 요소 440은 체류 구조 430에 부착되고 그에 의해 지지될 수 있다. 예를 들어 체류 요소 430이 소형 프로파일 구성으로부터 대형 프로파일 구성으로 팽창할 경우, 폐색 요소 440은 체류 구조 430과 함께 움직일 수 있다. 여러 구체예에서, 체류 구조 및 폐색 요소의 크기를 누소관의 직경에 상응하도록, 예를 들어 누소관의 직경에 대응하거나 누소관의 직경보다 약간 크도록 정함으로써, 누소관을 통한 체액 흐름을 폐색 시키고/시키거나 누소관 내에 고정시킨다.
도 4a에 나타낸 바와 같이, 체류 구조 430 및 폐색 요소 440은 소형 프로파일 구성이다. 이러한 소형 프로파일 구성은 폐색 요소 및 체류 구조를 설치하기 위하여 삽입 도구의 끝에 위치시켜 감싼 상태에서 얻어질 수 있다. 체류 요소 430 및 폐색 요소 440은 피복체 420 및 약물 코어 410의 길이를 따라 전체적으로 연장되어 있다. 체류 요소 430은 원단 402 부근에서 피복체 420에 부착된다. 여러 구체예에서, 체류 구조 430 및 폐색 요소 440은 소형 프로파일 구성일 때 누소관 내부에 맞아 활주(slide)할 수 있는 크기의 직경을 가지며, 체류 구조 및 폐색 요소는 2차 대형 프로파일 구성일 때 누소관 내에 고정되는 크기를 가질 수 있다.
도 4b에 나타낸 바와 같이, 체류 구조 430 및 폐색 요소 440은 대형 프로파일 구성이다. 이러한 대형 프로파일 구성은 폐색 요소 및 체류 구조가 누소관 내에 위치할 때 얻어진다. 대형 프로파일 구성에서, 폐색 요소 440 및 체류 구조 430의 길이는 소형 프로파일 구성일 때보다 거리 450 만큼 짧다. 피복체 및 체류 구조가 대형 프로파일 구성을 취할 경우, 약물 코어 410 및 피복체 420의 근단이 체류 구조 및 폐색 요소로부터 뻗어나오도록, 체류 구조 430 및 폐색 요소 440의 근단이 피복체 420 위에서 활주할 수 있다. 일부 구체예에서는, 피복체가 약물 코어 410 보다 거리 450 만큼 짧음으로써, 체류 구조 및 폐색 요소가 소형 프로파일 구성일 때보다 체류 구조 및 폐색 요소가 대형 프로파일 구성일 때 약물 코어가 더 많이 노출되도록 한다. 이러한 구체예에서는, 체류 구조 및 폐색 요소가 오그라들면서 약물 코어가 노출된다.
도 5a 내지 도 6은, 본 명세서에 기술된 다수의 임플란트를 삽입하기 위해 사용될 수 있는 도구들의 구체예를 나타낸다.
도 5a는, 본 발명의 구체예에 따라 임플란트를 누점 내에 삽입하기 위한, 누를 수 있는 플런저(plunger) 530을 가진 삽입 도구 500을 나타낸다. 임플란트의 삽입에 앞서 누점을 미리 확장시키기 위하여, 삽입 도구 500은 누점 내에 삽입할 수 있는 확장기(dilator) 510을 포함한다. 누점의 확장에 앞서 임플란트 520을 도구 500에 미리 적재할 수 있다. 내부 철사(internal wire) 540은 임플란트 520에 연결되어 임플란트를 보유할 수 있다. 확장기 510으로 누점을 미리 확장시킨 후에, 도구 500을 사용하여 임플란트 520을 누점 내에 삽입할 수 있다. 임플란트 520이 누점 내에 위치하는 동안에, 플런저 530을 눌러 철사 540을 끌어당기고 도구 500으로부터 임플란트 520을 풀어놓을 수 있다.
도 5b는, 본 발명의 구체예에 따라 임플란트 570을 누점 내에 삽입하기 위한, 활주할 수 있는 플런저를 가진 삽입 도구 550을 나타낸다. 삽입 도구 550은 누점을 확장시키기 위한 원추형 단면의 확장기 560을 포함한다. 임플란트 550은 임플란트 570을 내강 안으로 전진시키기 위하여 원위적으로(distally) 활주할 있는 플런저 580을 포함한다. 자루 590은 플런저 580에 연결되어, 플런저 580을 원위적으로 전진시킬 때 임플란트 570을 원위적으로 전진시킨다. 확장기 560으로 누점을 확장시키는 동안, 플런저 580을 원위적으로 전진시켜 임플란트 570을 누점 부근의 누소관 내강 안에 위치시킬 수 있다. 여러 구체예에서, 버튼(button), 예를 들어 매개 기전(intermediate mechanism)으로 자루 590에 연결된 버튼을 눌러 내강 안으로 임플란트를 원위적으로 전진시킬 수 있다.
도 6은, 본 발명의 구체예에 따라 임플란트를 누점 내에 삽입하기 위한, 임플란트를 누소관 내강 안에 위치시키기 위해 오그라드는 피복 610을 가진 삽입 도구 600을 나타낸다. 피복 610의 적어도 일부는 누점을 확장시키기 위한 형상을 가진다. 피복 610은 소형 프로파일 구성일 때 임플란트 620을 붙잡을 수 있는 형상을 가진다. 삽입 도구 600은 환상 구조 615를 포함하며, 이는 삽입 도구 600의 본체 605의 일부를 포함할 수 있다. 피복 610 및 환상 구조 615는 누점을 확장시키기 위한 형상을 가지며 대개 누점을 확장시키기 위하여 근위적으로 경사진(proximally inclined) 표면을 포함한다. 임플란트 620, 피복 610 및 환상 구조 615는 적어도 부분적으로 누점 내에 삽입되어 누소관 내강 안에 임플란트를 위치시킬 수 있다. 환상 구조 615는 피복 610 위에 배치되어 피복 610이 환상 구조 615 아래에서 오그라들면서 활주할 수 있도록 되어 있다. 피복 610이 근위적으로 오그라들어 임플란트 620이 노출될 때 임플란트 620이 누소관 내강 안의 목적하는 깊이에 보유되도록 하기 위하여, 멈추개 625가 본체 605에 연결될 수 있다.
누소관 내강 안에서 누점에 대하여 목적하는 깊이에 임플란트 620이 일단 위치하면, 피복 610이 오그라들어 누소관 내강 안의 목적하는 위치에 임플란트 620을 노출시킨다. 플런저 630을 사용하여 피복 610을 오그라들게 할 수 있다. 자루 640은 피복 610을 플런저 630에 기계적으로 연결시킨다. 따라서, 근위 방향으로 플런저 630이 오그라들면 피복 610이 근위 방향으로 오그라들어 임플란트 620을 누소관 내강 안의 목적하는 위치에 노출시킬 수 있다. 임플란트 620은 본 명세서에 기술된 임의의 임플란트일 수 있다. 대개 임플란트 620은 피복 610이 오그라들 때 대형 프로파일 구성으로 팽창하는 탄력성 구성원을 포함할 것이다. 본 명세서에 상기한 바와 같이, 여러 구체예에서, 삽입 도구 600은 임플란트의 삽입에 앞서 누점을 확장하기 위한 확장기를 포함하며, 확장기는 삽입 도구 상에서 임플란트가 적재되는 말단의 반대쪽 말단에 위치할 수 있다.
도 5a 내지 도 5c는, 본 발명의 구체예에 따른, 약물 코어 510 및 피복체 520의 교체를 도식적으로 설명한다. 임플란트 700은 약물 코어 510, 피복체 520, 및 체류 구조 530을 포함한다. 임플란트 500은 체류 구조 530에 의해 지지되고 그와 함께 제거될 수 있는 폐색 요소를 포함할 수 있다. 대개 체류 구조 530은, 매식 전에는 1차 소형 프로파일 구성을 취하고 매식된 상태에서는 2차 대형 프로파일 구성을 취할 수 있다. 체류 구조 530은 누소관 내강 안에 매식된 대형 프로파일 구성으로 나타낸다. 체류 구조 530이 피복체 및 약물 코어를 보유할 수 있도록 피복체 및 약물 코어를 체류 구조 530에 부착하기 위하여, 피복체 520은 연장부 525A 및 연장부 525B를 포함한다. 화살표 530으로 나타낸 바와 같이 약물 코어 510을 근위적으로 끌어당김으로써 약물 코어 510 및 피복체 520을 함께 제거할 수 있다. 도 5b에 나타낸 바와 같이 약물 코어 510 및 피복체 520이 제거된 후에도 체류 구조 530은 누소관 조직 내에 매식된 채 남아있을 수 있다. 도 5c에 나타낸 바와 같이 교체 코어 560 및 교체 피복체 570을 함께 삽입할 수 있다. 이러한 교체는, 약물 코어 내의 치료 약제 공급이 감소하고 치료 약제의 방출 속도가 최소 유효 수준에 가까워질 정도로 약물 코어 510이 치료 약제의 유효량을 방출한 후에 바람직할 수 있다. 교체 피복체 570은 연장부 575A 및 연장부 575B를 포함한다. 교체 약물 코어 560 및 교체 피복체 570을 화살표 590으로 나타낸 바와 같이 원위적으로 전진시켜 교체 약물 코어 560 및 교체 피복체 570을 체류 구조 530 내에 삽입할 수 있다. 교체 약물 코어 560 및 교체 피복체 570이 탄력성 구성원 530 내에 삽입되는 동안 체류 구조 530은 실질적으로 동일한 위치에 남아있다.
도 6a 내지 6c는, 본 발명의 구체예에 따른 서방형 임플란트의 설치(deployment)를 나타낸다. 도 6a에 나타낸 바와 같이, 설치 도구 610을 누점 600A를 통해 누소관 600 내에 삽입한다. 서방형 임플란트 620은 설치 도구 610의 끝에 적재되고, 피복 612가 서방형 임플란트 620을 감싼다. 피복 612가 체류 구조 630 위에 위치하는 동안 체류 구조 630은 소형 프로파일 구성을 취한다. 도 6b에 나타낸 바와 같이, 설치 도구 610의 외부 피복 612를 후퇴시켜 서방형 임플란트 620의 체류 구조 630을 노출시킨다. 체류 요소 630의 노출 부분은 대형 프로파일 구성을 취한다. 도 6c에 나타낸 바와 같이, 설치 도구 610이 제거되고 서방형 임플란트 620은 누소관 600 내에 매식된다. 약물 코어 640은 체류 구조 630에 부착되어 누소관 내에 보유된다. 외부 본체 피복 650은 약물 코어 640의 적어도 일부를 감싸며, 약물 코어 640은 누소관 600의 누점 600A 부근의 누액 또는 누액막 660 내에 치료 약제를 방출한다.
