TWI543776B - 供治療劑之持續釋放之藥物核心 - Google Patents

Description

供治療劑之持續釋放之藥物核心

本非臨時申請案主張2007年9月7日申請之美國第60/970,699號；2007年9月7日申請之60/970,709；2007年9月7日申請之60/970,820；及2008年4月30日申請之61/049,317在35 U.S.C. § 119(e)下之優先權益，該等專利係以引用之方式全部併入本文中。

本申請案之標的與2007年4月2日申請之美國專利申請案第11/695,537號(代理人案號SLW 2755.001US1)之彼標的相關，該申請案主張2006年12月26日申請之美國臨時申請案第60/871,864號(其揭示案以引用之方式全部併入本文中)之權益。

本申請案之標的與2008年5月30日申請之美國專利申請案第61/057,246號(代理人案號SLW 2755.036PRV)及2008年6月24日申請之美國專利申請案第61/132,927號(代理人案號SLW 2755.036PV2)及一起申請之標題為"LACRIMAL IMPLANTS AND RELATED METHODS"之美國專利申請案第　　　　　號(代理人案號SLW 2755.044US1)之彼標的相關。

在藥物傳遞領域，例如眼睛藥物傳遞領域，患者及醫師面臨多種挑戰。詳言之，療法之重複性質(每天多次注射、滴注多種眼睛滴劑方案)、相關成本及缺乏患者順應性可顯著影響可用療法之功效，導致視力降低及屢次失明。

服用藥物，例如滴注滴眼劑中之患者順應性會不穩定，且在一些狀況下，患者可不遵循指定治療方案。缺少順應性可包括不能滴注滴劑、無效技術(滴注小於所需)、過量使用滴劑(導致全身性副作用)及使用非處方滴劑或不能遵循需要多種類型之滴劑之治療方案。許多藥物可需要患者一天將其滴注至多4次。

除順應性外，至少一些滴眼劑藥物之成本日益增加，使一些患者面臨收入受到選擇購買基本必需品之限制或替代得到其填好之處方。常常，保險並未涵蓋處方滴眼劑藥物或在一些狀況下，含有多種不同藥物之滴眼劑之組合件本。

另外，在許多狀況下，局部應用之藥物在約2小時內具有峰值眼睛效應，其後應執行藥物之額外應用以維持治療益處。另外，自己投與或所攝取之藥物方案之不一致可產生次最佳療法。PCT公開案WO 06/014434(Lazar)(以引用之方式全部併入本文中)可與滴眼劑相關之該等及/或其他問題有關。

眼睛藥物傳遞之一種有希望方法為在眼睛附近之組織中置放釋放藥物之植入物。儘管該方法可提供一些優於滴眼劑之改良，但是該方法之一些潛在問題可包括將植入物植入所要組織位置、將植入物保持在所要組織位置及藥物以所要治療含量持續釋放歷時延長之時期。舉例而言，在青光眼治療狀況下，去治療醫師處就診可間隔數月，且藥物自植入物中過早耗盡及/或過早釋放可造成治療時期之部分時間所傳遞之藥物不足。此會使患者可能遭受視力降低或失明。根據上文，希望提供製造克服至少一些上述缺點之經改良藥物傳遞植入物。

本發明係針對適於在身體組織、體液、體腔或管道中安置之植入體中所使用之含有治療劑之藥物插入物及藥物核心的各種實施例。植入體可適於安置在患者之眼睛中或鄰近於患者之眼睛安置。植入物經一定時期將藥劑釋放至身體，例如釋放至眼睛或周圍組織或兩者中，以供治療患者中醫學上指定使用該治療劑之不良病狀。本發明亦針對製造藥物插入物及藥物核心之方法之各種實施例，且針對使用含有藥物插入物之植入物或藥物插入物治療患者之方法。

在各種實施例中，本發明提供適於安置在植入物中之藥物插入物，該植入物適於安置在患者之眼睛中或鄰近於患者之眼睛安置，該藥物插入物包含藥物核心，其可包括部分覆蓋藥物核心之鞘體，該藥物核心包含治療劑及基質，其中該基質包含聚合物，該鞘體安置在部分藥物核心上以在將該植入物插入患者中時控制藥劑自該部分之釋放且界定適於釋放藥劑之藥物核心之至少一個曝露表面，或其任何組合，其中藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相似。舉例而言，治療劑可均一且均勻地分散於整個基質中，或治療劑至少部分地在基質內形成固體或液體包涵體。舉例而言，藥物核心之體積計量部分內治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分內治療劑之量可變化不大於約30%。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約20%。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約10%。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約5%。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量可與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相同。在各種實施例中，藥物插入物可適於將藥劑釋放至眼睛、周圍組織、全身中或其任何組合，及/或適於提供治療劑至眼睛或周圍組織或全身之持續釋放或其任何組合。

在各種實施例中，本發明提供多數如上所述之藥物插入物，其中多數插入物中之每一者包含分別分散於其中之相似量之藥劑。舉例而言，分別分散於其中之藥劑之相似量可在插入物之間變化不大於約30%。舉例而言，分別分散於其中之藥劑之相似量可在插入物之間變化不大於約20%。舉例而言，分別分散於其中之藥劑之相似量可在插入物之間變化不大於約10%。舉例而言，分別分散於其中之藥劑之相似量可在插入物之間變化不大於約5%。

在各種實施例中，本發明提供用於安置在藥物插入物或植入物中之包含治療劑及基質之藥物核心，其中該基質包含聚合物，該藥物插入物或植入物適於安置在患者之眼睛中或鄰近於患者之眼睛安置，其中治療劑均一且均勻地分散於整個基質中，或治療劑至少部分地在該基質中形成固體或液體包涵體；其中藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相似。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約30%。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約20%。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約10%。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約5%。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量可與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相同。在各種實施例中，藥物插入物可適於將藥劑釋放至眼睛、周圍組織、全身中或其任何組合，及/或適於提供治療劑至眼睛或周圍組織或全身之持續釋放或其任何組合。

在各種實施例中，本發明提供用於將治療劑持續傳遞至患者之植入物，其中整體植入物包含藥物核心，該藥物核心包含治療劑及基質，其中該基質包含聚合物。可替代性地使用多孔或吸收性物質來製成可用活性劑飽和之整體植入物或栓塞。

在各種實施例中，本發明提供經填充前驅鞘，其適於藉由分割該經填充前驅鞘自其製造多數藥物插入物，各藥物插入物適於安置在各別植入物中，該植入物適於安置在患者之眼睛中或鄰近於患者之眼睛安置，該經填充前驅鞘包含前驅鞘體及含在其中之前驅藥物核心，該前驅藥物核心包含治療劑及基質，其中該基質包含聚合物，其中該治療劑均一且均勻地分散於整個基質中，或該治療劑至少部分地在該基質中形成固體或液體包涵體，其中該前驅藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與該前驅藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相似，該前驅鞘體對藥劑而言大體上不可滲透，自其分割之多數插入物中之每一者適於釋放該藥劑，自該經填充前驅鞘分割之多數插入物中之每一者的各別鞘體安置在多數插入物中每一者之各別藥物核心的部分上以在將該插入物安置在植入物中且將該植入物插入患者中時，抑制藥劑自該部分之釋放且界定適於釋放該藥劑之藥物核心之至少一個曝露表面。舉例而言，前驅藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與前驅藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約30%。舉例而言，前驅藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與前驅藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約20%。舉例而言，前驅藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與前驅藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約10%。舉例而言，前驅藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與前驅藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約5%。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量可與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相同。在各種實施例中，藥物插入物可適於將藥劑釋放至眼睛、周圍組織、全身中或其任何組合，及/或適於提供治療劑至眼睛或周圍組織或全身之持續釋放或其任何組合。

在各種實施例中，本發明提供用於安置在患者之眼睛中或鄰近於患者之眼睛安置的植入體，該植入體於其中包含適於接收藥物插入物之通道，以使得在將藥物插入物安置在植入物中且當將植入物安置在眼睛中或鄰近於眼睛安置時藥物插入物之曝露表面將曝露於淚液，該藥物插入物包含對藥劑而言大體上不可滲透之鞘體，其中含有包含治療劑及基質之藥物核心，該基質包含聚合物，其中該治療劑均一且均勻地分散於整個基質中，或該治療劑至少部分地在該基質中形成固體或液體包涵體，其中藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相似，該植入體包含生物相容性材料且適於在眼睛內或鄰近於眼睛保留一定時期。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約30%。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約20%。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約10%。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約5%。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量可與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相同。在各種實施例中，藥物插入物可適於將藥劑釋放至眼睛、周圍組織、全身中或其任何組合，及/或適於提供治療劑至眼睛或周圍組織或全身之持續釋放或其任何組合。

在各種實施例中，本發明提供用於安置在患者之眼睛中或鄰近於患者之眼睛安置的植入體，該植入體於其中包含適於接收藥物核心之通道，以使得在將藥物核心安置在植入物中且在將植入物安置在眼睛中或鄰近於眼睛安置時藥物核心之曝露表面將曝露於淚液，該藥物核心包含治療劑及基質，該基質包含聚合物，其中藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何相等體積計量部分中治療劑之量相似，其中治療劑充分可溶於該基質中以使得在將該植入體安置在眼睛中或鄰近於眼睛安置時，治療量之藥劑將自該藥物核心之曝露表面釋放至與該曝露表面接觸之淚液，該植入體包含生物相容性材料且適於保留在眼睛內或鄰近於眼睛保留一定時期。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約30%。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約20%。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約10%。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約5%。在各種實施例中，藥物核心可適於將治療劑釋放至眼睛、周圍組織、全身中或其任何組合，及/或適於提供治療劑至眼睛或周圍組織或全身之持續釋放或其任何組合。

在各種實施例中，本發明提供製造用於適於安置在患者之眼睛中或鄰近於患者之眼睛安置的植入體之藥物插入物的方法，該插入物包含包括治療劑及基質之藥物核心，其中該基質包含聚合物，其中該治療劑均一且均勻地分散於整個基質中，或該治療劑至少部分地在該基質中形成固體或液體包涵體，其中藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相似，鞘體安置在部分藥物核心上以在將該植入物插入患者中時抑制藥劑自該部分之釋放且界定適於釋放藥劑之藥物核心之至少一個曝露表面；該方法包含在低於約20℃之低於室溫之溫度下將包含基質前驅物及藥劑之混合物注射至鞘體中以使得該鞘體大體上由其填充；隨後，將該鞘體內包含基質前驅物之混合物固化以形成藥物插入物以使得在其中形成具有曝露表面之藥物核心。在各種實施例中，藥物插入物可適於將藥劑釋放至眼睛、周圍組織、全身中或其任何組合，及/或適於提供治療劑至眼睛或周圍組織或全身之持續釋放或其任何組合。

在各種實施例中，本發明提供製造用於適於安置在患者之眼睛中或鄰近於患者之眼睛安置的植入體之藥物插入物的方法，該方法包含在低於約20℃之低於室溫之溫度下將包含治療劑及基質前驅物之混合物注射至前驅鞘體中，其中該治療劑均一且均勻地分散於整個基質中，或該治療劑至少部分地在該基質中形成固體或液體包涵體，其中藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相似，該前驅鞘體大體上對該藥劑而言不可滲透，以使得該前驅鞘大體上由其填充以提供經填充前驅鞘；隨後，固化混合物以使得在該前驅鞘體中形成前驅藥物核心，且隨後，將該經填充前驅鞘分割以自其形成多數藥物插入物，其中各藥物插入物包含藥物核心及鞘體，該鞘體安置在部分藥物核心上以在將該插入物安置在植入物中且將該植入物插入患者中時抑制藥劑自該部分之釋放且界定該藥物核心之至少一個曝露表面；各插入物適合裝配於各別植入體中且適於經由該插入物之曝露表面將治療量之藥劑釋放至淚液；其中多數藥物插入物中之每一者具有大體上相同之長度，其中自該經填充前驅鞘分割之多數插入物中每一者中藥劑之量相似。

舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約30%。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約20%。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約10%。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約5%。舉例而言，多數插入物中之每一者中藥劑之量可在插入物之間變化不大於約30%。舉例而言，多數插入物中之每一者中藥劑之量可在插入物之間變化不大於約20%。舉例而言，多數插入物中之每一者中藥劑之量可在插入物之間變化不大於約10%。舉例而言，多數插入物中之每一者中藥劑之量可在插入物之間變化不大於約5%。

在其他實施例中，製造藥物插入物之方法進一步包含，在如本文中所述之固化步驟後，在將經填充鞘體分割成多數藥物插入物之前或之後將藥物核心自鞘體擠出，進而形成不含鞘體物質之藥物核心。

在各種實施例中，使用上述方法來製造用於將治療劑持續傳遞至患者之植入物，其中整體植入物包含包括治療劑及基質之藥物核心，其中該基質包含聚合物。可替代性地使用多孔或吸收性物質來製成可用活性劑飽和之整體植入物或栓塞。在其他實施例中，將如本文中所述之治療劑及基質添加至模中以形成藥物核心；隨後將藥物核心固化，隨後用作用於將治療劑持續傳遞至患者之植入物。

在各種實施例中，本發明提供藉由本發明之方法製得之藥物插入物。

在各種實施例中，本發明提供治療有需要之患者中不良病狀之方法，其包含將包含本發明之藥物插入物、或本發明之藥物核心、或藉由分割本發明之經填充前驅鞘獲得之藥物核心、或本發明之藥物植入物或藉由本發明之方法製備之藥物插入物之植入物安置在患者之眼睛中或鄰近於患者之眼睛安置以使得藥物釋放至身體組織或體液中，其中治療劑適於治療該不良病狀。

在各種實施例中，本發明提供本發明之藥物插入物、或本發明之藥物核心、或藉由分割本發明之經填充前驅鞘獲得之藥物核心、或本發明之藥物植入物或藉由本發明之方法製備之藥物插入物在製造適於治療有需要之患者中不良病狀之植入物中之用途。

在各種實施例中，本發明提供適於安置在淚管塞內用於提供拉坦前列素(latanoprost)至眼睛之持續釋放以供治療青光眼之藥物插入物，該插入物包含核心及部分覆蓋該核心之鞘體，該核心包含拉坦前列素及基質，其中該基質包含聚矽氧聚合物，該拉坦前列素係以其小液滴形式含在聚矽氧中，其中藥物核心之體積計量部分中拉坦前列素之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中拉坦前列素之量相似，該鞘體安置在部分核心上以抑制拉坦前列素自該部分之釋放，未由鞘體覆蓋之核心之曝露表面適於將拉坦前列素釋放至眼睛。

在各種實施例中，本發明提供適於安置在淚管塞內用於提供環孢黴素(cyclosporine)至眼睛之持續釋放以供治療乾眼症或炎症之藥物插入物，該插入物包含核心及部分覆蓋該核心之鞘體，該核心包含環孢黴素及基質，其中該基質包含聚胺基甲酸酯聚合物，該環孢黴素含在該聚胺基甲酸酯中，其中藥物核心之體積計量部分中環孢黴素之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中環孢黴素之量相似，該鞘體安置在部分核心上以抑制環孢黴素自該部分之釋放，未由鞘體覆蓋之核心之曝露表面適於將環孢黴素釋放至眼睛。

在各種實施例中，本發明提供適於安置在植入物中之藥物插入物，該植入物適於安置在體腔、組織、管道或體液中或鄰近於體腔、組織、管道或體液安置用於提供治療劑至該體腔、管道、組織或周圍組織或其任何組合之持續釋放，該插入物包含藥物核心及部分覆蓋該藥物核心之鞘體，該藥物核心包含治療劑及基質，其中該基質包含聚合物，其中該治療劑均一且均勻地分散於整個基質中，或該治療劑至少部分地在該基質中形成固體或液體包涵體，其中藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相似，該鞘體安置在部分藥物核心上以在將植入物插入患者中時，抑制藥劑自該部分之釋放且界定適於將藥劑釋放至體腔、管道、組織或周圍組織或其任何組合之藥物核心之至少一個曝露表面。

在各種實施例中，本發明提供適於安置在植入物中之藥物插入物，該植入物適於安置在患者之眼睛中或鄰近於患者之眼睛安置以供提供治療劑之全身性持續釋放，該插入物包含藥物核心及部分覆蓋該藥物核心之鞘體，該藥物核心包含治療劑及基質，其中該基質包含聚合物，其中該治療劑均一且均勻地分散於整個基質中，或該治療劑至少部分地在該基質中形成固體或液體包涵體，其中藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相似，該鞘體安置在部分藥物核心上以在將植入物插入患者中時抑制藥劑自該部分之釋放且界定適於全身性釋放藥劑之該藥物核心之至少一個曝露表面。

在各種實施例中，本發明提供用於以藥物插入物或植入物形式安置或安置在藥物插入物或植入物中之包含治療劑及基質的藥物核心，其中該基質包含聚合物，該藥物插入物或植入物適於安置在體腔、組織、管道或體液中或鄰近於體腔、組織、管道或體液安置，以供提供治療劑至體腔、管道、組織或周圍組織或其任何組合之持續釋放，其中該治療劑均一且均勻地分散於整個基質中，或該治療劑至少部分地在該基質中形成固體或液體包涵體；其中藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相似。

在各種實施例中，本發明提供用於以藥物插入物或植入物形式安置或安置在藥物插入物或植入物中之包含治療劑及基質的藥物核心，其中該基質包含聚合物，該藥物插入物或植入物適於安置在患者之眼睛中或鄰近於患者之眼睛安置以供提供治療劑之全身性持續釋放，其中該治療劑均一且均勻地分散於整個基質中，或該治療劑至少部分地在該基質中形成固體或液體包涵體；其中藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相似。藥物核心可藉由將基質與治療劑模製成適當形狀而成形為植入物或藥物插入物。該形式之植入物不具有鞘或外植入體或外殼。

儘管不欲限制本發明，但咸信治療劑經由基質輸送至其表面，在該表面上，藥劑變得分散、溶解或以其他方式經體液夾帶以傳遞至標靶組織。輸送可為擴散、分子間相互作用、域形成及輸送、體液浸入基質或其他機制之結果及/或受其影響。對傳遞至眼睛而言，治療量之藥劑輸送至基質之曝露表面，在該表面上，淚液將沖走藥劑以傳遞至標靶組織。

為更好說明本文中所述之本發明，如下提供本發明之例示性態樣及實施例之非限制性清單。

態樣A1係關於適於安置在植入物中之藥物插入物，該植入物適於安置在體腔、組織、管道或體液中或鄰近於體腔、組織、管道或體液安置，該插入物包含藥物核心及部分覆蓋該藥物核心之鞘體，該藥物核心包含治療劑及基質，該基質包含聚合物，該鞘體安置在部分藥物核心上以在將植入物插入患者中時，抑制藥劑自該部分之釋放且界定適於將藥劑釋放至體腔、組織、管道或體液或其任何組合之藥物核心之至少一個曝露表面，且其中藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相似。

實施例A2係關於態樣A1之藥物插入物，其中藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比變化不大於約30%。

實施例A3係關於態樣A1之藥物插入物，其中藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比變化不大於約20%。

實施例A4係關於態樣A1之藥物插入物，其中藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比變化不大於約10%。

實施例A5係關於態樣A1之藥物插入物，其中藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比變化不大於約5%。

實施例A6係關於態樣A1之藥物插入物，其中植入物為淚管塞。

實施例A7係關於多數態樣A1之藥物插入物，其中多數插入物中之每一者包含相對於多數插入物中其他插入物而言相似濃度之藥劑。

實施例A8係關於多數實施例A7之藥物插入物，其中藥劑之相似濃度在插入物之間變化不大於約30%。

實施例A9係關於多數實施例A7之藥物插入物，其中藥劑之相似濃度在插入物之間變化不大於約20%。

實施例A10係關於多數實施例A7之藥物插入物，其中藥劑之相似濃度在插入物之間變化不大於約10%。

實施例A11係關於多數實施例A7之藥物插入物，其中藥劑之相似濃度在插入物之間變化不大於約5%。

實施例A12係關於態樣A1之藥物插入物，其中曝露表面適於在在將植入物插入患者中時，將治療量之藥劑釋放至淚液中歷時至少若干天之時期。

實施例A13係關於多數實施例A7之藥物插入物，其中多數藥物插入物中每一者之曝露表面適於在將植入物插入患者中時，將治療量之藥劑釋放至淚液中歷時至少若干天之時期，其中由多數藥物插入物中之每一者釋放之藥劑的治療量相似。

實施例A14係關於多數實施例A13，其中由多數插入物中之每一者釋放之藥劑的治療量在插入物之間變化不大於約30%。

實施例A15係關於多數實施例A13，其中由多數插入物中之每一者釋放之藥劑的治療量在插入物之間變化不大於約20%。

實施例A16係關於多數實施例A13，其中由多數插入物中之每一者釋放之藥劑的治療量在插入物之間變化不大於約10%。

實施例A17係關於多數實施例A13，其中由多數插入物中之每一者釋放之藥劑的治療量在插入物之間變化不大於約5%。

實施例A18係關於態樣A1之藥物插入物，其中藥物核心包含約0.1wt%至約50wt%之藥劑。

實施例A19係關於態樣A1之藥物插入物，其中基質包含非生物可降解聚矽氧或聚胺基甲酸酯或其組合。

實施例A20係關於態樣A1之藥物插入物，其中鞘體包含包括聚醯亞胺、PMMA或PET中之至少一者之聚合物，其中聚合物係經擠出或鑄造；或包含包括不鏽鋼或鈦之金屬。

實施例A21係關於態樣A1之藥物插入物，其中藥劑包含青光眼藥物、蕈毒鹼藥劑、β阻斷劑、α促效劑、碳酸酐酶抑制劑、前列腺素或前列腺素類似物；消炎劑；抗感染劑；乾眼症藥物；或其任何組合。

實施例A22係關於實施例A21之藥物插入物，其中消炎劑包含類固醇、軟類固醇或NSAID及具有止痛性質之其他化合物。

實施例A23係關於實施例A21之藥物插入物，其中抗感染劑包含抗生素、抗病毒劑或抗黴菌劑。

實施例A24係關於實施例A21之藥物插入物，其中乾眼症藥物包含環孢黴素、抗組織胺、諸如奧洛他定(olapatadine)之肥大細胞穩定劑、緩和劑或玻尿酸鈉。

實施例A25係關於態樣A1之藥物插入物，其中藥劑包含拉坦前列素且藥劑於藥物插入物中之量為約10-50μg。

實施例A26係關於態樣A1之藥物插入物，其中藥物插入物包含釋放速率修飾物質，其包含惰性填充物質、鹽、界面活性劑、分散劑、第二聚合物、寡聚物或其組合。

實施例A27係關於態樣A1之藥物插入物，其中藥物核心大體上呈具有軸之圓柱體形式，其中藥物核心之曝露表面安置在圓柱體形式之一端上且由鞘體覆蓋之藥物核心之表面構成圓柱體形式之其餘表面。

實施例A28係關於態樣A1之藥物插入物，其中藥劑溶解於藥物核心中之基質中。

實施例A29係關於實施例A28之藥物插入物，其中藥劑包含環孢黴素且基質包含聚胺基甲酸酯。

實施例A30係關於態樣A1之藥物插入物，其中藥劑至少部分地以多數固體或液體包涵體形式存在於整個基質中，當藥劑在低於約25℃下為液體時，在低於約25℃之溫度下，包涵體包含直徑不大於約100μm之藥劑之小液滴，或當藥劑在低於約25℃下為固體時，其包含直徑不大於約100μm之藥劑之粒子。

實施例A31係關於實施例A30之藥物插入物，其中平均包涵體直徑及多數包涵體直徑於包涵體群體內之尺寸分布對藥劑自藥物核心釋放至患者之速率具有影響。

實施例A32係關於實施例A30之藥物插入物，其中包涵體具有小於約20μm之平均直徑。

實施例A33係關於實施例A32之藥物插入物，其中包涵體直徑之標準偏差小於約8μm。

實施例A34係關於實施例A30之藥物插入物，其中包涵體具有小於約15μm之平均直徑。

實施例A35係關於實施例A34之藥物插入物，其中包涵體直徑之標準偏差小於約6μm。

實施例A36係關於實施例A30之藥物插入物，其中包涵體具有小於約10μm之平均直徑。

實施例A37係關於實施例A36之藥物插入物，其中包涵體直徑之標準偏差小於約4μm。

實施例A38係關於實施例A30之藥物插入物，其中包涵體之直徑分布為單分散性分布。

實施例A39係關於實施例A30之藥物插入物，其中包涵體主要包含約0.1μm至約50μm範圍內之截面尺寸。

實施例A40係關於實施例A30之藥物插入物，其中藥劑在基質中形成包涵體，其在低於約25℃下呈液體物理狀態。

實施例A41係關於實施例A40之藥物插入物，其中大體上所有包涵體在基質中為直徑小於約30μm之藥劑之小液滴。

實施例A42係關於實施例A40之藥物插入物，其中小液滴具有小於約10μm之平均直徑。

實施例A43係關於實施例A42之藥物插入物，其中包涵體直徑之標準偏差小於約4μm。

實施例A44係關於實施例A40之藥物插入物，其中藥劑為拉坦前列素。

實施例A45係關於實施例A30之藥物插入物，其中藥劑在基質中形成包涵體，其在低於約25℃下呈固體物理狀態。

實施例A46係關於實施例A45之藥物插入物，其中大體上所有包涵體在基質中為直徑小於約30μm之藥劑之粒子。

實施例A47係關於實施例A45之藥物插入物，其中基質中之平均粒子直徑為約5-50μm。

實施例A48係關於實施例A45之藥物插入物，其中藥劑為比馬前列素(bimatoprost)、奧洛他定或環孢黴素。

實施例A49係關於態樣A1之藥物插入物，其中核心包含兩種或兩種以上治療劑。

實施例A50係關於態樣A1之藥物插入物，其中藥物核心包含第一及第二藥物核心。

實施例A51係關於實施例A50之藥物插入物，其中藥物插入物包含兩個安置在鞘體中之藥物核心，第一藥物核心包含第一藥劑及第一基質，且第二藥物核心包含第二藥劑及第二基質，其中第一藥劑與第二藥劑不同，且其中第一基質與第二基質彼此相同或不同；植入體包含適於接收安置在鞘體中之第一及第二核心之孔，藥物核心適於安置在鞘中、植入體之孔中。

實施例A52係關於實施例A50之藥物插入物，其中第一基質與第二基質在組成、曝露表面積、界面活性劑、交聯劑、添加劑、基質物質、調配物、釋放速率調節試劑或穩定性中之至少一個方面彼此不同。

實施例A53係關於實施例A50之藥物插入物，其中第一藥物核心及第二藥物核心安置在鞘體中以使得在將藥物插入物安置在植入體中且將植入體安置於患者之眼睛中或鄰近於患者之眼睛安置時，第一藥物核心具有直接曝露於淚液之表面且第二藥物核心不具有直接曝露於淚液之表面。

實施例A54係關於實施例A50之藥物插入物，其中第一藥物核心與第二藥物核心並排安置在鞘體中。

實施例A55係關於實施例A50之藥物插入物，其中第一藥物核心及第二藥物核心各自呈圓柱體形狀且安置在鞘體中，當將藥物插入物安置在植入體中時，第一藥物核心位於植入體中孔之近端附近且第二藥物核心位於孔之遠端附近。

實施例A56係關於實施例A50之藥物插入物，其中第一藥物核心及第二藥物核心各呈圓柱體形狀，其限制條件為第一藥物核心具有第一中心開口，藥物核心同心定位於鞘體中適於接收藥物插入物之植入體之孔中，且第二藥物核心經配置裝配在第一藥物核心之第一中心開口中。

實施例A57係關於實施例A56之藥物插入物，其中第一及第二藥物核心同心定位於植入體之孔中，第一藥物核心具有曝露第一內表面之第一中心開口且第二藥物核心具有曝露第二內表面之第二中心開口，第二藥物核心經配置裝配在第一藥物核心之第一中心開口中，且其中孔自植入體之近端延伸至遠端進而適於允許淚液在將植入體插入患者中時通過孔且接觸第一及第二中心開口之第一及第二內表面且將第一及第二治療劑釋放至患者之淚小管中。

實施例A58係關於實施例A50之藥物插入物，其中第一治療劑具有第一藥劑在整個第一時期以治療含量釋放之釋放概況，且第二治療劑具有第二藥劑在整個第二時期以治療含量釋放之第二釋放概況。

實施例A59係關於實施例A58之藥物插入物，其中第一時期及第二時期在1週與5年之間。

實施例A60係關於實施例A58之藥物插入物，其中第一釋放概況與第二釋放概況大體上相同。

實施例A61係關於實施例A58之藥物插入物，其中第一釋放概況與第二釋放概況不同。

實施例A62係關於實施例A50之藥物插入物，其中第一藥物核心中及第二藥物核心中之任何包涵體分別具有小於約20μm之平均直徑。

實施例A63係關於實施例A50之藥物插入物，其中第一藥物核心中及第二藥物核心中之任何包涵體分別具有小於約8μm之直徑標準偏差。

實施例A64係關於實施例A50之藥物插入物，其中植入體包含中心孔，其自植入體之近端延伸至遠端以便在將植入體安置在眼睛中或鄰近於眼睛安置時，適於允許淚液通過植入體且將第一及第二治療劑釋放至淚液中進入患者之淚小管中。

實施例A65係關於實施例A50之藥物插入物，其中第一藥劑向患者提供第一效應及副作用，且第二藥劑提供減輕或對抗第一藥劑之副作用之第二效應。

實施例A66係關於實施例A50之藥物插入物，其進一步包含將浸有藥物之多孔材料安置於第一基質內、第二基質或兩者中，其中將浸有藥物之多孔材料改適以便在將含藥物核心之植入物安置在淚點中時，允許淚液在持續時期內以治療含量浸有藥物之多孔材料釋放第一藥劑、第二藥劑或兩者，且其中浸有藥物之多孔材料為凝膠物質，其可在與淚液接觸時自第一直徑膨脹至第二直徑。

實施例A67係關於實施例A66之藥物插入物，其中在該藥物插入物中第二直徑比第一直徑大約50%。

實施例A68係關於實施例A66之藥物插入物，其中浸有藥物之多孔材料為HEMA親水性聚合物。

實施例A69係關於態樣A1之藥物插入物，其中基質包含聚胺基甲酸酯聚合物或共聚物。

實施例A70係關於實施例A69之藥物插入物，其中聚胺基甲酸酯聚合物或共聚物包含脂族聚胺基甲酸酯、芳族聚胺基甲酸酯、聚胺基甲酸酯水凝膠形成物質、親水性聚胺基甲酸酯或其組合。

實施例A71係關於實施例A69之藥物插入物，其中聚胺基甲酸酯聚合物或共聚物包含適於在與水性介質接觸時膨脹之水凝膠，且鞘體適於具有足夠彈性以回應該膨脹而擴張。

實施例A72係關於實施例A71之藥物插入物，其中膨脹適於將植入體保留在患者之淚管溝中。

實施例A73係關於實施例A69之藥物插入物，其中治療劑包含環孢黴素或奧洛他定、環孢黴素或奧洛他定之前藥或衍生物，或其任何組合。

實施例A74係關於實施例A73之藥物插入物，其中環孢黴素或奧洛他定或環孢黴素前藥或衍生物或奧洛他定前藥或衍生物或其組合與聚胺基甲酸酯聚合物或共聚物之重量比為約1wt%至約70wt%。

實施例A75係關於態樣A1之藥物插入物，其中藥劑於核心中之濃度在最接近曝露表面之藥物核心之部分、曝露表面之遠端部分及安置在最接近部分與遠端部分之間的部分中相似。

實施例A76係關於實施例A75之藥物插入物，其中近端部分長度為藥物核心長度之至少約十分之一。

實施例A77係關於態樣A1之藥物插入物，其中藥物插入物或植入物適於安置在患者之眼睛中或鄰近於患者之眼睛安置。

實施例A78係關於態樣A1之藥物插入物，其中：a)治療劑均一且均勻地分散於整個基質中；或b)治療劑至少部分地在基質中形成固體或液體包涵體。

態樣A1及實施例A2至A76之藥物插入物態樣及實施例可以任何方式組合，只要組合並非內在地不一致即可。舉例而言，實施例A6可與實施例A2至A5中之任何實施例組合。該等組合意欲提供與多依附請求項所具有相同之概念及含義以及附屬於其他多依附請求項之多依附請求項所具有之概念及含義，從而對於該態樣及實施例組而言包括先前及後續標的之任何及所有組合。

態樣B1係關於用於安置在藥物插入物或植入物中或以藥物插入物或植入物形式安置之包含治療劑及基質之藥物核心，該藥物插入物或植入物適於安置在患者之體腔、組織、管道或體液中或鄰近於患者之體腔、組織、管道或體液安置，該基質包含聚合物，其中藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相似。

實施例B2係關於態樣B1之藥物核心，其中藥物插入物或植入物適於安置在患者之眼睛中或鄰近於患者之眼睛安置。

實施例B3係關於態樣B1之核心，其中：a)治療劑均一且均勻地分散於整個基質中；或b)治療劑至少部分地在基質中形成固體或液體包涵體。

實施例B4係關於態樣B1之藥物核心，其中藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比變化不大於約30%。

實施例B5係關於態樣B1之藥物核心，其中藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比變化不大於約20%。

實施例B6係關於態樣B1之藥物核心，其中藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比變化不大於約10%。

實施例B7係關於態樣B1之藥物核心，其中藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比變化不大於約5%。

實施例B8係關於態樣B1之藥物核心，其中治療劑均一且均勻地分布於整個基質中。

實施例B9係關於態樣B1之藥物核心，其中治療劑至少部分地在基質中形成固體或液體包涵體。

實施例B10係關於態樣B1之藥物核心，其中治療劑至少部分地在基質中形成固體或液體包涵體，其中包涵體具有小於約20μm之平均直徑。

實施例B11係關於實施例B10之藥物核心，其中包涵體直徑之標準偏差小於約8μm。

實施例B12係關於態樣B1之藥物核心，其中治療劑至少部分地在基質中形成固體或液體包涵體，其中包涵體具有小於約10μm之平均直徑。

實施例B13係關於實施例B12之藥物核心，其中包涵體直徑之標準偏差小於約4μm。

實施例B14係關於態樣B1之藥物核心，其中在藥物核心之近端部分周圍、中間部分周圍及遠端部分周圍相等體積計量部分中治療劑之量相似。

實施例B15係關於實施例B14之藥物核心，其中治療劑之量變化不大於約30%。

實施例B16係關於實施例B14之藥物核心，其中治療劑之量變化不大於約20%。

實施例B17係關於實施例B14之藥物核心，其中治療劑之量變化不大於約10%。

實施例B18係關於實施例B16之藥物核心，其中量變化不大於約5%。

實施例B19係關於態樣B1之藥物核心，其中聚合物包含非生物可降解聚矽氧或聚胺基甲酸酯或其組合。

實施例B20係關於態樣B1之藥物核心，其中治療劑包含青光眼藥物、蕈毒鹼藥劑、β阻斷劑、α促效劑、碳酸酐酶抑制劑、前列腺素或前列腺素類似物；消炎劑；抗感染劑；乾眼症藥物；或其任何組合。

實施例B21係關於實施例B20之藥物核心，其中消炎劑包含類固醇、軟類固醇或NSAID及/或具有止痛性質之其他化合物。

實施例B22係關於實施例B20之藥物核心，其中抗感染劑包含抗生素、抗病毒劑或抗黴菌劑。

實施例B23係關於實施例B20之藥物核心，其中乾眼症藥物包含環孢黴素及抗組織胺及肥大細胞穩定劑、奧洛他定、緩和劑或玻尿酸鈉。

實施例B24係關於態樣B1之藥物核心，其中聚合物包含聚矽氧。

實施例B25係關於態樣B1之藥物核心，其中治療劑包含環孢黴素且聚合物包含聚胺基甲酸酯。

實施例B26係關於態樣B1之藥物核心，其包含釋放速率修飾物質，該釋放速率修飾物質包含惰性填充物質、鹽、界面活性劑、分散劑、第二聚合物、寡聚物或其組合。

實施例B27係關於態樣B1之藥物核心，其安置在鞘體中。

實施例B28係關於態樣B1之藥物核心，其已成形為用於安置在患者之體腔、組織、管道或體液中或鄰近於患者之體腔、組織、管道或體液安置之植入體形狀。

態樣B1及實施例B2至B28之藥物核心態樣及實施例可以任何方式組合，只要組合並非內在地不一致即可。舉例而言，實施例B6可與實施例B2至B5中之任何實施例組合。該等組合意欲提供與多依附請求項所具有相同之概念及含義以及附屬於其他多依附請求項之多依附請求項所具有之概念及含義，從而對於該態樣及實施例組而言包括先前及後續標的之任何及所有組合。

態樣C1係關於經填充前驅鞘，其包含含有前驅藥物核心之前驅鞘體，該藥物核心包含治療劑及基質，該基質包含聚合物，該前驅鞘體對藥劑而言大體上不可滲透，其中前驅藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與前驅藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相似。

實施例C2係關於態樣C1之經填充前驅鞘，其適於藉由分割該經填充前驅鞘製造多數藥物插入物，各藥物插入物適於安置在各別植入物中，該植入物適於安置在體腔、組織、管道或體液中或鄰近於體腔、組織、管道或體液安置。

實施例C3係關於態樣C1之經填充前驅鞘，其中植入物適於安置在患者之眼睛中或鄰近於患者之眼睛安置。

實施例C4係關於態樣C1之前驅鞘，其中前驅藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與前驅藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比變化不大於約30%。

實施例C5係關於態樣C1之前驅鞘，其中前驅藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與前驅藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比變化不大於約20%。

實施例C6係關於態樣C1之前驅鞘，其中前驅藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與前驅藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比變化不大於約10%。

實施例C7係關於態樣C1之前驅鞘，其中前驅藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與前驅藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比變化不大於約5%。

實施例C8係關於態樣C1之前驅鞘，其中多數插入物之第一插入物中藥劑之量與多數插入物之任何其他插入物中藥劑之量相似。

實施例C9係關於實施例C8之前驅鞘，其中第一插入物中藥劑之量與任何其他插入物中藥劑之量相比變化不大於約30%。

實施例C10係關於實施例C8之前驅鞘，其中第一插入物中藥劑之量與任何其他插入物中藥劑之量相比變化不大於約20%。

實施例C11係關於實施例C8之前驅鞘，其中第一插入物中藥劑之量與任何其他插入物中藥劑之量相比變化不大於約10%。

實施例C12係關於實施例C8之前驅鞘，其中第一插入物中藥劑之量與任何其他插入物中藥劑之量相比變化不大於約5%。

實施例C13係關於態樣C1之前驅鞘，其中植入物包含淚管塞且多數插入物中之每一者適於安置在其各別多數體中。

實施例C14係關於實施例C13之前驅鞘，其中自其分割之各藥物插入物之各曝露表面適於在將插入物安置在淚管塞中且將淚管塞安置在患者之淚點中時，將治療量之藥劑釋放至淚液中歷時至少若干天之時期。

實施例C15係關於態樣C1之前驅鞘，其中藥物核心包含約0.1wt%至約50wt%之藥劑。

實施例C16係關於態樣C1之前驅鞘，其中基質包含非生物可降解聚矽氧或聚胺基甲酸酯或其組合。

實施例C17係關於態樣C1之前驅鞘，其中鞘體包含包括聚醯亞胺、PMMA或PET中之至少一者之聚合物，其中聚合物係經擠出或鑄造，或包含不鏽鋼或鈦。

實施例C18係關於態樣C1之前驅鞘，其中藥劑包含青光眼藥物、蕈毒鹼藥劑、β阻斷劑、α促效劑、碳酸酐酶抑制劑、前列腺素或前列腺素類似物；消炎劑；抗感染劑；乾眼症藥物；或其任何組合。

實施例C19係關於實施例C18之前驅鞘，其中消炎劑包含類固醇、軟類固醇或NSAID及/或具有止痛性質之其他化合物。

實施例C20係關於實施例C18之前驅鞘，其中抗感染劑包含抗生素、抗病毒劑或抗黴菌劑。

實施例C21係關於實施例C18之前驅鞘，其中乾眼症藥物包含環孢黴素、抗組織胺及肥大細胞穩定劑、奧洛他定、緩和劑或玻尿酸鈉。

實施例C22係關於態樣C1之前驅鞘，其中藥劑包含拉坦前列素且藥劑於多數藥物插入物中每一者中之量為約10-50μg。

實施例C23係關於態樣C1之前驅鞘，其中藥物插入物包含釋放速率修飾物質，其包含惰性填充物質、鹽、界面活性劑、分散劑、第二聚合物、寡聚物或其組合。

實施例C24係關於態樣C1之前驅鞘，其適於藉由用刀刃或用雷射切割來分割。

實施例C25係關於態樣C1之前驅鞘，其中藥劑係溶解於基質中。

實施例C26係關於態樣C1之前驅鞘，其中藥劑以多數固體或液體包涵體形式分散於整個基質中，當藥劑在低於約25℃下為液體時，在低於約25℃之溫度下，包涵體包含直徑不大於約100μm之藥劑之小液滴，或當藥劑在低於約25℃下為固體時，其包含直徑不大於約100μm之藥劑之粒子。

實施例C27係關於實施例C26之前驅鞘，其中包涵體具有小於約20μm之平均直徑。

實施例C28係關於實施例C27之前驅鞘，其中包涵體直徑之標準偏差小於約8μm。

實施例C29係關於實施例C26之前驅鞘，其中包涵體具有小於約10μm之平均直徑。

實施例C30係關於實施例C29之前驅鞘，其中包涵體直徑之標準偏差小於約4μm。

實施例C31係關於實施例C26之前驅鞘，其中多數包涵體直徑之尺寸分布為單分散性分布。

實施例C32係關於態樣C1之前驅鞘，其中：a)治療劑均一且均勻地分散於整個基質中；或b)治療劑至少部分地在基質中形成固體或液體包涵體。

態樣C1及實施例C2至C32之經填充前驅鞘態樣及實施例可以任何方式組合，只要組合並非內在地不一致即可。舉例而言，實施例C6可與實施例C2至C5之任何實施例組合。該等組合意欲提供與多依附請求項所具有相同之概念及含義以及附屬於其他多依附請求頂之多依附請求項所具有之概念及含義，從而對於該態樣及實施例組而言包括先前及後續標的之任何及所有組合。

