JPS61189269A - ２−（５−フルオロニコチノイル）酢酸誘導体およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はグラム陽性菌２よびグラム陰性菌に対して強力
な抗菌作用を示す、一般式 で表わされる１−アリール−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソナフチリジン誘導体およびその塩の重要な中間体で
ある一般式 で表わされる２−（５−フルオロニコチノイル）酢酸誘
導体およびその塩に関する。

〔従来の技術〕

一般式（Ｉ）で表わされる１−アリール−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびそのｍｕ、
第２４回インターサイエンス・コンフエランス・オン・
アンチミクロノくイアル・エージェンツ０アンド・ケモ
セラピ−（ＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅＣｏｎｆｅｒｅｎ
ｃｅ　ｏｎ　Ａｎｔｔｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔ
ｓ　ａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　）要旨集第１０
２〜１０４頁および特願昭５９−８４９６３号において
、ダラム陽性菌およびダラム陰性菌に対して強い抗菌力
を示し、経口または非経口投与によ）高い血中濃度を得
ることができ、かつ安全性が高いなどの優れた性質を有
することが示されている。しかしこれらの化合物を製造
する方法として、一般式（ｎ）で表わされる２−（５−
フルオロニコチノイル）酢酸誘導体マたはその塩を経由
する方法は全く知られていない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明の目的は、一般式（Ｉ）で表わされる１−アリー
ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体
およびその塩を製造する際の有用な新規中間体を提供す
ることにある。　　゛〔問題点を解決するための手段〕 かかる状況下に２いて、本発明者らは鋭意研究した結果
、一般式（ＩＩ）で表わされる２−（５−フルオロニコ
チノイル）酢酸誘導体およびその塩が、中間体として有
用であることを見出し、本発明を完成子るに至った。

以下１本発明の詳細な説明する。

本明細書中でＲ１およびＲ１１１Ｌ　で示されるカルボ
キシル保護形成基としては通常当該分野で使用されるも
の、たとえば、アルキル基、ベンジル基、ピバロイルオ
キシメチル基、トリメチルシリル基などおよび特開昭５
９−８０６６５号公報などに記載された通常のカルボキ
シル基の保護基が挙げられる。

Ｒ２におけるハロゲン原子としては、たとえば、フッ素
原子、塩素原子、臭累原子、ヨウ素原子；アルコキシ基
としては、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ドデシルオキシな
ど；アルキルチオ基としては、たとえば、メチルチオ、
エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソブチルチオ、ペン
チルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ
、ドデシルチオなど；アリールチオ基としては、元とえ
ば、フェニルチオ、ナフチルチオなど；アルカンスルホ
ニルオキシ基としては、たとえば、メタンスルホニルオ
キシ、エタンスルホニルオキシ、１−７１チルエタンス
ルホニルオキシ、１．ｌ−ジメチルエタンスルホニルオ
キシなト；アレーンスルホニルオキシ基としては、たと
えハ、ヘンセンスルホニルオキシ、ナフタレンスルホニ
ルオキシなどの基が挙げられる。

上記したうち、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチ
オ、アルカンスルホニルオキシおよびアレーンスルホニ
ルオキシ基は置換基を有していてもよく、これらの置換
基としては、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭累原
子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；ニトロ基；メチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、ｓｅｅ、−ブチル、ｔｅｒｔ　、−ブチル
などのアルキル基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、８
ｅｅ、−ブトキシ、　ｔｅｒｔ、−ブトキシなどのアル
コキシ基などが挙げられる。

ｔた、Ｒ２およヒＲ３におけるアミノ基が保饅されてい
てもよい３−アミノピロリジニル基およびイミノ基が保
護されていてもよいピペラジニル基におけるアミノ基お
よびイミノ基の保護基としては、通常当該分野で使用さ
れるもの、たとえば、ホルミル、アセチルなどのアシル
基などが挙げられる。

また、一般式（Ｉ）および（ＩＩ）で表わされる化合物
の塩としては、通常知られているアミノ基、イミノ基な
どの塩基性第１たはカルボキシル基、ヒドロキシル基な
どの酸性基における塩が挙げられる。

塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水
素酸、硫酸などの鉱酸との地；シュウ酸。

クエン酸、トリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との
塩；メクンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフ
タレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、酸性基に
おける塩としては、たとえば、ナトリウム、カリウムな
どのアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムな
どのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ブロカ
イン、ジベンジルアミン、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレン
ジアミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、ジエチルアミン
、ジシクロヘキシルアミンなどの含窒素有機塩基との塩
を挙げることができる。

つぎに、本発明化合物の製造法について詳説する。

一般式（■）で表わされる化合物またはその塩は、たと
えば、つぎの製造ルートに従って製造することができる
。

Ｃ以下余白） ｒ゛ （ＩＩ）またはその塩 ＝　８　＝ 一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物のカルボキシル基
における反応性誘導体としては、たとえば、酸クロリド
、酸プロミドなどの酸へロゲニド；酸無水物；炭酸モノ
エチルエステルなどとの混合酸無水物；ジニトロフェニ
ルエステル、シアノメチルエステル、スクシンイミドエ
ステルなどの活性エステル；イミダゾールなどとの活性
酸アミドなどが挙げられる。

また、一般式（ＩＶ）および（Ｖ）で表わされる化合物
の塩としては、たとえば、リチウム、カリウム、ナトリ
ウムなどのアルカリ金属との塩：マグネシウムなどのア
ルカリ土類金属との塩；エトキシマグネシウムとの塩な
どが挙げられる。

また、一般式（ＶＩ）で表わされる化合物の塩としては
、一般式（Ｉ）および（ｎ）で表わされる化合物の塩で
説明したと同様の塩が挙げられる。

一般式（ＩＩＩ）または（ＶＩ）で表わされる化合物も
しくはそれらの塩は通常適当な溶媒中、一般式（ＩＩＩ
）で表わされる化合物のカルボキシル基における反応性
誘導体に、それぞれ一般式（Ｖ）　ｔたは（ＩＶ）で反
応に悪影響を与えないものであれば特に限定されないが
、具体的には、水；メタノール、エタノール、２−７”
ロバノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンな
どの芳香族炭化水素類；塩什メチレン、クロロホルム、
ジクロロエタンなどのハロケン化炭化水素類；ジエチル
エーテル、テ）ラヒドロフラン、ジオキサンなどのエー
テル類；アセトニトリルなどのニトリル類ｉＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドな
どのアミド類などが挙げられる。また、一般イヒ金物の
カルボキシル基における反応性誘導体に対して等モル以
上、好ましくは１．０〜２．５倍モルである。本反応は
通常−５０〜１００℃、好ましくは一２０〜７０°Ｃで
、５分〜３０時間実施すればよい。

一般式（ＶＩ）で表わされる化合物またはその塩を一般
式（Ｉ［）で表わされる化合物またはその塩に誘導する
には、一般式（ＶＩ）で表わされる化合物またはその塩
を、たとえば、含水溶媒中ｐ−トルエンスルホン酸また
はアニソール中トリフルオロ酢酸を用いて部分的にカル
ボキシル保護形成基を脱離およヒ脱カルボキシル化すれ
ばよい。