피복체
피복체는 약물 코어로부터의 치료 약제 이동을 제어하기 위해 적절한 형상 및 재료를 포함한다. 피복체는 코어를 수용하며, 코어에 꼭 맞는다. 피복체는 치료 약제에 대해 실질적으로 불침투성인 재료로 만들어지므로, 치료 약제의 이동 속도는 피복체로 덮이지 않은 약물 코어의 노출 표면적에 의해 주로 제어될 수 있다. 여러 구체예에서, 피복체를 통한 치료 약제 이동은 약물 코어의 노출 표면을 통한 치료 약제 이동의 약 1/10 이하, 대개는 1/100 이하일 수 있다. 다시 말해서, 피복체를 통한 치료 약제 이동은 약물 코어의 노출 표면을 통한 치료 약제 이동 보다 적어도 약 10배 정도 적다. 적합한 피복체 재료는 폴리이미드, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(이하 "PET")를 포함한다. 피복체의 두께는 코어에 인접한 피복면으로부터 코어에서 떨어진 반대쪽 피복면까지로 정의되며, 피복체는 약 0.00025" 내지 약 0.0015"의 두께를 가진다. 코어를 가로질러 연장되는 피복의 총직경은 약 0.2 mm 내지 약 1.2 mm의 범위이다. 코어는 피복 재료에 코어를 침지 코팅함으로써 형성될 수 있다. 대안적으로 또는 조합하여, 예를 들어 피복체 튜브 내로 활주, 주입(inject), 및/또는 압출(extrude)될 수 있는 액체 또는 고체로서, 피복체는 피복 내에 도입된 코어 및 튜브를 포함할 수 있다. 피복체는 또한 코어 둘레에 침지 코팅, 예를 들어 미리 형성된 코어 둘레에 침지 코팅될 수 있다.
임플란트의 임상적 사용을 용이하게 하기 위하여 추가의 특징과 함께 피복체를 제공할 수 있다. 예를 들어, 피복은 체류 구조 및 피복체가 환자 내에 매식된 채 남아있는 동안 교환할 수 있는 약물 코어를 수용할 수 있다. 상기한 바와 같이 피복체는 대개 체류 구조에 단단히 부착되며, 체류 구조가 피복체를 보유하는 가운데 코어를 교환할 수 있다. 특이적 구체예에서는, 압착할 때 피복체에 힘을 가하여 피복체로부터 코어를 배출하는 외부 돌출부가 피복체에 제공된다. 그 후에는 또 다른 약물 코어를 피복체 내에 위치시킬 수 있다. 여러 구체예에서, 누소관 또는 다른 신체 조직 구조 내에 피복체 및/또는 체류 구조가 매식되어 있음을 환자가 용이하게 감지할 수 있도록 매식을 나타내기 위하여, 피복체 및/또는 체류 구조는 차별적인 특색, 예를 들어 차별적인 색상을 가질 수 있다. 적어도 하나의 표시에 기초하여 체류 요소 및/또는 피복체를 누소관 내의 목적하는 깊이에 위치시킬 수 있도록, 체류 요소 및/또는 피복체는 누소관 내에서의 배치 깊이(depth of placement)를 나타내는 적어도 하나의 표시를 포함할 수 있다.
체류 구조
체류 구조는 임플란트를 목적하는 조직 위치, 예를 들어 누소관 내에 용이하게 위치시킬 수 있도록 하는 크기 및 형상을 지닌 적절한 재료를 포함한다. 체류 구조는 기계적으로 설치 가능하며, 예를 들어 니티놀(등록상표)과 같은 초탄성 형상 기억 합금을 포함하는 체류 구조에 의해 통상적으로 목적하는 단면 형상으로 팽창한다. 니티놀(등록상표) 외의 다른 재료, 예를 들어 탄력성 금속 또는 중합체, 가소성 변형이 가능한(plastically deformable) 금속 또는 중합체, 형상 기억 중합체 등을 사용하여 목적하는 팽창을 제공할 수도 있다. 일부 구체예에서는, 바이오제너럴 주식회사(Biogeneral, Inc.)(San Diego, California)로부터 구입 가능한 중합체 및 코팅된 섬유를 사용할 수 있다. 스테인리스 스틸 및 비-형상 기억 합금과 같은 다수의 금속을 사용하여 목적하는 팽창을 제공할 수도 있다. 이러한 팽창 용량(expansion capability)에 의해 임플란트를 다양한 크기의 공심형 조직 구조, 예를 들어 0.3 mm 내지 1.2 mm 범위의 누소관 내에 맞출 수 있다(즉, 하나의 크기가 모두에 맞음). 단일한 체류 구조가 직경 0.3 내지 1.2 mm의 누소관에 맞도록 만들 수도 있지만, 목적에 따라 이러한 범위에 맞도록 대안적으로 선택 가능한 복수의 체류 구조를 사용할 수 있으며, 예를 들어 0.3 내지 약 0.9 mm의 누소관에 대해서는 첫 번째 체류 구조를 사용하고 약 0.9 내지 1.2 mm의 누소관에 대해서는 두 번째 체류 구조를 사용할 수 있다. 체류 구조는 체류 구조를 부착할 해부학적 구조에 적절한 길이를 가지며, 예를 들어 누소관의 누점 부근에 위치하는 체류 구조에 대해 약 3 mm의 길이를 가진다. 상이한 해부학적 구조에 있어서는, 적당한 체류력(retention force)을 제공하기에 적절한 길이, 예를 들어 1 mm 내지 15 mm 길이일 수 있다.
상기와 같이 피복체 및 약물 코어가 체류 구조의 한쪽 말단에 부착되지만, 여러 구체예에서 체류 구조의 다른 쪽은 약물 코어 및 피복체에 부착되지 않음으로써, 체류 구조가 팽창하는 동안 체류 구조가 피복체 및 약물 코어 위에서 활주할 수 있게 된다. 체류 구조가 목적하는 단면 너비를 취하기 위해 너비 방향으로 팽창하면서 체류 구조가 길이 방향으로 수축할 수 있기 때문에 한쪽 말단에서의 이러한 활주 능력이 필요하다. 그러나, 여러 구체예에서 코어에 대해 상대적으로 활주하지 않는 피복체를 채택할 수 있음에 유의해야 한다.
여러 구체예에서, 체류 구조는 조직으로부터 회수될 수 있다. 체류 구조의 제거를 용이하게 하기 위하여 돌출부, 예를 들어 후크, 루프, 또는 링이 체류 구조로부터 연장될 수 있다.
폐색 요소
폐색 요소는 임플란트가 공심형 조직 구조를 통한 체액, 예를 들어 누소관을 통한 누액의 흐름을 적어도 부분적으로 저해, 차단까지도 할 수 있도록 하는 크기 및 형상을 지닌 적절한 재료를 포함한다. 나타낸 폐색 요소는 생체적합성 재료, 예를 들어 실리콘의 얇은 벽을 가진 막으로서, 체류 구조와 함께 팽창 및 수축할 수 있다. 폐색 요소는 상기와 같이 체류 구조의 말단 위에서 활주하며 체류 구조의 한쪽 말단에 고정된 독립적 가는 튜브 재료로서 형성된다. 대안적으로, 폐색 요소는 생체적합성 중합체, 예를 들어 실리콘 중합체에 체류 구조를 침지 코팅함으로써 형성될 수 있다. 폐색 요소의 두께는 약 0.01 mm 내지 약 0.15 mm의 범위일 수 있으며, 대개는 약 0.05 mm 내지 0.1 mm이다.
치료 약제
"치료 약제"는 예를 들어, 항-녹내장 의약품(예를 들어 아드레날린 작용제, 아드레날린 길항제(베타 차단제), 탄산탈수효소 저해제(CAI: carbonic anhydrase inhibitor)(전신적 및 국소적), 부교감신경 흥분제(parasympathomimetic), 프로스타글란딘 및 안압강하성 지질(hypotensive lipid), 및 그의 조합), 항균 약제(예를 들어 항생제, 항바이러스제, 항기생충제(antiparacytic), 항진균제 등), 코르티코스테로이드 또는 다른 항-염증제(예를 들어 NSAID), 소염제(decongestant)(예를 들어 혈관 수축제(vasoconstrictor)), 알러지 반응을 예방 또는 개질하는 약제(예를 들어 항히스타민제, 사이토카인 저해제, 류코트리엔 저해제, IgE 저해제, 면역 조절제(immunomodulator)), 비만세포 안정제(mast cell stabilizer), 조절마비제(cycloplegic) 등 또는 그들의 균등물, 유도체, 또는 유사체 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 치료 약제(들)로 치료할 수 있는 병태의 예는, 녹내장, 수술 전후 치료, 안구 건조증 및 알러지를 포함하며 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 치료 약제는 윤활제 또는 계면활성제, 예를 들어 안구 건조증 치료를 위한 윤활제일 수 있다.