態樣D1係關於用於安置在患者之體腔、組織、管道或體液中或鄰近於患者之體腔、組織、管道或體液安置之植入體，該植入體於其中包含適於接收藥物插入物之通道，以使得在將插入物安置在植入物中且將植入物安置在體腔、組織、管道或體液中或鄰近於體腔、組織、管道或體液安置時將使插入物之曝露表面曝露於體腔、組織、管道或體液，該藥物插入物包含對藥劑而言大體上不可滲透之鞘體，該鞘體含有包含治療劑及基質之藥物核心，該基質包含聚合物，其中前驅藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與前驅藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相似。

實施例D2係關於態樣D1之植入體，其中植入物適於安置在患者之眼睛中或鄰近於患者之眼睛安置。

實施例D3係關於態樣D1之植入體，其中藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比變化不大於約30%。

實施例D4係關於態樣D1之植入體，其中藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比變化不大於約20%。

實施例D5係關於態樣D1之植入體，其中藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比變化不大於約10%。

實施例D6係關於態樣D1之植入體，其中藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比變化不大於約5%。

實施例D7係關於態樣D1之植入物，其中曝露表面能夠在安置於患者之眼睛中或鄰近於患者之眼睛安置時，將治療量釋放至鞏膜、角膜或玻璃體中之至少一者中。

實施例D8係關於態樣D1之植入物，其包含適於安置在患者之淚點中以將藥劑釋放至淚液中之淚管塞。

實施例D9係關於態樣D1之植入物，其中治療劑可溶於基質中。

實施例D10係關於態樣D1之植入物，其中治療劑在基質中形成包涵體，但充分可溶於基質中或可經由基質輸送以使得在將植入物鄰近於眼睛安置時，在將植入物安置在眼睛中或鄰近於眼睛安置時，曝露表面能夠將治療量之藥劑釋放至淚液中歷時一定時期。

實施例D11係關於態樣D1之植入物，其中藥劑之釋放速率部分由溶解於基質中之藥劑之濃度決定。

實施例D12係關於態樣D1之植入物，其中基質包含含有包涵體之交聯水不溶性固體物質。

實施例D13係關於實施例D12之植入物，其中交聯水不溶性固體物質包含聚矽氧或聚胺基甲酸酯。

實施例D14係關於態樣D1之植入物，其中基質進一步包含有效量之釋放速率改變物質，釋放速率改變物質包含交聯劑、惰性填充物質、界面活性劑、分散劑、第二聚合物或寡聚物或其任何組合中之至少一者。

實施例D15係關於態樣D1之植入物，其中藥物核心包含約5%至約50%之治療劑。

實施例D16係關於實施例D10之植入物，其中藥劑包涵體之物理形式為液體或固體。

實施例D17係關於態樣D1之植入物，其中鞘體包含包括聚醯亞胺、PMMA或PET中之至少一者之聚合物，其中聚合物係經擠出或鑄造，或包含不鏽鋼或鈦。

實施例D18係關於態樣D1之植入物，其中植入體包含聚矽氧或水凝膠中之至少一者。

實施例D19係關於態樣D1之植入物，其中藥劑以多數固體或液體包涵體形式分散於整個基質中，當藥劑在低於約25℃下為液體時，在低於約25℃之溫度下，包涵體包含直徑不大於約200μm之藥劑之小液滴，或當藥劑在低於約25℃下為固體時，其包含直徑不大於約200μm之藥劑之粒子。

實施例D20係關於實施例D19之植入物，其中包涵體具有小於約20μm之平均直徑。

實施例D21係關於實施例D20之植入物，其中包涵體直徑之標準偏差小於約8μm。

實施例D22係關於實施例D19之植入物，其中包涵體具有小於約15μm之平均直徑。

實施例D23係關於實施例D22之植入物，其中包涵體直徑之標準偏差小於約6μm。

實施例D24係關於實施例D19之植入物，其中包涵體具有小於約10μm之平均直徑。

實施例D25係關於實施例D24之植入物，其中包涵體直徑之標準偏差小於約4μm。

實施例D26係關於實施例D19之植入物，其中多數包涵體直徑之尺寸分布為單分散性分布。

實施例D27係關於實施例D19之植入物，其中包涵體包含約0.1μm至約50μm範圍內之截面尺寸。

實施例D28係關於實施例D19之植入物，其中藥劑在基質中形成包涵體，其在低於約25℃下呈液體物理狀態。

實施例D29係關於實施例D19之植入物，其中藥劑在基質中形成包涵體，其在低於約25℃下呈固體物理狀態。

實施例D30係關於態樣D1之植入物，其中：a)治療劑均一且均勻地分散於整個基質中；或b)治療劑至少部分地在基質中形成固體或液體包涵體。

態樣D1及實施例D2至D30之植入體態樣及實施例可以任何方式組合，只要組合並非內在地不一致即可。舉例而言，實施例D6可與實施例D2至D5中之任何實施例組合。該等組合意欲提供與多依附請求項所具有相同之概念及含義以及附屬於其他多依附請求項之多依附請求項所具有之概念及含義，從而對於該態樣及實施例組而言包括先前及後續標的之任何及所有組合。

態樣E1係關於製造用於適於安置在患者之體腔、組織、管道或體液中或鄰近於患者之體腔、組織、管道或體液安置的植入體之藥物插入物之方法，該插入物包含藥物核心及部分覆蓋該藥物核心之鞘體，該藥物核心包含治療劑及基質，該基質包含聚合物，該鞘體安置在部分藥物核心上以在將該植入物插入該患者中時抑制該藥劑自該部分之釋放且界定適於釋放藥劑之藥物核心之至少一個曝露表面，該方法包含在低於約25℃之溫度下將包含基質前驅物及治療劑之混合物注射至鞘體中以使得該鞘體大體上由其填充；隨後，使該鞘體內之該混合物固化以在該鞘體中形成藥物核心，其中藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相似。

態樣E2係關於製造用於適於安置在患者之體腔、組織、管道或體液中或鄰近於患者之體腔、組織、管道或體液安置的植入體之藥物插入物之方法，該方法包含在低於約25℃之溫度下將包含治療劑及前驅物基質之混合物注射至前驅鞘體中以使得該前驅鞘大體上由其填充，該前驅鞘體對藥劑而言大體上不可滲透，使該前驅鞘體中之混合物固化以提供含有前驅藥物核心之固化、經填充前驅鞘體；且分割該固化經填充前驅鞘以形成多數藥物插入物，各藥物插入物適於裝配於各別植入體中，其中各藥物插入物包含藥物核心及鞘體，該鞘體安置在部分藥物核心上以在將該插入物安置在植入物中且將該植入物插入患者中時抑制藥劑自該部分之釋放且界定適於釋放藥劑之藥物核心之至少一個曝露表面，且其中藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相似。

實施例E3係關於態樣E2之製造藥物插入物之方法，其中多數藥物插入物中之每一者具有大體上相同之長度，且其中多數插入物之第一插入物中藥劑之量與多數插入物之任何其他插入物中藥劑之量相似。

實施例E4係關於根據態樣E1、態樣E2或實施例E3之製造藥物插入物之方法，其中植入物適於安置在患者之眼睛中或鄰近於患者之眼睛安置。

實施例E5係關於態樣E1或E2之方法，其中藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比變化不大於約30%。

實施例E6係關於態樣E1或E2之方法，其中藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比變化不大於約20%。

實施例E7係關於態樣E1或E2之方法，其中藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比變化不大於約10%。

實施例E8係關於態樣E1或E2之方法，其中藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比變化不大於約5%。

實施例E9係關於態樣E2之方法，其中多數插入物中每一者中之藥劑的量在插入物之間變化不大於約30%。

實施例E10係關於態樣E2之方法，其中多數插入物中每一者中之藥劑的量在插入物之間變化不大於約20%。

實施例E11係關於態樣E2之方法，其中多數插入物中每一者中之藥劑的量在插入物之間變化不大於約10%。

實施例E12係關於態樣E2之方法，其中多數插入物中每一者中之藥劑的量在插入物之間變化不大於約5%。

實施例E13係關於態樣E2之方法，其中分割前驅插入物包含用刀刃或雷射切割前驅插入物。

實施例E14係關於態樣E1或E2之方法，其中植入物包含適於安置在患者之淚點中之淚管塞。

實施例E15係關於實施例E14之方法，其中曝露表面適於在將插入物安置在淚管塞中且將淚管塞安置在患者之淚點中時，將治療量之藥劑釋放至淚液中歷時至少若干天之時期。

實施例E16係關於態樣E1或E2之方法，其中混合物進一步包含溶劑，基質前驅物及藥劑可溶於其中，且其中固化包含在分別注射至鞘體或前驅鞘體中之後至少部分移除溶劑。

實施例E17係關於實施例E16之方法，其中固化包含加熱、真空處理或兩者。

實施例E18係關於實施例E16之方法，其中溶劑包含烴、酯、鹵烴、醇、醯胺或其組合。

實施例E19係關於實施例E16之方法，其中溶劑包含鹵烴且藥劑包含環孢黴素。

實施例E20係關於態樣E1或E2之方法，其中固化混合物包含在一定相對濕度下，將混合物加熱至一定溫度歷時一定時期。

實施例E21係關於實施例E20之方法，其中溫度包含約20℃至約100℃之範圍，相對濕度包含約40%至約100%之範圍，且時期包含約1分鐘至約48小時之範圍。

實施例E22係關於實施例E21之方法，其中溫度為至少約40℃，相對濕度為至少約80%，或兩者。

實施例E23係關於態樣E1或E2之方法，其中固化包含使基質前驅物聚合或交聯或兩者之步驟。

實施例E24係關於實施例E23之方法，其包含在觸媒存在下聚合或交聯或兩者。

實施例E25係關於實施例E24之方法，其中觸媒包含錫化合物或鉑化合物。

實施例E26係關於實施例E24之方法，其中觸媒包含具有乙烯基氫化物系統之鉑或具有烷氧基系統之錫中之至少一者。

實施例E27係關於態樣E1或E2之方法，其中混合物係藉由包含超聲波處理之方法製備。

實施例E28係關於態樣E1或E2之方法，其中注射包含在至少約40psi之壓力下注射。

實施例E29係關於態樣E1或E2之方法，其中溫度包含約-50℃至約25℃之溫度。

實施例E30係關於態樣E1或E2之方法，其中溫度包含約-20℃至約0℃之溫度。

實施例E31係關於態樣E1或E2之方法，其中注射混合物以使得分別以不大於約0.5厘米/秒之速率填充鞘體或前驅鞘體。

實施例E32係關於態樣E1或E2之方法，其中各藥物插入物係在其一末端經密封，且第二末端提供曝露表面。

實施例E33係關於實施例E32之方法，其中各藥物插入物係在其一末端經UV可固化黏接劑、氰基丙烯酸酯、環氧樹脂、藉由收聚、熱焊接或蓋密封。

實施例E34係關於實施例E33之方法，其進一步包含用UV光照射具有UV可固化黏接劑之藥物插入物。

實施例E35係關於實施例E33之方法，其進一步包含在密封其一末端後，將各藥物插入物插入至適於在其中接收插入物之植入體通道中。

實施例E36係關於態樣E1或E2之方法，其中插入物包含約0.1wt%至約50wt%之藥劑。

實施例E37係關於態樣E1或E2之方法，其中基質包含非生物可降解聚矽氧或聚胺基甲酸酯。

實施例E38係關於態樣E1或E2之方法，其中鞘或前驅鞘包含聚醯亞胺、PMMA、PET、不鏽鋼或鈦中之至少一者。

實施例E39係關於態樣E1或E2之方法，其中藥劑包含青光眼藥物、蕈毒鹼藥劑、β阻斷劑、α促效劑、碳酸酐酶抑制劑或前列腺素或前列腺素類似物；消炎劑；抗感染劑；乾眼症藥物；或其任何組合。

實施例E40係關於實施例E39之方法，其中消炎劑包含類固醇、軟類固醇或NSAID及/或具有止痛性質之任何其他化合物。

實施例E41係關於實施例E39之方法，其中抗感染劑包含抗生素、抗病毒劑或抗黴菌劑。

實施例E42係關於實施例E39之方法，其中乾眼症藥物包含環孢黴素、奧洛他定、緩和劑或玻尿酸鈉。

實施例E43係關於態樣E1或E2之方法，其中藥劑包含拉坦前列素，基質包含聚矽氧或聚胺基甲酸酯，且藥劑於多數藥物插入物中之每一者中之量為約10-50μg。

實施例E44係關於態樣E1或E2之方法，其中藥劑包含環孢黴素，基質包含聚矽氧或聚胺基甲酸酯，且藥劑於多數藥物插入物中之每一者中之相對量在核心之約1%至約50%之範圍內。

實施例E45係關於態樣E1或E2之方法，其中藥物插入物包含釋放速率修飾物質，其包含惰性填充物質、鹽、界面活性劑、分散劑、第二聚合物、寡聚物或其組合。

實施例E46係關於態樣E1或E2之方法，其中藥物核心大體上呈具有軸之圓柱體形式，其中未由鞘覆蓋之藥物核心之表面安置在圓柱體形式上之一末端上且由鞘覆蓋之藥物核心安置在圓柱體形式之其餘表面上。

實施例E47係關於態樣E1或E2之方法，其中將藥劑溶解於基質中。

實施例E48係關於實施例E47之方法，其中藥劑包含環孢黴素且基質包含聚胺基甲酸酯。

實施例E49係關於態樣E1或E2之方法，其中藥劑以多數固體或液體包涵體形式分散於基質中，當藥劑在低於約25℃下為液體時，在低於約25℃之溫度下，包涵體包含直徑不大於約200μm之藥劑之小液滴，或當藥劑在低於約25℃下為固體時，其包含直徑不大於約200μm之藥劑之粒子。

實施例E50係關於實施例E49之方法，其中包涵體具有小於約20μm之平均直徑。

實施例E51係關於實施例E50之方法，其中包涵體直徑之標準偏差小於約8μm。

實施例E52係關於實施例E49之方法，其中包涵體具有小於約15μm之平均直徑。

實施例E53係關於實施例E52之方法，其中包涵體直徑之標準偏差小於約6_μm。

實施例E54係關於實施例E49之方法，其中包涵體具有小於約10μm之平均直徑。

實施例E55係關於實施例E54之方法，其中包涵體直徑之標準偏差小於約4μm。

實施例E56係關於實施例E49之方法，其中包涵體之直徑分布為單分散性分布。

實施例E57係關於實施例E49之方法，其中混合物係藉由包含超聲波處理之方法製備。

實施例E58係關於實施例E49之方法，其中包涵體包含約0.1μm至約50μm範圍內之截面尺寸。

實施例E59係關於實施例E49之方法，其中藥劑在基質中形成包涵體，其在低於約25℃下呈液體物理狀態。

實施例E60係關於實施例E59之方法，其中大體上所有包涵體在基質中為直徑小於約50μm之藥劑之小液滴。

實施例E61係關於實施例E59之方法，其中基質中之平均小液滴直徑為約5-50μm。

實施例E62係關於實施例E59之方法，其中藥劑為拉坦前列素。

實施例E63係關於實施例E49之方法，其中藥劑之物理狀態在低於約25℃下為固體。

實施例E64係關於實施例E63之方法，其中藥劑在基質中形成包涵體，且包涵體之物理狀態在低於約25℃下為固體。

實施例E65係關於實施例E63之方法，其中大體上所有包涵體在基質中為直徑小於約50μm之藥劑之粒子。

實施例E66係關於實施例E63之方法，其中基質中之平均粒子直徑為約5-50μm。

實施例E67係關於實施例E63之方法，其中藥劑為比馬前列素、奧洛他定或環孢黴素。

實施例E68係關於態樣E1或E2之方法，其中各藥物插入物包含兩種或兩種以上治療劑。

實施例E69係關於態樣E1或E2之方法，其中各藥物核心包含第一及第二藥物核心。

實施例E70係關於實施例E69之方法，其中第一及第二藥物核心並排定位且一起形成作為鞘體中之藥物核心之圓柱體。

實施例E71係關於實施例E69之方法，其中藥物核心包含兩個藥物核心，第一藥物核心包含第一藥劑及第一基質，且第二藥物核心包含第二藥劑及第二基質，其中第一藥劑與第二藥劑不同，且其中第一基質與第二基質彼此相同或不同，植入體包含適於接收包含第一及第二藥物核心之藥物插入物之孔，該方法進一步包含在將插入物安置在植入體之孔中之前，將藥物核心安置在插入物中。

實施例E72係關於實施例E71之方法，其中第一基質及第二基質在組成、曝露表面積、界面活性劑、交聯劑、添加劑、基質物質、調配物或穩定性中之至少一方面彼此不同。

實施例E73係關於實施例E71之方法，其中第一藥物核心及第二藥物核心安置在鞘中以使得第一藥物核心具有直接曝露於淚液之表面且第二藥物核心具有曝露於第一藥物核心之表面。

實施例E74係關於實施例E71之方法，其中第一藥物核心與第二藥物核心並排安置在鞘體中。

實施例E75係關於實施例E71之方法，其中第一藥物核心及第二藥物核心各自呈圓柱體形狀且安置在藥物核心中，第一藥物核心位於植入體中適於接收藥物核心之孔之近端附近且第二藥物核心位於孔之遠端附近。

實施例E76係關於實施例E71之方法，其中第一藥物核心及第二藥物核心各自呈圓柱體形狀且同心定位於適於接收藥物核心之植入體之孔中，第一藥物核心具有第一中心開口且第二藥物核心經配置裝配於第一藥物核心之第一中心開口中。

實施例E77係關於實施例E71之方法，其中第一及第二藥物核心同心定位於孔中，第一藥物核心具有曝露第一內表面之第一中心開口且第二藥物核心具有曝露第二內表面之第二中心開口，第二藥物核心經配置裝配在第一藥物核心之第一中心開口中，且其中孔自可植入體之近端延伸至遠端，該可植入體適於允許眼淚或淚膜液體通過孔且接觸第一及第二中心開口之第一及第二內表面且將第一及第二治療劑釋放至淚小管中。

實施例E78係關於實施例E71之方法，其中插入物經改適以使得在將其植入時，第一治療劑在整個第一時期內以治療含量釋放且第二治療劑在整個第二時期內以治療含量釋放。

實施例E79係關於實施例E71之方法，其中第一治療劑在整個第一時期內以治療含量釋放且第二治療劑在整個第二時期內以治療含量釋放。

實施例E80係關於實施例E79之方法，其中第一時期及第二時期在1週與5年之間。

實施例E81係關於實施例E79之方法，其中第一時期與第二時期大體上相同。

實施例E82係關於實施例E79之方法，其中第一時期與第二時期不同。

實施例E83係關於實施例E71之方法，其進一步包含安置與覆蓋孔之植入體耦接之頭部，該頭部對第一及第二治療劑而言可滲透。

實施例E84係關於實施例E71之方法，其中治療含量為滴式投與之量或更少。

實施例E85係關於實施例E71之方法，其中治療含量小於滴式投與之量之10%。

實施例E86係關於實施例E71之方法，其進一步包含將浸有藥物之多孔材料安置於第一基質、第二基質或兩者中，將浸有藥物之多孔材料改適以使得在將含藥物核心之植入物安置在淚點中時，淚液在持續時期內以治療含量自其釋放第一藥劑、第二藥劑或兩者，其中浸有藥物之多孔材料為凝膠物質，其可自第一直徑膨脹至第二直徑。

實施例E87係關於實施例E86之方法，其中該方法中之第二直徑比第一直徑大約50%。

實施例E88係關於實施例E86之方法，其中浸有藥物之多孔材料為HEMA親水性聚合物。

實施例E89係關於實施例E71之方法，其中植入體包含自植入體之近端延伸至遠端之中心孔，該植入體適於允許淚液通過植入體且將第一及第二治療劑釋放至淚小管中。

實施例E90係關於實施例E71之方法，其中第一藥劑向患者提供第一效應及副作用，且第二藥劑提供減輕或對抗第一藥劑之副作用之第二效應。

實施例E91係關於態樣E1或E2之方法，其中基質包含聚胺基甲酸酯聚合物或共聚物。

實施例E92係關於實施例E91之方法，其中聚胺基甲酸酯聚合物或共聚物包含脂族聚胺基甲酸酯、芳族聚胺基甲酸酯、聚胺基甲酸酯水凝膠形成物質、親水性聚胺基甲酸酯或其組合。

實施例E93係關於實施例E91之方法，其中聚胺基甲酸酯聚合物或共聚物包含經改適以在與水性介質接觸時膨脹之水凝膠，且鞘經改適具有足夠彈性以回應其而擴張。

實施例E94係關於實施例E93之方法，其中膨脹適於將栓塞保留在淚管溝中。

實施例E95係關於實施例E91之方法，其中治療劑包含環孢黴素或奧洛他定、環孢黴素或奧洛他定之前藥或衍生物，或其任何組合。

實施例E96係關於實施例E95之方法，其中環孢黴素或奧洛他定或環孢黴素前藥或衍生物或奧洛他定前藥或衍生物或其組合與聚胺基甲酸酯聚合物或共聚物之重量比為約1wt%至約70wt%。

實施例E97係關於實施例E95之方法，其中聚胺基甲酸酯聚合物或共聚物及環孢黴素或奧洛他定或環孢黴素或奧洛他定之前藥或衍生物或其組合於其中之量或濃度經選擇以提供藥劑於患者之淚液中之釋放概況。

實施例E98係關於實施例E91之方法，其中藥物核心進一步包含第二治療劑。

實施例E99係關於實施例E91之方法，其包含藉由熔融及混合聚胺基甲酸酯聚合物或共聚物及治療劑來形成混合物。

實施例E100係關於實施例E99之方法，其中治療劑在混合物中呈熔融形式。

實施例E101係關於實施例E99之方法，其中治療劑在混合物中呈固體形式。

實施例E102係關於藉由態樣E1或E2之方法製造之藥物插入物。

實施例E103係關於態樣E1或E2之方法，其中溫度包含低於約25℃之溫度。

實施例E104係關於態樣E1或E2之方法，其中溫度包含低於約15℃之溫度。

實施例E105係關於態樣E1或E2之方法，其中溫度包含低於約10℃之溫度。

實施例E106係關於態樣E1或E2之方法，其中溫度包含低於約5℃之溫度。

實施例E107係關於態樣E1或E2之方法，其中：a)治療劑均一且均勻地分散於整個基質中；或b)治療劑至少部分地在基質中形成固體或液體包涵體。

態樣E1及E2及實施例E3至E107之製造方法態樣及實施例可以任何方式組合，只要組合並非內在地不一致即可。舉例而言，實施例E6可與實施例E3至E5中之任何實施例組合。該等組合意欲提供與多依附請求項所具有相同之概念及含義以及附屬於其他多依附請求項之多依附請求項所具有之概念及含義，從而對於該態樣及實施例組而言包括先前及後續標的之任何及所有組合。

態樣F1係關於治療有需要之患者中不良病狀之方法，其包含在該患者中安置包含態樣A1及實施例A2-A78中之任一者之藥物插入物、或態樣B1及實施例B2-B28中之任一者之藥物核心、或藉由分割態樣C1及實施例C2-C32中之任一者之經填充前驅鞘獲得的藥物核心、或態樣D1及實施例D2-D30中之任一者之藥物植入物或實施例E102之藥物插入物之植入物，其中治療劑適於治療患者之眼睛中或鄰近於患者之眼睛之不良病狀以便使藥物釋放至身體組織或體液中。

實施例F2係關於態樣F1之方法，其中不良病狀包含青光眼，且藥劑為前列腺素類似物。

實施例F3係關於實施例F2之方法，其中基質包含非生物可降解聚矽氧或聚胺基甲酸酯聚合物。

實施例F4係關於實施例F2之方法，其中前列腺素類似物為拉坦前列素。

實施例F5係關於態樣F1之方法，其中不良病狀包含乾眼症或眼睛炎症，且藥劑為環孢黴素或奧洛他定或環孢黴素或奧洛他定之前藥或衍生物。

實施例F6係關於實施例F5之方法，其中基質包含聚胺基甲酸酯。

態樣G1係關於適於安置在淚腺植入物中以供提供拉坦前列素至需要治療青光眼之患者之眼睛的持續釋放之藥物插入物，該藥物插入物包含藥物核心及部分覆蓋該藥物核心之鞘體，該藥物核心包含拉坦前列素及基質，該基質包含聚矽氧聚合物，該鞘體安置在部分藥物核心上以抑制拉坦前列素自彼部分之釋放且界定未由鞘體覆蓋從而適於將拉坦前列素釋放至眼睛之藥物核心之至少一個曝露表面，其中藥物核心之體積計量部分中拉坦前列素之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中拉坦前列素之量相似。

實施例G2係關於態樣G1之藥物插入物，其中藥物核心之體積計量部分中拉坦前列素之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中拉坦前列素之量相比變化不大於約30%。

實施例G3係關於態樣G1之藥物插入物，其中藥物核心之體積計量部分中拉坦前列素之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中拉坦前列素之量相比變化不大於約20%。

實施例G4係關於態樣G1之藥物插入物，其中藥物核心之體積計量部分中拉坦前列素之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中拉坦前列素之量相比變化不大於約10%。

實施例G5係關於態樣G1之藥物插入物，其中藥物核心之體積計量部分中拉坦前列素之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中拉坦前列素之量相比變化不大於約5%。

實施例G6係關於態樣G1之藥物插入物，其中拉坦前列素以其小液滴形式分散於聚矽氧中。

態樣G1及實施例G2至G6之藥物插入物態樣及實施例可以任何方式組合，只要組合並非內在地不一致即可。舉例而言，實施例G6可與實施例G2至G5中之任何實施例組合。該等組合意欲提供與多依附請求項所具有相同之概念及含義以及附屬於其他多依附請求項之多依附請求項所具有之概念及含義，從而對於一個態樣及實施例組而言包括先前及後續標的之任何及所有組合。

態樣H1係關於適於安置在淚管塞中以供提供環孢黴素至眼睛之持續釋放以治療乾眼症或炎症之藥物插入物，該插入物包含藥物核心及部分覆蓋該藥物核心之鞘體，該藥物核心包含環孢黴素及基質，該基質包含聚胺基甲酸酯聚合物，該鞘體安置在部分核心上以抑制環孢黴素自該部分之釋放且界定適於將環孢黴素釋放至眼睛之未由鞘體覆蓋之該藥物核心的至少一個曝露表面，其中藥物核心之體積計量部分中環孢黴素之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中環孢黴素之量相似。

實施例H2係關於態樣H1之藥物插入物，其中藥物核心之體積計量部分中環孢黴素之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中環孢黴素之量相比變化不大於約30%。

實施例H3係關於態樣H1之藥物插入物，其中藥物核心之體積計量部分中環孢黴素之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中環孢黴素之量相比變化不大於約20%。

實施例H4係關於態樣H1之藥物插入物，其中藥物核心之體積計量部分中環孢黴素之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中環孢黴素之量相比變化不大於約10%。

實施例H5係關於態樣H1之藥物插入物，其中藥物核心之體積計量部分中環孢黴素之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中環孢黴素之量相比變化不大於約5%。

實施例H6係關於態樣H1之藥物插入物，其中環孢黴素係溶解於聚胺基甲酸酯中。

態樣H1及實施例H2至H6之藥物插入物態樣及實施例可以任何方式組合，只要組合並非內在地不一致即可。舉例而言，實施例H6可與實施例H2至H5中之任何實施例組合。該等組合意欲提供與多依附請求項所具有相同之概念及含義以及附屬於其他多依附請求項之多依附請求項所具有之概念及含義，以便對於一個態樣及實施例組而言包括先前及後續標的之任何及所有組合。

其他態樣及實施例包括以下態樣及實施例。

態樣A1及實施例A1-A78中之任一者之藥物插入物、或態樣B1及實施例B2-B28中之任一者之藥物核心、或藉由分割態樣C1及實施.例C2-C32中之任一者之經填充前驅鞘獲得的藥物核心、或態樣D1及實施例D2-D30中之任一者之藥物植入物或實施例E102之藥物插入物，其適於提供治療劑至眼睛或周圍組織或全身之持續釋放或其任何組合。

態樣A1及實施例A2-A78中之任一者之藥物核心，其已成形為用於安置在患者之體腔、組織、管道或體液中或鄰近於患者之體腔、組織、管道或體液安置之植入體形狀。

本發明之另一態樣係關於態樣A1及實施例A2-A78中之任一者之藥物插入物、或態樣B1或實施例B2-B28中之任一者之藥物核心、或藉由分割態樣C1或實施例C2-C32中之任一者之經填充前驅鞘獲得的藥物核心、或態樣D1或實施例D2-D30中之任一者之藥物植入物或實施例E102之藥物插入物在製造適於治療有需要之患者中不良病狀之植入物中之用途。

本發明之另一態樣係關於包含聚合物及安置於其中之治療劑之植入物，其中植入物之體積計量部分中治療劑之量與植入物之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相似。

本發明之另一態樣係關於製造包含聚合物及安置於其中之治療劑之植入物的方法，其中植入物之體積計量部分中治療劑之量與植入物之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相似，其中該方法包含將包含聚合物及治療劑之混合物注射至模具中，該方法包含在低於約25℃之溫度下注射該混合物。

定義

除非另外指示，否則本文件中呈示之詞語及短語具有其對熟習此項技術者而言之普通含義。該等普通含義可藉由參考其在此項技術中之用途及藉由參考通用及科學詞典來獲得，例如Webster's Third New International Dictionary,Merriam-Webster Inc,Springfield,MA,1993,The American Heritage Dictionary of the English Language,Houghton Mifflin,Boston MA,1981,andHawley's Condensed Chemical Dictionary，第14版，Wiley Europe,2002。

某些術語之以下說明意欲為說明性的而非詳盡的。該等術語具有其由在此項技術中之用途給出之普通含義且另外包括以下說明。

如本文中所使用，術語"約"係指指定值之10%之變化；例如約50%包含45至55%之變化。

如本文中所使用，術語"及/或"係指與該術語相關之項自中之任一者、項目之任何組合或所有項目。

如本文中所使用，除非上下文另外明確規定，否則單數形式"一"及"該"包括多數參考物。

如本文中所使用之"受檢者"或"患者"包括哺乳動物，諸如人類、非人類靈長類動物、大鼠、小鼠、犬、貓、馬、奶牛及豬。

"治療劑"為有效且醫學上指定用於治療患者之不良病狀的醫藥化合物或其混合物。

本文含義中之"治療"係指減輕與病症或疾病相關之症狀，或抑制彼等症狀之進一步發展或惡化，或防止或預防疾病或病症。類似地，如本文中所使用，在治療劑情形中之"有效量"或治療劑之"治療有效量"係指完全或部分減輕與病症或病狀相關之症狀，或停止或減緩彼等症狀之進一步發展或惡化，或預防病症或病狀或提供對病症或病狀之預防的藥劑之量。詳言之，"有效量"係指在必需之劑量下且歷時必需之時期有效達成所要治療結果之量。治療有效量亦為本發明化合物之任何毒性或有害效應被治療有益效應勝過之量。當術語"有效量"用於功能性物質之情形中時(諸如有效量之分散劑)，其意謂有效達成所要結果之所用功能功能性物質之量。

當在本文中使用"植入物"時，該術語係指適於不必藉由手術安放而插入患者身體之部分中或鄰近於患者身體之部分安置的實體裝置。舉例而言，經由淚點將諸如淚管塞之植入物插入患者眼睛之淚小管中不必涉及手術介入，與安放適於保持在眼瞼下方與眼球接觸之裝置類似。植入物由生物相容性物質形成至在安置於其操作位置中時使物質實際上與身體組織或體液接觸之程度。如本文中所定義，植入物適於接收"藥物插入物"，亦即含有欲投與特定患者以供治療特定病狀之治療劑且其適於歷經一定時期將治療劑釋放至標靶組織或器官之結構。如此項技術中所熟知，歷經一定時期釋放治療量之藥劑稱為"持續釋放"或"受控釋放"。

術語"眼睛及周圍組織"不僅意謂眼球，而且意謂周圍結膜、淚管、淚小管(將淚液排出至鼻竇之管道)、眼瞼及相關身體結構。

當在本文中使用"聚合物"時，如此項技術中所熟知，該術語係指含有一或多個重複單元之有機巨分子。"共聚物"係指包括至少兩種類型之重複單元之聚合物。共聚物可為嵌段共聚物，其中存在含有多個一種類型之重複單元之區段，其鍵結於含有多個第二類型之重複單元之區段。"聚合物"或"聚合材料"可為聚矽氧、聚胺基甲酸酯、聚醯胺、聚酯、多醣、聚醯亞胺或其類似物或其任何共聚物。當使聚合材料與身體組織或體液接觸時，聚合材料具生物相容性。

"基質"為包含治療劑分散於其中之有機聚合物之物質，該等物質之組合(稱為"核心")用作藥劑之儲集器，藥劑歷經一定時期自其中釋放。

當用於本發明之上下文中且應用於任何特定項目時，術語"前驅物"意謂中間或先驅或預先物品、裝置、項目或化合物，其隨後經操作以形成最終物品、裝置、項目或化合物或其類似物。舉例而言，"前驅鞘"為當用基質填充且隨後切割時形成插入物之鞘之伸長管。在本文中所用語言之另一實例中，"基質前驅物"經"固化"以形成基質。基質前驅物可自身為聚合物，且可(例如)藉由交聯來固化。或，基質前驅物可為溶於溶劑中之聚合物，且固化包括移除溶劑以提供聚合基質物質。或，基質前驅物可為單體，且固化可涉及使單體聚合，且亦可涉及移除溶劑及藉由聚合形成之聚合物之交聯。在另一實例中，前驅藥物核心為含有治療劑之固化基質，其可經切割成適當長度以形成藥物核心。前驅藥物核心之典型應用為經填充前驅鞘。經填充前驅鞘為含有前驅藥物核心之前驅鞘體，其可經切割成適當長度從而產生本發明之藥物插入物。

如本文中所使用之術語"藥劑"、"治療劑"或"藥物"係指適用於且醫學上指定用於治療患者之不良病狀之醫藥物質、化合物或其混合物。視物質之熔點而定，藥劑可在約室溫或在約體溫下呈固體物理形式或液體物理形式。本文中提供治療劑之實例；對治療眼睛之不良病狀而言，可包括在本發明插入物中之藥劑之類型或種類的特定實例包括青光眼藥物、蕈毒鹼藥劑、β阻斷劑、α促效劑、碳酸酐酶抑制劑或前列腺素或前列腺素類似物；消炎劑；抗感染劑；乾眼症藥物；或其任何組合。更特定而言，青光眼藥物之一實例為前列腺素或前列腺素類似物。蕈毒鹼藥劑之一實例為毛果芸香鹼(pilocarpine)。β阻斷劑之一實例為倍他洛爾(betaxolol)。α促效劑之一實例為溴莫尼定(brimonidine)。碳酸酐酶抑制劑之實例為杜塞醯胺(dorzolamide)或布林佐胺(brinzolamide)。消炎劑之實例包括類固醇、軟類固醇或非固醇消炎藥(NSAID)，諸如布洛芬(ibuprofen)。止痛劑之實例包括水楊酸及乙醯胺苯酚(acetaminophen)。抗生素(抗菌劑)可為β內醯胺抗生素、諸如紅黴素(erythromycin)之大環抗生素、氟喹諾酮(f1uoroquinolone)或其類似物。抗病毒化合物可為逆轉錄酶抑制劑或病毒蛋白酶抑制劑。抗黴菌劑可為三唑抗真菌化合物。乾眼症藥物可為環孢黴素、奧洛他定、緩和劑或玻尿酸鈉。

在各種實施例中，治療劑含在基質中以使得藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相似。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約30%。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約20%。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約10%。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約5%。另外，在某些包括藥劑以均一、均勻分散液形式存在之彼等實施例之實施例中及在藥劑以固體或液體包涵體形式存在於整個基質中之實施例中，藥物核心之體積計量部分中治療劑之濃度可與藥物核心之任何其他相等體積計量部分相同。

在一些實施例中，當藥劑及基質之化學性質及藥劑於基質中之濃度為使得達成溶解之化學性質及濃度時，藥劑可溶解於基質中。舉例而言，如此項技術中所已知，某些親脂性類固醇衍生物可以顯著濃度溶解於聚矽氧中。在該情況下，藥劑稱為"溶解"於聚合物中或稱為均一、均勻分散於整個基質中或"以分子層面分散"於聚合物中，正如化合物可溶解於溶劑中一樣，以形成藥劑於基質之聚合材料中之"固體溶液"。

在其他實施例中，藥劑不完全溶解於基質中，但以藥劑之域或"包涵體"形式存在於聚合基質中。包涵體可在約室溫或在約人體之溫度下為液體或固體。在基質前驅物已固化以形成基質後，包涵體非均一分布於新固態或接近固態基質中，且因此至少在某種程度上防止互相(諸如)藉由液滴凝積再組合。該形式稱為藥劑於基質中之"異質"分布。當存在藥劑之包涵體時，咸信某一比例之藥劑亦可溶解於基質中。然而，對本發明之操作及功能而言，溶解並非必要。此外，如下文給出關於術語"濃度"及"相似"之定義所討論，藥劑於基質中之異質分布可在宏觀層面上控制。

當在本文中使用治療劑之"濃度"時，該術語係指藥劑於基質-藥劑核心之宏觀部分中之濃度，其經控制以在核心之樣本與樣本之間具有一定程度之再現性。藥劑於核心之宏觀部分中之濃度相對於核心之任何其他相等宏觀部分中之彼濃度可(但僅在一定限度內)變化。該術語不涉及在分子層面上之濃度，其中可存在呈濃縮形式之藥劑之不連續及/或不規則域或包涵體；而是指藥劑於核心體積(大於至少約0.1mm³，例如，邊長為約100μm之核心之立方樣本，或具有約1mm²之橫截面積之核心的0.1mm厚切片)中之整體濃度。

如在治療劑之"相似"濃度中之術語"相似"意謂，在確定範圍內，諸如藥劑之濃度(例如以μg/mm³為單位)之量在量測與量測之間，僅在某一程度內變化。控制或調節變化程度以提供核心物質之均一度，以使得多數核心或插入物由於其可提供至組織之藥劑之劑量在樣本與樣本之間在某些限度內而在醫學上適合。舉例而言，核心物質之兩個相等體積之間，或藉由自經填充前驅鞘製備之兩個插入物之間的"相似"濃度可變化不大於約30%，或可變化不大於約20%，或可變化不大於約10%，或可變化不大於約5%。術語"相似"亦包括本文中定義之固體溶液及均一均勻分散液。該等固體溶液及均一均勻分散液係關於治療劑之濃度在核心之不同部分中或多數核心之間相同之情況。其為更一般種類"相似"之子類。

包涵體可具有各種尺寸，且多數包涵體之尺寸之各種分布為可能的，如本文中所定義。當陳述包涵體直徑不大於約100μm時，其意謂本發明之藥物插入物內觀察到之最大包涵體具有不大於約100μm之最大尺寸。當引述包涵體之特定尺寸分布時，其意謂顯著比例之所有包涵體具有所述尺寸。當陳述包涵體群體內包涵體之平均尺寸或"平均直徑"時，其意謂所有包涵體之最大尺寸之數字平均值。當陳述包涵體之群體內包涵體直徑分布之"標準偏差"時，其意謂包涵體直徑之分布為正態或近似正態分布，且標準偏差為值展開度之量測，如此項技術中所熟知。相對於平均直徑之小標準偏差表示包涵體直徑(本發明之各種實施例之特徵)之緊密分布。

在各種實施例中，包涵體可具有小於約20μm之平均直徑，且包涵體直徑之標準偏差小於約8μm。或者，包涵體可具有小於約15μm之平均直徑，且包涵體直徑之標準偏差小於約6μm。或者，包涵體可具有小於約10μm之平均直徑，且包涵體直徑之標準偏差小於約4μm。包涵體尺寸分布之相對均一性及插入物內每單位體積核心中所分散藥劑量之相對均一性為根據本發明之各種實施例之特徵。

包涵體直徑之尺寸分布可為單分散，且可為緊密單分散。"單分散"在本文中意謂多數包涵體之直徑尺寸分布相對緊密地叢集於平均包涵體直徑附近，即使分布不為常態分布。舉例而言，該分布可具有大於平均直徑之包涵體之相當尖銳尺寸上限，但可在小於平均直徑之包涵體之分布中逐漸消失。然而，該尺寸分布可為緊密叢集或單分散。

"聚胺基甲酸酯"係指含有重複單元經由胺酯(亦即胺基甲酸酯)鍵-N-C(O)-O-共價鍵結之多種聚合物或共聚物，其中N及O原子係與有機基團連接。有機基團可為脂族、芳族或混合基團；可含有其他官能基。除分子鏈末端之基團外，各基團經由兩個(或兩個以上)胺酯基與其他基團鍵結。聚胺基甲酸酯聚合物僅含有聯接重複單元之胺酯型基團。聚胺基甲酸酯共聚物，諸如聚胺基甲酸酯-聚矽氧共聚物或聚胺基甲酸酯-碳酸酯共聚物，分別含有聯接重複單元之胺酯及其他類型之基團，亦即，聚矽氧及碳酸酯型基團。

