JP2018517517A - 涙産生刺激用の鼻涙インプラント及び関連方法 - Google Patents

Abstract

【課題】近端（２６）から遠端（２４）へ延びている本体（２０）を備える涙産生誘導装置。【解決手段】本体は被験者の涙点から挿入するように配置される。該装置はさらに、 近端と遠端の間に位置する刺激伝達機構（３０）と刺激伝達機構に操作可能にカップリングされる誘導コイル（３２）とを備えてもよい。また、該装置は、エネルギーを誘導コイルに誘導的に伝達するように、前記誘導コイルに無線でカップリングされた外部コントローラを備えてもよい。【選択図】図６

Description

関連出願の相互参照

本願は２０１６年４月１３日に提出した出願番号６２／３２１,９６１の米国仮特許出願、及び２０１５年６月１６日に提出した出願番号６２／１８０,２６５の米国仮特許出願の優先権を主張し、その全内容が引用によりここに組み入られる。

本開示の各態様は主に医療システム、装置及び関連方法に関する。具体的には、本開示は、たとえば鼻涙組織刺激により涙産生を誘導するための治療を被験者に施すための装置、システム及び方法に関する。

ドライアイ（「ＤＥＤ」）は、世界中の何百万人に影響を及ぼす病状である。ドライアイの病因は益々よく理解されている。ドライアイは本質的に進行的な病気であり、眼の表面（たとえば眼表面（ｏｃｕｌａｒ ｓｕｒｆａｃｅ））上の天然な涙膜の破壊に起因するものである。このような破壊は、眼表面の健康な気体交換や栄養素の輸送を防げ、細胞脱水を促進し、及び／又は、視覚に対して不良な屈折面を引き起こす。一般的に、天然涙膜の破壊は、以下の原因のうちの１種又は複数種に引き起こされる。１）涙腺からの不十分な水性涙産生（たとえば、閉経後ホルモン欠乏による二次的疾患、自己免疫疾患、ＬＡＳＩＫ手術等に起因する）、及び／又は２）マイボーム腺の機能不全に起因する水性涙の過剰な蒸発。低涙液量は、眼表面の炎症状態を誘発し得る高浸透圧環境を引き起こすことがある。この炎症性応答は、眼表面細胞のアポトーシスを誘導し、眼表面上の涙膜の適切な分布を妨げる可能性がある。それに対応して、眼表面に輸送されるすべての利用可能な涙液量による効果の低下を引き起こす。これにより、より多くの炎症が起こり、より多くの眼表面細胞の損傷などを引き起こす悪循環を引き起こす恐れがある。さらに、反射性涙活性化を制御する神経制御経路は、眼表面の感覚ニューロンが損傷を受けるために損なわれ得る。その結果、涙液の分泌が少なくなり、第二悪循環を引き起こし、病気を進行させる（たとえば、涙液減少により神経細胞損失を招き、さらにより涙液の更なる減少等を引き起こす）。
ＤＥＤは眼の不快さ、視覚障害、及び／又は視覚に関連する生活の品質の低下を引き起こす。たとえば、運転、コンピュータ操作、家事や閲覧等の活動がドライアイによる悪影響を受けやすい。重篤なドライアイを有する被験者は眼の健康に深刻な欠陥（たとえば角膜潰瘍）を発生するリスクがあり、且つ重い狭心症に匹敵する生活の質の低下を経験することがある。

ドライアイの治療手段が複数あり、たとえば、人工涙代用品、軟膏、ゲル、温湿布、環境改良、シクロスポリン、ω−３脂肪酸サプリメント、涙点プラグ、加湿チャンバーゴーグル、涙点焼灼（ｐｕｎｃｔａｌ ｃａｕｔｅｒｙ）、全身コリン作動薬、全身性抗炎症剤、粘液溶解剤（ｍｕｃｏｌｙｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、自己血清涙液、ＰＲＯＳＥ強膜コンタクトレンズ及び瞼板縫合術が挙げられる。ＤＥＤの現在の治療手段が数多くあるが、有効性が制限されており、且つ、一般的に軽度の症状緩和又は短期間にわたる眼の健康の改善のみを提供する。

本開示のシステム、装置及び方法は、上記一部の欠点を克服するか又は従来技術の他の点の問題を解決できる。

本開示の各態様は鼻涙組織刺激に関する。本明細書で開示されている各例はほかの開示されている例のいずれかに関連する１つ又は複数の特徴を含む。

一例では、涙産生誘導装置は、近端から遠端へ延びている本体を含む。前記本体は、被験者の涙点（ｐｕｎｃｔｕｍ）を介して挿入するように配置される。また、該装置は、前記近端と前記遠端の間に位置する刺激伝達機構を備える。

該装置の一例はさらに以下の特徴のうちの１つ又は複数を含んでもよい。刺激伝達機構は導体を含む。前記装置はさらに、前記本体の近端と遠端の間に位置決めされる複数の導体を備える。１つの誘導コイルは刺激伝達機構に操作可能にカップリングされる。本体は、被験者の涙小管（ｃａｎａｌｉｃｕｌｕｓ）に直接接触するように配置される。前記装置はさらに、前記本体の近端に隣接するフェイスプレートを備える。該装置はさらに、涙の生化学的特性、本体の設置及び刺激伝達機構の操作のうちの１つ又は複数を検知するために配置されるセンサを備える。

一例では、涙産生誘導装置は近端から遠端へ延びている本体を備える。本体は被験者の涙点を介して挿入するように配置される。該装置はさらに、近端と遠端の間に位置する刺激伝達機構と刺激伝達機構に操作可能にカップリングされる誘導コイルとを備える。また、該装置は、エネルギーを誘導コイルに誘導的に伝達するように、誘導コイルに無線でカップリングされた外部コントローラを備える。

該装置の一例はさらに以下の特徴のうちの１つ又は複数を含んでもよい。本体は本体の側壁を貫通する開口を含む。刺激伝達機構の少なくとも一部は該開口内に位置決めされる。本体は本体の側壁を貫通する複数の開口を含む。刺激伝達機構は導体を含む。複数の導体は本体の近端と遠端の間に位置する。フェイスプレートは本体の近端に隣接する。フェイスプレートのフェイスプレート直径が本体の近端の直径より大きい。誘導コイルはフェイスプレートに直接接触する。本体とフェイスプレートは非平面表面を含む。該本体は円錐状とされてもよく、この場合、近端は近端直径を有するとともに、遠端は近端直径より小さい遠端直径を有する。本体の近端から本体の遠端へ延びている内腔（ｌｕｍｅｎ）が設置されている。本体は網状構造を含む。該網状構造は自己拡張可能である。センサは、涙の生化学的特性、本体の設置及び刺激伝達機構の操作のうちの１つ又は複数を検知するために配置される。

別の一例では、涙産生誘導方法は、被験者の涙小管の組織と装置の刺激伝達機構を接触させるステップを含む。該方法はさらに、外部装置からの刺激信号を該装置に関連する誘導コイルに無線伝送するステップを含む。また、該方法は、刺激伝達機構により被験者の涙小管の組織を刺激して、被験者の涙腺による涙分泌を誘導するステップを含む。

該方法の例はさらに、以下の特徴のうちの１つ又は複数を含む。該方法はさらに、被験者の涙点を介して装置を挿入し、被験者の涙小管内に位置決めするステップを含む。該装置を挿入して位置決めした後、該装置のどの部分も該被験者の鼻腔内に収納されない。被験者の涙小管の組織に対する刺激は、被験者の涙腺による涙分泌を誘導するために、鼻毛様体神経、滑車上神経及び滑車下神経のうちの少なくとも１種に対する刺激を含む。

別の一例では、涙産生誘導システムは複数の刺激装置を含む。各刺激装置は、近端から遠端へ延びている本体と、近端と遠端の間に位置決めされる刺激伝達機構と、刺激伝達機構に操作可能にカップリングされる誘導コイルとを含む。該システムはさらに、エネルギーを誘導コイルに誘導的に伝達するように、複数の刺激装置の各々の誘導コイルに無線でカップリングされた外部コントローラを含む。また、複数刺激装置のうち、少なくとも１つの刺激装置の配置は前記複数の刺激装置の少なくとも１つの他の刺激装置の配置に依存する。

別の一例では、涙道系を刺激するための少なくとも１つの装置は、少なくとも１つの電源とコントロールサブシステムとを有する刺激器本体を含み、該コントロールサブシステムは該コントロールサブシステムに電子通信可能な遠端生体刺激トランスデューサ（ｄｉｓｔａｌ ｅｎｄ ｂｉｏ−ｓｔｉｍｕｌｕｓ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）が配置されている。コントロールサブシステムは少なくともロジック・通信回路とを含む。該少なくとも１つの装置は近端フェイスプレートを含む。該フェイスプレートは少なくとも１つのセンサとコントロールサブシステムに電子通信可能な少なくとも１つのアンテナとを含む。

さらに、上記少なくとも１つの装置は以下の特徴のうちの１つ又は複数を含む。刺激器本体はさらに、コントロールサブシステムと生体刺激トランスデューサの間にある絶縁カップリング（ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｃｏｕｐｌｉｎｇ）を含む。電源は電池を含んでもよい。ロジック・通信回路はアンテナにより特定の刺激プログラムコマンドを受信できる。アンテナはコントロールサブシステムと少なくとも１つの無線装置の間の無線リンクを提供する。無線装置は、コンピュータ、スマートフォン、タブレットＰＣ、スマートウォッチ等を含む。医療機器はアプリケーション又は「ａｐｐ」を介して無線装置により制御できる。電池は充電式のものである。絶縁カップリングは振動減衰デバイスとされてもよい。コントロールサブシステムはさらに、刺激器からの操作データを記憶するとともにアンテナからデータを検索するように配置されるメモリを含む。センサは導電率を評価できる。該センサは分子センサとされてもよい。該センサはバイオセンサとされてもよい。該アンテナは通信アンテナであってもよい。該アンテナはさらに無線周波数（ＲＦ）パワーアンプを含んでもよい。少なくとも該装置の遠端は柔軟な外部刺激器本体を有する。刺激器本体は拡張可能な部材を含む。刺激器本体は螺旋状外壁を含む。螺旋状外壁は垂直に拡張させるように配置される。螺旋状外壁は水平アンカーとして配置できる。刺激トランスデューサはさらに電極を有する複数の領域を含む。電気刺激は二相パルス波形を有する。二相パルス波形は対称的であってもよい。二相パルス波形の周波数が約２０Ｈｚ−約８０Ｈｚである。刺激器本体はさらに少なくとも１つの遠端磁性部材を含む。刺激器本体はさらに、第二装置に対する磁気吸引力を有する遠端磁性部材を少なくとも１つ有する。第二装置は別の刺激装置を含んでもよい。生体刺激トランスデューサは少なくとも１つの振動素子を含む。該振動素子は音響素子であってもよい。該振動素子は超音波素子であってもよい。生体刺激トランスデューサは少なくとも１つの熱素子を含む。熱素子は加熱素子を含む。熱素子は冷却素子を含む。生体刺激トランスデューサは少なくとも１つの機械素子を含む。刺激器本体はさらに中央排液内腔を含む。少なくとも該装置の遠端は柔軟な外部刺激器本体を含む。

別の一例では、涙道系を刺激するための装置は刺激器本体を含み、該刺激器本体は電源とコントロールサブシステムを含み、該コントロールサブシステムはコントロールサブシステムに電子通信可能な遠端生体刺激トランスデューサが設置される。電源は電池を含み、コントロールサブシステムは少なくともロジック・通信回路を含む。また、該装置は近端フェイスプレートを含む。該フェイスプレートは少なくとも１つのセンサとコントロールサブシステムに電子通信可能な少なくとも１つのアンテナとを含む。一例では、刺激器本体はさらにコントロールサブシステムと生体刺激トランスデューサの間にある絶縁カップリングを含む。一例では、上記電池は充電式のものである。一例では、絶縁カップリングは振動減衰素子であってもよい。一例では、コントロールサブシステムはさらに、刺激器からの操作データを記憶するとともにアンテナからデータを検索するように配置されるメモリを含む。一例では、複数のセンサは導電率を評価できる。該センサは分子センサであってもよい。該センサはバイオセンサであってもよい。該アンテナは通信アンテナであってもよい。該アンテナはさらに無線周波数（ＲＦ）パワーアンプを含んでもよい。少なくとも該装置の遠端は柔軟な外部刺激器本体を有する。生体刺激トランスデューサはさらに電極を有する複数の領域を含む。刺激器本体はさらに少なくとも１つの遠端磁性部材を含む。刺激器本体はさらに、第二装置に対応した少なくとも１つの遠端磁性部材を含む。第二装置は別の刺激装置を含んでもよい。生体刺激トランスデューサは少なくとも１つの振動素子を含む。生体刺激トランスデューサは少なくとも１つの熱素子を含む。熱素子は加熱素子を含む。熱素子は冷却素子を含む。生体刺激トランスデューサは少なくとも１つの機械素子を含む。

別の一例では、被験者の眼疾患を治療する方法は、涙道系を有する被験者と涙道系刺激装置を提供するステップを含む。該装置は刺激器本体を含み、該刺激器本体は、電源とコントロールサブシステムを含み、該コントロールサブシステムは遠端生体刺激トランスデューサを有する。生体刺激トランスデューサは被験者の反射性涙活性化を誘導でき、且つ、コントロールサブシステムに電子通信可能である。電源は電池を含み、コントロールサブシステムはロジック・通信回路を含む。該装置はさらに近端フェイスプレートを含み、該近端フェイスプレートは少なくとも１つのセンサと少なくとも１つのコントロールサブシステムに電子通信可能なアンテナとを含む。該方法はさらに、装置の遠端を涙道系の涙点にインプラントして、生体刺激トランスデューサを涙道系の粘膜組織に接触させ且つ近端フェイスプレートを涙点開口に接触させるステップを含む。該方法はさらに、該装置を用いて被験者の少なくとも１つの部位を刺激して、反射性涙活性化を誘導するステップを含む。被験者の１つの部位は涙嚢粘膜を含む。被験者の１つの部位は鼻涙管の上部領域の粘膜を含む。被験者の１つの部位は涙器の粘膜を含む。刺激は電気刺激を含んでもよい。刺激は機械的刺激を含んでもよい。刺激は化学的刺激を含んでもよい。刺激は熱刺激を含んでもよい。物質を注入して装置内の１つ又は複数の拡張可能な部材を拡張させることにより、拡張可能な部材はフェイスプレートのポートを通して拡張できる。拡張可能な部材による拡張は、装置の涙器内の保持及び／又は装置の外表面と周囲粘膜の接触の強化に役立つ。刺激器本体は螺旋状外壁を含む。螺旋状外壁は垂直に拡張させるように配置される。螺旋状外壁は水平アンカーとして配置できる。螺旋状外壁は装置の涙点と涙小管系の内腔内での固定を強化させる。螺旋状外壁は、涙点と涙小管系の内腔内に一旦配置されると巻き戻して、涙器の粘膜に当接するアンカーとして作用する。

別の一例では、被験者の眼疾患を治療する方法は、被験者の少なくとも１つの部位を刺激することにより、該眼疾患を治療するステップを含む。該部位は、被験者の鼻涙管の上部領域の粘膜の少なくとも１つの領域、被験者の涙嚢粘膜の少なくとも１つの領域、被験者の涙器粘膜の少なくとも１つの領域及び被験者の結膜及び／又は内側眼角の肉阜（ｃａｒｕｎｃｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｄｉａｌ ｃａｎｔｈｕｓ）からなる群から選ばれる。該部位への刺激は、反射性涙活性化を誘導する刺激を含み、それにより眼疾患が治療される。眼疾患はドライアイを含む。

さらなる例では、装置、システム、及び鼻涙管系及び／又は周囲粘膜と隣接構造に刺激を与えることで、１種又は複数種の症状（たとえばドライアイ）を治療する方法を含む。該装置及びシステムは、鼻涙管系及び／又は周囲粘膜及び隣接構造を刺激するように配置される。該装置は、インプラント型であってもよく、使い捨て及び／又は生分解性であってもよい。インプラントは鼻涙管系（たとえば涙点、涙小管、涙嚢、鼻涙管）内であって鼻腔外に存在し得る。該装置は振動エネルギー（たとえば音波、超音波等）又は、たとえば高温又は低温、機械的ストレッチと機械的緩和、又は周囲粘膜と隣接構造を刺激する分子伝達等のその他刺激物により周囲粘膜を刺激できる。刺激は鼻毛様体神経を介して反射弓を発生させることで涙腺による涙分泌を誘導してもよい。刺激は内側眼角の肉阜及び／又は結膜に直接に与えてもよい。刺激は遠隔のセンサ通信を介してコマンドで伝達されてもよい。刺激は、予めプログラムされた特定のスケジュールで刺激を伝達するようにプログラムされてもよい。該装置は低侵襲手術を介して取り外し可能である。インプラントは、涙液排出経路（涙点から鼻涙管まで）内に存在し、該涙液排出経路は涙嚢粘膜と鼻涙管の上部領域を刺激する能力（Ｖ１末端枝の滑車下神経により支配される）を有し、Ｖ１によりも支配された涙腺の反射性涙分泌を引き起こす。刺激過程は音波、超音波、機械、化学、光又はそのほかの涙嚢と鼻涙管の領域からの神経応答を誘導し得る手段によるものであってもよい。これら装置は少なくとも１つの生体刺激トランスデューサを有する刺激器本体又は刺激器を備える。ここで説明する刺激器を介して伝達される刺激は電気的、機械的、熱的、化学的、光的、磁気的等であってもよい。装置及びシステムをドライアイの治療に用いると、ここで開示されている方法は、涙嚢の粘膜と涙管の上部領域の粘膜を刺激することにより涙産生を増加して、ドライアイの症状を軽減させ、及び／又は眼の健康を改善するステップを含む。該方法はさらに、鼻涙反射を規則的に活性化させることでドライアイを治療するステップを含む。