예시적 치료 약제는, 트롬빈 저해제; 항혈전 약제(antithrombogenic agents); 혈전 용해제(thrombolytic agents); 섬유소 용해제(fibrinolytic agents); 혈관경련 저해제(vasospasm inhibitors); 혈관 확장제(vasodilators); 항고혈압 약제(antihypertensive agents); 항균 약제, 예를 들어 항생제(예를 들어 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린, 바시트라신, 네오마이신, 폴리믹신, 그라미시딘, 세팔렉신, 옥시테트라사이클린, 클로람페니콜, 리팜피신, 시프로플록사신, 토브라마이신, 겐타마이신, 에리트로마이신, 페니실린, 설폰아미드, 설파디아진, 설파세타미드, 설파메티졸, 설피속사졸, 니트로푸라존, 소듐 프로피오네이트), 항진균제(예를 들어 암포테리신 B 및 미코나졸), 및 항진균제(예를 들어 이독수리딘 트리플루오로티미딘, 아시클로비어, 갱시클로비어, 인터페론); 표면 당단백 수용체의 저해제(surface glycoprotein receptor); 항혈전제; 유사분열 저해제; 미세소관 저해제(microtubule inhibitor); 분비억제제(anti-secretory agent); 활성 저해제(active inhibitor); 재구성 저해제(remodeling inhibitor); 안티센트 뉴클레오티드(antisense nucleotide); 항-대사 물질(anti-metabolite); 항증식제( antiproliferative)(예를 들어 혈관신생 억제제); 항암 화학요법 약제; 항-염증제(예를 들어 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 덱사메타손 21-포스페이트, 플루오시놀론, 메드리손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 21-포스페이트, 프레드니솔론 아세테이트, 플루오로메탈론, 베타메타손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드); 비 스테로이드성 항-염증제(NSAID: non steroidal anti-inflammatories) (예를 들어 살리실레이트, 인도메타신, 이부프로펜, 디클로페낙, 플루비프로펜, 피록시캄 인도메타신, 이부프로펜, 낙소프렌(naxopren), 피록시캄 및 나부메톤)를 포함하며 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 방법에 사용이 고려되는 이러한 항염증 스테로이드는 트리암시놀론 아세토니드(일반명) 및 코르티코스테로이드, 예를 들어 트리암시놀론, 덱사메타손, 플루오시놀론, 코르티손, 프레드니솔론, 플루메톨론, 및 그의 유도체; 항알러지제(예를 들어 소듐 크로모글리케이트(sodium chromoglycate), 안타졸린, 메타피릴린, 클로르페니라민, 세트리진, 피릴아민, 프로펜피리다민); 항증식 약제(예를 들어 1,3-시스 레티노산, 5-플루오로우라실, 탁솔, 라파마이신, 마이토마이신 C, 및 시스플라틴); 소염제(예를 들어 페닐에프린, 나파졸린, 테트라하이드라졸린); 동공 축소제(miotic) 및 항-콜린에스테라제(예를 들어 필로카르핀, 살리실레이트, 카바콜, 아세틸콜린 클로라이드, 파이소스티그민, 에세린, 디이소프로필 플루오로포스페이트, 포스폴린 아이오딘, 데메카리움 브로마이드); 항종양제(예를 들어 카르무스틴, 시스플라틴, 플루오로우라실3); 면역약(immunological drugs)(예를 들어 백신 및 면역 자극제); 호르몬제(예를 들어 에스트로겐, -에스트라디올, 프로게스테론제(progestational), 프로게스테론, 인슐린, 칼시토닌, 파라티로이드 호르몬, 펩티드, 및 바소프레신 시상하부 유리 인자(vasopressin hypothalamus releasing factor)); 면역억제제, 성장 호르몬 길항제, 성장 인자(예를 들어 상피세포 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자, 형질전환 성장 인자 베타, 소마토트라핀, 피브로넥틴); 혈관신생 저해제(예를 들어 안지오스타틴, 아네코르타브 아세테이트, 트롬보스폰딘, 항-VEGF 항체); 도파민 작용제; 방사선 요법 약제; 펩티드; 단백질; 효소; 세포외부기질(extracellular matrix); 컴포넌트(component); ACE 저해제; 유리기 제거제( free radical scavengers); 킬레이트제(chelator); 항산화제: 항 폴리머라제(anti polymerase); 광역학 요법 약제(photodynamic therapy agent); 유전자 요법 약제; 및 다른 치료 약제, 예를 들어 프로스타글란딘, 항프로스타글란딘, 프로스타글란딘 전구체, 예를 들어 항녹내장 약물, 예를 들어 베타-차단제, 예를 들어 티몰롤, 베탁솔롤, 레보부놀롤, 아테놀롤, 및 프로스타글란딘 유사체, 예를 들어 비마토프로스트, 트라보프로스트, 라타노프로스트 등; 탄산탈수효소 저해제, 예를 들어 아세타졸아미드, 도르졸아미드, 브린졸아미드, 메타졸아미드, 디클로르펜아미드, 디아목스; 및 신경 보호제(neuroprotectant), 예를 들어 루베졸, 니모디핀 및 관련 화합물; 및 부교감신경 흥분제, 예를 들어 필로카르핀, 카바콜, 파이소스티그민 등을 포함한다.
약물-전달 장치와 연계된 약물의 양은 특정 약제, 목적하는 치료 이익, 및 장치가 치료력을 전달하도록 의도된 시간에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 장치는 다양한 형상, 크기, 및 전단 기전을 제공하므로, 장치와 연계된 약물의 양은 치료하고자 하는 특정 질환 또는 병태, 및 치료 효과를 달성하기 위해 목적하는 용량 및 지속성에 의존할 것이다. 일반적으로 약물의 양은 적어도, 장치로부터 방출되었을 때 목적하는 생리학적 또는 약리학적인 국소적 또는 전신적 효과를 달성하기에 효과적인 약물의 양이다.
높은 안전 여유도(safety margin)를 가진 넓은 치료적 범위를 제공할 수 있도록, 치료적으로 유효한 점안액 형태(drop form)의 치료에 비해 실질적으로 낮은 일일 속도로 약물 전달을 제공하기 위하여 본 발명의 약물 전달 장치의 구체예를 개조할 수 있다. 예를 들어, 여러 구체예에서 일일 점안액 용량의 5% 또는 10% 이하의 치료적 수준으로 연장된 기간 동안 눈을 치료한다. 결과적으로, 약 1 내지 3일의 초기 볼루스(bolus) 또는 세척(washout) 기간 동안, 임플란트는 실질적으로 서방형 방출 수준보다 높고 일일 점안액 형태 용량보다 충분히 낮은 속도로 치료 약제를 용출시킬 수 있다. 예를 들어, 100 ng/일의 평균 서방형 방출 수준 및 1000 내지 1500 ng/일의 초기 방출 속도일 경우, 초기에 방출되는 약물의 양은 눈에 전달되는 약물 점안액 내에 존재할 수 있는 2500 ng의 약물에 비해 적다. 일일 투여 점안액 및/또는 점안액들 내의 약물의 양보다 실질적으로 상기 서방형 방출 수준을 사용함으로써, 본 장치는 의도하는 부위 또는 영역에 부적절하거나 과량의 약물 사용을 방지하면서도 높은 안전 여유도를 가지고 목적하는 치료 이익을 달성하는 치료적으로 유익한 양의 약물을 방출할 수 있다.
연장된 기간은 상대적으로 짧은 기간, 예를 들어 분 또는 시간(예를 들어 마취제의 사용), 일 또는 주에 걸친 기간(예를 들어 수술전 또는 수술 후 항생제, 스테로이드, 또는 NSAID 등의 사용), 또는 그 이상의 기간(예를 들어 녹내장 치료의 경우), 예를 들어 월 또는 연(장치 사용의 반복을 기준으로)을 의미할 수 있다.
예를 들어, 베타 1 및 베타 2(비선택성) 아드레날린 수용체 차단 약제인 티몰롤 말리에이트와 같은 약물은 예를 들어 3개월의 연장된 기간에 걸친 방출을 위한 장치에 사용될 수 있다. 장치가 더 길거나 짧은 지속성의 치료를 제공할 수도 있지만, 녹내장 약물로 국소적 점안액 요법을 받는 녹내장 환자에게 있어서 3개월은 의사를 방문하는 간격의 비교적 통상적인 경과 시간이다. 3개월의 예에서, 0.25% 농도의 티몰롤은 2.5 내지 5 mg/1000 ㎕, 통상 2.5 mg/1000 ㎕가 된다. 국소적 적용에 있어서 한 방울의 티몰롤은 보통 40-60 ㎕의 범위, 통상적으로 50 ㎕이다. 따라서 한 방울 안에는 0.08-0.15 mg, 통상 0.125 mg의 티몰롤이 존재할 수 있다. 5 분 후에는 대략 8%(임의로 6-10%)의 방울이 눈에 남을 수 있으므로, 이 때에는 약 10 ㎍의 약물이 이용 가능하다. 티몰롤은 30-50%의 생체이용율을 가질 수 있으므로, 이는 1.5 내지 7.5 ㎍, 예를 들어 4 ㎍의 약물이 눈에 이용 가능함을 의미한다. 티몰롤은 일반적으로 일일 2회 적용되므로 8(또는 3-15) ㎍이 매일 눈에 이용 가능하다. 그러므로, 90일 또는 3개월의 연장된 방출을 위해서는 전달 장치가 270 내지 1350 ㎍, 예를 들어 720 ㎍의 약물을 함유할 수 있다. 약물은 장치 내에 함유되어 중합체 또는 약물/하이드로겔(hydrogel) 농도에 기초하여 용출될 것이다. 올로파타딘 하이드로클로라이드(Patanol(등록상표)) 및 다른 약물에 대해서도 티몰롤과 유사한 방식으로 약물이 장치 상에 유사하게 함유되어 용출될 수 있다.
상업적으로 구입할 수 있는 티몰롤 말리에이트 용액은 0.25% 및 0.5% 제제로서 이용 가능하며, 초기 용량은 0.25% 용액 1 방울씩 일당 2회일 수 있다. 0.25% 농도의 티몰롤은 1000 ㎕ 당 2.5 mg과 균등하다. 약물 코어로부터 매일 방출되는 티몰롤의 서방형 방출량은 매일 약 3 내지 15 ㎍일 수 있다. 장치로부터 매일 전달되는 서방형 방출량은 변동될 수 있지만, 일당 약 8 ㎍의 서방형 전달은 0.25% 용액 2 방울로 적용되는 티몰롤 0.250 mg의 약 3.2%에 상응한다.
예를 들어 프로스타글란딘 F2α유사체인 라타노프로스트(잘라탄(Xalatan))의 경우에, 이 녹내장 의약품은 티몰롤 농도의 약 1/10인 농도를 가진다. 그러므로, 매식 가능한 장치 상의 약물 양은, 생체이용율에 따라 - 약 20-135 ㎍ 및 통상 50-100 ㎍으로서 - 라타노프로스트 및 다른 프로스타글란딘 유사체에 있어서 현저하게 적을 것이다. 이는 또한 결과적으로, 베타 차단제 전달을 위해 필요한 장치보다 크기가 작거나 더 많은 약물을 수용하여 방출 기간이 더욱 긴 장치로서 나타난다.
방울 부피를 50 ㎕로 가정하면, 잘라탄 1 방울은 약 2.5 ㎍의 라타노프로스트를 함유한다. 그러므로, 점적 후 5 분에 2.5 ㎍의 약 8%가 존재함을 가정하면, 단지 약 200 ng의 약물이 눈에 남아있다. 라타노프로스트 임상 시험에 기초할 때, 이러한 양은 적어도 24 시간 동안 IOP를 낮추는 데 있어서 효과적이다. 파이저/파마시아(Pfizer/Pharmacia)는 NDA의 지원 하에 잘라탄에 대하여 몇 가지 용량-반응 연구를 수행하였다. 용량은 라타노프로스트 12.5 ㎍/mL 내지 115 ㎍/mL의 범위였다. 라타노프로스트의 통상적 용량인 50 ㎍/mL의 일당 일회 투여가 최적인 것으로 나타났다. 그러나, 최저 용량인 12.5 ㎍/mL QD 또는 15 ㎍/mL BID에서도 50 ㎍/mL QD 용량에서의 IOP 감소의 약 60-75%가 일관되게 제공된다. 상기 가정에 기초하여, 12.5 ㎍/mL 농도는 50 ㎕ 방울 내에 0.625 ㎍의 라타노프로스트를 제공하며, 이 경우에 5 분 후에는 약 50 ng(8%)의 약물이 눈에 남아있을 뿐이다.
여러 구체예에서 라타노프로스트의 농도는 티몰롤 농도의 약 1/100 또는 1%이며, 특이적 구체예에서 라타노프로스트의 농도는 티몰롤 농도의 약 1/50 또는 2%일 수 있다. 예를 들어, 상업적으로 구입할 수 있는 라타노프로스트 용액 제제는, 대개 일당 1 방울로 전달되는 0.005% 농도로 이용 가능하다. 여러 구체예에서, 장치로부터 일당 방출되는 약물의 치료적 유효 농도는, 티몰롤과 유사한 누액 세척 및 생체이용율을 가정할 때, 티몰롤의 약 1/100, 일당 약 30 내지 150 ng, 예를 들어 약 80 ng일 수 있다. 예를 들어, 매식 가능한 장치 상의 약물 양은 - 티몰롤의 약 1% 내지 2%, 예를 들어 2.7 내지 13.5 ㎍, 및 또한 약 3 내지 20 ㎍으로서, 라타노프로스트 및 다른 프로스타글란딘 유사체에 있어서 현저하게 적을 수 있다. 매일 방출되는 라타노프로스트의 서방형 방출량은 변동될 수 있지만, 일당 80 ng의 서방형 방출은 0.005% 용액 1 방울로 적용되는 라타노프로스트 2.5 ㎍의 약 3.2%에 상응한다.
