KR102385603B1

KR102385603B1 - 다중 유닛 약물 전달 장치 및 방법

Info

Publication number: KR102385603B1
Application number: KR1020167006968A
Authority: KR
Inventors: 희진 이; 카렌 다니엘; 매튜 산손
Original assignee: 타리스 바이오메디컬 엘엘씨
Priority date: 2013-08-19
Filing date: 2014-08-19
Publication date: 2022-04-11
Anticipated expiration: 2034-08-19
Also published as: CA2919215C; JP6743213B2; KR102488491B1; EP3736015B1; IL299897B1; IL282042A; SG10202004675QA; CA3173027A1; WO2015026813A1; NZ716207A; SI3035991T1; EP3736015C0; RU2016108968A; KR20160045777A; JP2020182875A; CN105530987B; EP3035991B1; AU2024204252A1; PL3035991T3; JP7674820B2

Abstract

이식 가능한 약물 전달 장치들은 저장소를 획정하는 하우징, 저장소 내의 제1 유닛, 및 저장소 내의 제2 유닛을 포함한다. 제1 유닛은 약물을 포함수용하며, 제2 유닛은 약물 방출을 용이하게 하는 기능성 제제를 포함한다. 방광 내 약물 전달 장치는 약물 제형을 수용하는 하우징 부분 및 부형제를 수용하는 하우징 부분을 포함하며, 제1 방출 프로파일에 따라 약물을 그리고 제2 방출 프로파일에 따라 부형제를 방출하도록 구성된다. 방법들은 이 장치들 중 임의의 것을 환자에게 삽입하는 단계 및 그 장치로부터 약물을 방출하는 단계를 포함한다.

Description

다중 유닛 약물 전달 장치 및 방법{MULTI-UNIT DRUG DELIVERY DEVICES AND METHODS}

본 발명의 개시는 일반적으로, 환자들에게 제어된 약물을 전달하는 것에 관한 것으로, 특히, 제어된 약물을 방출하기 위한 의료 장치들로서, 방광(urinary bladder) 내에 배치하여 방광 내로 약물을 방출할 수 있는 장치들을 포함하는, 그러나 이들만으로 제한되지 않는, 장치들에 관한 것이다.

다양한 이식 가능 약물 전달 장치들은 본 기술분야에서 공지되어있다. 예를 들어, 리(Lee) 등의 미국특허출원공보 제2007/0202151호 및 시마(cima) 등의 미국특허출원공보 제2009/0149833호는 환자의 방광(bladder)과 같은 공간(cavity) 또는 내강(lumen) 내에 최소 침입 배치 및 보유를 위한 약물 전달 장치들을 개시한다. 그 장치들은 배뇨 작용과 연관된 힘들에 반응하는 것과 같은 배설에 저항한다. 예를 들어, 그 장치들은 보유 프레임(retention frame)을 포함할 수 있는데, 이는 상대적으로 낮은 프로파일(profile)로 구성되어 있어 몸 안에 배치 가능하며, 일단 이식되면 상대적으로 확장되는 프로파일을 취할 수 있어 보유가 용이하다. 그 장치들은 미리 정해진 방식으로 장기간(extended period)에 걸쳐 약물의 제어된 방출을 제공할 수 있다. 일부 실시예들에서, 그 장치들은 침수성 튜브를 포함하고 있어 약물을 수용하기 위한 약물 저장소 및 약물 방출을 위한 적어도 하나의 개구를 마련해준다. 삼투성 펌핑(osmotic pumping) 또는 확산이 지배적인 메카니즘으로서, 이에 의해, 약물이 저장소로부터 방출된다. 고도의 수용성 약물들 예컨대, 리도카인 염산염은 장기간에 걸쳐 치료적으로 유용한 속도로 삼투압을 통해 방출될 수 있다. 다른 실시예들에서, 그 장치는 낮은 용해도 또는 기타 약물들을 주로 또는 전적으로 확산을 통해 방출하도록 구성될 수 있다.

그러나, 개선된 약물 전달 장치들 및 시스템들을 제공하는 것이 요망된다. 예를 들어, 상대적으로 더 저 용해성(low solubility) 약물들이 치료적으로 유용한 속도들로 삼투압 수단에 의해 장기간 동안 방출될 수 있는 장치들, 시스템들 및 방법들을 제공하도록 요망된다. 또한 선택된 방출 동력학(kinetic) 프로파일에서 다양한 활성제들을 전달할 수 있는 이식 가능 약물 전달 장치들 및 시스템들을 제공하고, 또한 예를 들어, 방광 내에 배치되는 장치로부터 생체 내(in vivo)에 약물 방출의 제어를 향상시키기 위한 추가적 기술들, 구조들, 및/또는 제형(formulation)들을 제공하는 것도 요망된다.

일 양태에서, 이식 가능 약물 전달 장치가 제공되며, 저장소를 획정하는 하우징(housing), 저장소 내에 수용되는 제1 유닛(unit), 및 제1 유닛으로부터 식별되는 위치에서 저장소 내에 수용되는 제2 유닛을 포함한다. 제1 유닛은 약물 수용하며, 제2 유닛은 하우징으로부터 생체 내에 약물 방출을 용이하게 하는 기능성 제제(functional agent)를 수용한다.

다른 양태에서, 방광 내 약물 전달 장치가 제공되며, 약물을 포함하는 약물 제형으로 장입되는 제1 하우징 부분, 및 부형제(excipient)로 장입되는 제2 하우징 부분을 포함한다. 그 장치는 제1 방출 프로파일에 따라 약물 방출하도록 구성되며 또한 제1 방출 프로파일과 상이한 제2 방출 프로파일에 따라 부형제를 방출하도록 구성된다.

또 다른 양태에서, 환자에게 약물을 투여하는 방법이 제공되며, 본 명세서에 개시된 바와 같이, 약물 전달 장치를 환자에게 삽입하는 단계, 및 삽입된 장치로부터 약물 방출하는 단계를 포함한다.

본 명세서에 개시되어 있음.

도 1은 종래의 약물 전달 장치의 일 실시예의 횡단면도.
도 2는 다중 유닛 약물 전달 장치의 일 실시예의 횡단면도.
도 3은 다중 유닛 약물 전달 장치의 다른 실시예의 횡단면도.
도 4는 다중 유닛 약물 전달 장치의 다른 실시예의 횡단면도.
도 5는 다중 유닛 약물 전달 장치의 일 실시예의 횡단면도.
도 6은 도 5의 다중 유닛 약물 전달 장치의 일부 사시도.
도 7은 하나 이상의 약물 하우징 부분을 갖는 약물 전달 장치들의 예시적인 구성도.
도 8은 하나 이상의 약물 하우징 부분을 갖는 약물 전달 장치의 일 실시예의 평면도.
도 9는 단일 정제(single tablet) 약물 전달 장치 및 두 개의 정제 약물 전달 장치의 시간에 따라 약물 방출 비율(percent drug release)을 나타내는 그래프.
도 10은 단일 정제 약물 전달 장치 및 두 개의 정제 약물 전달 장치의 시간에 따라 약물 방출 속도(drug release rate)를 나타내는 그래프.
도 11은 레이저 천공 구멍(laser drilled orifice)을 갖는 약물 전달 장치 및 간격부재 구멍(spacer orifice)을 갖는 약물 전달 장치의 시간에 따라 약물 방출 비율을 나타내는 그래프.
도 12는 레이저 천공 구멍을 갖는 약물 전달 장치 및 간격부재 구멍을 갖는 약물 전달 장치의 시간에 따라 약물 방출 속도를 나타내는 그래프.
도 13은 분말 약물 및 삼투성 제제 정제를 수용하는 약물 전달 장치, 및 약물 정제 및 삼투성 제제 정제를 수용하는 약물 전달 장치의 시간에 따라 약물 방출 비율을 나타내는 그래프.
도 14는 분말 약물 및 삼투성 제제 정제를 수용하는 약물 전달 장치, 및 약물 정제 및 삼투성 제제 정제를 수용하는 약물 전달 장치의 시간에 따라 약물 방출 속도를 나타내는 그래프.
도 15A 내지 도15B는 약물 전달 장치용 하우징의 일 실시예의 사시도 및 횡단면도.
도 16은 저장소가 유동 채널 조정기를 포함하는 약물 전달 장치의 일 실시예의 횡단면도.
도 17은 다중 유닛 약물 전달 장치의 일 실시예의 횡단면도.
도 18은 다중 유닛 약물 전달 장치의 일 실시예의 횡단면도.
도 19는 다양한 하우징 벽 두께 및 직경을 갖는 약물 전달 장치들로부터 시간에 따라 방출되는 약물의 양을 나타내는 그래프.
도 20은 다양한 하우징 벽 두께 및 직경을 갖는 약물 전달 장치들로부터 시간에 따라 방출되는 약물의 양을 나타내는 그래프.
도 21은 다양한 길이들의 하우징 코팅을 갖는 약물 전달 장치들로부터 시간에 따라 방출되는 약물의 양을 나타내는 그래프.

환자의 체내 공동 또는 내강에 이식 부위 국소 또는 주변 영역에 약물 전달 목적으로 삽입될 수 있는 장치가 제공된다. 일 실시예에서, 장치들은 약물 유닛들 및 약물 방출을 촉진하는 제2 제제의 개별 유닛들을 수용한다. 생체 외(in vitro)에서, 예들은 비교할 수 있는 단일 유닛 장치들에 비해 단기간 및 장기간 약물 방출 프로파일들 둘 모두에 대하여 개선을 나타낸다. 더욱이 이 장치들은 더 저 용해성 약물들을 환자들에게 삼투성 방출 장치들을 통해 유리하게 전달할 수 있다. 이는 더 높은 용해성 형태들로 다시 조제하기 어려운 약물들에 특히 유용하다. 또한 삼투성 방출은 일반적으로, 약물 용해성이 방출 매체의 pH에 크게 의존할 때 확산 기반 방출하는 것이 바람직하며 또한 약물 방출의 pH 의존성을 줄이는 것이 요망된다.

본 발명 개시의 목적을 위해, 용어 “이식 부위(implantation site)”는 일반적으로, 인간 환자 또는 기타 동물의 체내 일정 부위를 말한다. 이식 부위는 임의 비뇨생식기(genitourinary) 부위일 수 있으며, 예컨대, 방광, 요도, 요관, 신장, 전립선, 정낭, 사정관, 정관, 질, 자궁, 나팔관, 난소 또는 기타 개소들 중 신체의 비뇨기 또는 생식기계 내의 기타 개소일 수 있다. 특정 실시예들에서, 이식 부위는 방광이다.

소정 실시예들에서, 장치들은 체내의 자연적인 구멍들 및 내강들을 통해 최소 침입 배치 절차로 배치되도록 설계된다. 예를 들어, 장치들은 몸의 자연 내강을 통해 배치하기에 적합한 배치 형상을 가질 수 있다. 장치들은 또한 체내에 이식 시 보유 형상을 달성하거나 또는 체내에 고체 정제하는 등에 의해 일단 이식된 체내에 보유되도록 설계된다. 특정 실시예들에서, 장치들은 요도를 통해 방광 내에 배치될 수 있으며 또한 방광 내에 보존을 위해 일단 이식되면 배뇨력을 극복할 수 있다.

일단 이식되면 장치들은 장기간 동안 하나 이상의 약물들을 방출할 수 있다. 약물은 장치 내의 개구를 통한 삼투압 펌핑에 의해, 장치의 표면을 통한 확산에 의해, 또는 그의 조합에 의해 방출될 수 있다. 약물 방출은 미리 정해진 방출 프로파일에 따라 연속일 수 있다.

소정 실시예들에서, 장치들은 하나 이상의 약물 유닛들 및 하나 이상의 기능성 제제 유닛들로 장입된다. 여기서 사용되는 바와 같이, 용어 "기능성 제제”는 장치로부터 약물의 생체 내 제어된 방출을 용이하게 하는 제제들 또는 부형제들을 말한다. 예를 들어, 기능성 제제들은 삼투성 제제들, 약물 가용성 제제들, 침투 향상 제제들, 또는 그들의 조합들을 포함한다. 기능성 제제는 장치로부터 전달될 약물(들)에 기초하여 선택될 수 있다. 예를 들어, 전달될 약물은 저 용해성 약물일 수 있으며, 기능성 제제는 약물의 생체 내 삼투성 방출을 용이하게 하도록 삼투성 제제를 포함할 수 있다.