別の一例では、被験者の涙嚢粘膜と鼻涙管の上部領域の粘膜を刺激する装置を１つ又は複数個含む。該装置は刺激器本体と刺激器本体に接続された生体刺激トランスデューサとを含む。刺激器本体は生体刺激トランスデューサを介して被験者に伝達する刺激を制御するコントロールサブシステムを含む。生体刺激トランスデューサは少なくとも該装置の遠端を含む。生体刺激トランスデューサは少なくとも１つの電極を含む。刺激は電気的であってもよい。電極はヒドロゲルを含む。電極は白金、銅、白金−イリジウム、金又はステンレス鋼のうちの１種又は複数種を含む。刺激は二相パルス波形である。該二相パルス波形は対称的である。二相パルス波形の周波数は約２０Ｈｚ−約８０Ｈｚである。生体刺激トランスデューサは刺激器本体に解放可能に接続される。刺激器本体は再使用可能であり、生体刺激トランスデューサは使い捨て可能である。該装置はユーザインタフェースを含む。ユーザインタフェースは、刺激の１つ又は複数のパラメータを調整するための操作機構を１つ又は複数個含む。追加的又は代替的に、ユーザインタフェースは１つ又は複数のフィードバック素子を含む。フィードバック素子は触覚フィードバック素子を含む。

本明細書に係る前記装置は、被験者の涙嚢粘膜と鼻涙管の上部領域の粘膜を刺激するためのシステムを備えてもよい。該装置は生体刺激トランスデューサと刺激器本体を有する刺激器を含み、該刺激器本体は電源と生体刺激トランスデューサを介して被験者に伝達する刺激を制御するコントロールサブシステムとを含む。電源は電池を含んでもよい。電源は充電式のものであってもよい。該装置はコントロールサブシステムを含む。コントロールサブシステムは電池、及びロジック・通信回路を含む。該装置は絶縁カップリングを含む。電源は充電式でのものあってもよい。絶縁カップリングは振動減衰素子であってもよい。刺激器は、刺激器からデータを検索するためのデータを記憶するためのメモリを含む。該装置は近端フェイスプレートを含む。該フェイスプレートは複数のセンサを含む。これらセンサは導電率を評価できる。該センサは分子センサであってもよい。該センサはバイオセンサであってもよい。フェイスプレートはアンテナを含む。該アンテナは通信アンテナであってもよい。該アンテナは無線周波数（ＲＦ）パワーアンプを含む。該センサはロジック・通信回路に電気的に接続される。アンテナはロジック・通信回路に電気的に接続される。生体刺激トランスデューサはロジック・通信回路に電気的に接続される。刺激器は中央排液内腔を含む。少なくとも該装置の遠端は柔軟な外部刺激器本体を含む。該刺激器本体は電極を有する領域を複数個含む。刺激器本体は少なくとも１つの遠端磁性部材を含む。該刺激器本体は第二装置に対応した少なくとも１つの遠端磁性部材を含む。第二装置は別の刺激装置を含む。

別の一例では、被験者涙産生方法は、被験者の少なくとも１つの涙点から医療機器を涙腺にインプラントするステップを含む。医療機器はフェイスプレート、生体刺激トランスデューサ、電源及びコントロールサブシステムを有する刺激器本体を含み、前記コントロールサブシステムは生体刺激トランスデューサを介して被験者に伝達する刺激物を制御する。該方法は、生体刺激トランスデューサを被験者の涙道系粘膜に接触するように位置決めして、生体刺激トランスデューサを介して刺激を伝達して涙を発生させるステップを含む。涙道系粘膜は涙嚢粘膜と鼻涙管の上部領域の粘膜を含む。該方法は、第二生体刺激トランスデューサを被験者の涙道系粘膜に接触するように位置決めするステップを含む。刺激は電気的であってもよい。刺激は、１秒−５分の期間にわたって送達され得、且つ５分の期間にわたるＳｃｈｉｒｍｅｒスコアは患者の基本的なＳｃｈｉｒｍｅｒスコアよりも少なくとも３ｍｍ大きくなり得る。いくつかの変形例では、５分間のＳｃｈｉｒｍｅｒスコアは、患者の基本的なＳｃｈｉｒｍｅｒスコアよりも少なくとも５ｍｍ大きい。刺激は二相パルス波形でもよい。二相パルス波形は対称的でもよい。刺激はパルス状であってもよい。該方法は、生体刺激トランスデューサを被験者の涙道系粘膜に接触するように位置決めして、生体刺激トランスデューサを介して刺激を伝達して、第二場合で涙を発生させるステップを含む。刺激は機械的であってもよい。刺激は化学的であってもよい。

別の一例では、被験者の眼健康を改善する方法は、生体刺激トランスデューサを被験者の涙道系に位置決めして、治療期間にわたり、１日に少なくとも１回、生体刺激トランスデューサにより刺激を被験者の涙嚢粘膜と鼻涙管の上部領域の粘膜に伝達するステップを含み、患者の眼健康を改善するために治療期間は少なくとも２日間以上を含み、眼健康の改善はドライアイ症状の軽減により測定可能である。前記生体刺激トランスデューサは少なくとも１つの電極を含み、且つ刺激は電気的であってもよい。一例では、眼表面疾患指数（Ｏｃｕｌａｒ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｉｎｄｅｘ）をもって軽減されたドライアイ症状を測定でき、且つ、治療期間において眼表面疾患指数は少なくとも１０％減少可能であり、治療期間は７日間を含んでもよい。眼表面疾患指数は治療期間内で少なくとも２０％低下できる。眼表面疾患指数を利用して軽減されたドライアイ症状を測定することができ、治療期間内で眼表面疾患指数は少なくとも４０％低下でき、治療期間は９０日間を含んでもよい。治療サイクルにおいて眼表面疾患指数は少なくとも５０％低下できる。刺激は鼻涙管反射を活性化できる。生体刺激トランスデューサは被験者の涙道系粘膜に接触するように位置決めされてもよい。生体刺激トランスデューサは被験者の涙道系粘膜に接触するように位置決めされてもよい。生体刺激トランスデューサは少なくとも１つの電極を含む。電気刺激は二相パルス波形を含む。二相パルス波形は対称的でもよい。二相パルス波形の周波数は約２０ＨＺ−約８０ＨＺである。刺激は機械的であってもよい。刺激は化学的であってもよい。刺激は熱であってもよい。

以下、明細書に組み込んで明細書の一部となる図面は、本開示の例示的な態様を説明し、明細書とともに本開示の原則を解釈する。これら図面は本開示の各態様を説明するためのものに過ぎず、本開示の制限として解釈すべきではない。

自然に生成された涙の３層を示している被験者の眼の側面図を示す。 被験者の眼と涙道系に関連する神経と血管の解剖学的特徴を示す。 被験者の眼と涙道系に関連する解剖学的特徴を示す。 本開示の複数の態様による刺激器の一例を示す。 本開示の複数の態様による刺激器の一例を示す。 本開示の複数の態様による刺激器のその他の一例を示す。 本開示の複数の態様による刺激器のその他の一例を示す。 本開示の複数の態様による刺激器のその他の一例を示す。 本開示の複数の態様による刺激器のその他の一例を示す。 被験者の涙道系内に位置する図９に示される刺激器の一例を示す。 本開示の複数の態様によるその他の刺激器の一例を示す。 本開示の複数の態様によるその他の刺激器の一例を示す。 被験者の涙道系内に位置する複数の刺激器を示す。

なお、以上の一般的な説明及び以下の詳細な説明は、例示的且つ説明的なものに過ぎず、本開示を限定するものではない。

本明細書に使用される用語「備える」、「含む」又はほかの任意の変化は、非排他的な包含を意図し、一連の素子を含むプロセス、方法、物体又は装置は該当素子だけではなく、明らかにリストされていないもの又はこれらプロセス、方法、物体又は装置固有の素子を含む。用語「例示的」は、「好ましい」ではなく、「例」を示す。

定義

本開示の理解を容易にするために、以下にいくつかの用語を定義する。本明細書において定義される用語は、当業者により一般に理解される意味を有する。たとえば、「１つ」、「１種」及び「該」などの用語は、単数の実体のみを指すことを意図するものではなく、具体例が例示のために使用され得る一般的なクラスを含む。本明細書における用語は、本開示の特定例を説明するために使用されるが、その使用は開示を限定するものではない。

本明細書において、「患者」又は「被験者」は、任意の生存生物又は非生存哺乳動物生物、たとえば、ヒト、猿、牛、羊、ヤギ、犬、猫、マウス、ラット、モルモット及び／又はそれらのトランスジェニック種を意味する。特定の態様では、患者又は被験者は霊長類であってもよい。ヒト被験者の非限定的な例は、成人、若年者、乳児及び胎児である。

本明細書に使用される「予防」又は「防止」は以下を含むが、それらに制限されない。（１）罹患リスク及び／又は罹患しやすいが、疾患の病状又は症候のいずれか又は全てをまだ経験していないか又は示していない被験者又は患者の疾患（たとえばドライアイ）の発症を阻害し、なお、阻害は部分的又は完全であり、及び／又は、（２）罹患リスク及び／又は罹患しやすいが、疾患の病状又は症候のいずれか又はすべてをまだ経験していないか又は示していない対象又は患者の疾患の病状又は症候の発症を遅らせる。

本明細書において、用語「眼健康」とは、乾燥及び関連する不快感を最小化また緩和させて、眼健康を維持するように、眼中の生理的（たとえば健康的）に正常な涙量、レベル及び／又は程度を回復又は保持することを指す。このような乾燥の最小化及び／又は緩和はドライアイに関連する少なくとも１種の症状、たとえば、眼内の刺痛、焼灼及び／又はチクチク感；眼の中や周りの粘液；煙や風による眼の刺激増加；目の疲れ；光に対する目の感受性；眼の赤み；眼中の異物感；コンタクトレンズの装着難しさ；過度の流涙；及びぼやけた視界を治療又は予防することができ、以上の症状は一日の終わりに、又は長期間焦点を合わせた後にしばしば悪化する。

本明細書に使用される「治療有効量」と「薬学的に有効な量」とは、疾患を治療するために被験者又は患者に投与するとき、該疾患に対する治療効果を果たす又は疾患又は病症の１つ又は複数のお症状（たとえば疼痛軽減）を緩和させるのに十分な量を意味する。

本明細書に使用される用語「治療」は被験者（患者）の治癒や疾患の根絶の場合に制限されない。むしろ、治療も症状の軽減、（所定の程度）患者及び／又は被験者の病症改善及び／又は疾患の進行遅延やその他作用を意味するものでもよい。治療は、疾患又は苦痛が治癒した場合に制限されるものではない。症状が緩和されていれば十分である。

本明細書に使用される用語「医療機器」、「インプラント」、「装置」、「医療用インプラント」、「インプラント／装置」などは、部分的又は完全に患者の体内に配置されて、１種又は複数種の治療又は予防を目的とする任意の物体を意味し、上記用途はたとえば、組織充填、組織刺激、造型、生理機能回復、疾患又は傷害により損害された組織の修復及び／又は回復、及び／又は治療薬の正常、傷害された及び／又は病理学的な器官や組織への送達を含む。医療機器は通常、生体適合性を有する合成材料（たとえば医療グレードのステンレス鋼、ニッケルチタン合金、チタン及び／又はその他金属；外因性ポリマー、たとえばポリウレタン、シリコーン、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、ＰＧＡ、ＰＣＬ等）から構成されるが、その他の材料も医療用インプラントの製造に用いられ得る。本開示は任意の特定の装置に制限されないが、特に本開示に関連する特定の医療機器やインプラントはステント（ｓｔｅｎｔ）、涙点プラグ、Ｃｒａｗｆｏｒｄチューブ、カテーテル、涙小管、眼部又はその他シャント（ｓｈｕｎｔ）を含む。いくつかの例では、標準結像装置を用いて現像できるように、装置は造影剤及び／又は１種又は複数種の不透明材料（たとえばｘ射線造影を可能にするバリウム）を導入してもよい。

本明細書に使用される用語「近」とは、原点（たとえば医師と涙道系インプラント装置の間）に位置する及び／又は原点に近づくように位置決めされる位置を意味する。言い換えれば、用語「近」は、患者又は被験者の体外に比較的隣接する位置、及び／又は、操作者、医師又は医療専門家に比較的接近する位置のことである。

本明細書に使用される用語「遠」とは、原点（たとえば医師に対して涙道系インプラント装置の後部）に位置する及び／又は原点から離れるように位置決めされる位置を意味する。言い換えれば、用語「遠」は、操作者、医師又は医療専門家から離れる位置、又は患者又は被験者の体外に比較的隣接する位置のことである。

本明細書に使用される用語「インプラントされた」とは、装置を完全に又は部分的にホスト内に配置した状態を指す。装置の一部がホストに至るか又はホスト外へ延伸する場合、装置は部分的にインプラントされることになる。

本明細書に使用される用語「生体材料」とは、本質的に任意の合成又は天然物質（薬物と異なる）又は物質の組み合わせであり、任意の時間にも、任意の組織、器官又は生体機能を治療、充填又は置換するシステムの全体又は一部として利用できる。

本明細書に使用される用語「生体適合性」とは、材料が特定の用途において適切なホスト応答を伴って作用する能力を指す。

本明細書に使用される用語「涙器」、「鼻涙排液システム」及び「涙排出系」とは、２つの小開口（たとえば涙点）を有する任意の接続された解剖学的構造を指す。たとえば、涙点は上眼瞼及び／又は下眼瞼中に位置し、この場合、これら小開口は小管（たとえば涙小管）に導入されて、該小管はさらに涙嚢１６に集まり、次に鼻涙管１８と呼ばれる導管（図２）に集まる。

本明細書に使用される用語「振動素子」は、電気エネルギーを機械的エネルギー又は振動エネルギーに変換して振動エネルギーを直接又は間接的に振動可能な部材に伝達する装置部材である。たとえば、一般的に、圧電物質は電気エネルギーを機械的エネルギーに変換できる偏光結晶（ｐｏｌａｒ ｃｒｙｓｔａｌ）材料である。圧電材料は様々な特定方向に振動波を放射し得る。セラミック圧電材料、たとえばニオブ酸ジルコニウム（ｚｉｒｃｏｎｉｕｍ ｎｉｏｂａｔｅ）は有用なものである。

本明細書に使用される用語「音波素子」とは、音波を発生できる振動素子装置の部材である。音波装置は一般的に約２０Ｈｚ−約２０ｋＨｚで作動している。

本明細書において、使用される用語「超音波素子」とは、超音波を発生できる振動素子装置の部材である。超音波装置は約２０ｋＨｚ−約数ギガヘルツの間の周波数で作動している。
説明
概要
ドライアイ候群

ドライアイは目に潤いと栄養を与える涙液が不足している状態である。涙液は、眼の前面（例えば、角膜、眼表面）の健康を維持したり、明瞭な視力を提供するために必要なものである。ドライアイに罹患する人は涙液が不十分であるか、または涙の質が悪かった。ドライアイは特に高齢者の中、発症率の高い慢性疾患である。Ｔｓｕｂｏｔａ， Ｋ． （１９９８） 「Ｔｅａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ ａｎｄ Ｄｒｙ Ｅｙｅ」， Ｐｒｏｇ． Ｒｅｔｉｎ． Ｅｙｅ Ｒｅｓ １７（４）， ５６５−５９６は、ドライアイの病症を詳細に説明しており、引用により本明細書に組み入れる。

眼瞼がまばたきするごとに、目の前面（すなわち角膜）に涙液が行き届く。涙液は潤いを与えて、眼の感染リスクを減少させ、眼に付いた異物を洗い落とし、眼表面を滑らかで透明に保持する。眼における過剰な涙液は眼瞼の内側角内にある小さな排液管に流れ込んで、鼻の後ろから排出される。ドライアイは涙液の産生と排出のバランスの崩れにより生じる可能性がある。

涙液量不足−涙液は眼瞼の中及び周囲のいくつかの腺により産生される。涙液の産生は、加齢、様々な病状、又は特定の医薬品又は処置の副作用により減少する傾向がある。風や乾燥した気候などの環境条件は、涙液の蒸発を増加させることにより涙液量に影響する。通常の涙液産生量が減少するか又は涙液が眼からあまりにも速く蒸発すると、ドライアイの症状が現れる。

涙液の品質低下−以下、詳述するように、涙液は、油、水、粘液の３つの層で構成される。各層は目の前面を保護して栄養を与える機能を果たす。滑らかな油層は水層の蒸発を防ぐのに役立つ一方、粘液層は目の表面上に涙を均一に広げるように機能する。３つの涙液層のいずれかが欠損していることにより、涙が急速に蒸発するか、又は角膜に均一に行き届かなくなる。これにより、ドライアイ症状を引き起こす。

ドライアイの最も一般的な形態は涙液の水層量が不十分であることによるものである。このような病症は乾性角結膜炎（ＫＣＳ）と呼ばれ、ドライアイ候群とも呼ばれる。

ドライアイに罹る人は、眼の疼痛、砂、痒み、又は灼熱、異物感、過剰な散水、及びぼやけた視界の病症がある。重篤なドライアイは目の前面を損傷して、視力を損なう可能性がある。

ドライアイの治療は、眼内の正常な量の涙液を回復又は維持して、乾燥及び関連する不快感を最小限に抑え、眼の健康を維持することを目的とする。
ドライアイの原因は何か？

６５歳以上の人の大部分は、ドライアイの一部の症状を経験している。ドライアイの発症原因が多数ある。これら原因には以下を含む。

年齢−ドライアイは自然な老化プロセスの一部である。６５歳以上の人の大部分は、ドライアイの一部の症状を経験している。

脱水−適切な水分補給（ｈｙｄｒａｔｉｏｎ）の欠如は、涙液産生不足をもたらし得る。

ホルモンの不足又は変化と性別−甲状腺疾患、閉経中のホルモン変化、アンドロゲン産生の減少、エストロゲン補充（ドライアイ症状態の改善と悪化の両方が報告されている）及び女性の場合、妊娠、経口避妊薬の使用及び更年期に起因するホルモン変化のいずれもドライアイを引き起こしやすい。

薬物使用−抗ヒスタミン剤、うっ血除去薬（ｄｅｃｏｎｇｅｓｔａｎｔ）、血圧治療薬、アレルギー薬、抗うつ薬（たとえばアミトリプチリン、ジアゼパムなど）、パーキンソン病治療薬、避妊薬、利尿剤、βレセプター遮断剤、睡眠薬、多くの鎮痛薬及び心臓リズムを調節する特定の医薬品により、生成される涙液量を減らす。