聚胺基甲酸酯-聚矽氧共聚物含有聚胺基甲酸酯鏈區段及聚矽氧鏈區段，如此項技術中所熟知。聚胺基甲酸酯-碳酸酯共聚物含有胺酯區段及碳酸酯(-O-C(O)O-)區段。聚胺基甲酸酯-碳酸酯共聚物之一實例為Carbothane TPU(Lubrizol)。

當在本文中使用"水凝膠"時，該術語係指已在聚合結構中吸收大於100wt%，例如高達500-2000wt%之水且因此已大體上在物理尺寸上膨脹之聚合材料。水凝膠具有物理完整性，具有拉伸強度且大體上不為流體。"形成水凝膠之聚合物"為能夠在與水接觸後形成水凝膠之聚合材料。實例包括TG-500及TG-2000。

"TG-500"及"TG-2000"為由Lubrizol AdVanced Materials,Inc. (Wilmington,MA)之Thermedics Polymer Products分公司製造之形成聚胺基甲酸酯水凝膠之聚合物。其由製造商描述為能夠形成水凝膠之以脂族聚醚為主之熱塑性聚胺基甲酸酯。該等形成水凝膠之聚合物可吸收大於100wt%，例如高達500-2000wt%之水，且因此在物理尺寸上膨脹。

"親水性聚合物"為可由水濕潤，亦即，不具有拒水表面之聚合物。親水性聚合物可在較低程度上吸水，例如約0-100wt%之水，但作為形成水凝膠之聚合物時，在體積上不極大膨脹。

"環孢黴素"為廣泛用於同種異體器官移植後以降低患者免疫系統之活性且因此降低器官排斥反應風險之免疫抑制藥物。已在皮膚、心臟、腎、肺、胰腺、骨髓及小腸之移植物中進行研究。最初自挪威土壤樣本分離之環孢黴素A(藥物之主要形式)為由真菌多孔木黴(Tolypocladium inflatum Gams)產生之具有11個胺基酸(十一肽)之環狀非核糖體肽。環孢黴素之結構為：

"奧洛他定"(其結構展示於下文中)為可以鹽酸鹽形式投與之NSAID：

"前藥"為(例如)當投與至哺乳動物時，釋放諸如環孢黴素或奧洛他定之治療劑或該等物質中任一者之生物學活性衍生物的物質。前藥可為含有可由諸如酯酶或磷酸酶之哺乳動物循環系統之內生酶裂解的鍵之化學衍生物。舉例而言，環孢黴素之醯胺NH可經酯基取代，提供具有結構ROC(O)N-環孢黴素之胺基甲酸酯。內生酯酶可裂解酯鍵，產生N-羧醯胺，其可自發脫羧基以產生環孢黴素。可由內生酯酶裂解產生奧洛他定之奧洛他定之酯為奧洛他定前藥之一實例。藉由形成前藥，可改變環孢黴素或奧洛他定之極性(疏水性/親水性)。

"衍生物"為化學上與治療劑有關，且保留至少一些治療劑之生物活性之物質，但其自身無需在哺乳動物體內代謝成藥劑以提供所要有益結果。

如"確定釋放概況"中之"釋放概況"係指與時間相關聯之治療劑自本發明栓塞釋放進入眼睛中之釋放速率，其可藉由對於特定治療劑選擇特定聚胺基甲酸酯聚合物或共聚物來定義或確定。釋放概況轉而又控制在栓塞釋放藥劑期間，藥劑在眼睛及周圍組織中之濃度。

實施方式

本發明針對用於適於在身體組織、體液、體腔或管道中安置之植入體之含有治療劑之藥物插入物及藥物核心的各種實施例。植入體可適於安置在患者之眼睛中或鄰近於患者之眼睛安置。植入物經一定時期將藥劑釋放至身體，例如釋放至眼睛或周圍組織或兩者中，以供治療患者中醫學上指定使用該治療劑之不良病狀。本發明亦針對製造藥物插入物之方法的各種實施例且針對使用含有藥物插入物之植入物治療患者之方法。

在各種實施例中，本發明提供適於安置在鞘中及因此安置在植入物中之藥物核心。植入物適於安置在患者之眼睛中或鄰近於患者之眼睛安置，以提供治療劑至眼睛或周圍組織或兩者之持續釋放。

藥物核心包含治療劑及基質，其中基質包含聚合物，其中藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相似。

插入物包含藥物核心及部分覆蓋該藥物核心之鞘體。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比變化小於約30%。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比變化小於約20%。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比變化小於約10%。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比變化小於約5%。

鞘體安置在部分藥物核心上以在將植入物插入患者中時抑制藥劑自該部分之釋放且界定適於將該藥劑釋放至眼睛或周圍組織或兩者之藥物核心之至少一個曝露表面。

在各種實施例中，本發明提供多數如上文所述之藥物插入物，其中多數插入物中之每一者包含分別分散於其中之相似量之藥劑。舉例而言，分別分散於其中之藥劑之相似量在插入物之間可變化不大於約30%。舉例而言，分別分散於其中之藥劑之相似量在插入物之間可變化不大於約20%。舉例而言，分別分散於其中之藥劑之相似量在插入物之間可變化不大於約10%。舉例而言，分別分散於其中之藥劑之相似量在插入物之間可變化不大於約5%。

核心之曝露表面適於在將植入物插入患者中時，將治療量之藥劑釋放至身體組織或體液中(例如釋放至淚液中)歷時至少若干天之時期進入淚液中。對藥劑而言不可滲透之鞘用以至少部分地阻斷非標靶組織曝露於藥劑。舉例而言，當將藥物插入物安置在插入眼睛之淚小管中之植入物中時，鞘起作用以抑制藥劑釋放至治療標靶(例如眼睛)，同時阻斷釋放至非標靶組織，諸如淚小管內部或鼻竇。

在一實施例中，藥物核心可大體上呈具有軸之圓柱體形式，其中藥物核心之曝露表面係安置在圓柱體形式之一末端上且由鞘體覆蓋之藥物核心之表面構成圓柱體形式之其餘表面。

在本發明之多數藥物插入物中，由藥物插入物中之每一者釋放之藥劑的治療量在一個插入物與另一插入物之間相似。舉例而言，在本發明之多數藥物插入物之中，由多數插入物中之每一者釋放之藥劑的治療量在插入物之間可變化不大於約30%，或在插入物之間變化不大於約20%，或在插入物之間變化不大於約10%，或在插入物之間變化不大於約5%。在一些實施例中，在本發明之多數藥物插入物中，由多數插入物中之每一者釋放之藥劑的治療量可相同。

藥物核心或藥物插入物於其中可具有不同相對含量之治療劑。舉例而言，藥物核心可包括約0.1wt%至約50wt%之藥劑。將藥劑分散在基質中以形成可安置在鞘中之複合物質，該基質包含聚合物。舉例而言，基質可由非生物可降解聚矽氧或聚胺基甲酸酯或其組合形成。鞘由大體上不滲透藥物之物質形成以阻斷藥劑之釋放，經由曝露表面釋放除外。其可由任何適合生物相容性物質形成，諸如包含聚醯亞胺、PMMA或PET中之至少一者之聚合物，其中聚合物係經擠出或鑄造；或包含不鏽鋼或鈦之金屬。

適用於本發明插入物或核心中之治療劑可包括抗青光眼藥物(例如腎上腺素促效劑、腎上腺素拮抗劑(β阻斷劑)、碳酸酐酶抑制劑(CAI，全身及局部)、擬副交感神經藥、諸如拉坦前列素之前列腺素及降血壓藥脂質及其組合)、抗微生物劑(例如，抗生素、抗病毒劑、抗寄生蟲劑、抗黴菌劑等)、諸如環孢黴素或奧洛他定之皮質類固醇或其他消炎劑(例如，NSAID或其他止痛及疼痛控制化合物)、減充血劑(例如血管收縮劑)、防止或改變過敏反應之藥劑(例如，抗組織胺、細胞激素抑制劑、白三烯抑制劑、IgE抑制劑、諸如環孢黴素之免疫調節劑)、肥大細胞穩定劑、睫狀肌麻痺劑、擴瞳劑或其類似物。

藥劑之實例進一步包括(但不限於)，凝血酶抑制劑；抗凝血劑；溶血栓劑；纖維蛋白溶解劑；血管痙攣抑制劑；血管舒張劑；抗高血壓劑；抗微生物劑，諸如抗生素(諸如四環素(tetracycline)、氯四環素(chlortetracycline)、枯草菌素(bacitracin)、新黴素(neomycin)、多黏菌素(polymyxin)、短桿菌素(gramicidin)、頭孢力新(cephalexin)、土黴素(oxytetracycline)、氯黴素(chloramphenicol)、利福平(rifampicin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、妥布黴素(tobramycin)、健他黴素(gentamycin)、紅黴素(erythromycin)、盤尼西林(penicillin)、磺醯胺、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、磺胺醋醯胺(sulfacetamide)、磺胺甲噻二唑(sulfamethizole)、磺胺異噁唑(sulfisoxazole)、硝糠(nitrofurazone)、丙酸鈉)，抗真菌劑(諸如兩性黴素B(amphotericin B)及咪康唑(miconazole))及抗病毒劑(諸如碘苷(idoxuridine)、三氟胸苷(trifluorothymidine)、無環鳥苷(acyclovir)、更昔洛韋(gancyclovir)、干擾素)；表面醣蛋白受體之抑制劑；抗血小板劑；抗有絲分裂劑；微管抑制劑；抗分泌劑；活性抑制劑；重塑抑制劑；反義核苷酸；抗代謝物；抗增生劑(包括抗血管生成劑)；抗癌化學治療劑；消炎劑(諸如環孢黴素、奧洛他定、氫皮質酮、乙酸氫皮質酮、地塞米松21-磷酸鹽(dexamethasone 21-phosphate)、氟輕鬆(fluocinolone)、甲羥松(medrysone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、潑尼松龍21-磷酸鹽(prednisolone 21-phosphate)、乙酸潑尼松龍、氟甲去氧潑尼松龍(fluoromethalone)、倍他米松(betamethasone)、曲安西龍(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide))；非固醇消炎劑(NSAID(諸如水楊酸酯、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)、雙氯芬酸(diclofenac)、氟比洛芬(flurbiprofen)、吡羅昔康(piroxicam)、吲哚美辛、布洛芬、納索仁(naxopren)、吡羅昔康(piroxicam)及萘丁美酮(nabumetone))。所涵蓋供當前淚點栓塞使用之該等消炎類固醇之實例包括曲安奈德及皮質類固醇，其包括(例如)曲安西龍、地塞米松、氟輕鬆、可的松(cortisone)、潑尼松龍、氟甲松龍(flumetholone)及其衍生物)；抗過敏劑(諸如色甘酸鈉(sodium chromoglycate)、安塔洛林(antazoline)、美舍吡啉(methapyriline)、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)、西替利嗪(cetrizine)、吡拉明(pyrilamine)、苯吡丙胺(prophenpyridamine))；抗增生劑(諸如1,3-順視黃酸、5-氟尿嘧啶、紫杉酚(taxol)、雷帕黴素(rapamycin)、絲裂黴素C(mitomycin C)及順鉑)；減充血劑(諸如苯腎上腺素、萘唑啉(naphazoline)、四氫唑啉(tetrahydrazoline))；縮瞳劑及抗膽鹼酯酶(諸如毛果芸香鹼、水楊酸酯、碳醯膽鹼(carbachol)、氯化乙醯膽鹼、毒扁豆鹼(physostigmine)、依色林(eserine)、氟磷酸二異丙酯、碘化二乙氧磷醯硫膽鹼(phospholine iodine)、地美溴銨(demecarium bromide))；抗腫瘤劑(諸如卡莫司汀(carmustine)、順鉑、氟尿嘧啶(fluorouracil))；免疫學藥物(諸如疫苗及免疫刺激劑)；激素劑(諸如雌激素、雌二醇、助孕素、孕酮、胰島素、降鈣素、副甲狀腺激素、肽及升壓素下丘腦釋放因子)；免疫抑制劑，生長激素拮抗劑，生長因子(諸如表皮生長因子、纖維母細胞生長因子、血小板衍生生長因子、轉形生長因子β、生長激素(somatotrapin)、纖維結合蛋白)；血管生成抑制劑(諸如，血管抑制素(angiostatin)、乙鹽阿奈可他(anecortave acetate)、凝血栓蛋白(thrombospondin)、抗VEGF抗體)；多巴胺促效劑；放射治療劑；肽；蛋白質；酶；細胞外基質；組分；ACE抑制劑；自由基清除劑；螯合劑；抗氧化劑；抗聚合酶；光動力治療劑；基因治療劑；及其他治療劑，諸如前列腺素、抗前列腺素、前列腺素前驅物，包括抗青光眼藥物，包括β阻斷劑，諸如噻嗎洛爾(timolol)、倍他洛爾(betaxolol)、左布諾洛爾(levobunolol)、阿替洛爾(atenolol)，及前列腺素類似物，諸如比馬前列素、曲伏前列素(travoprost)、拉坦前列素等；碳酸酐酶抑制劑，諸如乙醯唑胺、杜塞醯胺、布林佐胺(brinzolamide)、醋甲唑胺(methazolamide)、二氯苯磺胺、醋氮醯胺(diamox)；及神經保護劑，諸如路貝唑(lubezole)、尼莫地平(nimodipine)及相關化合物；及擬副交感神經劑，諸如毛果芸香鹼、碳醯膽鹼、毒扁豆鹼及其類似物。

可供本發明植入物使用之其他藥劑包括(但不限於)，已在美國聯邦食品、藥品及化妝品法案(United States Federal Food,Drug,and Cosmetic Act)之第505部分下或在公共保健服務法(Public Health Service Act)下批准之藥物，其中一些可見於美國食品及藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration，FDA)網站http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index。本發明淚點栓塞亦可供列於呈紙本或電子形式之橙皮書(Orange Book)中之藥物使用，該橙皮書可見於FDA橙皮書網站(http://www.fda.gov/cder/ob/))，其具有或記錄與本專利文件之申請日期相同之日期、比其更早之日期或比其更晚之日期。舉例而言，該等藥物可尤其包括杜塞醯胺、奧洛他定、曲伏前列素、比馬前列素、環孢黴素、溴莫尼定、莫西沙星(moxifloxacin)、妥布黴素、布林佐胺、阿昔洛維(aciclovir)、順丁烯二酸噻嗎洛爾、酮咯酸緩血酸胺(ketorolac tromethamine)、乙酸氫化潑尼松、玻尿酸鈉、奈帕芬胺(nepafenac)、溴芬酸(bromfenac)、雙氯芬酸(diclofenac)、氟比洛芬、舒洛芬(suprofenac)、比諾衫(binoxan)、帕坦洛(patanol)、地塞米松/妥布黴素組合、莫西沙星或無環鳥苷。

在各種實施例中，藥劑可為環孢黴素或其前藥或衍生物，或奧洛他定或其前藥或衍生物，及視需要選自上文所列治療劑之第二藥劑。

在各種實施例中，藥劑可為前列腺素類似物，諸如拉坦前列素、比馬前列素或曲伏前列素，且藥劑於藥物插入物中之量可為約10-50μg。

在各種實施例中，治療劑含在基質中以使得藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相似。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約30%。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約20%。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約10%。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約5%。另外，在某些包括藥劑以均一、均勻分散液形式存在之彼等實施例之實施例中及在藥劑以固體或液體包涵體存在於整個基質中之實施例中，藥物核心之體積計量部分中治療劑之濃度可與藥物核心之任何其他相等體積計量部分相同。

在各種實施例中，藥劑可溶解於藥物核心中之基質中，亦即，處於供植入物使用之有效濃度下，其中藥劑於聚合物中充分可溶以使得不存在藥劑之包涵體或濃縮域。其在此項技術中已知為固體溶液，亦即，在分子層面上之均一、均勻分散液，其中固體聚合物起溶劑作用且不存在液體溶劑。舉例而言，當藥劑包含環孢黴素且基質包含聚胺基甲酸酯時，固體溶液在環孢黴素之適用濃度下形成於插入物中。咸信該溶解性至少部分地自存在於環孢黴素分子(其為環肽)中之大量醯胺鍵與聚胺基甲酸酯聚合物之醯胺樣胺酯鍵之相互作用而產生。

在各種實施例中，藥劑不可充分溶解於基質中以形成固體溶液。在該等實施例中，藥劑可至少部分地以多數固體或液體包涵體形式分布於整個基質中，當藥劑在約20℃下為液體時，在約20℃之溫度下，包涵體包含直徑不大於約100μm之藥劑之小液滴，或當藥劑在約20℃下為固體時，在約20℃之溫度下，包涵體包含直徑不大於約100μm之藥劑之粒子；其中藥劑之包涵體分散於整個各藥物核心中。

如上文所討論，包涵體之尺寸及尺寸分布可對藥劑自藥物核心釋放至患者之速率具有影響。舉例而言，較小、更均勻之包涵體可因更有利之表面積與體積之比率而用以將藥劑以更高速率更有效地注入整體基質中。因此，本發明方法提供對平均包涵體直徑或包涵體直徑分布之控制或調節。舉例而言，包涵體可具有小於約20μm之平均直徑。具有該平均直徑之包涵體可具有小於約8μm之包涵體直徑標準偏差。舉例而言，包涵體可具有小於約15μm之平均直徑。具有該平均直徑之包涵體可具有小於約6μm之包涵體直徑標準偏差。或，包涵體可具有小於約10μm之平均直徑。具有該平均直徑之包涵體可具有小於約4μm之包涵體直徑標準偏差。在各種實施例中，包涵體直徑之分布可為單分散性分布。在各種實施例中，包涵體主要包含在約0.1μm至約50μm範圍內之截面尺寸。咸信包涵體直徑之緊密或單分散性分布自藥物核心或含有核心之藥物插入物之治療態樣觀點來看為有利的。

本發明之各種實施例亦提供藥物核心或含有藥物核心之插入物，其中藥劑在基質中形成包涵體，其在約20℃下呈液體物理狀態。舉例而言，大體上所有包涵體可為在基質中直徑小於約30μm之藥劑之小液滴。且，小液滴可具有小於約10μm之平均直徑，或可具有小於約4μm之包涵體直徑之標準偏差。在約20℃下呈液體物理狀態之藥劑之一實例為拉坦前列素。

本發明之各種實施例亦提供藥物核心或含有藥物核心之插入物，其中藥劑在基質中形成包涵體，其在約20℃下呈固體物理狀態。舉例而言，大體上所有包涵體可為在基質中直徑小於約30μm之藥劑之粒子。舉例而言，基質中之平均粒子直徑可為約5-50μm。在約20℃下呈固體物理狀態之藥劑之實例為比馬前列素、奧洛他定或環孢黴素。

在各種實施例中，藥物插入物或藥物核心可包含兩種或兩種以上治療劑，或可包含多數藥物核心。該多數藥物核心亦可稱為多數藥物亞核心，其共同形成總藥物核心。在該情況下，第一及第二藥物核心亦可處於明確性目的而稱為第一及第二藥物亞核心。舉例而言，本發明之藥物插入物可包括兩個安置在鞘體中之藥物核心，第一藥物核心包含第一藥劑及第一基質，且第二藥物核心包含第二藥劑及第二基質，其中第一藥劑及第二藥劑不同，且其中第一基質與第二基質彼此相同或不同；植入體包含適於接收安置在鞘體中之第一及第二核心之孔，藥物核心適於安置在鞘中、植入體之孔中。第一基質及第二基質可在組成、曝露表面積、界面活性劑、交聯劑、添加劑、基質物質、調配物、釋放速率調節試劑或穩定性中之至少一者方面彼此不同。第一藥物核心及第二藥物核心可安置在鞘體中以使得在將藥物插入物安置在植入體中且將植入體安置於患者之眼睛中或鄰近於患者之眼睛安置時，第一藥物核心具有直接曝露於淚液之表面且第二藥物核心不具有直接曝露於淚液之表面。或，第一藥物核心及第二藥物核心可並排安置在鞘體中。或，第一藥物核心及第二藥物核心可各自呈圓柱體形狀且安置於鞘體中，當將藥物插入物安置在植入體中時，第一藥物核心位於植入體中之孔之近端附近且第二藥物核心位於孔之遠端附近。或，第一藥物核心及第二藥物核心可各自呈圓柱體形狀，其限制條件為第一藥物核心具有第一中心開口，藥物核心同心定位於鞘體中、在適於接收藥物插入物之植入體之孔中，且第二藥物核心經配置裝配在第一藥物核心之第一中心開口中。或，第一及第二藥物核心可同心定位於植入體之孔中，第一藥物核心具有曝露第一內表面之第一中心開口且第二藥物核心具有曝露第二內表面之第二中心開口，第二藥物核心經配置裝配在第一藥物核心之第一中心開口中且其中孔自植入體之近端延伸至遠端從而適於在將植入體插入患者中時，允許淚液通過孔且接觸第一及第二中心開口之第一及第二內表面且將第一及第二治療劑釋放至患者之淚小管中。

在各種實施例中，第一治療劑可具有第一藥劑在整個第一時期中以治療含量釋放之釋放概況，且第二治療劑可具有第二藥劑在整個第二時期中以治療含量釋放之第二釋放概況。舉例而言，第一時期及第二時期可在1週與5年之間。第一釋放概況及第二釋放概況可大體上相同或可不同。

在各種實施例中，第一藥劑可向患者提供第一效應及副作用，且第二藥劑可提供減輕或對抗第一藥劑之副作用之第二效應。

在各種實施例中，第一藥物核心中及第二藥物核心中之任何包涵體分別具有小於約20μm之平均直徑，且可具有小於約8μm之直徑標準偏差。

在各種實施例中，植入體可包含中心孔，其自植入體之近端延伸至遠端以便適於允許淚液通過植入體，以使得在將植入體安置在眼睛中或鄰近於眼睛安置時，第一及第二治療劑釋放至淚液中進入患者之淚小管中。

在各種實施例中，藥物插入物或藥物核心可於第一基質、第二基質或兩者中進一步包括浸有藥物之多孔材料，其中浸有藥物之多孔材料經改適以便在將含藥物核心之植入物安置在淚點中或淚小管中時，允許淚液以治療含量經持續時期自浸有藥物之多孔材料釋放第一藥劑、第二藥劑或兩者，且其中浸有藥物之多孔材料為凝膠物質，其可在與淚液接觸時自第一直徑膨脹至第二直徑。第二直徑可大於第一直徑約50%。用於浸有藥物之多孔材料之適合物質之一實例為甲基丙烯酸羥基乙酯(HEMA)親水性聚合物。

在各種實施例中，藥物插入物或藥物核心可包含聚胺基甲酸酯聚合物或共聚物。舉例而言，聚胺基甲酸酯聚合物或共聚物可為脂族聚胺基甲酸酯、芳族聚胺基甲酸酯、形成聚胺基甲酸酯水凝膠之物質、親水性聚胺基甲酸酯或其組合。在各種實施例中，聚胺基甲酸酯聚合物或共聚物可包括適於在與水性介質接觸時膨脹之水凝膠，且鞘體經改適以具有足夠彈性以回應其而膨脹。舉例而言，膨脹可適於將植入體保留在患者之管道中，諸如淚管溝中。

在各種實施例中，當基質包含聚胺基甲酸酯時，治療劑包含環孢黴素或奧洛他定、環孢黴素或奧洛他定之前藥或衍生物，或其任何組合。舉例而言，環孢黴素或奧洛他定、或環孢黴素前藥或衍生物、或奧洛他定前藥或衍生物或其組合可以約1wt%至約70wt%之與聚胺基甲酸酯聚合物或共聚物之重量比存在。環孢黴素於核心中之濃度在最接近曝露表面之藥物核心之部分、曝露表面之遠端部分及安置在最接近部分與遠端部分之間的部分中相似。舉例而言，近端部分長度可為藥物核心長度之至少約十分之一。

在各種實施例中，本發明提供用於安置在藥物插入物或植入物中之包含治療劑及基質之藥物核心，其中基質包含聚合物。藥物插入物或植入物適於安置在患者之眼睛中或鄰近於患者之眼睛安置，以提供治療劑至眼睛或周圍組織或兩者之持續釋放。治療劑含在基質中以使得藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相似。舉例而言，治療劑可諸如以固體溶液形式均一、均勻地分散於整個基質中，或治療劑至少部分地在基質中形成固體或液體包涵體。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約30%。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約20%。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約10%。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約5%。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量可與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相同。

在用於安置在患者眼睛中或鄰近於患者眼睛安置之植入物之本發明藥物插入物的各種實施例中，植入物可為可插入淚小管中之淚腺植入物，其通常稱為淚管塞，亦即，適於經由眼睛之淚點插入以駐留在眼睛之淚小管中之植入物，其中藥物插入物可與淚液接觸且進而釋放治療劑以供與眼睛或周圍組織或兩者接觸。

在各種實施例中，包含藥劑及基質之插入物之核心係由鞘體環繞，基質包含聚合材料。鞘體對藥劑而言大體上不可滲透，以使得僅經由與淚液接觸之核心之曝露表面將藥劑釋放至淚液。合在核心中之藥劑用作儲集器以便經可在數天至數月範圍內之時期釋放治療量或濃度之藥劑。舉例而言，在治療青光眼時，藥物插入物可含有前列腺素類似物，諸如拉坦前列素。

藥物核心適於安置在較大結構、植入物中，該較大結構、植入物又適於安置在身體組織、體腔或管道中。在各種實施例中，植入物可為適於安放在眼睛之淚小管中(亦即，自眼睛表面排出眼淚之管道中)之淚管塞。

舉例而言，藥物核心之各種實施例可用於諸如淚管塞之植入物中，該等植入物適於置放在眼睛附近以經由自植入物中之核心將一或多種藥物釋放至眼睛表面上(諸如藉由擴散至淚液中)來治療遭受眼睛不良病狀之患者。儘管對具有藥物傳遞能力以供在眼睛之淚小管中使用之淚管塞進行特定參考，但植入物之各種實施例可適用於持續釋放藥物且治療眼睛附近及/或眼睛中之其他結構，例如鞏膜、結膜、眼瞼之盲管、小樑網、睫狀體、角膜、脈絡膜、脈絡膜上腔、鞏膜、玻璃狀液、水狀液及視網膜。又，具有其核心之本發明植入物可用於將治療劑釋放至不為眼睛或鄰近結構之組織、體腔或管道中。在各種實施例中，藥物核心可用於將治療劑持續釋放至耳及/或耳咽管(Eustachian tube)、鼻及/或竇腔、尿道、皮膚、胃腸道(包括結腸、腸管及其類似物)中及持續釋放於諸如膝、手指及椎間關節之關節中或關節附近。

在各種實施例中，包含治療劑及基質之複合物之藥物核心部分地含在鞘中或由鞘環繞，鞘對藥劑而言大體上不可滲透。鞘可覆蓋部分而非所有包含藥物及基質物質之核心之表面，核心具有曝露表面以使得治療劑可經由其釋放。藥物核心及其鞘一起適於包涵在植入物結構中，該植入物結構自身適於植入患者體內，諸如植入體腔、組織、管道或體液中。舉例而言，植入物可為適於安置在眼睛中或眼睛周圍之眼睛植入物，諸如，適於安置在眼睛之淚小管中以使得藥劑可經由眼睛之淚點釋放以接觸眼球及周圍組織之淚管塞。

鞘可包含對治療劑而言大體上不可滲透之任何適合生物相容性物質。舉例而言，鞘可為不可滲透聚合材料，諸如聚醯亞胺、聚甲基丙烯酸甲酯，或諸如PET之聚酯，或諸如不鏽鋼或鈦之生物相容性金屬，或(諸如)自氧化矽形成之無機玻璃。藥劑可為能夠至少一些經由包含聚合物之基質擴散之任何治療物質，以使得藥劑可釋放至身體組織或體液中。基質可包含聚合材料，例如，基質可包括聚矽氧、聚胺基甲酸酯或任何非生物可降解聚合物，其中藥劑具有經由其擴散之至少足夠溶解度。基質可包含其他物質，包括(但不限於)其他類型之聚合物，諸如聚烯烴、聚醯胺、聚酯、聚乙烯醇或聚乙酸乙烯酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、諸如纖維素或甲殼素之多醣或其類似物，其限制條件為物質為生物相容性的。因此，關於基質之物質之選擇可至少部分地基於選用於預定特定應用之藥劑來進行，以使得可達成藥劑於基質中之足夠溶解度，以便藥劑於標靶組織中之治療含量可在一定時期內得以維持。諸如釋放速率修飾物質，諸如界面活性劑、分散劑、填充劑、其他聚合物及寡聚物及其類似物之其他物質可包括在核心中之基質中。

大體上不可滲透之鞘防止藥劑經由其擴散。因此，藥劑在較大程度上經由未由鞘覆蓋之核心之彼部分擴散至周圍體液、組織等中。藥劑擴散周圍體液、組織等中之速率至少部分地受藥劑經由基質擴散之速率控制。一旦藥劑之分子到達與環境接觸之複合物之曝露表面，其就可擴散至周圍液體或組織中。在某些實施例中，治療劑可最初釋放至鄰近於標靶之組織結構中，例如，釋放至位於標靶眼睛組織附近之患者之淚點中，治療劑可自此處擴散至作用部位。

在各種實施例中，藥劑可在聚合基質物質中可溶或大體上不可溶。在藥劑在聚合基質物質中所用之濃度下可溶之實施例中，藥物核心包含均質複合物，其中藥劑在分子層面上分散於聚合基質物質中。舉例而言，諸如炔諾醇二乙酸酯之高親脂性藥劑可以顯著濃度溶解於聚矽氧聚合物中，以使得核心可為藥劑在分子層面上於基質中之均質分散液。舉例而言，環孢黴素(一種環肽類似物)可以顯著濃度溶解於聚胺基甲酸酯(一種含有類似醯胺鍵之鍵聯之聚合物)中。當存在藥劑於基質中之均質分散液時，藥劑自核心之曝露表面釋放至體液或組織中之速率可受藥劑經由基質擴散或輸送之速率控制。在藥劑可溶於聚合基質物質中之實施例中，藥劑釋放至身體組織或體液中之速率可至少部分地由藥劑溶解於核心之基質中之濃度確定。在各種實施例中，治療劑溶解於基質中之濃度可為飽和濃度。該釋放之動力學可為零級、一級或在零級與一級之間的分數級。

在藥劑在所用濃度下僅部分可溶或微溶或不可溶於基質中之實施例中，核心包含異質組合物，其中藥物物質以固體或液體包涵體形式分散於整個聚合基質物質中。在存在一些溶解性時(然而為微溶)，一定量之藥物將溶解於基質中。在各種實施例中，包涵體尺寸可在約0.1μm至約100μm之範圍內。當在基質中存在藥劑之包涵體時，藥劑可至少微溶於基質中以使藥劑能自包涵體至少部分擴散至藥物核心之曝露表面，以使得藥劑可進一步擴散至體液或組織中，例如，藥劑可擴散至淚液中。當藥劑不可溶於基質中時，藥劑將形成呈基質中之獨立相形式之域或包涵體，其可協作以獲得用於將藥物輸送至基質表面之微通道。在各種實施例中，藥劑可經由基質中之通道或孔輸送，該等通道或孔可由體液滲透。在各種實施例中，藥劑可經由存在於基質中之孔或通道輸送。

藥劑以一定濃度存在於核心中、分散於基質中。濃度為藥劑於基質-藥劑核心之宏觀部分中之濃度，其經控制以在核心之樣本與樣本之間相似。藥劑於核心之宏觀部分中之相似濃度可(但僅在一定限度內)相對於核心之任何其他相等宏觀部分中之彼濃度而變化。該術語不涉及在分子層面上(其中可存在呈濃縮形式之藥劑之域及/或包涵體)之濃度，而是指藥劑於核心之體積(大於至少約0.1mm³，例如，邊長為約100μm之核心之立方樣本，或具有約1mm²橫截面積之核心的0.1mm厚切片)中之整體濃度。濃度可在不大於約30%，或不大於約20%，或不大於約10%，或不大於約5%之內變化。

在各種實施例中，包涵體可具有小於約20μm，或小於約15μm，或小於約10μm之平均直徑。包涵體之直徑分布可為單分散性分布，亦即，在平均直徑周圍相對緊密群集。若包涵體直徑之分布為正態分布或近正態分布，且單分散性可根據標準偏差加以表述，則包涵體直徑之標準偏差可小於約8μm，或小於約6μm，或小於約4μm。

儘管並非意欲限制本發明，但控制藥劑自基質釋放至患者之速率之因素，諸如眼用藥物釋放至淚液中據信為複雜的且視許多變數而定。舉例而言，藥物及基質物質可一起界定藥物於彼基質中之飽和濃度。對一些藥物-基質組合而言，高濃度之藥物可溶解於基質中。對其他而言，飽和濃度較低。對其他而言，不存在可溶性且獨立域相通常支配釋放速率。另一可能因素為質量自包涵體轉移至基質表面之速率。另一可能因素為藥劑自基質擴散至諸如淚液之體液中之速率。

治療劑以治療量釋放之速率可至少部分地由治療劑於藥物核心基質中之濃度確定。治療劑可能夠自包涵體(若存在)充分溶解於基質中，以便維持治療劑溶解於基質中之濃度以使得釋放速率長期處於治療窗口內。其可在實質藥劑儲集器存在於包涵體中時，產生藥劑之合意零級釋放速率，而藥劑於基質中之受限溶解度在將藥劑帶至核心之曝露表面中具有速率決定性，在該曝露表面中，可將藥劑釋放於淚液或其他介質中。在藥劑不可溶於基質物質中且在基質物質中形成包涵體之實施例中，藥劑釋放至身體組織或體液中之速率在其自包涵體經由基質物質中之獨立域擴散至曝露於身體組織或體液之點時，可至少部分地由藥劑之濃度確定。

在各種實施例中，當已植入以供使用時，基質包括呈足以自藥物核心以治療量釋放治療劑歷時延長時期之量的釋放速率改變物質。釋放速率修飾物質可包括惰性填充物質、鹽、界面活性劑、分散劑、第二聚合物、寡聚物或其組合。舉例而言，除一或多種藥物及聚合基質物質之外，核心還可包括界面活性劑或分散劑物質，或填充劑、寡聚物、另一聚合物或其類似物。實例包括諸如聚乙二醇(PEG)之聚合物、海藻酸鈉、低分子量聚矽氧或聚胺基甲酸酯等。非聚合添加劑可包括親水性溶劑，諸如乙二醇或甘油。

在各種實施例中，核心包含約5%至約50%之藥物。視藥物及藥物自選用於基質之聚合物之釋放速率而定，濃度可控制將治療量之藥物釋放至諸如淚液之體液中之時期。在各種實施例中，如上文所討論，核心可包括兩種或兩種以上藥物。在某些實施例中，兩種藥物大體上可溶於基質物質中。在其他實施例中，第一藥物大體上可溶於基質物質中且第二藥物在基質物質中形成包涵體。在一些實施例中，植入物包含具有在基質中混合之兩種治療劑之單一藥物核心。在其他實施例中，植入物包含兩種藥物核心，各具有單一治療劑。

在一些實施例中，第二藥物可為避免第一治療劑之副作用之反作用劑。在一實例中，第一藥物可為睫狀肌麻痺藥物，亦即，阻斷眼睛之適應性調節(accommodation)(聚焦)之藥物，例如阿托品(atropine)或莨菪鹼(scopolamine)，且第二治療劑可為抗青光眼藥物或縮瞳藥物中之至少一者，其經選擇以降低睫狀肌麻痺藥物之已知誘導青光眼之副作用或引起瞳孔收縮，從而抵消阿托品或東莨菪鹼之已知擴瞳效應。抗青光眼藥物可包含擬交感神經劑、擬副交感神經劑、β阻斷劑、碳酸酐酶抑制劑或前列腺素類似物中之至少一者。在另一實例中，第一治療劑可為類固醇且第二治療劑可為抗生素，其中類固醇損害免疫反應，但抗生素提供針對感染之保護作用。在另一實例中，第一治療劑可為毛果芸香鹼且第二治療劑可為非固醇消炎藥(NSAID)。止痛劑可為治療之良好互補物(compliment)。

在特定實施例中，核心插入物包含單一藥物-基質複合物，其具有兩種含在其中之藥物。在其他實施例中，核心插入物包含兩種分離藥物-基質複合物("子核"或第一及第二核心)，其在鞘中彼此鄰近安置。兩種分離複合物可以同心空間組態、以扇形組態或以其他方式安置，其限制條件為，兩種複合物之曝露表面在安置在患者之身體組織、體腔或管道中時曝露於身體組織或體液。

在一些實施例中，治療劑可以相應於治療劑釋放之動力學等級之概況來釋放且等級可在約零至約一之範圍內。在特定實施例中，範圍為約零至約二分之一，例如約零至約四分之一。治療劑可以相應於治療劑釋放之動力學等級之概況來釋放且等級在插入結構後在約零至約二分之一之範圍內歷時至少約1個月，例如等級可在插入結構後在該範圍內至少約3個月。

在各種實施例中，本發明提供經填充前驅鞘，其適於藉由分割該經填充前驅鞘自其製造多數藥物插入物，各藥物插入物適於安置在各別植入物中，該植入物適於安置在患者之眼睛中或鄰近於患者之眼睛安置，以提供治療劑至眼睛或周圍組織或兩者之持續釋放。經填充前驅鞘包含前驅鞘體及含在其中之前驅藥物核心，該前驅藥物核心包含治療劑及基質，其中該基質包含聚合物及治療劑。在前驅藥物核心中，前驅藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與前驅藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相似。前驅鞘體對藥劑而言大體上不可滲透。自其分割之多數插入物中之每一者適於在與淚液接觸時，將藥劑釋放至眼睛或周圍組織或兩者中。自經填充前驅鞘分割之多數插入物中之每一者的各別鞘體安置在多數插入物中之每一者之各別藥物核心的部分上以在將插入物安置在植入物中且將該植入物插入患者中時，抑制藥劑自該部分之釋放且界定適於將該藥劑釋放至眼睛或周圍組織或兩者中之藥物核心之至少一個曝露表面。舉例而言，前驅藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與前驅藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約30%。舉例而言，前驅藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與前驅藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約20%。舉例而言，前驅藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與前驅藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約10%。舉例而言，前驅藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與前驅藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約5%。

在各種實施例中，經填充前驅鞘可適於藉由分割該經填充前驅鞘來提供任何上文討論藥物插入物。在各種實施例中，前驅鞘可藉由用刀刃或雷射或其類似物切割來分割。

在各種實施例中，本發明提供用於安置在患者之眼睛中或鄰近於患者之眼睛安置以供經一定時期將治療劑釋放至眼睛或周圍組織或兩者中之植入體。植入體包含於其中適於接收藥物插入物之通道，以使得在將插入物安置在植入物中且將植入物安置在眼睛中或鄰近於眼睛安置時，將使插入物之曝露表面曝露於淚液。藥物插入物包含對藥劑而言大體上不可滲透之鞘體，於其中含有包含治療劑及基質之藥物核心，該基質包含聚合物，其中藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相似。植入體包含生物相容性物質且適於保留在眼睛中或鄰近於眼睛保留歷時一定時期。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約30%。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約20%。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約10%。舉例而言，藥物核心之體積計量部分中治療劑之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中治療劑之量相比可變化不大於約5%。

在各種實施例中，含在植入物中之藥物核心之曝露表面能夠在安置在患者之眼睛中或鄰近於患者之眼睛安置時，將治療量釋放至鞏膜、角膜或玻璃體中之至少一者中。舉例而言，植入物可為適於安置在患者之淚點中以將藥劑釋放至淚液中之淚管塞。

在上文所述之本發明方法之各種實施例中，混合物可進一步包含基質前驅物及藥劑可溶於其中之溶劑，且固化可包含在分別注射至鞘體或前驅鞘體中之後至少部分移除溶劑。固化可包括加熱、真空處理或兩者。溶劑可為烴、酯、鹵烴、醇、醯胺或其組合。舉例而言，當藥劑為環孢黴素時，溶劑可為鹵烴。

在各種實施例中，固化混合物可包含在一定相對濕度下，將混合物加熱至一定溫度歷時一定時期。舉例而言，溫度可包括約20℃至約100℃之範圍，相對濕度可包括約40%至約100%之範圍，且時期可包括約1分鐘至約48小時之範圍。更特定言之，溫度可為至少約40℃，相對濕度可為至少約80%，或兩者。在各種實施例中，固化可包括使基質、基質前驅物或兩者聚合或交聯或兩者之步驟。舉例而言，聚合或交聯或兩者可在觸媒存在下進行。舉例而言，觸媒可為錫化合物或鉑化合物，諸如具有乙烯基氫化物觸媒系統之鉑或具有烷氧基觸媒系統之錫。

在各種實施例中，混合物可藉由包含超聲波處理之方法製備。基質前驅物及藥劑可經混合以提供徹底分散之乳液樣複合物，其中藥劑在不可溶或微溶於基質前驅物中之情況下使其以小粒子或小液滴形式分散。

在各種實施例中，將混合物注射至鞘中之步驟可在至少約40psi之壓力下進行。可注射混合物以使得分別以不大於約0.5厘米/秒之速率填充鞘體或前驅鞘體。

注射或擠壓包括藥劑及基質前驅物或基質之混合物可在室溫下(20℃)或室溫以上進行，或可在低於20℃之低於室溫之溫度下進行。舉例而言，注射可在低於室溫之溫度包含約-50℃至約20℃之溫度，或低於室溫之溫度包含約-20℃至約0℃之溫度之情況下進行。

如下文所討論，圖15及16提供在包涵體直徑之均一性方面及在治療劑在整個經填充前驅鞘長度中分布之均一性方面，低於室溫擠壓之優點之圖解證據。圖15展示藥物核心之低溫切片部分之電子顯微照片，其中擠壓在各種溫度下進行。如可見，所包括拉坦前列素小液滴之平均直徑在擠壓在0℃或-25℃下進行時比擠壓在25℃或在40℃下進行時小。