여기서 사용되는 바와 같이, 용어 “저 용해성”은 37℃에서 약 0.001mg/mL로부터 약 10mg/mL까지의 수용성을 갖는 약물을 말한다. 여기서 사용되는 바와 같이, 용어 “고 용해성”은 37℃에서 약 10mg/mL 이상의 수용성을 갖는 약물을 말한다. 약물의 용해성은 그의 형태에 의해 적어도 부분적으로 악영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 수용성 염 형태의 약물은 고 용해성을 갖는 반면 염기성 형태의 동일한 약물은 저 용해성을 가질 수 있다.

종래의 약물 전달 장치들로는 고 용해성 약물들은 일반적으로, 유기된 삼투압 구배에 따라 방출하기 적합할 수 있는 반면, 더 저 용해성 약물들은 약물 하우징 내의 벽 또는 통로를 통한 확산을 통해 방출하기 적합할 수 있다. 여기서 설명되는 장치들은 다양한 방출 모드들을 통해 다양한 약물들을 전달 및 운동학 프로파일들을 방출하는 것이 가능하며, 또한 생체 내 약물 방출의 제어를 향상시키기 위한 추가 기술들, 구조물들, 및/또는 제형들을 제공하는 것이 가능하다.

선택된 약물이 고 또는 저 용융성을 갖는지 여부는 치료적으로 유효한 속도로 전달(즉, 전달 장치로부터 방출됨)될 것이다. 이 경우 하나 이상의 기능성 제제들(예, 수속(water flux)을 증가시키기 위한 삼투성 제제, 가용성 또는 용해성 향상 제제, pH 조정 제제, 또는 안정 향상 제제)의 첨가를 요구할 수 있다. 일반적으로, 만일 있을 경우, 기능성 제제들의 유무에서 선택되는 약물의 용해성의 조합 및 삼투성 수속은 방출 속도 및 기간을 결정하게 되며, 또한 그러한 조합은 속도와 기간이 치료적으로 유효 범위 내가 되도록 구성될 수 있다.

여기에 설명되는 장치들 및 방법들은 리, 등의 미국특허출원공보 제2010/0331770호, 시마(cima), 등의 미국특허출원공보 제2011/0152839호, 및 리, 등의 미국 특허출원공보 제2012/0203203호에 설명된 것들에 보강된 것으로 여기서 참고로 병기된다.

I. 이식 가능 약물 전달 장치들

여기서 설명되는 이식 가능한 약물 전달 장치들의 실시예들은 일반적으로 저장소 및 저장소 내에 수용되는 제1 및 제2 유닛들을 포함한다. 예를 들어, 하우징은 긴 환형 튜브일 수 있으며, 저장소는 환형 튜브의 내강일 수 있다.

제1 유닛(들)은 환자에 전달될 약물 또는 활성 의약 성분을 포함하며, 제2 유닛(들)은 하우징으로부터 약물의 생체 내 방출을 용이하게 하는 기능성 제제를 포함한다. 제1 및 제2 유닛들은 저장소 내의 구별되는 위치들에 위치된다. 즉, 제1 및 제2 유닛들은 서로 구별되는 별개이다. 예를 들어 제1 및 제2 유닛들은 저장소 내에 인접하게 위치되는 고체 정제들일 수 있다.

도 1에 도시된 바와 같이, 종래의 약물 전달 장치(100)는 저장소(104) 내에 위치되는 다중 동일 정제들(102)을 포함한다. (다른 예시된 실시예들과 비교를 명확히 하고 용이하게 하기 위해 약물 전달 장치(100)는 직선 형상으로 도시되어 있어, 장치를 환자에게 삽입하는 과정 중 유용할 수 있다.) 정제들(102)은 전달될 약물 및 선택적인 것으로 하나 이상의 부형제들을 포함한다. 일단 이식되면, 장치(100)는 약물을 약물 전달 장치(100) 내의 개구(106)를 통한 삼투성 펌핑에 의해 방출한다. 그러나, 약물의 방출 모드 및 동력학은 정제 제형에 의해 제한될 뿐 아니라 하우징의 구성 재료의 특성들에 의해 제한된다.

본 발명 개시의 일 실시예는 도 2에 도시된다. 이식 가능한 약물 전달 장치(200)는 저장소(204)를 획정하는 하우징(208)을 포함한다. 약물 전달 장치(100)에 대조하여, 장치(200)는 약물을 포함하는 복수의 제1 유닛들(202), 및 저장소(204) 내에 수용되는 기능성 제제를 포함하는 복수의 제2 유닛들(210)을 포함한다. 제1 및 제2 유닛들(202, 210)은 저장소(204) 내의 구별되는 위치들에 위치된다. 이러한 배치는 후술되는 바와 같이 특히 유리할 수 있다.

약물 및 기능성 제제 제형들과 조합하는 장치 구조는 약물 및 기능성 제제를 삼투 및/또는 확산을 통해 방출하도록 설계될 수 있다.

도 2는 삼투성 펌핑으로서 동작하도록 구성되는 장치(200)를 예시한다. 장치 하우징(208)은 쉽게 물이 침투할 수 있지만 전달될 약에는 침투하지 않는 벽 및 하우징(208)의 벽을 통해 쉽게 확산할 수 없는 약물을 포함한다. 즉, 침수성 부분은 수용액 내의 약물에는 실질적으로 침투할 수 없다. 침수성 벽 부분은 저장소(204)의 적어도 일부를 정의할 수 있다. 장치가 환자에 배치된 후, 벽을 통한 물(또는 방광의 경우 뇨) 침투는 저장소(204)에 들어간 다음, 제1 및/또는 제2 유닛들(202, 210)을 가용화한다. 대안적으로 또는 침수성 벽 부분과의 조합으로, 하우징은 유체가 생체 내 저장소에 들어가는 것을 허용하도록 구성되는 적어도 하나의 개구를 포함할 수 있다. 예를 들어, 하우징 및/또는 임의의 침수성 벽 부분들은 실리콘, 열가소성 폴리 우레탄, 에틸렌-코-비닐 아세테이트(EVA), 또는 이들의 조합일 수 있다.

필요할 경우 이식 전에 용융화 유체의 일부를 저장소에 주입하면 그 내의 정제들 또는 제형들의 수화 과정을 촉진할 수 있다. 일 실시예에서, 장치는 이식 전에 필요한 수성 유체의 적어도 일부를 수납하여 기능성 제제 및 약물을 가용화하도록 구성된다. 예를 들어, 유체는 장치 저장소 내로 바늘 및 주사기를 통해 인도될 수 있다. 일 실시예에서, 하우징의 일부는 바늘 또는 기타 기구에 의해 침투에 적합한 저 경도 재료를 포함한다. 예를 들어, 하우징은 고 경도 재료 부분에 의해 둘러싸인 저 경도 재료 부분을 포함하는 공동 축 간격부재를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 하우징은 한 방향의 기밀한 밀봉 구조를 포함할 수 있다.

이식 이후 삼투압 구배는 장치 하우징(208)의 내부와 외부 간에서 발생하며, 일단 충분한 압력이 달성되면 가용성 약물은 저장소(204)로부터 적어도 하나의 약물 방출 구멍(206)을 통해 방출되고, 이는 저장소(204) 내의 삼투압에 의해 구동되어, 제어되는 속도로 저장소(204)와 유체 유통한다. 그러한 방출 모드는 여기서 “삼투성 방출” 또는 “삼투성 펌핑”으로서 호칭될 수 있다.

도 2에 도시된 바와 같이, 약물 방출 구멍(206)은 하우징(208)의 단부에 위치되는 단부 플러그(end plug) 내에 구비될 수 있다. 그러한 단부 플러그들은 또한 “간격부재 구멍들”로서 호칭되며, 2014년 3월 5일 출원된 PCT 출원 제 PCT/US14/20703호에 더 상세히 기술되어 있으며, 여기에 참고로 병기한다. 도 3은 삼투성 장치(300)의 다른 실시예를 예시하는 것으로, 이는 하우징(308)의 측벽 내에 레이저 천공 구멍(306)을 포함하며, 그 개구는 가용성 약물이 그 구멍을 통과 허용하도록 구성된다.

도 17에 도시된 바와 같이, 약물 전달 장치(1700)는 튜브형 하우징(1708)의 단부에 구속 플러그(1707)를 포함할 수 있다. 이 실시예에서, 구속 플러그(1707)는 하우징(1708)의 탄성부와 구속 플러그 간의 하나 이상의 마이크로채널들(microchannel)의 일시적 형성에 의해 약물의 방출을 제어한다. 예를 들면, 삼투성 정제들(1710) 및 약물 정제들(1702)은 저장소(1704) 내에 수용될 수 있으며, 이는 밀봉 단부(1713) 및 구속 플러그(1707)에 의해 구속되어, 접착제(1709)에 의해 제자리에 유지될 수 있으며, 그에 의해 구속 플러그의 일부를 구속 플러그의 다른 부분과 하우징 간(예, 접착제로부터 먼 지역에)의 마이크로채널들의 일시적 형태를 지연시키지 않고 하우징에 고정할 수 있다. 그러한 구속 플러그/마이크로채널들은 2014년 3월 14일 출원된 PCT 출원 제PCT/US14/28317호에 더 상세히 기술되어 있으며, 여기에 참고로 병기한다.

소정 실시예들에서, 제1 유닛, 즉, 약물 유닛은 제2 유닛, 즉, 기능성 제제 유닛보다 약물 방출 구멍을, 약물 침투성 벽 부분, 또는 구속 플러그에 더 근접 위치된다. 이러한 배치는 저 용해성 약물과 같은 소정의 약물들에 대하여 약물 방출의 치료적으로 유효한 속도들을 달성하는 면들에서 특히 유리한 것으로 도시되었다.

삼투성 방출이 소망하는 약물 방출 모드일 때 제2 유닛들 내의 기능성 제제는 약물의 삼투성 방출을 용이하게 하는 삼투성 제제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 삼투성 제제는 약물보다 더 높은 용해성을 가질 수 있으므로, 삼투성 제제는 약물의 가용성 및/또는 이후의 방출을 촉진한다. 이는 삼투성 전달 기반 장치들로부터 확산을 통해서만 통상적으로 전달되는 저 용해성 또는 기타 약물들의 전달을 유익하게 허용한다.

장치(200)는 기능성 제제 및/또는 약물의 충분한 용적이 삼투압 구배를 달성하기 위해 가용화되는 동안의 유도 기간을 나타낼 수 있다. 그 다음 장치(200)는 장기간 동안의 영차(zero-order) 방출 속도를 나타낸 다음 붕괴 기간(decay period) 동안 감소된 비영차(non-zero-order) 방출 속도를 나타낼 수 있다. 소망하는 전달 속도는 침수성 벽의 표면적 및 두께; 벽을 형성하기 위해 사용되는 재료의 침수성; 간격부재 구멍(206)의 형상, 크기, 수 및 위치; 및 약물 및 기능성 제제의 용해 프로파일들을 포함하지만 그에 제한되지 않는 장치의 여러 파라미터들을 제어/선택함으로써 달성될 수 있다.

여기서 설명되는 장치들은 또한 약물을 확산 단독 또는 삼투성 방출과의 조합으로 방출하도록 구성될 수 있다. 장치는 가용성 약물이 하우징의 일부 또는 그 내의 하나 이상의 개구들을 통과하기 위해 허용하도록 구성될 수 있다.

소정 실시예들에서, 하우징의 침수성 벽 부분은 또한 수성 용액 중에서 약물에 대한 침투성이므로, 가용성 약물은 여기서 “벽 전달 확산”으로서 호칭되는 벽 부분을 통해 방출될 수 있다. 장치가 이식된 후, 물 또는 소변은 벽을 통해 침투하여 저장소로 들어가 기능성 제제 및/또는 약물을 가용화한다. 그 다음 약물은 장치의 내부와 외부 간의 약물 농도 구배로 인해 제어되는 속도로 벽을 통해 직접 확산한다. 예를 들어, 하우징 및/또는 임의의 물 또는 약물 침투성 벽 부분들은 실리콘, 열가소성 폴리우레탄, 에틸렌-코-비닐 아세테이트(EVA), 또는 이들의 조합일 수 있다.

소정 실시예들에서, 하우징은 방출 구멍을 갖지 않으며 약물을 저장소를 구분하는 적어도 하나의 약물 침투성 벽을 통해 방출하도록 구성된다. 예를 들어, 약물 침투성 벽은 내부 와셔(washer) 및 외부 와셔 간에 선택적으로 개입되는 튜브 단부에 또는 부근에 튜브의 내강 내에서 안정화되는 디스크(disk)를 포함할 수 있다. 약물 침투성 벽들은 2014년 3월 17일 출원된 미국특허출원 제14/216,112호에 더 상세히 설명되어 있으며, 이는 참고로 여기에 병기된다. 다른 실시예들에서, 약물 침투성 벽은 튜브형 하우징의 측벽의 일부이며 또는 튜브형 하우징의 단부에 위치되는 단부 플러그의 일부이다.