また、一般式（ｎ）で表わされる化合物またはその塩に
おいて、Ｒ２がヒドロキシル基またはハロゲン原子であ
る場合は、つぎに示す方法によって他の本発明化合物へ
導くこともできる。

（以下余白） １ｌ− （Ｉ［ａ）またはその塩　　　　　　　　　　　　　（
ＩＩｂ）（ＩＴｆ）またはその塩　　　　　　　　　　
　　　（Ｉｌｅ）＝１２＝ また、一般式（■）で表わされる化合物の塩としては、
一般式（Ｉ）および（ＩＩ）で表わされる化合物の酸性
基における塩で説明したと同様の塩が、さらに一般式（
■）で表わされる化合物の塩としては、一般式（Ｉ）お
よび（ｎ）で表わされる化合物の塩基性基における塩で
説明したと同様の塩が挙げられる。

（１）一般式（ＩＩｂ　）で表わされる化合物の製法（
アルキル化） 一般式（ｎｂ）で表わされる化合物は、一般式（Ｉ［ａ
）で表わされる化合物またはその塩をアルキル什反応に
付すことにより得ることができる。

使用されるアルキル化剤としては特に限定されないが、
好ましいものとして、ジアゾアルカン、硫酸ジアルキル
およびハロゲン化アルキルなどが挙げられる。

（イ）　ジアゾアルカンによるアルキル化一般式（ＩＩ
Ｉｂ）で表わされる化合物は、一般式（ＩＩａ　）で表
わされる化合物にジアゾアルカンを反応させることによ
って得ることができる。本反応を溶媒中で行う場合、使
用される溶媒としては、反応に悪影響を与えないもので
あれば特に限定されないが、具体的には、メタノール、
エタノール、２−プロパツールナトのアルコール類；ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
のエーテル類；アセトン、メチルエチルケトンなどのケ
トン類；酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類；ベ
ンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類などが挙げら
れる。これらの溶媒を２種若しくはそれ以上混合して使
用してもよい。ジアゾアルカンとしては、たとえば、ジ
アゾメタン、ジアゾエタンなどが挙げられ、その使用量
は、一般式（ＩＩａ　）で表わされる化合物に対して等
モル以上、好ましくは１．０〜１．５倍モルである。本
反応は通常Ｏ〜５０℃、好ましくは０〜２５℃で、５分
〜３０時間実施すればよい。

の塩に、脱酸剤の存在下または不存在下、硫酸ジアルキ
ルを反応させることによって得ることができる。本反応
を溶媒中で行う場合、使用される溶媒としては、反応に
悪影響を与えないものであれば特に限定されないが、具
体的には、水：アセトン、メチルエチルケトンなどのケ
トン類；酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類；テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類＋Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスル
ホキシド類などが挙げられる−これらの溶媒を２種若し
くはそれ以上混合して使用してもよい。硫酸ジアルキル
としては、たとえば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルなど
が挙げられる。脱酸剤としては、たとえば、水酸化アル
カリ、炭酸アルカリなどの無機塩基が挙げられる。

本反応において硫酸ジアルキルおよび所望に応じて使用
される脱酸剤の使用量は、一般式（ＩＩａ）で表わされ
る化合物またはその塩に対してそれぞれ等モル以上、好
ましくは１〜２倍モルである。本反応は通常０〜１５０
℃、好ましくは０〜５０℃で、５分〜３０時間実施すれ
ばよい。

、Ｃｉ　　ハロゲン化アルキルによるアルキル仕一般式
（ｎｂ）で表わされる化合物は、脱酸剤の存在下または
不存在下、一般式（Ｉ［ａ）で表わされる化合物または
その塩に７１０ゲン化アルキルを反応させることによっ
て得ることができる。本反応を溶媒中で行う場合、使用
される溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであ
れば特に限定されないが、具体的には、水；塩化メチレ
ン、クロロホルムｆｘトノハロゲン什炭化水素類；ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
エーテル類；Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルス
ルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。こ
れらの溶媒は２種若しくはそれ以上混合して使用しても
より０ハロゲン仕アルキルとしては、たとえば、ヨウ化
メチル、臭化メチル、臭化エチルなどが挙げられる。脱
酸剤としては、たとえば、炭酸アＪＬ／　力ＩＪなどの
無機塩基、またはトリメチルアミン、トリエチルアミン
、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン
、Ｎ−メチルモルホリン、ルチジン、コリジンなどの有
機塩基が挙げられる。

本反応において、ハロゲン化アルキルおよび所望に応じ
て使用される脱酸剤の使用量は、一般式（］Ｔａ）で表
わされる化合物またはその塩に対してそれぞれ等モル以
上、好ましくは１〜２倍モルである。本反応は通常Ｏ〜
１５０℃、好ましくは０〜５０℃で、５分〜３０時間実
施すればよい。

（２）　　一般式（ｆｆｃ）で表わされる化合物の製法
（スルホニル化） 一般式（Ｉ［ｃ　）で表わされる化合物は、一般式（Ｉ
Ｉａ）で表わされる化合物またはその塩に、脱酸剤の存
在下または不存在下、スルホニル化剤を反応させること
によって得ることができる。

本反応を溶媒中で行う場合、使用される溶媒としては、
反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されない
が、具体的には、水；ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アニソール、シエチレングリコールジメチルエーテ
ルナトノエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジ
クロロエタンなどのハロゲン什炭什水素類；アセトン、
メチルエチルケトン−／ｘどのケトン類；Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド−Ｎ。

Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルス
ルホキシドなどのスルホキシド類；ヘキサメチルホスホ
ルアミド；ピリジンなどが挙げられる。これらの溶媒は
２種若しくはそれ以上混合して使用してもよい。ズルホ
ニル什剤トしては、たとえば、メタンスルホニルクロリ
ド、エタンスルホニルクロリド、１−メチルエタンスル
ホニルクロリド、１．１−ジメチルエタンスルホニルク
ロリドなどのアルカンスルホニルハロケエト類、ベンゼ
ンスルホニルクロＩＪ）”、トルエンスルホニルクロリ
ド、２−二トロベンゼンスルホニルクロリド、メシチレ
ンスルホニルクロリド、２，４．６−）リイソプロビル
ベンゼンスルホニルクロリド、ナフタレンスルホニルク
ロリドなどのアレーンスルホニルハロゲート類、ベンゼ
ンスルホン酸無水物、トルエンスルホン酸無水物、メタ
ンスルホン酸無水物などのアルカン−またはアレーン−
スルホン酸無水物などが挙げられる。脱酸剤としては、
たとえば、トリエチルアミン、シイツブａピルエチル７
　ミン、１．８−ジアザビシクロ−［５，４，０］−ウ
ンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、ビリシソ、カリウ−ＩＡ
　ｔｅｒｔ。

−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化
す）　ＩＪウムなどの有機または無機塩基が挙げられる
。

スルホニル化剤および所望に応じて使用される脱酸剤の
使用量は、一般式（ｍｎ　）で表わされる化合物または
その塩に対してそれぞれ等モル以上、好ましくは１〜２
倍モルである。本反応は通常−１０〜１５０℃、好まし
くは０〜８０℃で、５分〜３０時間実施すればよい。