病状−関節リウマチ、糖尿病、甲状腺の問題のある人は、ドライアイを発症させる可能性が高い。また、眼瞼炎症（眼瞼炎）、眼表面炎症又は眼瞼の内又は外反転によりドライアイを深刻かさせる。角膜潰瘍（Ｃｏｒｎｅａｌ ｕｌｃｅｒ）及び感染症、結膜炎などの眼感染症。

その他の条件−ビタミンＡ欠乏、二次的流涙不足（たとえばリンパ腫、白血病、ＧＶＨＤ（インプラント後の移植片対宿主病）及び関節リウマチに関連する支障）、パーキンソン病、シェーグレン症候群（自己免疫疾患）、関節リウマチ、ループス、涙腺の欠損、糖尿病、サルコイドーシス、Ｓｔｅｖｅｎｓ−Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群及び酒さ。顔の酒さは通常眼性酒さに繋がり、眼瞼炎などの症状を引き起こす。

環境条件−煙、風、乾燥気候、高地、過度の日光照射、セントラルヒーティング、エアコン、ヘアドライヤー、タバコの煙、大気汚染への暴露、及び空の旅に出ると、涙液の蒸発を増加してドライアイを招く。長期間でコンピュータ画面を見たときなど、定期的にまばたきをしないと、目の乾燥にも繋がる。

低い瞬き率−瞬きは目の表面に涙を広げ、涙液産生を刺激する上で重要なことである。慢性の低い瞬き率はドライアイに関連する。コンピュータの使用、読書、及びテレビの視聴は、低い瞬き率に最も一般的に関連する３種類の活動である。

ほかの要因−コンタクトレンズの長期使用はドライアイの発症の１つの要因となる。ＬＡＳＩＫなどの屈折眼科手術は、涙液産生を減らし、ドライアイを引き起こす可能性がある。ＬＡＳＩＫや光屈折角膜切除術（ＰＲＫ）などの視力矯正手術の一時的又は永続的な副作用が挙げられる。
ドライアイはどのように診断されるか？

ドライアイは、総合的な眼検査により診断できる。特に眼により生じた涙の量と品質についての評価テストは以下を含む。病歴として、患者が経験しているすべての症状及びドライアイを引き起こす可能性のある一般的な健康上の問題、薬物使用又は環境要因の存在を決定する。眼の外部検査として、眼瞼構造とブリンクダイナミクスを含む。明るい光と拡大法により眼瞼と角膜を評価する。涙の量と品質を測定して異常を検索する。涙の流動をうまく観察して涙の不足による眼の外表面のすべての変化を強調するために、特殊な染料を眼に注入する。
Ｓｃｈｉｒｍｅｒテスト

Ｓｃｈｉｒｍｅｒテストは眼が眼の潤いを保持するのに十分な涙を産生しているか否かを決定する。眼が非常に乾燥し又は眼が過度に排出する場合、このようなテストは適用できる。被験者に対してリスクがない。陰性（５分間内でろ紙の湿度は１０ｍｍ超える）テスト結果は正常である。２つの眼は通常同一量の涙を分泌する。

Ｓｃｈｉｒｍｅｒテストは紙片を眼に挿入して数分間放置することにより涙産生を測定する。実際のステップには差異が許可される。２つの眼を同時にテストする。通常、該テストは、小さな紙片を下眼瞼（下円蓋（ｉｎｆｅｒｉｏｒ ｆｏｒｎｉｘ））内にセットするステップを含む。目を５分間閉じる。次いで紙を取り出して湿潤の度合いを測定する。紙からの刺激による流涙を防ぐために、局所的麻酔剤を濾紙を眼に入れる前に実施する場合がある。麻酔薬の使用は、基礎涙液分泌物のみが測定されることを確保する。この技術は、基本的な涙液の機能を測定する。

若者は、通常、各紙片を１５ｍｍ湿らせる。涙液減少（ｈｙｐｏｌａｃｒｉｍａｔｉｏｎ）は老化に伴って起こるため、正常な高齢者の３３％が５分で１０ｍｍしか濡らさない。シェーグレン症候群の被験者は、５分で５ｍｍ未満濡らす。
Ｓｃｈｉｒｍｅｒテストの代替案

この試験は１世紀以上にわたり実施されてきたが、いくつかの臨床研究では、ドライアイを患う多数の患者を適切に特定していないことが示されている。涙液産生と機能についてのより良好なテストが新たに出現している。

テストの１種はラクトフェリン（ｌａｃｔｏｆｅｒｒｉｎ）と呼ばれる鉄結合分子を測定する。この分子の量は、涙液産生と密接に関連しているようである。涙液産生が少ないか又はドライアイに罹った症患者では、この分子のレベルが低い。このテストはドライアイに対する特定の治療戦略を提供できるため、ドライアイ被験者に特に有益であり得る。

涙中のリゾチーム（通常、涙に見られる酵素）の含有量を測定してもよい。

別のテストは、眼に配置されている染料を含むフルオレセイン点眼剤に関する。該染料は２分以内で涙とともに涙管を介して鼻に流出する。患者が鼻に染料を流すのに十分な涙がない場合、より長い時間はかかる。眼から流出する染料量をより正確に測定できる新しいテストもある。
反射性涙分泌

反射性涙分泌は涙腺に対する強い物理的又は感情的な刺激により生じることである。このようにして生成された涙は、角膜及び結膜上皮の増殖や分化に必須なビタミンＡや表皮成長因子（ＥＧＦ）などの成分を含む。基本涙分泌が減少して、眼表面の乾燥が促進されても、反射性涙が存在すると、眼表面上皮に適切な上皮創傷治癒に必要な物質を提供できる。

試験片が角膜、結膜炎及び瞼縁縁を刺激する局所麻酔を伴わないＳｃｈｉｒｍｅｒテストは、一般に反射性涙分泌を測定するために使用されている。しかし、０ｍｍの結果は必ずしも患者が反射性涙を生成することができないことを意味するわけではない。Ｓｃｈｉｒｍｅｒに説明している反射性涙分泌の測定は、４％のコカインで眼表面を麻酔した後、ラクダの毛ブラシで鼻粘膜を刺激することにより行われる。最大反射性涙分泌を測定するために、Ｓｃｈｉｒｍｅｒ ＩＩテストは、麻酔薬を使用せずに綿棒で鼻粘膜を刺激するように改良されている。反射性涙分泌が非侵襲的であるか又は従来のＳｃｈｉｒｍｅｒテストがより正確であると考えられるため、Ｓｃｈｉｒｍｅｒ ＩＩテストはほとんど使用されないが、反射性涙分泌ができない患者が存在することが見出されており、このような患者に対して麻酔薬を使用せずに鼻の粘膜を刺激することは重要なテストになる。
ドライアイはどのように扱われるか？

軽度のドライアイの症例を管理及び治療するために使用される主なアプローチの１つは、非処方人工涙液を使用して涙を補充することである。

ドライアイは慢性疾患であるが、検眼医が眼を健康に維持して、より快適に保ち、視力を悪影響から保護するように処方することができる。ドライアイを管理及び治療するための主な方法としては、涙補充、涙保存、涙液産生増加及びドライアイを引き起こす眼瞼や眼表面の炎症の治療を含む。

涙補充−軽度のドライアイは通常非処方の人工涙を利用して対処できる。このような人工涙は、天然涙の産生を補充するために頻繁に使用できる。眼にさらなる刺激を与える添加剤の含有量が少ない防腐剤不含人工涙が好ましい。しかしながら、人工涙だけでは効かない難治性ドライアイに罹る人もいる。その場合、付加的な手段を用いてこのようなドライアイに対処しなければならない。

涙保存−ドライアイの症状を軽減するためのさらなるアプローチは眼の自然涙をより長く保つことである。これは、涙管（涙は通常涙管から流出する）を閉塞することにより実現できる。必要に応じて、取り外し可能な小型シリコーン又はゲルプラグで涙管を閉塞してもよい。また、涙管を永久的に閉塞するための外科的処置も使用できる。いずれにしても、眼の涙をより長く保ち、ドライアイに関連する問題を軽減することが目的である。

涙液産生の増加−検眼医によれば、涙液の産生を増やすのに役立つ処方点眼薬及びω−３脂肪酸栄養補充剤が推薦される。

眼瞼又は眼表面炎症の改善及び治療−好ましくは処方点眼液又は軟膏、温湿布や眼瞼マッサージ、又は眼瞼洗剤を用いて眼表面周囲の炎症を減少させる。
セルフケア

ドライアイ症状を減少させるステップは以下を含む。長期間閲覧するか又はコンピュータ画面を見るとき、定期的にまばたきをする。職場や自宅で空気中の湿度を高める。屋外でサングラス、特にフレームデザインを備えたサングラスを着用することで、風や太陽にさらされることを減らす。必須脂肪酸を含む栄養補助食品を使用することは一部の患者のドライアイ症状を軽減するのに役立つ。毎日たくさんの水（８−１０杯）を飲んで脱水症状を避ける。
反射性涙分泌の直接誘発による涙刺激

鼻毛様体神経は上軌道裂の下部から軌道に入り、外側直筋の両頭の間に位置する。次に視神経９８（頭蓋神経ＩＩ）を横切って、内側直筋の上縁に沿って前進する。最後に、神経終末が前篩骨神経８４と滑車下神経に分岐する。

鼻毛様体神経は以下の大量の枝を形成する。以下のとおりである。
毛様体神経節に連通するコミュニケーション枝（Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｎｇ ｂｒａｎｃｈ）：このようなコミュニケーション枝は実際に眼球から生じた複数の感覚繊維からなる。このような繊維は短い毛様体神経を経由して毛様体神経節に至る。次に連続して毛様体神経節を経て、コミュニケーション枝を経由して鼻毛様体神経に入る。

長い毛様体神経：このような長い毛様体神経は鼻毛様体神経から生じた２つ又は３つの小枝であり、鼻毛様体神経は軌道内の視神経９８を横切る。このような長い毛様体神経は短い毛様体神経に沿って前進して、眼球の強膜を貫通する。次に強膜と脈絡膜の間で虹彩に至るまで前進し続ける。このような神経は瞳孔拡張筋の交感神経繊維を含む。従って、瞳孔反射（光反射）に対して作用する。

後篩骨神経８５：該鼻毛様体神経の枝は蝶形骨と篩骨洞に供する。

滑車下神経：上斜筋のプーリー（滑車）の下方に前進して且つ上眼瞼の内側部分の皮膚を支配する鼻毛様体神経の末端枝である。鼻の隣接部分を支配する。

前篩骨神経８４：鼻毛様体神経の末端枝である。前篩骨孔を貫通して篩骨の篩状板の上面の前頭頭窩に入る。次に該神経は鶏冠近傍にあるスリット状の開口部を経て鼻腔に入る。ここに粘膜を供給する。粘膜が提供された後、前篩骨神経８４は鼻骨の下側境界面に外部鼻枝として現れる。ここでは、鼻の皮膚を鼻の先端まで供給する。
排出系の神経供給

涙嚢１６に至った感覚神経が滑車下神経に由来し、鼻毛様体神経の末端枝、すなわち、第五脳神経の眼神経の枝（Ｖ１）である。鼻涙管１８の下部は第五脳神経の上顎部の前上歯槽枝（Ｖ２）からの感覚を受ける。

涙腺２（涙腺神経９２）と涙嚢１６（滑車下神経）の神経支配の間に生理的関係が存在してもよく、いずれも第五脳神経の眼部の枝である。それは、涙嚢１６の破壊により涙液分泌減少を引き起こす原因、及び、涙嚢炎による流涙が病変した涙嚢１６及び閉塞による反射性刺激により引き起こされる原因になる（たとえば、Ｗｈｉｔｎａｌｌ，Ｓ． Ｅ． （１９３２），Ｔｈｅ Ａｎａｔｏｍｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｏｒｂｉｔ ａｎｄ Ａｃｃｅｓｓｏｒｙ Ｏｒｇａｎｓ ｏｆ Ｖｉｓｉｏｎ ２ｎｄ ｅｄ．，ｐｐ ２０８−２５２、 Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ；及びＩｗａｍｏｔｏ，Ｔ．及びＪａｋｏｂｉｅｃ，Ｆ．（１９８２） 「Ｌａｃｒｉｍａｌ Ｇｌａｎｄｓ，」Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，Ｈａｒｐｅｒ ＆ Ｒｏｗ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ参照、全内容がそれぞれ引用により本明細書に組み入れる）。

本開示は、涙液排出経路（涙点１０から鼻涙管１８まで）に存在するインプラントに関し、該涙液排出経路は涙嚢１６の粘膜と鼻涙管１８（滑車下神経Ｖ１の末端枝により支配される）上部領域の粘膜を刺激して、同様にＶ１により支配される涙腺２の反射性涙分泌を引き起こす。刺激過程は、音波、超音波、機械、化学、光又は涙嚢１６と鼻涙管１８の領域から神経反応を誘発可能なほかの方式により行われる。また、刺激作用は延びて内側組織を通過して、同様にＶ１の末端枝により提供され且つ反射性涙分泌を引き起こせる鼻中隔に影響を及ぼすことが可能である。具体的に、ターゲット神経終末（鼻毛様体の１枝）は前篩骨神経８４であり、感覚神経支配を鼻腔粘膜に提供する。

本開示の態様によれば、インプラントされた医療機器は涙道系刺激器として設計できる。該部材は生体刺激トランスデューサとフェイスプレートを含む涙道系装置であって、関連する拡張可能な部材をも含み、インプラントされることができ、涙道系の解剖学的特徴に合わせるように遠端を拡張可能にし、且つ近端フェイスプレートを上涙点又は下涙点１０に当接される涙膜に近づける。

ドライアイを治療するために、眼への薬物投与を必要とする場合が多い。従来の投与方法は眼表面の局所に点眼薬を滴下することである。局所に点眼薬を滴下する方法は有効であるが、効率が低い。例を挙げると、点眼薬を眼に適用すると、結膜嚢（すなわち、眼と眼瞼の間にある袋）からこぼれることはしばしば発生し、それにより、相当の一部が眼瞼縁からこぼれて頬に流れて損失されてしまう。また、眼表面に残された相当の一部の点眼薬は涙小管に流されて通過して、眼に作用を与える前に薬物濃度が希釈されてしまう。さらに、局所投与薬物は通常、投与してから２時間後に最大の眼部効果になり、それ以降、薬物を追加すべきであるものの、一般的には、予測される治療効果を維持するための追加投与が実施されない。

眼部の管理し難さから、多くの場合、患者は規定通り点眼薬を使用していない。この乏しい服薬遵守は、例えば、点眼薬の使用により引き起こされて患者が感じる刺痛や焼灼感による可能性がある。自分の眼に点眼薬を滴下しにくい原因の一部は眼を保護する正常な反射である。従って、１滴又は複数滴は眼内に滴下できないことがある。関節炎、不安定性や視力低下が原因で、高齢患者は点眼薬を使用するときに他のトラブルがある。子供や精神障害者も同様である。

ドライアイはすでに流涙が眼から涙小管１２に入って通過することを遮断することにより治療されている。このような方法には、涙点１０を縫合して閉塞させるか、又は電気又はレーザを用いて焼灼して涙点１０を閉塞させることで涙小管１２を閉じる。このような方法は涙の流動を抑制してドライアイに対する理想的な治療効果を実現できるが、再建手術の欠如により不可逆的である。

眼の管理とは異なる分野では、呼吸関連（例えば、アレルギー）疾患又は障害の制御は、反復手動消化又は薬物の他の摂取をしばしば必要とするので、患者の服薬遵守の欠如又は非局所薬物送達により無効になる可能性がある。
涙点閉塞による涙液産生への効果、涙液クリアランス（ｔｅａｒ ｃｌｅａｒａｎｃｅ）及び正常被験者の眼表面の感覚

眼刺激（ｏｃｕｌａｒ ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ）は眼科医が見られる共通の苦情である。刺激症状の発展メカニズムがまだ不明であるが、眼刺激を感じるほとんどの患者は、涙膜の不安定性を示す涙液分裂時間の減少が見出されている。これは水性涙欠乏症、マイボーム腺疾患又は他の不明な原因による脂質涙欠乏症の結果である可能性がある。最近、フルオレセインの遅延した涙液クリアランスは、（水性涙産生とは無関係の）眼刺激症状と強く相関することが示されている。接触に対する角膜及び結膜の感受性はいずれも涙液クリアランスが悪化するにつれて低下することが判明した。さらに、涙液中の炎症誘発性サイトカインであるインターロイキン−１ａの濃度は、涙液クリアランスの進行的な遅延とともに増加することが示されている。これらの知見は、涙液クリアランスが遅れると、眼表面の触覚に影響を与えて刺激症状を引き起こす慢性眼表面炎症を引き起こす可能性があることを示唆している。これらの知見から分かるように、眼刺激の治療として眼の表面環境調節に注目すべきである。

眼刺激に対して最も一般的に使用される治療法は人工涙の点滴であるが、涙が蒸発したり涙器を通って排液するので、短時間しか症状を改善できない。涙点閉塞は、自然に発生した涙を保存し、また人工涙の接触時間を延長させるために使用する簡単な方法である。該方法は、上昇した涙浸透圧及び眼表面のベンガル染色を低下させることが示されており、水性涙の保持による涙液量の増加と一致する。涙点閉塞は、涙液流路の単純な機械的閉塞に加えて、涙液生理に影響を及ぼし得る。涙点閉塞後の涙液ターンオーバーの減少が涙液排出又は涙液産生減少による可能性があるような報道があった（たとえばＹｅｎ，Ｍ．Ｔ．等人（２００１）「Ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｐｕｎｃｔａｌ Ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ ｏｎ Ｔｅａｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ、 Ｔｅａｒ Ｃｌｅａｒａｎｃｅ、 ａｎｄ Ｏｃｕｌａｒ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｓｅｎｓａｔｉｏｎ ｉｎ Ｎｏｒｍａｌ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ，」 Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１３１（３），３１４−３２３、その全内容が引用により本明細書に組み入れる）。不思議なことに、涙排出系の完全な閉塞の場合、流涙（ｆｒａｎｋ ｅｐｉｐｈｏｒａ）を引き起こすことがない。これらの知見は、涙点閉塞が涙液及び眼表面の生理に対して、不明であるが有益な作用を果たすことを示唆している。本研究の目的は、一時的な涙点閉塞による正常被験者の涙液産生、涙液クリアランス及び眼表面の感覚に及ぼす影響を評価することであった。