대안적으로 또는 침수성 벽 부분과 조합하여 하우징은 유체가 생체 내 저장소로 들어가도록 구성되는 적어도 하나의 개구를 포함할 수 있다. 하우징은 또한 가용성 약물이 통과하도록 구성되는 하나 이상의 개구들 또는 통과 공들을 포함할 수 있다.

상술한 바와 같이, 장치는 또한 이식 전에 예를 들어, 바늘과 주사기를 통해 물 또는 유체의 적어도 일부가 수납되어 기능성 제제 및 약물이 가용화되도록 구성될 수 있다.

장치는 장기간 동안 영차 방출 속도를 나타낸 이후 감쇠 기간 동안 감소된 비영차 방출 속도를 나타낼 수 있다. 영차 방출은 약물이 가용화되는 즉시 하우징 벽을 가로질러 확산하도록 즉시 사용할 수 있는 바와 같이, 상대적으로 신속하게 시작할 수 있다. 전달 속도 기타 요인들 가운데, 벽의 표면적 및 두께; 벽을 형성하기 위해 사용되는 재료의 물 및 약물에 대한 침투성; 및 약물 및 기능성 제제의 용해 프로파일에 의해 악영향을 받는다. 약물이 하나 이상의 개구들 또는 통과 공들을 통해 방출되는 실시예들 개구들 또는 통과 공들의 수 또는 조합이 사용될 수 있는데, 이는 확산에 기여할 수 있는 총 방출 속도에 악영향을 받을 수 있다.

소정 실시예들에서, 제1 유닛 및/또는 제2 유닛은 고체 정제의 형태이다. 예를 들어, 도 4에 도시된 바와 같이, 제1 유닛(402)은 분말 형태인 반면, 제2 유닛(410)은 고체 정제들의 형태이다. 다른 실시예들에서, 도 2 및 도 3에 도시된 바와 같이, 제1 유닛 및 제2 유닛 둘 모두는 고체 정제들의 형태이다. 소정 실시예들에서, 고체 정제들은 다니엘, 등의 미국특허 제8,343,516호에 설명된 바와 같이, “소형 정제들”로서 구성된다. 실시예들 도 5에 도시된 바와 같이, 장치(500)는 고체 정제형인 복수의 제1 유닛들(502) 및 고체 정제형인 복수의 제2 유닛들(510)을 포함한다.

소정 실시예들에서, 약물 유닛 정제 각각은 약물의 상대적으로 고 중량 마찰 및 부들의 상대적으로 저 중량 마찰을 포함한다. 예를 들어, 약물 정제 각각은 50 중량% 이상의 약물을 포함할 수 있는데, 이는 약물의 치료적으로 유효한 량을 갖는 상대적으로 작은 장치를 적재하는 것을 허용한다. 장치로부터 약물의 방출 속도는 주로 기능성 제제 및 약물 하우징의 조합된 특성들에 의해 제어될 수 있으며 또한 그의 두께 및 투과성뿐만 아니라 기능 제제 제형과 같은 하우징 특성들을 조정함으로써 변경될 수 있다.

이식 가능 장치는 방광과 같은 몸의 일부 내에 배치 및 그 내에 보유하기 위해 설계될 수 있다. 장치는 유연성이므로 장치를 삽입을 위해 변형될 수 있고, 일단 이식되면 장치는 배뇨력 또는 기타 힘들에 반응하여 배설 작용에 저항할 수 있다. 일 실시예에서, 약물이 장입된 장치는 각각의 약물 유닛이 인접한 약물 유닛들을 참조하여 이동하도록 허용될 수 있으므로 고체 약물 유닛 및/또는 기능성 제제 유닛 정제들로 적재됨에도 불구하고 유연성 또는 변형가능성일 수 있다. 특히 개별적인 약물 유닛들 간의 간극들 또는 틈들은 장치의 변형을 허용하는 완충부(relief)를 형성할 수 있는 반면, 개별 유닛들이 미국특허출원공보 제2010/0331770호에 기술된 바와 같이, 그들의 고체 형태를 유지하는 것을 허용할 수 있다.

일부 고체 약물 및/또는 기능성 제제 하물(payload, 荷物)들은 유연성 전체(overall)로서, 도 4에 도시된 바와 같이, 제1 유닛(402) 또는 도 6에 도시된 바와 같이, 서로에 관하여 이동할 수 있은 개별적인 고체 정제들(602, 610)로부터 형성되는 하물들을 포함한다.

상술한 바와 같이, 장치 하우징은 적어도 부분적으로 침수성 재료로 형성될 수 있다. 예를 들어, 하우징은 물이 약물 하우징 속으로 그의 전체 길이, 그의 일부를 따라 또는 장치의 일단부 또는 양단부에서 확산하도록 허용하는 침수성 재료로부터 형성될 수 있다.

특정 실시예에서, 하우징은 하나 이상의 긴 환형 튜브들의 형태이며, 여기서 환형 튜브는 두 개의 벽 부분들을 포함하는데, 하나는 침수성이고 다른 하나는 비침수성이다. 환형 튜브의 일 실시예는 도 15A 내지 도 15B에 도시된다. 여기서 환형 튜브(1500)는 비침수성 벽 부분(1510) 및 침수성 벽 부분(1520)을 포함한다. 환자에게 삽입 즉시 물은 벽 부분(1520)을 통해 내강(1530)으로 침투하며, 여기서 그 내의 고체 약물 및/또는 기능성 제제 하물들과 접촉 및 가용화한다(도시 안됨). 이 구조는 예를 들어, 공 압출에 의해 형성될 수 있다. 두 벽 부분들의 상대적인 비율은 예를 들어, 물 침투의 속도(및 물에 대하여 사용할 수 있는 표면적)에 따라, 그리고 예를 들어, 시마, 등의 미국특허출원공보 제2011/0152839호에 기술된 바와 같이 요구되는 기계적 특성들에 따라 선택될 수 있다.

도 18에 도시된 바와 같이, 약물 전달 장치(1800)는 튜브형 하우징(1808)의 적어도 일부를 따라 비침수성 코팅 영역(1809)을 포함할 수 있다. 즉, 침수성 벽 부분은 하우징을 침수성 재료로 코팅함으로써 형성될 수 있다. 예를 들어, 삼투성 정제들(1810) 및 약물 정제들(1802)은 저장소(1804) 내에 수용될 수 있는데, 이는 밀봉된 단부(1813) 및 방출 구멍을 플러그(1806)에 의해 구속된다. 환자에 삽입되는 즉시 물은 저장소(1804) 속으로 침수성 하우징(1808)을 통해 침투하며(그러나 비침수성 영역(1809)을 통하지 않음), 여기서 그 내의 기능성 제제 및 약물 정제 하물들과 접촉하여 가용화한다. 침수성 영역은 약물의 제어된 가용화 및 방출을 허용한다. 특히, 하우징 코팅은 하우징 재료가 약물로 침투할 수 있는 삼투성 방출 장치들에 유용할 수 있다.

예를 들어, 침수성 코팅 영역은 하우징 길이를 따라 4cm로부터 11cm까지 예컨대, 하우징 길이를 따라 6.5cm 연장할 수 있다. 소정 실시예들에서, 튜브형 하우징은 2.64cm의 내경을 가지며, 6cm 내지 11cm의 기능성 제제 정제들 및 2cm 내지 4.5cm의 약물 정제들을 수용하는 반면 4cm로부터 11cm까지 연장하는 하우징의 비침투성 코팅 영역을 갖는다. 예를 들어, 비침수성 파릴렌 코팅은 실리콘 또는 기타 하우징 상에 제공될 수 있다.

상술한 바와 같이, 장치 하우징의 벽은 그의 표면을 통하여 하나 이상의 통로들을 가질 수 있으므로 저장소로의 물 흐름 및/또는 그로부터 약물 흐름을 위한 경로를 제공한다. 일부 실시예들에서, 벽은 다공성일 수 있으므로, 벽은 그 내에 형성되는 하나 이상의 통공들을 가질 수 있음을 의미한다. 다른 실시예들에서, 벽은 드릴링, 천공 또는 성형에 의해 등의 벽을 통해 완전하게 형성되는 한정된 개구의 형성일 수 있다. 개구는 원형 또는 다른 형상을 가질 수 있다. 개구는 벽을 통해 연장하는 곧은 또는 경사진 측벽을 가질 수 있다.

일부 실시예들에서, 벽은 탄성 생체적합성 중합성 물질로 제조된다. 이 물질은 비흡수성 또는 흡수성일 수 있다. 예시적인 비흡수성 물질들은 폴리(에테르), 폴리(아크릴레이트), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(비닐아세테이트), 폴리(우레탄), 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리(실록산), 폴리(에틸렌), 폴리(테트라플루오로에틸렌) 및 다른 불소화 중합체, 및 폴리(실록산)로부터 선택된 합성 중합체를 포함한다. 예시적인 흡수성 물질들 구체적으로, 생분해성 또는 생침식성 중합체들은 폴리(아미드), 폴리(에스테르), 폴리(에스테르아미드), 폴리(무수물), 폴리(오르토에스테르), 폴리포스파젠, 의사 폴리(아미노산), 폴리(글리세롤-세바케이트), 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산-코-글리콜산), 폴리(카프로락톤), 폴리(카프로락톤)(PC) 유도체, 아미노 알코올-기반 폴리(에스테르 아미드계)(PEA) 및 폴리(옥탄-디올 시트르산)(POC), 및 기타 경화성 생흡수성 탄성 중합체로부터 선택된 합성 중합체계를 포함한다. PC-기반 중합체계는 탄성 중합체 성질들을 얻기 위해 리신 디 이소시아네이트 또는 2,2-비스(ε 카프로락톤-4-일)-프로판 등의 추가의 가교제들을 필요로 할 수 있다. 상기 물질들의 공중합체계, 이들의 혼합물, 및 이들의 조합 등이 사용될 수도 있다.

소정 실시예들에서, 하우징은 침수성 및 유연성 모두를 갖는 물질로부터 형성될 수 있다. 실리콘은 하나의 예시적인 중합성 물질로서 유연성이며 벽 두께에 의해 적어도 부분적으로 결정되는 침투성을 갖는 박벽(thin wall)으로서 형성될 때 침수성 격막으로서 작용할 수 있다. 예를 들어, 실리콘의 박벽은 약 100μm 내지 약 1000μm의 범위 내의 두께를 가질 수 있으며, 다른 벽 두께가 사용될 수도 있다. 또한 실리콘의 박벽은 예를 들어, 벽의 기공률, 약물 분자의 크기, 분자 중량, 또는 그의 전하에 따라 일부 약물들에 대하여 침투성일 수도 있다.

벽 두께를 포함하는 하우징의 크기는 기타의 것들 중 수용되는 약물 및 기능성 제제 제형들의 용적, 튜브로부터 약물의 원하는 전달 속도, 체내의 의도하는 장치의 이식 장소, 장치에 대한 원하는 기계적 완전성, 물 및 뇨에 대한 원하는 방출 속도 또는 침투성, 초기 방출 개시(onset) 이전의 원하는 유도 시간, 및 체내로 원하는 삽입 방법 및 경로에 기초하여 선택될 수 있다. 튜브 벽 두께는 튜브의 기계적 특성들 및 침수성에 기초하여 결정될 수 있는데, 너무 얇은 튜브 벽은 충분한 기계적 완전성을 갖지 못하는 반면, 너무 두꺼운 튜브 벽은 장치로부터 초기 약물 방출을 위한 바람직하지 못하게 긴 유도 시간을 경험할 수도 있고 및/또는 요도 또는 다른 좁은 신체 내강을 통해 전달을 허용할 정도로 충분한 유연성을 갖지 못할 수도 있다.

예를 들어, 하우징은 약 2mm로부터 약 5mm까지의 내경을 갖는 긴 환형 튜브일 수 있다. 제1 및 제2 유닛들은 긴 환형 튜브의 내경과 실질적으로 동일한 직경을 갖는 고체 정제들일 수 있다. 하나 이상의 제1 유닛 정제들은 튜브 내강의 약 1cm로부터 약 3cm까지의 길이를 채울 수 있다. 일 실시예에서, 제1 유닛(들)의 용적 대 제2 유닛(들)의 용적의 비는 약 0.05로부터 약 0.5까지이다. 정제 하물들의 다른 길이들 및 비율들이 구상될 수 있다.