在描述於實例12及13中之平行實驗中，對在室溫下及在-5℃下進行之擠壓而言，測定拉坦前列素-聚矽氧混合物之平均包涵體直徑及直徑尺寸分布：冷擠壓(-5℃)：0.006±0.002mm(n=40個包涵體)，室溫(22℃)：0.019±0.019mm(n=40個包涵體)，其表明，冷擠壓技術比擠壓在環境溫度下進行時產生具有較小平均直徑及更均一尺寸之包涵體。

圖16圖解展示拉坦前列素於10cm經拉坦前列素-聚矽氧混合物填充之前驅鞘中之含量，如實例12及13中所討論。如可見，在-25℃及0℃下之冷擠壓(正方形)意外地在固化後產生治療劑拉坦前列素於聚矽氧基質中沿10cm前驅鞘整體長度之更均一分布，隨後將該前驅鞘分成1mm部分且測定各部分(藥物插入物)之拉坦前列素含量。在室溫下(圓形)及在40℃下(三角形)進行之擠壓顯著更可變。結果在製造醫學適用裝置方面為重要的，因為希望維持治療劑在多數藉由該方法製造之藥物插入物中的均一含量。

在各種實施例中，各藥物插入物可在其一末端密封，從而第二末端提供曝露表面以在將插入物安置在植入物中且插入患者中時釋放藥劑。各藥物插入物可使用UV可固化黏接劑、氰基丙烯酸酯、環氧樹脂、藉由收聚、用熱焊接或用蓋在其一末端密封。當使用UV可固化黏接劑時，藉由用UV光照射進行固化。

在各種實施例中，本發明方法進一步包含在密封其一末端後，將各藥物插入物插入適於在其中接收插入物之各別植入體之通道中。

在各種實施例中，當藥物核心包含兩個藥物核心時，第一藥物核心包含第一藥劑及第一基質，且第二藥物核心包含第二藥劑及第二基質，其中第一藥劑與第二藥劑不同，且其中第一基質與第二基質彼此相同或不同，植入體包含適於接收包含第一及第二藥物核心之藥物插入物之孔，該方法可進一步包含在將包含藥物核心之插入物安置在植入體之孔中之前，將藥物核心安置在插入物中。

在各種實施例中，在治療劑包含環孢黴素或奧洛他定、環孢黴素或奧洛他定之前藥或衍生物或其任何組合之情況下，基質包括聚胺基甲酸酯，且環孢黴素或奧洛他定或環孢黴素前藥或衍生物或奧洛他定前藥或衍生物或其組合與聚胺基甲酸酯聚合物或共聚物之重量比為約1wt%至約70wt%，該方法可包括藉由熔融且混合聚胺基甲酸酯聚合物或共聚物及治療劑來形成混合物。治療劑可在混合物中呈熔融形式，或可在混合物中呈固體形式。

在一些實施例中，基質包含與治療劑混合之惰性填充物質以使得曝露表面以治療量釋放治療劑歷時持續時期。在一些實施例中，將鹽與基質前驅物混合以使得在固化後，基質之曝露表面以治療量釋放治療劑歷時持續時期。在一些實施例中，將界面活性劑與基質前驅物混合以使得在固化後，基質之曝露表面以治療量釋放治療劑歷時持續時期。

在一些實施例中，將第二聚合物或寡聚物與基質前驅物混合，且在固化後形成基質，第二聚合物或寡聚物之存在可用以改變治療劑之釋放速率。

本發明之各種實施例提供用於插入患者之淚管溝中之淚點塞，栓塞包含具有遠端及近端之藥物核心，至少藥物核心之遠端具有適於經由淚點插入之截面，藥物核心包含包括可傳遞至眼睛或周圍組織中之治療劑之聚胺基甲酸酯聚合物或共聚物；及大體上不可滲透鞘，其安置在部分藥物核心上以界定藥物核心之至少一個曝露表面，藥物核心之至少一個曝露表面位於近端附近以在植入栓塞以供在患者之淚管溝中使用時接觸患者之眼淚或淚膜液且以治療含量釋放治療劑歷經持續時期。本發明栓塞包括含有治療劑之核心，其係由聚胺基甲酸酯聚合物或共聚物形成。核心之聚胺基甲酸酯聚合物或共聚物可為脂族聚胺基甲酸酯、芳族聚胺基甲酸酯、形成聚胺基甲酸酯水凝膠之物質、親水性聚胺基甲酸酯或其組合。舉例而言，核心可由能夠形成水凝膠之以形成聚胺基甲酸酯水凝膠之物質TG-500或TG-2000脂族聚醚為主之熱塑性聚胺基甲酸酯形成。該等形成水凝膠之聚合物可吸收大於100wt%，例如高達500-2000wt%之水，且物理尺寸因此膨脹。或者，核心可由諸如Pursil之親水性聚胺基甲酸酯形成，其在與水性介質接觸後膨脹較低，至約20-100%之程度。其他實例包括Lubrizol產品，包括Tecophilic級，諸如HP-60D20、HP-60D35、HP-60D60或HP-93A100。

在各種實施例中，治療劑可包含環孢黴素或環孢黴素之前藥或衍生物。如此項技術中所熟知，環孢黴素為免疫調節劑且可用於治療眼睛之乾眼症及炎症，諸如因過敏反應產生者。環孢黴素或環孢黴素前藥或衍生物各自與聚胺基甲酸酯聚合物或共聚物之重量比可為約1wt%至高達約70wt%，或甚至更大。環孢黴素或其前藥或衍生物之釋放速率可藉由選擇用於核心之特定種類之聚胺基甲酸酯及藉由調節治療劑之極性(疏水性/親水性)來控制。環孢黴素為相當疏水之化合物，但可藉由併入官能基，諸如可藉由如酯酶之內生酶活體內裂解之基團而賦予更多親水性，其中所併入官能基具有所包括之親水性部分。

在各種實施例中，治療劑可為奧洛他定或奧洛他定之前藥或衍生物。舉例而言，藥劑可為奧洛他定鹽酸鹽，亦稱為帕坦洛(patanol)。在用以治療過敏性結膜炎(眼睛瘙癢)時，奧洛他定抑制組織胺自肥大細胞釋放。其為相對選擇性組織胺H1拮抗劑，其在活體內及活體外抑制1型速發過敏反應(immediate hypersensitivity reaction)，包括抑制組織胺誘導之對人類結膜上皮細胞之效應。

栓塞進一步包括大體上不可滲透鞘以將釋放治療劑之帶或區域限制於緊鄰於眼睛淚點安置之藥物核心之至少一個曝露表面，以使得治療劑易於由淚液接觸且因此可在眼睛之表面上擴散。舉例而言，環孢黴素可釋放至淚液中以幫助治療眼睛之諸如由過敏反應引起之乾燥或炎症。鞘亦可適於提供定位於栓塞之遠端附近之藥物核心的第二曝露表面以將治療劑釋放至淚管溝中(若需要所述情況)。舉例而言，可包括第二治療劑，諸如用於治療淚管溝感染之抗生素。

鞘可具有足夠彈性或可撓性，當核心適於在與水性介質接觸時膨脹時，諸如當核心係由親水性或形成水凝膠之聚胺基甲酸酯聚合物或共聚物建構時，鞘可回應親水性或形成水凝膠之聚胺基甲酸酯聚合物或共聚物之膨脹而膨脹。膨脹適於幫助將栓塞保留在淚管溝中。

核心可進一步含有諸如下文所列，諸如用於治療繼發性病狀或幫助治療例如醫學上指定投與環孢黴素或奧洛他定或兩者之病狀之第二生物活性劑。

淚腺植入物可為適於插入至眼睛之淚管溝中之任何適合形狀。舉例而言，植入物在插入溝中時，在栓塞之任何形成水凝膠之核心膨脹之前，可大體上呈圓柱狀。或，植入物可具有圓錐形狀，或可為呈"L"形式之彎曲狀，或可具有可安置在患者眼睛之淚管溝中之任何其他形狀，以使得治療劑可自核心釋放至浸浴眼睛之淚液中。因此，當將植入物安置在淚管溝中時，植入物之核心具有接取淚點開口之通路，以使得藥劑可擴散至淚液中且進而浸浴眼睛表面。在各種實施例中，核心具有接取淚管溝內部之通路以向其中釋放藥劑。

舉例而言，植入物可為稱為如與本申請案同時申請之專利申請案中所揭示之"彎曲設計"的形狀。或，植入物可為稱為如與本申請案同時申請之專利申請案中所揭示之"H設計"的設計。或，植入物可為稱為如與本申請案同時申請之專利申請案中所揭示之"骨骼"設計的設計。

在各種實施例中，提供製造本發明植入物之方法，其包含熔融及混合聚胺基甲酸酯聚合物或共聚物且添加治療劑以形成混合熔體，隨後，將混合熔體澆鑄於鞘中，或澆鑄混合熔體以形成核心，隨後將鞘安置在核心周圍。

所選用於形成植入物核心之聚胺基甲酸酯可具有熱塑性以使得可藉由熔融擠出或澆鑄方法製造植入物。舉例而言，可製備核心聚胺基甲酸酯之熔體且可將治療劑併入其中。在各種實施例中，可使藥劑在適合聚胺基甲酸酯聚合物或共聚物之熔點附近之溫度下熔融，且可使藥劑自身以熔融狀態併入，其限制條件為，熔點為在聚胺基甲酸酯之分解溫度下或以下之溫度，且聚胺基甲酸酯之熔點低於藥劑經歷顯著熱分解之溫度。舉例而言，環孢黴素在約135℃下熔融，而TG-500在約170℃下熔融且TG-2000在約115℃下熔融。因此，混合熔體可在約135℃或更高溫度下用TG-2000製備，其中環孢黴素及聚胺基甲酸酯核心物質兩者均呈熔融狀態。當環孢黴素在所用方法中對將其在高溫下保持之時期穩定時，可使用如TG-500之較高熔點物質。

在各種實施例中，藥劑在熔融聚胺基甲酸酯中不熔融，但以呈精細粉末形式(諸如微粒形式)之固體形式分散。舉例而言，在200℃以上熔融之奧洛他定可以固體形式分散於聚胺基甲酸酯之熔體中。隨後，視需要於鞘中澆鑄含有固體藥劑之聚胺基甲酸酯熔體以提供本發明之栓塞。

因此，熔融混合方法可經澆鑄以形成本發明之植入物。舉例而言，可將混合熔體澆注於已經較高熔點鞘物質內層覆蓋之模具中，該較高熔點物質可為對環孢黴素之擴散而言大體上不可滲透之聚胺基甲酸酯。以該方式可製備經鞘包覆之植入物。或者，核心可為模具中之盒，隨後，將鞘物質塗佈或澆注於植入物之表面上，除欲使核心物質保持曝露之區域外。或，可澆注鞘物質以覆蓋整個植入物，隨後移除部分以在近端附近之至少一個位置中曝露核心物質，其中環孢黴素可易於與淚液接觸且進而擴散至眼睛中。

在各種實施例中，提供製造本發明植入物之方法，其包含在溶劑中溶解聚胺基甲酸酯聚合物或共聚物且混合於治療劑中以形成混合溶液，隨後，將混合溶液澆鑄於鞘中，隨後移除溶劑，或澆鑄混合溶液以形成核心，隨後移除溶劑，隨後將鞘安置在核心周圍。

所選用於形成植入物核心之聚胺基甲酸酯可溶於諸如二氯甲烷或四氫呋喃之有機溶劑中。例如環孢黴素之許多治療劑亦可溶於許多有機溶劑中，包括二氯甲烷或四氫呋喃。以該方式可製備混合溶液。該溶液可隨後用以鑄造植入物之核心，其中移除溶劑。溶劑可藉由可在環境條件下進行之蒸發移除，或可涉及熱、降低之大氣壓力或兩者之應用。移除溶劑後，可將鞘塗佈或澆鑄在核心周圍，留下核心之曝露部分，或移除部分鞘以提供曝露部分。

在各種實施例中，製造本發明植入物之方法包含將聚胺基甲酸酯聚合物或共聚物溶解於溶劑中，隨後添加呈固體形式之治療劑，該藥劑在該溶劑中大體上不可溶，隨後移除溶劑以鑄造核心。藥劑之固體形式可為精細粉末，諸如微粒形式，以提供有利表面積/質量比。在各種實施例中，植入物包含藥劑之固體形式於聚胺基甲酸酯聚合物或共聚物中之分散液。

製成核心之聚胺基甲酸酯聚合物或共聚物可為脂族聚胺基甲酸酯、芳族聚胺基甲酸酯、形成聚胺基甲酸酯水凝膠之物質、親水性聚胺基甲酸酯或其組合。可選擇用於治療劑之特定聚胺基甲酸酯以控制藥劑隨時間之釋放概況。

本發明植入物可用於治療眼睛或周圍組織之不良病狀。舉例而言，併有環孢黴素或奧洛他定或兩者之植入物可用於治療包括乾眼症或眼睛炎症之眼睛不良病狀。治療劑可歷經一定時期釋放至眼睛中以及諸如淚管溝內部之周圍組織中。時期可為約1週至約6個月。當使用膨脹聚胺基甲酸酯時，植入物之膨脹可用於將栓塞固定於淚管溝中歷時適於釋放藥物之完整時期。

在各種實施例中，本發明提供藉由本發明方法製得之藥物插入物。

在各種實施例中，本發明提供治療有需要之患者中不良病狀之方法，其包含將包含本發明之藥物插入物、或本發明之藥物核心、或藉由分割本發明之經填充前驅鞘獲得之藥物核心、或本發明之藥物植入物或藉由本發明方法製備之藥物插入物的植入物安置在患者之眼睛中或鄰近於患者之眼睛安置以使得將藥物釋放至身體組織或體液中，其中該治療劑適於治療該不良病狀。

在各種實施例中，本發明提供本發明之藥物插入物、或本發明之藥物核心、或藉由分割本發明之經填充前驅鞘獲得之藥物核心、或本發明之藥物植入物或藉由本發明方法製備之藥物插入物在製造適於治療有需要之患者中不良病狀之植入物中的用途。

在各種實施例中，本發明提供適於安置在淚管塞內以提供拉坦前列素至眼睛之持續釋放以供治療青光眼之藥物插入物，該插入物包含核心及部分覆蓋該核心之鞘體，該核心包含拉坦前列素及基質，其中該基質包含聚矽氧聚合物，該拉坦前列素以其小液滴形式分散於聚矽氧中，其中藥物核心之體積計量部分中拉坦前列素之量與藥物核心之任何其他相等體積計量部分中拉坦前列素之兩相似，該鞘體安置在部分核心上以抑制拉坦前列素自該部分之釋放，該核心之曝露表面未由鞘體覆蓋從而適於將拉坦前列素釋放至眼睛中。

在各種實施例中，本發明提供適於安置在淚管塞內以提供環孢黴素至眼睛之持續釋放以用於治療乾眼症或炎症之藥物插入物，該插入物包含核心及部分覆蓋該核心之鞘體，該核心包含環孢黴素及基質，其中該基質包含聚胺基甲酸酯聚合物，該環孢黴素溶解於該聚胺基甲酸酯中，其中藥物核心之體積計量部分中環孢黴素之量與該藥物核心之任何其他相等體積計量部分中環孢黴素之兩相似，該鞘體安置在部分核心上以抑制環孢黴素自該部分之釋放，該核心之曝露表面未由鞘體覆蓋從而適於將環孢黴素釋放至眼睛中。

圖示討論

圖1A展示根據本發明之實施例，治療眼睛之視力缺陷之持續釋放植入物100之俯視截面圖。植入物100包括藥物核心110。藥物核心110為保留治療劑之可植入結構。藥物核心110包含基質170，該基質170容納治療劑之包涵體160。包涵體160將通常包含治療劑之濃縮形式，例如治療劑之結晶形式，且治療劑可隨時間溶解於藥物核心110之基質170中。基質170可包含聚矽氧基質或其類似物，且治療劑於基質170中之混合物可為非均質混合物。在許多實施例中，非均質混合物包含經治療劑飽和之聚矽氧基質部分及包含治療劑包涵體之包涵體部分，致使非均質混合物包含多相非均質混合物。在一些實施例中，包涵體160包含治療劑油(例如拉坦前列素油)之小液滴。在一些實施例中，包涵體160可包含治療劑之粒子，例如呈結晶形式之固體比馬前列素粒子。在許多實施例中，基質170封裝包涵體160，且包涵體160可包含具有約1μm至約100μm尺寸之微粒。經封裝包涵體溶解於例如聚矽氧之封裝微粒之周圍固體基質中，以使得基質170大體上經治療劑飽和而治療劑自核心釋放。

藥物核心110由鞘體120環繞。鞘體120對治療劑而言可大體上不可滲透，以便治療劑通常自未由鞘體120覆蓋之藥物核心之一末端上的曝露表面釋放。保留結構130與藥物核心110及鞘體120相連。保留結構130經成形以將植入物保留在中空組織結構中，例如如上文所述之淚小管之淚點中。

閉合元件140安置在保留結構130上及周圍。閉合元件140對眼淚流而言不可滲透且堵塞中空組織結構，且亦可用以藉由提供更良性組織嚙合表面來保護組織結構之組織免受保留結構影響。鞘體120包括連接於保留結構130以保留鞘體120及藥物核心110之鞘體部分150。鞘體部分150可包括止件以限制鞘體120及藥物核心110之移動。在許多實施例中，鞘體部分150可經形成具有球形尖端150B。球形尖端150B可包含凸圓形外部部分，其提供引入淚小管中後之無損傷進入。在許多實施例中，鞘體部分150B可與閉合元件140為一體的。

圖1B展示圖1A之持續釋放植入物之側視截面圖。藥物核心110為圓柱狀且以圓形截面展示。鞘體120包含安置在藥物核心110上之環形部分。保留結構130包含若干縱向支柱131。縱向支柱131在保留結構之末端附近連接在一起。儘管展示縱向支柱，但亦可使用圓周支柱。閉合元件140由保留結構130之縱向支柱131支撐且安置在其上，且可包含徑向可膨脹膜或其類似物。

圖1C展示根據本發明之一實施例之具有線圈保留結構132的持續釋放植入物102之透視圖。保留結構132包含線圈且保留藥物核心112。例如通道112C之內腔可延伸穿過藥物核心112以允許眼淚流過內腔，以供傳遞治療劑用於治療劑之鼻及全身性應用。另外或與通道112C組合，保留結構132及核心112可經定尺寸以允許眼淚環繞藥物核心及鞘體流動，而保留元件保持淚小管組織遠離藥物核心。藥物核心112可經部分覆蓋。鞘體包含覆蓋藥物核心112之第一末端之第一組件122A及覆蓋藥物核心之第二末端之第二組件122B。閉合元件可置放在保留結構上及/或保留結構可如上文所述經浸塗。

圖1D展示根據本發明之一實施例，具有包含支柱的保留結構134之持續釋放植入物104之透視圖。保留結構134包含縱向支柱且保留藥物核心114。藥物核心114在大部分藥物核心114上經鞘體124覆蓋。藥物核心經由曝露端釋放治療劑且鞘體124如上文所述為覆蓋大部分藥物核心上之環形。閉合元件可置放在保留結構上或保留結構可如上文所述經浸塗。可與器具嚙合之突起，例如鉤、圈、縫合線或環124R可自鞘體124延伸，以允許將藥物核心及鞘體一起移除，以利於置換鞘體及藥物核心，而保留結構仍保留植入於淚小管中。在一些實施例中，可與器具嚙合之包含鉤、圈、縫合線或環之突起可自保留結構134延伸，以允許藉由移除具有突起、藥物核心及鞘體之保留結構來移除持續釋放植入物。

圖1E展示根據本發明之一實施例之具有籠式保留結構136的持續釋放植入物106之透視圖。保留結構136包含金屬之若干相連股線且保留藥物核心116。藥物核心116在大部分藥物核心116上經鞘體126覆蓋。藥物核心經由曝露端釋放治療劑且鞘體126如上文所述為大部分藥物核心上之環形。閉合元件可置放在保留結構上或保留結構可如上文所述經浸塗。

圖1F展示根據本發明之一實施例，包含核心及鞘之持續釋放植入物之透視圖。藥物核心118在大部分藥物核心118上經鞘體128覆蓋。藥物核心經由曝露端釋放治療劑且鞘體128如上文所述為大部分藥物核心上之環形。治療劑釋放之速率受曝露藥物核心之表面積及包括在藥物核心118中之物質控制。在許多實施例中，治療劑之溶離速率強烈且大體上與藥物核心之曝露表面積相關，且微弱地取決於安置在藥物核心之包涵體中之藥物的濃度。對環形曝露表面而言，溶離速率強烈地取決於曝露表面之直徑，例如，圓柱狀藥物核心之末端附近之曝露藥物核心表面的直徑。可將該植入物植入眼睛組織中，例如，在眼睛之結膜組織層9下方及在鞏膜組織層8上方(如圖1F中所示)或僅部分地處於鞏膜組織層中以便不穿透鞏膜組織。應注意，藥物核心118可與任何如本文中所述之保留結構及閉合元件一起使用。

在一實施例中，將不具有鞘體128之藥物核心植入鞏膜8與結膜9之間。在不具有鞘體之該實施例中，藥物核心之物理特徵可經調整以補償藥物核心之曝露表面增加，例如，藉由降低於如本文中所述之藥物核心基質中所溶解治療劑之濃度。

圖1G圖示說明根據本發明之一實施例，包含限流保留結構186、核心182及鞘184之持續釋放植入物180。鞘體184可至少部分地覆蓋藥物核心182。藥物核心182可於其中含有治療劑之包涵體以提供治療劑之持續釋放。藥物核心182可包括曝露凸起表面區域182A。曝露凸起表面區域182A可提供增加之表面積以釋放治療劑。閉合元件188可安置在保留結構186上以阻斷眼淚流過淚小管。在許多實施例中，保留結構186可位於閉合結構188中以提供與保留結構整合之閉合元件。限流保留結構186及閉合元件188可經定尺寸以阻斷眼淚流過淚小管。

本文中所述之核心及鞘體可以若干方式植入多種組織中。本文中所述之許多核心及鞘，尤其參考圖2A至2J所述之結構，可作為淚管塞單獨植入。或者，本文中所述之許多核心及鞘體可包含藥物核心、鞘體及/或其類似物以便與本文中所述之保留結構及閉合元件一起植入。

圖2A展示根據本發明之一實施例，具有包含增大曝露表面區域之核心之持續釋放植入物200的截面圖。藥物核心210經鞘體220覆蓋。鞘體220包括開口220A。開口220具有近似於藥物核心210之最大截面直徑之直徑。藥物核心210包括亦稱為活性表面之曝露表面210E。曝露表面210E包括3個表面：環形表面210A、圓柱形表面210B及末端表面210C。環形表面210A具有近似於核心210之最大截面直徑之外徑及近似於圓柱形表面210B之外徑之內徑。末端表面210C具有匹配圓柱形表面210B之直徑之直徑。曝露表面210E之表面積為環形表面210A、圓柱形表面210B及末端表面210C之面積之總和。表面積可增加沿核心210之軸縱向延伸之圓柱形表面區域210B的尺寸。

圖2B展示根據本發明之一實施例，具有包含增大曝露表面區域212A之核心212之持續釋放植入物202的截面圖。鞘體222在核心212之上延伸。治療藥劑可如上文所述自核心釋放。曝露表面區域212A大致呈圓錐形，可為橢球形或球形，且自鞘體向外延伸以增加藥物核心212之曝露表面積。

圖2C及2D分別展示根據本發明之一實施例，具有包含減少曝露表面區域214A之藥物核心214之持續釋放植入物204的透視圖及截面圖。藥物核心214封閉於鞘體224中。鞘體22包括環形末端部分224A，其界定藥物核心214延伸所穿過之開口。藥物核心214包括釋放治療劑之曝露表面214A。曝露表面214A具有小於跨越藥物核心214之最大尺寸(例如最大直徑)之直徑214D。

圖2E展示根據本發明之一實施例，具有包含增大曝露表面區域216A之藥物核心216與自其延伸之堞形體的持續釋放植入物206之截面圖。堞形體包括若干間隔分離指狀物216F以提供曝露表面216A之增大表面積。除由堞形體提供之增大表面積外，藥物核心216亦可包括缺口216I。缺口216I可具有反轉錐體之形狀。核心216經鞘體226覆蓋。鞘體226在一末端上開放以在藥物核心216上提供曝露表面216A。鞘體226亦包括指狀物且具有匹配核心216之堞形體圖案。

圖2F展示根據本發明之一實施例，包含具有摺疊之核心之持續釋放植入物250的透視圖。植入物250包括核心260及鞘體270。核心260在核心之末端上具有曝露表面260A，其允許藥物遷移至周圍眼淚或淚膜液。核心260亦包括摺疊260F。摺疊260F增加曝露於周圍液體眼淚或淚膜液之核心表面積。隨曝露表面積之該增加，摺疊260F增加治療劑自核心260至眼淚或淚膜液及標靶治療區域中之遷移。形成摺疊260F以便通道260C在核心260中形成。通道260C使核心之末端與曝露表面260A中之開口相連且提供治療藥劑之遷移。因此，核心260之總曝露表面區域包括直接曝露於眼淚或淚膜液之曝露表面260A及經由通道260C與曝露表面260A及眼淚或淚膜液之連接而曝露於眼淚或淚膜液之摺疊260F的表面。

圖2G展示根據本發明之一實施例，具有包含具有內表面之通道之核心的持續釋放植入物之透視圖。植入物252包括核心262及鞘體272。核心262在核心之末端上具有曝露表面262A，其允許藥物遷移至周圍眼淚或淚膜液。核心262亦包括通道262C。通道262C增加通道之表面積，該通道具有在通道之內部上抵靠核心形成之內表面262P。在一些實施例中，內部曝露表面亦可為多孔的。通道262C延伸至核心之曝露表面262A附近之核心末端。曝露於周圍眼淚或淚膜液之核心表面區域可包括曝露於通道262C之核心262的內部。曝露表面積之該增加可增加治療劑自核心262至眼淚或淚膜液及標靶治療區域中之遷移。因此，核心262之總曝露表面區域包括直接曝露於眼淚或淚膜液之曝露表面260A及經由通道262C與曝露表面262A及眼淚或淚膜液之連接而曝露於眼淚或淚膜液之內表面262P。

圖2H展示根據本發明之一實施例，具有包含增加藥物遷移之通道之核心264的持續釋放植入物254之透視圖。植入物254包括核心264及鞘體274。曝露表面264A位於核心264之末端上，但曝露表面可定位於其他位置。曝露表面264A允許藥物遷移至周圍眼淚或淚膜液。核心264亦包括通道264C。通道264C延伸至曝露表面264。通道264C足夠大以便眼淚或淚膜液可進入通道，且因此增加與眼淚或淚膜液接觸之核心264之表面積。曝露於周圍液體眼淚或淚膜液之核心之表面區域包括界定通道264C之核心262之內表面264P。隨曝露表面積之該增加，通道264C增加治療劑自核心264至眼淚或淚膜液及標靶治療區域中之遷移。因此，核心264之總曝露表面區域包括直接曝露於眼淚或淚膜液之曝露表面264A及經由通道262C與曝露表面264A及眼淚或淚膜液之連接而曝露於眼淚或淚膜液之內表面264P。

圖2I展示根據本發明之一實施例，具有包含凸起曝露表面266A之藥物核心266之持續釋放植入物256的透視圖。藥物核心266部分地經鞘體276覆蓋，該鞘體276至少部分地在藥物核心266上延伸以界定凸起曝露表面266A。鞘體276包含軸部分276S。凸起曝露表面266A提供鞘體上方增大之曝露表面積。凸起曝露表面266A之橫截面積比鞘體276之軸部分276S之橫截面積大。除較大橫截面積外，凸起曝露表面266A由於自核心向外延伸之凸起形狀而具有更大表面積。鞘體276包含若干指狀物276F，其支撐鞘體中之藥物核心266且提供對藥物核心之支撐以將藥物核心266保持在鞘體276適當位置中。指狀物276F間隔分離以允許藥物在指狀物之間自核心遷移至眼淚或淚膜液。突起276P在鞘體276上向外延伸。可向內壓下突起276P以自鞘體276彈出藥物核心266。藥物核心266可在適當時間後，例如在藥物核心266已釋放大部分治療劑後用另一藥物核心置換。

圖2J展示根據本發明之一實施例，具有包含具有若干軟刷狀元件268F之曝露表面區域之核心268的持續釋放植入物258之側視圖。藥物核心268部分地經鞘體278覆蓋，該鞘體278至少部分地在藥物核心268上延伸以界定曝露表面268A。鞘體278包含軸部分278S。軟刷狀元件268F自藥物核心268向外延伸且向藥物核心268提供增大之曝露表面積。軟刷狀元件268F亦為軟及彈性的且易偏轉以使得該等元件不引起對鄰近組織之刺激。儘管藥物核心268可由如上文所說明之許多物質製成，但聚矽氧為用於製造亦包含軟刷狀元件268F之藥物核心268之適合物質。藥物核心268之曝露表面268A亦包括缺口268I以使得曝露表面268A之至少部分凹下。

圖2K展示根據本發明之一實施例，具有包含凸起曝露表面269A之藥物核心269之持續釋放植入物259的側視圖。藥物核心269部分地經鞘體279覆蓋，該鞘體279至少部分地在藥物核心269上延伸以界定凸起曝露表面269A。鞘體279包含軸部分279S。凸起曝露表面269提供鞘體上方增大之曝露表面積。凸起曝露表面269A之橫截面積比鞘體279之軸部分279S之橫截面積大。除較大橫截面積外，凸起曝露表面269A亦由於在核心上向外延伸之凸起形狀而具有更大表面積。保留結構289可連接於鞘體279。保留結構289可包含如本文中所述之任何保留結構，例如包含諸如NitinolTM之超彈性形狀記憶合金之線圈。保留結構289可經浸塗以使保留結構289具生物相容性。

圖2L展示根據本發明之一實施例，具有包含增加核心之曝露表面區域之凹下齒狀表面232A的藥物核心232之持續釋放植入物230之側視圖。鞘體234至少部分地在藥物核心232上延伸。凹下齒狀表面232A在藥物核心232之曝露端上形成以提供藥物核心之增大之曝露表面積。

圖2M展示根據本發明之一實施例，具有包含凹下表面242A之藥物核心242之持續釋放植入物240的側視圖，其中形成有通道242C以增大核心之曝露表面積。鞘體244至少部分地在藥物核心242上延伸。凹下齒狀表面242A在藥物核心232之曝露端上形成以提供藥物核心之增大之曝露表面積。通道242C在藥物核心242中形成以提供藥物核心之增大之曝露表面積。通道242C可延伸至凹下齒狀表面242A以使得通道242C提供曝露於眼淚或淚膜之核心之表面積的增加。

現參考圖3A及3B，展示根據本發明之實施例之例如淚管塞300之植入物，其包含聚矽氧主體310、藥物核心320及保留結構330。主體310包含經定尺寸以接收藥物核心插入物320之近端通道314。主體310包含遠端通道318。遠端通道318可經定尺寸以接收水凝膠桿332。分隔件319可將近端通道與遠端通道分離。長絲334可嵌入主體310中且纏繞在水凝膠桿332周圍以使水凝膠桿332附著於主體310。

藥物核心插入物320可包含鞘322，其對藥物而言大體上不可滲透以便將藥物朝向藥物核心之曝露表面326引導。藥物核心320可包含聚矽氧基質328，藥物之包涵體324封裝於該基質中。藥物核心插入物及藥物核心插入物之製造描述於美國申請案第11/695,537號及第11/695,545號中，其全部揭示內容以引用之方式併入本文中。在一些實施例中，主體310可包含在曝露表面326附近之環形緣315，其延伸至近端通道314中且壓在鞘體322上以便使鞘體下凹且減少主體之近端附近之藥物核心的曝露表面積。在一些實施例中，可選環形緣315可壓在鞘體上以將藥物核心保留在通道中而無鞘體之下凹。

保留結構330可包含水凝膠桿332、水凝膠塗層336、突起312及突起316。水凝膠桿332可經由淚點插入呈狹窄造型組態之淚小管內腔中。插入內腔水凝膠桿332中後，且水凝膠塗層336可水合且膨脹至寬造型組態。突起312及突起316可將植入物300保留及/或穩定在內腔中，(例如)此時水凝膠塗層及桿膨脹。

圖3C展示如圖3A中之淚管塞300於眼睛之上淚小管中的插入。淚管塞300可用經對準以供置放於上淚小管中之水凝膠桿332定向。淚管塞300可推進至淚小管之垂直部分10V中，以使得藥物核心之曝露表面及植入物之近端大體上與淚管開口之外部對準。

圖3D展示在植入眼睛之淚小管中後，呈膨脹造型組態之如圖3A中之淚管塞。水凝膠桿332及水凝膠塗層336以膨脹造型組態展示。

圖4A展示根據本發明之實施例，適於供植入物使用之藥物核心插入物400。藥物核心插入物包含第一近端402及遠端404。藥物核心插入物400包含鞘體410，例如聚醯亞胺管。鞘體410可包含對治療劑而言大體上不可滲透之物質以使得治療劑之流動可受到鞘體抑制。對治療劑而言可大體上不可滲透之物質之實例包括聚醯亞胺、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)及聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)。鞘體410包含第一近端412及第二遠端414。藥物核心插入物400包含藥物核心420，其包含封裝於基質物質426中之包涵體424。包含藥物核心之近端上之區域之曝露表面422能夠以治療含量(例如量)持續釋放治療劑。在許多實施例中，治療劑至少部分地可溶於基質物質426中以使得來自包涵體之治療劑可(例如)經由擴散滲透基質物質，且自基質物質釋放至與曝露表面422接觸之組織表面及/或體液中。物質430包含藥物核心插入物之遠端404。在許多實施例中，聚醯亞胺管包含經切割長度之管，其中管之兩個末端已經切割以曝露藥物核心。物質430可黏附於所插入藥物核心之遠端上以抑制治療劑之流動。在許多實施例中，物質430包含對治療劑而言大體上不可滲透之黏接物質，例如丙烯酸樹脂、氰基丙烯酸酯、環氧樹脂、胺基甲酸酯、熱熔黏接劑及使用UV固化之loctiteTM。

鞘體410經定尺寸以裝配在植入物之通道中。可將藥物核心插入物404之遠端插入植入物中以使得在將藥物核心插入物插入植入物中時曝露表面422仍保持曝露。圖4B展示根據本發明之實施例，適於供如圖4A中之藥物核心插入物400使用的植入物450之一實例。植入物450包含近端452及遠端454。植入物450包含保留結構460，其包括缺口以將植入物450保留在眼睛之淚點中。植入物450包含自植入物中延伸至形成在近端452之開口之通道456。通道456可經定尺寸以接收藥物核心插入物400。可將藥物核心插入物400插入通道456中以使得藥物核心插入物400之遠端404嵌入植入物450中，而曝露包含表面422之近端402。當將植入物450置放於淚點中時，使表面422曝露於眼睛之淚液以使得治療劑可傳遞至眼睛。在許多實施例中，淚管塞具有約2mm之長度及約1mm之寬度。

許多植入物可供藥物核心插入物400使用。一些實施例可使用市售植入物，例如可購自Oasis Medicl1(Glendora California)之軟塞(Soft Plug)聚矽氧淚點塞、可購自Medtronic之淚池淚管塞(Tear Pool Punctal Plug)、可購自Odyssey(Memphis,TN)之"傘形淚管阻塞系統(Parasol Punctal Occluder System)"及/或可購自Eagle Vision(Memphis,TN)之伊格視力塞(Eagle Vision Plug)。在一些實施例中，淚管塞可包含習用淚管塞，例如回應患者量測值來選擇之定尺寸習用栓塞。在一些實施例中，供藥物核心插入物使用之植入物可包含如2007年4月2日申請之標題為"DRUG DELIVERY METHODS,STRUCTURES,AND COMPOSITIONS FOR NASOLACRIMAL SYSTEM"(代理人案號SLW 2755.001US1)之美國申請案第11/695,537號；2007年4月2日申請之標題為"NASOLACRIMAL DRAINAGESYSTEM IMPLANTS FOR DRUG THERAPY"(代理人案號SLW 2755.003US1)之美國申請案第11/695,545號；2006年12月26日申請之標題為"DRUG DELIVERY IMPLANTS FOR INHIBITION OF OPTICAL DEFECTS"(代理人案號2755.024PRV)之美國申請案第60/871,867號(其優先權主張於PCT申請案第PCT/US2007/088701號中)；及2004年4月15日申請之標題為"DRUG DELIVERY VIA PUNCTAL PLUG"(代理人案號SLW 2755.025US1)之美國申請案第10/825,047號中所述之植入物；該等申請案之全部揭示內容均以引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，諸如圖36中所示及一起申請(代理人案號SLW2 755.044US1)之標題為"LACRIMAL IMPLANTS AND RELATED METHODS"之美國專利申請案第號中所討論，植入物可經由淚點插入且插入相關淚小管中。將植入物經由淚點插入且插入相關小管中可允許以下方面中之一或多者：抑制或阻斷眼淚流動穿過淚小管(例如，以治療乾眼症)，或將藥物或其他治療劑持續傳遞至眼睛(例如，以治療感染、炎症、青光眼或其他眼睛疾病或病症)、鼻道(例如，以治療鼻竇或過敏性病症)或內耳系統(例如，以治療眩暈或偏頭痛)。植入物可包含包括第一及第二部分之植入體，且可自第一部分之近端延伸至第二部分之遠端。在各種實例中，近端可界定縱向近端軸且遠端可界定縱向遠端軸。植入體可經配置以使得在植入淚點及相關淚小管中時，近端軸與遠端軸之間存在至少45度成角度交叉，以使植入體之至少部分相對位於淚小管彎曲處或更遠端處之至少部分淚小管偏離。在一些實例中，植入體可經配置以使得成角度交叉在約45度與約135度之間。在該實例中，植入體經配置以使得成角度交叉為約90度(亦即，交叉大致為垂直的)。在各種實例中，第一部分之遠端可與第二部分在第二部分之近端處或第二部分之近端附近成一體。

在某些實例中，植入體可包括成角度安置之圓柱狀結構，其包含安置在近端附近之第一空腔或安置在遠端附近之第二空腔中之一或兩者。在該實例中，第一空腔自第一部分之近端向內延伸，且第二空腔自第二部分之遠端向內延伸。釋放第一藥物或釋放其他藥劑之藥物核心插入物可安置在第一空腔中以提供對眼睛之持續藥物或其他治療劑釋放，而第二藥物核心插入物可安置在第二空腔中以提供對(例如)鼻道或內耳系統之持續藥物或其他治療劑釋放。植入體隔板可定位於第一空腔與第二空腔之間，且可用於抑制或防止第一藥物核心插入物與第二藥物核心插入物之間的物質(例如藥劑)流通。在一些實例中，植入體為固體且不包括一或多個空腔或其他空隙。

圖4C展示適於供植入物使用以供全身性傳遞治療劑之環形藥物核心插入物470。藥物核心插入物470包含對治療劑而言大體上不可滲透之鞘體472以便抑制治療劑流動穿過鞘體。藥物核心插入物470包含固體藥物核心474。藥物核心474包含基質物質，如上文所述，治療劑之包涵體分散於其中。藥物核心474包含曝露表面478。藥物核心474包含通常為環形之形狀，其中形成有通道476，以使得在植入通道中時，曝露表面478指向內且曝露於通道中之體液(例如淚液)。治療量或含量之治療劑可自內部曝露表面478釋放至通道中之體液中。

圖4D展示適於供如圖4C中之藥物核心插入物使用的植入物480中之一者。植入物480包含例如模製聚矽氧主體之主體484及保留結構482。主體484中之通道486經定尺寸以接收藥物核心插入物470。植入物480可在外部包含水凝膠塗層488。水凝膠塗層488可位於保留結構488附近。在一些實施例中，水凝膠塗層488可經定位遠離植入物480之末端，以使得在植入患者中時，水凝膠不抑制穿過藥物核心插入物之通道476之流動。在一些實施例中，保留結構可包含可膨脹線圈或支架狀結構，其具有嵌入於主體484中之近端部分及膨脹以允許流過淚點與淚囊之間的線圈之曝露遠端部分，例如能夠膨脹以將植入物錨定在淚小管中之形狀記憶體。

圖4E及4F分別展示包含第一藥物核心494及第二藥物核心496之藥物核心插入物490之側視截面圖及端視圖。第一藥物核心494包含第一治療劑之包涵體494I，且第二藥物核心496包含第二治療劑之包涵體496I。治療量之第一治療劑經由第一藥物核心494之曝露表面494S釋放，且治療量之第二治療劑經由第二藥物核心496之曝露表面496S釋放。

插入物490包含圍繞藥物核心496之外部鞘體492及安置在藥物核心494與藥物核心496之間以便抑制一藥物核心釋放至另一藥物核心之內部鞘體498。鞘體492及鞘體498可包含對治療劑而言大體上不可滲透之物質，以便抑制遠離曝露表面之治療劑之釋放。在一些實施例中，鞘體可包含薄壁管。

在一些實施例中，藥物核心插入物可供植入物使用以插入眼睛中或眼睛附近之組織中，例如鞏膜、結膜、眼瞼之盲管、小樑網、睫狀體、角膜、脈絡膜、脈絡膜上腔、鞏膜、玻璃狀液、水狀液及視網膜。

在一些實施例中，藥物核心插入物可經製造具有利於移除藥物核心插入物之結構，例如，如2007年9月7日申請之美國申請案第60/970,696號及2007年9月21日申請之標題為"EXPANDABLE NASOLACRIMAL DRAINAGE SYSTEM IMPLANTS"之美國申請案第60/974,367號(代理人案號分別為SLW 2755.004PRV及2755.005PRV)中所述之長絲，該等申請案之優先權主張於與其同時申請之美國申請案第號中；該等申請案之全部揭示內容均以引用之方式併入本文中。