예를 들어, 합성 프로스타미드 프로스타글란딘 유사체인 비마토프로스트(루미간(Lumigan))의 경우에, 이 녹내장 의약품은 티몰롤 농도의 1/20 이하인 농도를 가질 수 있다. 그러므로, 3 내지 6개월 지속성 방출을 위한 지속성 방출 장치 상에 적재된 약물의 양은, 생체이용율에 따라, 약 5-30 ㎍ 및 통상 10-20 ㎍으로서, 비마토프로스트 및 그의 유사체 및 유도체에 있어서 현저하게 적을 수 있다. 여러 구체예에서, 임플란트는 더욱 긴 서방형 방출 기간을 위해 더 많은 약물, 예를 들어 비마토프로스트 및 그의 유도체에 있어서 6 내지 12개월의 서방형 방출 기간을 위해 20-40 ㎍을 수용할 수 있다. 이러한 약물 농도의 감소는 또한 결과적으로, 베타 차단제 전달에 있어서 필요한 것보다 크기가 작은 장치로서 나타날 수 있다.
상업적으로 구입할 수 있는 비마토프로스트의 용액 농도는, 대개 일당 1회 전달되는 중량비 0.03%이다. 매일 방출되는 비마토프로스트의 서방형 방출량은 변동될 수 있지만, 일당 300 ng의 서방형 방출은 0.03% 용액 1 방울로 적용되는 비마토프로스트 15 ㎍의 약 2%에 상응한다. 본 발명과 관련된 연구는, 비마토프로스트의 더욱 낮은 서방형 방출 용량, 예를 들어 20 내지 200 ng의 비마토프로스트 및 일일 점안액 용량의 0.2 내지 2%의 일일 서방형 방출 용량도 적어도 부분적인 안압 감소를 제공할 수 있음을 제시한다.
예를 들어, 프로스타글란딘 F2α 유사체인 트라보프로스트(트라바탄(Travatan))의 경우에, 이 녹내장 의약품은 티몰롤 농도의 2% 이하인 농도를 가질 수 있다. 예를 들어 상업적으로 구입할 수 있는 용액 농도는 0.004%이며 대개 일당 1회 전달된다. 여러 구체예에서, 티몰롤과 유사한 누액 세척 및 생체이용율을 가정할 때, 장치로부터 일당 방출되는 약물의 치료적 유효 농도는 약 65 ng일 수 있다. 그러므로, 이식 가능한 장치 상의 약물의 양은, 생체이용율에 따라, 현저하게 적을 것이다. 이는 또한 결과적으로, 베타 차단제 전달을 위해 필요한 장치보다 크기가 작거나 더 많은 약물을 수용하여 방출 기간이 더욱 긴 장치로서 나타난다. 예를 들어 이식 가능한 장치 상의 약물 양은, 트라보프로스트, 라타노프로스트 및 다른 프로스타글란딘 F2α 유사체에 있어서, 티몰롤의 약 1/100, 예를 들어 2.7 내지 13.5 ㎍, 및 통상 약 3 내지 20 ㎍으로서 현저히 적을 수 있다. 매일 방출되는 라타노프로스트의 서방형 방출량은 변동될 수 있지만, 일당 65 ng의 서방형 방출은 0.004% 용액 1 방울로 적용되는 트라보프로스트 2.0 ㎍의 약 3.2%에 상응한다.
일부 구체예에서, 표적 안 조직을 치료하기 위한 치료 약제는 코르티코 스테로이드, 예를 들어 플루오시놀론 아세토니드를 포함할 수 있다. 특이적 구체예에서, 당뇨병성 황반부종(DME: diabetic macular edema)에 대한 치료로서 플루오시놀론 아세토니드는 누소관으로부터 방출되어 망막으로 전달될 수 있다.
높은 방출 속도, 낮은 방출 속도, 볼루스 방출, 돌발성 방출(burst release), 또는 그들의 조합을 전달하기 위한 장치의 개질 또는 개조 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 약물의 볼루스는 누액 또는 누액막에서 즉시 용해되는 침식성 중합체 캡의 형성에 의해 방출될 수 있다. 중합체 캡이 누액 또는 누액막과 접촉하면 중합체의 용해도 특성에 의해 캡이 침식되어 약물이 동시에 전부 방출될 수 있다. 중합체 용해도에 기초하여 누액 또는 누액막에서 또한 침식되는 중합체를 사용함으로써, 약물의 돌발성 방출이 이루어질 수 있다. 이러한 예에서는 약물 및 중합체가 장치의 길이를 따라 층을 이루어(stratified), 외부 중합체층이 용해되면 약물이 즉시 방출되도록 할 수 있다. 약물층이 신속하게 또는 천천히 방출되도록 침식성 중합체층의 용해도를 변경함으로써, 높거나 낮은 약물 방출 속도를 달성할 수 있다. 약물을 방출하는 다른 방법들은, 약물 분자의 크기에 따라, 다공성 막, 가용성 겔(예를 들어 통상적인 안약 용액에 사용되는 것), 약물의 미립자 캡슐화, 또는 나노입자 캡슐화를 통해 달성될 수 있다.
약물 코어
약물 코어는 치료 약제 및 치료 약제의 서방형 방출을 제공하기 위한 재료들을 포함한다. 치료 약제는 약물 코어로부터 표적 조직으로, 예를 들어 눈의 모양체 근육으로 이동한다. 소량의 치료 약제가 매트릭스 내에 용해되고 약물 코어 110의 표면으로부터의 방출에 이용 가능하도록, 치료 약제는 매트릭스 내에 임의로 난용성(slightly soluble)일 수 있다. 치료 약제가 코어의 노출 표면으로부터 누액 또는 누액막으로 확산될 때, 코어로부터 누액 또는 누액막으로의 이동 속도는 매트릭스 내에 용해된 치료 약제의 농도에 관련될 수 있다. 부가적으로 또는 조합하여, 코어로부터 누액 또는 누액막으로의 치료 약제의 이동 속도는 치료 약제가 용해되는 매트릭스의 특성에 관련될 수 있다. 특이적 구체예에서, 약물 코어로부터 누액 또는 누액막으로의 약물의 이동 속도는 실리콘 제형에 기초할 수 있다. 일부 구체예에서, 약물 코어에 용해된 치료 약제의 농도를 제어하여 치료 약제의 목적하는 방출 속도를 제공할 수 있다. 코어에 포함된 치료 약제는 액체, 고체, 고체 겔, 고체 결정, 고체 무정형(solid amorphous), 고체 입자(solid particulate), 및/또는 치료 약제의 용해된 형태를 포함할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 약물 코어는 치료 약제를 함유하는 실리콘 매트릭스를 포함한다. 치료 약제는 액체 또는 고체 봉입, 예를 들어 실리콘 매트릭스 내에 분산된 고체 비마토프로스트 입자 또는 액체 라타노프로스트 방울을 각각 포함할 수 있다.
약물 코어는 치료 약제의 서방형 방출을 제공할 수 있는 하나 이상의 생체적합성 재료를 포함할 수 있다. 매트릭스 내에 위치하여 용해되는 약물 봉입을 가진 실질적으로 비-생분해성인 실리콘 매트릭스를 가진 매트릭스를 포함하는 구체예와 관련하여 약물 코어가 상기와 같이 기술되었지만, 약물 코어는 치료 약제의 서방형 방출을 제공하는 구조, 예를 들어 생분해성 매트릭스, 다공성 약물 코어, 액체 약물 코어 및 고체 약물 코어를 포함할 수 있다. 치료 약제를 함유하는 매트릭스는 생분해성 또는 비-생분해성 중합체로부터 형성될 수 있다. 비-생분해성 약물 코어는 실리콘, 아크릴레이트, 폴리에틸렌, 폴리우레탄, 폴리우레탄, 하이드로겔, 폴리에스테르(예를 들어 E.I. Du Pont de Nemours and Company(Wilmington, DE)의 DACRON(등록상표)), 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE: polytetrafluoroethylene), 팽창(expanded) PTFE (ePTFE), 폴리에테르 에테르 케톤(PEEK), 나일론, 압출 콜라겐, 중합체 발포(polymer foam), 실리콘 고무, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 초고분자량 폴리에틸렌, 폴리카보네이트 우레탄, 폴리우레탄, 폴리이미드, 스테인리스 스틸, 니켈-티타늄 합금(예를 들어 니티놀), 티타늄, 스테인레스 스틸, 코발트-크롬 합금(예를 들어 Elgin Specialty Metals(Elgin, IL)의 ELGILOY(등록상표); Carpenter Metals Corp.(Wyomissing, PA)의 CONICHROME(등록상표))을 포함할 수 있다. 생분해성 약물 코어는 하나 이상의 생분해성 중합체, 예를 들어 단백질, 하이드로겔, 폴리글리콜산(PGA: polyglycolic acid), 폴리락트산(PLA: polylactic acid), 폴리(L-락트산)(PLLA: poly(L-lactic acid)), 폴리(L-글리콜산)(PLGA: poly(L-glycolic acid)), 폴리글리콜리드, 폴리-L-락티드, 폴리-D-락티드, 폴리(아미노산), 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리글루코네이트, 폴리락트산-폴리에틸렌 옥사이드 공중합체, 개질된 셀룰로즈, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리안하이드라이드, 폴리포스포에스테르, 폴리(알파-하이드록시산) 및 그들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서 약물 코어는 적어도 하나의 하이드로겔 중합체를 포함할 수 있다.
치료 약제의 유효 수준 방출
치료 약제의 방출 속도는 약물 코어 내에 용해된 치료 약제의 농도에 관련될 수 있다. 여러 구체예에서, 약물 코어는 약물 코어 내에서 치료 약제의 목적하는 용해도를 제공하기 위해 선택된 비-치료 약제를 포함한다. 약물 코어의 비-치료 약제는 본 명세서에 기술된 중합체 및 첨가제를 포함할 수 있다. 코어의 중합체는 매트릭스 내에서 치료 약제의 목적하는 용해도를 제공하기 위해 선택될 수 있다. 예를 들어, 코어는 친수성 치료 약제의 용해도를 증진할 수 있는 하이드로겔을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서는, 중합체에 기능기를 부가하여 매트릭스 내에서의 치료 약제의 목적하는 용해도를 제공할 수 있다. 예를 들어, 실리콘 중합체에 기능기를 부착할 수 있다.