예를 들어, 하우징은 0.1mm로부터 0.4mm까지의 벽 두께, 예컨대, 0.2mm의 벽 두께를 갖는 긴 환형 튜브일 수 있다. 하우징 물질은 25A로부터 80A까지, 예컨대, 25A, 50A, 65A, 70A, 또는 80A의 경도를 갖도록 선택될 수 있다.

소정 실시예들에서, 장치는 환자의 요도를 통해 환자의 방광으로의 삽입에 적합한 상대적으로 곧은 형상과 장치를 방광 내에 보유하기에 적합한 보유 형상 간에 탄성적으로 변형될 수 있다. 예를 들어, 장치는 그 내에 위치되는 보유 프레임을 갖는 보유 프레임 내강을 포함한다. 보유 프레임은 초 탄성 합금 또는 기타 탄성 와이어로 제조될 수 있는데, 이는 리, 등의 미국특허출원공보 제2010/0331770호에 기재되어 있으며, 여기에 참고로 병기한다.

일 예시적인 실시예는 도 5에 도시되어 있다. 여기서 장치(500)는 제1 및 제2 유닛들(502, 510)을 수용하는 하우징(508) 및 보유 프레임(512)을 포함한다. 장치(500)는 하우징(508)의 측벽 내에 약물 방출 구멍(506)을 포함한다. 약물 하우징(508)은 보유 프레임(512)과 축상 정렬되며, 유연성 물질로 형성되므로, 장치(500)가 도 5에 도시된 보유 형상과 도 3에 도시된 바와 같은 곧은 배치 형상 간에서 이동하는 것을 허용한다. “보유 형상”은 일반적으로, 장치를 의도하는 이식 위치에 보유하기에 적합한 임의 형상을 나타내는 것으로, 장치를 방광 내에 보유하기에 적합한 도 5에 도시된 프레첼형 형상(pretzel-like shape)을 포함하지만 그에 제한되지 않는 반면, “배치 형상”은 일반적으로, 약물 전달 장치를 체내에 배치하기에 적합한 임의 형상을 나타내며, 요도 또는 다른 자연 내강에 위치되는 배치 기구의 작업 채널을 통해 장치를 배치하기 위해 적합한 도 3에 도시된 선형의 긴 형상을 포함한다. 일 실시예에서, 장치는 배치 형상 속으로 및/또는 배치 장비를 통해 강제함으로써 원인이 되는 바와 같은 압축 하물의 부재 시에 상호 연결되어 중첩되는 코일 쌍을 갖는 형상을 자발적으로 취하도록 구성된다.

소정 실시예들에서, 도 16에 도시된 바와 같이, 장치(1600)의 저장소(1604)는 제1 및 제2 유닛들(1602, 1610) 간에 위치되는 흐름 조정기 채널(1642)을 포함한다. 예를 들어, 흐름 조정기 채널은 저장소의 직경보다 적은 직경을 갖는 통로일 수 있다. 흐름 조정기 채널은 채널들(즉, 저장소 구역들) 간의 흐름을 제한하는 역할을 하므로 결국, 하우징으로부터 약물의 방출을, 약물과 접촉하기 위한 기능성 제제의 능력을 제한함으로써 둔화할 수 있다. 소정 실시예들에서, 장치는 장치로부터 약물 방출의 속도를 더 제어하기 위한 하나 이상의 흐름 조정기 채널을 포함한다.

소정 실시예들에서, 약물 전달 장치는 약물 제형으로 장입된 제1 하우징 부분 및 부형제로 장입된 제2 하우징 부분을 포함하며, 제1 방출 프로파일에 따라 약물을 방출하도록 구성되며, 제1 방출 프로파일로부터 상이한 제2 방출 프로파일에 따라 부형제를 방출하도록 구성된다. 하우징 부분은 상이한 구성들을 가짐으로써, 상이한 제형들을 수용함으로써, 또는 기타의 것들 중 상이한 방출 기구들 또는 그들의 조합을 채용함으로써 상이한 방출 속도들을 달성할 수 있다. 하우징 부분들은 원하는 약물 방출 프로파일을 달성하도록 조합될 수 있다. 예를 들어, 부형제는 약물의 방출 및/또는 전달을 용이하게 하도록 구성되는 기능성 제제일 수 있으며, 예컨대, 약물 가용화 제제, 약물 안정화 제제, 또는 침투 향상 제제이다. 약물 제형 및/또는 부형제는 하나 이상의 정제들의 형태일 수 있다.

예를 들어, 장치는 하우징 부분들을 포함할 수 있어, 이들은 초기 방출 개시 이전에 상이한 유도 또는 지연 시간을 나타내고, 방출 개시 이후에 상이한 속도에서 또는 상이한 방출 곡선들에 따라 약물과 부형제를 방출하고, 또는 그의 기타 또는 조합들 중 하물들이 실질적으로 소진하기 전 상이한 기간들 동안 약물과 부형제를 방출할 수 있다. 개별 하우징 부분들은 전체로서 약물 전달 장치로부터 원하는 방출 프로파일, 예컨대, 상대적으로 짧은 개시 지연 시간을 시연 후 상대적으로 일정한 속도로 장기간 동안 연속된 방출을 시연하는 방출 프로파일 등을 달성하도록 조합될 수 있다.

예를 들어, 약물 및 부형제는 상술한 바와 같이, 삼투압 펌핑 또는 확산, 또는 그의 일부 조합에 의해 방출될 수 있다. 소정 실시예들에서, 약물은 제1 하우징 부분으로부터 제1 하우징 부분 내의 개구를 통해 주로 삼투압을 통해 방출되고, 부형제는 제2 하우징 부분으로부터 확산에 의해 방출된다. 또 다른 실시예 약물은 제1 하우징 부분으로부터 제1 하우징 부분 내의 약물 침투성 벽을 통한 확산에 의해 방출되고, 부형제는 제2 하우징 부분으로부터 제2 하우징 부분 내의 개구를 통해 주로 삼투압을 통하여 방출된다.

특정 실시예들에서, 약물 전달 장치는 단일 보유 부분과 연관되는 적어도 두 개의 분리된 또는 격리된 하우징 부분들을 포함한다. 하우징 부분들은 보유 부분과 각각 연관되는 개별 저장소 하우징들일 수 있으며, 또는 하우징 부분들은 보유 부분과 연관되는 단일 하우징 내의 개별 영역일 수 있다. 도 7은 예들 A 내지 C에서 개별 저장소 하우징들을 갖는 예시적인 하우징 부분들을 예시한다. 도 7은 또한 예들 D 내지 F에서 단일 하우징 내의 격리된 영역인 예시적인 하우징 부분들을 예시한다. 도 7은 또한 예들 G 내지 I에서 물질들 및 구성에 따라 어느 구성을 가질 수 있는 하우징 부분들을 예시한다.

도 8은 다중 격리된 하우징 부분들 속으로 분할된 하우징을 갖는 약물 전달 장치(800)의 다른 실시예의 평면도이다. 3개의 하우징 부분들(802, 804, 806)이 도시되어 있지만 임의 수가 사용될 수도 있다. 각 하우징 부분은 하우징 벽의 일부 및 적어도 하나의 분할 구조(808)에 의해 정의되며, 이는 인접한 하우징 부분으로부터 하우징 부분을 분리한다. 분할 구조(808)는 하우징 속으로 삽입되는 플러그일 수 있으며, 예컨대, 기타의 것들 중 실린더, 구, 또는 디스크일 수 있으며, 이는 그의 크기로 인하여 또는 접착제로 제자리에 고정될 수 있다. 분할 구조(808)는 또한 몰딩 등에 의해 내부에 직접 형성되는 하우징의 일부일 수 있다. 예를 들어, 도 7의 예들 D 내지 E에 도시된 웹(web)들은 장치의 길이를 따라 하우징 부분들을 격리하는 분리 구조물들이다.

적어도 두 개의 개별 하우징 부분들을 갖는 장치는 상응하는 수의 저장소들로부터 적어도 하나의 약물 하물 및 적어도 하나의 부형제 또는 기능성 제제 하물의 제어된 방출을 위해 적합할 수 있다. 두 개의 개별 부분들은 도 1 내지 도 6에 대하여 상술한 구성들 중 하나 또는 임의 조합과 같은 동일한 구성들 또는 상이한 구성들을 가질 수 있다. 두 개의 개별 약물 부분들을 갖는 약물 전달 장치들의 구성들은 리, 등의 미국출원공보 제2011/0060309호에 더 기술된다.

II. 이식 가능 약물 전달 장치들의 사용 및 응용

여기서 설명된 바와 같이, 이식 가능 약물 전달 장치들은 다양한 의료 응용들, 특히 환자를 위한 치료 및 예방적 치료에 사용될 수 있다. 소정 실시예들에서, 장치는 약물, 예컨대, 리도카인, 젬시타빈, 도세탁셀, 카보플라틴, 시스플라틴(cisplatin), 옥살리플라틴, 트로시퓸(trospium), 톨테로딘, 또는 마이토마이신 C, 등을 전달하도록 구성된다.

일부 실시예들에서, 장치들은 환자에게 고통 완화를 제공한다. 다양한 마취제, 진통제 및 그의 조합들이 사용될 수 있다. 실시예들 장치는 하나 이상의 국소 마취제들을 전달한다. 국소 마취제는 코카인 유사체일 수 있다. 특정 실시예들에서, 국소 마취제는 아미노아미드 및 아미노에스테르 또는 그의 조합들이다. 아미노아미드계 및 아마이드류 마취제의 대표적인 것의 예들은 아티카인, 부피바카인, 카티카인, 신코카인, 에티도카인, 레보브피바카인, 리도카인, 메피바카인, 프릴로카인, 로피바카인, 및 크리메카인을 포함한다. 아미노에스테르계 또는 에스터류 마취제들의 대표적인 예는 아밀로카인, 벤조카인, 부타카인, 클로로프로카인, 코카인, 시클로메틸카인, 디메토카인, 헥실카인, 라로카인, 메프릴카인, 메타부톡시카인, 오르토카인, 피페로카인, 프로카인, 프로파라카인, 프로폭시카인, 프록시메타카인, 리소카인, 및 테트라카인을 포함한다. 이들 국소 마취제들은 통상적으로 약물 염기로서 염산 염과 같은 염으로서 조제되어 그들을 수용성으로 만들 수 있지만 마취제들은 유리 염기 또는 수화물 형태로 사용될 수도 있다. 론토카인과 같은 기타 마취제들도 사용될 수 있다. 약물은 또한 옥시부티민 또는 프로피베린과 같은 마취제의 효과를 나타내는 항무스카린 화합물일 수 있다. 약물은 또한 여기서 설명된 바와 같이, 기타 약물들, 단독 또는 국소 마취제와의 조합을 포함할 수 있다.

소정 실시예들에서, 진통제는 오피오이드를 포함한다. 오피오이드 작용제들의 대표적인 예들은 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 베지트라미드, 부프레노르핀, 뷰톨파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디아므프로미드, 디아모르폰, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 디네녹사돌, 디메??타놀, 디메틸치암부텐, 디옥사페틸, 부티레이트, 디피파논, ??타조신, 에토헵타진, 에틸메틸치암부텐, 에틸모르핀, 에토니아젠 펜타닐, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 하이드록시에티딘, 이소메탄돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메타폰, 모르핀, 마이로핀, 말부핀, 나르세인, 미코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날오르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 오품, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나옥손, 페노모르핀, 페나존신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로헵타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 설펜타닐, 티리딘, 트라마돌, 의약적으로 허용가능한 그의 염들 및 그의 혼합물들을 포함한다. 뮤, 카파, 델타, 및 통각 오피오이드 수용체 작용제들과 같은 기타 오피오이드 약물들이 고려된다.

기타 적당한 고통 완화제들의 대표적인 예들은 살리실 알코올, 펜아졸피리딘 염산염, 아세트아미노펜, 아세틸살리실산, 플루페니살, 이부프로펜, 인도프로펜, 인도메타신, 및 나프록센과 같은 제제들을 포함한다.