圖5A至5C圖示說明根據本發明之一實施例，藥物核心510及鞘體520之置換。植入物500包含藥物核心510、鞘體520及保留結構530。植入物500可包括由保留結構530支撐且可隨保留結構530一起移動之閉合元件。保留結構530通常可在植入之前呈現第一小造型組態且在植入時呈現第二大造型組態。保留結構530以大造型組態展示且植入淚小管內腔中。鞘體520包括延伸件525A及延伸件525B以將鞘體及藥物核心附著於保留結構530，以便鞘體及藥物核心由保留結構530保留。藥物核心510及鞘體520可如由箭頭530所示，藉由近端拉動藥物核心510來一起移除。如圖5B中所示，保留結構530可在藥物核心510及鞘體520已移除後，仍保持植入在淚小管組織中。置換核心560及置換鞘體570可如圖5C中所示一起插入。在藥物核心510已釋放有效量之治療劑致使藥物核心中治療劑之供應已減少且所釋放治療劑之速率接近最小有效含量後，該置換可為合意的。置換鞘體570包括延伸件575A及延伸件575B。置換藥物核心560及置換鞘體570可如箭頭590所示遠端推進以將置換藥物核心560及置換鞘體570插入保留結構530中。保留結構530仍保持處於大體上相同之位置，而將置換藥物核心560及置換鞘體570插入至彈性元件530中。

圖5D及5E展示根據本發明之實施例，包含長絲810之植入物800，該長絲自藥物核心插入物808延伸以供將藥物核心插入物808自植入物800移除。如上所述，植入物800包含主體805及可膨脹保留結構820。主體810包含近端802及遠端803。植入物800自保留結構820之近端802延伸至遠端804。如上所述，植入物800包含接收藥物核心插入物之通道。長絲810自藥物核心插入物之近端延伸至藥物核心插入物之遠端。長絲810可經模製於藥物核心插入物中。長絲840可包含上文所述長絲中之多種，例如縫合線、熱固性聚合物、形狀記憶合金及其類似物。

圖5F展示根據本發明之實施例，包含長絲840之植入物830，該長絲沿與藥物核心插入物之遠端黏結之藥物核心插入物831延伸以供將藥物核心插入物自植入物之體832移除。植入物830包含近端833。長絲840可經黏接劑842黏結於藥物核心插入物831之遠端。長絲840可以許多方式，例如用氰基丙烯酸酯、丙烯酸樹脂、環氧樹脂、胺基甲酸酯及熱熔黏接劑及其類似物黏結於藥物核心插入物831之遠端。

鞘體

鞘體包含適當形狀及物質以控制治療劑自藥物核心之遷移。鞘體收容核心且可相對核心適貼配合。鞘體由對治療劑而言大體上不可滲透之物質製成，以便治療劑之遷移速率可在很大程度上受未由鞘體覆蓋之藥物核心之曝露表面區域控制。在許多實施例中，治療劑經由鞘體之遷移可為治療劑經由藥物核心之曝露表面遷移的約十分之一或更少，通常為百分之一或更少。換言之，治療劑經由鞘體之遷移比治療劑經由藥物核心之曝露表面遷移小至少約一個數量級。適合鞘體物質包括聚醯亞胺、聚對苯二甲酸乙二醇酯(下文"PET")、聚甲基丙烯酸甲酯("PMMA")、不鏽鋼(例如，316型不鏽鋼、管尺寸25XX)或鈦。鞘體具有約0.00025"至約0.0015"之壁厚。在一些實施例中，壁厚可定義為自相鄰核心之鞘表面至遠離核心之相對鞘表面之距離。延伸跨越核心之鞘之總直徑在約0.2mm至約1.2mm之範圍內。核心可藉由在鞘物質中浸漬塗佈核心來形成。或者或以組合形式，鞘體可包含管及引入鞘中之核心，(例如)呈可滑動、注射及/或擠壓至鞘體管中之液體或固體形式。鞘體亦可浸塗於核心周圍，例如浸塗於預形成核心周圍。

鞘體可具備其他特徵以利於植入物之臨床使用。舉例而言，鞘可接收可交換同時保留結構及鞘體仍保持植入在患者中之藥物核心。鞘體可與如上所述之保留結構剛性附接，且核心為可交換的，而保留結構保留鞘體。在特定實施例中，鞘體可具有外部突起，其在擠壓時向鞘體施加力且自鞘體彈出核心。可隨後將另一藥物核心定位於鞘體中。在許多實施例中，鞘體及/或保留結構可具有例如區別顏色之區別特徵以展示置放，以使得鞘體及/或保留結構於淚小管或其他身體組織結構中之置放可易由患者偵測。保留元件及/或鞘體可包含至少一個標記以指示在淚小管中之置放深度，以使得保留元件及/或鞘體可基於至少一個標記在淚小管中定位至所要深度。

保留結構

保留結構包含經定尺寸及成形以便植入物可易於定位於例如淚小管之所要組織位置中之適當物質。保留結構可以機械方式部署且通常膨脹至所要橫截面形狀，(例如)其中保留結構包含諸如NitinolTM之超彈性形狀記憶合金。除NitinolTM外還可使用其他物質，例如彈性金屬或聚合物、可塑性變形金屬或聚合物、形狀記憶聚合物及其類似物，以提供所要膨脹。在一些實施例中，可使用可購自Biogeneral,Inc.(San Diego,California)之聚合物及經塗佈纖維。可使用諸如不鏽鋼及非形狀記憶合金之許多金屬且其提供所要膨脹。該膨脹能力允許植入物裝配於不同尺寸之中空組織結構中，例如在0.3min至1.2mm範圍內之淚小管(亦即，一個尺寸適配所有)。儘管可製造單一保留結構以適配跨越0.3至1.2mm之淚小管，但必要時可使用多數替代性可選擇保留結構來適配該範圍，例如，對於0.3至約0.9mm之淚小管使用第一保留結構且對於約0.9至1.2mm之淚小管使用第二保留結構。保留結構具有適於保留結構所附接之解剖結構之長度，例如對定位於淚小管之淚點附近之保留結構而言，長度為約3mm。對不同解剖結構而言，提供足夠保持力之長度可為適當的，例如適當時1mm至15mm之長度。

儘管鞘體及藥物核心可如上文所述附接於保留結構之一末端，但在許多實施例中，保留結構之另一末端不附接於藥物核心及鞘體以便保留結構可在鞘體及藥物核心上滑動，而保留結構膨脹。當保留結構可隨保留結構之寬度膨脹而在長度上收縮以呈現所要截面寬度時，一末端上之該滑動能力為合意的。然而，應注意，許多實施例可使用不相對於核心滑動之鞘體。

在許多實施例中，保留結構可自組織取回。例如鉤、圈或環之突起可自保留結構延伸以利於移除保留結構。閉合元件

閉合元件包含經定尺寸且成形之適當材料，以便植入物可至少部分地抑制甚至阻斷流體流過中空組織結構，例如淚腺液體流過淚小管。所示閉合物質為例如聚矽氧之生物相容性物質之薄壁膜，其可膨脹且與保留結構接觸。閉合元件經成形為在保留結構之末端上滑動且如上文所述錨定於保留結構之一末端的物質之分離薄管。或者，閉合元件可藉由在例如聚矽氧聚合物之生物相容性聚合物中浸漬塗佈保留結構來形成。閉合元件之厚度可在約0.01mm約0.15mm之範圍內，且通常為約0.05mm至0.1mm。

治療劑

"治療劑"可包含藥物且可為以下各物或其等效物、衍生物或類似物中之任一者，包括抗青光眼藥物(例如腎上腺素促效劑、腎上腺素拮抗劑(β阻斷劑)、碳酸酐酶抑制劑(CAI，全身及局部)、擬副交感神經劑、前列腺素、前列腺素類似物及降血壓劑脂質及其組合)、抗微生物劑(例如，抗生素、抗病毒劑、抗寄生蟲劑、抗真菌劑等)、諸如奧洛他定之皮質類固醇或其他消炎劑(例如NSAID)、減充血劑(例如血管收縮劑)、防止或改變過敏反應之藥劑(例如，環孢黴素、抗組織胺、細胞激素抑制劑、白三烯抑制劑、IgE抑制劑、免疫調節劑)、肥大細胞穩定劑、睫狀肌麻痺劑或其類似物。可用治療劑治療之病狀之實例包括(但不限於)青光眼、手術前及手術後治療、乾眼症及過敏症。在一些。實施例中，治療劑可為潤滑劑或界面活性劑，例如治療乾眼症之潤滑劑。

例示性治療劑包括(但不限於)，凝血酶抑制劑；抗凝血劑；溶血栓劑；纖維蛋白溶解劑；血管痙攣抑制劑；血管舒張劑；抗高血壓劑；抗微生物劑，諸如抗生素(諸如四環素、氯四環素、枯草菌素、新黴素、多黏菌素、短桿菌素、頭孢力新、土黴素、氯黴素、利福平、環丙沙星、妥布黴素、健他黴素、紅黴素、盤尼西林、磺醯胺、磺胺嘧啶、磺胺醋醯胺、磺胺甲二唑、磺胺異噁唑、硝糠、丙酸鈉)，抗真菌劑(諸如兩性黴素B及咪康唑)及抗病毒劑(諸如碘苷、三氟胸苷、無環鳥苷、更昔洛韋、干擾素)；表面醣蛋白受體之抑制劑；抗血小板劑；抗有絲分裂劑；微管抑制劑；抗分泌劑；活性抑制劑；重塑抑制劑；反義核苷酸；抗代謝物；抗增生劑(包括抗血管生成劑)；抗癌化學治療劑；消炎劑(諸如氫皮質酮、乙酸氫皮質酮、地塞米松21-磷酸鹽、氟輕鬆、甲羥松、甲潑尼龍、潑尼松龍21-磷酸鹽、乙酸潑尼松龍、氟甲去氧潑尼松龍、倍他米松、曲安西龍、曲安奈德)；非固醇消炎劑(NSAID(諸如水楊酸酯、吲哚美辛、布洛芬、雙氯芬酸、氟比洛芬、吡羅昔康、吲哚美辛、布洛芬、納索仁、吡羅昔康及萘丁美酮)。所涵蓋用於本發明方法之該等消炎類固醇包括曲安奈德(一般名稱)及皮質類固醇，包括(例如)曲安西龍、地塞米松、氟輕鬆、可的松、潑尼松龍、氟甲松龍及其衍生物)；抗過敏劑(諸如色甘酸鈉、安塔洛林、美舍吡啉、氯芬尼拉明、西替利嗪、吡拉明、苯吡丙胺)；抗增生劑(諸如1,3-順視黃酸、5-氟尿嘧啶、紫杉酚、雷帕黴素、絲裂黴素C及順鉑)；減充血劑(諸如苯腎上腺素、萘唑啉、四氫唑啉)；縮瞳劑及抗膽鹼酯酶(諸如毛果芸香鹼、水楊酸酯、碳醯膽鹼、氯化乙醯膽鹼、毒扁豆鹼、毒扁豆生僉、氟磷酸二異丙酯、碘化二乙氧磷醯硫膽鹼、地美溴銨)；抗腫瘤劑(諸如卡莫司汀、順鉑、氟尿嘧啶)；免疫學藥物(諸如疫苗及免疫刺激劑)；激素藥劑(諸如雌激素、雌二醇、助孕素、孕酮、胰島素、降鈣素、副甲狀腺素、肽及升壓素下丘腦釋放因子)；諸如環孢黴素之免疫抑制劑，生長激素拮抗劑，生長因子(諸如表皮生長因子、纖維母細胞生長因子、血小板衍生生長因子、轉形生長因子β、生長激素、纖維結合蛋白)；血管生成抑制劑(諸如，血管抑制素、乙鹽阿奈可他、凝血栓蛋白、抗VEGF抗體)；多巴胺促效劑；放射治療劑；肽；蛋白質；酶；細胞外基質；組分；ACE抑制劑；自由基清除劑；螯合劑；抗氧化劑；抗聚合酶；光動力治療劑；基因治療劑；及其他治療劑，諸如前列腺素、抗前列腺素、前列腺素前驅物，包括抗青光眼藥物，包括β阻斷劑，諸如噻嗎洛爾、倍他洛爾、左布諾洛爾、阿替洛爾，及前列腺素類似物，諸如比馬前列素、曲伏前列素、拉坦前列素等；碳酸酐酶抑制劑，諸如乙醯唑胺、杜塞醯胺、布林佐胺、醋甲唑胺、二氯苯磺胺、醋氮醯胺；及神經保護劑，諸如路貝唑、尼莫地平及相關化合物；及擬副交感神經劑，諸如毛果芸香鹼、碳醯膽鹼、毒扁豆鹼及其類似物。

對於眼科應用中之用途而言，可使用之一些特定治療劑包括青光眼藥物(蕈毒鹼、β阻斷劑、α促效劑、碳酸酐酶抑制劑、前列腺素及其類似物)、消炎劑(類固醇、軟類固醇、NSAID)、包括抗生素之抗感染劑(諸如β內醯胺、氟喹諾酮等)、抗病毒劑及抗黴菌劑、乾眼症藥物(CsA、緩和劑、玻尿酸鈉)或其組合。

與藥物傳遞裝置相關之藥物之量可視特定藥劑、所要治療益處及欲使裝置傳遞療法之時間而變化。因為本發明之裝置呈現多種形狀、尺寸及傳遞機制，所以與裝置相關之藥物之量將視欲治療之特定疾病或病狀及達成治療效應所需要之劑量及持續時間而定。通常，藥物之量至少為自裝置釋放後有效達成所要生理學或藥理學效應之藥物之量。

本發明之藥物傳遞裝置之實施例可適於以大體上低於治療之治療有效滴劑形式之日速率來提供藥物之傳遞，以便提供具有廣泛安全範圍之大的治療範圍。舉例而言，許多實施例以不超過每日滴劑劑量之5%或10%之治療含量歷時延長時期來治療眼睛。因此，在約7天，更通常約1至3天之初始時期期間，植入物可以大體上比持續釋放含量高但仍低於每日滴劑形式劑量之速率溶離治療劑。舉例而言，在每天100ng之平均持續釋放含量及每天1000至1500ng之初始釋放速率下，最初釋放之藥物之量小於2500ng可存在於傳遞至眼睛之一滴藥物中之藥物。該使用大體上低於每日投與之一滴及/或數滴中藥物之量的持續釋放含量允許裝置釋放治療有益量之藥物，以達成具有廣泛安全範圍之所要治療益處，同時避免藥物在預定部位或區域處之量不足或過量。

延長時期可意謂相對短的時期，例如數分鐘或數小時(諸如，在使用麻醉劑時)至數天或數週(諸如，使用手術前或手術後抗生素、類固醇或NSAID及其類似物時)，或更長(諸如，在青光眼治療狀況下)，例如數月或數年(循環使用裝置)。

舉例而言，諸如順丁烯二酸噻嗎洛爾、β1及β2(非選擇性)腎上腺素受體阻斷劑之藥物可用於裝置中以供歷經諸如3個月之延長時期釋放。3個月為經歷使用青光眼藥物之局部滴劑療法之青光眼患者的醫師就診之間的相對典型之經過時間，但裝置可提供歷時更長或更短持續時間之治療。在3個月實例中，0.25%濃度之噻嗎洛爾可轉換為2.5至5mg/1000μL，通常為2.5mg/1000μL。用於局部應用之一滴噻嗎洛爾通常在40-60μL範圍內，通常為50μL。因此，在一滴中可存在0.08-0.15mg，通常0.125mg之噻嗎洛爾。5分鐘後，約8%(6-10%)之滴劑可留在眼睛中，因此在彼時約10μg藥物為可用的。噻嗎洛爾可具有30-50%之生物可用性，其意謂1.5至7.5μg，例如4μg之藥物對於眼睛可用。噻嗎洛爾通常每天應用兩次，因此每天8(或3-15)μg對於眼睛可用。因此，傳遞裝置可含有270至1350μg，例如720μg藥物以供90天或3個月之延長釋放。藥物將含在裝置中且基於裝置之設計來溶離，該裝置設計包括所用聚合物及可用於藥物溶離之表面積。對奧洛他定鹽酸鹽(Patanol)及其他藥物而言，藥物可類似地含在裝置上且以與噻嗎洛爾相似之方式溶離。

順丁烯二酸噻嗎洛爾之市售溶液可以0.25%及0.5%製劑獲得，且初始劑量可為每天兩次1滴0.25%溶液。噻嗎洛爾之0.25%濃度相當於每1000μl 2.5mg。每天自藥物核心釋放之噻嗎洛爾之持續釋放量可為每天約3至15μg。儘管每天自裝置傳遞之持續釋放量可變化，但每天約8μg之持續釋放傳遞相應於以2滴0.25%溶液應用之0.250mg噻嗎洛爾之約3.2%。

舉例而言，在拉坦前列素(舒而坦(Xalatan))(一種前列腺素F2α類似物)狀況下，該青光眼藥物具有為噻嗎洛爾之彼濃度之約1/50的濃度。因此，視生物可用性而定，可植入裝置上藥物之量對拉坦前列素及其他前列腺素類似物而言將顯著更少-約5-135μg且通常10-50μg。此亦可轉換為可小於β阻斷劑傳遞所需之裝置或可收容更多藥物歷時更長釋放時期之裝置。

假定50μL滴劑體積，一滴舒而坦含有約2.5μg之拉坦前列素。因此，假定約8%之2.5μg在滴注後存在5分鐘，則僅約200ng之藥物保留於眼睛上。基於拉坦前列素臨床試驗，該量在降低IOP中有效歷時至少24小時。Pfizer/Pharmacia在NDA支持下關於舒而坦進行了若干劑量反應研究。劑量在12.5μg/mL至115μg/mL之拉坦前列素之範圍內。每天給予一次50pg/mL之拉坦前列素的當前劑量證明為最佳的。然而，即使12.5μg/mL QD或15μg/mL BID之最低劑量亦始終給予50μg/mL QD劑量之IOP降低之約60-75%。基於上文假定，12.5μg/mL濃度在50μL滴劑中提供0.625μg拉坦前列素，其在5分鐘後僅使約50ng(8%)藥物保留在眼睛中。

在許多實施例中，拉坦前列素之濃度為噻嗎洛爾之彼濃度之約1/100或1%，且在特定實施例中，拉坦前列素之濃度可為噻嗎洛爾之彼濃度之約1/50或2%。舉例而言，拉坦前列素之市售溶液製劑可以0.005%濃度獲得，通常以每天一滴來傳遞。在許多實施例中，假定眼淚洗脫及生物可用性與噻嗎洛爾相似，則每天自裝置釋放之藥物之治療有效濃度可為噻嗎洛爾之約1/100，每天約30至150ng，例如約80ng。舉例而言，對拉坦前列素及其他前列腺素類似物而言，可植入裝置上藥物之量可顯著更少-約為噻嗎洛爾之1%至2%，例如2.7至13.5μg，且亦可為約3至20μg。儘管每天釋放之拉坦前列素之持續釋放量可變化，但每天持續釋放80ng相應於以單滴0.005%溶液應用之2.5μg拉坦前列素之約3.2%。

舉例而言，在比馬前列素(盧美根(Lumigan))(一種合成前列腺醯胺前列腺素類似物)狀況下，該青光眼藥物可具有為噻嗎洛爾之彼濃度之1/20或更小之濃度。因此，視生物可用性而定，對比馬前列素及其類似物及衍生物而言，延長釋放裝置上所負載用於3至6個月延長釋放之藥物的量可顯著更少，約為5-30μg且通常為10-20μg。在許多實施例中，植入物可收容更多藥物歷時更長之持續釋放時期，例如，就比馬前列素及其衍生物而言，20-40μg歷時6至12個月之持續釋放時期。藥物濃度之該降低亦可轉換為可小於β阻斷劑傳遞所需之裝置之裝置。

比馬前列素之市售溶液濃度為0.03重量%，通常每天傳遞一次。儘管每天釋放之比馬前列素之持續釋放量可變化，但每天持續釋放300ng相應於以單滴0.03%溶液應用之15μg比馬前列素之約2%。與本發明相關之工作提示，甚至較低持續釋放劑量之比馬前列素亦可提供眼內壓之至少一些降低，例如，20至200ng比馬前列素及每日滴劑劑量之0.2至2%之每日持續釋放劑量。

舉例而言，在曲伏前列素(舒壓坦(Travatan))(一種前列腺素F2α類似物)狀況下，該青光眼藥物可具有為噻嗎洛爾之彼濃度之2%或更小的濃度。舉例而言，市售溶液濃度為0.004%，通常每天傳遞一次。在許多實施例中，假定眼淚洗脫及生物可用性與噻嗎洛爾相似，則每天自裝置釋放之藥物之治療有效濃度可為65ng。因此，視生物可用性而定，可植入裝置上藥物之量將顯著更少。其亦可轉換為可小於β阻斷劑傳遞所需之裝置或可收容更多藥物歷時更長釋放時期之裝置。舉例而言，對曲伏前列素、拉坦前列素及其他前列腺素F2α類似物而言，可植入裝置上藥物之量可顯著更少-約為噻嗎洛爾之1/100，例如2.7至13.5μg，且通常為約3至20μg。儘管每天釋放之拉坦前列素之持續釋放量可變化，但每天持續釋放65ng相應於以單滴0.004%溶液應用之2.0μg拉坦前列素之約3.2%。

在一些實施例中，治療劑可包含例如氟輕鬆縮丙酮化物之皮質類固醇以治療標靶眼睛組織。在特定實施例中，氟輕鬆縮丙酮化物可自淚小管釋放且傳遞至視網膜作為用於糖尿病性黃斑水腫(DME)之治療。

修改或改適裝置以傳遞高釋放速率、低釋放速率、快速釋放、爆發性釋放或其組合亦在本發明之範疇內。藥物之快速釋放可藉由形成可在眼淚或淚膜中即時溶解之可蝕聚合物蓋來釋放。當聚合物蓋與眼淚或淚膜接觸時，聚合物之可溶性質使蓋能受腐蝕且一次性全部釋放藥物。藥物之爆發性釋放可使用亦基於聚合物溶解性而在眼淚或淚膜中受腐蝕之聚合物來執行。在該實例中，藥物及聚合物可沿裝置之長度分層以便當外部聚合物層溶解時，立即釋放藥物。藥物之高或低釋放速率可藉由改變可蝕聚合物層之溶解性來實現，以便藥物層快速或緩慢釋放。釋放藥物之其他方法可經由多孔膜、可溶凝膠(諸如典型眼用溶液中之彼等凝膠)、藥物之微粒密封體或奈米粒子密封體(視藥物分子之大小而定)來達成。

藥物核心

藥物核心包含治療劑及提供治療劑之持續釋放之基質物質。基質物質可包括聚合物，諸如聚矽氧或聚胺基甲酸酯。治療劑自藥物核心遷移至例如眼睛睫狀體之標靶組織。治療劑可視需要僅微溶於基質中以便使少量治療劑溶解於基質中且可用於自藥物核心110之表面釋放，其他藥劑以包涵體形式存在，其可在基質中呈固體或液體物理狀態。當治療劑自核心之曝露表面擴散至眼淚或淚膜時，自核心遷移至眼淚或淚膜之速率可與溶解於基質中之治療劑之濃度相關。另外或以組合形式，治療劑自核心遷移至眼淚或淚膜之速率可與治療劑所溶解之基質之性質相關。在特定實施例中，自藥物核心遷移至眼淚或淚膜之速率可基於聚矽氧調配物。在一些實施例中，溶解於藥物核心中之治療劑之濃度可經控制以提供治療劑之所要釋放速率。包括在核心中之治療劑可包括治療劑之液體、固體、固體凝膠、固體結晶、固體非晶形、固體粒子及/或溶解形式。在一實施例中，藥物核心包含含有治療劑之聚矽氧基質。治療劑可包含液體或固體包涵體，例如，分別分散於聚矽氧基質中之液體拉坦前列素液滴或固體比馬前列素粒子。可使用平均直徑及直徑在整個液滴或粒子群體中之分布來控制藥劑自藥物核心溶離至(例如)眼睛之淚液中之溶離速率。

在另一實施例中，治療劑可以相對高的含量溶於基質中，以使得當藥劑以治療適用濃度存在時不形成包涵體。舉例而言，環孢黴素可以高濃度溶解於聚胺基甲酸酯基質中，且環孢黴素以分子層面分散於整個聚胺基甲酸酯基質中，亦即，可獲得環孢黴素於聚胺基甲酸酯基質中之"固體溶液"。

當包涵體為固體時，可使用各種粉碎形式之固體物質來達成特定平均粒子直徑及直徑之尺寸分布。該等固體粉末可藉由此項技術中已知之任何適合方法獲得。參見(例如)，http://www.glatt.com/e/00_home/00.htm，由Glatt GmbH製造用於醫藥工業之機器。在研磨過程中，可產生一定尺寸範圍。可使用流體化床及塗佈機來將粒徑增加至所要尺寸。粒徑將影響表面積且可影響溶解。可使用包涵體尺寸及相關尺寸分布來控制藥劑自藥物核心之溶離速率，在包涵體為固體(諸如比馬前列素)及包涵體為液體(諸如拉坦前列素油)之情況下均如此。

藥物核心可包含一或多種能夠提供治療劑之持續釋放之生物相容性物質。儘管藥物核心在上文相對於包含具有大體上非生物可降解聚矽氧基質以及所溶解定位於其中之藥物之包涵體之基質的實施例加以描述，但藥物核心可包括提供治療劑之持續釋放之結構，例如生物可降解基質、多孔藥物核心、液體藥物核心及固體藥物核心。含有治療劑之基質可由生物可降解或非生物可降解聚合物形成。非生物可降解藥物核心可包括聚矽氧、丙烯酸酯、聚乙烯、聚胺基甲酸酯、聚胺基甲酸酯、水凝膠、聚酯(例如，來自E. I. Du Pont de Nemours and Company,WiLmington,DE之DACRON)、聚丙烯、聚四氟乙烯(PTFE)、膨脹PTFE(ePTFE)、聚醚醚酮(PEEK)、耐綸、擠出膠原、聚合物發泡體、聚矽氧橡膠、聚對苯二甲酸乙二醇酯、超高分子量聚乙烯、聚碳酸酯胺基甲酸酯、聚胺基甲酸酯、聚醯亞胺、不鏽鋼、鎳-鈦合金(例如Nitinol)、鈦、不鏽鋼、鈷-鉻合金(例如來自Elgin Specialty Metals,Elgin,IL之ELGILOY；來自Carpenter Metals Corp.,Wyomissing,PA之CONICHROME)。生物可降解藥物核心可包含一或多種生物可降解聚合物，諸如蛋白質、水凝膠、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚(L-乳酸)(PLLA)、聚(L-乙醇酸)(PLGA)、聚乙交酯、聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯、聚(胺基酸)、聚對二氧環己酮(polydioxanone)、聚己內酯、聚葡糖酸酯、聚乳酸-聚環氧乙烷共聚物、改質纖維素、膠原、聚原酸酯、聚羥基丁酸酯、聚酐、聚磷酸酯、聚(α羥酸)及其組合。在一些實施例中，藥物核心可包含至少一種水凝膠聚合物。

以有效含量釋放治療劑

治療劑之釋放速率可與治療劑於藥物核心中之濃度相關。在許多實施例中，藥物核心包含經選擇以提供治療劑於藥物核心中之所要溶解性之非治療劑。藥物核心之非治療劑可包含如本文中所述之聚合物及添加劑。核心之聚合物可經選擇以提供治療劑於基質中之所要溶解性及/或分散性。舉例而言，核心可包含可促進親水性治療劑之溶解性或分散性之水凝膠。在一些實施例中，可將官能基添加至聚合物以提供治療劑於基質中之所要溶解性或分散性。舉例而言，可使官能基與聚矽氧聚合物連接。

在一些實施例中，可使用釋放速率調節添加劑來控制治療劑之釋放動力學。舉例而言，可使用添加劑以藉由增加或降低治療劑於藥物核心中之溶解性來控制治療劑之濃度，以便控制治療劑之釋放動力學。溶解性可藉由提供增加及/或降低治療劑對基質之溶解性之適當分子及/或物質來控制。治療劑之溶解性可與基質及治療劑之疏水性及/或親水性性質相關。舉例而言，可將界面活性劑、廷努芬(tinuvin)、鹽及水添加至基質中且其可增加親水性治療劑於基質中之溶解性。鹽可為水溶性的，諸如氯化鈉，或不溶於水的，諸如二氧化鈦。另外，油及疏水性分子可添加至基質中且可增加疏水性治療劑於基質中之溶解性。或者，可添加各種寡聚物及聚合物，例如，諸如海藻酸鹽之多醣，或諸如白蛋白之蛋白質。諸如甘油之溶劑亦可用以調節藥劑自基質釋放至淚液中之速率。

替代基於溶解於基質中之治療劑之濃度來控制遷移速率或除此以外，亦可控制藥物核心之表面積以獲得藥物自核心遷移至標靶部位之所要速率。舉例而言，核心之較大曝露表面積將增加治療劑自藥物核心遷移至標靶部位之速率，且藥物核心之較小曝露表面積將降低治療劑自藥物核心遷移至標靶部位之速率。藥物核心之曝露表面積可以任何種方式增加，例如，藉由曝露表面之任何堞形體、具有與眼淚或淚膜連接之曝露通道之表面、曝露表面之缺口、曝露表面之突起中之任一種。曝露表面可藉由添加溶解且在鹽溶解後留下空腔之鹽來增加。亦可使用水凝膠，且其尺寸可膨脹以提供較大曝露表面積。

另外，可使用浸有藥物之多孔材料，諸如篩網，諸如美國專利公開案第2002/0055701號中揭示者，或美國專利公開案第2005/0129731號中所述之生物穩定聚合物層。可使用某些聚合物方法來將藥物併入本發明之裝置中，諸如所謂"自傳遞藥物"或聚合物藥物(PolymerDrugs)(Polymerix Corporation,Piscataway,NJ)經設計為僅降解成治療適用化合物及生理學惰性連接分子，另外詳述於美國專利公開案第2005/0048121號(East)中，該案以引用之方式全部併入本文中。該等傳遞聚合物可用於本發明之裝置中以提供等於聚合物腐蝕及降解速率且在整個療法過程中恆定之釋放速率。該等傳遞聚合物可用作裝置塗層或呈微球體形式用於可注射藥物儲集器(depot)(諸如本發明之儲集器)。另一聚合物傳遞技術亦可適於本發明裝置，諸如美國專利公開案第2004/0170685號(Carpenter)中所述者，及可獲自Medivas(San Diego,CA)之技術。

在特定實施例中，藥物核心基質包含一種封裝藥物包涵體之固體物質，例如聚矽氧。藥物包含極不溶於水且微溶於封裝藥物核心基質中之分子。藥物核心所封裝之包涵體可為具有約1μm至約100μm間尺寸之微粒。藥物包涵體可包含晶體，例如比馬前列素晶體，及/或油滴，例如拉坦前列素油。藥物包涵體可溶於固體藥物核心基質中且大體上以藥物使藥物核心基質飽和，例如拉坦前列素油溶於固體藥物核心基質中。溶於藥物核心基質中之藥物通常由擴散自藥物核心之曝露表面輸送至淚膜中。當藥物核心大體上經藥物飽和時，在許多實施例中，藥物傳遞之速率限制步驟為藥物自藥物核心基質曝露之表面輸送至淚膜。當藥物核心基質大體上經藥物飽和時，基質中之藥物濃度梯度最小且對藥物傳遞之速率無顯著貢獻。當曝露於淚膜之藥物核心之表面積幾乎恆定時，藥物自藥物核心輸送至淚膜中之速率可大體上恆定。與本發明相關之工作提示，治療劑於水中之溶解性及藥物之分子量可影響藥物自固體基質輸送至眼淚。在許多實施例中，治療劑幾乎不溶於水且具有約0.03重量%至0.002重量%於水中之溶解度，及約400公克/莫耳至約1200公克/莫耳之分子量。

在許多實施例中，治療劑具有於水中之極低溶解度，例如約0.03重量%至約0.002重量%，約400公克/莫耳(g/mol)至約1200g/mol之分子量且易溶於有機溶劑中。環孢黴素A(CsA)為在25℃下，具有27.67μg/mL或約0.0027重量%之水溶性及1202.6g/mol之分子量(M.W.)之固體。拉坦前列素(舒而坦)為前列腺素F2α類似物，在室溫下為液體油，且在25℃下於水中具有50μg/mL或約0.005重量%之水溶性及432.6g/mol之M.W.。

比馬前列素(盧美根)為合成前列腺醯胺類似物，在室溫下為固體，在25℃下於水中之溶解度為於水中300μg/mL或0.03重量%，且具有415.6g/mol之M.W.。

與本發明相關之工作指示，淚膜中之天然存在之界面活性劑，例如界面活性劑D及磷脂，可影響溶解於固體基質中之藥物自核心輸送至淚膜。藥物核心可回應淚膜中之界面活性劑經改適以提供藥物以治療含量持續傳遞至淚膜中。舉例而言，可自患者群體，例如10位患者產生經驗資料，收集該等患者之眼淚且分析界面活性劑含量。亦可量測所收集眼淚中例如環孢黴素之微溶於水的藥物之溶離概況且與緩衝液及界面活性劑中之溶離概況相比較以便開發眼淚界面活性劑之活體外模型。基於該經驗資料，具有界面活性劑之活體外溶液可用於調整藥物核心以回應淚膜之界面活性劑。

亦可修改藥物核心以根據欲傳遞分子之尺寸而利用諸如奈米粒子或微粒之載劑媒劑，欲傳遞分子諸如複合物之潛在反應性奈米纖維組合物及奈米紋理化表面(Innovative Surface Technologies,LLC,St. Paul,MN)、稱為BioSilicon之奈米結構化多孔矽，包括微米尺寸化粒子、膜、編織纖維或微加工植入物裝置(pSividia,Limited,U K)，及靶向選擇性細胞以傳遞藥物之蛋白質奈米籠系統(protein nanocage system，Chimeracore)。

在許多實施例中，藥物插入物包含具有包含分散於Nusil 6385(MAF 970)中之拉坦前列素之藥物核心的薄壁聚醯亞胺管鞘，該Nusil 6385為一種用作供藥物傳遞用之基質之醫學級固體聚矽氧。藥物插入物之遠端經固體Loctite 4305醫學級黏接劑之固化膜密封。藥物插入物可置放在淚點塞之孔中，Loctite 4305黏接劑不與組織或淚膜接觸。藥物插入物之內徑可為0.32mm；且長度可為0.95mm。可臨床測試成品藥物產品中之三種拉坦前列素濃度：藥物核心可包含3.5、7或14μg拉坦前列素，其中重量百分比濃度分別為5、10及20%。假定總溶離速率為約100奈克/天，則包含14μg拉坦前列素之藥物核心適於傳遞藥物歷時約至少100天，例如120天。包括拉坦前列素之藥物核心之總重量可為約70μg。包括聚醯亞胺套管之藥物插入物之重量可為約100μg。

在許多實施例中，藥物核心可初始以高含量治療劑溶離，接著治療劑之溶離大體上恆定。在許多情況下，每天自核心釋放之治療劑之量可低於滴劑中所見之含量且仍對患者提供益處。高含量之所溶離治療劑可產生殘餘量之治療劑及/或治療劑之殘餘效應以向患者提供緩解。在治療含量為每天約80ng之實施例中，裝置可每天傳遞約100ng歷時初始傳遞期。每天額外傳遞20ng可具有有益之即刻效應。當可精確控制所傳遞藥物之量時，初始高劑量可不對患者產生併發症及/或不利事件。

另外，可使用包括釋放呈組合形式之兩種或兩種以上藥物之能力的植入物，諸如美國專利第4,281,654號(Shell)中所揭示之結構。舉例而言，在青光眼治療狀況下，可能希望用多種前列腺素或前列腺素及膽鹼能劑或諸如Alphagan之腎上腺素拮抗劑(β阻斷劑)，或前列腺素及碳酸酐酶抑制劑來治療患者。

在各種實施例中，植入物可具有至少一個表面且當將植入物植入使得至少一個表面曝露於眼淚或淚膜液時，在至少一週之整個時期中將治療量之兩種治療劑釋放至眼睛之眼淚或淚膜液中。舉例而言，植入物可適於以治療量釋放治療劑歷經約1至12個月之時期。治療劑中每一者之釋放速率可相同或治療劑中之每一者可具有不同釋放速率。

在一些實施例中，植入物包含具有混合在基質中之兩種治療劑之單一藥物核心。在其他實施例中，植入物包含兩個藥物核心，各具有單一治療劑。

在特定實施例中，植入物之至少部分可為可蝕的，且治療劑可在植入物之部分腐蝕之同時釋放。

在一些實施例中，第二治療劑可包含避免第一治療劑之副作用之反作用劑。在一實例中，第二治療劑可包含抗青光眼藥物或縮瞳藥物中之至少一者。抗青光眼藥物可包含擬交感神經劑、擬副交感神經劑、β阻斷劑、碳酸酐酶抑制劑或前列腺素類似物中之至少一者。在另一實例中，第一治療劑可為類固醇且第二治療劑可為抗生素，其中類固醇損害免疫反應，但抗生素提供針對感染之保護。在另一實例中，第一治療劑可為毛果芸香鹼且第二治療劑可為非固醇消炎藥(NSAID)。止痛劑可為治療之良好互補物。

在一些實施例中，治療劑可以相應於治療劑釋放之動力學等級之概況來釋放且等級可在約零至約一之範圍內。在特定實施例中，範圍為約零至約二分之一，例如約零至約四分之一。

治療劑可以相應於治療劑釋放之動力學等級之概況來釋放且等級在將結構插入後處於約零至約二分之一之範圍內歷時至少約1個月，例如等級可在將結構插入後處於該範圍內至少約3個月。

現參考圖17，展示根據本發明之實施例之例如淚管塞1700之植入物，其包含聚矽氧主體1710、藥物核心1720及保留結構1730。主體1710包含經定尺寸以接收藥物核心插入物1720之近端通道1714。可將長絲1734嵌入主體1710中且捲繞在水凝膠桿1732周圍以使水凝膠桿1732附著於主體1710。藥物核心插入物及藥物核心插入物之製造描述於美國申請案第11/695,537號及第11/695,545號中，其全部揭示內容以引用之方式併入本文中。

儘管展示藥物核心插入物，但一些實施例可包含藥物儲集器、半透膜、藥物塗層或其類似物，如美國專利第6,196,993號(Cohan)及美國申請案第10/899,416號(Prescott)；第10/899,417號(Prescott)；第10/762,421號(Ashton)；第10/762,439號(Ashton)；第11/571,147號(Lazar)及第10/825,047號(Odrich)中所述，其全部揭示內容出於所有目的以引用之方式併入本文中。在一些實施例中，植入物包含植入物上未攜帶藥物之淚管塞，例如，與不具有通道1714及藥物核心插入物1720之淚管塞1700相似之植入物。保留結構1730可包含水凝膠桿、水凝膠塗層及突起。可經由淚點將水凝膠桿1732以狹窄造型組態插入淚小管內腔中。插入內腔中後，水凝膠桿、水凝膠塗層或兩者可水合膨脹至寬造型組態。

圖18A展示根據本發明之實施例，具有兩種治療眼睛之治療劑之持續釋放植入物1800的截面圖。植入物1800具有釋放治療劑之近端1812及遠端1814。植入物1800包括兩個同心藥物核心1810、1815。第一藥物核心1810為包括第一治療劑之具有中心開口之圓柱狀結構，且第二藥物核心1815為包括第二治療劑之圓柱狀結構。第二藥物核心1815經配置裝配於第一藥物核心1810之中心開口中，如圖中所示。第一藥物核心1810包含含有第一治療劑之第一包涵體1860之第一基質1870，且第二藥物核心1815包含含有第二治療劑之第二包涵體1865之第二基質1875。第一及第二包涵體1860、1865將通常包含第一及第二治療劑之濃縮形式，例如，治療劑之液體或固體形式，且治療劑可隨時間溶解於第一藥物核心1810之第一基質1870及第二藥物核心1815之第二基質1875中。第一及第二基質1870、1875可包含聚矽氧基質或其類似物，且基質中治療劑之混合物可為非均質混合物。在許多實施例中，非均質混合物包含經治療劑飽和之聚矽氧基質部分及包含治療劑之包涵體之包涵體部分，致使非均質混合物包含多相非均質混合物。第一基質可不同於第二基質，包括(例如)曝露表面積、界面活性劑、交聯、添加劑及/或包括調配物之基質物質及/或溶解性。在一些實施例中，第一及第二包涵體1860、1865包含治療劑油(例如拉坦前列素油)之小液滴。在一些實施例中，第一及第二包涵體1860、1865可包含治療劑之粒子，例如固體比馬前列素粒子。在許多實施例中，第一基質1870含有第一包涵體1860且第二基質1875含有第二包涵體1865。第一及第二包涵體1860、1865可包含具有約0.1μm至約100μm，或200μm之尺寸之微粒。所含包涵體至少部分地溶解於含有微粒之例如聚矽氧之周圍固體基質中，以使得第一及第二基質1870、1875大體上經治療劑飽和，同時使治療劑自核心釋放。

第一及第二藥物核心1810、1815由鞘體1820圍繞，釋放治療劑之曝露表面處除外，在該狀況下即為近端1812。鞘體1820對治療劑而言大體上不可滲透，以便使治療劑自未經鞘體1820覆蓋之第一及第二藥物核心1810、1815之開口端上的曝露表面釋放。在一些實施例中，可將植入物併入諸如淚管塞之不同結構中。

圖18B展示圖18A之持續釋放植入物之側視截面圖。具有第一治療劑之第一藥物核心1810為圓柱狀結構且以具有開口中心之圓形截面展示。如圖中所示，具有第二治療劑之第二藥物核心1815為圓柱狀結構且以圓形截面展示，且經配置裝配於第一藥物核心1810中。鞘體1820包含安置在第一藥物核心310上之環形部分。