일부 구체예에서는, 첨가제를 사용하여 치료 약제의 방출 동역학을 제어할 수 있다. 예를 들어 치료 약제의 방출 동역학을 제어할 수 있도록 약물 코어 내에서 치료 약제의 용해도를 증가 또는 감소시킴으로써 치료 약제의 농도를 제어하기 위해 첨가제를 사용할 수 있다. 치료 약제의 용해 형태의 매트릭스에 대한 용해도를 증가 및/또는 감소시키는 적절한 분자 및/또는 물질을 제공함으로써 용해도를 제어할 수 있다. 치료 약제의 용해 형태의 용해도는 매트릭스 및 치료 약제의 소수성 및/또는 친수성 특성과 관련될 수 있다. 예를 들어, 계면활성제, 티누빈, 염 및 물을 매트릭스에 가하여 매트릭스 내에서 친수성 치료 약제의 용해도를 증가시킬 수 있다. 또한, 오일 및 소수성 분자를 매트릭스에 가하여 매트릭스 내에서 소수성 치료 약제의 용해도를 증가시킬 수 있다.
매트릭스 내에 용해된 치료 약제의 농도에 기초한 이동 속도의 제어에 부가하여, 또는 그 대신에, 약물 코어의 표면적을 제어함으로써 코어로부터 표적 부위로의 약물 이동의 목적하는 속도를 달성할 수도 있다. 예를 들어, 코어의 노출 표면적이 넓으면 약물 코어로부터 표적 부위로의 치료 약제 이동 속도가 증가할 것이고, 약물 코어의 노출 표면적이 좁으면 약물 코어로부터 표적 부위로의 치료 약제 이동 속도가 감소할 것이다. 약물 코어의 노출 표면적은 임의의 여러 방법, 예를 들어 노출 표면의 성곽 모양, 누액 또는 누액막과 연결된 노출 채널을 가진 다공성 표면, 노출 표면의 만입, 노출 표면의 돌출부 중 임의의 것에 의해 증가될 수 있다. 용해되고, 일단 용해되면 다공성 공동(porous cavity)을 남기는 염의 첨가에 의해 노출 표면을 다공성으로 만들 수 있다. 하이드로겔 또한 사용할 수 있으며, 이는 크기가 부풀어 더 넓은 표면적을 제공한다. 이러한 하이드로겔을 또한 다공성으로 만들어 치료 약제의 이동 속도를 추가로 증가시킬 수 있다.
추가로, 미국 특허 제4281654호(Shell)에 개시된 구조와 같이 2개 이상의 약물을 배합하여 방출하는 기능을 포함하는 임플란트를 사용할 수 있다. 예를 들어 녹내장 치료의 경우에, 복수의 프로스타글란딘들 또는 프로스타글란딘 및 콜린 약제 또는 아드레날린 길항제(베타 차단제), 예를 들어 알파간(Alphagan(등록상표)), 또는 프로스타글란딘 및 탄산탈수효소 저해제로 환자를 치료함이 바람직할 수 있다.
추가로, 미국 특허 공개 제2002/0055701호에 개시된 것과 같은 약물 함침된 메쉬(drug impregnated mesh) 또는 미국 특허 공개 제2005/0129731호에 기술된 생체안정성 중합체 적층체(layering of biostable polymer)를 사용할 수 있다. 본 발명의 장치 내로 약물을 도입하기 위하여, 치료적으로 유용한 화합물 및 생리학적으로 불활성인 연결부(linker) 분자로만 분해되도록 설계된 폴리머드러그(PolymerDrugs)(Polymerix Corporation, Piscataway, NJ) 또는 소위 "자가-전달 약물"과 같이 일정한 중합체 방법들이 사용될 수 있으며, 이는 원용에 의해 그 전체 내용이 본 명세서에 포함되는 미국 특허 공개 제2005/0048121호(East)에 추가로 상술된다. 이러한 전달 중합체를 본 발명의 장치에 채택하여 중합체 침식 및 분해 속도와 동일하고 치료 과정 전반에 걸쳐 일정한 방출 속도를 제공할 수 있다. 이러한 전달 중합체는 장치 코팅 또는 주사용 약물 저장소(drug depot injectable)(예를 들어 본 발명의 저장조)를 위한 미소구체(microsphere) 형태로서 사용될 수 있다. 미국 특허 공개 제2004/0170685호(Carpenter)에 기재된 기술 및 메디바스(Medivas)(San Diego, CA)로부터 이용 가능한 기술과 같은 추가의 중합체 전달 기술들도 본 발명의 장치에 채택할 수 있다.
특이적 구체예에서, 약물 코어 매트릭스는 약물 봉입을 캡슐화하는 고체 재료, 예를 들어 실리콘을 포함한다. 약물은 물에 매우 불용성이고 캡슐화 약물 코어 매트릭스에 난용성인 분자들을 포함한다. 약물 코어에 의해 캡슐화되는 봉입은 직경이 약 1 ㎛ 내지 약 100 ㎛ 규모인 미립자일 수 있다. 약물 봉입은 결정, 예를 들어 비마토프로스트 결정, 및/또는 오일 방울, 예를 들어 라타노프로스트 오일을 포함할 수 있다. 약물 봉입은 고체 약물 코어 매트릭스 내에 용해되어 실질적으로 약물 코어 매트릭스를 약물로 포화시킬 수 있으며, 그 예로는 고체 약물 코어 매트릭스 내의 라타노프로스트 오일의 용해를 들 수 있다. 약물 코어 매트릭스에 용해된 약물은 약물 코어의 노출 표면으로부터 누액막으로 대개 확산에 의해 수송된다. 약물 코어가 실질적으로 약물에 의해 포화되므로, 여러 구체예에서 약물 전달의 속도결정단계는 누액막에 노출된 약물 코어 매트릭스 표면으로부터의 약물 수송이다. 실질적으로 약물 코어 매트릭스가 약물로 포화되므로, 매트릭스 내의 약물 농도 경사는 최소화되며 약물 전달 속도에 중대한 기여를 하지 않는다. 누액막에 노출된 약물 코어의 표면적이 거의 일정하므로, 약물 코어로부터 누액막으로의 약물 수송 속도가 실질적으로 일정할 수 있다. 본 발명과 관련된 연구는 치료 약제의 수용해도 및 약물의 분자량이 고체 매트릭스로부터 누액으로의 약물 수송에 영향을 미칠 수 있음을 제시한다. 여러 구체예에서, 치료 약제는 물에 거의 불용성으로서 중량비 약 0.03% 내지 0.002%의 수용해도 및 약 400 그람/몰 내지 약 1200 그람/몰의 분자량을 가진다.
여러 구체예에서 치료 약제는, 예를 들어 중량비 약 0.03% 내지 약 0.002%의 매우 낮은 수용해도, 및 약 400 그람/몰(g/mol) 내지 약 1200 그람/몰의 분자량을 가지며, 유기 용매에 쉽게 용해된다. 사이클로스포린 A(CsA)는 25 ℃에서 27.67 ㎍/mL, 또는 중량비 약 0.0027%의 수용해도, 및 1202.6 g/mol의 분자량(M.W.)을 가진 고체이다. 라타노프로스트(잘라탄)는 프로스타글란딘 F2α 유사체로서, 실온에서 액체 오일이며, 25 ℃에서 50 ㎍/mL, 또는 중량비 약 0.005%의 수용해도, 및 432.6 g/mol의 M.W.를 가진다. 비마토프로스트(루미간)는 합성 프로스타미드 유사체로서, 실온에서 고체이며, 25 ℃에서 300 ㎍/mL, 또는 중량비 약 0.03%의 수용해도, 및 415.6 g/mol의 M.W.를 가진다.
본 발명과 관련된 연구는 누액막에 자연적으로 존재하는 계면활성제, 예를 들어 계면활성제 D 및 포스포리피드가 고체 매트릭스 내에 용해된 약물의 코어로부터 누액막으로의 수송에 영항을 미칠 수 있음을 시사한다. 누액막의 계면활성제에 대응하여 약물 코어를 개조함으로써 치료적 수준으로 약물을 누액막 내에 서방형으로 전달할 수 있다. 예를 들어 10 명의 환자로부터 누액을 수집하여 계면활성제 함량을 분석함으로써, 환자군으로부터 실험적 데이터를 얻을 수 있다. 물에 난용성인 약물, 예를 들어 사이클로스포린에 대하여 수집된 누액 내에서의 용출 프로파일을 측정하여 완충액 및 계면활성제 내에서의 용출 프로파일과 비교함으로써, 누액 계면활성제의 시험관내 모델을 개발할 수도 있다. 이러한 실험적 데이터에 기초한 계면활성제를 가진 시험관내 용액을 사용하여 누액막의 계면활성제에 대응하여 약물 코어를 조정할 수 있다.
복합물(composite)을 위한 잠재-반응성 나노섬유(latent-reactive nanofiber) 조성물 및 나노조직 표면(nanotextured surface)(Innovative Surface Technologies, LLC, St. Paul, MN), 바이오실리콘(BioSilicon)(등록상표)으로 알려진 나노구조 다공성 실리콘(nanostructured porous silicon), 예를 들어 미크론 크기의 입자, 막, 직조 섬유 또는 미세기계가공(micromachined) 임플란트 장치(pSividia, Limited, UK) 및 약물을 전달할 선택적 세포를 표적화하는 단백질 나노케이지(protein nanocage) 시스템(Chimeracore)과 같이, 전달하고자 하는 분자의 크기에 따라 나노입자 또는 미립자와 같은 담체 비히클을 사용하기 위하여 약물 코어를 개질할 수도 있다.
여러 구체예에서, 약물 삽입물(insert)은 약물 전달을 위한 매트릭스로서 작용하는 의료용 등급 고체 실리콘인 누실 6385(Nusil 6385)(MAF 970) 내에 분산된 라타노프로스트를 포함하는 약물 코어와 함께 얇은-벽 폴리이미드 튜브 피복을 포함한다. 약물 삽입물의 원단은 고체 록타이트 4305(Loctite 4305) 의료용 등급 접착제의 경화막(cured film)으로 밀봉된다. 약물 삽입물을 누점 마개의 구멍(bore) 안에 위치시켜 록타이트 4305 접착제가 조직 또는 누액막과 접촉하지 않도록 할 수 있다. 약물 삽입물의 내경은 0.32 mm, 길이는 0.95 mm일 수 있다. 완성된 약물 제품 내의 3개 라타노프로스트 농도를 임상적으로 시험할 수 있다. 약물 코어는 3.5, 7, 또는 14 ㎍의 라타노프로스트를 함유할 수 있으며, 이는 중량 백분율로 각각 5, 10, 및 20%이다. 약 100 ng/일의 전체 용출 속도를 가정할 때, 14 ㎍의 라타노프로스트를 함유하는 약물 코어는 적어도 약 100일, 예를 들어 120일 동안 약물을 전달하도록 개조될 수 있다. 라타노프로스트를 포함하여 약물 코어의 전체 중량은 ~70 ㎍일 수 있다. 폴리이미드 슬리브(sleeve)를 포함하는 약물 삽입물의 중량은 약 100 ㎍일 수 있다.