（３）一般式（ｎｄ）で表わされる化合物の製法（チオ
ール化） 一般式（ｎｄ）で表わされる化合物は、一般式（ｍｅ　
）または（ＩＩｅ）で表わされる化合物に、脱酸剤の存
在下または不存在下、一般式（■）で表わされるチオー
ル類またはその塩を反応させることによって得ることが
できる。

本反応全溶媒中で行う場合、使用される溶媒としでは１
反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されない
が、具体的には、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素類ニジオキサン、テトラヒドロフラン、
アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルな
どのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスル
ホキシド類などが挙げられる。

これらの溶媒は２種若しくはそれ以上混合して使用して
もよい。

一般式（■）で表わされるチオール類としては、たとえ
ば、メタンチオール、エタンチオール、ｎ−プロパンチ
オール、イソブタンチオール、ペンタンチオール、ヘキ
サンチオール、ヘプタンチオール、オクタンチオール、
ドデカンチオール、チオフェノール、ナフタレンチオー
ルなどが挙げられる。脱酸剤としては、（２）で挙げた
と同様の無機または有機塩基が挙げられる。

たは（ＩＩｅ　）で表わされる化合物に対してそれぞれ
等モル以上、好ましくは１〜２倍モルである。

本反応は通常０〜１５０℃、好ましくは０〜７０℃で、
５分〜３０時間実施すればよい。

（４）　　一般式（ＩＩｆ　）で表わされる化合物また
はその塩の製法 一般式（Ｉｆ　）で表わされる化合物またはその塩は、
一般式（ＩＩｃ　）または（Ｉｃｅ）で表わされる化合
物に、脱酸剤の存在Ｔ１たは不存在下に。

一般式（ｖＩｌｌ）で表わされるアミン類またはその塩
を反応させることによって得ることができる。

本反応を溶媒中で行う場合、使用される溶媒としては、
反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されない
が、具体的には、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、ｎ−グロ
パノール、２−グロパノール、ｎ−ブタノール、イソブ
タノール、ｔｅｒｔ、−ブタノールなどのアルコール類
；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエ
チレングリコールなど（Ｄエーテル類；塩化メチレン、
クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水
素類；Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシド
などのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒
は２種若しくはそれ以上混合して使用してもよい。また
、脱酸剤としては、（２）で挙げたと同様の無機または
有機塩基が挙げられる。

一般式（■）で表わされるアミン類またはその塩の使用
量は脱酸剤を用いない場合、一般式（ＩＩｃ　）または
（Ｉｌｅ）で表わされる化合物に対して、好ましくは２
〜５倍モルであるが、脱酸剤を適宜使用することによっ
て一般式（■）で表わされるアミン類またはその塩の使
用量を減らすことができる。本反応は通常Ｏ〜１５０℃
、好ましくは１５〜１００℃で、５分〜３０時間実施す
ればよい。

また、本発明化合物を製造するための原料である一般式
（ＩＩＩ）で表わされる化合物は、たとえば、つぎのよ
うにして得ることができる。

（以下余白） （Ｉｌｌａ）またはその塩 （ｍｅ）ｔたはその塩 また、上記式（Ｈａ　）〜（ｍｅ　）　、　（ＩＸ）　
、（ＸＩ）および（■）における化合物の塩としては、
一般式（Ｉ）および（ｎ）で表わされる化合物で説明し
たと同様の塩が挙げられる。

一般式（５）で表わされる化合物またはその塩は、英国
特許第１４０９９８７号に記載の方法に準じて一般式（
ＩＸ）で表わされる化合物またはその塩に一般式（Ｘ）
で表わされる化合物を反応させることによって得ること
ができる。

また、一般式（■）で表わされる化合物またはその塩は
、プレタンｅド・うφソシエテ・シミク・トウーフラン
ス（Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ、Ｃｈｉｍ、　Ｆｒ、）１１６５
〜１１６９（１９７５）に記載の方法に従って製造する
ことができるＯ 一般式（■ａ）で表わされる化合物またはその塩ま、縮
合剤の存在下または不存在下、一般式（Ｘ［）で表わさ
れる化合物またはその塩に、一般式（■）で表わされる
化合物まｆｃはその塩を反応させると二によって得るこ
とができる。

本反応を溶媒中で行う場合、使用される溶媒としては、
反応に悪影響を与えな＾ものであれば特に限定されない
が、具体的には、水；メタノール。

エタノール、２−７’ロバノール、ブタノール、エチレ
ングリコール、メチルセロソルブなどのアルコール類；
ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチ
レン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化
炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソ
−ル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチ
ルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどの
ニトリル類；アセトン、メチルエチルケトンなどのケト
ン類；酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル類；Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミドなどのアミド類ニジメチルスルホキシドなどのスル
ホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒を２種若し
くはそれ以上混合して使用してもよい。

縮合剤としては、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、カリウムｔｅｒｔ、−ブトキシド、水素化ナ
トリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドなどが誉
げられる。

本反応において、一般式（■）で表わされる化合物また
はその塩の使用部−は、特に限定されないが、通常、一
般式（ＸＩ）で表わされる化合物またはその塩に対して
等モル以上、好ましくは１，０〜３．０倍モルである。

１だ、本反応は通常Ｏ〜１５０℃、好ましくは２５〜１
００℃で、５分〜３０時間実施すればよい。

マタ、アルキル什、スルホニル化、チオール化および一
般式（ＩＩＩｃ）で表わされる化合物またはその塩を一
般式（ＩＩＴｅ）で表わされる化合物またはその塩へ誘
導する方法は前述したと同様の方法によって行うことが
できる。

また、一般式（Ｉｌｌｃ）で表わされる化合物またはそ
の塩のうち、Ｒ１０が・・ロゲン原子である場合は、一
般式（Ｉｌｌａ）で表わされる化合物またはその塩にハ
ロゲン化剤を反応させることによって得ることができる
。この反応を溶媒中で行う場合、使用される溶媒として
は、反応に悪影響を与えないものであれば特に限定され
ないが、具体的には、ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水累類；塩化メチレン、クロロホルム、
ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド％Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
などのアミド類などが挙げられる。これらの溶媒は２種
若しくはそれ以上混合して使用してもよい。ハロゲン化
剤としては、たとえば、オキシ塩化リン、オキシ臭化リ
ン、五塩什リン、五臭化リン、三塩化リン、塩化チオニ
ル、ホスゲンナトｙｂｉ挙げられ、これらの試剤を２種
若しくはそれ丹上混合して使用してもよく、これらのハ
ロゲン化剤は溶媒として用いてもよい。ハロゲン化剤は
使用量は、一般式（ＩＩＩａ）で表わされる化合物また
はその塩に対して等モル以上である。本反応は通常０〜
１５０℃、好ましくけ５０〜１１０℃で、３０分〜３０
時間実施すればよい。

このようにして得られた一般式（Ｈａ）〜（ＩＩＩｅ）
で表わされる化合物またはそれらの塩は、自体公知の方
法により、一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物のカル
ボキシル基における反応性誘導体へ変換することができ
る。

以上説明したそれぞれの反応に′よって得つれる化合物
は常法によって単離または分離することができ、また単
離または分離することなくつぎの反応に使用することも
できる。

このようにして得られた一般式（ｎ）で表わされる化合
物またはその塩は、たとえば、つぎに示すルートによっ
て一般式（Ｉ）で表わされる化合物またはその塩へ誘導
することができる。