실시예들에서, 약물 전달 장치는 간질성 방광염, 화학 방광염, 방사선 방광염, 방사선 및 화학 요법에 의해 유기된 출혈성 방광염, 케타민 방광염(또는 케타민 방광 증후군), 통증 방광 증후군, 전립선염, 요도염, 수술 후 통증, 및 신장 결석과 같은 염증성 증상들을 치료하기 위해 사용된다. 이러한 조건에 대한 특정 약물들의 비제한적인 예는 리도카인, 면역 억제제(예, 타크롤리무스, 리포좀 타크롤리무스), 글리코사미노글리칸(예, 콘드로이틴 설페이트, 술로덱사이드), 펜토산 폴리설페이트 소듐(PPS), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 옥시부티닌, 미토마이신 C, 헤파린, 플라복사테, 케토롤락, 또는 이들의 조합을 포함한다. 신장 결석의 경우, 약물(들)은 통증을 치료 및/또는 결석 용해를 촉진하기 위해 선택될 수 있다.

일부 실시예들에서, 약물 전달 장치는 뇨관 스텐트 설치(ureteral stent placement)로부터 발생하는 통증, 비상한 뇨 또는 빈번한 뇨를 치료하는 것과 같은 뇨관 스텐트의 설치와 연관하여 사용된다. 이러한 치료를 위한 특정 약물들의 비제한적인 예들은 그 중에서도 항무스 카린제, α-차단제, 마취제, 및 페나조피리딘을 포함한다.

약물 전달 장치는 절박성 요실금 및 신경성 요실금뿐만 아니라 방광삼각염을 포함하여, 예를 들어, 요실금, 빈번한 또는 비상한 요실금을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 약물들은 항콜린 제제, 진경제 제제, 항무스카린 제제, -2 작용제, 알파 아드레날린, 항경련제, 노르에피네프린 흡수 억제제, 세로토닌 흡수 억제제, 칼슘 채널 차단제, 칼륨 채널 개방제 및 근육 이완제를 포함한다. 요실금의 치료를 위한 적합한 약물들의 대표적인 예들은 옥시부티닌, S-옥시부티닌, 에모프로니움, 베라파밀, 이미프라민, 플라복사테, 아트로핀, 프로판 텔린, 톨테로딘, 로시베린, 클렌부테롤, 다리페나신, 테로딜린, 트로스피움, 히오시아민, 프로피 베린, 데스모프레신, 배믹카미드, 클리디니움 브로마이드, 염산 디시클로민, 글리코피로레이트, 아미노알코올 에스테르, 이프라트로피움 브로마이드, 메펜조레이트 브로마이드, 메스토폴라민 브로마이드, 스코폴라민 브롬화 수소산염, 이오트로피움 브로마이드, 페소테로딘 푸마르산, YM-46303(야마노우치(주), 일본), 란페리손(일본 화약물(주), 일본), 이나페리손, NS-21(일본 신야쿠 오리온, 포르멘티, 일본/이탈리아), NC-1800(일본 케미파(주), 일본), ZD-6169(제네카(주), 영국), 및 스틸로니움 요오드화를 포함한다.

다른 실시예들에서, 약물 전달 장치는 방광 암, 또는 전립선 암과 같은 요로폐색 암을 치료하기 위해 사용된다. 사용될 수 있는 약물들은 항증식 제제, 세포독성 제제, 화학요법 제제, 또는 이들의 조합을 포함한다. 요로폐색 암의 치료에 적합할 수 있는 약물의 대표적인 예는 바실러스 칼 메트 구에린(Bacillus Calmette Guerin: BCG) 백신, 도세탁셀, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 시스플라틴, 독소루비신, 발루비신, 젬시타빈, 마이코박테리아 세포 벽-DNA 복합체(mycobacterial cell wall-DNA complex: MCC), 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 티오테파, 마이토마이신, 플루오로우라실, 류프롤리드, 디에틸스틸베스트롤, 에스트라무스틴, 메게스트롤 아세테이트, 시프로테론, 플루타미드, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 들(즉: 타목시펜 등의 SERM), 보툴리눔 독소, 히스톤 데아세틸라제 억제제들(예: 수베로일아닐리드 히드록삼산) 및 시클로포스파미드를 포함한다. 약물은 생물학적일 수 있으며, 이는 모노클로날 항체, TNF 억제제 및 항-레우킨 등을 포함할 수 있다. 약물은 또한 이미퀴모드 또는 다른 TLR7 작용제를 포함하는 TLR 작용제와 같은 면역조절제일 수 있다. 약물은 또한 기타의 것들 중에서도 섬유아세포 성장 인자 수용체-3(FGFR3)-선택성 티로신 키나아제 억제제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 억제제, 또는 미토겐-활성화 단백질 키나아제(MAPK) 억제제 또는 이들의 조합과 같은 키나아제 억제제일 수 있다. 약물 치료는 암 조직을 겨냥한 종래 방사선 또는 수술 요법과 결합될 수 있다.

또 다른 실시예들에서, 장치는 방광, 전립선, 및 요도를 포함하는 감염들을 치료하는데 사용된다. 항생제, 항균제, 항진균제, 항원충제, 항살균제, 항바이러스제 및 다른 항감염 제제는 그러한 감염들의 치료를 위해 투여될 수 있다. 감염들의 치료를 위한 약물의 대표적인 예는 마이토마이신, 시프로플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 메탄, 니트로퓨란토인, 암피실린, 아목시실린, 나프실린, 트리메소 프림, 술폰아미드의 트리메토프림술파메톡사졸, 에리스로마이신, 독시싸이클린, 메트로니다졸, 테트라사이클린, 가나마이신, 페니실린들, 세팔로스포린들 및 아미노글리코사이드들을 포함한다.

다른 실시예에서, 장치는 방광 또는 자궁과 같은 비뇨기계의 섬유증을 치료하기 위해 사용된다. 섬유종의 치료용 약물제의 대표적인 예로는 펜 톡시필린(산틴 유사체), 항TNF, 항TGF 제제들의 GnRH 유사체, 외인성 프로게스틴들, 항프로게스틴, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제들, 다나졸 및 스테로이드성 소염제(NSAID)들을 포함한다.

약물 전달 장치는 또한 신경성 방광을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 신경성 방광 치료용 약물의 대표적인 예로는 리도카인, 부피바카인, 메피바카인, 프릴로카인, 아르티카인 및 로피바카인 등의 진통제 또는 마취제; 항콜린제; 옥시부티닌 또는 프로피베린 등의 항무스카린제; 캡사이신 또는 레시니페라톡신 등의 바닐로이드; M3 무스카린 성 아세틸콜린 수용체(mAChRs)에 작용하는 것들 등의 항무스카린제; 보툴리눔 독소; 캡사이신제; 알파-아드레날린 길항제; 항경련제; 아미트립 틸린 등의 세로토닌 재흡수 억제제; 신경 성장 인자 길항제를 포함한다. 다양한 실시예들에서, 약물은 리쯔 등의 Spinal Cord 42:267-72(2004)에 기술된 바와 같이, 방광 구심성에 작용하는 것 또는 원심성 콜린성 전송에 작용하는 것일 수 있다.

신경성 방광을 치료하기 위한 약물들은 두 가지 타입: 경련 신경성 방광을 치료하기 위한 것들 및 이완된 신경성 방광을 치료하기 위한 것들 중 하나로 분류될 수 있다. 실시예들에서, 약물은 신경학적 배뇨근 과활동성 및/또는 낮은 호환 배뇨근으로 인한 요실금의 치료를 위해 공지된 것들로부터 선택된다. 예로 들면, 방광 이완제 약물들(예, 옥시부티닌(발음 근육 이완제 활동성 및 국소 마취제 활동성을 갖는 항머스카린제제), 프로피베린, 이프라트로피움, 티오트로피움, 트로스피움, 테로딜린, 톨테로딘, 프로판텔린, 옥시펜시클리민, 플라복사테, 및 삼환계 항우울제; 방광과 요도를 자극하는 신경들을 차단하기 위한 약물들(예, 바닐로이드제(캡사이신, 레시니페라톡신), 보툴리눔-독소); 또는 배뇨근 수축 강도, 배뇨 반사, 배뇨근 괄약물근 디시네르기아(예, GABAB 작용제(바클로펜), 벤조다이아제핀제)를 조절하는 약물들을 포함한다.

다른 실시예에서, 약물은 신경성 괄약물근 결핍으로 인한 요실금의 치료를 위해 공지된 것들로부터 선택된다. 예로 들면 알파 아드레날린성 작용제, 에스트로겐, β-아드레날린 작용제, 삼환계 항우울제(이미프라민, 아미트립틸린)를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 약물은 방광을 비우는 것을 용이하게 하기 위해 알려진 것들로부터 선택된다(예, 알파 아드레날린성 길항제(펜톨라민) 또는 콜린성제). 또 다른 실시예에서, 약물은 항콜린성 약물들(예, 디시클로), 칼슘 채널 차단제들(예, 베라파밀) 트로판 알칼로이드(예, 아트로핀, 스코 폴라민), 노시셉틴/오르파닌 FQ 및 베타네콜(예, m3 무스카린성 작용제, 콜린 에스테르)로부터 선택된다.

소정 실시예들에서, 기능성 제제들 또는 부형제들은 삼투성 제제, 약물 가용성 제제, 약물 안정화제, 침투 증진 제제, 또는 이들의 조합을 포함한다. 특히, 기능성 제제 또는 부형제들은 생체 내 방출 또는 이식 장소에 약물을 전달하는 것을 용이하게 하기에 적합할 수 있다. 예를 들어, 약물은 저 용해성 약물일 수 있고, 기능성 제제는 우레아와 같은 삼투성 제제 일 수 있다. 가용화 후, 삼투성 제제는 삼투압에 의해 유도되는 유체 흐름에 의해 하우징으로부터 약물의 방출을 용이하게 할 수 있다. 사용될 수 있는 기능 제제 및 부형제의 다른 예들은 사이클로덱스트린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 시트레이트계, 아세테이트계, 포스페이트계, 아스코르브산, 및 황산나트륨을 포함한다.

실시예들에서, 제1 유닛(들)은 약물의 높은 중량%를 함유하고, 제2 유닛(들)은 기능성 제제 또는 부형제의 높은 중량%를 함유한다. 예를 들어, 제1 유닛은 적어도 50 중량%의 약물, 적어도 60 중량%의 약물, 적어도 75 중량%의 약물, 약 60중량% 내지 약 99중량%의 약물, 또는 약 75 중량% 내지 약 95중량%의 약물을 함유할 수 있다. 제2 유닛은 적어도 80중량%의 기능 제제, 적어도 85중량%의 기능 제제, 적어도 90중량%의 기능 제제, 약 85 내지 99중량%의 기능 제제, 또는 85 내지 95중량%의 기능 제제를 수용할 수 있다. 유닛들의 나머지는 부형제들로서, 약물학적 윤활제들, 안정화 제제들, 또는 결합 제제들 예를 들어, 유계 윤활제들, PEG, 또는 PVP 등을 포함할 수 있다. 부형제들은 또한 방출 지연 제제를 포함할 수도 있다. 예를 들어, 방출 지연 제제는 약물의 방출을 더 제어하도록 약물 유닛들의 일 부분, 기능 제제 유닛들의 일 부분 또는 이들의 두 부분들에 모두 제공될 수 있다.

특정 실시예에서, 제1 유닛은 적어도 75중량%의 겜시타빈 HCI를 함유하며, 제2 유닛은 적어도 85중량%의 우레아를 함유한다. 예를 들어, 제1 유닛은 약 80중량%의 겜시타빈 HCl을 함유하며, 제2 유닛은 약 90중량%의 우레아를 함유할 수 있다.

일 실시예에서, 하우징은 침수성이며, 제1 유닛은 저 용해성 약물을 함유하는 제1 정제를 포함하며, 제2 유닛은 삼투압에 의해 하우징으로부터 약물의 방출을 용이하게 하는 삼투성 제제를 함유하는 제2 정제를 포함한다. 일 실시예에서, 약물은 게시타빈이며, 삼투성 제제는 우레아이다.

장치는 환자의 체내 공동 또는 내강에 삽입될 수 있다. 일단 이식되면, 장치는 하나 이상의 증세들을 치료하기 위한 하나 이상의 약물들을 배치 부위의 하나 이상의 조직들에 국소적으로, 배치 부위로부터 먼 다른 조직들에 지역적으로, 또는 둘 모두에 방출할 수 있다. 방출은 장기간에 걸쳐 제어될 수 있다. 그 후 장치는 제거, 재흡수, 배설, 또는 이들의 조합일 수 있다.