シリコーンプラグによる一時的な涙点閉塞は、眼の刺激症状を有する患者、特に涙が深刻に不足している患者の病症を軽減できる簡単な方法である。涙点閉塞の治療メカニズムは、涙流出路を閉塞することにより眼内涙膜の水性成分を増加させることであると一般的に信じられている。研究から明らかなように、涙点閉塞もまた眼表面の感覚及び涙液産生に大きな影響を与える。実際、Ｙｅｎの研究結果は、涙点閉塞が眼表面と涙腺１２との間のコミュニケーションに影響を与えることを示唆している。

Ｙｅｎの研究結果からさらに明らかなように、涙点閉塞が涙液分泌に影響を与える可能な１つのメカニズムが、眼表面感覚を減少させることによるものであることを示している。涙点閉塞後に眼表面感覚が減少することが見出された。下部涙点１０のみが閉塞した場合、結膜感覚は有意に減少したが、この群の被験者では角膜感覚の変化は認められなかった。Ｃｏｃｈｅｔ−Ｂｏｎｎｅｔ触覚計の感度が角膜感覚における微妙な変化に対して不十分であることはこの知見の原因の１つである。角膜は結膜と比較してはるかに大きな感覚神経支配を有する。触覚計は０−６スケールしかないので、角膜感覚の変化がこの器具で測定するのに十分な大きさではないことは妥当である。角膜感覚の任意の測定可能な変化の欠如に関する別の考えられる解釈は、一方の眼の単一涙点１０の閉塞が、角膜感覚の測定可能な低下を生じさせるのに十分でないことであり得る。一方の眼の涙点１０が両方とも閉塞されたとき、結膜及び角膜感覚が減少することが最初から認められた。しかし、これらの正常被験者では、試験終了時に眼表面感覚が閉塞前のレベルに回復し始めた。この知見は、眼表面感覚のすべての変化を正常にするための自己調節機構が存在することを示唆している。このメカニズムは、複数の研究で角膜感受性低下が見られているため、眼刺激患者では欠陥があるかもしれない。

涙点閉塞後、Ｓｃｈｉｒｍｅｒ １テストにより測定された感覚刺激涙産生も同時に減少することは、Ｙｅｎにより見出された眼表面感覚の低下と一致する。一方の眼の涙点１０が両方とも閉塞した被験者では、眼の表面感覚と同様に、観察期間の終わりに涙産生が安定し始めた。いくつかの臨床的報告は、涙産生及び眼表面からの涙流出が関連していることを示唆している。涙排出系の後天性閉塞患者には流涙症状はめったにない。先天性涙点欠如患者では顕著な流涙が発生するという報告がある。Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ及び同僚らにより、涙ターンオーバーの減少が涙点閉塞後の流涙の主観的症状の減少と相関することを指摘した。涙腺２による涙液産生は主に、眼表面、付属腺及び鼻粘膜を支配する三叉神経からの感覚神経刺激により駆動される。Ｙｅｎの研究結果から明らかなように、眼表面、涙液流出路、又は鼻粘膜に、涙液産生を制御するフィードバック機構に関与する受容体が存在する可能性があることを示唆している。Ｙｅｎが正常被験者において見出されたことと逆に、いくつかのドライアイ患者の涙点閉塞後のＳｃｈｉｒｍｅｒ １テストスコアが増加するとの報告がある。一部のドライアイ患者の涙液不足の原因は、眼表面又は涙液排出装置からの涙腺涙液分泌への過剰なフィードバックにある可能性がある。これらの被験者に対しては、涙点閉塞はこのプロセスを逆転できる。

Ｙｅｎの研究による興味深い知見は、涙産生及び眼表面感覚の減少が対側の非閉塞眼でも測定されたことである。片側性神経栄養性角膜炎の患者で反対側眼における涙産生の減少が報告されている。涙産生の交差感覚刺激が仮定されており、一方の眼の三叉神経刺激が両側感覚刺激による涙液産生を減少させる。別の可能性は、涙液産生の中央制御が存在することである。第３の可能性は、減少した眼表面感覚が瞬き率の低下をもたらし、涙膜蒸発の増加を促進することである。片側涙点閉塞が対側眼の眼表面感覚に影響することは珍しいことである。片側性神経栄養性角膜炎に罹る同一患者が正常な眼にほぼ正常な角膜感覚スコアを有すると報告されている。おそらく、涙点閉塞後に観察された対側眼における涙液産生減少がこの感覚減少につながる。これは、水性涙液欠乏症患者で観察された涙産生と眼表面感覚との間の相関性と一致する。別の可能性は、涙液クリアランスの減少が、涙膜中のオピオイドペプチドや炎症性サイトカインなどの、眼内表面の感覚神経の閾値に影響する因子の蓄積をもたらすことである。さらに別の可能性は、涙液浸透圧の変化が眼表面の感覚神経に作用して感覚を減少させることである。閉塞した眼と同様に、対側眼では眼表面の感覚及び涙産生が経時的に閉塞前のレベルに戻った。このことは、涙産生の調節が動的プロセスであり、涙のホメオスタシスを維持するように機能する自己調節プロセスが存在することを示している。

Ｙｅｎの研究によれば、涙点閉塞が眼の刺激を有する全ての患者にとって適切な治療でないことが示唆されている。眼刺激を訴える患者には、しばしば「ドライアイ」という一般的な診断が与えられる。しかしながら、眼刺激は、マイボーム腺機能不全のような他の原因があり得る。前炎症性サイトカインであるインターロイキン−１ａの濃度が涙液クリアランスの減少につれて涙液中で増加することが見られている。場合により、眼刺激は慢性眼表面炎症により引き起こされることがあり、これらの患者の場合、涙点閉塞は涙液クリアランスをさらに遅らせ、涙液中の病原因子の濃度を増加させることにより症状を悪化させる恐れがある。抗炎症療法はこれらの患者にとって好適な治療対策である。なお、正常被験者の場合は下涙目点閉塞だけでは、涙液クリアランスを有意に変化させなかった。したがって、ドライアイの患者に対して、治療を目的とする涙点閉塞の影響を評価するために、さらなる研究が必要となる。眼表面／涙腺一体化ユニットの調節についてより多くの知識が得られるにつれて、どのようなドライアイ患者が涙点閉塞により恩恵を受けるか、どのような患者が悪影響を受けるかについての新たなパラダイムが浮かび上がることが期待できる。

涙腺からの涙産生は涙器の刺激に繋がるようである。涙器を閉するプラグが植え込まれると、粘膜が刺激を受けなくなり、反射弓が信号を送信して、涙腺２をトリガーさせて涙産生停止を引き起こす。これは、本明細書に記載の装置を用いて粘膜を刺激することにより、粘膜が涙が入ってきていることを指示する信号を送信して、より多くの涙産生を引き起こすことを示すと考えられる。
図面の詳細な説明

本明細書では、涙嚢１６の粘膜及び鼻涙管１８の上部領域の粘膜に刺激を提供することにより、１種又は複数の疾患（ドライアイ）を治療するための装置、システム及び方法を説明している。一例では、該装置はインプラント可能である。また、１つの眼に複数の装置を埋め込むことができる。一例では、２つの装置がインプラント可能であり、各装置は眼の各涙点を介してインプラントされる。一例では、２つの装置はインプラント後に磁気的に接続され得る。さらに、これら装置は刺激器本体と生体刺激トランスデューサを含み、生体刺激トランスデューサは１つ又は複数の刺激伝達領域を含む。本明細書に記載の刺激装置により送達される刺激は、いくつかの変形では電気的であってもよく、他の変形例では、機械的、熱的、化学、光、磁気的などであってもよい。装置及びシステムをドライアイの治療に用いると、方法は、涙嚢１６の粘膜及び鼻涙管１８の上部領域の粘膜を刺激して、涙産生を増加させて、ドライアイの症状を軽減させ、又は眼の健康を改善するステップを含む。

一例では、本開示はインプラント（たとえば、医療機器、刺激器本体）を含み、鼻涙系（涙点１０、涙小管１２、涙嚢１６）内と鼻腔外に存在（たとえば位置決め）する。該装置は振動エネルギー（音波、超音波）又はほかの刺激（たとえば高温又は低温、機械的ストレッチと機械的緩和及び／又は周囲粘膜と隣接構造を刺激する分子伝達等）により周囲粘膜を刺激できる。次に、刺激は鼻毛様体神経を介して反射弓を発生させることで涙腺２による涙分泌を誘導する。刺激は遠隔センサ通信によりコマンドに基づいて伝達されてもよく、又は、特定の予めプログラミングされたスケジュールで伝達されてもよい。該装置は低侵襲手術を介して取り外し可能である。別の一例では、刺激は内側眼角の肉阜１３に直接提供される。１つの構成では、該装置は内部と外部（遠隔）のポートと通信してデータを送信／受信する複数のセンサを含む。さらに、該装置は、短期間（数時間から数日）から長期間（数ヶ月から数年）使用が可能である。一例では、該装置は生分解性であるか、又は生分解性ではない医療グレードのポリマー及び／又は合金（たとえば、シリコーン、アクリル樹脂、ヒドロゲル、ＮｉＴｉ、チタン、鋼、金等）から成る。

図１は、自然に産生された涙を３層含む被験者の眼６の側面図を示す。例えば、図１に示すように、自然に産生された涙は外側の油層６Ａ、中間水層（例えば、水層）６Ｂ及び内側の粘液層６Ｃからなり、被験者がまばたきをするたびに、眼６の表面（例えば、眼表面）に行き届いて、潤いを与えて、異物を洗い流し、感染のリスクを減らし、眼６の表面を滑らかで透明に保つ。

図２は被験者の眼６と涙器に関する神経と血管の解剖学的特徴を示す。これら神経及び血管は鼻背動脈８０、前頭葉８１、内側眼瞼８２、上眼窩（ｔｈｅ ｓｕｐｒａｏｒｂｉｔａｌ）８３、前篩骨神経８４、後篩骨神経８５、筋肉８８、眼球８９、毛様体９０、網膜中心動脈９１、涙神経９２、頬骨枝９４、眼部９６、内頸動脈９７、涙腺２及び視神経９８を含む。

図３は試験者の眼６の涙器に関するほかの解剖学的特徴を示す。図に示されるように、涙腺２は各眼６の軌道外側の上部分内に位置する。涙腺２は軌道（例えば、上部）２Ａと眼瞼（例えば、下部）２Ｂを含む。涙腺２は涙４の水層６Ｂを分泌して、１つ又は複数の通路又はダクト８を介して涙腺２から眼６の表面へ輸送される。涙４は眼６から排出されて、鼻涙排液システムを通って半月皺襞１１と涙腺丘１３に流れ、鼻涙排液システムは涙乳頭（たとえば、上涙乳頭１０Ａ又は下涙乳頭１０Ｂ）に位置する２つの涙点１０を含む。涙点１０はそれぞれ涙小管１２に流体連通する小孔又は小開口を含む。涙小管１２は涙嚢１６と合流して流入し、涙嚢１６はさらに鼻涙管１８に流体連通している。

涙液産生を誘導するために、１つ又は複数の装置を鼻涙排液システム内に設置して涙腺２を促進又は刺激できる。たとえば、図４は本開示の態様による医療機器１００、たとえば刺激装置の一例を示す。装置１００は近端１０４と遠端１０３の間に延びている刺激器本体１１２を含み、約１ｍｍ−約３０ｍｍの長さを有する。一部の構成では、たとえば、刺激器本体１１２の長さを約２５ｍｍ−約３０ｍｍにすることで、刺激器本体１１２は延伸して涙点１０、涙小管１２を通り、涙嚢１６及び／又は鼻涙管１８に入る。しかしながら、ほかの構成では、刺激器本体１１２は約１ｍｍ−約１０ｍｍの長さを有する。刺激器本体１１２の直径が約２５０μｍ−約１．５ｍｍである。刺激器本体１１２は、近端１０４から遠端１０３へ延びている方向において狭くなるような円錐状（たとえば長さに沿って変化している直径又は寸法を有する）とされてもよい。いくつかの例示的な構成では、刺激器本体１１２の最遠端はインプラントを容易にするように約５００μｍであってもよく、以下、それについて詳述する。

装置１００は電源１１０とコントロールサブシステム１０８を含み、コントロールサブシステム１０８はコントロールサブシステム１０８に電子通信可能な遠端生体刺激トランスデューサ１１３を含む。いくつかの態様では、電源１１０は電池を含み、コントロールサブシステム１０８は少なくともロジック・通信回路を含む。拡張フェイスプレート１０５は装置１００の近端１０４に位置し、且つ、コントロールサブシステム１０８に電子通信可能な少なくとも１つのセンサ１０６と少なくとも１つのアンテナ１０７を含む。刺激器本体１１２とフェイスプレート１０５は一体式の連続構造として成形できる（たとえば押出、プレス等）。又は、一部の構成では、刺激器本体１１２は任意の適切な方式、たとえば、接着剤、機械的接合又は溶接でフェイスプレート１０５に接続されてもよい。一例では、装置１００はさらに絶縁カップリング１１１を含む。

図５は本開示の態様による別の医療機器２００、たとえば刺激装置の一例を示す。装置１００と同様に、装置２００は刺激器本体１１２を含み、刺激器本体１１２は電源１１０とコントロールサブシステム１０８を含み、該コントロールサブシステム１０８はコントロールサブシステム１０８に電子通信可能な遠端生体刺激トランスデューサ１１３を含む。電源１１０は電池を含み、コントロールサブシステム１０８は少なくともロジック・通信回路を含む。装置１００と同様に、装置２００は近端１０４のフェイスプレート１０５を含む。フェイスプレート１０５はコントロールサブシステム１０８に電子通信可能な少なくとも１つのセンサ１０６と少なくとも１つのアンテナ１０７を含む。一例では、装置２００はさらに絶縁カップリング１１１を含む。刺激器本体１１２はさらに中央排液内腔２２０を含む。一態様では、少なくとも装置２００の遠端１０３は柔軟性である。さらに、刺激器本体１１２はさらに拡張可能な部材１１４を含む。拡張可能なユニット１１４は内腔１１８を通ってフェイスプレートポート１１７に接続される。さらに、一部の構成では、刺激器本体２００はさらに内腔１１９によりフェイスプレートポート１１７に接続される治療薬リザーバ１１５を含む。いくつかの態様では、刺激器本体１１２はさらに複数の電極１１６を有する複数の領域を含む。１つの構成では、刺激器本体１１２はさらに少なくとも１つの遠端磁性部材２２１を含む。

図６−９は本開示の態様による他の刺激器の例を示す。たとえば、図６に示されるように、例示的な刺激装置は近端２２と遠端２４の間に延びている本体２０を含む。本体２０は約１ｍｍ−約３０ｍｍの長さを有する。一部の構成では、たとえば、本体２０の長さを約２５ｍｍ−約３０ｍｍにすることで、本体２０は延伸して涙点１０を貫通し、涙小管１２を通り、涙嚢１６及び／又は鼻涙管１８に入る。しかしながら、ほかの構成では、本体２０の長さは約１ｍｍ−約１０ｍｍである。本体２０は約２５０μｍ−約１．５ｍｍの直径を有する。図に示されるように、本体２０は、近端２２から遠端２４へ延びている方向において狭くなるように、円錐状（たとえば長さに沿って変化している直径又は寸法を有する）とされてもよい。いくつかの例示的な構成では、本体２０の最遠端は、インプラントを容易にするために、約５００μｍであってもよく、それについて以下、詳述する。

近端２２はフェイスプレート２６にカップリングされるか又はフェイスプレート２６と一体成形される。たとえば、一部の構成では、本体２０とフェイスプレート２６は一体式の連続構造として成形される（たとえば押出、プレス等）。又は、特定の構成では、任意の適切な方式、たとえば接着剤、機械的接合又は溶接により、本体２０をフェイスプレート２６に接続する。図６に示されるように、本体２０に対して、フェイスプレート２６は拡大される。つまり、フェイスプレート２６は直径方向の寸法（たとえば直径）が本体２０の直径方向の寸法（たとえば直径）より大きい。従って、フェイスプレート２６はフランジ、カラー及び／又はボスを含み、鼻涙管排液システムの隣接する（たとえば当接される）涙点１０を収納でき、それについて、以下、詳述する。従って、フェイスプレート２６はまた涙点１０の一部を閉塞するか又はブロックするように機能して、涙の涙点からの排出を防止できる。特定の構成では、図６に示されるようにフェイスプレート２６は円形、曲面形又は非平面であってもよい。従って、刺激装置は全体として非侵襲的である。フェイスプレート２６は塗膜を含んで、又は光活性材料（未図示）を浸漬してもよい。このような光活性材料は、たとえば、適切なエネルギー源（たとえば日光及び／又は特定波長の紫外線（たとえば青光））を印加することにより活性化（たとえば励起）されるフルオレセインを含む。活性化後、光活性材料は可視スペクトル範囲にある光を発光できる。このように、ユーザが光活性物質から発光する光を観察することによりフェイスプレート２６が涙点１０中又は適当涙点１０近傍に設置されることを確認できる。