（以下余白） ＝３０− （ＩＩＩ）またはその塩 ■ （Ｉ）またはその塩 上述した工程にお匹て、一般式（Ｘ］Ｉｒ）で表わされ
る化合物またはその塩のＲ２がヒドロキシル基または置
換基を有していてもよいアルコキシ基の場合は、これを
たとえば、Ｒ２が対応するノ・ロゲン原子あるいは置換
基を有していてもよいアレーンスルホニルオキシ基タは
アレーンスルホニルオキシ基である一般式α■）で表わ
される化合物またはその塩に変換した後、一般式（■）
で表わされる化合物またはその塩を作用させ、一般式（
Ｉ）で表わされる化合物またはその塩へ誘導することが
できる。また、一般式（Ｘ［ＩＩ）で表わされる化合物
またはその塩のＲ２が置換基を有していてもよいアルキ
ルチオまたはアリールチオの場合は、これをＲ２が対応
するスルホキシまたはスルホンである一般式（■）で表
わされる化合物またはその塩に変換した後、一般式（■
）で表わされる化合物またはその塩を作用させ、一般式
（Ｉ）で表わされる仕合物丑たばその塩に誘導すること
ができる。

一般式αｍ）で表わされる化合物の塩としては、一般式
（Ｉ）および（ｎ）で表わされる化合物で説明したと同
様の塩が挙げられる。

〔実施例〕

つぎに本発明を実施例および参考例を挙げて説明するが
、本発明はこれに限定されるものではない。

実施例１ ２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フル
オロ−６−ヒドロキシニコチン酸１．０Ｏｆを無水テト
ラヒドロフラン４０−に懸濁させ、水冷下でＮ、Ｎ’−
力ルボニルジイミダゾール０，８６１１添加し、室温で
１８５時間反応させる。ついで、エトキシカルボニル酢
酸のマグネシウム塩１．６０１を添加し、６０℃で３時
間反応させた後、反応ｍ’を酢ｅエチル８０−および水
８０ゴの混合液に加え、６Ｎ−塩酸でｐＨ２，０に調整
する。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
４０ゴおよび水４０−で順次洗浄した後、水４０−を加
え、６Ｎ−塩酸でｐＨ２，０に調整する。有機層を分取
し、水４０ゴおよび飽和食塩水４０ゴで順次洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。

減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶性物質にジエチル
エーテル４ゴを加えて結晶を戸数すれば、融点１６１〜
１６２℃を示す２−　（２，４−ジフルオロフェニルア
ミノ）−５−フルオロ−６−ヒドロキシニコチノイル酢
酸エチルエステル０１４３ｆ！（収率３４．５％）を得
る。

ＩＲ（ＫＢｒ）Ｂ−１；νｃ　＝０１７２５．１６６５
ＮＭＲ（ＣＤＣＪａ　）δ値； １．２９（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７４（２’Ｈ
，ｓ）。

４．２０　（２Ｈ，ｑ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　）　、　　６
．５７〜７．６９（４Ｈ。

ｍ）、１０．１７（ＩＨ，ｂｓ）、１１．５２（ＩＨ，
ｂｓ）同様にしてつき゛の化合物を得る。

０５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）
−６−ヒドロキシニコチノイル酢酸エチルエステル 融点；　１８５℃（分解）（再結溶媒；酢酸エチル）Ｉ
　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）、、、−１；νｃ＝ｏ　　１７１５
，１６８５ＮｉｖｉＲ（ＣＤＣＩ３）δ値； １．３０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　３．７５（２
Ｈ，ｓ）。

４．２５（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　７．８０〜７
．３４（４１（、ｍ）、　　７．４８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
１１Ｈｚ）。

１１．６８（ＩＨ，ｂｓ） 実施例２ ６−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ
）−５−フルオロニコチンｍｏ、７０ｔを無水テトラヒ
ドロフラン３０−に溶解させ、水冷下でＮ　、　Ｎ’−
カルボニルジイミダゾール１．１３ｆを添加し、室温で
６時間反応させる。ついで、エトキシカルボニル酢酸の
マグネシウム塩０．９９　ｆを添加し、５５℃で２時間
反応させた後、反応液を酢酸エチル７５ｍおよび水６５
ａ／の混合液に加え１１６Ｎ−塩酸でｐ’Ｈ２，ｏに調
整する。有機層を分取し、水３０−を加え、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液でｐＨ７，５に調整する。有機層を
分取し、水３０ｄおよび飽和食塩水３０−で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー〔和光シリカゲルＣ−２００、溶出溶媒；ベンゼン〕
で精製すれば、２−〔６−クロロ２−（２，４−ジフル
オロフェニルアミ／）−ｓ−フルオロニコチノイル］ｆ
ｆ［エチルエステル０．６８ｒ（収率７８９係）′ｆｉ
：得る。これをジイソプロピルエーテルで再結晶して融
点９２，５〜９３℃を示す結晶全相る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）ｃｍ−″１；シｃ＝ｏ１７４５Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１３）δ値； １．３１（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．９７（２Ｈ，
ｓ）。

４．２５（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　６．６５〜７
．３５（２Ｈ。

ｍ）、７．８５（ｉｎ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．００〜
８．５０（ＩＨ，ｍ）、１０．９１（ＩＨ，ｂｓ）同様
にして、つさ゛の化合物を得る。

０２−［２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−
５−フルオロ−６−メドキシニコチノイル〕酢酸エチル
エステル 融点；　１４９〜１５０℃（再結溶媒；ベンゼン）ＩＲ
（ＫＢｒ　）ｃｒｃ”　ｉシｃ＝ｏ１７４５ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＩａ　）δ値； １．３０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　３．９０（２
Ｈ，ｓ）。

４．０２　（３Ｈ，ｓ　）、　　４．２７　（２Ｈ，ｑ
、Ｊ＝７Ｈｚ）。

６゜６５〜７．３５（２Ｈ，ｍ）、　　７．７３（ＩＨ
，ｄ。

Ｊ＝１０Ｈｚ）、　　７．９０〜８．４０（ＩＨ，ｍ）
。

１１．１９（ＩＨ，ｂｓ） ０　２−［２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）
−６−エチルチオ−５−フルオロニコチノイル〕酢酸エ
チルエステル 融点；　１０２．５〜１０３°Ｃ（再結溶媒；ジイソプ
ロピルエーテル）ＩＲ（ＫＢｒ）、−７１−１；シｃ＝
ｏ１７３ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩａ）δ値； １．２９（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　３．０６（２
Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　　３．９０（２Ｈ，ｓ）、　　４．２
２（２Ｈ。

ｑ、Ｊ”＝７Ｈｚ）、　　６．６２〜７．３５（２Ｈ，
ｍ）。

７．５２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、　　７．７０〜
８．２０（ＩＨ，ｍ）、　　１０．８６（１）１．ｂｓ
）０　２−１：２−（２，４−ジフルオロフェニルアミ
ノ）−５−フルオロ−６−フェニルチオニコチノイル〕
酢酸エチルエステル 融点；１３２．５〜１３４℃（再結溶媒；酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン＝　１０　：　１　） ＝　３７− Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）、、、−ｉ　　；　　νｃ＝ｏ　
　１７２５ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ値； １．２７（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　３．８９（２
Ｈ，ｓ）。