여러 구체예에서, 약물 코어는 초기에 높은 수준으로 치료 약제를 용출하고, 이어서 실질적으로 일정하게 치료 약제를 용출할 수 있다. 여러 경우에, 코어로부터 매일 방출되는 치료 약제의 양은 치료적 수준 미만일 수 있으며, 그럼에도 불구하고 환자에게 이익을 제공한다. 높은 수준의 치료 약제 용출은 치료 약제의 잔여량 및/또는 치료 약제의 잔여 효과를 유발할 수 있으며, 이는 치료적 양 미만의 치료 약제(sub-therapeutic amount of therapeutic agent)와 결부되어 환자에게 경감을 제공한다. 치료 수준이 일당 약 80 ng인 구체예에서, 초기 전달 기간 동안에 장치는 일당 약 100 ng을 전달할 수 있다. 일당 전달되는 여분의 20 ng은 치료 약제가 치료 수준 미만의 수준, 예를 들어 일당 60 ng으로 방출될 때 유익한 효과를 가질 수 있다. 전달되는 약물의 양을 정밀하게 제어할 수 있으므로, 초기의 높은 용량은 환자에게 합병증 및/또는 부작용을 유발하지 않을 수 있다.
도 1a 및 도 1b는 본 발명의 구체예에 따라 임플란트를 사용하기에 적합한 눈의 해부학적 조직 구조를 나타낸다;
도 1c는 본 발명의 구체예에 따라 눈의 시력 결함을 치료하기 위한 서방형 임플란트의 종단면도를 나타낸다;
도 1d는 도 1c의 서방형 임플란트의 횡단면도를 나타낸다;
도 1e는, 본 발명의 구체예에 따른, 코일 체류 구조를 가진 서방형 임플란트의 투시도를 나타낸다;
도 1f는, 본 발명의 구체예에 따른, 지주를 포함하는 체류 구조를 가진 서방형 임플란트의 투시도를 나타낸다;
도 1g는, 본 발명의 구체예에 따른, 케이지 체류 구조를 가진 서방형 임플란트의 투시도를 나타낸다;
도 1h는, 본 발명의 구체예에 따른, 코어 및 피복을 포함하는 서방형 임플란트의 투시도를 나타낸다;
도 1i는, 본 발명의 구체예에 따른, 흐름을 제한하는 체류 요소, 코어, 및 피복을 포함하는 서방형 임플란트를 도식적으로 설명한다;
도 2a는, 본 발명의 구체예에 따른, 확장된 노출 표면적을 포함하는 코어를 가진 서방형 임플란트의 단면도를 나타낸다;
도 2b는, 본 발명의 구체예에 따른, 확장된 노출 표면적을 포함하는 코어를 가진 서방형 임플란트의 단면도를 나타낸다;
도 2c 및 2d는 각각, 본 발명의 구체예에 따른, 감소된 노출 표면적을 포함하는 코어를 가진 서방형 임플란트의 투시도 및 단면도를 나타낸다;
도 2e는, 본 발명의 구체예에 따른, 만입 및 성곽 모양을 가진 확장된 노출 표면적을 포함하는 코어를 가진 서방형 임플란트의 단면도를 나타낸다;
도 2f는, 본 발명의 구체예에 따른, 주름을 가진 코어를 포함하는 서방형 임플란트의 투시도를 나타낸다;
도 2g는, 본 발명의 구체예에 따른, 내부 다공성 표면을 가진 채널을 포함하는 코어를 가진 서방형 임플란트의 투시도를 나타낸다;
도 2h는, 본 발명의 구체예에 따른, 약물 이동을 증가시키기 위한 다공성 채널을 포함하는 코어를 가진 서방형 임플란트의 투시도를 나타낸다;
도 2i는, 본 발명의 구체예에 따른, 볼록 노출 약물 코어 표면을 가진 서방형 임플란트의 투시도를 나타낸다;
도 2j는, 본 발명의 구체예에 따른, 몇 개의 부드러운 솔 모양 구성원을 가진 노출 표면적을 포함하는 코어를 가진 서방형 임플란트의 측면도를 나타낸다;
도 2k는, 본 발명의 구체예에 따른, 볼록 노출 표면 및 체류 구조를 포함하는 약물 코어를 가진 서방형 임플란트의 측면도를 나타낸다;
도 2l은, 본 발명의 구체예에 따른, 코어의 노출 표면적을 증가시키기 위한 오목 만입 표면을 포함하는 약물 코어를 가진 서방형 임플란트의 측면도를 나타낸다;
도 2m은, 본 발명의 구체예에 따른, 코어의 노출 표면적을 증가시키기 위하여 형성된 채널을 가진 오목 표면을 포함하는 약물 코어를 가진 서방형 임플란트의 측면도를 나타낸다;
도 3a는, 본 발명의 구체예에 따른, 피복체 및 코어를 체류 요소에 부착시키는 연장부를 가진 피복체를 가진 임플란트를 나타낸다;
도 3b는, 본 발명의 구체예에 따른, 피복체 및 코어를 보유하는 연장부를 가진 체류 요소를 가진 임플란트를 나타낸다;
도 4a 및 도 4b는, 본 발명의 구체예에 따른, 소형 단면 프로파일 구성일 때보다 대형 단면 프로파일 구성일 때에 길이가 더 짧은 체류 구조를 가진 임플란트의 단면도를 나타낸다;
도 5a 내지 도 5c는, 본 발명의 구체예에 따른, 약물 코어 및 피복체의 교체를 도식적으로 설명한다;
도 6a 내지 도 6c는, 본 발명의 구체예에 따른 서방형 임플란트의 설치를 나타내고;
도 7a 및 도 7b는 각각, 본 발명의 구체예에 따른, 0.006, 0.012 및 0.025 인치의 3개 코어 직경 및 약 5%, 11% 및 18%의 3개 라타노프로스트 농도에 대하여 제1일 및 제14일에서의 라타노프로스트 용출 데이터를 나타낸다;
도 7c는, 본 발명의 구체예에 따른, 직경이 0.32 mm이고 길이가 0.95 mm이며 농도가 5, 10 및 20%이고 약물 중량이 각각 3.5, 7 및 14 ㎍인 약물 코어로부터의 라타노프로스트 용출 데이터를 나타낸다;
도 7d 및 도 7e는 각각, 본 발명의 구체예에 따른, 도 7a 및 도 7b에서와 같이 3개 코어 직경 및 3개 농도에 있어서 약물 코어 노출 표면적에 대한 제1일 및 제14일에서의 라타노프로스트 용출 속도의 의존성을 나타낸다;
도 8a는, 본 발명의 구체예에 따른, 약물 코어로부터 계면활성제가 있는 완충 용액 및 계면활성제가 있는 완충 용액으로의 사이클로스포린 용출 프로파일을 나타낸다;
도 9a는, 본 발명의 구체예에 따른, 1% 비마토프로스트를 가진 실리콘 벌크(bulk) 시료에 있어서 100일에 걸친 표준화(normalized) 용출 프로파일을 장치당 일당 나노그람으로 나타낸다;
도 10a는 본 발명의 구체예에 따른 라타노프로스트의 4개 제형에 있어서 코어로부터의 라타노프로스트 용출 프로파일을 나타낸다.
실시예 1. 라타노프로스트 약물 코어 용출 데이터
0.006 인치, 0.012 인치, 및 0.025 인치의 상이한 단면 크기 및 실리콘 매트릭스 내에 5%, 10%, 및 20%의 약물 농도를 가진 약물 코어를 상기와 같이 제조하였다. 이들 약물 코어는, 주사기 튜브(Syringe Tube) 및 카트리지 어셈블리(Cartridge Assembly)를 사용하여, 라타노프로스트를 실리콘과 혼합하고, 목적하는 길이로 절단하여 밀봉한 폴리이미드 튜브 내로 혼합물을 주입하여 제작할 수 있다. 약물 코어의 길이는 약 0.80 내지 0.95 mm였으며, 이는 직경 0.012 인치(0.32 mm)에 있어서 5%, 10%, 및 20%의 농도에 대해 각각 약 3.5 ㎍, 7 ㎍, 14 ㎍의 약물 코어 내 라타노프로스트 총함량에 상응한다.
주사기 튜브 및 카트리지 어셈블리. 1. 0.006 인치, 0.0125 인치, 및 0.025 인치의 3개 상이한 직경을 가진 폴리이미드 튜빙을 준비한다. 2. 상이한 직경의 폴리이미드 튜빙을 ~15 cm 길이로 절단한다. 3. 폴리이미드 튜브를 주사기 어댑터(adapter)에 삽입한다. 4. 접착제로 폴리이미드 튜브를 루어(luer) 어댑터 내에 접합한다(Loctite, 저점도 UV 경화). 5. 어셈블리의 말단을 다듬는다. 6. 카트리지 어셈블리를 증류수로 세정한 후 메탄올로 세정하여 60 ℃의 오븐에서 건조시킨다.
라타노프로스트와 실리콘의 혼합. 라타노프로스트를 준비한다. 라타노프로스트는 메틸아세테이트 내의 1% 용액으로서 제공된다. 적절한 양의 용액을 접시에 담아 라타노프로스트만 남을 때까지 질소 흐름으로 용액을 증발시킨다. 라타노프로스트 오일이 담긴 접시를 진공 하에 30 분 동안 방치한다. 라타노프로스트 및 실리콘을 합친다. 실리콘 누실 6385 내의 상이한 3개 농도의 라타노프로스트(5%, 10%, 및 20%)를 준비하고 이를 상이한 직경(0.006 인치, 0.012 인치, 및 0.025 인치)의 튜빙 안으로 주입하여 3X3 매트릭스를 만든다. 실리콘에 대한 라타노프로스트의 백분율은 약물 매트릭스의 총중량에 의해 결정된다. 계산: 라타노프로스트의 중량 / (라타노프로스트의 중량 + 실리콘의 중량) X 100 = 약물 백분율
주입 튜브. 1. 카트리지 및 폴리이미드 튜브 어셈블리를 1 ml 주사기 내에 삽입한다. 2. 1 방울의 촉매, (MED-6385 경화제)를 주사기 내에 첨가한다. 3. 청정 공기로 과량의 촉매를 폴리이미드 튜브로부터 밀어낸다. 4. 실리콘 약물 매트릭스로 주사기를 충진한다. 5. 튜브가 충진되거나 주사기 플런저를 밀기가 너무 어려워질 때까지 튜브에 약물 매트릭스를 주입한다. 6. 폴리이미드 튜브의 원단을 막고 실리콘이 응고되기 시작할 때까지 압력을 유지한다. 7. 실온에서 12 시간 동안 경화시킨다. 8. 진공 하에 30 분 동안 방치한다. 9. 튜브를 적당한 크기의 다듬기 설비(trim fixture)(상이한 크기의 튜빙을 고정하도록 자체 제작)에 위치시키고 약물 삽입물을 길이(0.80-0.95 mm)에 맞게 절단한다.