本体２０とフェイスプレート２６は１種又は複数種の生体適合性材料、たとえば、医療グレードのステンレス鋼、チタンニッケル合金、チタン等；及び／又はポリマー、たとえばポリウレタン、シリコーン、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ乳酸−ポリグリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、及び／又はポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を含む。一部の構成では、抗菌剤又はその他治療剤（未図示）は本体２０及び／又はフェイスプレート２６の少なくとも一部の外表面にコーティング又は浸漬することにより、微生物などの成長を防止できる。必要に応じて、本体２０及び／又はフェイスプレート２６はマイクロパターン化（たとえば製造）により凹溝、凹み又はほかの不規則的な表面形状（未図示）が形成されてもよい。このような凹溝は約１μｍ−約５０μｍの深さを有し、周囲組織と接触する総表面積を減少できる。このような凹溝はさらに細菌の本体２０及び／又はフェイスプレート２６の外表面への付着を防止できる。追加的又は代替的に、二酸化チタン、銀、又はほかの類似する制菌又は殺菌材料の塗膜を本体２０及び／又はフェイスプレート２６にコーティング又は浸漬してもよい。図６に示されるように、本体２０は１つ又は複数の切リ欠、開口又はウィンドウ２８を含む。たとえば、図６に示されるように本体２０は１つのウィンドウ２８を含む。しかしながら、代替的に、本体２０は本体の対向側面における一対のウィンドウ２８を有する。つまり、このようなウィンドウ２８は直径方向に対向するように、又は、本体２０の円周を取り囲んで等間隔を空けて設置されている。ウィンドウ２８は互いに横方向、縦方向及び／又は直径方向にずらしてもよい。ほかの構成では、本体２０は本体２０の円周を取り囲んだ任意の数のウィンドウ２８を含む。たとえば、本体２０は約１個−約１０個のウィンドウ２８を有する。これらウィンドウ２８は本体２０の円周を取り囲んで等距離を空けて設置される。又は、これらウィンドウ２８は本体２０の円周を取り囲んで非等距離を空けて設置される。各ウィンドウ２８は本体２０の近端２２と遠端２４の同軸位置に位置する。又は、これらウィンドウ２８は本体２０の近端２２と遠端２４の間にある異なる軸方向位置に位置する。たとえば、本体２０は第一軸方向位置において本体２０の円周を取り囲んで設置される第一「リング」又は第１群のウィンドウ２８を定義し、又は、本体２０の第二又はより多くの軸方向位置において本体２０の円周を取り囲んで設置される第二又はより多くの「リング」又は第二又はより多くの組のウィンドウ２８を定義する。

図６に示されるように、ウィンドウ２８は長方形である。しかしながら、本開示の範囲を逸脱せずに、ウィンドウ２８は正方形、円形、楕円形、三角形、多角形又は非規則形状であってもよい。さらに、１つ又は複数のウィンドウ２８は別のウィンドウ２８と異なる大きさ及び／又は形状をしてもよい。たとえば、各ウィンドウ２８はほかの任意のウィンドウ２８に対して異なる大きさ、形状及び／又は配向を有する。ウィンドウ２８は、１つ又は複数の刺激伝達機構、たとえば導体３０を露出させるように、本体２０中の開口を有する。導体３０はたとえばガイドワイヤー（たとえば３０−ゲージワイヤ（３０−ｇｕａｇｅ ｗｉｒｅ））を含む。導体３０はさらに任意の適切な電極（たとえば板電極）を含む。たとえば、導体３０は少なくとも部分的に銅、銀、アルミニウムやその他類似金属のうちの１種又は複数種を含む。選択された特定材料に応じて、１つ又は複数の導体３０のインピーダンスは約８００Ω−約２０００Ωである。たとえば、１つ又は複数の導体３０のインピーダンスは約１５００Ωである。

一対の導体３０（図６に１つだけが示される）はフェイスプレート２６から本体２０の遠端２４へ延びている。使用際、導体３０のウィンドウ２８における部分が涙小管１２内の組織に直接接触又はタッチできる。すなわち、１つ又は複数のウィンドウ２８は導体３０を隣接組織（たとえば神経、粘膜等）へ露出させてこの組織を励起又は刺激するように配置される。特定の構成では、一対の導体３０が両極性方式で設置される。すなわち、第一導体３０は両極性で設置された第一電極（たとえば陽極）、第二導体３０は両極性で設置された第二電極（たとえば陰極）として設置される。又は、各導体３０自体は１つの両極性導体を含む。このような構成では、戻り経路（未図示）が電極のように本体２０に沿って設置できる。さらに、特定の構成では、１つ又は複数の導体３０は単一通路又はマルチ通路を介して組織を刺激するように配置される。このような構成では、一定の電流を印加することにより、負荷でのインピーダンスを一定にして刺激際にターゲット組織の電流量を実現する。

フェイスプレート２６は１つのインダクタンスコイル３２を含んでもよい。コイル３２は１つ又は複数の導体３０に操作可能に接続されるとともに外部刺激装置に無線通信する。一部の構成では、コイル３２は無線周波数（ＲＦ）信号を受信及び／又は伝送する無線周波数コイルとして設置される。たとえば、コイル３２は１つ又は複数の導体３０と外部源の間の信号及び／又はエネルギーの通信を促進するように配置される。たとえば、一部の構成では、コイル３２はコントロールサブシステム３４の一部とされてもよく、該コントロールサブシステム３４は必要に応じてメモリ（未図示）を含んでもよい。コントロールサブシステム３４はフェイスプレート２６上又は内に位置してもよい。しかしながら、代替的に、コントロールサブシステム３４は本体２０に沿って位置決めされるか又は本体２０内に位置決めされる。コントロールサブシステム３４は外部装置３６（たとえば、外部プログラムデザイナー、基地局、ノートパソコン、コンピュータ、移動装置、電話、タブレットＰＣ、ウェアラブルコンピュータ（たとえば光学式ヘッドマウントディスプレイ等、たとえば

）と（たとえばＷｉ−Ｆｉ、ブルートゥース等を用いる）無線通信するように配置される。外部装置３６は誘導的にコイル３２にエネルギーを伝達する。一部の構成では、コントロールサブシステム３４は完全に受動的である。つまり、コントロールサブシステム３４は刺激装置を能動的に制御するように配置できず、外部装置３６等から受信されるコマンドを実行するだけである。必要に応じて、コントロールサブシステム３４はコントロールサブシステム３４にエネルギーを供給するための電源（たとえば電池）を含んでもよい。一部の構成では、外部装置３６はコイル３２を含む刺激装置のインプラント近傍又は隣接に位置決めされ、且つユーザは誘導的にコイル３２、さらに導体３０にエネルギーを輸送するように外部装置３６を駆動できる。

ユーザ（たとえば、被験者自体又は医療専門家）は外部装置３６を利用して、刺激装置の開閉、刺激のブート又は停止、刺激強度の変更、刺激継続時間の変更、刺激モードの変更等をすることができる。１つの構成では、外部装置３６は異なる機能を活性化又は停止し、及び／又は、各種パラメータ、これらに基づく操作方式（たとえば、１つのボタンの短押し、１つのボタンの長押し、押圧動作の特殊パターンに応じた１つのボタンの押圧、異なる角度又は異なる速度でのダイアル（ｄｉａｌ）の回転）を変更できる。１つ又は複数の操作機構がそれぞれ任意の適切な構造であってもよく、たとえば、ボタン、スライダー、操作レバー、タッチパッド、ノブ、又はハウジングの変形／押圧可能な部分を含むが、それらに制限されず、また、刺激器は異なる操作機構の任意の組み合わせを含む。

追加的又は代替的に、いくつかの変形例では、外部装置３６はテキスト及び／又は画像を介してユーザに情報を伝達するためのディスプレイを含む。追加的又は代替的に、外部装置３６は１つ又は複数の音声プロンプト又はほかの声音を発生させるスピーカ又はブザー／遮断器（遮断）を含む。追加的又は代替的に、外部装置３６は振動可能に配置されてもよい。外部装置３６が振動可能に配置される場合、振動の連続及び／又は重複によりユーザに情報が伝達される。

必要に応じて、刺激装置はさらに１つ又は複数のセンサ４０を含む。図６に示されるように、センサ４０はフェイスプレート２６に位置決めされる。しかしながら、本開示の範囲を逸脱せずに、センサ４０は本体２０に沿って位置決めできる。センサ４０は眼６中の涙４の生化学的特性、刺激装置の配置及び／又は刺激装置の操作を検知するように配置できる。たとえば、センサ４０は導電率を検知でき、分子センサ及び／又はバイオセンサとされる。たとえば、一部の構成では、センサ４０はセンサ４０近傍の湿度を評価又は検知することにより、１つ又は複数の導体３０による刺激印加でさらなる涙４を産生しているか否かを判断する。一部の構成では、センサ４０は外部装置３６（及び／又はさらなる外部装置）に通信可能である。このような構成では、センサ４０及びフェイスプレート２６又は本体２０の外部装置３６へのアプローチがユーザにより容易に確認でき、このように、フェイスプレート２６及び／又は本体２０の涙点１０又は涙小管１２内での適切な配置が確認できる。

外部装置３６からの信号の伝達、センサ４０検出に基づいて予め設定される条件（たとえば涙不足の指示）又は所定期間の終了に基づいて、エネルギーが１つ又は複数の電極３０により組織に伝達される。たとえば、パルス率が約１Ｈｚ−約２００Ｈｚ、パルス継続時間が約１０μｓｅｃ−約５００μｓｅｃ、且つ、パルス幅が約０．１ｍＡ−約５ｍＡの間にあるエネルギーが１つ又は複数の電極３０により印加できる。いくつかの例示的な構成では、エネルギーはアクティブな二相、対称、荷電平衡波形として、１００μｓｅｃのインターバルを有するパルス遅延で伝達できる。全治療時間は約５秒−約２０秒である。

使用時、刺激装置は鼻涙排液システム内に位置決めされて涙点１０を通って涙小管１２に入る。しかしながら、本明細書に開示されているすべての構成では、刺激装置は鼻腔外部に位置決めされてもよい。つまり、刺激装置の一部が涙嚢１６と鼻涙管１８内に収容されているが、使用時、本開示の刺激装置はどの部分も始終被験者の鼻腔中に収容されていない。涙４を誘導するために、１つ又は複数の導体３０に通電して、組織に電気刺激を与え、振動刺激（たとえば音波又は超音波）用の圧電素子、及び／又は熱刺激用の加熱／冷却素子のうちの１種又は複数種は涙小管１２中の周囲組織に刺激を与える。刺激のほかの一例として、発光デバイス（未図示）、磁場発生装置（未図示）、パルス流体（たとえば空気）輸送装置（未図示）及び／又は化学試薬（未図示）のうちの１種又は複数種を含む。次に刺激により誘導される反射弓が涙小管１２の組織を通る。たとえば、１つ又は複数の導体３０により印加される刺激により鼻毛様体神経、滑車上神経、及び滑車下神経のうちの１つ又は複数を励起して、さらに涙腺２による涙分泌を誘導する。１つの構成では、刺激装置は短期間（数時間−数日間）又は長期間（数ヶ月−数年）に設定されてもよい。一部の構成では、刺激装置は生物解性又は非生分解性の医療グレードのポリマー及び／又は合金（シリコーン、アクリル類樹脂、ヒドロゲル、ＮｉＴｉ、チタン、鋼、金等）から成る。

図７は組織刺激用の刺激装置の別の例示的な構成を示す。図７の刺激装置は図６に示される装置と類似するため、フェイスプレート２６内に位置決めされたコイル３２に操作可能に接続された一対の導体３０を含む。図７に示されるように、導体３０は本体２０の直径方向の外表面に沿って延びている。図７に示されていないが、図６のウィンドウ２８と類似する１つ又は複数のウィンドウは、導体３０を組織に露出させるように、本体２０の一部に沿って設置され又は本体２０の一部に嵌め込むことができる。ほかの構成では、導体３０は本体２０の外円周表面に沿って延びており、且つ本体２０の外表面と面一であってもよい。１つの構成では、導体３０は本体２０の短手方向に嵌め込んでもよい。さらに、図７の刺激装置はフェイスプレート２６と本体２０を貫通する内腔５０を含む。内腔５０は内腔を介して涙４を近端２２から遠端２４へ排出するように配置できる。別の構成では、図８に示されるように、フェイスプレート２６が省略される。その代わり、コイル３２は本体２０に位置決めされたり、本体２０内に嵌め込またり、又は本体２０を取り囲んで設置されることができる。さらに、コントロールサブシステム３４と任意のセンサ４０は本体２０上に位置決めされ又は本体２０内に嵌め込まれる。このような構成では、本体２０全体は鼻涙排液システムの涙小管１２内に収容される。

さらなる構成では、図９に示されるように、本体２０は織物又は網状構造５２からなる。網状構造５２は支柱５２ａを有するネットワークを用いて、複数の密閉セル５４を形成できる。図示されていないが、特定の構成では、網状構造５２の空孔率が網状構造５２の長さに沿って変化可能である。必要に応じて、網状構造５２は本体２０の長さに沿って異なる寸法（たとえば直径）に拡張されるように配置される。つまり、本体２０に沿って一連のピークと谷を形成するように、網状構造５２の一部は網状構造５２のほかの部分よりも拡張程度が高い。従って、拡張程度（未図示）が高い網状構造５２の一部は組織に強固に接触するのに対して、拡張程度（未図示）が低い網状構造５２の部分は組織に接触しないようになる。このように、本体２０が組織に印加する全圧力を減少又は最小化できる。

網状構造５２は任意の１種又は複数種の適切な生体適合性材料、たとえば、チタンニッケル合金又はポリマーを含む。必要に応じて、網状構造５２は導電性材料で構成されてもよい。このような構成では、別置となる導体３０は必ずしも必要であるとは限らない。逆に、刺激は導電性網状構造５２を介して涙小管１２の組織に伝達できる。一部の構成では、網状構造５２は自己拡張型である。つまり、網状構造５２を含む本体２０を涙小管１２内に挿入すると、網状構造５２は拡張して導体３０と涙小管１２内の組織との接触を保持できる。ほかの構成では、網状構造５２は自己拡張不可能である。つまり、涙小管１２内に配置された後、拡張装置（たとえばバルーン）が内腔５０に挿入されて拡張（たとえばインフレータブル）して網状構造５２を拡げる。この二種の構成のいずれかにおいて、網状構造５２は導体３０と組織の接触を促進、推進又は保持することで、刺激による効果を高める。たとえば、図１０に示されるように、図９の刺激装置は鼻涙排液システムの涙小管１２内に挿入できる。鼻涙排液システムにおいて１つだけの刺激装置が示されるが、複数の刺激装置が設置されている。たとえば、第一刺激装置は涙小管１２内に位置決めされ、第二刺激装置は鼻涙排液システムの第二涙小管１２内に位置決めされる。追加的又は代替的に、複数の刺激装置は鼻涙排液システムの同一又は共用する涙小管１２内に位置決めされる。図示していないが、図８と図９の刺激装置はさらに図６と７に示されるフェイスプレート２６を含む。

図１１は別の構成の分解図を示し、図中、本体２０は保持部６０を含む。保持部６０は本体２０を涙小管１２内に保持するように必要に応じて拡張する。保持部６０は１つのバルーン又は類似するほかの拡張可能な部材を含み、流体（たとえば、空気、生理食塩水、ヒドロゲル等）が内腔（未図示）に輸送されて注入すると、バルーン又は類似するほかの拡張可能な部材は図１１に示されるように拡張して、本体２０を涙小管１２内の正確な位置に嵌め込ませたり、捕獲したり又は固定する。必要に応じて、保持部６０は自己拡張型材料で構成されてもよい。すなわち、保持部６０が涙小管１２内の体熱に晒されると、保持部６０は拡張できる。図１２は別の構成の分解図を示し、図中、本体２０はバネ又はコイルを含む。特定の構成では、本体２０はコイル３２の延在部又はコイル３２に接続された散布型部材であってもよい。図示したとおり、導体３０は本体２０のコイル長さに沿って延びる。さらに、一部の構成では、本体２０のコイル自体は導電的なものであり、このように、独立した導体３０を設置する必要がない。

別の構成では、図１３に示されるように、鼻涙排液システムに複数の刺激装置が設置できる。たとえば、第一涙小管１２内には２つの刺激装置、第二涙小管１２内にはさらに２つの刺激装置が設置される。各涙小管１２内にある第一刺激装置７０はフェイスプレート２６を含み、フェイスプレート２６は各涙小管１２の涙点１０に隣接する。各涙小管１２内にある第二刺激装置７２はフェイスプレート２６を含まなくてもよい。このように、各第二刺激装置７２は完全に涙小管１２内に収容できる。図１３に示されるように、第一刺激装置７０と第二刺激装置７２は異なる構成をしてもよい。たとえば、第一刺激装置７０は組合、機能上、図７に示される刺激装置と類似するのに対して、第二刺激装置７２は、組合、機能上、図９に示される刺激装置と類似する。しかしながら、このように構成は例示的なものに過ぎない。替代的な構成では、第一刺激装置７０と第二刺激装置７２はそれぞれほかの刺激装置と同一又は異なってもよい。

図１３に示されるように、第一刺激装置７０と第二刺激装置７２はそれぞれ磁性部材７４を含む。たとえば、第一涙小管１２内にある第一刺激装置７０は極方向（ｐｏｌｅ ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ）が第一涙小管１２内にある第二刺激装置７２の磁性部材７４の極方向と逆である磁性部材７４を含む。同様に、第二涙小管１２内にある第一刺激装置７０は極方向が第二涙小管１２内にある第二刺激装置７２の磁性部材７４の極方向と逆である磁性部材７４を含む。つまり、同一涙小管１２にある一対の刺激装置は互いに吸い合って、第一刺激装置７０の第二刺激装置７２に対する対向配置を維持する。代替的に、第一涙小管１２内にある第一刺激装置７０は、極方向が第一涙小管１２内にある第二刺激装置７２の磁性部材７４の極方向と同様である磁性部材７４を含む。同様に、第二涙小管１２内にある第一刺激装置７０は極方向が第二涙小管１２内にある第二刺激装置７２の磁性部材７４の極方向と同様である磁性部材７４を含む。共用する涙小管１２内にある一対の刺激装置は互いに反発して、第一刺激装置７０と第二刺激装置７２との間に一定の間隔を維持する。さらに、第一涙小管１２内にある第一刺激装置７０と第二刺激装置７２のうち、いずれか一方又は両方は第二涙小管１２の第一刺激装置７０と第二刺激装置７２のいずれか一方又は両方に接続される。このようにして、２つの刺激装置７０又は７２は同時に挿入でき、且つ適切な位置で互いに接続又は固定できる。

上記図４、５、６−９、１１又は１２の刺激装置のうちのいずれかを挿入するために、ユーザは涙点拡張器、上記刺激装置及び適切な鉗子が必要である。任意の適切な涙点拡張器、たとえば、再利用可能、オートクレーブ可能な（ａｕｔｏｃｌａｖａｂｌｅ）ステンレス鋼拡張器が利用できる。次に、ユーザは被験者の涙点１０に一滴の局所麻酔薬を与えて、該領域での感度を低下又は軽減させる。続いて、被験者をスリットランプの後部に案内して、必要に応じ被験者の涙点１０を拡張させる。次に、ユーザは鉗子（たとえば本体２０）で上記刺激装置のいずれかを挟持して、遠端２４を涙点１０に挿入する。ユーザは、（１）刺激装置全体が涙点１０を通過して涙小管１２に入るか、又は（２）フェイスプレート２６（適用の場合）が涙点１０に隣接するまで、刺激装置を挿入し続ける。次に、正確に配置されるように、ユーザはスリットランプを利用してインプラントされた刺激装置を観察する。必要に応じて、ユーザはインプラントされた刺激装置に、フェイスプレート２６（適用の場合）が涙点１０に隣接し又は涙点１０と面一になるまで、下向きの押圧力を与えてもよい。次に、必要に応じて、このプロセスを繰り返して、必要な刺激装置をすべて被験者の鼻涙排液システム内に挿入する。さらに、図９の刺激装置の場合、網状構造５２が自己拡張型網状構造ではないと、ユーザは拡張機構（たとえばバルーン）を内腔５０内に入れて網状構造５２を拡張させる。