４．２０　（２Ｈ、ｑ　、　Ｊ”７Ｈｚ　）　、　　５
．９８〜８．０３（９Ｈ，ｍ）、　　１１．１２（ＩＨ
，ｂｓ）０２−Ｃ２−（２，４−ジフルオロフェニルア
ミノ）−５−フルオロ−６−（２，４，６−）リメチル
ベンゼンスルホニルオキシ）ニコチノイル酢酸〕エチル
エステル 融点；１６０〜１６０．５℃（再結溶媒；ベンゼン）Ｉ
　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　、Ｌ−’　”　；　　νｃ＝ｏ
　　１７３ＱＮＭＲ（ＣＤＣＩａ）δ値； １．２７（３Ｈ，ｊ、Ｊ”７Ｈｚ）、２．３２（３Ｈ，
ｓ）。

２．５７（６Ｈ，ｓ）、３．９０（２Ｈ，ｓ）、４．２
０（２Ｈ。

０２−Ｃ６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−２
−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオ
ロニコチノイル〕酢酸エチルニスチル 融点；１６０〜１６１’Ｃ：（再結溶媒；ベンゼン）Ｉ
　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）ｃ＠−”　ｒνｃ＝ｏ　　１７３０
，１６４ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）δ値； １．２８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　２．１２（３
Ｈ，ｓ）。

３．３８〜３．９７（ＩＯＨ，ｍ）、　　４．２２（２
Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　　６．６７〜７．２０（２Ｈ，ｍ）。

７．５７（ＩＨ−ｄｔＪ＝１４Ｈｚ）、　７．７７〜８
．２０（ＩＨ，ｍ）、　　１０．９８（ＩＨ，ｂａ）０
　２−［６−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル
）−２−（２，４−ジフルオロフェニル７ミ／）−５−
フルオロニコチノイル〕酢酸エチルエステル 融点；　１８４〜１８５°Ｃ（再結溶媒；酢酸エチル：
エタノール＝１１） Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　ｃｒｎ−”　；νｃ＝ｏ　　
１７３５，１６７ＯＮＭＲ（ＣＤＯｌａ　）δ値； １．２７　（３Ｈ，ｔ　、　Ｊ”７Ｈｚ　）　。

１１．２５（ＩＨ，ｂｓ） 実施例３ ｆｉ＋　　２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）
−５−フルオロ−６−メドキシニコチンｅｏ、２８ｔを
塩化メチレン３−に懸濁させ、室温で塩化チオニル０．
５８ＦおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加え
、加熱還流下で２時間反応させる。減圧下に溶媒νよび
過剰の塩化チオニルを留去し、得られた結晶性物質を塩
イとメチレン６ａｔｌＫ溶解させる。

（２１シフェニルメチルーエチルーマロナ−１−０，５
９１を無水テトラヒドロフラン６　ｍｌに溶解させ。

−２０℃で水素什ナトリウム（純度７５０％）０、０９
９を添加し、０〜１０℃で１時間反応させる。ついで、
反応液を−２０’Ｃに冷却し、同温度で（１）で得られ
た塩化メチレン溶液を滴下した後、−２０〜−１０℃で
３０分間反応させる。反応液に酢酸０．１２５’？加え
、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル
２０ｍ７！および水１０ＩｎｔＴｈ加え、２Ｎ−塩酸で
ｐＨ２，０に調整する。有機層を分取し、水１０−およ
び飽和食塩水ｌｏｄで順次洗浄した後、蕪水ａ酸マグネ
シウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し。

得られた残留物にジイソプロピルエーテル５ｒｎｌを加
え結晶を戸数すれば、ジフェニルメチル−エチル＝２−
（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ
−６−メドキシニコチノイルマロナー）０．４３ｒ（収
率７９，２チ）を得る。これをベンゼン−ｎ−ヘキサン
（容量比１０　：　１）混合溶媒で再結晶して融点１３
０〜１３１　’Ｃを示す結晶を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）”Ｌ−”　；シｃ＝０１７４０．
１７３０（ａｈ）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ値； １．２４（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２）　、　　３．９４（
３Ｈ，ｓ）　。

４．２８（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　５．１４（Ｉ
Ｈ，ｓ）。

６．４０〜７．６４（１４Ｈ，ｍ）、　　７．７Ｃ）〜
８．２０４ｌ− （ＩＨ，ｍ）、　　　１１．１０（１１（、ｂｓ）（３
）　　ジフェニルメチル−エチル−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−メドキシ
ニコチノイルマロナー）０．２Ｏｒをアニソール２ゴに
溶解させ、水冷下でトリフルオロ酢酸２ｄを加え、同温
度で１０分間反応さ取すれば、２−Ｃ２−Ｃ２，４−ジ
フルオロフェニルアミノ）−５−フルオｏ−５−メトキ
シニコチノイル〕酢酸エチルエステル０．１２９（収率
９４．３係）ｆ得る。

この化合物の物性は実施例２で得られたものと一致した
。

実施例４ ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５
−フルオロ−６−ヒドロキシニコチノイル〕酢酸エチル
エステルｏ、１ｏｆｉ酢酸エチル２１ｎｔ［溶解させ、
氷冷下でジアゾメタン０．０１５ｆを含むジエチルニー
デル溶液を添加した後、室温で３０分間反応させる。つ
いで１反応液に発泡が生じなくなるまで酢酸を加えた後
、減圧下に溶媒を留去する。得られた結晶性物質にジイ
ソプロピルエーテル２ｄを加えて結晶を戸数すれば、２
−［２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−
フルオロ−６−メドキシニコチノイル〕酢酸エチルエス
テル０．０８？（収率７７．０係）を得る。

この仕合物の物性は実施例２で得られたものと一致した
。

実施例５ ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル７ミ／）−５
−フルオロ−６−ヒドロキシニコチノイル〕酢酸エチル
エステル０．４０ＳＦ’ｅ塩イヒメチレン４−に溶解さ
せ、水冷下で２．４．６−）リメチルベンゼンスルホニ
ルクロリド０．３０ｆおよびトリエチルアミン０．１５
ｒを加え、室温で２時間反応させる。

゛りいで１反応液に塩化メチレン４ゴおよび水４ｄを加
え、有機層全分取し、水４−および飽和食塩水４ｄで順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減
圧下に溶媒を留去し、得られた結晶性物質にジエチルエ
ーテル２ゴを加えて結晶を戸数すれば、２−［２−（２
，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６
−（２，４，６−ドリメチルベンゼンスルホニルオキシ
）ニコチノイル〕酢酸エチルエステル０．５２Ｆ（収率
８５．８チ）を得る。

この化合物の物性は実施例２で得られたものと一致した
。

同様にして、つさ゛の化合物を得る。

０２−［２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−
５−フルオロ−６−メタンスルホニルオキシニコチノイ
ル〕酢酸エチルエステル融点；９８〜９９℃（再結浴媒
；ベンゼン）Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）（１−”　；シｃ：
０１７３ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩａ　）δ値； １．２７（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　３．２８（３
Ｈ，ｓ）。