시험. 용출 연구(시험관내). 1. 동일한 크기 및 동일한 농도의 10개 마개를 원심분리 튜브당 넣고, 여기에 1.5 ml의 7.4 pH 완충 용액을 가한다. 2. 적절한 시간 후에 용매를 새 7.4 pH 완충액으로 교환한다. 3. 선파이어(Sunfire) C18, 3 mm x 10 mm 컬럼(Waters Corporation, Milford, MA)을 사용하여 PDA 검출기 2996으로 210 nm에서 용출액을 HPLC 분석한다. 아세토니트릴 및 물의 혼합물을 경사 용출에 사용하였다. 정확하게 칭량한 농도의 라타노프로스트가 함유된 자체 표준품을 사용하여, 각 분석의 전후에 자체적으로 보정을 실시하였다. 4. 상이한 농도의 라타노프로스트를 가진 상이한 크기의 튜빙들에 대하여 장치당 일당 약물 방출량을 계산한다. 5. 제1일 및 제14일에 대하여 용출 속도 대 면적 및 농도를 도시한다.
도 7a 및 도 7b는, 0.006, 0.012, 및 0.025 인치의 3개 코어 직경 및 약 5%, 11%, 및 18%의 3개 라타노프로스트 농도에 대하여, 각각 제1일 및 제14일에서의 라타노프로스트 용출 데이터를 나타낸다. 농도 백분율에 대하여 라타노프로스트 용출 속도를 일당 나노그램(ng)으로 도시한다. 이들 데이터는 2가지 기간에서 모두 용출 속도가 농도에 약하게 의존하고 노출 표면적에 강하게 의존함을 나타낸다. 제1일에, 0.006 인치, 0.012 인치, 및 0.025 인치 직경의 코어들은 각각 약 200 ng, 400 ng, 및 1200 ng의 라타노프로스트를 방출하였으며, 이는 약물 코어의 노출 표면적의 크기가 증가함에 따라 라타노프로스트의 방출량이 증가함을 나타낸다. 각 튜브 직경에 대하여, 라타노프로스트의 방출량을 약물 코어 내의 약물 농도에 최소 제곱 회기선(least square regression line)으로 비교한다. 0.006, 0.012, 및 0.025 인치 약물 코어에 대하여 회기선의 기울기는 각각 11.8, 7.4, 및 23.4이다. 이들 수치는, 코어 내의 라타노프로스트 약물 농도의 배가(doubling)가 코어로부터의 라타노프로스트 용출 속도의 배가를 유발하지 않음을 시사하며, 이는 상기한 바와 같이 약물 코어 매트릭스 내에 현탁된 라타노프로스트 방울 및 용해된 라타노프로스트에 의한 약물 코어 매트릭스의 실질적 포화와 일관된다.
제14일에, 0.006 인치, 0.012 인치(0.32 mm), 및 0.025 인치 직경의 코어들은 각각 약 25 ng, 100 ng, 및 300 ng의 라타노프로스트를 방출하였으며, 이는 연장된 기간에서 약물 코어의 노출 표면적의 크기가 증가함에 따라 라타노프로스트 방출량이 증가하며 라타노프로스트 방출량이 코어 내의 치료 약제 농도에 약하게 의존함을 나타낸다. 각각의 튜브 직경에 있어서, 라타노프로스트 방출량을 약물 코어 내의 약물 농도에 최소 제곱 회기선으로 비교한다. 0.006, 0.012, 및 0.025 인치 약물 코어에 대하여 회기선의 기울기는 각각 3.0, 4.3, 및 2.2이다. 0.012 및 0.025 인치의 코어에 있어서 이들 수치는, 코어 내의 라타노프로스트 약물 농도의 배가가 코어로부터의 라타노프로스트 용출 속도의 배가를 유발하지 않음을 시사하며, 이는 상기한 바와 같이 약물 코어 매트릭스 내에 현탁된 라타노프로스트 방울 및 용해된 라타노프로스트에 의한 약물 코어 매트릭스의 실질적 포화와 일관된다. 그러나 0.006 인치 직경의 코어에 있어서는, 코어 내의 초기량과 제14일의 약물 방출량 사이에 대략적인 1차 관계가 존재하며, 이는 코어 내의 라타노프로스트 약물 방울의 소진에 기인할 수 있다.
도 7d 및 도 7e는, 본 발명의 구체예에 따른, 도 7a 및 도 7b에서와 같은 3개 코어 직경 및 3개 라타노프로스트 농도에 있어서, 제1일 및 제14일에서의 약물 코어의 노출 표면적에 대한 방출 속도의 의존성을 나타낸다. 약물 코어의 직경에 의해 결정된 mm2 단위의 약물 코어 노출 표면적에 대하여 라타노프로스트 용출 속도를 일당 나노그람(ng) 단위로 도시한다. 이들 데이터는 1일 및 14일에서 모두 용출 속도가 코어 내의 약물 농도에 약하게 의존하고 노출 표면적에 강하게 의존함을 나타낸다. 0.006 인치, 0.012 인치, 및 0.025 인치 직경의 코어의 노출 표면적은 각각 약 0.02, 0.07, 및 0.32 mm2이다. 제1일에, 0.02, 0.07, 및 0.32 mm2의 코어들은 각각 약 200 ng, 400 ng, 및 1200 ng의 라타노프로스트를 방출하였으며, 이는 약물 코어의 노출 표면적의 크기가 증가함에 따라 라타노프로스트의 방출량이 증가함을 나타낸다. 각각의 약물 코어내 치료 약제 농도에 대하여, 라타노프로스트의 방출량을 약물 코어의 노출 표면적에 최소 제곱 회기선으로 비교한다. 5.1%, 11.2%, 및 17.9% 약물 코어에 대하여 회기선의 기울기는 각각 2837.8, 3286.1, 및 3411.6이며, R2 계수는 각각 0.9925, 0.9701, 및 1이다. 제14일에, 0.02, 0.07, 및 0.32 mm2 코어들은 각각 약 25 ng, 100 ng, 및 300 ng의 라타노프로스트를 방출하였으며, 이는 약물 코어의 노출 표면적의 크기가 증가함에 따라 라타노프로스트 방출량이 증가함을 나타낸다. 5.1%, 11.2%, 및 17.9% 약물 코어에 대하여 회기선의 기울기는 각각 812.19, 1060.1, 및 764.35이며, R2 계수는 각각 0.9904, 0.9924, 및 0.9663이다. 이들 수치는 코어로부터의 라타노프로스트 방출 속도가 약물 코어의 표면적에 따라 선형으로 증가함을 시사하며, 이는 상기한 바와 같이 노출 표면적을 제어할 수 있는 약물 피복과 일관된다. 약물 코어 내의 농도에 대한 라타노프로스트 용출의 약한 의존성은, 상기한 바와 같이 약물 코어 매트릭스 내에 현탁된 라타노프로스트 방울 및 용해된 라타노프로스트에 의한 약물 코어 매트릭스의 실질적 포화와 일관된다.
도 7c는, 본 발명의 구체예에 따른, 5, 10, 및 20%의 농도 및 3.5, 7, 및 14 ㎍의 약물 중량을 가진, 0.32 mm 직경, 0.95 mm 길이의 약물 코어로부터의 라타노프로스트에 대한 용출 데이터를 나타낸다. 약물 코어는 상기와 같이 제조되었다. 용출 속도는 0일부터 40일까지 일당 ng으로 도시된다. 14 ㎍ 코어는 약 10일부터 40일까지 일당 약 100 ng의 속도를 나타낸다. 7 ㎍ 코어는 10일 부터 20일까지 유사한 속도를 나타낸다. 이들 데이터는 상기한 바와 같이 약물 코어 매트릭스 내에 현탁된 라타노프로스트 방울 및 용해된 라타노프로스트에 의한 약물 코어 매트릭스의 실질적 포화와 일관된다.
표 1은 각각의 약물 농도에 있어서 예상되는 변수들을 나타낸다. 도 1e에 나타낸 바와 같이, 완충 식염 용출 시스템(buffered saline elution system)에서의 시험관내 결과는 마개가 초기에는 일당 약 500 ng의 라타노프로스트를 용출하다가 약물의 초기 농도에 따라 7-14일 이내에 약 100 ng/일까지 신속하게 감소함을 나타낸다.
약물 용출 특성
라타노프로스트 총함량 14 ㎍ 7 ㎍ 3.5 ㎍
시험관내 용출 속도 도 1e 참조 도 1e 참조 도 1e 참조
지속기간 ~100 일 ~45 일 ~25 일
여러 구체예에서, 최초 약물 양의 ~10%가 약물 삽입물 내에 남는, 예를 들어 용출 속도가 평준화(level out)되어 약 100 ng/일에서 실질적으로 일정하게 유지되는 시간을 계산하여 이를 기초로 약물 코어의 지속기간을 결정할 수 있다.
실시예 2. 사이클로스포린 약물 코어 용출 데이터
21.2%의 농도를 가진 사이클로스포린으로 실시예 1에 기술된 약물 코어를 제조하였다. 도 8a는, 본 발명의 구체예에 따른, 약물 코어로부터 계면활성제가 없는 완충 용액 및 계면활성제가 있는 완충 용액 내로의 사이클로스포린의 용출 프로파일을 나타낸다. 완충 용액은 상기와 같이 제조되었다. 계면활성제가 있는 용액은 95% 완충액 및 5% 계면활성제, UP-1005 울트라 퓨어 플루이드(Ultra Pure Fluid)(Dow Corning, Midland MI)를 포함한다. 본 발명의 구체예와 관련된 연구는, 눈이 천연적인 계면활성제, 예를 들어 계면활성제 단백질 D를 누액막에 포함할 수 있으므로, 눈으로부터의 인사이투(in situ) 용출을 모델화하기 위해 적어도 일부의 경우에 계면활성제를 시험관내에서 사용할 수 있음을 시사한다. 계면활성제 내로의 사이클로스포린 용출 프로파일은 30일에서 60일까지 일당 약 50 내지 100 ng이다. 환자군, 예를 들어 10 명의 환자의 누액으로부터 실험 데이터를 측정하여, 적절한 양의 계면활성제를 가진 시험관내 모델의 개량에 사용할 수 있다. 개질된 시험관내 모델에 의해 결정된 바와 같이 인간 누액 계면활성제에 대응하여 약물 코어 매트릭스를 개질할 수 있다. 인간 누액막 계면활성제에 대응하여, 예를 들어 상기한 바와 같이 필요한 경우에 코어로부터의 용출을 치료적 수준까지 증가시키기 위한 노출 표면적의 증가 및/또는 코어에 용해된 사이클로스포린 약물의 양을 증가시키는 첨가제로, 약물 코어를 개질할 수 있다.
실시예 3. 비마토프로스트 벌크 용출 데이터
0.076 cm(0.76 mm)의 기지 직경을 가진 1% 비마토프로스트의 벌크 시료를 제조하였다. 각 시료의 높이(height)는 시료의 중량 및 기지 직경으로부터 결정하였다.