刺激装置に内腔５０（又は内腔２２２）が含まれる構成において、引導部材（ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｒ）（未図示）が内腔５０（又は内腔２２２）を介して、一端が遠端２４（又は遠端１０３）の一部に隣接し又は接合され、及び／又は、遠端２４（又は遠端１０３）に接続されるまで、遠端２４（又は遠端１０３）へ延びる。次に引導部材を操作して本体２０（又は本体１１２）を引っ張ったり緩んだりして、本体２０（又は本体１１２）の直径を静止状態の直径から一時的に減少口径の直径に減少させる。引っ張ると、本体２０（又は本体１１２）は涙点１０と涙小管１２を介して挿入できる。挿入された後、内腔５０（又は内腔２２２）から挿入装置を脱結合又は取り外して、本体２０（又は本体１１２）を静止状態の直径に回復又は拡張させることが可能である。このような構成は本体２０（又は本体１１２）と周囲組織の間の接触、及び本体２０（又は１１２）の涙小管１２内での保持の強化に役立つ。このような構成では、ユーザは涙点１０を拡張させる必要がない。

さらに、一部の構成では、１つの上記刺激装置をインプラントする前、１つの装置を用いて刺激用量の効果をテストできる。このように、１つのプローブ（未図示）を操作可能（無線又は有線）にエネルギー源に接続して涙小管１２中に位置決めする。次に、被験者及び／又はユーザが所望の催涙反応を観察できるまで、電源を校正できる。このような所望の催涙反応は主観的に判断し、又は、たとえばＳｃｈｉｒｍｅｒテスト又は涙湖の光干渉断層撮影法（ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ｉｍａｇｉｎｇ）の客観的な測量により判断できる。

従来の治療装置（たとえば、米国特許番号：５，７１３，８３３；７，１４６，２０９；８，９９６，１３７；及び米国特許出願公開番号２０１３／０００６３２６参照、全内容が引用により本明細書に組み入れる）が公知するが、開示されている装置は多数の利点を有し、たとえば、１）インプラント又は挿入された後、開示されている装置はどの部分も鼻腔に入るか又は鼻中隔に接触することがない。２）インプラント又は挿入された後、開示されている装置は完全に涙器内に位置し、該涙器は鼻腔内に集まるが、鼻腔と異なる。３）開示されている装置は近端フェイスプレートを含み、近端フェイスプレートはアプローチしやすいため、必要に応じて装置を取り外すことに寄与する。４）開示されている装置は被験者との相互作用を必要とせずに、一回で挿入できるだけでなく、長期間又は短時間内で作用できる。５）開示されているシステムは、フェイスプレートレベルの涙膜を分析し、涙膜環境にリアルタイムフィードバックを提供できる。６）該システムは、血管を有する鼻腔との接触を避けることができるため、出血のリスク、かぶれ及び／又は不快感を低下させる。７）該システムは、２種の独立したメカニズムを利用してドライアイを治療するものであり、この２種のメカニズムは、涙が眼表面から涙器に流れ込むことを避けることと、鼻涙粘膜レベルで刺激を提供してより多くの涙を産生できることとを含む。

以下、開示されている例の各種部材についてさらに検討する。
ユーザインタフェース

ここで、前記刺激器がユーザインタフェースを含む場合、ユーザインタフェースはユーザが刺激器の１つ又は複数の機能を制御できるように１つ又は複数の操作機構を含んでもよい。たとえば、操作機構はユーザによる装置の開閉、刺激のブート又は停止、刺激強度の変更、刺激継続時間の変更、刺激モード等の変更を可能にする。一例では、これら操作機構は、各種機能を活性化又は停止し、及び／又は、各種パラメータ、それらに基づく操作方式（たとえば、１つのボタンの短押し、１つのボタンの長押し、押圧動作の特殊パターンに応じた１つのボタンの押圧、異なる角度又は異なる速度でのダイアルの回転）を変更できる。１つ又は複数の操作機構はそれぞれ任意の適切な構造をしてもよいが、たとえば、ボタン、スライダー、操作レバー、タッチパッド、ノブ、又はハウジングの変形／押圧可能な部分を含むが、それらに制限されず、刺激器は異なる操作機構の任意の組み合わせを含む。

追加的又は代替的に、いくつかの変形例では、刺激器本体は、テキスト及び／又は画像を介してユーザに情報を伝達するためのディスプレイを含む。追加的または代替的に、刺激器本体は１つ又は複数の音声プロンプト又はその他の声音を発生させるスピーカ又はブザーを含む。追加的又は代替的に、刺激器本体は振動用のために配置される。刺激器本体が振動用のために設置される場合、振動継続時間及び／又は重複によりユーザに情報が伝達される。なお、刺激器配置が機械的刺激（たとえば振動）を伝達するために配置される場合、後述するうように、機械的刺激の伝達による振動及び／又はノイズによりユーザに情報が伝達できる。

前記のとおり、本開示によれば、複数の振動素子が使用できる。複数の圧電振動素子が使用される場合、これら圧電振動素子は発生する振動波が互いに圧縮されたり、ほかの１つ又はさらにその他の圧電振動素子からの振動波の効果に干渉したりしないように、整列すべきである。振動素子が積層（すなわち互いに接触する）する場合、当業者が分かるように、陽極を互いに接触させて、陰極を積層構造の対向端部に位置させるように、振動素子の磁極を揃えるべきである。一方、複数の振動素子が積層されず、間隔を空けられている場合、たとえば、好ましくは送信波エネルギーが最小の軸上の位置に互いに間隔が開けられている。これら位置は主にこのような振動素子に生じた波の波長に依存する。

なお、上記ユーザインタフェースが刺激器本体に位置するが、他の変形例では、刺激器のユーザインタフェースのすべての部分が生体刺激トランスデューサに位置する。追加的又は代替的に、ユーザインタフェースの全部又は一部は物理的又は無線で刺激器に取り付け可能な独立ユニットに位置してもよい。たとえば、いくつかの変形例では、刺激は、コンピュータ又は移動装置（たとえば携帯電話、タブレットＰＣ、ウェアラブルコンピュータ（たとえば光学式ヘッドマウントディスプレイ、たとえば

）等、以下、詳細に検討する）に接続されるように配置され、移動装置はユーザインタフェースとされてもよい。たとえば、移動装置はディスプレイとしてユーザに情報を伝送し、又は、ユーザによる該装置に対するコントロール又はプログラミングを可能にする。
コントロールサブシステム

通常、コントロールサブシステムは生体刺激トランスデューサにより被験者へ伝達すべき刺激を制御するように配置される。コントロールサブシステムは刺激器のハウジングに含んでもよい。コントロールサブシステムは刺激器の操作機構（たとえばボタン）に接続されてもよく、該操作機構はコントロールサブシステムによりユーザからの入力を受信できる。コントロールサブシステムはさらに、ユーザにフィードバックを提供し又は情報を伝送するために配置される機構に接続できる。

追加的又は代替的に、コントロールサブシステムは通信サブシステムを含む。通信サブシステムは刺激器と外部源の間のデータ及び／又はエネルギーの通信のために配置される。たとえば、いくつかの変形例では、通信サブシステムは刺激器と外部装置（たとえば外部プログラミング器、基地局、ノートパソコン又はその他コンピュータ、たとえば携帯電話又はタブレットＰＣ的移動装置、ウェアラブルコンピュータ（たとえば光学式ヘッドマウントディスプレイ、たとえば

）等）と（たとえばＷｉ−Ｆｉ、ブルートゥース等を用いる）無線通信できるように配置され、且つ、アンテナ、コイル等を含む。追加的又は代替的に、通信サブシステムは外部装置（たとえばフラッシュドライブ、ノートパソコン又はその他コンピュータ、たとえば携帯電話、ポケットナビゲーションマシン又はタブレットＰＣのような移動装置等）と有線伝送ラインを介して通信するために配置される。これら変形例では、刺激器は刺激器を外部装置に物理接続するための１つ又は複数のポート（たとえばＵＳＢポート）、コネクター及び／又はケーブルを介して、刺激器と外部装置の間のデータ及び／又はエネルギーの伝送を可能にする。
電源

刺激器は電源を含んでもよい。電源は刺激器の１つ又は複数の機能を起動できるいずれかの適切な電源であり、たとえば１つ又は複数の電池、コンデンサー等が挙げられる。一例では、電源は充電式のものである。一例では、充電式電源は無線充電のものであってもよい。
電極

前記刺激器が電気刺激を伝達するために配置される場合、少なくとも１つの生体刺激トランスデューサは組織に刺激を提供するための１つ又は複数の電極を含む。他の変形例では、電極は、たとえば楕円体形、球形、卵形又はその他の類似する形状としてもよい。他の変形例では、電極は電極配列を含む。電極配列を有する一例では、該配列における１つ又は複数の電極が失効になっても、刺激を組織に伝達し、及び／又は、涙道系生体刺激トランスデューサにより片側刺激を実施させることができる。電気刺激が電極により伝達されるとき、刺激エネルギーは粘膜に向いてもよい。それは、粘膜中の神経を選択的に活性化させ、同時に付属領域への神経活性化を最小化させることに有利である。該電極は任意の適切な長さを有し、たとえば約１ｍｍ−約１０ｍｍ、約３ｍｍ−約７ｍｍ、約５ｍｍ、又は約１０ｍｍを超える場合が挙げられる。

前記１つ又は複数の電極は１種又は複数種の導電性材料で構成されてもよい。一例では、これら電極は金属（たとえばステンレス鋼、チタン、タンタル、白金又は白金−イリジウム、それらのほかの合金等）、導電性セラミック（たとえば窒化チタン）、液体、ゲル等を含む。一例では、電極は生体刺激トランスデューサの電極と組織の間の電気接触（すなわち、すべての電極又は電極の一部、たとえば被覆物）を促進するために配置される１種又は複数種の材料を含んでもよい。場合により、組織によるインピーダンスが少なくとも部分的に涙道系中の流体状物質（たとえば粘液）の存在又は欠失に依存する。電極と組織の間に湿潤界面を提供することにより、該１種又は複数種の材料は被験者組織のインピーダンスへの影響を最小化させ、それにより、電極の接収されたインピーダンスを正常にする。さらに、ユーザがエクスペリエンスした出力や感覚を正常にする。

ここで、生体刺激トランスデューサとしては特定の場合に電気刺激の伝達について説明するものであり、本明細書に係る刺激器はほかのタイプの刺激、たとえば機械的刺激、化学的刺激又はその他形式の刺激を伝達するように配置され得る。刺激器が機械的刺激を伝達するように配置される変形例では、涙道系の生体刺激トランスデューサは、振動エネルギーを涙嚢の粘膜と鼻涙管の上部領域の粘膜に伝達するように配置できる。刺激器には１つ又は複数の生体刺激トランスデューサが含まれる変形例では、前記生体刺激トランスデューサは、少なくとも部分的に涙道系中（たとえば本明細書の前記内容）に挿入されるように配置され、前記生体刺激トランスデューサは、組織に対して振動するように配置される。刺激器を鼻腔又は副鼻腔にインプラントする変形例では、刺激器の１つ又は複数の部位は振動用のために配置される。一例では、本体外部に位置する１つ又は複数の磁性部材を利用して振動を発生させる。これら変形例では、機械的エネルギーでニューロン中の機械受容器を活性化できる。

追加的又は代替的に、涙道系生体刺激トランスデューサは、組織に超音波エネルギーを伝達するように配置される。これら変形例では、涙道系生体刺激トランスデューサは電極を必要としないが、涙道系生体刺激トランスデューサ（及び刺激器本体）は本明細書の前記物理的特性に類似する特性を有するように配置される。あるいは、涙道系生体刺激トランスデューサ又は刺激器本体は、全部又は一部の涙道系刺激器を振動させるための振動モータ、又は、超音波エネルギーを伝達するための１つ又は複数の超音波トランスデューサを含んでもよい。一例では、超音波トランスデューサは前記電極の適切な位置に位置する。

いくつかの他の変形例では、本明細書に係る刺激器は、熱、光的及び／又は磁気刺激を伝達するように配置される。一例では、刺激器は、涙道系生体刺激トランスデューサにより、１つ又は複数の空気パルスを組織に伝達して組織を刺激するように配置される。空気パルスは圧縮空気源などにより発生できる。一例では、気体が（たとえば機械的に又は１つ又は複数の熱活性化繊維）により加熱又は冷却できる。他の変形例では、涙道系生体刺激トランスデューサは、組織に対する熱刺激を提供するように加熱又は冷却される。追加的又は代替的に、刺激器は、涙道系生体刺激トランスデューサにより涙嚢の粘膜と鼻涙管の上部領域の粘膜を刺激するための、光又は磁場を発生可能な１つ又は複数の素子を含む。

しかしながら、ほかの変形例では、生体刺激トランスデューサは、涙嚢の粘膜と鼻涙管の上部領域の粘膜に１種又は複数種の化学薬品を伝達するように配置される。該化学薬品は１種又は複数種の薬品であり、たとえば、ヒスタミンレセプターアゴニスト、ニコチンアゴニスト等が挙げられる。ほかの変形例では、化学薬品は１種又は複数種の刺激物を含み、たとえばアンモニア、ベンゼン、亜酸化窒素、カプサイシン（たとえばプロパンセチル−Ｓ−オキシド）、マスタード油、ホースラディッシュ、結晶性シリカ等が挙げられる。これらの例では、涙道系生体刺激トランスデューサは１種又は複数種の化学薬品を送達するための送達ポートを含み、且つ、送達ポートを生体刺激トランスデューサのベース部材及び／又は刺激器本体に位置する１つ又は複数のリザーバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）に接続する内腔を含む。
電気的接続

一般的に、本明細書に係る刺激器が電気刺激を伝達するように配置される場合、刺激器の電極は刺激器回路に電気的に接続されて、刺激器により刺激を発生させて刺激を１つ又は複数の電極により組織に伝達するようにする。従って、前記刺激器は、ワイヤを介して電極を刺激器本体の一部（たとえば刺激器本体内に設置された刺激サブシステム）に電気的に接続するために配置される１つ又は複数の電気的接続部材を含む。生体刺激トランスデューサと刺激器本体が間接的に接続される変形例では、間接接続部品（たとえばケーブル、ロープ等）は刺激器回路と電極の間の電気的接続部材として使用できる。生体刺激トランスデューサと刺激器体が直接接続される変形例では、刺激器本体と生体刺激トランスデューサは導電素子を含み、これら導電素子は、本体と生体刺激トランスデューサが接続されるときに生体刺激トランスデューサの電極を刺激器回路に電気的に接続するように配置される。
使い捨てデザイン

一例では、刺激器の一部又は全体は使い捨て可能である。刺激器本体が生物刺激変換器に永久的に取り付けられている変形例では、刺激装置全体を使い捨てにしてもよい。他の変形例では、刺激装置の１つ以上の部分が再使用可能である。例えば、生体刺激トランスデューサが刺激器本体に着脱可能に接続される変形例では、刺激器本体は再使用可能であり、生体刺激トランスデューサは使い捨て可能である。このように、生体刺激トランスデューサは以下でより詳細に説明されるように、定期的に交換されてもよい。ほかの変形例では、生体刺激変換器セクションの一部分は使い捨て可能であり（例えば、生体刺激変換器は使い捨て可能な部分を含んでもよい）、且つ定期的に交換できる。一例では、前記刺激器は、適切な衛生を維持するために、刺激器又は刺激器コンポーネントを特定の期間又は定期的に置き換えることを奨励又は要求する特徴を含む。

追加的又は代替的に、いくつかの変形例では、使用される生体刺激トランスデューサが刺激器本体に取り付けられていたとき、刺激器は、ユーザに警告し、及び／又は動作不能状態に入るように構成される。刺激器は、任意の適切な方式でユーザに警告し、且つ、追加的又は代替的に、本明細書の前記のとおり、生体刺激トランスデューサを交換するようにユーザに指示するように配置されてもよい。これら変形例では、刺激器は、取り付けられている生体刺激トランスデューサが新品（すなわち、該生体刺激トランスデューサは刺激器本体に取り付けられたことがあるか否か）であるか否かを決定するためのメカニズムを含む。一例では、生体刺激トランスデューサが新品であるか否かを決定するメカニズムはヒューズを含む。一例では、生体刺激トランスデューサが刺激器本体に接続されたとき、ヒューズは一時的に刺激器回路を短絡できる。

追加的又は代替的に、基地局は刺激器からのデータを無線で送信又は受信するように配置される。刺激器と基地局の間にデータを伝送する変形例では、基地局は、刺激器にプログラムコマンドを提供するように配置される。基地局は、外部算出手段に取り付けて刺激器からダウンロードするデータを伝送し及び／又は刺激器に提供すべきなプログラムコマンドを受信するように配置される。基地局がポート（たとえばＵＳＢポート）を含む変形例では、ポートは基地局を外部算出手段に取り付ける。
外部装置接続

いくつかの変形例では、本明細書に係る刺激器は外部装置、たとえば移動装置（たとえば携帯電話、タブレットＰＣ、ウェアラブルコンピュータ（たとえば光学式ヘッドマウントディスプレイ、たとえば