圖19A展示根據本發明之實施例，具有治療眼睛之治療劑之持續釋放植入物1900的截面圖。植入物1900具有釋放治療劑之近端1912及遠端1914。植入物1900包括呈並排組態定位之第一及第二藥物核心1910、1915。第一藥物核心1910為包括第一治療劑之圓柱狀結構，且第二藥物核心1915為包括第二治療劑之圓柱狀結構。第一及第二藥物核心1910及1915彼此鄰近安放且可具有相同長度或不同長度，諸如圖中所示。第一藥物核心1910包含含有第一治療劑之第一包涵體1960之第一基質1970，且第二藥物核心415包含含有第二治療劑之第二包涵體1965之第二基質1975。第一及第二包涵體1960、1965將通常包含第一及第二治療劑之濃縮形式，例如，治療劑之液體或固體形式，且治療劑可隨時間溶解於第一藥物核心1910之第一基質1970及第二藥物核心1915之第二基質1975中。第一及第二基質1970、1975可包含聚矽氧基質或其類似物，且基質中治療劑之混合物可為非均質混合物。在許多實施例中，非均質混合物包含經治療劑飽和之聚矽氧基質部分及包含治療劑之包涵體之包涵體部分，致使非均質混合物包含多相非均質混合物。第一基質可不同於第二基質，包括(例如)曝露表面積、界面活性劑、交聯、添加劑及/或包括調配物之基質物質及/或溶解性。在一些實施例中，第一及第二包涵體1960、1965包含治療劑油(例如拉坦前列素油)之小液滴。在一些實施例中，包涵體可包含治療劑之粒子，例如固體比馬前列素粒子。第一及第二包涵體1960、1965可包含具有約0.1μm至約100μm，或200μm之尺寸之微粒。所含包涵體至少部分地溶解於含有微粒之例如聚矽氧之周圍固體基質中，以使得第一及第二基質1970、1975大體上經治療劑飽和，同時使治療劑自核心釋放。

第一及第二藥物核心1910、1915由鞘體1920圍繞，釋放治療劑之曝露表面處除外，在該狀況下即為近端1912。鞘體1920對第一及第二治療劑而言大體上不可滲透，以便第一及第二治療劑自未經鞘體1920覆蓋之第一及第二藥物核心1910、1915之開口端上的曝露表面釋放。在一些實施例中，可將植入物併入諸如淚管塞之不同結構中。

圖19B展示圖19A之持續釋放植入物之側視截面圖。具有第一治療劑之第一藥物核心1910為圓柱狀結構且以圓形截面展示。具有第二治療劑之第二藥物核心1915亦為圓柱狀結構且以圓形截面展示。第一及第二藥物核心1910、1915可具有不同直徑或相同直徑，如圖中所示。鞘體1920包含安置在第一及第二藥物核心1910、1915周圍之環形部分。

圖20A展示根據本發明之實施例，具有治療眼睛之治療劑之持續釋放植入物2000的截面圖。植入物2000具有近端2012及遠端2014。植入物2000包括兩個具有允許液體流過植入物2000之中空中心之同心藥物核心2010、2015。第一藥物核心2010為包括第一治療劑之中空圓柱狀結構，且第二藥物核心2015為包括第二治療劑之中空圓柱狀結構。第二藥物核心2015經配置裝配於第一藥物核心2010之中心開口中，如圖中所示。第一及第二藥物核心2010、2015可具有相同長度或不同長度，如圖中所示。第一藥物核心2010包含含有第一治療劑之第一包涵體2060之第一基質2070，且第二藥物核心2015包含含有第二治療劑之第二包涵體2065之第二基質2075。第一及第二包涵體2060、2065將通常包含第一及第二治療劑之濃縮形式，例如，治療劑之液體或固體形式，且治療劑可隨時間分別溶解於第一藥物核心2010之第一基質2070及第二藥物核心2015之第二基質2075中。第一及第二基質2070、2075可包含聚矽氧基質或其類似物，且基質中治療劑之混合物可為非均質混合物。在許多實施例中，非均質混合物包含經治療劑飽和之聚矽氧基質部分及包含治療劑之包涵體之包涵體部分，致使非均質混合物包含多相非均質混合物。第一基質可不同於第二基質，包括(例如)曝露表面積、界面活性劑、交聯、添加劑及/或包括調配物之基質物質及/或溶解性。在一些實施例中，第一及第二包涵體2060、2065包含治療劑油(例如拉坦前列素油)之小液滴。在一些實施例中，包涵體可包含治療劑之粒子，例如固體比馬前列素粒子。第一及第二包涵體2060、2065可包含具有約0.1μm至約100μm，或200μm之尺寸之微粒。所含包涵體至少部分地溶解於含有微粒之例如聚矽氧之周圍固體基質中，以使得第一及第二基質2070、2075大體上經治療劑飽和，同時使治療劑自核心釋放。

第一藥物核心2010在其外表面上由鞘體2020環繞，其中第一藥物核心2010具有開放內表面2085及曝露近端及遠端表面。鞘體2020對第一藥物核心2010中之第一治療劑而言大體上不可滲透，以便第一治療劑自藥物核心2010之曝露表面釋放。第二藥物核心2015在其外表面上由第一藥物核心2010環繞，其具有開放內表面2080及曝露近端及遠端表面。第二藥物核心2015比第一藥物核心2010短以便曝露內表面2085之部分。第一治療劑係自未由鞘體2020及第二藥物核心2015覆蓋之第一藥物核心2010之曝露表面釋放，且第二治療劑係自未經第一藥物核心2010覆蓋之第二藥物核心2015之曝露表面釋放。在一些實施例中，可將植入物併入諸如淚管塞之不同結構中。

圖20B展示具有同心藥物核心之圖20A之持續釋放植入物的側視截面圖。具有第一治療劑之第一藥物核心510以具有第一開放中心部分之圓形截面展示。具有第二治療劑之第二藥物核心2015以具有第二開放中心之圓形截面展示，且經配置裝配於第一藥物核心2010之第一開放中心部分中，同時允許流過第二藥物核心2015之中心，如圖中所示。鞘體2020包含安置在第一藥物核心2010上之環形部分。

上文揭示之藥物核心包含第一及第二治療劑及提供第一及第二治療劑之持續釋放之物質。第一及第二治療劑自藥物核心遷移至例如眼睛睫狀體之標靶組織。對用於乾眼症之環孢黴素A(控制炎症)及黏液素誘導劑而言可靶向眼睛表面。葡萄膜可由用於葡萄膜炎之類固醇、NSAID及CSA靶向。第一及第二治療劑可視需要僅微溶於基質中以便在溶解於基質中且可用於自藥物核心之曝露表面釋放時，釋放速率保持"零級"歷時第一及第二治療劑之釋放期。當第一及第二治療劑自藥物核心之曝露表面擴散至眼淚或淚膜時，自藥物核心遷移至眼淚或淚膜之速率可與溶解於基質中之第一及第二治療劑之濃度相關。在一些實施例中，溶解於藥物核心中之第一及第二治療劑之濃度可經控制以提供第一及第二治療劑之所要釋放速率。在一些實施例中，第一治療劑之所要釋放速率可與第二治療劑之所要釋放速率相同。在一些實施例中，第一治療劑之所要釋放速率可與第二治療劑之所要釋放速率不同。包括在藥物核心中之第一及第二治療劑可包括治療劑之液體、固體、固體凝膠、固體結晶、固體非晶形、固體顆粒及/或溶解形式。在一些實施例中，藥物核心包含含有第一及第二治療劑之聚矽氧基質。

藥物核心可由能夠提供治療劑之持續釋放之任何生物相容性物質製成。儘管藥物核心在上文關於包含具有大體上非生物可降解聚矽氧基質之基質，同時位於該基質中之藥物粒子至少部分溶解的實施例加以描述，但藥物核心可包括提供第一及第二治療劑之持續釋放之任何結構，例如生物可降解基質、多孔藥物核心、液體藥物核心及固體藥物核心。在一些實施例中，藥物核心具有相同結構，而在其他實施例中，藥物核心具有不同結構。結構可適於在將結構插入眼睛中後，以治療量釋放第一及第二治療劑歷經約1至12個月之時期。在一些實施例中，第一及第二治療劑之釋放速率可相同或相似。在其他實施例中，第一及第二治療劑之釋放速率可不同，其中一種治療劑以比另一治療劑高之速率釋放。含有第一及第二治療劑之基質可由生物可降解或非生物可降解聚合物形成。生物可降解聚合物之實例可包括聚(L-乳酸)(PLLA)、聚(L-乙醇酸)(PLGA)、聚乙交酯、聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯、聚(胺基酸)、聚對二氧環己酮、聚己內酯、聚葡糖酸酯、聚乳酸-聚環氧乙烷共聚物、改質纖維素、膠原、聚原酸酯、聚羥基丁酸酯、聚酐、聚磷酸酯、聚(α羥酸)、膠原基質及其組合。本發明之裝置可為完全或部分生物可降解或非生物可降解裝置。非生物可降解物質之實例為各種市售生物相容性聚合物，包括(但不限於)聚矽氧、聚對苯二甲酸乙二醇酯、丙烯酸酯、聚乙烯、聚烯烴，包括超高分子量聚乙烯、膨脹聚四氟乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯胺基甲酸酯、聚胺基甲酸酯、聚醯胺、包鞘膠原。聚合物之其他實例可包括環糊精、甲殼素、玻尿酸、硫酸軟骨素及該等聚合物之任何交叉限制衍生物。在一些實施例中，藥物核心可包含可降解或不可降解之水凝膠聚合物。在一些實施例中，治療劑可包含於用作塗層之藥物溶離物質中，諸如可購自Surmodics(Eden Prairie, Minnesota)及Angiotech Pharmaceuticals(British Columbia,Canada)之彼等物質，及其類似物。

第一及第二治療劑可包含對眼睛起作用之例如藥物之任何物質。在一些實施例中，第一及第二治療劑一起在治療眼睛中起作用。在其他實施例中，第一治療劑可中和第二治療劑之可能副作用。可在釋放治療眼睛之治療劑之核心中包含其他反作用治療劑，諸如圖2A中所示，或可提供分離藥物核心以單獨釋放其他反作用治療劑，諸如圖3A、4A及5A中所示。

舉例而言，睫狀肌麻痺治療劑之一可能副作用為可導致畏光之瞳孔擴張。因此，將縮瞳治療劑釋放至眼睛中以中和由睫狀肌麻痺劑引起之瞳孔擴張。睫狀肌麻痺治療劑可包括阿托品、環噴托酯(cyclopentolate)、琥珀膽素(Succinylcholine)、後馬托品(homatropine)、莨菪鹼及托品醯胺(tropicamide)。縮瞳治療劑可包括二乙氧磷醯硫膽鹼(echothiophate)、毛果芸香鹼、水楊酸毒扁豆鹼、二異丙基氟磷酸酯、碳醯膽鹼、醋甲膽鹼(methacholine)、氨甲醯甲膽鹼(bethanechol)、腎上腺素(epinephrine)、地匹福林(dipivefrin)、新斯的明(neostig mine)、碘化磷醯硫膽鹼(echothiopateiodide)及溴化地摩辛(demecium bromide)。其他適合治療劑包括擴瞳劑，諸如羥基安非他命(hydroxyamphetamine)、麻黃素、可卡因(cocaine)、托品醯胺、苯腎上腺素、環噴托酯、奧芬溴銨(oxyphenonium)及優卡托品(eucatropine)。另外，可使用抗膽鹼劑，諸如哌侖西平(pirenzepine)。適用治療劑之實例可見於美國專利申請案20060188576及20030096831中，其在此以引用之方式全部併入本文中。

睫狀肌麻痺治療劑之另一潛在副作用為可能與瞳孔擴張相關之青光眼。因此，第二治療劑為經釋放以中和治療眼睛所用之第一治療劑之可能青光眼誘發副作用之抗青光眼藥劑。適合抗青光眼治療劑包括：擬交感神經劑，諸如阿可樂定(Apraclonidine)、溴莫尼定、可樂定(Clonidine)、地匹福林(Dipivefrine)及腎上腺素；擬副交感神經劑，諸如醋克利定(Aceclidine)、乙醯膽鹼(Acetylcholine)、碳醯膽鹼、地美卡林(Demecarium)、二乙氧磷醯硫膽鹼、異氟磷(Fluostigmine)、新斯的明、對氧磷(Paraoxon)、毒扁豆鹼及毛果芸香鹼；碳酸酐酶抑制劑，諸如乙醯唑胺、布林佐胺、雙氯非那胺(Diclofenamide)、杜塞醯胺及甲醋唑胺；β阻斷劑，諸如苯呋洛爾(Befunolol)、倍他洛爾、卡替洛爾(Carteolol)、左布諾洛爾、美替洛爾及噻嗎洛爾；前列腺素類似物，諸如比馬前列素、拉坦前列素、曲伏前列素及烏諾前列酮(Unoprostone)；及其他藥劑，諸如達哌唑(Dapiprazole)及胍乙啶(Guanethidine)。在一較佳實施例中，阿托品作為第一治療劑釋放以治療兒童中之發展性近視，且比馬前列素及/或拉坦前列素作為第二治療劑釋放用於抗青光眼治療。

適於供本發明使用之活性劑或藥物之其他非限制實例僅包括(例如)：用於局部治療青光眼之局部前列腺素衍生物，諸如拉坦前列素、曲伏前列素及比馬前列素。亦適當地使用環丙沙星、莫西沙星或加替沙星(gatifloxacin)來治療角膜感染。適用於本發明之全身性藥物為用於高血壓之彼等藥物，諸如阿替洛爾、硝苯吡啶或氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)。可使用任何其他慢性疾病需要之慢性藥物。活性劑或藥物可為抗感染劑。舉例而言，對細菌而言，使用氟喹諾酮、β內醯胺、胺基糖苷或頭孢菌素(cephalasporin)。對抗病毒劑而言，使用抗黴菌劑。對消炎劑而言，使用糖皮質激素類固醇、NSAID及其他止痛劑。

對過敏性結膜炎及鼻炎之治療亦應用於本發明，例如在植入物中或植入物上使用抗組織胺及抗過敏症藥物，諸如奧洛他定及色甘酸鈉。

活性劑之該清單並不全面，因為許多其他藥劑可供本發明使用。舉例而言，使用局部環孢黴素治療乾眼症尤其關注本發明之投藥，其中可每天傳遞治療量之環孢黴素，其小於每日滴劑投與量，例如，治療量可為可購自Allergan之環孢黴素或之滴劑投與量之5至10%。存在亦可使用本發明之方法及設備投與之許多其他活性劑。活性劑可為潤滑劑及潤膚劑，如PVA、PVP、如羧甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素之改質纖維素分子，以及玻尿酸及黏液素刺激劑。

應注意，一些治療劑將對眼睛具有一種以上之效應。舉例而言，抗青光眼治療劑亦可引起瞳孔收縮。因此，在一些實施例中，第二治療劑可中和經釋放以治療眼睛之第一治療劑之一種以上的副作用。

第一及第二治療劑在將上文所揭示之植入物植入組織中或眼睛附近時，以治療含量釋放以提供所要治療反應。第一及第二治療劑較佳以均一速率，例如相應於零級動力學之速率釋放，但治療劑亦可以相應於其他反應動力學等級，例如一級之速率釋放。在許多實施例中，反應之動力學等級將在釋放第一及第二治療劑時自零級變化至一級。因此，第一及第二治療劑以相應於自約零至約一變化之動力學等級範圍的概況釋放。理想地，在釋放第一及第二治療劑之速率顯著改變之前移除藥物核心，以便提供第一及第二治療劑之均一傳遞。當需要傳遞之均一速率時，可希望在反應動力學完全轉變至一級之前移除及/或置換藥物核心。在其他實施例中，一級或更高級釋放動力學在一些或所有治療期間可為合意的，只要第一及第二治療劑釋放概況保持在安全及有效範圍內即可。在一些實施例中，藥物核心可以有效速率釋放第一及第二治療劑歷時1週至5年，更尤其在3-24個月之範圍內之時期。如上文所指出，在一些實施例中，對第一及第二治療劑而言，可能希望藥物核心具有相似釋放速率。在其他實施例中，對第一及第二治療劑而言，可能希望藥物核心具有不同釋放速率，其視所用治療劑而定。

第一及第二治療劑之釋放速率可與溶解於藥物核心中之第一及第二治療劑之濃度相關。在許多實施例中，藥物核心包含經選擇以提供第一及第二治療劑於藥物核心中之所要溶解性之額外非治療劑。藥物核心之非治療劑可包含如上文所述之聚合物及添加劑。藥物核心之聚合物可經選擇以提供第一及第二治療劑於基質中之所要溶解性。舉例而言，藥物核心可包含可促進親水性治療劑溶解之水凝膠。在一些實施例中，可將官能基添加至聚合物以調節治療劑中之一或兩者之釋放動力學。舉例而言，可將官能基連接於聚矽氧聚合物。在一些實施例中，不同離子可產生具有不同溶解性之不同鹽。

在一些實施例中，可使用添加劑來藉由增加或降低治療劑於藥物核心中之溶解性來控制第一及第二治療劑之濃度。溶解性可藉由提供增加及/或降低溶解形式之治療劑對基質之溶解性的適當分子及/或物質來控制。溶解形式之治療劑之溶解性可與基質及治療劑之疏水性及/或親水性性質相關。舉例而言，可將界面活性劑、鹽、親水性聚合物添加至基質中以調節釋放動力學。另外，可將油及疏水性分子添加至基質中以調節基質之釋放動力學。

替代基於溶解於基質中之第一及第二治療劑之濃度來控制遷移速率或除此以外，亦可控制藥物核心之表面積以獲得藥物自核心遷移至標靶部位之所要速率。舉例而言，藥物核心之較大曝露表面積將增加第一及第二治療劑自藥物核心遷移至標靶部位之速率，且藥物核心之較小曝露表面積將降低第一及第二治療劑自藥物核心遷移至標靶部位之速率。藥物核心之曝露表面積可以任何方式增加，例如藉由使曝露表面變得曲折或多孔，由此增加藥物核心可用之表面積。

上文所揭示之植入物之鞘體包含控制第一及第二治療劑自藥物核心遷移之適當形狀及物質。鞘體收容藥物核心且可相對核心適貼配合。鞘體由對治療劑而言大體上不可滲透之物質製成，以便治療劑之遷移速率可在很大程度上受未由鞘體覆蓋之藥物核心之曝露表面區域控制。通常，治療劑經由鞘體之遷移將為治療劑經由藥物核心之曝露表面遷移的約十分之一或更少，通常為百分之一或更少。換言之，治療劑經由鞘體遷移比治療劑經由藥物核心之曝露表面區域遷移小至少約一個數量級。適合鞘體物質包括聚醯亞胺、聚對苯二甲酸乙二醇酯(下文稱為"PET")。鞘體具有約0.00025"至約0.0015"之壁厚。延伸跨越藥物核心之鞘之總直徑在約0.2mm至約1.2mm之範圍內。藥物核心可藉由在鞘物質中浸漬塗佈藥物核心來形成。或者，鞘體可為管且將藥物核心以液體形式引入鞘中或滑入鞘體管中。

鞘體可具備利於臨床使用植入物之其他特徵。舉例而言，鞘可可置換地接收可交換之藥物核心而保留元件及鞘體仍保持植入在患者中。鞘體通常剛性附接於如上文所述之保留元件，且藥物核心可交換，而保留元件保持住鞘體。舉例而言，鞘體可具備外部突起，其在擠壓時向鞘體施加力且自鞘體彈出藥物核心。隨後可將另一藥物核心定位於鞘體中。

在另一實施例中，治療植入物包括經定尺寸及成形以供插入患者體內之可植入主體。可植入主體具有第一容器及第二容器。第一容器包括第一治療劑及用於釋放第一治療劑之第一表面。第二容器包括第二治療劑及用於釋放第二治療劑之第二表面。第一及第二治療劑可為本文中所述之任何治療劑。當將植入物植入以供使用時，第一及第二治療劑可以治療含量經由第一及第二容器之第一及第二表面釋放歷經持續時期。如本文中所揭示，第一及第二治療劑之釋放速率及/或釋放時期可相同或不同。在其他實施例中，第一及第二容器經成形且定位於本申請案中所述之持續釋放植入物及治療植入物中。

圖21圖示說明呈淚管塞2100形狀用於經配置以保持具有至少一個含有第一及第二治療劑之藥物核心之持續釋放植入物的治療植入物中之淚腺插入物的一實施例。淚管塞2100包括位於近端抵靠在淚點11、13外部之領圈2110(參見圖34)；在遠端具有以阻斷性突出至淚小管10、12中之尖端2135終止之楔形部分2125之球狀物2120(參見圖34)；及連接領圈2110及球狀物2120之主體部分2130。淚管塞2100長度為約2.0mm。球狀物2120經設計以防止淚管塞2100易於自淚小管10、12逐出，且可呈楔形以便於插入淚點11、13中。領圈2110經設計以具有一定直徑以防止淚管塞2100完全進入淚小管10、12中，且較佳為光滑的以使對眼睛之刺激最小。淚管塞2100之主體部分2130基本上為領圈2110與球狀物2120部分之間的非功能性連接。領圈2110包括延長至主體部分2130中之孔2140，植入物2145置放於該孔中。孔2140之尺寸經選擇以在治療期間使植入物保持在適當位置中。在一些實施例中，可省略植入物之鞘體且可將藥物核心直接插入淚管塞2100之孔2140中。在一些實施例中，將尖端2135封閉，在其他實施例中，遠端之尖端2135中之開口2150允許接取孔2140，從而允許液體流過淚管塞。在一些實施例中，在領圈2110上方提供可選無孔頭部2115以封閉孔2140。根據本發明之一態樣，主體2110及頭部2115係由不同物質製成，其中主體2110可由對治療劑而言不可滲透之諸如聚矽氧之可撓性物質模製或以其他方式形成，且頭部2115由對藥物而言可滲透之生物相容性、較佳軟且可撓之第二物質製成。當淚管塞2100處於適當位置時，使治療劑自藥物核心部署至淚湖之眼淚中，在此處治療劑如滴眼劑一樣與眼淚混合且滲透眼睛以發揮預定藥理學效應。孔2140之尺寸經選擇以在治療期間使植入物保持在適當位置。

圖22-25展示具有諸如淚管塞2100之結構之治療植入物的不同實施例。適於併入本發明之其他結構描述於2006年1月26日以Prescott名義公開之標題為"Implantable devicehaving controlled release of medication and method of manufacturing the same"的美國專利申請公開第2006/0020253號；及2006年10月10日以Prescott名義頒予之標題為"Lacrimal insert having reservoir with controlled release of medication and method of manufacturing the same"之美國專利第7,117,870號中，該等專利之全部揭示內容以引用之方式併入本文中。儲集器可包括本文中所述治療眼睛之任何治療劑，例如治療眼睛之視力缺陷之藥物。

圖22圖示說明具有淚管塞2100及含有第一及第二治療劑之持續釋放植入物之治療植入物2200的一實施例。在所示實施例中，持續釋放植入物為上文所討論之具有包含第一治療劑之第一包涵體2260及第二治療劑之第二包涵體2265的藥物核心2210之持續釋放植入物2200。治療植入物2200之該實施例進一步包括位於近端之可滲透第一及第二治療劑之可選頭部2115。當治療植入物2200處於適當位置時，第一及第二治療劑自藥物核心之近端經由可滲透頭部部署進入淚湖之眼淚中，在此處第一及第二治療劑如滴眼劑一樣與眼淚混合且滲透眼睛以發揮預定藥理學效應。孔2240之尺寸經選擇以在治療期間使持續釋放植入物保持在適當位置。在所示實施例中，鞘體亦位於孔2140中。在其他實施例中，可省略鞘體2220且可將藥物核心2210直接插入淚管塞2100之孔2140中。

圖23圖示說明治療植入物2300之一實施例，其具有淚管塞2100及具有包含第一及第二治療劑之第一及第二同心藥物核心之持續釋放植入物。在所示實施例中，持續釋放植入物為具有包含第一治療劑之第一包涵體2360之外部第一藥物核心2310及包含第二治療劑之第二包涵體2365之內部第二藥物核心2315的持續釋放植入物2300。當治療植入物2300處於適當位置時，第一及第二治療劑在曝露端或近端自藥物核心部署且進入淚湖之眼淚中，在此處第一及第二治療劑如滴眼劑一樣與眼淚混合且滲透眼睛以發揮預定藥理學效應。孔2140之尺寸經選擇以在治療期間使持續釋放植入物保持在適當位置。在一些實施例中，可省略植入物2300之鞘體2320且可將第一及第二藥物核心2310、2315直接插入淚管塞2100之孔2140中。視需要，可使用可滲透第一及第二治療劑之頭部2115，其中第一及第二治療劑自第一及第二藥物核心2310、2315經由可滲透頭部2115部署。

圖24圖示說明治療植入物2400之一實施例，其具有淚管塞2100及具有含有第一及第二治療劑之第一及第二藥物核心之持續釋放植入物。在所示實施例中，持續釋放植入物為具有緊接於包含第二治療劑之第二包涵體2465之第二藥物核心2415的包含第一治療劑之第一包涵體2460之第一藥物核心2410的持續釋放植入物2400。當治療植入物2400處於適當位置時，第一及第二治療劑在曝露端或近端自藥物核心部署且進入淚湖之眼淚中，在此處第一及第二治療劑如滴眼劑一樣與眼淚混合且滲透眼睛以發揮預定藥理學效應。孔2140之尺寸經選擇以在治療期間使植入物2400保持在適當位置。在一些實施例中，可省略植入物400之鞘體2420且可將第一及第二藥物核心2410、2415直接插入淚管塞2100之孔2140中。視需要，可使用可滲透第一及第二治療劑之頭部2115，其中第一及第二治療劑自第一及第二藥物核心2410、2415經由可滲透頭部2115部署。

圖25圖示說明治療植入物2500之一實施例，其具有淚管塞2100及具有呈流通組態之第一及第二同心藥物核心之持續釋放植入物，其中各藥物核心含有治療劑。在所示實施例中，持續釋放植入物為具有包含第一治療劑之第一包涵體2560之外部第一藥物核心2510及包含第二治療劑之第二包涵體2565之內部第二藥物核心2515的持續釋放植入物2500。在所示實施例中，淚管塞2100包括位於遠端之尖端2135中之開口2150，其允許流體自近端流過淚管塞2100之主體至遠端且穿過第一及第二藥物核心2510、2515。當治療植入物2500處於適當位置時，第一及第二治療劑自藥物核心2510、2515之曝露端及曝露內表面2585、2580隨流體流過而部署。淚管塞2100之孔2140之尺寸經選擇以在治療期間使植入物保持在適當位置，且開口2150經定尺寸以允許足夠流量流過植入物2100及第一及第二藥物核心2510、2515。在一些實施例中，可省略植入物之鞘體且可將第一及第二藥物核心510、2515直接插入淚管塞2100之孔2140中。視需要，可使用可滲透第一及第二治療劑之頭部2115。適於併入本發明之其他流通結構描述於2007年4月2日申請之標題為"Nasolacrimal Drainage System Implants for Drug Therapy"之美國專利申請案第11/695,545號中，其全部揭示內容以引用之方式併入本文中。

圖26A-26C展示根據本發明之一實施例，包涵淚管塞及釋放第一及第二治療劑之結構之治療植入物2600、2600'、2600"。適於併入本發明之結構描述於1976年4月13日以Freeman名義頒予之標題為"Punctum plug and method for treating keratoconjunctivitis sicca and other ophthalmic aliments using same"之美國專利第3,949,750號中，其全部揭示內容以引用之方式併入本文中。頭部部分可包括本文中所述治療眼睛之治療劑中任兩者。

在希望防止或降低淚液及/或藥物自眼睛排出之眼科疾病治療中，欲使上眼瞼及下眼瞼中之一或兩者中之淚管孔由治療植入物阻斷，其兩個各別實施例展示於圖26A及26B中。最先參考圖26A之實施例，治療植入物2600具有遠端之鈍尖端或倒鉤狀部分2620、直徑比尖端稍小之中間頸或腰部分2630及近端具有相對較大直徑之光滑盤狀頭部部分2610。圖26B之治療植入物2600'具有通常與第一所述實施例相似之尺寸，其具有鈍尖端或倒鉤狀部分2620'、與圖26A之實施例中其對應物相比尺寸大體上相同之圓柱狀中間部分2630'及直徑稍小之拱頂狀頭部部分2610。

在希望作為用鉗將其夾取之替代情形之情況下，可向兩個實施例之頭部部分2610、2610'提供適於接收插入工具之突出尖端之中心孔開口2640、2640'，以在操作植入物以便插入時提供對治療植入物之可釋放夾取，如下文所述。

圖26C展示具有通常與第一所述實施例相似之尺寸之中空治療植入物2600"，其具有鈍尖端或倒鉤狀部分2620"、直徑比尖端稍小之中間頸或腰部分2630"、直徑相對較大之光滑盤狀頭部部分2610"及延長穿過栓塞之中心孔2640"。中心孔2640"允許流體自治療植入物2600"之近端流至遠端。

在本發明之一些實施例中，將如本文中所述之兩種治療劑併入如美國申請公開案第2005/0197614號中所述之淚管塞中，該公開案之全部揭示內容以引用之方式併入本文中。可使用凝膠來形成治療植入物2600、2600'、2600"，且凝膠可自第一直徑膨脹至第二直徑，其中第二直徑比第一直徑大約50%。可使用凝膠來將第一及第二治療劑截留於(例如)微孔結構中，在該結構中藥劑均一分散，且凝膠可將第一及第二治療劑緩慢溶離至患者中。各種治療劑已描述於本文中且其他治療劑描述於標題為"Punctum Plugs,Materials，And Devices"之美國臨時申請案第60/550,132號中(其全部揭示內容以引用之方式併入本文中)，且可與本文中所述之凝膠及裝置組合。

在本發明之其他實施例中，治療植入物2600、2600'、2600"之整體或僅部分可由諸如HEMA親水性聚合物之藥物可浸透多孔材料製成，或可以其他方式改適成具有毛細管或其類似物，以儲存眼科藥物且當其由淚腺液體濾出時，將眼科藥物緩慢分配至眼睛。舉例而言，各實施例之頭部部分2610、2610'、2610"可為經第一及第二治療劑浸透之藥物可浸透多孔材料。

圖27展示當應用於眼睛時含有第一及第二治療劑之治療植入物。在所示實施例中，治療植入物2700經設計以插入眼睛2之下淚管孔13中，且沿與孔連通之淚小管12插入。治療植入物2700包括近端之領圈2710、遠端之張開部分2720、頸部分2730。領圈2710經設計以抵靠孔13定位。含有兩種治療劑之適合治療植入物2700之實例已在上文加以描述，且包括治療植入物2200、2300、2400、2500、2600、2600'及2600"。治療植入物2700可用以阻斷液體流動，或可具有允許液體流動之中空部分。在圖27中所示之實施例中，治療植入物2700經展示為如麥稈狀之中空體以供眼淚通過。其實例包括治療植入物2500及2600"。與阻止眼淚之治療植入物2200、2300、2400、2600及2600'不同，中空治療植入物2500及2600"提供極不同之藥物投與方法、流程及結構。中空治療植入物尤其適用，因為活性劑在治療植入物之內表面或內部可用，且經獨特結構化以使眼淚通過且因此以受眼淚流動控制之方式將活性治療劑投與至眼淚流，該眼淚流動因此充當治療劑之載劑。

圖27另外展示含有第一及第二治療劑之植入物2700'，其形狀大體上為圓柱狀，其已插入上淚點孔11中以阻斷眼淚流動至淚小管10，而下淚管塞2700將眼淚傳至淚小管12。含有兩種治療劑之適合植入物2700^'之實例可為本文中所揭示植入物中之任一者，或其可為一些惰性生物相容性物質之閉合塞。

治療植入物2700及植入物2700'可以任何所要組合單獨或以組合形式使用(圖27中所示)。舉例而言，可將植入物2700'定位於下淚小管中且可將治療植入物2700定位於上淚小管中。或者，可將兩個相同治療植入物2700或2700'定位於兩個淚小管中。

圖28、29A-29D、30A及30B展示用於可對各個別患者基於其需要加以定製之治療植入物中之各種藥物傳遞核心元件之實施例。治療植入物之核心元件為圓餅薄片狀且可用許多不同治療劑以許多不同組態裝配成圓柱狀藥物核心。如此進行可獲得治療植入物組態以使個別患者控制最佳。該方法可定製治療以使用多種治療劑以供疾病控制。該方法亦可基於患者之遺傳及/或生理學病狀來定製治療劑之劑量。

圖28展示各種核心元件或藥物核心，其可組合成(例如)根據本發明實施例之圓柱狀藥物核心。藥物核心不必為圓柱狀，但為便於製造，圓柱狀藥物核心較佳。藥物核心2810為不含治療劑之空白核心元件，藥物核心2820含有濃度為X之治療劑2825，藥物核心2830含有濃度為Y之治療劑2835，且藥物核心2840含有濃度為Z之治療劑2845。核心及治療劑可為本文中揭示之任何核心及治療劑。雖然藥物核心經展示為圓餅薄片狀(扇形)，但藥物核心不限於任何特定形狀。因為藥物核心2810、2820、2830及2840或其任何組合可一起形成適合圓柱形狀(例如參見圖29A-D)，所以在該情況下，各藥物核心為具有特定截面，例如扇形截面之適合稜柱形狀。藥物核心可具有許多不同可組合形狀，例如正方形、矩形、橢圓形、拼圖片形(jig saw puzzle piece)(僅舉幾例而言)。

各個別藥物核心包含含有治療劑之基質，該治療劑可以固體溶液形式存在或可以包涵體形式存在。包涵體將通常包含治療劑之濃縮形式，例如治療劑之結晶形式，且治療劑可隨時間溶解於藥物核心之基質中。某種濃度之藥劑可溶解於基質中與藥劑之包涵體平衡。所溶解藥劑之濃度可為飽和濃度。基質可包含聚矽氧基質或聚胺基甲酸酯基質或其類似物。在許多實施例中，非均質混合物包含經治療劑飽和之聚矽氧基質部分及包含治療劑之包涵體之包涵體部分，致使非均質混合物包含多相非均質混合物。第一基質可不同於第二基質，包括(例如)曝露表面積、界面活性劑、交聯、添加劑及/或包括調配物之基質物質及/或溶解性。在一些實施例中，包涵體包含治療劑油(例如拉坦前列素油)之小液滴。在一些實施例中，包涵體可包含治療劑之粒子，例如呈結晶形式之固體比馬前列素粒子。在許多實施例中，基質封裝包涵體，且包涵體可包含具有約0.1μm至約100μm，或200μm之尺寸之微粒。經封裝包涵體溶解於例如聚矽氧之封裝微粒之周圍固體基質中，以使得基質大體上經治療劑飽和，同時使治療劑自核心釋放。

圖29A-29D展示使用由鞘體2920環繞之圖28之核心元件的圓柱狀藥物核心之不同實施例。鞘體2920對治療劑而言可大體上不可滲透，從而治療劑通常自未由鞘體2920覆蓋之圓柱狀藥物核心之一末端上的曝露表面釋放。在一些實施例中，可省略鞘體且將圓柱狀藥物核心直接置放至植入物中，諸如置放於淚管塞之孔中。雖然僅展示圓柱狀藥物核心之四個實施例，但可使用任何適合藥物核心及治療劑。

圖29A展示使用兩個核心元件2810(空白核心)、一個核心元件2820及一個核心元件2830裝配之圓柱狀藥物核心2900之一實施例。圓柱狀藥物核心2900因此能夠傳遞濃度為X之治療劑2825及濃度為Y之治療劑2835。

圖29B展示使用一個核心元件2810(空白核心)、一個核心元件2820、一個核心元件2830及一個核心元件2840裝配之圓柱狀藥物核心2905之一實施例。圓柱狀藥物核心2905因此能夠傳遞濃度為X之治療劑2825、濃度為Y之治療劑2935及濃度為Z之治療劑2845。

圖29C展示使用兩個核心元件2810(空白核心)及兩個核心元件2840裝配之圓柱狀藥物核心2910之一實施例。圓柱狀藥物核心2910因此能夠傳遞兩個劑量濃度為Z之治療劑2845。

圖29D展示使用四個核心元件2840裝配之圓柱狀藥物核心2915之一實施例。圓柱狀藥物核心2915因此能夠傳遞四個劑量濃度為Z之治療劑2845。

圖30A及30B展示由不同形狀之核心元件裝配之圓柱狀藥物核心的其他實施例。圖30A展示由兩個由鞘體3020環繞形狀為半圓狀之核心元件3010、3015製成之圓柱狀藥物核心3000。圖30B展示由三個由鞘體3020環繞之核心元件3040、3045及3050製成之圓柱狀藥物核心3030。雖然實施例可包括多數如所示具有大體上均勻尺寸之核心元件，但其他實施例可包括具有兩種或兩種以上不同尺寸之核心元件。舉例而言，可將半圓形核心元件3010與兩個1/4圓形核心元件2830及2840組合。亦可將多種不同尺寸及不均勻形狀與多種幾何形狀組合，其中在相鄰藥物核心元件之間安置有或不安置鞘體物質(或對治療劑中之一或多者而言大體上不可滲透之其他物質)。舉例而言，藥物核心物質(包括基質及相關藥劑)之片材可單獨形成且堆疊或分層，及/或可藉由在基板或下伏藥物核心元件片材上使基質聚合而連續形成。隨後可跨越該等層將多層藥物核心元件片材切割至所要藥物核心長度及/或寬度。在植入裝置中可使片材之末端及/或側面曝露，其中各分層藥物核心元件之曝露端或側面具有一定表面積，其視相關藥物核心層或片之厚度而定。

圖31展示根據本發明之一實施例，用於治療眼睛之具有包含第一治療劑3160之第一藥物核心3110及包含第二治療劑3165之第二藥物核心3115之持續釋放植入物3100的截面圖，第一及第二藥物核心呈堆疊組態。

圖31展示根據本發明之實施例，具有兩種用於治療眼睛2之治療劑之持續釋放植入物3100的截面圖。植入物3100具有釋放治療劑之近端3112及遠端3114。植入物3100包括兩個藥物核心3110、3115。第一藥物核心3110為包括第一治療劑之圓柱狀結構，且第二藥物核心3115為包括第二治療劑之圓柱狀結構。如圖中所示，第一藥物核心3110及第二藥物核心3115以堆疊組態裝配，其中第一藥物核心3110定位於近端3112附近。第一藥物核心3110包含含有第一治療劑之第一包涵體3160之第一基質3170，且第二藥物核心3115包含含有第二治療劑之第二包涵體3165之第二基質3175。第一及第二包涵體3160、3165將通常包含第一及第二治療劑之濃縮形式，例如，治療劑之液體或固體形式，且治療劑可隨時間溶解於第一藥物核心3110之第一基質3170及第二藥物核心3115之第二基質3175中。第一及第二基質3170、3175可包含聚矽氧基質或其類似物，且基質中治療劑之混合物可為非均質混合物。在許多實施例中，非均質混合物包含經治療劑飽和之聚矽氧基質部分及包含治療劑之包涵體之包涵體部分，致使非均質混合物包含多相非均質混合物。第一基質可不同於第二基質，包括(例如)曝露表面積、界面活性劑、交聯、添加劑及/或包括調配物之基質物質及/或溶解性。在一些實施例中，第一及第二包涵體3160、3165包含治療劑油(例如拉坦前列素油)之小液滴。在一些實施例中，第一及第二包涵體3160、3165可包含治療劑之粒子，例如固體比馬前列素粒子。在許多實施例中，第一基質3170含有第一包涵體3160且第二基質3175含有第二包涵體3165。第一及第二包涵體3160、3165可包含具有約0.1μm至約100μm，或200μm之尺寸之微粒。所含包涵體至少部分地溶解於含有微粒之例如聚矽氧之周圍固體基質中，以使得第一及第二基質3170、3175大體上經治療劑飽和，同時使使治療劑自核心釋放。

第一及第二藥物核心3110、3115由鞘體3120圍繞，釋放治療劑之曝露表面除外，在該狀況下即為近端3112。鞘體3120對治療劑而言大體上不可滲透，以便治療劑自未經鞘體3120覆蓋之第一及第二藥物核心3110、3115之開放端上的曝露表面釋放。在一些實施例中，鞘體與上文揭示之鞘體3120相似，且保留結構及閉合元件(諸如，如上文所討論之保留元件及閉合元件)可與鞘體連接。在其他實施例中，可將植入物併入諸如淚管塞之不同結構中(參見圖32)。

圖32圖示說明治療植入物3200之一實施例，其具有淚管塞及具有包含第一及第二治療劑之第一及第二堆疊藥物核心之持續釋放植入物。在所示實施例中，持續釋放植入物為具有包含第一治療劑之第一包涵體3160的近端第一藥物核心3110及包含第二治療劑之第二包涵體3165的遠端第二藥物核心3115之持續釋放植入物3100。當治療植入物3200處於適當位置時，第一治療劑在曝露端或近端自近端第一藥物核心部署且進入淚湖之眼淚中，在此處第一治療劑如滴眼劑一樣與眼淚混合且滲透眼睛以發揮預定藥理學效應。其後，第二治療劑自遠端第二藥物核心經由第一藥物核心部署至曝露端或近端且進入淚湖之眼淚中，在此處第二治療劑如滴眼劑一樣與眼淚混合且滲透眼睛以發揮預定藥理學效應。孔2140之尺寸經選擇以在治療期間使持續釋放植入物3100保持在適當位置。在一些實施例中，可省略植入物3100之鞘體3120且可將第一及第二藥物核心3110、3115直接插入淚管塞2100之孔2140中。視需要，可使用可滲透第一及第二治療劑之頭部2115，諸如圖22中所示，其中第一及第二治療劑自第一及第二藥物核心3110、3115經由可滲透頭部3115部署。