벌크 시료 크기
시료 중량(mg) 직경(cm) 계산된 높이(cm) 노출 표면적 (cm2)
14-2-10 1.9 0.076 0.42 0.109
14-2-11 1.5 0.076 0.33 0.088
14-2-12 1.9 0.076 0.42 0.109
계산된 높이는 0.33 cm 내지 0.42 cm의 범위이다. 각 벌크 시료의 각 말단 상의 노출 표면적은 약 0.045 cm2로서, 0.42 및 0.33 cm 시료에 대해 각각 0.019 cm3 및 0.015 cm3의 부피를 제공한다. 약물 피복을 제외한 직경 및 높이로부터 계산된 시료의 노출 표면적은 약 0.1 cm2였다. 3개 제형은 하기와 같이 평가되었다: 1) 실리콘 4011, 1% 비마토프로스트, 0% 계면활성제; 2) 실리콘 4011, 1% 비마토프로스트, 약 11% 계면활성제; 및 3) 실리콘 4011, 1% 비마토프로스트, 약 33% 계면활성제. 벌크 장치의 표면적을 0.1 cm2로 가정하고 의료 장치의 표면적을 0.00078 cm2(0.3 mm 직경)로 가정하여, 제형 1, 2, 및 3의 벌크 시료에 대하여 측정된 용출 데이터를 일당 장치당 ng(ng/장치/일)으로 표준화하였다. 도 9a는, 본 발명의 구체예에 따라 장치 말단에서의 노출 표면 직경을 0.3 mm로 가정하여 1% 비마토프로스트를 가진 실리콘의 벌크 시료에 대하여 100일에 걸친 일당 장치당 ng으로 표준화한 용출 프로파일을 나타낸다. 표준화한 용출 프로파일은 일당 약 10 ng이다. 이 데이터는 각각의 제형에 대하여 약 10일부터 약 90일까지의 대략적인 0차 방출 동역학을 나타낸다. 이들 데이터는 상기한 바와 같이 약물 코어 매트릭스 내에 현탁된 비마토프로스트 입자 및 용해된 비마토프로스트에 의한 약물 코어 매트릭스의 실질적 포화와 일관된다. 유사한 제형을, 상기와 같이 노출 표면적을 증가시키고 연장된 기간에 걸쳐 치료적 양으로 약물을 전달하기 위해 성형된 누액에 노출되는 코어의 노출 표면 및 약물 코어 피복과 함께 사용할 수 있다.
일부 구체예에서 코어는, 0.0045 cm2의 노출 표면적에 상응하는 0.76 mm의 노출 표면 직경을 가진 0.76 mm 직경 코어를 포함할 수 있다. 이 코어는 상기와 같이 코어의 노출 표면을 정의하는 피복으로 덮을 수 있다. 상기 벌크 시료 데이터에 기초하여, 이러한 장치의 표준화된 용출 프로파일은 0.3 mm 직경 노출 표면적을 가진 장치에 대한 용출 프로파일의 약 6배(0.0045 cm2/0.00078 cm2)이다. 따라서 일당 약 60 ng의 용출 속도를 가진 0차 용출 프로파일을 약 90일의 기간에 걸쳐 얻을 수 있다. 예를 들어 상기와 같은 여러 가지 노출 표면 형상으로 노출 표면적을 약 0.0078 cm2로 증가시킨다면, 0차 용출 속도는 약 90일의 기간에 걸쳐 일당 약 100 ng이 된다. 농도 또한 1%로부터 증가될 수 있다. 라타노프로스트에 대해서도 유사한 용출 프로파일이 얻어질 수 있다.
실시예 4. 라타노프로스트 용출 데이터
상기와 같이 라타노프로스트 및 실리콘 4011, 6385, 및/또는 NaCl로 약물 코어를 제조하였다. 4개 제형을 하기와 같이 제조하였다: A) 실리콘 4011, 약 20% 라타노프로스트, 및 약 20% NaCl; B) 실리콘 4011 , 약 20% 라타노프로스트, 및 약 10% NaCl; C) 실리콘 4011 , 약 10% 라타노프로스트, 및 약 10% NaCl; 및 D) 실리콘 6385, 약 20% 라타노프로스트. 도 10a는, 본 발명의 구체예에 따른, 4개의 라타노프로스트 제형에 대한 코어로부터의 라타노프로스트 용출 프로파일을 나타낸다. 결과는 초기 속도가 일당 장치당 약 300 ng이었다가 3주(21일)만에 일당 장치당 약 100 ng으로 감소함을 나타낸다. 나타낸 결과는 비-멸균 약물 코어에 대한 것이다. 라타노프로스트의 멸균 약물 코어에서도 유사한 결과가 얻어졌다. 이들 데이터는 상기한 바와 같이 약물 코어 매트릭스 내에 현탁된 라타노프로스트 방울 및 용해된 라타노프로스트에 의한 약물 코어 매트릭스의 실질적 포화와 일관된다.
명확한 이해를 위하여 예증으로서 예시적 구체예들을 상술하였으나, 다양한 개질, 개조, 및 변경이 채택될 수 있음을 당업자는 인식할 것이다. 예를 들어, 다중 전달 기전(multiple delivery mechanism)을 채택할 수 있고, 다른 특색 또는 재료를 포함하도록 각각의 장치 구체예를 개조할 수 있으며, 단일한 장치 내에 추가의 다중 특색 또는 다중 재료를 채택할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 범위는 단지 첨부하는 특허청구범위에 의해서만 한정될 수 있다.

Claims (30)

  1. 약물 삽입물 및 임플란트 본체를 포함하며,
    상기 약물 삽입물은
    매트릭스 내에 함유된 치료 약제를 포함하는 약물 코어, 및
    상기 약물 코어를 부분적으로 덮고 있으며, 약물 코어의 일부분 위에 배치되어 그 부분으로부터 약제가 방출되지 못하도록 하고, 또한 근단(proximal end)에 하나 이상의 노출 표면을 정의하도록 하는 피복체(sheath body)를 포함하고,
    상기 임플란트 본체는
    상기 약물 삽입물이 임플란트 내에 배치되고, 상기 임플란트가 누소관에 삽입될 때, 상기 치료 약제가 하나 이상의 노출 표면 중 적어도 하나로부터 눈으로 방출되도록, 그 내부에 약물 삽입물을 수용하는 채널, 및
    누소관 내에 임플란트를 보유하도록 형성된 체류 구조(retention structure)를 포함하는,
    누소관에 삽입하도록 형성된 임플란트.
  2. 제1항에 있어서,
    약물 삽입물이 임플란트 내에 배치될 때, 피복체가 임플란트에 단단히 부착되는 임플란트.
  3. 제1항에 있어서,
    피복체가 폴리이미드 또는 폴리에틸렌 테레프탈레이트 중 하나 이상을 포함하는 임플란트.
  4. 제1항에 있어서,
    피복체가 누소관 내 임플란트 또는 임플란트 내 약물 삽입물 중 하나 이상의 위치를 나타내는 차별적인 색상을 가지는 임플란트.
  5. 제1항에 있어서,
    치료 약제는 항녹내장 의약품, 프로스타글란딘, 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 윤활제, 계면활성제, 혈관신생 억제제, 펩티드, 단백질 또는 효소 중 하나 이상을 포함하는 임플란트.
  6. 제1항에 있어서,
    치료 약제는 라타노프로스트(latanoprost), 비마토프로스트(bimatoprost), 티몰롤 말리에이트(timolol maleate), 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 트라보프로스트(travoprost), 및 사이클로스포린(cyclosporin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임플란트.
  7. 제6항에 있어서,
    약물 코어 중에 3 ㎍ 내지 135 ㎍의 라타노프로스트가 존재하는 임플란트.
  8. 제6항에 있어서,
    약물 코어 중에 50 ㎍ 내지 100 ㎍의 라타노프로스트가 존재하는 임플란트.
  9. 제1항에 있어서,
    약물 코어가 폴리머 중에 치료 약제의 봉입(inclusion)을 포함하는 임플란트.
  10. 제9항에 있어서,
    봉입은 방울을 포함하고, 치료 약제는 라타노프로스트인 임플란트.
  11. 제9항에 있어서,
    봉입은 고체 입자를 포함하고, 치료 약제는 비마토프로스트인 임플란트.
  12. 제9항에 있어서,
    봉입은 1 ㎛ 내지 100 ㎛ 크기인 임플란트.
  13. 제1항에 있어서,
    약물 삽입물은 적어도 21일간 치료 약제를 방출하도록 형성된 임플란트.
  14. 제1항에 있어서,
    피복체는 폴리이미드 피복체를 포함하며, 약물 코어는 실리콘 및 라타노프로스트를 포함하는 임플란트.
  15. 제1항에 있어서,
    매트릭스는 비-생분해성 중합체를 포함하는 임플란트.
  16. 제15항에 있어서,
    비-생분해성 중합체가 실리콘, 아크릴레이트, 폴리에틸렌, 폴리우레탄, 및 폴리에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 임플란트.
  17. 제1항에 있어서,
    약물 코어 내 치료 약제의 농도가 약물 코어 중량의 20 중량% 이상인 임플란트.
  18. 제1항에 있어서,
    약물 코어는 실리콘 및 치료 약제의 비-균질 혼합물을 포함하는 임플란트.
  19. 제1항에 있어서,
    약물 삽입물이 0.006 인치 내지 0.025 인치의 직경을 가지는 임플란트.
  20. 제1항에 있어서,
    약물 코어가, 치료 약제의 방출을 제어하기 위하여 치료 약제의 용해도를 증가 또는 감소시키는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함하는 임플란트.
  21. 제20항에 있어서,
    하나 이상의 첨가제가 계면활성제, 티누빈, 염 및 물로 이루어진 군으로부터 선택되는 임플란트.
  22. 제1항에 있어서,
    약물 삽입물의 길이가 0.80 mm 내지 0.95 mm인 임플란트.
  23. 제1항에 있어서,
    약물 삽입물의 길이가 0.95 mm인 임플란트.
  24. 제1항에 있어서,
    체류 구조가, 누소관 내에 임플란트를 보유하기 위해 누소관의 내강 벽(luminal wall)에 고정되도록 형성된 임플란트.
  25. 제1항에 있어서,
    체류 구조가, 누소관 내에 임플란트를 고정하도록 누소관의 직경에 대응하거나 누소관의 직경보다 큰 폐색 요소(occlusive element)를 포함하는 임플란트.
  26. 제1항에 있어서,
    체류 구조가 형상 기억 중합체(shape memory polymer)를 포함하는 임플란트.
  27. 제1항에 있어서,
    체류 구조가 누소관에 이식될 때, 임플란트 본체의 중간 부분 또는 원단 부분에 인접한 체류 구조의 적어도 일부가 누소관의 내강 벽의 적어도 일부에 대해 기울어지도록(biasing), 체류 구조가 팽창하는 임플란트.
  28. 제1항에 있어서,
    체류 구조는, 누소관 내 삽입을 위한 1차 프로파일 구성(profile configuration) 및 2차 대형 프로파일 구성으로부터 팽창할 수 있어, 체류 구조의 적어도 일부가 누소관의 내강 벽의 적어도 일부에 대해 기울어지도록 하는 임플란트.
  29. 제28항에 있어서,
    체류 구조는 1차 프로파일 구성일 때보다 2차 프로파일 구성일 때에 길이가 더 짧은 임플란트.
  30. 제1항에 있어서,
    체류 구조는 임플란트 본체의 원단 부근에서 부착되는 임플란트.
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