３．９３（２Ｈ，ｓ）、　　４．２３（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝
７Ｈｚ）。

６．６３〜７．４３　（２Ｈ，ｍ　）　。

実施例６ ２−〔６−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル
アミノ）−５−フルオロニコチノイル〕酢酸エチルエス
テル０．　ｌ　５　ｙ　ｋ　Ｌ＞Ｊ　、　Ｎ−ジメチル
ホ　　　　゛ルムアミド１．５ｍｔｉＣ溶解させ、チオ
フェノール０゜０７２およびトリエチルアミン０．０６
ｆを添加し、室温で１時間反応させる。ついで、反応液
に酢酸エチル２０ｍおよび水Ｌｏｗ／を加え、２Ｎ−４
酸でｐＨ２，０に調整する。有機層を分取し、水１０−
および飽和食塩水１０ｒｎｔでＩｉＭ次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒全留去
し、得られた結晶性物質にｎ−ヘキサン５ｄを加えて結
晶を戸数すれば、２−［２−（２，４−ジフルオロフェ
ニルアミノ）−５−フルオ。−６−フェニルチオニコチ
ノイル〕酢酸エチルエステル０．１７ｒ（収率９４．６
ＬＩ））を得る。

この化合物の物性は実施例２で得られたものと一致した
。

実施例７ ．２−［２−（２，４−ジフルオロフェニルアミン）−
５−フルオロ−６−（２，４，６−）リメチルベンゼン
スルホニルオキシ）ニコチノイル］ｆｆ＋［エチルエス
テルＯ，’ｌ　ＯｒｅＮ　、　Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド１ｒｒＬｌ！に射解させ、エタンチオール０．０１７
　ｆおよびトリエチルアミン０．０２１’ｌ’ｉ添加し
、室温で４時間反応させる。ついで、反応液を酢酸エチ
ル３ｄおよび水３ゴの混合液に加え％２Ｎ−４酸でｐＨ
１，０に調整する。有機層を分取し、水２ｄおよび飽和
食塩水２ｄで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー〔和光シリカゲルＣ−２００
、溶出溶媒；ベンゼン：ヘキサン（容−Ｈ比に２）］で
精製すれば、２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル
アミノ）−〇−エチルチオー５−フルオロニコチノイル
〕酢酸エチルエステル０．０５ｙ（収率６７．４係）を
得る。

この化合物の物性は、実施例２で得られたものと一致し
た。

実施例８ ２−〔６−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル
アミノ）−５−フルオロニコチノイル〕酢酸エチルエス
テルｏ、ｓｏｒをクロロホルム５ｍｉ！に溶解すせ、３
−アミノピロリジンの二塩酸塩０．２６１およびトリエ
チルアミン０．５Ｏｒを添加し、加熱還流下で１．５時
間反応させる。ついで、反応液をクロロホルム５ゴおよ
び水５ｔｎｔの混合液に加え、有機層を分取し、水５ｄ
および飽和食塩水５ｍｌで順次洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた結晶性物質にジイソプロピルエーテル２づを加えて
結晶全戸数すれは、融点１４０〜１４２℃を示す２−［
６−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−２−（２，４
−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオロニコチノ
イル〕酢酸エチルエステルｏ、４ｓｒ（収率８４．７係
）ｆｊｃ得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）、−＠−１ｉνｃ＝ｏ　１７３ＯＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ値； １．２２（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　１．５０〜２
．３０（２Ｈ，ｍ）。

３．３０〜４．４０（９Ｈ，ｍ）、　　６．ＲＯ〜７．
６０（２Ｈ，ｍ）。

７．８１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、　　８．００〜
８．７０（ＩＨ，ｍ）。

１１．４５　（ＩＨ，ｂｓ　） 実施例９ 無水ピペラジンＯ，ｌ　４　ｆをエタノール１．５−に
溶解させ、２−〔６−クロロ−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニルアミノ）−５−フルオロニコチノイル〕酢酸
エチルエステル０．１５ｆを分割添加し。

室温で３０分間反応させる。ついで１反応液をクロロホ
ルム５−および水５ｄの混合液に加え、有機層を分取し
、水３ゴおよび飽和食塩水３ゴで順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し
、得られた結晶性物質にｎ−ヘキサン２ゴ全加えて結晶
を戸数すれば、２−［２−（２，４−ジフルオロフェニ
ルアミノ）−５−フルオロ−６−（１−ピペラジニル）
ニコチノイル〕酢酸エチルエステル０．０７ｔ（収率４
１．２％）を得る。これを酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（
容量比１（Ｍｌ）混合溶媒で再結晶して融点１２１〜１
２３℃を示す結晶を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）、７７、．１ニジｃ　＝ｏ　１７４５．
１７３０（ａｈ）ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ　）δ値； １．３０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　２．７６〜３
．１０（４Ｈ，ｍ）。

３．５５〜４．００（６Ｈ，ｍ）、　　４．２１（２Ｈ
，ｑ、Ｊ”’７Ｈｚ）。

６．４０〜７．２０　（２Ｈ，ｍ）、７．４７（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）。

７．７５〜８．３５（ＩＨ，ｍ）、　　１１．１０（Ｉ
Ｈ，ｂｓ）実施例１０ ３−アミノピロリジンの二塩酸塩０．０５ｆ全クロロホ
ルム１．５艷に懸濁させ、トリエチルアミン０、１１　
Ｆを加え、室温で１０分間反応させた後、２−［２−（
２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−
６−（２，４，６−ドリメチルベンゼンスルホニルオキ
シ）ニコチノイル〕酢酸エチルエステル０．１！Ｍを加
え、室温で１．５時間反応させる。ついで、反応液にク
ロロホルム５ゴおよび水５１１１ｔを加え、有機層を分
取し、水５−および飽和食塩水５ｍｇで順次洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を
留去し、得られた結晶性物質にジイソプロピルエーテル
２ゴを加えて結晶を戸取すれば、２−［６−（３−アミ
ノ−１−ピロリジニル）−２−（２，４−ジフルオロフ
ェニルアミノ）−５−フルオロニコチノイル〕酢酸エチ
ルエステル０．１１　？　（収率９３．２係）を得る。

この化合物の物性は実施例８で得られたものと“一致し
た。

実施例１１ 無水ピペラジン０．１３ｆを塩什メチレン２−に溶解さ
せ、水冷下で２−［２−（２，４−ジフルオ　　。

ロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−（２，４゜６
−ドリメチルベンゼンスルホニルオキシ）ニコチノイル
］酢酸エチルエステル０．２Ｏｆを添加し。

同温度で４０分間反応させる。ついで、反応液を酢酸エ
チルｌＱｄおよび水１０ｄの混合液に加え、有機層を分
取し、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液２−および飽
和食塩水２ｄで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶性
物質にｎ−ヘキサン１−を加えて結晶を戸数すれば、２
−Ｃ２−（２，４−ジフルオロフェニルアミ／　）−５
−フルオロ−６−（１−ピペラジニル）ニコチノイル］
酢酸エチルエステル０．１１？（収率６９．９％）を得
る。

この化合物の物性は実施例９で得られたものと一致した
。

実施例１２ ２−［６−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−２−（
２，４−ジフルオロフェニルアミ／　）−５−フルオロ
ニコチノイル〕酢酸エチルエステル０、１０　ｙをクロ
ロホルム１ｄに溶解させ、無水酢酸ｏ、ｏＭＧｒを滴下
し、室温で３０分間反応させる。