소정 실시예들에서, 장치는 배치 기구를 통해 장치를 통과시키고 또한 장치를 배치 기구로부터 체내로 방출함으로써 환자에게 삽입된다. 배치 기구는 본 발명의 장치를 상업적으로 구입하거나 또는 장치를 배치하기에 특히 적합한지 여부에 따라, 카테터, 요도 카테터, 방광경 검사, 또는 이들의 조합과 같은 임의 적합한 내강 장치일 수 있다. 특정 실시예들에서, 장치는 방광 내에 이식된다. 그 다음 장치는 방광 내에서 보유 형상을 취하거나 또는 그 내에 고체 정제하는, 등에 의해 보유 특성으로 인해 방광 내에 보유된다.

장치는 다른 비뇨기적 절차 또는 다른 절차 또는 그 다른 절차 이전, 동안 또는 이후에 수술과 독립된 절차로 또는 그와 연관하여 배치될 수 있다. 장치는 하나 이상의 약물들을 방출하여 수술 전, 수술 후, 또는 둘 다에서 치료 또는 예방을 위해 국부 및/또는 부위 조직에 전달할 수 있다.

생체 내 배치 후, 장치는 약물을 방출한다. 방출은 상술한 바와 같이, 장치의 내부와 외부 간의 삼투압 구배로 인하여 발생할 수 있어, 약물이 하우징 구멍들을 통과하거나 또는 삼투압의 힘에 의해 장치 내의 구멍들을 통과한다. 방출은 또한 확산에 의해 발생할 수 있으며, 그에 의해 약물이 장치 내의 하나 이상의 구멍들 또는 통과 공들을 통하여 및/또는 장치의 내부와 외부 간의 약물 농도 구배로 인한 장치의 약물 침투성 벽을 통하여 통과한다. 단일 장치 내의 이 방출 모드들의 조합이 가능한데, 일부 실시예들에서, 개별적으로 어느 한 모드로부터 달성할 수 없는, 전체 약물 방출 프로파일을 달성하기 위해 바람직하다.

장치를 환자에 삽입 후 이식 부위로부터 물 또는 수성 체액이 장치의 침수성 벽 또는 벽 내의 통로, 등을 통하여 장치로 들어가서 기능성 제제 또는 부형제 및 약물을 가용화할 수 있다. 예를 들어, 기능성 제제 및 약물은 장치가 방광 내에 이식된 경우에 뇨와 접촉시 가용화될 수 있다. 기능성 제제는 약물의 가용화를 용이하게 하도록 구성되는 가용화 제제일 수 있다.

특정 실시예들에서, 적어도 두 하물들(즉, 하나는 약물 하물 및 다른 하나는 부형제 및/또는 기능성 제제 하물)의 방출이 상이한 방출 프로파일들 예컨대, 즉시 및 지연된 방출과 같은 방출의 상이한 초기 개시들을 나타내는 프로파일들; 급속 및 장기간 방출과 같은 방출의 상이한 기간들을 나타내는 프로파일들; 및 영차 방출 속도 또는 기타의 것인지에 따라 상이한 방출 속도를 나타내는 프로파일들에 따라 발생할 수 있다.

그 결과 연속 및 장기간 방출은 원하는 프로파일에 따라 가능하게 된다. 예를 들어, 장치는 기능성 제제 하물을 상대적으로 신속하게 방출할 수 있으며, 또한 장치는 약물 하물을 더 연속적으로 방출할 수 있다.

장치는 원하는 소정의 기간 동안 원하는 양의 약물을 장기간 연속 간헐적 또는 주기적 방출을 제공할 수 있다. 다른 실시예들에서, 장치는 12시간, 24시간, 5일, 7일, 10일, 14일, 또는 20, 25, 30, 45, 60, 또는 90일 이상 등 장기간 동안 약물의 원하는 투여량을 전달할 수 있다. 약물의 전달 속도 및 투여량이 전달되는 약물 및 치료하는 질병 또는 증상에 따라 선택될 수 있다. 실시예들에서, 장치는 1일 내지 30일의 기간 동안, 예컨대, 2일 내지 30일, 1일 내지 21일, 1일 내지 14일, 2일 내지 14일, 2일 재지 14일, 또는 5일 내지 7일 등 동안 약물의 치료적 유효량을 방출하도록 구성된다. 소정 실시예들에서, 약물은 장치로부터 1일 내지 30일의 기간 동안 예컨대, 2일 내지 14일, 또는 3일 내지 7일 동안 영차 속도로 방출된다.

그후, 장치가 검색되는데, 장치가 비재흡수성인 경우 또는 제거할 필요가 있는 경우, 등에 행할 수 있다. 이러한 목적을 위한 검색 장치는 본 기술분야에서 공지되거나 또는 특별히 제조될 수 있다. 장치는 또한 완전히 또는 부분적으로 생체 재흡수성일 수 있어 검색이 불필요할 수 있는데, 장치 전체가 재흡수성이거나 또는 장치가 배뇨하는 동안 방광으로부터 제거할 정도로 충분히 붕괴된 경우에 그러하며, 예를 들어, 리, 등의 미국특허출원공보 제2012/0089122호에 기술된 바와 같음을 여기에 참고로 병기한다. 장치는 약물의 일부 또는 약물의 바람직하게는 대부분 또는 모두가 방출될 때까지 검색되거나 재흡수 되지 않을 수 있다. 필요한 경우, 검색과 동일한 절차 동안 또는 추후 시간에 새로운 약물 탑재 장치가 추후 이식될 수도 있다.

일 실시예에서, 자체 수용되는 약물 하물을 갖는 이식 가능 장치는 방광 내에 전체적으로 배치되어, 적어도 하나의 약물의 유효량이 국소적으로 방광에 국부적 지속적인 전달될 수 있다. 장치의 생체 내 배치 후, 약물 하물의 적어도 일부가 장치로부터 장기간 동안 실질적으로 연속적으로 요로상피 및 부근의 조직에 가능한 만큼 유효량이 방출되어 치료를 제공하거나 또는 환자의 방광 기능을 향상시킬 수 있다. 일 양호한 실시예에서, 장치는 예정된 기간 동안 예컨대, 2주, 3주, 4주, 한달 또는 그 이상 동안 약물을 방출하면서 방광 내에 상주한다. 그러한 경우에, 장치는 간질성 방광염, 방광염 화학 방사선 방광염, 방사선 및 화학 요법에 의한 출혈성 방광염, 케타민 방광염(또는 케타민 방광 증후군), 골반 통증, 과활동 방광 증후군, 방광암, 신경성 방광, 신경 병증 또는 비신경성 방광 괄약물근 기능 장애, 감염, 수술 후 통증이나 다른 질병, 장애, 및 방광으로 전달되는 약물 제제들로 치료되는 증상들을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 장치는 방광 기능 예컨대, 방광 용량, 컴플라이언스(compliance), 및 자유로운 수축 빈도, 등을 개선하는 약물들을 전달하여, 통증 및 방광 또는 다른 인접 부위의 불편함을 줄이거나 또는 다른 효과들 또는 그들의 조합을 가질 수 있다.

일부 실시예들에서, 약물 전달 장치는 하나 이상의 인접한 비뇨기 부위에 지역적 약물 전달을 위해 환자의 방광 내에 배치된다. 장치는 약물을 방광에 국소적으로 그리고 방광에 인접한 다른 부위들에 지역적으로 방출할 수 있다. 방광 배치되는 장치는 또한 하나 이상의 약물들의 치유량을 체내의 다른 비뇨기 부위들, 예컨대, 몸의 비뇨기과 또는 생식기계 내의 다른 위치로서, 신장, 요도 중 하나 또는 둘 다, 요관, 음경, 고환 중 하나 또는 둘 다, 정낭들 중 하나 또는 둘 다, 정관들 중 하나 또는 둘 다, 사정관들 중 하나 또는 둘 다, 전립선, 질, 자궁 중 하나 또는 둘 다, 난소들 중 하나 또는 둘 다, 나팔관들 중 하나 또는 둘 다, 또는 이들의 조합 등에 전달할 수 있다. 예를 들어, 방광 내 약물 전달 장치는 다른 질환자들로서, 장애 및 증상들 중에서 신장 결석 또는 섬유증, 발기 기능 장애의 치료에 사용될 수 있다. 그러한 전달은 바람직하지 않은 부작용을 수반하거나 약물의 생체 이용률이 부족한 결과를 초래할 수 있는 전신 투여에 대한 대안을 제공할 수 있다.

본 발명은 하기 비제한적인 예들을 참조함으로써 더 이해될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 백분율은 중량 백분율이다.

예 1: 단일 유닛 장치 대 다중 유닛 장치

약물 전달 장치 모델들을 2.64mm의 내부 직경을 갖는 실리콘 튜브를 사용하여 준비하였다.

단일 유닛 장치를 도 1에 도시된 장치의 실시예에 따라 준비하였다. 튜브는 복수의 정재들로 장입되는데, 예컨대, 17.7%의 겜시타빈 하이드로클로라이드(164mg을 FBE), 73.6%의 우레아, 및 7.8%의 유성-기반 의약 윤활유 LUBRITAB®(독일, 로젠버그, JRS PHARMA에서 시판), 및 0.9%의 폴리비닐피롤리돈(PVP) K29-32(뉴저지, 국제 특산품에서 PLASDONE®로 시판)를 수용하는 정제들이 장입되었다. 정제들은 튜브의 내경과 실질적으로 동일한 지름을 갖도록 형성되어, 튜브 내에 직렬 배열로 장입되었다. 정제들은 15.2cm의 길이에 채웠다. 장치는 5mm의 길이를 갖는 간격부재형 방출 구멍을 내포한다.

또한, 다중 유닛 장치를 도 2에 도시된 장치 실시예에 따라 준비하였다. 튜브는 80.0%의 겜시타빈 HCl, 13.3%의 우레아, 4.2%의 PVP K29-32, 및 2.5%의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 8000을 함유하는 복수의 약물 정제들로 장입되었다. 약물 정제들이 2.8cm의 길이 충전되어 5mm의 길이를 갖는 간격부재형 방출 구멍에 인접하여 일련으로 위치되었다. 튜브는 또한 90.0% 우레아 및 10.0% 루브리탭을 함유하는 복수의 기능성 제제 정제들로 장입되었다.

다중 유닛 장치의 총 제형은 18.9%의 겜시타빈 HCl, 71.8%의 우레아, 1.0%의 PVP K29-32, 및 0.6%의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 8000이었으며, 이는 단일 유닛 장치의 총 제형에 비견될 수 있었다. 특히, 단일 유닛 장치는 164.0mg의 겜시타빈 FBE를 함유한 반면, 멀티 유닛 장치는 163.8mg의 겜시타빈 FBE을 함유하였다.

생체 외 약물 방출 프로파일들이 단일 유닛 및 다중 유닛 장치들 모두에 대하여 물 속에서 측정되었다. 도 9 및 도 10은 약물 방출 비율 및 방출 속도(일당 mg의 겜시타빈 FBE에서 측정됨) 대 시간을 나타낸다. 대체로 다중 유닛 장치는 단일 유닛 장치보다 더 잘 수행되었으며, 약물의 더 높은 비율을 방출하였고, 또한 장기간 동안 약물의 더 높은 방출 속도를 유지하였다. 도 9에 도시된 바와 같이, 다중 유닛 장치는 7일 기간 동안 약물 하물을 90% 이상 방출한 반면, 단일 유닛 장치는 동일 기간에 그의 약물 방출을 80% 미만 방출하였다. 도 10에 도시된 바와 같이, 다중 유닛 장치는 또한 “실제보다 좋은(flatter)” 방출 프로파일을 가졌는데, 여기서 약물 방출 속도는 2일 및 4일간 안정 수준에 달하였다. 평탄한 프로파일은 약물의 장기간 방출을 위해 바람직하다. 예를 들어, 다중 유닛 장치는 5일 내지 7일 동안 연속 연장되는 약물 방출로 단일 유닛 장치보다 훨씬 더 잘 수행한다.

예 2: 다중 유닛 장치들 내의 레이저 천공된 방출 구멍 대 간격부재형 방출 구멍

간격부재형 방출 구멍을 갖는 다중 유닛 장치를 도 2에 도시된 장치 실시예에 따라 준비하였다. 방출 구멍은 5mm의 길이와 0.3mm의 내경을 가졌다. 간격부재 구멍은 튜브의 일 단부에 위치되었다.

레이저 천공된 구멍을 갖는 다중 유닛 장치를 도 3에 도시된 장치 실시예에 따라 준비했다. 방출 구멍은 0.150mm의 내경을 가졌고, 장치의 하우징 벽 내에 위치되었다.