在其他實施例中，參考圖33，可將多藥物傳遞治療植入物3310植入主體3300之其他部分中(不僅僅植入淚點中)以治療身體病狀，如圖33中所示。治療植入物3310為具有含有第一及第二治療劑之至少一個藥物核心之持續釋放植入物，該藥物核心用以傳遞多種藥物以治療不為眼睛之其他病狀或疾病。治療植入物3310可包括具有兩種或兩種以上自核心之曝露表面釋放之治療劑的治療植入物，諸如上文所述之治療植入物。治療植入物可藉由已知方式植入。

第一及第二治療劑以治療含量釋放以在將植入物植入體內時，提供所要治療反應。第一及第二治療劑較佳以治療含量釋放歷經持續時期。在一些實施例中，藥物核心可以有效速率釋放第一及第二治療劑歷時1週至5年，更尤其在3-24個月範圍內之時期。在一些實施例中，對第一及第二治療劑而言，可能希望藥物核心具有相似釋放速率。在其他實施例中，對第一及第二治療劑而言，可能希望藥物核心具有不同釋放速率，其視所用治療劑而定。在一些實施例中，治療含量小於劑量投與量或更小或為劑量投與量之5-10%，通常小於10%且通常為5%或小於每天劑量投與量歷時數天之延長時期。劑量投與量可為經口劑量或可為可注射劑量。

在使用時，將治療植入物3310植入人體3300內，其中體液可接觸釋放第一及第二治療劑之藥物核心之曝露表面。視植入物位置而定，諸如血液之最接近治療植入物之任何體液可接觸自植入物釋放第一及第二治療劑之曝露表面。就一般性藥物傳遞而言，治療植入物位置可包括用於對關節局部傳遞藥物，諸如最接近肩、膝、肘或外傷位置3315或外傷位置3320、諸如腹部之其他位置之人體位置。治療植入物3310可包括此項技術中已知之一或多種保留元件以將治療植入物3310保留在人體位置附近，諸如上文所列之人體位置。

在一實施例中，治療植入物可用於腫瘤學，其中化學療法涉及根據原發性腫瘤類型使用混合物。局部治療植入物藥物傳遞之使用可允許在外科手術後獲得治療腫瘤部位之額外益處，且使對人體其他部分之附帶損害最小。一實例將為用於乳房腫瘤之乳房腫瘤切除術或前列腺癌之手術治療，其中會將治療植入物植入癌症部位附近。事實上，任何實體腫瘤將為標靶，其中將治療植入物植入在腫瘤附近。

在另一實施例中，治療植入物可用於傳遞多種藥物(有時稱為混合物)以供治療HIV。在該情況下，治療植入物將治療全身性疾病。治療植入物中多種藥物之一實例為蛋白酶抑制劑及核酸標靶。

一些治療由於其他疾病病況而不可取。一實例為糖尿病，其中在循環及創口癒合受損之患者中通常需要包括截肢之外科手術。類固醇之使用不可在該等患者中全身性使用，但可局部使用。在該實施例中，在外科手術後將治療植入物定位於體內適當位置處以供局部傳遞類固醇及另一藥物，諸如消炎藥或抗感染藥。在一些實施例中，類固醇可以治療含量釋放歷時8週或8週以上，且消炎劑可以治療含量釋放歷時2-4週。

在關節中，非固醇消炎藥(NSAID)可用於治療諸如骨關節炎及類風濕性關節炎之事件。局部傳遞NSAID將降低與全身性cox II抑制劑相關之風險，諸如可包括胃潰瘍或出血及胃或腸之壁中可能的威脅生命之穿孔(裂口或洞)之胃腸道問題(胃或腸中之問題)。在該實施例中，將治療植入物定位於關節附近以局部傳遞NSAID且其亦可包括傳遞如葡糖胺之營養補充物，且可能在局部組織中得到正面生理反應。

在另一實施例中，治療植入物可用於將多種藥物局部傳遞至外傷部位，諸如傳遞止痛劑及抗感染劑。

圖34及35展示根據本發明之一實施例，適於用植入物治療之眼睛2的解剖學組織結構。眼睛2包括角膜4及虹膜6。鞏膜8環繞角膜4及虹膜6且呈現白色。結膜層9大體上透明且排列在鞏膜8上方。晶狀體5位於眼睛內部。視網膜7位於眼睛2背部附近且通常對光敏感。視網膜7包括中央凹7F，其提供高視覺敏銳度及色彩視覺。角膜4及晶狀體5折射光以在中央凹7F及視網膜7上形成影像。角膜4及晶狀體5之光學能力有助於在中央凹7F及視網膜7上形成影像。角膜4、晶狀體5及中央凹7F之相對位置對影像品質亦重要。舉例而言，若眼睛2中自角膜4至視網膜7F之軸向長度大，則眼睛2會近視。又，在適應期間，晶狀體5朝向角膜4移動以提供對接近眼睛之物體之良好近距視覺。

圖34中所示之解剖學組織結構亦包括淚腺系統，其包括上淚小管10及下淚小管12(統稱淚小管)，及鼻淚管或淚囊14。上淚小管10及下淚小管12自淚囊14延伸且分別在亦稱為淚管孔之上淚點11及下淚點13中終止。淚管孔位於內眥17附近之睫毛及淚腺部分之接面15處的眼瞼邊緣之內端的輕微高程上。淚管孔為由結締組織環環繞之圓形或稍卵形開口。各淚小管自淚管開口11、13延伸且包含各別淚小管之垂直位置10v、12v，其隨後轉向水平位置以連接其在淚囊14入口處之其他淚小管。淚小管為管狀且襯有由允許淚小管擴張之彈性組織環繞之分層鱗狀上皮。上淚小管及下淚小管可在各別淚小管中各自包含壺腹10a、12a或小的擴張。

植入物之製造

圖6A展示根據本發明之實施例，製造植入物之方法600。子方法610製造淚管塞。子方法650製造(例如)如上文所述之藥物核心插入物。子方法690將組件裝配成一體藥物傳遞系統。

圖6B展示根據圖6A之方法600製造用於淚管塞之水凝膠桿的方法620。在一些實施例中，方法620包含方法610之子方法或子步驟。步驟622將40重量%水凝膠與有機溶劑組合。在一些實施例中，水凝膠之百分比包含約5%至約50%水凝膠，例如約20%至約40%水凝膠之範圍。步驟624將水凝膠與溶劑混合。在一些實施例中，水凝膠可溶解於有機溶劑中。步驟626將水凝膠注射至聚矽氧管中。在許多實施例中，聚矽氧管對有機溶劑而言可滲透。聚矽氧管包含使水凝膠成形之模具。步驟628固化水凝膠。可使用熱或壓力中之至少一者，在許多實施例中可使用兩者，來將溶劑(例如)經由可滲透模驅除以固化水凝膠。步驟629將經固化水凝膠切割至所要長度。固化可使用經驗方法/有效研究以足夠樣本尺寸進行優化，例如10個經固化水凝膠樣本，以測定隨時間之物質可變性及/或方法可變性。可優化之方法變數包括固化之時間、壓力及溫度。亦可執行與方法相關之容差分析。

圖6C展示根據圖6A之方法600模製聚矽氧塞主體637之方法630。步驟632纏繞例如線圈632C之包含固體物質之長絲，且使長絲熱定型。步驟634將包含熱定型線圈632C之長絲置放於模具中。步驟636模製線圈632C嵌入其中之塞主體637。塞主體可包含如上文所述之套管、管、保留結構及/或至少一個腔室。長絲可包含熱活化物質、Nitinol、形狀記憶物質、聚合物、聚丙烯、聚酯、耐綸、天然纖維、不鏽鋼、聚甲基丙烯酸甲酯或聚醯亞胺中之至少一者。在一些實施例中，長絲可包含可吸收熱塑性聚合物，例如聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)或聚乳酸-共聚-乙醇酸(PLGA)中之至少一者。長絲之熱定型可藉由基於自熱定型長絲之樣本(例如10個長絲)之經驗資料來適當控制熱長絲之時間及/或溫度加以優化。步驟636之模製栓塞可以若干方式優化，諸如適當時間及溫度，模具之硬加工、多腔模具及模具設備參數。在一些實施例中，如上文所述，用於移除藥物核心插入物之長絲可與塞主體一起模製，以使得將長絲嵌入塞主體中且定位於接收藥物核心插入物之通道附近。

圖6D展示根據圖6A之方法600裝配淚管塞組件之方法640。步驟630模製具有線圈632C之淚管塞主體637。步驟620模製水凝膠桿。步驟642將水凝膠桿組件插入塞主體組件之通道中。步驟644延伸線圈632C在水凝膠桿上之纏繞。步驟648浸塗水凝膠桿及塞主體。步驟646可製備包含(例如)水凝膠之5重量%溶液之水凝膠塗佈溶液646。可將針648N置放於塞主體之通道中以固持該主體，而將水凝膠桿及塞主體浸入溶液中。

圖6E展示根據圖6A之方法600，製造藥物核心插入物之方法650。步驟661製備將藥物基質注射至聚醯亞胺管中之注射器組合件。步驟662製備用於注射之聚醯亞胺管。步驟670製備用於注射至管中之藥物核心基質。步驟672將藥物核心基質注射至聚醯亞胺管中。步驟680固化聚醯亞胺管內部之基質。步驟682將聚醯亞胺管及固化基質切割至一定長度且塗覆黏接劑。

步驟661可在注射器組合件中使用已知市售注射器。注射器組合件可包含注射器管及筒體組合件。注射器管及筒體組合件可包含附接於改進針尖端之管，該針尖端附接於注射器。可將注射器與注射器泵或對管加壓之其他機構連接。注射器組合件可用於將藥物核心混合物及/或物質注射至聚醯亞胺管中。在一些實施例中，對於(例如)包含兩個或兩個以上藥物核心之藥物插入物的製造可使用多個注射器。在一些實施例中，注射器組合件可包含具有兩個或兩個以上可用於分離注射器之注射槽之歧管，其中各注射器包括不同藥物核心混合物。

步驟662可藉由將長度為15cm之聚醯亞胺管附接於魯爾接頭(luer)來製備用於注射之聚醯亞胺管。可將魯爾接頭連接於用於注射藥物核心混合物及/或物質之注射器。在一些實施例中，連接於注射器之管可包含PMMA及/或PET。在許多實施例中，管包含抑制治療劑自藥物核心經由管釋放之物質，例如，對流經管之治療劑流大體上不可滲透之物質，以使得治療劑流被引向藥物核心之曝露端。在一些實施例中，例如包含兩個或兩個以上同心藥物核心之藥物核心插入物，管可包含同心管，例如同心聚醯亞胺管，其具有經配置以接收外部藥物核心混合物之外管，及經配置以接收內部藥物核心混合物之內管。在如上文所述之環形藥物核心之情況下，同心管可用以形成環形藥物核心，其具有可在藥物核心基質物質已固化後被移除之內管。

在一些實施例中，可將用於移除藥物核心插入物之長絲嵌入藥物核心中。可使長絲貫穿例如管之鞘，且將混合物注射至管中。隨後固化基質中嵌有長絲之基質物質。

步驟670可製備包含治療劑與例如聚矽氧之基質物質之藥物核心混合物。在一些實施例中，治療劑可包含拉坦前列素、比馬前列素或曲伏前列素中之至少一者。實施例可使用包含二甲基矽氧烷之聚矽氧，例如Med-4011、Med-6385及Med-6380，其中每一者可購自NuSil of Lafayette,CA。在一些實施例中，製備兩種或兩種以上藥物核心混合物，各用於注射分離藥物核心，例如，兩種混合物，一種用於內部藥物核心且一種用於外部藥物核心。

在一特定實施例中，步驟670可製備於聚矽氧中包含拉坦前列素油之包涵體之藥物混合物。治療劑及藥物核心基質物質可在將治療劑與藥物核心基質物質混合之前製備。

治療劑之製備：

拉坦前列素油可以於乙酸甲酯中之1%溶液形式提供。可將適當量之1%溶液置放於盤中。可使用乾燥氮氣流來蒸發溶液直至僅剩拉坦前列素。可將具有拉坦前列素油之盤在真空下置放30分鐘。在一些實施例中，例如使用可以晶體形式用作治療劑之比馬前列素之彼等實施例，可不使用蒸發及真空來製備治療劑。

在使用例如比馬前列素晶體之固體治療劑之一些實施例中，可使治療劑在與基質物質混合之前經研磨且通過篩。在一些實施例中，篩可包含120篩(125μm)及/或170篩(90μm)。與本發明之實施例相關之工作表明，篩可移除極小部分之治療劑且許多實施例將對具有大於可選篩之尺寸之治療劑的包涵體而言可行。在許多實施例中，釋放速率與包涵體之尺寸及/或尺寸分布無關，且釋放速率可與約0.1μm至約100μm之粒子之粒徑無關。在一些實施例中，粒子及/或包涵體之尺寸及/或尺寸分布可用篩、核心之光散射量測、核心之光顯微術、核心之掃描電子顯微術或核心切片之透射電子顯微術中之至少一者來表徵。篩可通常用以產生合意粒徑及/或在與基質混合之前排除非所要粒徑。例示性篩包含細篩網，其僅通過所要尺寸粒子或更小粒子，由此將治療劑限制於更精細藥物粒子。其可用於產生與具有過大粒子者更易於與聚矽氧基質混合之更均質藥物核心及/或藥物粒徑，但粒徑之間仍可保留顯著變化。可使用多種篩。舉例而言，可使用120號篩以便通過之最大粒子直徑為約0.0049吋。170號篩可通過0.0035吋直徑或更小之粒子。70號篩將允許0.0083吋直徑之粒徑通過。篩可視需要串聯使用。

聚矽氧之製備：

例如NuSil 6385之聚矽氧可自製造商於密封容器中獲得。可基於商品組分之批量稱量適當量之聚矽氧。

組合治療劑與聚矽氧：

可基於治療劑於藥物核心基質中治療劑之預定及/或所量測百分比，將例如拉坦前列素之治療劑與聚矽氧組合。可由藥物基質之總重量來確定拉坦前列素與聚矽氧之百分比。藉由稱出適當量之組分，將例如拉坦前列素之治療劑併入聚矽氧中。下式可用於確定治療劑於藥物核心基質中之百分比：

藥物百分比=(藥物重量)/(藥物重量+聚矽氧重量)X 100

對拉坦前列素於聚矽氧中之特定實例而言，拉坦前列素於聚矽氧中之百分比由下式給出：

(20mg拉坦前列素)/(20mg拉坦前列素+80mg聚矽氧)X 100=20%。

使用用於混合聚矽氧之已知方法及設備將例如拉坦前列素之治療劑與聚矽氧組合及混合。在一些實施例中，包含拉坦前列素油之治療劑可形成包含可散射光且呈現白色之包涵體之微乳液。

當使用在約室溫(22℃)下呈液體物理狀態且因此在人體溫度(37℃)下亦呈液體物理狀態之諸如拉坦前列素之治療劑時，可藉由產生液體拉坦前列素小液滴於基質物質中之高分散度之技術將藥劑與基質物質混合，該液體拉坦前列素小液滴在該基質物質中可大體上不可溶。混合技術應提供小液滴於基質物質中之分散液，以使得在進行固化時，液體治療劑以相對小、相對均勻分散之離散小液滴形式存在於固體聚矽氧物質之基質中。舉例而言，混合可包括超聲波處理，亦即，使用諸如由超聲波探針產生之超聲波頻率。探針可經置放以與基質物質及液體治療劑之混合物接觸以製備兩種大體上不混溶物質之緊密混合物。參見(例如)下文之實例12。

步驟672可將治療劑及聚矽氧之混合物注射至管中。可將例如1ml注射器之注射器連接於注射器管及筒體組合件。可將例如MED-6385固化劑之適於聚矽氧之一滴觸媒置放至注射器中，且隨後用聚矽氧及治療劑之未經固化混合物或聚矽氧藥物基質填充注射器。可將仍為足以流動或抽汲之液態之混合物，亦即，未經固化聚矽氧及藥劑之混合物冷卻至低於室溫之溫度。舉例而言，可將混合物冷卻至低於20℃之溫度。舉例而言，可將混合物冷卻至0℃或冷卻至-25℃。用藥物/基質混合物注射聚醯亞胺管直至將管填滿。亦可在用混合物填充或注射鞘之整個過程中將管及相關設備冷卻以維持混合物之低於室溫之溫度。在各種實施例中，在壓力下，例如經由使用高壓泵，用藥物基質混合物填充聚醯亞胺管或鞘。舉例而言，可在至少約40psi壓力下，將藥物/基質混合物，諸如可在已添加有一定量之觸媒部分B之拉坦前列素與MED-6385部分A之混合物中獲得者，抽汲至管中。管可以任何適合速率填充，但較佳速率小於約0.5線性厘米/秒。本發明者相信，在相對高壓頭下相對快速地填充管可降低大體上不混溶拉坦前列素油及聚矽氧單體物質之相分離度，以使得在提供最終聚矽氧聚合產物之聚合("固化")後，拉坦前列素小液滴精細分散於其僅微溶之固體基質中。

固化在NuSil MED-6385之觸媒("部分B")存在下進行，且可在至少約40℃之溫度下、在至少約80%之相對濕度(RH)下或兩者情況下進行。在填充管且夾緊所填充管之末端以防止形成空隙且自管末端損失前驅物物質後，可直接引發固化。

在可在40℃及80% RH下，在約16-24小時內完成之固化後，可自管之末端移除夾鉗，因為聚矽氧完全定型。可隨後將管切割成具有適合長度之部分以用作藥物插入物，例如約1mm之長度。

當在低於室溫之溫度下進行擠壓時，可產生藥劑之小且更均一之包涵體。舉例而言，當藥劑為拉坦前列素(在室溫下為液體)時，在-5℃下擠壓提供顯著更小且更均一之包涵體小液滴。在一實例中，冷擠壓產生包含具有平均直徑為6μm、直徑標準偏差為2μm之拉坦前列素小液滴之聚矽氧基質的藥物核心。相比較而言，在室溫下進行之擠壓產生包含具有平均直徑為19μm、小液滴直徑標準偏差為19μm之拉坦前列素小液滴之聚矽氧基質的藥物核心。顯然，冷擠壓技術相比於室溫下之擠壓提供更小、更均一之包涵體。此又產生藥物在整個核心中更均一之濃度，或含有核心之插入物，其由於劑量均一性得以改良而對醫學應用而言為合意的。

可將聚醯亞胺管之開放端封閉直至聚矽氧開始固化。在使用兩個或兩個以上藥物核心之一些實施例中，可將兩種或兩種以上分離混合物自兩個或兩個以上注射器各自單獨注射。

步驟680固化包含混合物聚矽氧及治療劑之藥物核心基質。使聚矽氧固化(例如)12小時。可控制固化之時間及溫度之量，且可產生經驗資料以確定固化之理想時間及溫度。與本發明之實施例相關之工作表明，核心之聚矽氧物質及藥物負載量，例如治療劑於核心中之百分比，可影響固化之最佳時間及溫度。在一些實施例中，可產生各聚矽氧基質物質及各治療劑之百分比之經驗資料以確定固化所注射混合物之最佳時間量。在藥物核心插入物中使用兩個或兩個以上藥物核心之一些實施例中，可將兩種或兩種以上混合物一起固化以固化插入物之藥物核心。

表1展示根據本發明之實施例，可使用之藥物插入物聚矽氧及相關固化性質。藥物核心插入物基質物質可包括包含二甲基矽氧烷之基質聚合物，諸如MED-4011、MED 6385及MED 6380，其中每一者可購自NuSil公司。基質聚合物可用諸如鉑-乙烯基氫化物固化系統及/或錫-烷氧基固化系統之固化系統來固化，兩種系統均可購自NuSil。在許多實施例中，固化系統可包含市售用於已知物質之已知固化系統，例如具有已知MED-4011之已知鉑乙烯基氫化物固化系統。在表1中所示之一特定實施例中，可將90份MED-4011與10份交聯劑組合，以使得交聯劑構成混合物之10%。具有MED-6385之混合物可包含2.5%之交聯劑，且MED-6380之混合物可包含2.5%或5%之交聯劑。

與本發明之實施例相關之工作提示，聚矽氧物質之固化系統及類型可影響固體藥物核心插入物之固化性質，且可潛在地影響治療劑自藥物核心基質物質之產量。在特定實施例中，用鉑乙烯基氫化物系統固化MED-4011可受高濃度拉坦前列素，例如超過20%拉坦前列素抑制，致使可能不形成固體藥物核心。在特定實施例中，用錫烷氧基系統固化MED-6385及/或MED630可受高濃度，例如20%拉坦前列素輕微抑制。對固化之該輕微抑制可藉由增加固化過程之時間及/或溫度來補償。舉例而言，本發明之實施例可用錫烷氧基系統，使用適當固化時間及溫度，製造包含40%拉坦前列素及60%MED-6385之藥物核心。相似結果可用MED-6380系統、錫烷氧基系統及適當固化時間及/或溫度獲得。在許多實施例中，固體藥物核心形成於相應於管之尺寸之藥物核心中以便形成固體結構，例如固體圓柱體。即使對錫烷氧基固化系統而言具有極好結果，但與本發明之實施例相關之工作提示，可能存在(例如)高於50%拉坦前列素之上限，此時錫-烷氧基固化系統可能會不產生固體藥物核心。在許多實施例中，治療劑包含前列腺素類似物，例如拉坦前列素，在藥物固體藥物核心中，其可為至少約5%，例如約5%至50%之範圍，且可為藥物核心之約20重量%至約40重量%。在藥物核心中使用中至高負載量之治療劑的特定實施例中，藥物核心可在藥物核心中包含約25%至約50%之治療劑，例如，於藥物核心及/或基質物質中包含50%拉坦前列素油。

在一些實施例中，治療劑可包含可(至少潛在地)與固化系統反應之官能基。在一些實施例中，治療劑可包含前列腺素類似物，諸如拉坦前列素、比馬前列素或曲伏前列素，其中每一者可包含可潛在地與鉑乙烯基氫化物固化系統反應之不飽和碳-碳雙鍵。該等不飽和碳-碳雙鍵可與鉑固化乙烯基氫化物系統中之乙烯基相似，且可潛在地經由氫矽烷化反應與乙烯基氫化物固化系統反應。拉坦前列素在一個側鏈中包含不飽和碳-碳雙鍵。比馬前列素及曲伏前列素各包含兩個不飽和碳-碳雙鍵，各側鏈中一個。與本發明之實施例相關之工作指示，前列腺素類似物中之不飽和雙鍵與鉑乙烯基氫化物固化系統之氫矽烷化反應並不顯著降低可用於自藥物核心釋放之前列腺素類似物之量。

在一些實施例中，治療劑可包含前列腺素類似物，諸如拉坦前列素、比馬前列素或曲伏前列素，其中每一者可包含可潛在地與錫烷氧基固化系統反應之羥基。該等羥基可潛在地經由烷氧基縮合反應與烷氧基反應。比馬前列素、拉坦前列素及曲伏前列素各自包含具有三個可潛在地經由烷氧基縮合反應進行反應之羥基之分子。與本發明之實施例相關之工作指示，前列腺素類似物中之羥基與錫烷氧基固化系統之烷氧基縮合反應並不顯著降低可用於自藥物核心釋放之前列腺素類似物之量。與本發明之實施例相關之工作指示，可忽略量之治療劑因凝固而消耗或或以其他方式不可用，因為固體核心之治療劑之萃取資料展示，可自藥物核心萃取出至少95%，例如97%或97%以上之治療劑。

在一些實施例中，聚矽氧物質可包含對固化基質添加剛性之惰性填充劑。與本發明之實施例相關之工作提示，填充物質可增加治療劑之釋放速率。具有填充物質之MED-4011及MED-6385物質可購得。MED-4011物質可包含對固化聚矽氧基質添加剛性之惰性矽石填充物質。MED-4385可包含對固化聚矽氧基質添加剛性之惰性矽藻土填充物質。

惰性填充物質可增加藥物於組分基質之聚矽氧中之濃度，因為填充物質可大體上不吸收治療劑且惰性填充物質可降低聚矽氧於物質藥物核心基質中之分數。在一些實施例中，MED-4385包含約25%矽藻土填充劑及約75%二甲基矽氧烷。在一特定實施例中，藥物核心可包含40%之治療劑及60%之物質。60%之物質(例如MED-4385)相應於45%二甲基矽氧烷基礎聚合物及15%惰性矽藻土填充劑。假定極少治療劑被吸收至惰性填充物質中，40%之治療劑仍含於45%之二甲基矽氧烷基礎聚合物中，致使治療劑於基礎聚合物中之濃度為47%或約50%。因此，治療劑自聚矽氧藥物核心插入物之曝露表面釋放之速率可稍有增加，因為治療劑於基質物質之聚矽氧部分中之濃度可因填充物質之存在而升高。在一些實施例中，藥物核心可包含不具有填充物質之基質物質，以使得例如拉坦前列素油之治療劑構成於固化固體藥物核心中約50%之物質且亦可構成於基礎聚合物中約50%之濃度。

在許多實施例中，核心中包涵體之尺寸及/或尺寸分布可用核心之光散射量測、核心之光顯微術、核心之掃描電子顯微術或核心切片之透射電子顯微術中之至少一者來表徵。步驟680將具有經固化固體基質混合物之聚醯亞胺管切割成預定長度且可將黏接劑塗覆於所切割長度之管之一末端。

在許多實施例中，將基質物質固化以便形成固體藥物核心結構，例如相應於管之形狀之圓柱狀桿，以使得在植入患者中時經切割固體藥物核心之曝露表面大體上保持其形狀。在於藥物核心插入物中使用兩個或兩個以上藥物核心之一些實施例中，可一起切割兩個或兩個以上藥物核心，例如可一起切割同心藥物核心之管及核心。

將藥物插入物切割至一定長度：

可將聚醯亞胺管插入固定件中且切割成具有規定長度之部分。在一些實施例中，可將聚醯亞胺管之經切割部分於真空中置放30分鐘。可在真空後檢測且稱量包含藥物核心插入物之經切割部分聚醯亞胺管，且可記錄重量。

封閉藥物核心插入物之末端：

可將黏接劑塗覆於藥物核心插入物之一末端。黏接劑可以液體形式塗覆且在UV光下固化，例如在UV光下固化5秒。在特定實施例中，黏接劑可包含Loctite 4305 UV黏接劑。在許多實施例中，塗覆於藥物核心插入物之一末端之物質包含對治療劑而言大體上不可滲透之物質，以使得經由覆蓋端釋放治療劑受抑制。對自藥物核心經由覆蓋端釋放之該抑制可使得有效經由相對末端上藥物核心之曝露表面傳遞藥物，以使得將藥物選擇性釋放至標靶組織及/或體液，例如釋放至淚液淚膜。在一些實施例中，可如上文所述將長絲黏結於末端以利於自植入物移除藥物核心插入物。

在一些實施例中，可藉由熱焊接、使管末端收聚閉合及用包含對治療劑而言大體上不可滲透之物質之蓋覆蓋管之末端來封閉末端以抑制治療劑經由蓋釋放。在於藥物核心插入物中使用兩個或兩個以上藥物核心之實施例中，經覆蓋端可覆蓋兩個核心，例如，覆蓋內部圓柱狀核心及外部環形核心。

在一些實施例中，在藥物經由藥物核心流動之情況下，藥物核心之末端可不封閉，或可將末端部分封閉，例如，用具有讓液體流過核心中之通道之開口的蓋來封閉，而蓋之周邊覆蓋核心之環形末端。

在一些實施例中，與封閉端相對之曝露端可如上文所述經成形以增加曝露端之表面積。在一些實施例中，可將具有與銳利鉛筆尖端相似之銳利尖端之錐體插入曝露表面中以使曝露表面凹下具有增加表面積之反轉錐體形狀。在一些實施例中，曝露端可捲曲以降低表面積。

圖6F展示根據圖6A之方法600，最終裝配之方法690。步驟692將藥物核心組件插入淚管塞.中之通道中。步驟694包裝在通道中具有藥物核心插入物之淚管塞。步驟696將經包裝塞及藥物核心插入物滅菌。步驟698發行產品。

步驟692將藥物核心插入例如淚管塞之植入物中。藥物核心可在插入之前經檢驗且可為插入步驟之部分。檢驗可包含目測檢驗以確保包含經切割管之套管經完全填充而在聚矽氧基質中無空隙或外來粒子，聚矽氧充足且長度與聚醯亞胺管相同，包含氰基丙烯酸酯之黏接劑完全覆蓋管之一末端，且管為恰當長度。可將構成淚管塞之藥物插入物及植入物裝入藥物插入工具及固持固定件中。可使用藥物插入工具上之柱塞將藥物插入物裝入植入物孔或通道中。可移除藥物插入物插入工具。可檢驗構成淚點塞之植入物以驗證藥物核心插入物完全位於孔中，藥物核心插入物在淚管塞凸緣之表面下方且不存在對植入物/藥物核心組合件之可見損壞。步驟694包裝具有插入通道中之藥物核心之淚管塞。

淚管塞可用已知包裝及方法來包裝，例如使用內部小袋、外部聚酯薄膜小袋、小袋密封器、氬氣及充氣針(inflation needle)。在特定實施例中，將各包含具有藥物核心插入物之淚管塞植入物之兩個完成的藥物傳遞系統置放於內部小袋中且密封於內部小袋中。將經密封內部小袋置放於外部小袋中。外部小袋可延伸超過小袋密封器元件約1/4。可將25號規格針在氬氣流動下插入小袋中且處於密封元件下方。可夾緊密封器元件且使包裝膨脹。可移除氬流針且重複密封操作。可藉由輕輕在氬填充小袋上按壓以檢查漏氣來檢驗包裝。若偵測到漏氣，則可移除內部小袋且將其再包裝於新聚酯薄膜外部小袋中。

步驟696可將經包裝塞及藥物核心插入物用已知滅菌方法滅菌，例如使用來自Nutek Corporation(Hayward,CA)之市售電子束(e-beam)。

步驟698可根據最終測試及發行程序來發行產品。

應瞭解，根據本發明之一些實施例，圖6A至6E中說明之特定步驟提供製造具有藥物核心插入物之栓塞之特定方法。步驟之其他順序亦可根據替代實施例來執行。舉例而言，本發明之替代實施例可以不同順序執行上文所概述之步驟。此外，圖6A至6E中說明之個別步驟可包括多個子步驟，其可在對個別步驟適當時以各種順序執行。此外，視特定應用而定，可添加或移除額外步驟。一般技術者將認識到許多變化、修改及替代形式。

實例 實例1 拉坦前列素藥物核心溶離資料

已製造具有0.006吋、0.012吋及0.025吋之不同截面尺寸及於聚矽氧基質中藥物濃度為5%、10%及20%之如上所述之藥物核心。該等藥物核心可由注射器管及筒體組合件、混合拉坦前列素與聚矽氧及將混合物注射至切割成所要長度且密封之聚醯亞胺管中來製得。藥物核心之長度為約0.80至0.95mm，對直徑0.012吋(0.32mm)而言，其對於5%、10%及20%之濃度分別相應於約3.5μg、7μg及14μg之藥物核心中之總拉坦前列素含量。

注射器管及筒體組合件。1.取具有三種不同直徑0.006吋、0.0125吋及0.025吋之聚醯亞胺管。2.將具有不同直徑之聚醯亞胺管切割成約15cm長度。3.將聚醯亞胺管插入注射器配接器中。4.將聚醯亞胺管黏接結合至魯爾接頭(luer)配接器(Loctite，低黏度UV固化)中。5.修整組合件之末端。6.使用蒸餾水且隨後用甲醇清潔筒體組合件且將其在烘箱中在60℃下乾燥。

混合拉坦前列素與聚矽氧。製備拉坦前列素。拉坦前列素係以於乙酸甲酯中之1%溶液形式提供。將適當量之溶液置放於盤中且使用氮氣流，蒸發溶液直至僅剩餘拉坦前列素。將具有拉坦前列素油狀物之盤置放在真空下歷時30分鐘。將拉坦前列素與聚矽氧組合。製備於聚矽氧Nusil 6385中之三種不同濃度之拉坦前列素(5%、10%及20%)，且將其注射至不同直徑(0.006吋、0.012吋及0.025吋)之管中以產生3X 3基質。以藥物基質之總重量計，確定拉坦前列素與聚矽氧之百分比。計算：拉坦前列素重量/(拉坦前列素重量+聚矽氧重量)X 100=藥物百分比。

注射管。1.將筒體及聚醯亞胺管組合件插入1ml注射器中。2.在注射器中添加一滴觸媒(MED-6385固化劑)。3.用清潔空氣自聚醯亞胺管逼出過量觸媒。4.用聚矽氧藥物基質填充注射器。5.用藥物基質注射管直至管被填充或注射器柱塞變得難以推動。6.封閉聚醯亞胺管之遠端且維持壓力直至聚矽氧開始固化。7.使其在室溫下固化12小時。8.置放於真空下30分鐘。9.將管置放於適合尺寸之修整夾具(經內部製備以固持不同尺寸之管)中且將藥物插入物切割至一定長度(0.80-0.95mm)。

測試。溶離研究(活體外)。1.每個離心管置放10個具有相同尺寸及相同濃度之栓塞且向其中添加1.5ml之pH 7.4緩衝溶液。2.適當時間後，將溶劑改變為新鮮pH 7.4緩衝液。3.使用Sunfire C18、3mm x 10mm管柱(Waters Corporation,Milford,MA)，用PDA偵測器2996在210nm下進行溶離劑之HPLC。對於梯度溶離使用乙腈及水混合物。在每一分析前後，使用具有精確稱量濃度之拉坦前列素之內部標準進行內部校準。4.對具有不同濃度之拉坦前列素之不同尺寸管，計算每個裝置每天釋放之藥物之量。5.繪製第1天及第14天的溶離速率相對面積及濃度之圖。

圖7A及7B分別展示，第1天及第14天，0.006、0.012及0.025吋之三種核心直徑及約5%、11%及18%之三種拉坦前列素濃度的拉坦前列素溶離資料。相對於濃度百分比繪製每天以奈克數(ng)計之拉坦前列素的溶離速率之圖。該等資料展示，在兩個時期，溶離速率略微取決於濃度且強烈地取決於曝露表面積。在第1天，0.006吋、0.012吋及0.025吋直徑核心分別釋放約200ng、400ng及1200ng之拉坦前列素，證明所釋放拉坦前列素之量隨藥物核心曝露表面積之尺寸增加而增加。對各管直徑而言，使用最小平方回歸線比較所釋放拉坦前列素之量與藥物核心中藥物之濃度。對0.006、0.012及0.025吋藥物核心而言，回歸線之斜率分別為11.8、7.4及23.4。該等值表明，使核心中拉坦前列素藥物之濃度加倍並未使拉坦前列素自核心之溶離速率加倍，其與懸浮於藥物核心基質中之拉坦前列素小液滴及藥物核心基質經溶解於其中之拉坦前列素實質飽和相一致，如上文所述。

在第14天，0.006吋、0.012吋(0.32mm)及0.025吋直徑核心分別釋放約25ng、100ng及300ng之拉坦前列素，證明所釋放拉坦前列素之量在延長之時期，隨藥物核心曝露表面積之尺寸增加而增加，且所釋放拉坦前列素之量略微取決於核心中治療劑之濃度。對各管直徑而言，使用最小平方回歸線比較所釋放拉坦前列素之量與藥物核心中之藥物濃度。對0.006、0.012及0.025吋藥物核心而言，回歸線之斜率分別為3.0、4.3及2.2。對0.012及0.025吋核心而言，該等值表明使核心中拉坦前列素藥物之濃度加倍並未使拉坦前列素自核心之溶離速率加倍，其與懸浮於藥物核心基質中之拉坦前列素小液滴及藥物核心基質經溶解於其中之拉坦前列素實質飽和相一致，如上文所述。然而，對0.006吋直徑核心而言，在最初核心中之量與在第14天所釋放藥物之量之間存在近似一級關係，其可能因核心中拉坦前列素藥物小液滴之耗盡而引起。

圖7D及7E分別展示根據本發明之實施例，對在第1天及第14天如圖7A及7B拉坦前列素中之三種核心直徑及三種濃度而言，溶離速率對藥物核心之曝露表面積之依賴性。相對於如由藥物核心之直徑所確定以mm²計的藥物核心之曝露表面積繪製每天以奈克數(ng)計之拉坦前列素的溶離速率之圖。該等資料證明，在第1天及第14天，溶離速率略微取決於核心中之藥物濃度，且強烈地取決於曝露表面積。0.006吋、0.012吋及0.025吋直徑核心之曝露表面積分別為約0.02、0.07及0.32mm²。在第1天，0.02、0.07及0.32mm²核心分別釋放約200ng、400ng及1200ng之拉坦前列素，證明所釋放拉坦前列素之量隨藥物核心曝露表面積之尺寸增加而增加。對藥物核心中治療劑之各濃度而言，使用最小平方回歸線比較所釋放拉坦前列素之量與藥物核心之曝露表面積。對5.1%、11.2%及17.9%藥物核心而言，回歸線之斜率分別為2837.8、3286.1及3411.6，且R2係數分別為0.9925、0.9701及1。在第14天，0.02、0.07及0.32mm²核心分別釋放約25ng、100ng及300ng之拉坦前列素，證明所釋放拉坦前列素之量隨藥物核心曝露表面積之尺寸增加而增加。對5.1%、11.2%及17.9%藥物核心而言，回歸線之斜率分別為812.19、1060.1及764.35，且R2係數分別為0.9904、0.9924及0.9663。該等值表明，拉坦前列素自核心之溶離速率隨藥物核心之表面積線性增加，其與可控制曝露表面積之藥物鞘相一致，如上文所述。拉坦前列素溶離對藥物核心中濃度之弱依賴性係與懸浮於藥物核心基質中拉坦前列素之小液滴及藥物核心基質經溶解於其中之拉坦前列素實質飽和相一致，如上文所述。

圖7C分別展示根據本發明之實施例，在5、10及20%之濃度及3.5、7及14μg之藥物重量下，來自0.32mm直徑、0.95mm長藥物核心之拉坦前列素溶離資料。如上文所述製造藥物核心。繪製0至40天每天以ng計之溶離速率之圖。自約第10天至第40天，14μg核心展示每天約100ng之速率。自第10天至第20天，7μg核心展示可比速率。該等資料係與懸浮於藥物核心基質中拉坦前列素之小液滴及藥物核心基質經溶解於其中之拉坦前列素實質飽和相一致，如上文所述。

表2展示各藥物濃度之預期參數。如圖7C中所示，緩衝鹽水溶離系統中之活體外結果展示，視藥物之初始濃度而定，栓塞最初每天溶離約500ng拉坦前列素，在7-14天內快速下降至約100奈克/天。

在許多實施例中，藥物核心之持續時間可基於藥物原始量之約10%保留在藥物插入物中，例如在溶離速率變平且在約100奈克/天下保持大體上恆定之情況下的計算時間來確定。

實例2 環孢黴素藥物核心溶離資料

製成具有濃度為21.2%之環孢黴素之如實例1中所述之藥物核心。圖8A展示根據本發明之實施例，環孢黴素自藥物核心溶離至不具有界面活性劑之緩衝溶液中及具有界面活性劑之緩衝溶液中之溶離概況。如上文所述製備緩衝溶液。具有界面活性劑之溶液包括95%緩衝液及5%界面活性劑，來自Dow Corning,Midland MI之UP-1005超純液體。與本發明之實施例相關之工作指示，在至少一些情況下，可活體外使用界面活性劑以原位模擬眼睛之溶離，因為眼睛可在淚膜中包括天然界面活性劑，例如界面活性劑蛋白質D。環孢黴素溶離至界面活性劑中之溶離概況在第30天至第60天為每天約50至100ng。來自例如10位患者之患者群體之眼淚的經驗資料可經量測且用於以適當量之界面活性劑改進活體外模型。如用改良活體外模型所確定，可對應於人類眼淚界面活性劑改變藥物核心基質。可對應於人類淚膜界面活性劑以多種方式改變藥物核心，例如，如上文所述，適當時使用增加之曝露表面積及/或添加劑以增加溶解於核心中之環孢黴素藥物之量，以使來自核心之溶離增加至治療含量。

實例3 比馬前列素塊溶離資料

製備已知直徑為0.076cm(0.76mm)之1%比馬前列素的塊體樣本。各樣本之高度由樣本之重量及已知直徑確定。

計算高度在0.33cm至0.42cm之範圍內。各塊體樣本之各末端之曝露表面積為約0.045cm²，對0.42及0.33cm樣本而言分別提供0.019cm³及0.015cm³之體積。在無藥物鞘之情況下自高度及直徑計算出之樣本的曝露表面積為約0.1cm²。評估三種調配物：1)聚矽氧4011、1%比馬前列素、0%界面活性劑；2)聚矽氧4011、1%比馬前列素、約11%界面活性劑；及3)聚矽氧4011、1%比馬前列素、約33%界面活性劑。將對具有調配物1、2及3之塊體樣本量測出之溶離資料正規化為每天每個裝置之ng數(ng/裝置/天)，假定塊體裝置之表面積為0.1cm²且臨床裝置之表面積為0.00078cm²(直徑0.3mm)。圖9A展示根據本發明之實施例，在假定裝置之末端曝露表面直徑為0.3mm之情況下，具有1%比馬前列素之聚矽氧之塊體樣本的經100天每天每個裝置以ng數計之正規化溶離概況。正規化溶離概況為每天約10ng。資料展示，對調配物中之每一者而言，約10天至約90天大致為零級釋放動力學。該等資料係與懸浮於藥物核心基質中之比馬前列素粒子及藥物核心基質經溶解於其中之比馬前列素實質飽和相一致，如上文所述。可使用具有藥物核心鞘及曝露於眼淚之核心之成形曝露表面的相似調配物以如上文所述增加曝露表面積且歷經延長時期以治療量傳遞藥物。