ついで１反応液を水１ゴおよびクロロホルム１−の混合
液に加え、有機層を分取し、水１−および飽和食塩水１
−で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し。

得られた結晶性物質にジイノブロビルエーテル０．５−
を加えて結晶を戸数すれば、２−［６−（３−アセチル
アミノ−１−ピロリジニル）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニルアミノ）−５−フルオロニコチノイル］酢酸
エチルエステル０．０８ｆ（収率７２．８係）を得る。

この化合物の物性は、実施例２で得られたものと一致し
た。

同様にして、つさ゛の化合物を得る。

０２−［６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−２
−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオ
ロニコチノイル〕酢酸エチルエステル この化合物の物・性は実施例２で得られたものと一致し
た。

参考例１ （１）　　β−イミノ−β−フエノキシブロビオン酸エ
チルエステルの塩酸塩５０ｆおよび２．４−ジフルオロ
アニリン２７．８　ｆ　′ｆｆ″酢酸エチル３００Ｉｎ
ｔに懸濁させ、加熱還流下で２時間反応させる。

析出結晶を戸数し、酢酸エチル２００−で２回、洗浄す
れば、融点１９６〜１９７°Ｃを示すＮ　−（２゜４−
ジフルオロフェニル）アミジノ酢酸エチルエステルの塩
酸塩４７１（収率８２．２１）を得る。

ＩＲ（ＫＢ　ｒ　）、ＷＬ−１；νｃ＝ｏ　　１７３Ｏ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ値； １．２６（３Ｈ，ｔ、、Ｊ−７Ｈｚ）、　　４．０７（
２Ｈ，ｓ）。

４．１９（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　７．０２〜７
．７８（３Ｈ，ｍ）。

９．１１（ＩＨ，ｂｓ）、　　１０．２６（ＩＨ，ｂｓ
）。

１２．２８（ＩＨ，ｂｌｌ） 同様にして、つぎの化合物を得る。

ＯＮ　−（２，４−−）フルオロフェニル）アミジノ酢
酸メチルエステルの塩酸塩 融点；１９２〜１９３℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）ｃｒｎ−”　；　’ｃ＝０１７３
５ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ値； ３．７４（３Ｈ，ｓ）、　　４．０９（２Ｈ，ｓ）、　
６．９１〜７．７３（３Ｈ，＋ｎ）、　　９．１５（Ｉ
Ｈ，ｂｓ）、　１０．３１（ＩＨ，ｂｓ）。

１２．２９（ＬＨ，ｂｓ） ＯＮ−（４−フルオロフェニル）アミジノ酢酸メチルエ
ステルの塩１！＆塩 融点；１３４〜１３５°Ｃ Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）ｃｒｎ−１；シｃ＝ｏ１７３ＯＮ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−（１６）δ値； ３．７４（３Ｈ，ｓ）、　　４．０５（２Ｈ，ｓ）、　
　７．０１〜７．５９（４Ｈ，ｍ）、　８．９６（ＩＨ
，ｂｓ）、　　１０．０６（ＩＨ，ｂｓ）。

１２．２６（ＩＨ，ｂ８） （２１Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）アミジノ酢
酸メチルエステルの塩酸塩２３．Ｏｆを水９２ゴおよび
塩什メチレン９２ａ／の混合液に溶解させ、２Ｎ−水酸
什ナトリウム水溶液でｐＨ１３，０に調整する。ついで
、有機層を分取し、水５〇−および飽和食壌水５０−で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。この
溶液にα−ホルミル−α−フルオロ酢酸エチルエステル
のナトリウム塩２７．１　ｒを室温で加え、加熱還流下
で４時間反応させた後、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物に水９２ゴおよび酢酸エチル４６ｍ１を加え
、析出結晶を戸数する。ついで、得られた結晶を水１８
４艷に懸濁させ。

６Ｎ−塩酸でｐＨ１，０に調整した後、析出結晶に水４
６ｄおよび２−プロパツール４６１１ｔを加えて結晶を
戸数すれば、２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ
）−５−フＡ／　オＯ−５−ヒドロキシニコチン酸メチ
ルエステル１５．Ｏｆ（収率５７．９係）を得る。これ
を酢酸エチルで再結晶して融点２２２〜２２３℃を示す
結晶を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）（＠−１；νｃ＝ｏ　　１７０ＯＮＭＲ
（ＴＦＡ−ｄｉ）δ値； ４．０６（３Ｈ，ｓ）、　　６．７１〜７．６５（３Ｈ
，ｍ）。

８．１２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ） 同様にして、つぎの化合物を得る、 ０　５−７）Ｌ／オロー２−（４−フルオロフェニルア
ミノ）−６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル 融点；２２７〜２２８℃（再結溶媒；酢酸エチル）Ｉ　
Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　備−”　；ν。＝０１６９ＯＮＭ
Ｒ（Ｔ　ＦＡ　−ｄｌ　）δ値； ４．０５（３Ｈ，ｓ）、　　６．８９〜７．５３（４Ｈ
，ｍ）。

８．１１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ） 参考例２ ２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フル
オロ−６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル０．２
０ｆｆｔテトラヒドロフラン６ｄに溶解させ、氷冷下で
ジアゾメタン０．０４ｙを含むジエチルエーテル酸液を
添加した後、室温で３０分間反応させる。ついで１反応
液に発泡が生じなくなるまで酢酸を加えた後、減圧下に
溶媒を留去する。

得られた結晶性物質に２−プロパツール６１ｎｔ′ｆ加
えて結晶を戸数すれば、２−　（２，４−ジフルオロフ
ェニルアミノ）−５−フルオロ−６−メドキシニコチン
酸メチルエステル０．１５　ｆ　（収８７１．６優）を
得る。これを酢酸エチルで再結晶して融点１６０．５〜
１６１．５℃を示す結晶を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）、、−１；ν（！＝０１６９ＯＮＭＲ（
ＣＤＣＪａ）δ値； ３．８９（３Ｈ，ｓ＞、　　３．９８（３Ｈ，ｓ）、　
　６．５７〜７．０８（２Ｈ，、ｍ）、　　７．８１（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）。

８．１０〜８．９７（ＩＨ，ｍ）、　　１０．２４−（
］、ＩＩ、ｂｓ）参考例３ ２−（２，４−ジフルオロフェニルアミン）−５−フル
オロ−６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル９．５
ｆ、五塩仕リン２６．５９およびオキシ塩仕リン４６．
９ｒの混合物を７０〜８０℃で４時間反応させる。つい
で１反応液を水２８５−に徐々に加え、析出する結晶を
〜取した後、水５７ゴで洗浄する。得られた結晶をカラ
ムクロマトグラフィー〔和光シリカゲルＣ−２００、溶
出溶媒：トルエン〕で精製すれば、６−クロロ−２−（
２，４−シフ　ルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ
ニコチン酸メチルエステル３．５　ｆ　（収＄３４．７
４　）を得る。これをジイソプロピルエーテルで再結晶
して融点］、　３９．５〜１４０．５℃を示す結晶を得
る。

ＩＲ（ＫＢｒ）、、７１−”　；シｃ：ｏｉ　６９５Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌａ　）δ値薯 ３．９３（３Ｈ，ａ）、　　６．６１〜７．０６（２Ｈ
，ｍ）、　　７．９４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　　
８．１５〜８．５７（Ｈ（、ｍ）。