각 튜브는 복수의 약물 정제들 및 복수의 기능성 제제 정제들로 충진되었다. 기능성 제제 정제들은 90.0%의 우레아 및 10.0%의 루브리탭을 함유하였으며, 6.0cm의 튜브 길이를 채웠다. 약물 정제들은 80.0%의 겜시타빈 HCl, 13.3%의 우레아, 4.2%의 PVP K29-32, 및 2.5%의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 8000을 함유하였고, 2.5cm의 튜브 길이를 채웠다. 레이저 천공된 장치는 141.6mg의 겜시타빈 FBE를 함유하였고, 간격부재 구멍 장치는 140.5mg의 겜시타빈 FBE를 함유하였다.

도 3에 도시된 바와 같이, 레이저 천공된 구멍 장치(300)에서, 3cm의 기능성 제제 정제들(310)이 2.5cm의 약물 정제들(302)의 각 측면에 위치되었으며, 그에 의해, 약물 정제들(302)은 레이저 천공 구멍(306) 주위에 중심을 잡았다. 도 2에 도시된 바와 같이, 간격부재 구멍 장치(200)에서, 약물 정제들(202)의 2.5cm가 간격부재 구멍(206)에 인접하여 위치되었고, 기능성 제제 정제들(210)의 6.0cm가 약물 정제들(202)에 인접하여 위치되었다.

생체 외 약물 방출 프로파일들은 레이저 천공된 구멍 및 간격부재 구멍 장치들 둘 모두에 대하여 물속에서 측정되었다. 도 11 및 도 12는 약물 방출 비율 및 방출 속도(1일 당 mg의 겜시타빈 FBE로 측정됨) 대 시간을 제각기 나타낸다. 일반적으로, 두 장치들은 유사한 방출 프로파일들을 표시하였으며, 약물 하물의 약 70%까지 7일 동안 실질적으로 영차 속도로 방출하였다. 장치들의 방출 속도 프로파일들 또한 1일 내지 4일간 약 20mg의 FBE/일 방출 속도에서 고원 영역과 유사하다.

예 3: 분말 약물 다중 유닛 장치 대 정제 약물 다중 유닛 장치

약물 정제들 및 기능성 제제 정제들을 갖는 다중 유닛 장치를 도 2에 도시된 장치 실시예에 따라 준비하였다. 기능성 제제 정제들은 90.0%의 우레아 및 10.0%의 루브리탭을 함유하였고, 6.0cm의 튜브 길이를 채웠다. 약물 정제들은 80.0%의 겜시타빈 HCl, 13.3%의 우레아, 4.2%의 PVP K29-32, 및 2.5%의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 8000을 함유하였고, 1.5cm의 튜브 길이를 채웠다. 정제 약물 장치는 123.4mg의 겜시타빈 FBE를 함유하였다.

약물 정제들 및 기능성 제제 정제들을 갖는 다중 유닛 장치를 도 4에 도시된 장치 실시예에 따라 준비하였다. 기능성 제제 정제들(410)은 80.0%의 우레아 및 20%의 루브리탭을 함유하였고, 7.8cm의 튜브 길이를 채웠다. 약물 분말 유닛(402)은 80%의 겜시타빈 HCl 및 20%의 우레아를 함유하였고, 3.4cm의 튜브 길이를 채웠다. 분말 약물 장치는 124.4mg의 겜시타빈 FBE를 함유하였다.

각 장치는 0.300mm의 재경 및 5.0mm의 길이를 갖는 간격부재형 방출 구멍을 내포하였다.

생체 외 약물 방출 프로파일들이 레이저 천공된 구멍 및 간격부재 구멍 장치들 둘 모두에 대하여 물속에서 측정되었다. 도 13 및 도 14는 약물 방출 비율 및 방출 속도(1일 당 mg의 겜시타빈 FBE로 측정됨) 대 시간을 제각기 나타낸다. 일반적으로, 두 장치들은 유사한 방출 프로파일들을 표시하였으며, 약물 하물의 약 85%까지 7일 동안 실질적으로 영차 속도로 방출하였다. 장치들의 방출 속도 프로파일들 또한 1일 내지 4일간 약 20mg의 FBE/일 방출 속도에서 고원 영역과 유사하다.

상기 예들로부터 볼 수 있는 바와 같이, 다중 유닛 약물 전달 장치들은 비교 가능한 단일 유닛 장치들에 비교되는 단기간 및 장기간 약물 방출 프로파일들 둘 모두에 대하여 개선을 제공한다. 이 장치들은 제어된 장기간 약물 방출, 5일 내지 7일 동안 예를 들어, 영차 방출을 유리하게 허용한다. 더욱이, 이 장치들은 저 가용성 약물들을 삼투성 방출 장치들을 통하여 환자들에게 전달하기 위한 수단을 제공한다. 이는 더 높은 용해성 형태로 다시 조제하기 어려운 약물들에 대해 특히 유용하다. 따라서, 이 장치들은 여러 가지 방출 기구들 및 방출 운동 프로파일들을 통하여 다양한 약물들을 전달하고 또한 예를 들어, 방광 내에 배치되는 장치로부터 생체 내 약물 방출의 향상된 제어를 제공할 수 있다.

예 4: 장치로부터 약물 방출 시 실리콘 튜브 하우징의 벽 두께 및 경도의 효과

약물 정제들 및 기능성 제제 정제들을 갖는 다중 유닛 장치를 도 17에 도시된 장치 실시예에 따라 준비하였다, 기능성 제제 정제들은 삼투성 정제들이었다. 삼투성 정제들의 질량 및 길이는 제각기 대략 400mg 및 6cm이었으며, 약물 정제의 질량 및 길이는 제각기 대략 150mg 및 2cm이었다. 약물(겜시타빈) 정제 제형은 85.5%의 겜시타빈 HCl, 5%의 우레아, 4.5%의 PVP K30, 2.5%의 네우실린(Neusilin), 및 2.5%의 스테아린산 마그네슘이었다. 삼투성 정제 제형은 90%의 우레아 및 10%의 루브리탭(Lubritab)이었다. 모든 정제들이 직접 분말 압축법에 의해 제조되었다.

4개의 상이한 종류의 압출된 실리콘 튜브형 하우징들: 1) 2.64mm의 내경, 0.13mm의 벽, 65A 쇼어 A 경도(MED-4765, NuSil Technology LLC), 2) 2.64mm의 내경 0.1mm의 벽, 80A 쇼어 A 경도(MED-4780, NuSil Technology LLC), 3) 2.64mm의 내경 0.2mm의 벽, 50A 쇼어 A 경도(MED-4750, NuSil Technology LLC) 4) 2.64mm의 내경 0.4mm의 벽, 25A 쇼어 A 경도(MED-4720, NuSil Technology LLC)이 본 예에 사용되었다.

각 장치에서, 도 17에서와 같이, 튜브의 일 단부는 실리콘 접착제 MED3-4213-1(NuSil Technology LLC)에 의해 밀봉되었으며, 다른 단부는 Elvax 760, 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA) 공중합체를 포함하는 EVA 지지 비딩(beading)(FBK 의료 튜브)으로부터 제조된 억제 플러그를 포함한다. EVA 플러그는 대략 2.74mm 외경 및 5mm 길이를 가졌으며, 30도 내지 60도 절삭부가 플러그의 일 단부에 만들어졌다. 빈 공간이 절삭면에 의해 형성되었으며, 실리콘 튜브가 도 17에 도시된 바와 같이, 실리콘 접착제로 충전되었으며, 이는 삼투압이 실리콘 튜브 내에 수용될 때 플러그의 분리를 방지하도록 정지구로서 기능한다. 생체 외 방출이 37℃의 탈이온수 중에서 수행되었으며, 그 결과는 도 19에 도시된다. 각 그룹에 대한 샘플 크기는 2였으며, 오류 막대들은 평균 주변에서 표준 편차(SD)를 나타낸다. 일부 오류 막대들은 그들이 심볼들보다 더 작은 경우 보이지 않는다. 범례에 사용된 바와 같이, “O”는 삼투성 정제를 말하며, “A”는 활성 의약 성분 즉, 약물, 정제를 말한다.

특히, 도 19는 다양한 하우징 벽 두께 및 경도를 갖는 장치들로부터 시간과 더불어 방출되는 약물의 양을 나타낸다. 겜시타빈 방출의 성능은 실리콘 튜브 하우징의 벽 두께 및 경도에 의해 악영향을 받았다. 이 결과들은 하우징의 벽 두께, 길이 및 하우징 재료의 경도 및 유연성이 수용될 약물 및 기능성 제제 제형들의 용적뿐만 아니라 튜브로부터 약물의 원하는 전달 속도에 기초하여 선택될 수 있음을 나타낸다.

예 5: 장치로부터 약물 방출 시 실리콘 튜브 하우징의 벽 두께 및 경도의 효과

또 다른 세트의 실험들을 도 17에 도시된 장치 구성을 사용하여 수행하였다. 본 예에서, 3개의 상이한 실리콘 튜브형 하우징들: 1) 2.64mm의 내경, 0.2mm의 벽, 50A 쇼어 A 경도(MED-4750, NuSil Technology LLC); 2) 2.64mm의 내경, 0.2mm의 벽, 70A 쇼어 A 경도(MED-4770, NuSil Technology LLC); 및 3) 2.64mm의 내경, 0.4mm의 벽, 25A 쇼어 A 경도(MED-4720, NuSil Technology LLC)를 사용하였다.

정제들을 도 17에서와 같이 저장소 내에 서로 옆에 위치시켰다. 삼투성 정제 질량 및 길이는 제각기 대략 700mg 및 11cm이었으며, 약물 정제 질량 및 길이는 제각기 대략 300mg 및 4.5cm이었다. 약물(겜시타빈) 정제 제형은 85.5% 겜시타빈 HCl, 5% 우레아, 4.5%의 PVP K30, 2.5% 네우실린(Neusilin), 2.5%의 스테아린산 마그네슘이었다. 삼투압 정제 제형은 90%의 요소와 10% 루브리탭이었다. 모든 정제는 직접 분말 압축법에 의해 제조하였다. 생체 외 방출은 37℃에서 탈 이온수로 수행하였고, 그 결과를 도 20에 나타내었다. 각 그룹에 대한 샘플 크기는 2이었고, 오류 막대들은 평균치 주변의 평균 편차(SD)를 나타낸다. 일부 오류 막대들은 그들이 문자보다 작은 경우 보이지 않는다. 범례에 사용된 바와 같이, "O"는 삼투성 정제를 말하고, “A”는 활성 의약물 성분, 즉, 약물, 정제를 말한다.

특히, 도 20은 다양한 하우징 벽 두께 및 경도를 갖는 장치들로부터 시간과 더불어 방출되는 약물의 양을 나타낸다. 겜시타빈 방출의 성능은 실리콘 튜브 하우징의 벽 두께 및 경도에 의해 악영향을 받았다. 이 결과들은 하우징의 벽 두께, 길이 및 하우징 재료의 경도 및 유연성이 수용될 약물 및 기능성 제제 제형들의 용적뿐만 아니라 튜브로부터 약물의 원하는 전달 속도에 기초하여 선택될 수 있음을 나타낸다.

예 6: 장치로부터 약물 방출 시 실리콘 튜브 하우징의 비침투성 코팅 영역 길이의 효과

약물 정제들 및 기능성 제제 정제들을 갖는 다중 유닛 장치를 도 18에 도시된 장치 실시예에 따라 준비하였다. 이전의 구성과 달리, 파릴렌 C(물 비침투성 코팅)를 부분적으로 2.64mm 내경, 0.2mm의 벽 및 50A 쇼어 경도(MED-4750, NuSil Technology LLC) 를 갖는 압출된 실리콘 튜브 상에 코팅하였다. 0.3mm 직경의 구멍을 튜브의 일 단부에 위치시키는 한편, 다른 단부를 실리콘 접착제 MED3-4213-1로 밀봉하였다. 실리콘 튜브 하우징의 세가지 상이한 구성: 1) 삼투압 정제 질량/길이: 700mg/11cm, 약물 정제 질량/길이: 320mg/4.5cm, 파릴렌 코팅 영역 길이: 6.5cm; 2) 삼투압 정제 질량/길이: 700mg/11cm, 약물 정제 질량/길이: 320mg/4.5cm, 파릴렌 코팅 영역 길이: 11cm; 및 3) 삼투압 정제 질량/길이: 400mg/6cm, 약물 정제 질량/길이: 150mg/2cm, 파릴렌 코팅 영역 길이: 4cm를 테스트하였다.