在一些實施例中，核心可包含0.76mm直徑核心，其具有0.76mm之曝露表面直徑，相應於0.0045cm²之曝露表面積。核心可如上所述經鞘覆蓋以界定核心之曝露表面。基於上文之塊體樣本資料，該裝置之正規化溶離概況為具有0.3mm直徑曝露表面區域之裝置之溶離概況的約6倍(0.0045cm²/0.00078cm²)。

因此，可在約90天之時期內獲得溶離速率為每天約60ng之零級溶離概況。若使曝露表面積增加至約0.0078cm²，例如，在如上文所述之許多曝露表面形狀之情況下，則在約90天之時期內零級溶離速率為約每天100ng。濃度亦可自1%增加。可用拉坦前列素獲得相似溶離概況。

實例4 拉坦前列素溶離資料

如上文實例1中所述，用拉坦前列素及聚矽氧4011、6385及/或NaCl製造藥物核心。如下製備四種調配物：A)聚矽氧4011、約20%拉坦前列素及約20% NaCL；B)聚矽氧4011、約20%拉坦前列素及約10% NaCl；C)聚矽氧4011、約10%拉坦前列素及約10% NaCl；及D)聚矽氧6385、約20%拉坦前列素。

圖10A展示根據本發明之實施例，對於拉坦前列素之四種調配物而言，拉坦前列素自核心溶離之概況。結果展示每天每個裝置約300ng之初始速率，經3週(21天)其降至每天每個裝置約100ng。所示結果係關於非滅菌藥物核心而言。相似結果已用拉坦前列素之滅菌藥物核心獲得。該等資料係與懸浮於藥物核心基質中拉坦前列素之小液滴及藥物核心基質經溶解於其中之拉坦前列素實質飽和相一致，如上文所述。

實例5 與交聯相關聯之藥物釋放

圖11A展示根據本發明之實施例，物質及交聯對具有20%拉坦前列素之藥物核心之溶離之影響。如上文所述，用如圖6E及表1中之製造方法製造藥物核心。藥物核心包含4011聚矽氧、具有2.5%交聯劑之6385聚矽氧、具有2.5%交聯劑之6380及具有5%交聯劑之6380。所有樣本中之治療劑包含約20%拉坦前列素。在所有時間點，具有5%交聯劑之6380物質提供最低溶離速率。因為具有5%交聯劑之6380物質以比具有2.5%交聯劑之6385物質低之速率溶離，交聯劑增加及伴隨之交聯增加似乎降低溶離速率。在第1、4、7及14天，具有2.5%交聯劑之6385物質提供最高溶離速率。在第1、4、7及14天，具有2.5%交聯劑之6380物質具有比6385物質稍低之溶離速率。6385及6380物質比不包括填充物質之4011物質溶離得快。4011、6380及6385物質包含作為基礎聚合物之二甲基矽氧烷。如上文所述，6385物質包含矽藻土填充物質，且6380物質包含矽石填充物質，基於上文之溶離速率，此表明惰性填充物質可增加溶離速率。

實例6 藥物濃度對拉坦前列素溶離之影響

圖11B展示根據本發明之實施例，藥物濃度對拉坦前列素溶離之影響。如上文所述，用如圖6E及表1中之製造方法製造藥物核心。藥物核心包含具分別有5、10、20、30及40%拉坦前列素之6385物質。所有樣本中之錫-烷氧基固化系統之量為2.5%。在所有時期，拉坦前列素之釋放微弱地取決於拉坦前列素之濃度，其中40%拉坦前列素物質以最高速率溶離且5%拉坦前列素以最低速率溶離。在第7天，所有樣本之溶離速率下降至低於每天500ng且其後持續以治療含量釋放。

實例7 覆蓋藥物核心插入物之一末端之影響

圖11C展示根據本發明之實施例，覆蓋藥物核心插入物之一末端之影響。如上文所述，用如圖6E及表1中之製造方法製造藥物核心。藥物核心包含具有20%拉坦前列素之6385物質。量測如上所述之切割管之溶離速率，其中各切割管之兩個末端打開，稱為兩末端開口。量測如上所述一末端曝露且一末端經uv固化Loctite覆蓋(稱為一末端開口)之切割管之溶離速率。為進行比較，展示除以2之具有兩末端開口之藥物核心插入物的溶離速率，稱為"兩末端開口/2"。在所有時間點兩末端開口/2值極接近於一末端開口資料，此表明用對治療劑大體上不可滲透之黏接劑物質覆蓋藥物核心插入物之一末端可抑制治療劑自藥物核心之釋放，以使得藥物有效地經由管之開口端上藥物核心之曝露表面傳遞。

實例8 螢光素之溶離及界面活性劑對螢光素溶離之影響

圖12A展示根據本發明之實施例，螢光素之溶離及界面活性劑對螢光素溶離之影響。螢光素之溶離資料展示用於許多治療劑之持續釋放之上述藥物核心及製造方法之靈活性，該等治療劑包括水溶性及水不溶性治療劑及相對低分子量及高分子量治療劑。螢光素具有332.32g/mol之分子質量，可溶於水，且可用作自眼睛釋放之釋放水溶性治療劑之模型。與本發明之實施例相關之工作指示，分子量及於水中之溶解性可各自影響藥物自固體藥物核心基質之釋放速率。舉例而言，較低分子量可增加穿過固體基質物質之擴散，亦即穿過聚矽氧之擴散，致使低分子量化合物可更快速釋放。又，於水中之溶解性亦可影響藥物之釋放速率，且在一些情況下，藥物之水溶性增加可增加自固體藥物核心基質，(例如)經由自固體基質物質輸送至諸如淚液之體液的釋放速率。根據該等實施例，分子量比螢光素高且水溶性比螢光素低之治療劑，例如如上所示之環孢黴素及前列腺素，可以較低速率自固體核心釋放。界面活性劑亦可影響治療劑自藥物核心釋放至周圍身體組織及/或例如淚膜液之體液中之速率。

所測試之各藥物核心包含MED 4011聚矽氧。在一實施例中，藥物核心調配物1210包含9%界面活性劑及0.09%螢光素。展示藥物核心調配物1210之溶離速率之指數擬合1212。在另一實施例中，藥物核心調配物1220包含16.5%界面活性劑及0.17%螢光素。展示藥物核心調配物1220之溶離速率之指數擬合1222。在另一實施例中，藥物核心調配物1230包含22.85%界面活性劑及0.23%螢光素。展示藥物核心調配物1230之溶離速率之指數擬合1232。在不具有界面活性劑之實施例中，藥物核心調配物1240包含0%界面活性劑及0.3%螢光素。展示藥物核心調配物1240之溶離速率之指數擬合1242。

用包含以下物質之關鍵調配物製造藥物核心：聚矽氧界面活性劑"190 Fluid"(Dow Corning)；界面活性劑混合物："190 F1uid"+螢光素；聚矽氧(NuSi1)：MED 4011部分A、MED 4011部分B；離心管；3mL注射器；20ga.針；0.031吋內徑鐵氟龍管(Teflon Tube)；及緩衝液。

關鍵參數包括：製備2.5g聚矽氧界面活性劑及0.025g螢光素之混合物；製備含有3.5g部分A及0.37g部分B(10：1比率)之Nusil MED 4011之聚矽氧組合物；製備四(4)個各具有0.5g聚矽氧及如下不同界面活性劑混合物重量之離心管：A.0.05g界面活性劑混合物：9%界面活性劑、0.09%螢光素；B.0.1g界面活性劑混合物：16.5%界面活性劑、0.17%螢光素；C.0.15界面活性劑混合物：22.85%界面活性劑、0.23%螢光素；D. 0.0015g螢光素：0%界面活性劑、0.3%螢光素；使用注射器及針將四種調配物中之每一者注射至各別鐵氟龍管中；在140℃下，在烘箱中將經注射管固化45分鐘；將各管切割成長度為4mm之3段；且將各切割段浸沒於含有0.3mL緩衝液之離心管中。

資料收集包含：在時間點24、48、72、192及312小時收集樣本；提交各樣本用於UV光譜分析；藉由使用鐵氟龍管之尺寸(長度4mm，內徑0.031吋)將各溶離速率自μg/mL/hr轉換成μg/cm²/hr；將溶離速率相對於時間之資料繪圖以比較各界面活性劑混合物調配物之速率。

如表4中所示，分析包含將各溶離速率之趨勢線擬合成指數曲線。

表4之趨勢線方程式指示以下內容：資料將實驗曲線與0.8785至0.9554之R2值良好擬合。趨勢線方程式展示-1.0711至-1.3706之指數係數。溶離速率隨界面活性劑含量增加而增加。不管螢光素之相對相似量，樣本C與D之間均存在溶離速率之顯著增加-其證明，將界面活性劑添加至聚矽氧基質中顯著影響水溶性化合物之溶離速率。樣本A之溶離速率可比於樣本D之彼溶離速率，即使樣本A僅含有三分之一量之螢光素。其亦證明溶離速率可藉由將界面活性劑添加至聚矽氧基質中來影響。

儘管-1.0711至-1.3706之趨勢線方程式指數係數與一級釋放一致，但資料包括初始48小時時期，此時觀察到螢光素自核心之快速釋放。在一些實施例中，例如，在耐受短時期之高含量且可在眼睛上產生加速效應時，該初始2至3天以高含量傳遞治療劑之洗脫時期接著以治療含量持續釋放之時期可為有益的。與本發明之實施例相關之工作提示，在48小時後，溶離資料可更接近於零級，例如在約零級至約一級之範圍內。在一些實施例中，釋放治療劑之含量可(例如)如上所述隨藥物核心之曝露表面積降低而降低，以在治療含量下釋放藥物歷時持續時期。

實例9 滅菌對治療劑溶離之影響

與本發明之實施例相關之工作提示，在滅菌過程中產生之基團可交聯藥物核心基質物質以抑制治療劑自藥物核心基質物質之初始釋放速率。在使用電子束滅菌之特定實施例中，該交聯可限於藥物核心基質之表面及/或表面附近。在一些實施例中，已知聚酯薄膜袋可經電子束穿透以將藥物核心之表面滅菌。在一些實施例中，可使用實現滅菌之其他滅菌技術，例如γ射線滅菌，且滅菌不限於藥物核心之表面且完全及/或均一地穿透藥物核心物質。

合成藥物核心且如上文所述，在聚酯薄膜包裝中電子束滅菌。圖13A展示滅菌及非滅菌藥物核心之溶離。滅菌及非滅菌藥物核心各包含如上文所述合成之於6385中之20%拉坦前列素。將藥物核心電子束滅菌且如上文所述量測溶離速率。滅菌及非滅菌藥物核心分別在第一天展示約450及1400奈克/天之溶離速率。

在第4天及第7天，滅菌及非滅菌藥物核心展示約400奈克/天之相似溶離速率。在第14天，滅菌及非滅菌藥物核心分別展示200及約150奈克/天之溶離速率。該等資料表明，滅菌可降低治療劑之初始釋放或快速釋放，且可使用滅菌來提供治療劑之更均一釋放速率，例如在與上文所述之實施例組合時。

實例10 鹽對治療劑溶離之影響

與本發明之實施例相關之工作提示，例如氯化鈉之已知鹽可影響自藥物核心之溶離速率。

圖14A展示鹽對治療劑溶離之影響。如上文所述製造包含20%比馬前列素(BT)及包含NuSil 6385之聚矽氧藥物核心基質之藥物核心。製造具有0%、10%及20%鹽濃度之藥物核心。在第1天，對20%、10%及0%而言，藥物核心分別展示約750奈克/天、每天400ng及每天約100ng之溶離速率。在至2週之所量測所有時期，20%鹽資料展示最高溶離速率且0%鹽資料展示最低溶離速率。該等資料表明，可將例如諸如氯化鈉之許多已知鹽之鹽添加至基質中以增加治療劑溶離速率之等級。

實例11 自藥物核心萃取治療劑以測定治療劑產率

如上文所述合成包含MED-6385及20%及40%拉坦前列素之藥物核心插入物。將各藥物核心稱重且使用對藥物管及黏接劑重量之校正確定固體藥物核心物質之重量。如上文所述，基於藥物核心物質之重量及藥物核心物質中治療劑之百分比確定存在於各樣本中之治療劑之量。用乙酸甲酯之1ml等分試樣自藥物核心萃取治療劑。使用逆相梯度HPLC，在210nm處進行光學偵測及峰積分量測各樣本之治療劑於溶液中之濃度。對6個具有20%拉坦前列素之藥物核心及4個具有40%拉坦前列素之藥物核心進行量測。對20%樣本而言，拉坦前列素之平均萃取率為104.8%，標準偏差為約10%。對40%樣本而言，拉坦前列素之平均萃取率為96.8%，標準偏差為約13%。

實例12 高壓填充

使用兩部分聚矽氧調配物(MED6385，Nusil Technologies)來製備含有拉坦前列素之複合樹脂，其用以填充一段聚醯亞胺鞘。含有聚合聚矽氧之鞘在基質中併有以最大直徑小於約25μm之小液滴形式存在之離散拉坦前列素域。進行若干實驗。

使用注射器將MED6385聚矽氧調配物之部分A與0.43μL之部分B(亦即錫觸媒)混合，以經30分鐘使聚合物部分凝聚。隨後，將37mg彼物質與0.14μL額外觸媒及13mg拉坦前列素之預混合溶液混合，且彼混合物可進一步藉由超聲波處理使用超聲探針來混合。將所得混合物轉移至連接於HP7x注射器配接器之注射器針，該配接器連接於EFD泵，該泵又連接於壓縮空氣系統且傳遞壓力設定為40psi。隨後將聚矽氧-拉坦前列素混合物向下擠出至一定長度(10cm)聚醯亞胺管(IWG High Performance Conductors,Inc.)中。當黏性混合物到達聚醯亞胺管之底部時，在管之底部及與注射器配接器連接之頂部應用夾鉗，隨後釋放壓力且移除管部分。將管之夾緊部分置放於濕度腔室(Thunder Scientific)中以在40℃及80%相對濕度(RH)下固化約16-24小時。

為將含有含拉坦前列素之新固體基質之經填充聚醯亞胺管加工成個別藥物插入物，隨後用夾具及刀片將經填充前驅鞘切割成1mm區段。隨後用Loctite 4305 UV Flash固化黏接劑密封各1mm區段之一末端，且使用Loctite UV棒加以固化。此時，各區段備用於插入適於接收插入物、末端向內密封之淚管塞(Quintess)中。

結果

含有經固化基質之鞘，亦即，經填充前驅鞘之掃描電子顯微照片以所指示放大率展示於圖15A-D中。將插入物在低溫下切片。圖15A及15B分別展示在40℃(A)或25℃(B)下進行擠壓之插入物核心。

實例13

在注射過程期間，將混合物及填充聚醯亞胺鞘中所涉及之相關設備之溫度保持在各種溫度下。其中所使用之溫度為稍高溫(40℃)、近室溫(25℃)及低於室溫之溫度，諸如0℃、-5℃及-25℃。在該實例中提供低室溫注射程序。

製造拉坦前列素/福矽氧混合物

聚矽氧調配物(MED6385)為兩部分系統。部分A含有聚矽氧及交聯劑，而部分B含有促進交聯之錫觸媒。以200:1(部分A：部分B)之最終比率組合兩個部分。將所需量之拉坦前列素、MED6385部分A及B稱量於載玻片上且使用塑膠小型刮勺混合約2分鐘。製備50mg欲擠出之混合物所需之組分的重量或體積呈示於下表中。

擠壓進聚醯亞胺管中

製備注射器擠壓系統

使15cm部分穿過塑膠魯爾接頭適配器且使用Loctite 4304UV快速固化黏接劑在適當位置膠合(圖2)。藉由切割柱塞沖洗件(plunger flush)之尖端修改1mL注射器(Henke Sass Wolf NORMJect)。將先前裝配之管/適配器件插入注射器桶中，且使其穿過魯爾接頭出口且將其適當裝配。

擠壓

完成聚矽氧/拉坦前列素混合後，將混合物加載於注射器擠壓系統之桶中。插入柱塞且移除過量空氣。隨後注射器準備加載至經冷卻擠壓設備中。設備為於管式衛生焊接熱交換器中之全不鏽鋼夾套管且包括由熱交換器之冷卻劑側內之線圈內部冷卻的氣體淨化器。冷卻系統之操作溫度設定點應為-10℃。熱交換器內部之溫度在聚醯亞胺管之可用長度範圍內應始終為+/-2.5℃。在插入注射器及管之前，應確認冷卻系統之穩態溫度。

設定後，啟動EFD且將聚矽氧拉坦前列素混合物向下擠出聚醯亞胺管之長度。在混合物到達管之底部後，可對其加以目測偵測。將包括管之注射器自冷卻系統快速移除。藉由用刀片切割管來移除注射器；隨後夾緊該管之兩個末端。

固化

將管之夾緊部分置放於濕度腔室(Thunder Scientific)中以在40℃及80%RH下固化約16-24小時。

結果

含有經固化基質之鞘(亦即經填充前驅鞘)之掃描電子顯微照片以所指示放大率展示於圖15A-D中。將插入物在低溫下切片。圖15C及15D展示分別在0℃及-25℃下進行之擠壓之結果。可將其與在環境溫度(25℃)下或環境溫度以上(40℃)進行之圖15A及15B相比較。

平均包涵體直徑及其標準偏差之量測如下所示：冷擠壓(-5℃)：0.006±0.002mm(n=40個包涵體)，室溫(22℃)：0.019±0.019mm(n=40個包涵體)，

每1mm自經填充前驅管分割(刀片)之部分(核心)的平均拉坦前列素含量(μg)之量測如下所示：冷擠壓(-5℃)：20.9±0.5(平均±SD)RSD=2.4室溫(22℃)：20.2±1.9(平均±SD)RSD=9.4

其他實施例

雖然上文主要參考眼睛之治療加以描述，但本文中所述之藥物釋放結構之實施例亦可應用於治療多種組織以治療一定範圍之不同疾病病況。在一些實施例中，該等結構可用於治療劑之全身性及/或(更通常)局部化溶離以治療癌症。在用於化學療法之實施例中，基質可經配置以釋放取決於原發性腫瘤類型之治療性混合物。使用局部傳遞可尤其對外科手術後治療腫瘤部位有益，且可幫助使副作用及對身體健康組織之伴隨損害最小。在一些實施例中，可治療乳房腫瘤之乳房腫瘤切除術及/或前列腺癌症之手術治療。在許多實施例中，藉由將基質定位於所靶向腫瘤中及/或相鄰於所標靶腫瘤定位來靶向腫瘤。在一些實施例中，植入物可包含放射性藥劑以與治療劑組合治療腫瘤。

其他替代性實施例可促進治療劑至患者之耳朵組織中、口腔中、尿道中、皮膚中、膝關節(或其他關節)中或其類似物中之溶離。可治療之關節病狀包括關節炎及其他關節疾病，且可使用之治療劑可包含(例如)至少一種COXII抑制劑、NSAID及/或其類似物。NSAID及COXII抑制劑之該局部使用可降低與該等化合物之全身性使用相關之風險。在一些實施例中，基質可包含如葡糖胺之營養補充物以在關節之局部組織中及/或關節附近實現正面生理反應。用於將治療劑溶離至椎間關節中或相鄰於椎間關節溶離之植入物可尤其有利。相似(或其他)解痛劑、抗生素、抗微生物劑及/或其類似物亦可包括在用於將一或多種治療劑溶離至局部外傷中之植入物中。植入物(視需要具有衍生自上文所述之淚管植入物之結構的植入物)可允許使一或多種治療劑溶離至鼻腔中。該等鼻植入物與上文所述之淚管植入物之間的改變或差異可包括提供使加藥淚液受控釋放穿過淚小管內腔之通道。替代性鼻組織結構可在總體形式上相當不同，視需要包括多種已知鼻腔藥物釋放形狀中之任一者，但視需要利用上文所述之藥物核心或其他藥物釋放結構中之一或多個態樣以供長期釋放一或多種適當治療劑。

其他替代性實施例可應用於化妝品用途。舉例而言，該等用途包括投與前列腺素以增強眼睫毛生長。

雖然例示性實施例已以實例方式且出於清楚瞭解之目的在一定程度上加以詳細描述，但熟習此項技術者應認識到，可使用多種修改、改適及改變。舉例而言，可使用多種傳遞機構，且各裝置實施例可經改適以包括其他實施例之特徵或物質，且其他多種特徵或多種物質可在單一裝置中使用。因此，本發明之範疇可僅由隨附申請專利範圍加以限制。

2．．．眼睛

3．．．角膜

4．．．角膜

5．．．晶狀體

6．．．虹膜

7．．．視網膜

7F．．．中央凹

8．．．鞏膜

9．．．結膜層

10．．．上淚小管

10a、12a．．．壺腹

10V、12V．．．垂直位置

11．．．上淚點

12．．．下淚小管

13．．．下淚點

14．．．淚囊

15．．．接面

17．．．內眥

100、102、104、106、180、200、202、204、206、230、240、250、254、256、258、259、1800、1900、2220、2300、2400、2500、3100．．．持續釋放植入物

110、112、114、116、118、210、214、216、232、242、266、269、320、420、474、510、1720、2000、2210、2810、2820、2830、2840．．．藥物核心

112A．．．第一組件

112B．．．第二組件

112C．．．通道

120、124、126、128、220、222、224、226、234、244．．．鞘體

270、272、274、276、278、279、410、472、520、570、1820、1920、2020、2220、2320、2420、2920、3020、3120124R、276P、312、316．．．突起

130、289、330、460、482、530、820、1730．．．保留結構

132．．．線圈保留結構

134．．．包含支柱之保留結構

136．．．籠式保留結構

140、188．．．閉合元件

150．．．鞘體部分

150B．．．球形尖端

160、324、424．．．包涵體

170．．．基質

182、212、260、262、264、268．．．核心

182A．．．曝露凸起表面區域

184．．．鞘

186．．．限流保留結構

210A．．．環形表面

210B．．．圓柱形表面

210C．．．末端表面

210E、260A、262A、264A、268A、326、422、494S、496S．．．曝露表面

212A、214A、216A．．．曝露表面區域

214D．．．直徑

216F．．．間隔分離指狀物

216I、268I．．．缺口

220A、2150．．．開口

224A．．．環形末端部分

232A．．．凹下齒狀表面

242A．．．凹下表面

242C、262C、264C、260C、456、476、486．．．通道

252、450、480、500、800、830、2145、2700'、3200．．．植入物

260F．．．摺疊

262P、264P．．．內表面

266A、269A．．．凸起曝露表面

268F．．．軟刷狀元件

276F．．．指狀物

276S、278S、279S．．．軸部分

300、1700、2100．．．淚管塞

310、1710．．．聚矽氧主體

314．．．近端通道

318．．．遠端通道

319．．．分隔件

322．．．鞘

328．．．聚矽氧基質

332、1732．．．水凝膠桿

334、840、1734．．．長絲

336、488．．．水凝膠塗層

400、470、490、808、831．．．藥物核心插入物

402、452、802、833、1812、1912、2012、3112．．．近端

404、454、803、804、1814、1914、2014、3114．．．遠端

412．．．第一近端

414．．．第二遠端

430．．．物質

478．．．內部曝露表面

484、832．．．主體

492．．．外部鞘體

494．．．第一藥物核心

494I．．．第一治療劑之包涵體

496．．．第二藥物核心

496I．．．第二治療劑之包涵體

498．．．內部鞘體

490．．．插入物

525A、525B、575B．．．延伸件

560．．．核心

590．．．箭頭

810．．．長絲

842．．．黏接劑

1714．．．近端通道

1810、1815、2010、2015．．．同心藥物核心

1860、1960、3060、2260．．．第一治療劑之第一包涵體

2360、2460、2560、31601865、1965、2065、2265．．．第二治療劑之第二包涵體

2365、2465、2565、31651870、1970、2070、3170．．．第一基質

1875、1975、2075、3175．．．第二基質

1910、2410、3110．．．第一藥物核心

1915、2415、3115．．．第二藥物核心

2080．．．內表面

2110、2710．．．領圈

2115．．．無孔頭部

2120．．．球狀物

2125．．．楔形部分

2130．．．主體部分

2135．．．尖端

2140．．．孔

2310、2510．．．外部第一藥物核心

2315、2515．．．內部第二藥物核心

2580．．．曝露內表面

2585．．．曝露端

2600、2600'、2700、3310．．．治療植入物

2600"．．．中空治療植入物

2610、2610'、2610"．．．頭部部分

2620、2620'、2620"．．．鈍尖端或倒鉤狀部分

2630、2630"．．．中間頸或腰部分

2630'．．．圓柱狀中間部分

2640、2640'．．．中心孔開口

2640"．．．中心孔

2720．．．張開部分

2730．．．頸部分

2825、2835、2845．．．治療劑

2900、2905、2910、2915、3000、3030．．．圓柱狀藥物核心

3010、3015．．．半圓狀核心元件

3040、3045、3050．．．核心元件

3300．．．植入體

3315．．．肩、膝、肘或外傷位置

3320．．．外傷位置

圖1A展示根據本發明之一實施例，治療眼睛之視力缺陷之持續釋放植入物的俯視截面圖。

圖1B展示圖1A之持續釋放植入物之側視截面圖。

圖1C展示根據本發明之一實施例，具有線圈保留結構之持續釋放植入物之透視圖。

圖1D展示根據本發明之一實施例，具有包含支柱之保留結構之持續釋放植入物的透視圖。

圖1E展示根據本發明之一實施例，具有籠式保留結構之持續釋放植入物之透視圖。

圖1F展示根據本發明之一實施例，包含核心及鞘之持續釋放植入物之透視圖。

圖1G圖示說明根據本發明之一實施例，包含限流滯留(retention)元件、核心及鞘之持續釋放植入物。

圖2A展示根據本發明之一實施例，具有包含增大曝露表面區域之核心之持續釋放植入物的截面圖。

圖2B展示根據本發明之一實施例，具有包含增大曝露表面區域之核心之持續釋放植入物的截面圖。

圖2C及2D分別展示根據本發明之一實施例，具有包含減少曝露表面區域之核心之持續釋放植入物的透視圖及截面圖。

圖2E展示根據本發明之一實施例，具有包含增大曝露表面區域與缺口之核心及堞形體(castellation)之持續釋放植入物的截面圖。

圖2F展示根據本發明之一實施例，包含具有摺疊之核心之持續釋放植入物的透視圖。

圖2G展示根據本發明之一實施例，具有包含具有內表面之通道之核心的持續釋放植入物之透視圖。

圖2H展示根據本發明之一實施例，具有包含增加藥物遷移之多孔通道之核心的持續釋放植入物之透視圖。

圖2I展示根據本發明之一實施例，具有凸起曝露藥物核心表面之持續釋放植入物之透視圖。

圖2J展示根據本發明之一實施例，具有包含曝露表面區域與自其延伸之若干軟刷狀元件之核心之持續釋放植入物之側視圖。

圖2K展示根據本發明之一實施例，具有包含凸起曝露表面及保留結構之藥物核心之持續釋放植入物的側視圖。

圖2L展示根據本發明之一實施例，具有包含增加核心之曝露表面積之凹陷齒狀表面的藥物核心之持續釋放植入物之側視圖。

圖2M展示根據本發明之一實施例，具有包含凹陷表面與形成於其中之通道以增加核心之曝露表面積之藥物核心之持續釋放植入物的側視圖。

圖3A及3B展示根據本發明之實施例，包含聚矽氧體、藥物核心及保留結構之植入物。

圖3C展示如圖3A中之植入物於眼睛之上淚小管中的插入。

圖3D展示在植入眼睛之淚小管中後，呈膨脹造型組態之如圖3A中之植入物。

圖4A展示根據本發明之實施例，適於供植入物使用之藥物核心插入物。

圖4B展示根據本發明之實施例，適於供藥物核心插入物使用之植入物中之一者。

圖4C展示根據本發明之實施例，適於供植入物使用以全身性傳遞治療劑之環形藥物核心插入物。

圖4D展示適於供如圖4C中之藥物核心插入物使用的植入物中之一者。

圖4E及4F分別展示根據本發明之實施例，具有兩個藥物核心之藥物核心插入物之側視截面圖及端視圖。

圖5A至5C圖示說明根據本發明之一實施例，藥物核心及鞘體之置換。

圖5D及5E展示根據本發明之實施例，包含長絲之植入物，該長絲自藥物核心插入物延伸以用於將藥物核心插入物自植入物移除。

圖5F展示根據本發明之實施例，包含長絲之植入物，該長絲沿與藥物核心插入物之遠端黏結之藥物核心插入物延伸以用於將藥物核心插入物自植入物體移除。

圖6A展示根據本發明之實施例製造淚管塞之方法。

圖6B展示根據圖6A之方法製造水凝膠桿之方法。

圖6C展示根據圖6A之方法模製聚矽氧塞之方法。

圖6D展示根據圖6A之方法裝配淚管塞組件之方法。

圖6E展示根據圖6A之方法製造藥物核心插入物之方法。

圖6F展示根據圖6A之方法600，最終裝配之方法690。

圖7A及7B分別展示根據本發明之實施例，在第1天及第14天，對0.006、0.012及0.025吋之三種核心直徑及約5%、11%及18%之三種拉坦前列素濃度而言，拉坦前列素之溶離資料。

圖7C展示根據本發明之實施例，分別在5、10及20%之濃度及3.5、7及14μg之藥物重量下，拉坦前列素自0.32mm直徑、0.95mm長藥物核心溶離之溶離資料。

圖7D及7E展示根據本發明之實施例，分別在第1天及第14天時對如圖7A及7B拉坦前列素中之三種核心直徑及三種濃度而言，溶離速率對藥物核心之曝露表面積之依賴性。

圖8展示根據本發明之實施例，環孢黴素自藥物核心溶離至緩衝溶液及具有界面活性劑之緩衝溶液中之溶離概況。

圖9展示根據本發明之實施例，具有1%比馬前列素之聚矽氧塊體樣本的以每天每個裝置以奈克數計歷經100天之正規化溶離概況。

圖10展示根據本發明之實施例，對拉坦前列素之四種調配物而言，拉坦前列素自核心溶離之概況。

圖11A展示根據本發明之實施例，物質及交聯對具有20%拉坦前列素之藥物核心之溶離影響。

圖11B展示根據本發明之實施例，藥物濃度對拉坦前列素溶離之影響。

圖11C展示根據本發明之實施例，覆蓋藥物核心插入物之一末端之影響。

圖12展示根據本發明之實施例，螢光素之溶離及界面活性劑對螢光素溶離之影響。

圖13展示根據本發明之實施例，經滅菌及非滅菌藥物核心之溶離。

圖14展示根據本發明之實施例，鹽對治療劑溶離之影響。

圖15A-D展示由本發明方法製備之聚矽氧/拉坦前列素藥物插入物的縱向截面之掃描電子顯微照片；A、B=在環境溫度及高於室溫之溫度下擠壓；C、D=在低於室溫之溫度下擠壓。

圖16展示每1mm由擠壓法製備之經填充前驅鞘之截面的拉坦前列素含量圖，該擠壓法在約0度、約-25度、約40度及室溫下進行。

圖17展示根據本發明之實施例，包含聚矽氧體、藥物核心及保留結構之植入物。

圖18A展示根據本發明之一實施例，治療眼睛之具有包含第一治療劑之第一藥物核心及包含第二治療劑之第二藥物核心之持續釋放植入物的截面圖，第一及第二藥物核心呈同心組態。

圖18B展示圖18A之持續釋放植入物之側視截面圖。

圖19A展示根據本發明之一實施例，治療眼睛之具有包含第一治療劑之第一藥物核心及包含第二治療劑之第二藥物核心之持續釋放植入物的截面圖，第一及第二藥物核心呈並排組態。

圖19B展示圖19A之持續釋放植入物之側視截面圖。

圖20A展示根據本發明之一實施例，治療眼睛之具有包含第一治療劑之第一藥物核心及包含第二治療劑之第二藥物核心之持續釋放植入物的截面圖，第一及第二藥物核心呈具有中空中心之同心組態以允許流體流過植入物。

圖20B展示圖20A之持續釋放植入物之側視截面圖。

圖21圖示說明適用於治療性植入物中之呈淚管塞形狀之淚腺插入物。

圖22展示治療眼睛之治療性植入物之一實施例，其具有淚管塞及具有包含第一治療劑及第二治療劑之藥物核心之持續釋放植入物。

圖23-25展示治療眼睛之治療性植入物之不同實施例，其具有淚管塞及具有包含第一治療劑之第一藥物核心及包含第二治療劑之第二藥物核心之持續釋放植入物。

圖26A-26C展示治療眼睛之治療性植入物之不同實施例，其涵蓋由具有兩種治療劑之藥物可滲透多孔材料製成之淚管塞。

圖27展示當應用於眼睛時含有第一及第二治療劑之治療性植入物。

圖28展示可組合成圓柱狀藥物核心之各種核心元件。

圖29A-29D展示使用圖28之核心元件之圓柱狀藥物核心的不同實施例。

圖30A及30B展示自不同形狀之核心元件裝配之圓柱狀藥物核心的其他實施例。

圖31展示根據本發明之一實施例，治療眼睛之具有包含第一治療劑之第一藥物核心及包含第二治療劑之第二藥物核心之持續釋放植入物的截面圖，第一及第二藥物核心呈堆疊組態。

圖32展示根據本發明之一實施例，治療眼睛之治療性植入物之一實施例，其具有淚管塞及具有包含第一治療劑之第一藥物核心及包含第二治療劑之第二藥物核心之持續釋放植入物，第一及第二藥物核心呈堆疊組態。

圖33展示治療身體病狀之治療性植入物之一實施例，植入物具有第一治療劑及第二治療劑。

圖34及35展示根據本發明之實施例，適於供植入物使用之眼睛之解剖學組織結構。

圖36展示具有彎曲設計之植入物之一實施例。

(無元件符號說明)

Claims (35)

1. 一種藥物插入物，其包含鞘體及藥物核心，該藥物核心包含治療劑及基質，用於置入藥物插入物或植入物中或作為藥物插入物或植入物，該藥物插入物或該植入物適於安置在患者之體腔、組織、管道或體液中或鄰近，該基質包含聚合物，其中該藥物核心之一個體積計量部分中該治療劑之量與該藥物核心之任何其他相等體積計量部分中該治療劑之量相比變化不大於約30%。
2. 如請求項1之藥物插入物，其中：a)該治療劑均一且均勻地分散於整個該基質中；或b)該治療劑至少部分在該基質中形成固體或液體包涵體。
3. 如請求項1之藥物插入物，其中該藥物核心之一個體積計量部分中該治療劑之量與該藥物核心之任何其他相等體積計量部分中該治療劑之量相比變化不大於約20%。
4. 如請求項1之藥物插入物，其中該藥物核心之一個體積計量部分中該治療劑之量與該藥物核心之任何其他相等體積計量部分中該治療劑之量相比變化不大於約10%。
5. 如請求項1之藥物插入物，其中該藥物核心之一個體積計量部分中該治療劑之量與該藥物核心之任何其他相等體積計量部分中該治療劑之量相比變化不大於約5%。
6. 如請求項1之藥物插入物，其中該治療劑均一且均勻地分布於整個該基質中。
7. 如請求項1之藥物插入物，其中該治療劑至少部分在該基質中形成固體或液體包涵體。
8. 如請求項1之藥物插入物，其中該治療劑至少部分在該基質中形成固體或液體包涵體，其中該等包涵體具有小於約10μm之平均直徑。
9. 如請求項1之藥物插入物，其中在該藥物核心之約近端部分、約中間部分及約遠端部分之相等體積計量部分中該治療劑之量變化不大於約30%。
10. 如請求項9之藥物插入物，其中該治療劑之量變化不大於約20%。
11. 如請求項9之藥物插入物，其中該治療劑之量變化不大於約10%。
12. 如請求項9之藥物插入物，其中該等量變化不大於約5%。
13. 如請求項1之藥物插入物，其中該聚合物包含非生物可降解聚矽氧(silicone)或聚胺基甲酸酯或其組合。
14. 如請求項1之藥物插入物，其中該治療劑包含前列腺素或前列腺素類似物。
15. 如請求項14之藥物插入物，其中該治療劑為拉坦前列素。
16. 如請求項1之藥物插入物，其中該聚合物包含聚矽氧且該治療劑包含拉坦前列素(latanoprost)。
17. 如請求項1之藥物插入物，其中該治療劑包含環孢黴素(cyclosporine)且該聚合物包含聚胺基甲酸酯。
18. 如請求項1之藥物插入物，其進一步包含釋放速率修飾物質合併於該基質中，該釋放速率修飾物質包含惰性填 充物質、鹽、界面活性劑、分散劑、第二聚合物、寡聚物或其組合。
19. 一種經填充之前驅鞘體，其包含一個含有前驅藥物核心之前驅鞘體，該前驅藥物核心包含治療劑及基質，該基質包含聚合物，該前驅鞘體大體上不可滲透該藥劑，其中該前驅藥物核心之一個體積計量部分中該治療劑之量與該前驅藥物核心之任何其他相等體積計量部分中之該治療劑之量相比變化不大於約30%。
20. 如請求項19之經填充之前驅鞘體，其適於藉由分割該經填充之前驅鞘製造多數藥物插入物，各藥物插入物適於安置在各別植入物中，該植入物適於安置在體腔、組織、管道或體液中或鄰近。
21. 如請求項20之經填充之前驅鞘體，其中該植入物適於安置在患者之眼睛中或鄰近。
22. 一種植入體，其用於安置在患者之體腔、組織、管道或體液中或鄰近，該植入體中包含一個適於接收藥物插入物之通道，以使得在該插入物安置於該植入物中且在該植入物安置於該體腔、組織、管道或體液中或鄰近時，該插入物之一個曝露表面曝露於該體腔、組織、管道或體液，該藥物插入物包含一個大體上不可滲透該藥劑之鞘體，該鞘體含有一個包含治療劑及基質之藥物核心，該基質包含聚合物，其中該藥物核心之一個體積計量部分中該治療劑之量與該藥物核心之任何其他相等體積計量部分中該治療劑之量相比變化不大於約30%。
23. 如請求項22之植入體，其中該植入物適於安置在患者之眼睛中或鄰近。
24. 一種製造用於適合安置在患者之體腔、組織、管道或體液中或鄰近的植入體之藥物插入物之方法，該插入物包含一個藥物核心及一個部分覆蓋該藥物核心之鞘體，該藥物核心包含治療劑及基質，該基質包含聚合物，該鞘體安置在該藥物核心之一部分上，以在該植入物插入患者中時抑制該藥劑自該部分釋放，且界定該藥物核心適於釋放該藥劑之至少一個曝露表面，該方法包含在低於約15℃之溫度下將包含基質前驅物及該治療劑之混合物注射至該鞘體中以使得該鞘體大體上由其填充；隨後，使該鞘體內之該混合物在高於約25℃之固化溫度下固化以在該鞘體中形成該藥物核心，其中該藥物核心包含治療劑之包涵體，該等包涵體具有小於約10μm之平均直徑。
25. 一種製造用於適合安置在患者之體腔、組織、管道或體液中或鄰近的植入體之藥物插入物之方法，該方法包含在低於約15℃之溫度下將包含治療劑及前驅物基質之混合物注射至前驅鞘體中，以使得該前驅鞘大體上由其填充，該前驅鞘體大體上不可滲透該藥劑，使該前驅鞘體中之該混合物在高於約25℃之固化溫度下固化，以提供一個含有前驅藥物核心之固化、經填充之前驅鞘體；及 分割該固化經填充之前驅鞘以形成多數藥物插入物，其中該藥物插入物包含治療劑之包涵體，該等包涵體具有小於約10μm之平均直徑。
26. 如請求項25之製造藥物插入物之方法，其中該多數藥物插入物中之每一者具有大體上相同之長度，且其中該多數插入物之第一插入物中該藥劑之量與該多數插入物之任何其他插入物中該藥劑之量相比變化不大於約30%。
27. 一種藥物插入物，其係由如請求項24或25之方法製造。
28. 如請求項23-25中任一項之製造藥物插入物之方法，其中該植入物適於安置在患者之眼睛中或鄰近。
29. 一種如請求項1-18及27中任一項之藥物插入物或如請求項22或23之植入體之用途，其係用於製備治療患者之不良病狀(malcondition)之植入物，其中治療劑適於治療該患者之該不良病狀。
30. 如請求項29之用途，其中該不良病狀包含青光眼，且該治療劑為前列腺素類似物。
31. 如請求項30之用途，其中該聚合物包含非生物可降解聚矽氧且該前列腺素類似物為拉坦前列素。
32. 一種藥物插入物，其適於安置在淚腺(lacrimal)植入物中，以提供拉坦前列素持續釋放於需要治療青光眼之患者之眼睛中，該藥物插入物包含一個藥物核心及一個部分覆蓋該藥物核心之鞘體，該藥物核心包含拉坦前列素及基質，該基質包含聚矽氧聚合物，該鞘體安置在該藥物核心之一部分上以抑制拉坦前列素自該部分釋放，且 界定該藥物核心未由該鞘體覆蓋從而適於將該拉坦前列素釋放至該眼睛中之至少一個曝露表面，其中該藥物插入物包含拉坦前列素之包涵體，該等包涵體具有小於約10μm之平均直徑。
33. 如請求項1之藥物插入物，其已形成一個用於安置在患者之體腔、組織、管道或體液中或鄰近之植入體之形狀。
34. 一種製造包含聚合物及治療劑安置於其中之植入物的方法，其中該植入物之一個體積計量部分中該治療劑之量與該植入物之任何其他相等體積計量部分中該治療劑之量相比變化不大於約30%，該方法包含在低於約15℃之溫度下將一種包含聚合物及治療劑之混合物注射至模具中，而後在高於約25℃之溫度下固化。
35. 一種用於安置在患者之體腔、組織、管道或體液中或鄰近的植入體，其係由如請求項1之藥物插入物形成。