）等）、コンピュータ等に接続するように配置される。刺激器は、任意の適切な接続方法により外部装置に接続されるように配置される。いくつかの変形例では、接続方法は無線（たとえばＷｉ−Ｆｉ、ブルートゥース等による）であり、且つ、刺激器はアンテナ等を含んでもよい。一例では、装置は、外部装置におけるアプリケーション又は「ａｐｐ」によりプログラミングされる。一例では、装置アンテナの通信を介して装置を外部装置に接続し、このように、リアルタイムに該装置を操作できる。追加的又は代替的に、接続方法は有線伝送ラインを利用してもよい。これら変形例では、刺激器は、刺激器を外部装置に物理接続するための１つ又は複数のポート（たとえばＵＳＢポート）、コネクター及び／又はケーブルを含む。一例では、刺激器は有線又は無線接続によりインターネットに接続され、インターネットを介して外部装置に接続される。これら変形例では、装置は遠い位置（たとえばメーカー、医師のオフィス等）に位置してもよい。

刺激器が外部装置に接続されるように配置される場合、該装置は、刺激器に関連する１つ又は複数の操作を実行するように配置される。たとえば、いくつかの変形例では、刺激器は、データ（たとえば１つ又は複数の被験者パラメータ、刺激時刻又は刺激パラメータ、刺激器の診断情報、本明細書における詳細な説明のとおり）を収集して該データを刺激器の記憶部に記憶するように配置され、刺激器から装置への接続により、刺激器の記憶部に記憶されたデータの装置への転送が可能になる。具体的に、装置と刺激器は、装置と刺激器が接続された後、装置が刺激器のメモリに記憶された記録データをダウンロードできるように、プログラム化されることができる。一例では、一旦データを刺激器から装置に転送したら、刺激器は、刺激器のメモリからこのデータを削除するように配置される。装置において利用可能な記憶量が刺激器の記憶量より大きい場合があるため、このような転送は被験者のために記憶されたデータを増加できる。

刺激器のメモリに記憶されたデータを転送する以外、又は、代替的に、装置は、両者が接続されたときに刺激器からのリアルタイムデータを収集して記憶するように配置される。一例では、刺激器はさらに、該データを刺激器のメモリに記憶するように配置される。場合により、該装置は、装置からのデータ（たとえばインターネット接続、セルラデータネットワーク等により）を外部位置（たとえばデータを分析できるデータベース、医師によるデータ監視を許可する医師オフィス）に伝送するように配置され、且つ、場合によりはフィードバックする。

一例では、該装置は、ユーザによる入力を要求するように配置される。たとえば、刺激器が装置に接続されたときに刺激を提供すると、該装置は、ユーザに被験者のエクスペリエンス（たとえば被験者の快適さ／不快さ、被験者症状の状態）に関するデータを入力するように要求されるように配置される。一例では、該装置は、ユーザにデータ（及び／又はデータの分析）をディスプレイに示すように配置される。たとえば、該装置は、刺激周波数、平均刺激継続時間、被験者の快適さの経時的変化のグラフ等の情報を表示するように配置される。一例では、該装置は、製造商、臨床医師、友達又はほかの人とデータ又はデータの分析を共有するように配置される。
インプラント型刺激器

前記刺激システムのいくつかの変形例では、刺激システムは、永久的又は一時的に被験者にインプラントされる刺激器を含むように配置される。なお、インプラント型刺激器は手術によるインプラントを必要としない。場合により、インプラント型刺激器はユーザにより挿入及び／又は取り外し可能に配置される。場合により、インプラント型刺激器は医療専門家により挿入及び／又は取り外し可能である。ほかの場合、刺激器はインプラント又は以ほかの方式で鼻腔又は副鼻腔内の組織に取り付けるように配置される。

ほかの変形例では、本明細書に係る刺激システムは、粘膜組織内又は下にインプラントするように配置される刺激器を含む。刺激器は鼻腔又は副鼻腔内にインプラントされてもよく、粘膜内、粘膜下、粘膜と骨及び／又は軟骨の間、軟骨内等に配置されてもよい。一般的に、刺激器は刺激器本体と１つ又は複数の電極を含み、且つ、公開番号２０１３／０００６３２６ Ａｌ、出願日２０１２年４月６日、名称「Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｄｅｖｉｃｅｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ」の米国特許出願に記載の刺激器のうちの任意の１種を含んでもよく、該出願の全内容が引用により本明細書に組み入れる。
装置挿入

本開示において制限がないが、装置の挿入方法は、Ｃｒａｗｆｏｒｄチューブの導入と類似する方法により未拡張装置を涙点側に導入することである。一例では、該装置の拡張可能な遠端を涙点と涙小管を通るように取り付けると仮定されており、該装置のリザーバーは涙嚢に位置して、解剖学的特徴に合わせる潜在的拡張を可能にする。一例では、近端フェイスプレートは涙に当接される。一例では、滑らかな非外傷性挿入を可能にするために潤滑剤がシステムに付与される。装置を限定するものではないが、装置は標準的な解剖学的サイズの変動に適合することが想定される。一例では、該装置は様々なサイズ及び年齢層の被験者に利用可能である。一例では、該装置は特定の被験者に適用できず、鼻涙系外傷を有する被験者、慢性鼻炎又は涙嚢炎に罹る被験者が含まれるが、それらに制限されない。涙嚢炎は涙嚢の炎症であり、一般的に鼻涙管閉塞又は感染に引き起こされる。一例では、該装置は少なくとも２ヶ月又は６０日間より長く作用できる。ドライアイの治療などの特殊な場合には、該装置を用いた治療方法は少なくとも２ヶ月持続できる。
刺激方法

一般的に、本明細書に係る刺激器及び刺激システムは、涙嚢粘膜と鼻涙管の上部領域の粘膜を刺激するように配置できる。一例では、刺激はユーザに涙を産生させる。一般的に、（前記のとおり）刺激器は１つ又は複数の鼻又は副鼻腔求心性神経線維を刺激して、さらに鼻涙反射により催涙反応を刺激させるように配置される。場合により、三叉神経又は三叉神経求心性神経線維を刺激する１つ又は複数の枝を含む。場合により、三叉神経を刺激する眼部９６枝を含む。このような刺激は、様々なドライアイの治療に利用でき、ドライアイとして、慢性ドライアイ、発作性ドライアイ、季節的なドライアイ、脱水ドライアイ又は蒸発によるドライアイが含まれるが、それらに制限されない。

場合により、刺激は、予防対策として、ドライアイに罹るリスクの高いユーザ、たとえば眼部手術（たとえば屈光視力矯正及び／又は白内障手術）を受けようとする又は受けたことのある被験者の治療に用いられ得る。ほかの場合、刺激器は眼のアレルギーの治療に利用できる。たとえば、涙液産生の増加により眼からアレルゲンやほかの炎症性メディエーターを除去できる。場合により、本明細書に係る刺激器により伝達される刺激は、アレルギー反応により活性化された神経経路（たとえば長期間にわたり連続して刺激信号を提供する）への適応を促進するように配置される。それにより、反射的適応を招くため、ユーザのアレルゲン応答を抑制できる。
位置

インプラント型刺激器を刺激提供に用いると、インプラント型刺激器は鼻腔又は副鼻腔（又は複数の鼻腔又は副鼻腔）内に位置決めできる。刺激器を刺激提供に用いると、刺激器の１つ又は複数の涙道系生体刺激トランスデューサは、ユーザの涙道系においてトリガーされ、且つ（前記のとおり）刺激信号を粘膜組織に伝達できる。

涙道系生体刺激トランスデューサの一部は、任意の適切な組織に接触するように位置決めされ及び／又は制御される。（刺激器が電気刺激を伝達するように配置される変形例では、刺激器は電極と任意の適切な組織とを接触させるように位置決め及び／又は制御される）。たとえば、１つ又は複数の涙道系生体刺激トランスデューサは、涙器又は鼻涙粘膜等に接触するように配置できる。刺激器が本明細書において検討した催涙反応を発生させるように配置される場合、生体刺激トランスデューサの一部（たとえば電極）と涙道系粘膜を接触できる。場合により、ターゲット領域は滑車下神経により支配される組織を含む。場合により、涙道系粘膜のターゲット領域は涙点と鼻涙管の間に位置する。一例では、好ましくは、約０．５ｍｍ−約３０ｍｍの生体刺激トランスデューサの一部（たとえば電極）が被験者の涙器に配置される。本明細書のとおり、場合により、生体刺激トランスデューサをガイドして、一部（たとえば電極）を涙嚢と鼻涙管に向けるようにする。嗅覚領域への不注意な刺激に生じた副作用を防止するように、横隔膜神経と周囲神経に対する刺激の回避は好ましい、。
電気刺激

一例では、刺激は一方的に伝達できる（たとえば単一の鼻孔）。たとえば、刺激器に単一の生体刺激トランスデューサが含まれる変形例では、生体刺激トランスデューサは涙点を介して涙道系中に挿入され、刺激は生体刺激トランスデューサにより涙道系に伝達される。なお、一部の変形刺激が電気刺激である変形例では、電極又はその他のリターン電極は、涙道系外の解剖領域に接触するように、貼り付ける又はその他方式で配置することができる。一例では、このような電極との外部接続は、装置のテスト段階、インプラント後に利用できる。一部の変形刺激器に２つ以上の生体刺激トランスデューサが含まれる変形例では、各生体刺激トランスデューサは各眼の第一涙点に配置され、且つ、生体刺激トランスデューサのうちの一部又は全部が刺激の粘膜組織への伝達に利用し得る。変形刺激器に２つ以上の生体刺激トランスデューサが含まれるその他変形例では、少なくとも１つの生体刺激トランスデューサは、各眼の第一涙点に配置され、少なくとも１つの生体刺激トランスデューサは各眼の第二涙点に配置される。いくつかの例では、各眼は各涙道系にインプラントされた装置を２つ有してもよい。一例では、眼の各涙点は１つのインプラント医療機器を含む。刺激が電気刺激であるいくつかの変形例では、各涙道系における一部又は全部の生体刺激トランスデューサは、各涙道系に片側電気刺激（たとえば各涙道系のうちの１つ又は複数の生体刺激トランスデューサは独立に作動不能状態を保持できる）を提供できる。

一例では、刺激器は涙道系粘膜組織への両側刺激を提供する。これら変形例では、生体刺激トランスデューサを含む刺激装置の少なくとも１つは第一涙道系に位置し、且つ生体刺激トランスデューサを含む刺激装置の少なくとも１つは第二涙道系に位置する。これら変形例では、刺激が電気的である場合、第一涙道系中の生体刺激トランスデューサと第二涙道系的生体刺激トランスデューサの間に電気刺激を伝達でき、このように、電流が２つの装置間に流れる。
電気刺激：波形

刺激が電気的である場合、本明細書に係る刺激器により伝達される電気刺激は１種の波形又は複数種の波形を含み、特定の治療レジメン及び／又は具体的な被験者に応じて調整できる。波形はパルス式であっても、連続式であってもよい。なお、本明細書に係る波形は双極構成又は単極構成により実現できる。刺激器が連続的波形を提供するように配置されるとき、波形は正弦、擬似正弦、方形波、鋸歯状／ランプ波又は三角波形、及び切り捨てられた三角形（たとえば、所定の振幅になる波形安定期）等であってもよい。一般的に、波形の周波数及びピークとピークの間の幅が一定であるが、いくつかの変形例では、刺激器は、波形の周波数及び／又は振幅を変化させるように配置される。このような変化は予め定め計画に応じて実施してもよいし、所定パラメータの範囲内でランダムに発生するように配置されてもよい。たとえば、いくつかの変形例では、連続波形は、波形のピークとピークの間の振幅が経時的（たとえばビート周波数を有する正弦関数に基づく）に変化するように配置できる。場合により、経時的に変化する刺激波形の振幅及び／又は周波数、又はパルス刺激の開閉（たとえば１秒オン／１秒オフ、５秒オン／５秒オフ）は、被験者の適応減少に有利である（刺激期間において、適応過程での被験者の刺激応答を減少させる）。追加的又は代替的に、刺激が始まるときに、刺激波形の振幅を緩慢に増加（ｒａｍｐ）すると、快適さを高めることができる。

刺激器がパルス式電波波形を発生させるように配置される場合、パルスは、任意の適切なパルス（たとえば長方形パルス、半正矢パルス等）であってもよい。これら波形で伝達されるパルスは二相、交互単相、単相、又は類似するものである。パルスが二相であるとき、パルスは逆の極性を有する一対の単相部分（たとえば第一相と、第一相と極性が逆である電荷平衡相）を有する。一例では、二相パルスで伝達される正味の電荷が約ゼロになるように、二相パルスが電荷平衡に配置される。一例では、二相パルスは対称的であり、それにより、第一相と電荷平衡相は同一パルス幅と振幅を有する。対称的な二相パルスを有することにより、同じタイプの刺激が各々の涙道系に伝達される。第一相パルスは鼻の第一側（同時に鼻の第二側に電荷平衡相を提供する）を刺激し、逆相パルスは鼻の第二側（同時に鼻の第一側に電荷平衡相を提供する）を刺激する。他の変形例では、二相パルスは非対称的であり得、第一パルスの振幅及び／又はパルス幅は電荷平衡相の振幅及び／又はパルス幅と異なる可能性がある。さらに、二相パルスの各相は、電圧により制御されてもよく、電流により制御されてもよい。一例では、二相パルスの第一相と電荷平衡相はともに電流により制御されてもよい。ほかの変形例では、二相パルスの第一相と電荷平衡相はともに電圧により制御されてもよい。ほかの変形例では、二相パルスの第一相は電流により制御され、二相パルスの第二相は電圧により制御されてもよく、逆の場合にも同様である。

波形に二相パルスが含まれる変形例では、二相パルスは任意の適切な周波数、パルス幅及び振幅を有する。たとえば、本明細書に係る刺激器が涙嚢粘膜と鼻涙管の上部領域の粘膜を刺激することでドライアイを治療するか又は催涙反応を発生させる場合において、刺激器は、周波数約０．１Ｈｚ−約２００Ｈｚの二相パルス波形を発生できる。一例では、好ましくは、周波数は約１０Ｈｚ−約６０Ｈｚである。一例では、好ましくは、周波数は約２５Ｈｚ−約３５Ｈｚである。一例では、好ましくは、周波数は約５０Ｈｚ−約９０Ｈｚである。一例では、好ましくは、周波数は約６５Ｈｚ−約７５Ｈｚである。他の変形例では、好ましくは、周波数は約１３０Ｈｚ−約１７０Ｈｚである。一例では、好ましくは、周波数は約１４５Ｈｚ−約１５５Ｈｚである。一例では、たとえば約１４５Ｈｚ−約１５５Ｈｚの高周波率は、ターゲット神経の刺激／活性化のための各パルスにとって高すぎる。従って、刺激は、被験者によりランダムな要素として理解でき、被験者の適応の減少に有利である。

同様に、ドライアイを治療するとき、刺激が電気的で且つ二相パルスの第一相が電流により制御される場合、好ましくは、第一相は約１０μＡ−１００ｍＡの振幅を有する。一例では、好ましくは、振幅は約０．１ｍＡ−約１０ｍＡである。二相パルスの第一相は電圧により制御され、好ましくは、第一相は約１０ｍＶ−約１００Ｖの振幅を有する。さらに、好ましくは、第一相は約１μｓ−１０ｍｓのパルス幅を有する。一例では、好ましくは、パルス幅は約１０μｓ−約１００μｓである。ほかの変形例では、好ましくは、パルス幅は約１００μｓ−約１ｍｓである。

電気パルス波形が交互単相パルス波形である場合、刺激器により伝達される各パルスは単一相を有してもよく、連続したパルスは交互極性を有してもよい。一般的に、交互単相パルスは所定の周波数（以上に示される周波数のうちの１つ又は複数、たとえば３０Ｈｚ−５０Ｈｚの間）でペアとして伝達され、且つこのペアのパルスでは、第一パルスと第二パルスの間にあるパルス間隔（たとえば、１００μｓ、５０μｓ−１５０μｓの間等）がある。各パルスは電流により制御されても電圧により制御されてもよく、連続パルスの場合は、二つともに電流により制御されるか又は電圧により制御される必要がない。パルス波形が電荷平衡である変形例では、波形は、一対の単相パルスの伝達後に受動的な電荷平衡相を含む場合があり、それにより、波形補償パルスの間に電荷差異を引き起こす。

電気刺激を伝達するための刺激器が電極を鼻中隔のいずれか一側に設置されるように位置決めされる場合、交互単相パルスは、涙嚢粘膜と鼻涙管の上部領域の粘膜に対する両側刺激を促進できる。第一相のパルスは鼻の第一側（同時に鼻の第二側に電荷平衡相を提供する）を刺激し、逆相パルスは鼻の第二側（同時に鼻の第一側に電荷平衡相を提供する）を刺激し、これは神経の陽極と陰極に対する応答が異なるためである。パルス間隔は、第一相による刺激に一定時間を与えることにより、逆相パルスにより変換される前にターゲット神経を活性化／極性化させる。

刺激器がパルス式波形を伝達するように配置される場合、刺激振幅、パルス幅及び周波数はパルスからパルスにかけて同様であるか、又は経時的に変化する。たとえば、一例では、パルスの振幅は経時的に変化する。一例では、パルスの振幅は正弦曲線に応じて変化する。一例では、刺激波形は変調高周波信号（たとえば正弦）であり、上記範囲のビート周波数において変調できる。このような変形例では、搬送波周波数は約１００Ｈｚ−約１００ｋＨｚである。他の変形例では、パルスの振幅は（線形、指数関数等の方式）により最小値から最大値に増加し、次に最小値に下がり、且つ必要に応じて該過程を繰り返す。一例では、ユーザは刺激伝達過程に刺激を制御できる。装置が生体刺激トランスデューサ（たとえば１つ又は複数の電極）と涙嚢粘膜及び鼻涙管部の領域に接触するように位置決めされると、ユーザは、遠隔オペレーティングシステムを介して刺激の強度を高める。患者に対する刺激強度を刺激による異常な感情（たとえば刺痛、痒み、ステッチ感）を引き起こすまで向上させることが目的である。従って、患者自分は適切な刺激強度を決定して、刺激を有効なレベルに調整して所望の結果（たとえば涙産生）を実現できる。好ましくは、不快さをできるだけ抑えるために、ユーザは刺激強度を緩慢に増加したほうがよい。