생체 외 방출은 37℃의 탈염수에서 수행되었으며, 그 결과들은 21에 도시된다. 각 그룹에 대한 샘플 크기는 2였으며, 오류 막대들은 평균치 주위의 표준 편차(SD)를 나타낸다. 일부 오류 막대들은 그들이 심볼들보다 작을 경우 보이지 않는다. 범례에서 사용된 바와 같이, “O”는 삼투압 정제를 칭하며, “A”는 활성 제약 성분, 즉, 약물, 정제를 칭한다.

특히, 도 21은 다양한 비침수성 코팅 영역의 길이를 갖는 장치들로부터 시간에 걸쳐 방출되는 약물의 양을 나타낸다. 겜시타빈의 방출 성능은 삼투압의 길이들 및 약물 정제 영역들에 상대하는 파릴렌 코팅 영역의 길이에 의해 악영향을 받았다. 이 결과들은 비침수성 영역의 길이가 수용될 약물 및 기능성 제제 제형들의 용적 및 튜브로부터 약물의 원하는 전달 속도에 기초하여 선택될 수 있음을 나타낸다. 더욱이, 하우징 코팅은 하우징 물질이 약물 침투성이고 삼투압 방출이 요망되는 경우 유용할 수 있다.

여기서 인용되는 공보들 및 그들이 인용되는 자료들은 구체적으로 참고로 병기된다. 여기서 설명되는 수 정제들 및 변형들은 본 기술 분야에 숙련된 자들에게 전술한 설명으로부터 자명할 것이다. 그러한 수정 및 변형들은 첨부된 청구의 범위 내에 있는 것으로 한다.

100 : 약물 전달 장치
102 : 정제
104 : 저장소
106 : 내구
200 : 약물전달장치
202 : 제1 유닛
204 : 저장소
206 : 방출구멍
208 : 하우징
210 : 제2 유닛
300 : 삼투성
302 : 정제
306 : 천공구멍
308 : 하우징
310 : 정제
402 : 제1 유닛
410 : 제2 유닛
500 : 장치
502 : 제1 유닛
508 : 하우징
510 : 제2 유닛
512 : 프레임
602 : 정제
610 : 정제
800 : 약물 전달 장치
802 : 하우징
804 : 하우징
806 : 하우징
808 : 분할 구조
1500 : 환형 튜브
1510 : 비 침수성 벽 부분
1520 : 침수성 벽 부분
1530 : 내강
1600 : 장치
1602 : 제1 유닛
1604 : 저장소
1610 : 제2 유닛
1642 : 채널
1700 : 약물 전달 장치
1702 : 정제
1704 : 저장소
1707 : 구송 플러그
1708 : 하우징
1709 : 접착제
1710 : 정제
1713 : 단부
1802 : 정제
1804 : 저장소
1808 : 침수성 하우징
1809 : 비침수성 영역
1810 : 정제
1813 : 단부

Claims

약물 전달 장치로서,
저장소를 획정하는 하우징(housing);
상기 저장소 내에 수용되며 약물을 포함하는 제1 유닛(unit); 및
상기 제1 유닛과는 다른 위치에서 상기 저장소 내에 수용된 제2 유닛을 포함하며;
상기 제1 유닛과 상기 제2 유닛은 서로 유체 연통하고,
상기 제2 유닛은, 상기 하우징으로부터 상기 약물의 생체 내 약물 방출을 용이하게 하는 기능성 제제(functional agent)를 포함하며,
상기 장치는 환자의 요도를 통해 환자의 방광 속으로 삽입하도록 구성된 곧은 형상과 상기 방광 내에 상기 장치를 보유하도록 구성된 보유 형상 간에 탄성적으로 변형가능한,
약물 전달 장치.
제1항에 있어서,
상기 기능성 제제는 삼투성 제제(osmotic agent), 약물 가용성 제제, 또는 이들의 조합인, 약물 전달 장치.
제1항에 있어서,
상기 하우징은 상기 저장소의 적어도 일부를 획정하는 침수성 벽 부분(water permeable wall portion)을 포함하는, 약물 전달 장치.
제1항에 있어서,
상기 하우징은 상기 저장소와 유체 연통하는 적어도 하나의 약물 방출 구멍을 포함하는, 약물 전달 장치.
제1항에 있어서,
상기 하우징은 긴 환형 튜브(elongated annular tube)를 포함하며, 상기 저장소는 상기 환형 튜브의 고리를 포함하는, 약물 전달 장치.
제5항에 있어서,
상기 튜브의 측벽 내에 약물 방출 구멍이 구비되는, 약물 전달 장치.
제6항에 있어서,
상기 제1 유닛은 상기 제2 유닛보다 상기 약물 방출 구멍에 더 근접 위치되는, 약물 전달 장치.
제5항에 있어서,
상기 하우징은 방출 구멍을 갖지 않으며, 상기 저장소를 경계짓는 약물 침투성 벽을 통하여 상기 약물을 방출하도록 구성되는, 약물 전달 장치.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약물은 37℃의 물에서 0.001mg/mL 내지 10mg/mL의 용해도를 갖고, 상기 기능성 제제는 삼투성 제제인, 약물 전달 장치.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 유닛 또는 상기 제2 유닛이 하나 이상의 고체 정제의 형태이거나, 또는 상기 제1 유닛과 상기 제2 유닛이 각각 하나 이상의 고체 정제의 형태인, 약물 전달 장치.
제1항에 있어서,
상기 장치는 2일 내지 30일의 기간 동안 상기 약물의 치료적 유효량을 방출하도록 구성되는, 약물 전달 장치.
제1항에 있어서,
상기 하우징은 긴 환형 튜브를 포함하고, 상기 환형 튜브는 침수성 벽 부분 및 비침수성 벽 부분을 포함하는, 약물 전달 장치.
제12항에 있어서,
상기 비침수성 벽 부분은 비침수성 코팅(water impermeable coating)을 포함하는, 약물 전달 장치.
제12항에 있어서,
상기 제1 유닛은 상기 제2 유닛보다 상기 약물 침투성 벽 부분에 더 근접 위치되는, 약물 전달 장치.
제1항 또는 제12항에 있어서,
상기 하우징은 0.1mm 내지 0.4mm의 벽 두께를 갖는 긴 환형 튜브를 포함하는, 약물 전달 장치.
제1항 또는 제12항에 있어서,
상기 하우징은 25A 내지 80A의 경도(durometer)를 갖는, 약물 전달 장치.
제1항 또는 제12항에 있어서,
상기 하우징은 실리콘, 열가소성 폴리우레탄, 에틸렌-코-비닐 아세테이트(EVA), 또는 이들의 조합을 포함하는, 약물 전달 장치.
제1항에 있어서,
상기 약물은 리도카인, 겜시타빈, 도세탁셀, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 트로스피움, 톨테로딘 또는 미토마이신 C를 포함하는, 약물 전달 장치.
제1항에 있어서,
상기 약물은 겜시타빈을 포함하며, 상기 기능성 제제는 우레아를 포함하는, 약물 전달 장치.
제19항에 있어서,
상기 제1 유닛은 겜시타빈 HCl을 적어도 75중량% 포함하며, 상기 제2 유닛은 우레아를 적어도 85중량% 포함하는, 약물 전달 장치.
제1항에 있어서,
복수의 고체 제1 유닛 및 복수의 고체 제2 유닛을 포함하는, 약물 전달 장치.
제1항에 있어서,
상기 하우징은 2mm 내지 5mm의 내경을 갖는 침수성의 긴 환형 튜브를 포함하며,
상기 제1 유닛은 하나 이상의 고체 정제를 포함하며, 각 고체 정제는 상기 긴 환형 튜브의 상기 내경과 동일한 직경을 가지며, 상기 제1 유닛의 상기 하나 이상의 고체 정제가 상기 환형 튜브의 내강의 1cm 내지 3cm의 길이를 충전하며,
상기 제2 유닛은 하나 이상의 고체 정제를 포함하며, 각 고체 정제는 상기 긴 환형 튜브의 상기 내경과 동일한 직경을 가지며, 상기 제2 유닛의 상기 하나 이상의 고체 정제가 상기 환형 튜브의 내강의 10cm 내지 15cm의 길이를 충전하는,
약물 전달 장치.
제1항 또는 제22항에 있어서,
상기 제1 유닛의 용적 대 상기 제2 유닛의 용적의 비가 0.05 내지 0.5인, 약물 전달 장치.
제1항에 있어서,
상기 장치는 압축 부하의 부재 시 형상을 자발적으로 취하도록 구성되되, 상기 형상은 상호 연결되어 중첩되는 코일 쌍을 포함하는, 약물 전달 장치.
제1항 또는 제24항에 있어서,
상기 하우징은 보유 프레임 내강(retention frame lumen) 및 상기 보유 프레임 내강 내에 위치된 보유 프레임을 더 포함하는, 약물 전달 장치.
제25항에 있어서,
상기 보유 프레임은 초 탄성 합금(superelastic alloy) 또는 다른 탄성 와이어(elastic wire)를 포함하는, 약물 전달 장치.
제1항에 있어서,
상기 저장소는 상기 제1 유닛과 상기 제2 유닛 간에 유체 조정기 채널(flow modulator channel)을 포함하는, 약물 전달 장치.
제1항에 있어서,
상기 하우징은 침수성이며,
상기 제1 유닛은 37℃의 물에서 0.001mg/mL 내지 10mg/mL의 용해도를 갖는 약물을 포함하는 제1 정제(tablet)를 포함하며,
상기 제2 유닛은 삼투압에 의해 상기 하우징으로부터 상기 약물의 방출을 용이하게 하는 삼투성 제제를 포함하는 제2 정제를 포함하는, 약물 전달 장치.
제28항에 있어서, 상기 약물은 겜시타빈을 포함하며, 상기 삼투성 제제는 우레아를 포함하는, 약물 전달 장치.
약물 전달 장치로서,
제1 영역 및 제2 영역을 갖는 저장소를 획정하는 하우징(housing);
상기 저장소의 상기 제1 영역 내에 놓여지는 고체 형태의 약물; 및
상기 저장소의 상기 제2 영역 내에 놓여지는 고체 형태의 하나 이상의 기능성 제제(functional agent);를 포함하며,
상기 제1 영역과 상기 제2 영역은 서로 유체 연통하고,
상기 하나 이상의 기능성 제제는, 삼투성 수속(water flux) 및 약물 가용화로부터 선택되는 적어도 하나를 변경시키는 것에 의해 상기 약물이 상기 하우징 내에서 가용화되어 치료적 유효 범위 내의 속도 및 기간으로 상기 하우징으로부터 방출될 수 있게 하도록 구성되며,
상기 하우징으로부터의 상기 약물의 방출은, 상기 하우징 내의 개구를 통한 삼투압 펌핑, 상기 하우징의 벽을 통한 확산 및 상기 하우징 내의 개구를 통한 확산 중 적어도 하나로부터 선택되는,
약물 전달 장치.
제30항에 있어서,
상기 장치는 상기 하우징의 개구를 통해 상기 가용화된 약물을 방출하도록 구성되는, 약물 전달 장치.
제30항에 있어서,
상기 하나 이상의 기능성 제제는 삼투성 제제를 포함하는, 약물 전달 장치.
제30항에 있어서,
상기 약물의 고체 형태는 복수의 정제들을 포함하는, 약물 전달 장치.
제30항에 있어서,
상기 하나 이상의 기능성 제제의 고체 형태는 복수의 정제들을 포함하는, 약물 전달 장치.
제30항에 있어서,
상기 하나 이상의 기능성 제제의 고체 형태는 복수의 정제들을 포함하고, 상기 약물의 고체 형태는 제2의 복수의 정제들을 포함하는, 약물 전달 장치.
제30항에 있어서,
상기 하우징은 긴 환형 튜브(elongated annular tube)를 포함하는, 약물 전달 장치.
제36항에 있어서,
상기 긴 환형 튜브는 침수성 탄성 물질로 형성되는, 약물 전달 장치.
제30항에 있어서,
상기 장치는 환자의 요도를 통해 환자의 방광 속으로 삽입하도록 구성된 곧은 형상과 상기 방광 내에 상기 장치를 보유하도록 구성된 보유 형상 간에 탄성적으로 변형가능한, 약물 전달 장치.
제38항에 있어서,
상기 장치는 압축 부하의 부재 시 코일 형상을 가지도록 구성되고, 상기 코일 형상은 상호 연결되어 중첩되는 코일 쌍을 포함하는, 약물 전달 장치.
제30항에 있어서,
상기 하우징은 보유 프레임 내강(retention frame lumen) 및 상기 보유 프레임 내강 내에 위치된 보유 프레임을 더 포함하는, 약물 전달 장치.
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