場合により、副作用をできるだけ抑えるのに刺激波形の配置が必要である。場合により、大直径の神経（たとえば三叉神経の求心性神経線維）に対する刺激が期待され、このように、治療効果を促進するとともに、発生可能な疼痛、不快さ又は粘液による小さな神経（たとえばａ−ｄｅｌｔａ神経繊維、ｃ神経繊維、交感神経及び副交感神経線維）刺激を軽減できる。このような神経繊維を避ける方法の１種は、涙嚢内の粘膜を直接刺激することであり、同時に鼻腔と鼻中隔も避けられる。一般的に、小さなパルス幅の場合、大直径神経の活性化閾値が小神経繊維の活性化閾値より低い。逆に、大きなパルス幅の場合、大直径神経の活性化閾値が小神経繊維の活性化閾値より高い。従って、場合により、大直径神経を駆動するパルス幅が好ましく選択される。一例では、パルス幅は３０μｓ−約７０μｓ又は約３０μｓ−約１５０μｓである。

なお、本明細書に係る電気刺激装置及びシステムは、１つ又は複数の診断機能、血流調整（たとえば頭痛治療）、癒合促進等に用いられ得る。さらに、本明細書の前記刺激システム、装置及び方法の目的はヒト用であるが、改良により動物用も可能であると理解すべきである。
化学的刺激

一例では、１つ又は複数の化学薬品が涙嚢粘膜と鼻涙管の上部領域の粘膜に送達されて、１種又は複数種の病症を治療する。たとえば、一例では、１種又は複数種の化学薬品を用いてドライアイを治療し又は涙産生反応を促進できる。一例では、化学薬品は、三叉神経の活性化を促進するように配置できる。化学薬品は任意の適切な手段により送達できる。一例では、化学薬品は本明細書の前記刺激器を用いて送達できる。ほかの変形例では、化学薬品は一滴又は複数滴（該装置により涙道系に流入可能）の点眼薬を介して送達できる。化学薬品は上記１種又は複数種の薬剤を含む。
機械的刺激、熱刺激、光刺激及び磁気刺激

前記のとおり、いくつかの変形例では、本開示に係る刺激システムは、機械的刺激、熱刺激、光刺激及び／又は磁気刺激を提供するものである。一例では、刺激器は涙嚢粘膜と鼻涙管の上部領域の粘膜に振動エネルギーを伝達する。いくつかの変形例では、刺激器は涙道系（たとえば、本明細書に係る電気刺激器）に挿入して振動を発生させる生体刺激トランスデューサを１つ又は複数含む。刺激器被インプラント涙道系の変形例では、刺激器の１つ又は複数の部分はインプラントをするときに振動可能である。一例では、本体外部に位置する１つ又は複数の磁性素子により振動を発生できる。

追加的又は代替的に、１つ又は複数の超音波トランスデューサを含む刺激器により組織に超音波エネルギーを伝達してもよい。刺激器が組織に１つ又は複数の空気パルスを提供するように配置される変形例では、１つ又は複数の空気パルスを伝達して組織を刺激する。空気パルスは圧縮空気源などにより発生できる。一例では、気体は（たとえば機械的に又は１つ又は複数の熱活性化繊維）により加熱又は冷却される。他の変形例では、刺激器の１つ又は複数の部分は加熱又は冷却されて組織に熱刺激を提供できる。刺激器が涙道系にインプラントされるために配置される生体刺激トランスデューサを１つ又は複数含む変形例では、刺激器は、生体刺激トランスデューサを制御可能に加熱又は冷却できる。追加的又は代替的に、刺激器は、１つ又は複数の光発生素子又は磁場発生素子を用いて、涙嚢粘膜と鼻涙管の上部領域の粘膜を刺激できる。
治療レジメン

本明細書の前記刺激方法は、１種又は複数種の治療レジメンに応じて提供されて疾患治療に用いられ得る。たとえば、ドライアイを治療するために、刺激は、必要に応じて及び／又は所定レジメンに伴い、被験者に伝達できる。場合により、ユーザは、本明細書の前記刺激装置の１種を用いて、ユーザがドライアイを経験しているときに１ラウンドの刺激を提供できる。１ラウンドの刺激は適切な継続時間（たとえば、０．１秒−１０分間）がある。

ほかの場合、これら装置は計画に従って刺激を提供することもできる。たとえば、いくつかの変形例では、本明細書に係る刺激装置は、１日に少なくとも１回、１週間に少なくとも１回又は類似するように、１ラウンドの刺激を提供する。一例では、刺激装置は、１日にマルチラウンドの刺激（たとえば、１日に少なくとも２回治療、１日に少なくとも３回治療、１日に少なくとも４回治療、１日に少なくとも５回治療、１日に少なくとも６回治療、１日に少なくとも７回治療、１日に少なくとも８回治療、１日に２−１０回、１日に４−８回等）を与えてもよい。一例では、刺激は１日に特定回数伝達する。ほかの変形例では、１日中のどの時刻に刺激を伝達するかがユーザにより決定される。装置が計画に従って刺激を提供する場合、いくつかの変形例では、１ラウンド毎の刺激は同じ長さを有する（たとえば約３０秒、約１分間、約２分間、約３分間、約４分間、約５分間、約１０分間又は１０分間を超える）。ほかの変形例では、マルチラウンドの刺激のうち、一部は異なる所定の長さを有する。ほかの変形例では、ユーザは特定の１ラウンドの刺激の長さを選択可能である。一例では、ユーザは最小刺激時間（たとえば約５秒、約１０秒、約３０秒、約１分間、約２分間、約３分間、約５分間等）及び／又は最大刺激時間（たとえば約１分間、約２分間、約３分間、約５分間、約１０分間、約２０分間等）が提供される。場合により、伝達計画又は刺激パラメータが１日中に変化できる（たとえば昼間使用と夜間使用）。一例では、刺激器は（たとえば、コントロールサブシステムの一部として）１つ又は複数のカウンターとスマート部材（たとえば、マイクロコントローラ、プログラマブルロジック（たとえばフィールドプログラマブルゲートアレイ）又は専用集積回路（ＡＳＩＣ））を備えてもよい。カウンターは発振器のパルスを特定数経過するまでカウントすることができ、このとき、点刺激を活性化させる。追加的又は代替的に、カウンターは刺激の継続時間を測定し、スマート部材は刺激長さを制御する。いくつかの例では、刺激は外部装置が無線通信によりプログラム化されたカスタマイズ活性化モードに従う。

いくつかの例では、刺激は連続的に伝達できる。インプラント型刺激器が本明細書で論じるように刺激を非連続的に送達する場合、インプラント型刺激器は、自動的に刺激を送達するように構成されてもよく、又は、コマンドに基づいて刺激を送達するように構成されてもよい。たとえば、いくつかの変形例では、刺激器は、あらかじめプログラム化された後に刺激を伝達するように配置される（たとえば、本明細書に検討した治療レジメンに基づく）。他の変形例では、刺激器は、１つ又は複数のセンサを含み、且つ、１つ又は複数のセンサにより所定の状況が検出されたときに、刺激を伝達するように配置されてもよい。たとえば、一例では、刺激器は湿度センサを含み、且つ、湿度センサにより鼻腔又は副鼻腔中の所定乾燥条件が記録されたときに刺激を伝達し始めるように配置される。ユーザがインプラントされた刺激器を活性化されようとしたとき、外部コントローラ（たとえば、ブルートゥース、近接場ＲＦ、ファーフィールドＲＦ等の無線信号を介して）を用いて、インプラントされた刺激器を活性化できる。
治療効果

一例では、本明細書に係る治療レジメンはドライアイの治療に用いられ得る。従来のドライアイの治療手段には限りがあり、且つ一般的に提供可能な眼部症状の緩和や眼健康の改善が制限されてしまう。従来の治療手段と異なり、本明細書の前記刺激器を用いた治療レジメンは迅速且つ顕著に緩和や眼健康の改善を実現でき、多数の測定指標に示されるように、涙産生、患者症状、角膜や結膜染色の各点の改善がある。従来の治療方法によりドライアイを治療すると、時間がかかるだけでなく、能力に限りがあるのに対して、眼健康の緩和及び改善速度や度合いは驚くべきことである。一例では、本明細書に係る刺激を提供する治療レジメンによれば、周期的又は規則的な鼻涙反射の活性化を発生させ、さらにドライアイの治療及び／又は眼健康の改善を実現する。周期的又は規則的な鼻涙反射の活性化は、複数の作用メカニズムを利用して眼健康を改善する。たとえば、鼻涙反射の活性化は涙分泌を引き起こして、さらに涙中に含まれる成長因子を眼表面へ輸送する。これら成長因子には表皮成長因子（ＥＧＦ）が含まれている。表皮成長因子は複数種の組織（角膜、結膜や杯細胞）成長を刺激できるポリペプチドである。ドライアイ患者の角膜は乾燥や炎症により損傷される可能性があるため、表皮成長因子は角膜癒合に対する刺激過程に作用できる。眼表面の慢性水分補給を促進できる静止涙産生の増加を促進するとともに、活性化過程において涙産生の周期的又は規則的な顕著な増加を引き起こすことにより、周期的又は規則的な鼻涙反射の活性化も眼健康を改善できる。鼻涙管反射の活性化は血管拡張（血管拡張は眼健康をさらに促進できる）を発生させることで、眼健康を改善できる。

いくつかの例では、抗菌塗膜をインプラント本体の少なくとも一部の外表面上に塗布又は内部に浸漬することで、インプラント本体上の微生物成長をさらに防止できる。一例では、抗菌塗膜は、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、５−ブロモ−５−ニトロ−１，３−ジオキサン、７−エチルビシクロオキサゾリジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ホウ酸、ブロノポール（ｂｒｏｎｏｐｏｌ）、塩化セチルピリジニウム（ｃｅｔｙｌｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ジグルコン酸クロルヘキシジン、クロロアセトアミド、クロロブタノール、クロロメチルイソチアゾリノン（ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｉｎｏｎｅ）、メチルイソチアゾリン（ｍｅｔｈｙｌ ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｉｎｅ）、ジメキサン（ｄｉｍｅｔｈｏｘａｎｅ）、ジメチルオキサゾリジン、ジメチルヒドロキシメチルピラゾール、クロロキシレノール、デヒドロ酢酸、ジアゾリジニル尿素、ジクロロベンジルアルコール、ＤＭＤＭヒダントイン、エタノール、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、ヘキサクロロフェン、ヘキセチジン（ｈｅｘｅｔｉｄｉｎｅ）、ヘキサメチレンテトラミン（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｅｎｅｔｒａｍｉｎｅ）、イミダゾリジニル尿素、ヨードプロピニルブチルカルバメート（ｉｏｄｏｐｒｏｐｙｎｙｌ ｂｕｔｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ）、イソチアゾリノン、塩化メタンアンモニウム（ｍｅｔｈｅｎａｍｍｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メチルジブロモグルタロニトリル（ｍｅｔｈｙｌｄｉｂｒｏｍｏ ｇｌｕｔａｒｏｎｉｔｒｉｌｅ）、ＭＤＭヒダントイン、ミノサイクリン（ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ）、オルソフェニルフェノール、ｐ−クロロ−ｍ−クレゾール、パラベン類（ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン）、フェネチルアルコール、フェノキシエタノール、ピロクトンオラミン（ｐｉｒｏｃｔａｎｅ ｏｌａｍｉｎｅ）、ポリアミノプロピルビグアニド（ｐｏｌｙａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）、ポリメトキシ二環式オキサゾリジン、ポリオキシメチレン、ポリクオタニウム−４２、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、プロピオン酸、四級アンモニウム塩−１５、リファンピン、サリチル酸、セレンジスルフィド、ホウ酸ナトリウム、ヨウ酸ナトリウム、ヒドロキシメチルグリシン酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ナトリウムピリチオン、ソルビン酸、チメロサール、トリクロサン、トリクロカルバン、ウンデシレン酸、フェノールスルホン酸亜鉛及び亜鉛ピリチオン（ｚｉｎｃ ｐｙｒｉｔｈｉｏｎｅ）からなる群から選ばれる試薬を含む。一例では、抗菌塗膜は、乳酸銀、リン酸銀、クエン酸銀、酢酸銀、安息香酸銀、塩化銀、ヨウ化銀、ヨウ素酸銀、硝酸銀、スルファニルアミドピリミジン銀、パルミチン酸銀の１種又は複数種の混合物を含む群から選ばれる１種又は複数種の組み合わせを含む。一例では、抗菌塗膜は抗生物質又は殺菌剤のうちの少なくとも１種を含む。たとえば、抗菌塗膜は、平均して数時間から１日まで持続する一時的麻酔薬を含むことができる。別の一例では、抗菌塗膜は、基礎疾患を治療する薬品、たとえばボーラス（ｂｏｌｕｓ）を含む。

本開示の各構成は、本開示の任意のほかの構成に関連する特徴のうちの１つ又は複数を含んでもよい。以上の説明は例示的且つ説明的なものに過ぎず、これらの特徴に制限されない。本明細書に使用される用語「備える」、「含む」又はその他変形は、非排他的な包含を意図し、一連の素子を含むプロセス、方法、物体又は装置は該当素子だけではなく、明らかにリストされていない又はこれらプロセス、方法、物体又は装置固有の素子を含む。さらに、本明細書に使用される「例示的」は、「好ましい」ではなく、「例」を示す。

特定の用途のための例示的な構成を参照しながら、本開示の原理について説明したが、本開示はそれに限定されない。当業者であれば、均等修正、適用、局面及び置換はすべて本明細書に記載された構成の範囲に属すると理解すべきである。したがって、本開示は上記の説明により限定されるとみなされるべきではない。

Claims (30)

1. 涙産生誘導装置であって、
   近端から遠端へ延びていて、被験者の涙点を介して挿入するように配置される本体と、
   前記近端と前記遠端の間に位置決めされる刺激伝達機構とを備える涙産生誘導装置。
2. 前記刺激伝達機構は導体を含む請求項１に記載の装置。
3. さらに、前記本体の前記近端と前記遠端の間に位置決めされる複数の導体を備える請求項２に記載の装置。
4. 誘導コイルは前記刺激伝達機構に操作可能にカップリングされる請求項１に記載の装置。
5. 前記本体は、被験者の涙小管に直接接触するように配置される請求項１に記載の装置。
6. さらに、前記本体の前記近端に隣接するフェイスプレートを備える請求項１に記載の装置。
7. さらに、涙の生化学的特性、前記本体の設置及び刺激伝達機構の操作のうちの１つ又は複数を検知するために配置されるセンサを備える請求項１に記載の装置。
8. 涙産生誘導装置であって、
   近端から遠端へ延びていて、被験者の涙点を介して挿入するように配置される本体と
   前記近端と前記遠端の間に位置決めされる刺激伝達機構と、
   前記刺激伝達機構に操作可能にカップリングされる誘導コイルと、
   エネルギーを前記誘導コイルに誘導的に伝達するように、前記誘導コイルに無線でカップリングされた外部コントローラとを備える涙産生誘導装置。
9. 前記本体は、前記本体の側壁を貫通する開口を含む請求項８に記載の装置。
10. 前記刺激伝達機構の少なくとも一部は前記開口中に位置決めされる請求項９に記載の装置。
11. 前記本体は、前記本体の側壁を貫通する複数の開口を含む請求項９に記載の装置。
12. 前記刺激伝達機構は導体を含む請求項８に記載の装置。
13. さらに、前記本体の前記近端と前記遠端の間に位置決めされる複数の導体を備える請求項１２に記載の装置。
14. さらに、前記本体の前記近端に隣接するフェイスプレートを備える請求項８に記載の装置。
15. 前記フェイスプレートのフェイスプレート直径が前記本体の前記近端の直径より大きい請求項１４に記載の装置。
16. 前記誘導コイルは前記フェイスプレートに直接接触する請求項１４に記載の装置。
17. 前記本体と前記フェイスプレートは非平面表面を含む請求項１４に記載の装置。
18. 前記本体は、前記近端が近端直径を有するとともに前記遠端が前記近端直径より小さい遠端直径を有するような円錐状とされる請求項８に記載の装置。
19. さらに、前記本体の前記近端から前記本体の前記遠端へ延びている内腔を備える請求項８に記載の装置。
20. 前記本体は網状構造を含む請求項８に記載の装置。
21. 前記網状構造は自己拡張可能である請求項２０に記載の装置。
22. さらに、涙の生化学的特性、前記本体の設置及び刺激伝達機構の操作のうちの１つ又は複数を検知するために配置されるセンサを備える請求項８に記載の装置。
23. 涙産生誘導方法であって、
    被験者の涙小管の組織と装置の刺激伝達機構を接触させるステップと、
    外部装置からの刺激信号を前記装置に関連する誘導コイルに無線伝送するステップと、
    前記刺激伝達機構により前記被験者の前記涙小管の組織を刺激して、前記被験者の涙腺による涙分泌を誘導するステップとを含む涙産生誘導方法。
24. さらに、前記被験者の涙点を介して前記装置を挿入し、前記装置を前記被験者の前記涙小管内に位置決めするステップを含む請求項２３に記載の方法。
25. 前記装置を挿入して位置決めした後、前記装置のどの部分も鼻腔内に収納されない請求項２４に記載の方法。
26. 前記被験者の前記涙小管の組織に対する刺激は、前記被験者の前記涙腺による涙分泌を誘導するために、鼻毛様体神経、滑車上神経及び滑車下神経のうちの少なくとも１種に対する刺激を含む請求項２３に記載の方法。
27. 近端から遠端へ延びている本体と、前記近端と前記遠端の間に位置決めされる刺激伝達機構と、前記刺激伝達機構に操作可能にカップリングされる誘導コイルとを含む複数の刺激装置と、
    エネルギーを前記誘導コイルに誘導的に伝達するように、前記複数の刺激装置の各々の誘導コイルに無線でカップリングされた外部コントローラとを備える涙産生誘導システムであって、
    前記複数の刺激装置のうち、少なくとも１つの刺激装置の配置は前記複数の刺激装置のうちの少なくとも１つの他の刺激装置の配置に依存する涙産生誘導システム。
28. 前記複数の刺激装置のうち、少なくとも１つの前記刺激伝達機構は導体を含む請求項２７に記載のシステム。
29. 前記複数の刺激装置のうち、少なくとも１つはフェイスプレートを含み、前記フェイスプレートは前記複数の刺激装置のうちの前記少なくとも１つの前記本体の前記近端に隣接する請求項２７に記載のシステム。
30. 前記フェイスプレートのフェイスプレート直径が前記本体の前記近端の直径より大きい請求項２９に記載のシステム。

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