１０．１３（ｉ、Ｉ（、ｂｓ） 参考例４ ２−（２，４−ジフルオロフェニル７ミ／）−ｓ−フル
オロ−６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル０．５
０　？を塩什メチレン１０ｍ１に懸濁させ、２．４．６
−ドリメチルベンゼンヌルホニルクロリド０、４４１お
よびトリエチルアミン０．２２　ｆを加え、室温で３時
間反応させる。この溶液に水１５ｍ１．を加え、有機層
を分取し、水１５ゴで洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶
性物質にジエチルエーテル１５ｄを加えて結晶を戸取す
れば、２−　（２゜４−ジフルオロフェニルアミノ）−
５−フルオロ−６−（２，４，６−ドリメチルベンゼン
スルホニルオキシ）ニコチン酸メチルエステル０．６６
ｆ（収率８１．９係）を得る。これを酢酸エチルで再結
晶して融点１５５〜１５６℃を示す結晶を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）（Ｈｍ−”　ｒ　Ｉ′ｃ＝＝６　
１７０ＯＮＭＲ（ＣＩ）Ｃｌａ　）δ値； ２．３３（３Ｈ，ｓ）、　　２．５９（６Ｈ，ｓ）、　
　３．９２（３Ｈ，ｓ）。

６．３２〜６．８４（２Ｈ，ｍ）、　　６．９２（２Ｈ
，ｓ）、　７．３５〜７．９４（ＩＨ，ｍ）、　　８．
０５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。

１０．１７（ＩＨ，ｂｓ） 参考例５ ６−クロ０−２−（２，４−ジフルオロフェニルアミン
）−５−フルオロニコチン酸メチルエステルｏ、ｔｏｙ
をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｒｎｌに懸濁させ、
室温でトリエチルアミン０．３４ｆおヨヒエタンチオー
ル０．２１１を添加し、５０℃で４時間反応させる。つ
いで、反応液に酢酸エチル４０−≧よび水３０ゴを加え
、２Ｎ−塩酸でｐＨ２，０に調整する。有機層を分取し
、水２０ｍ１および飽和食塩水２０−で順次洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を
留去し、得られた結晶性物質にｎ−ヘキサン１０−を加
えて結晶を戸数すれば、６−エチルチオー２−（２，４
−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオロニコチン
酸メチルエステルＱ、６２ｙ（収率８１．９％）を得る
。これをジイソプロピルエーテルで再結晶して融Ａ、１
１３．５〜１１４℃を示す結晶を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）譚−１；　’ｃ＝＝＋）　１６８
ＯＮＭＲ（ＣＤＣｌａ　）δ値； １．２９（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．０７（２Ｈ，
（１，Ｊ＝７Ｈｚ）。

３．９０（３Ｈ，ｓ）　、　　６．５０〜７．２０（２
Ｈ，ｍ）　、　　７．６６（ＩＨ。

ｄ、Ｊ”ｌ０Ｉ（ｚ）、　　７．８０〜８．５０（ＩＩ
（、ｍ）、　　ｉｏ、００（ＬＨ，ｓ） 同様にして、つき゛の化合物を得る。

０２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フ
ルオロ−６−フェニルチオニコチン酸メチルエステル 融点；１２８〜Ｊ２８５°Ｃ（再結溶媒；ジイソプロピ
ルエーテル）ＩＲ（／（Ｂｒ　）、ｆｎ−１；シｃ−＝
ｏ　　１６８５ＮＭｆ尤（ＣＩ）Ｃ１３’）δ値； １０．２５（ＩＨ，ｂｓ　） 参考例６ ３−アミノピロリジンの二塩酸場０．１２１をＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド３ゴに懸濁させ、トリエチル
アミン０．２５９を加え、室温で５分間反応させた後、
２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フル
オロ−６−（２，４，、６−ドリメチルベンゼンスルホ
ニルオキシ）ニコチン酸メチルエステル０．３　Ｏｒを
加え、室温で１．５時間反応させる。反応液にクロロホ
ルム１０ｍ１および水１０ｍ／を加え、有機層を分取し
、水１．０　ｄおよび飽和食増水１．０　ｍ／！で順次
洗卵した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。つい
で無水酢酸０．１Ｏｆを加え、室温で１０分間反応させ
た後、減圧下に溶媒を留去する。得られた結晶性物質に
ジエチルエーテル５ｄを加え結晶を戸数すれば、６−（
３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）−２−（２，
４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオロニコチ
ン酸メチルエステル０．２１　ｙ　（収率Ｒ２，４Ｕを
得る。こｉを酢酸エチルで再結晶して融点２０２〜２０
３℃を示す結晶を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）、；＠−］　；シｃ＝ｏ１６７５ＮＭＲ
（ＣＤＣ１ａ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：６．６３〜７．
１．７（２Ｈ，ｍ）、　７．６２（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１４
Ｈｚ）。

７．８３〜８．６０　（２Ｈ、ｍ　）　、　１０．３０
　（ＩＩ（、ｂｓ　）同様にして、つき゛の化合′吻を
得る。

０６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−２−（２
，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５一フルオロニコ
チン酸メチルエステル 融点；１７２〜１７３’Ｃ（再結溶媒；酢酸エチル）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ　）、、−１、νｃ＝ｏ　　１６８０，１６
５ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ値； ６．５７〜７．０７（２Ｈ，ｍ）、７．６８（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝１３Ｈｚ）。

７．７７〜８．１８（ＩＨ，ｍ）、１．０．０５（ＩＨ
，ｂｓ）参考例７ ２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フル
オロ−６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル３．０
Ｏｆをメタノール３０ゴに懸濁させ、室温で２Ｎ−水酸
什ナトリウム水落液１６．１ゴを加えた後、加熱還流下
で４時間反応させる。ついで、反応液を酢酸エチル６０
−および水６０ゴの混合液に加え、水層を分取する。こ
の水層を６Ｎ−塩酸でｐＩ（１，０に調整し、析出晶を
戸数した後、水１５　ｍｅおよび２−プロパツール１５
−で順次洗浄ｔｉば、２−　（２，４−ジフルオロフェ
ニルアミ／）−５−フルオロ−６−ヒドロキシニコチン
酸２．６８ｆ（収率９３，７％）を得る。これをアセト
ン−エタノール（容量比１：１）混合溶媒で再結晶して
融点２１５〜２１６℃分示す結晶を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）ｃｒｎ−１；νｃ＝ｏ１．７０　
ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値； ６、ｆｉ５〜７．５８　（２Ｈ，ｍ　）　、　　７．８
６　（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ＝１１Ｈｚ　）。

８．１２〜８．６８（ＩＨ，ｍ）、　　１０．４９（Ｉ
Ｈ，ｂｓ）同様にして、つざの什合物を得る。

Ｑ５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）
−６−ヒドロキシニコチン酸 融点；２１６〜２１７°Ｇ（再結溶媒；アセトソ：メタ
ノール＝１１１　） ＩＲ（ＫＢｒ　）ｇ−４；シｃ−ｏ　１６８５　（ｓｈ
　）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値； ６．８４〜７．９４（５Ｈ，ｍ）、　　１０．３３（Ｉ
Ｈ，ｂｓ）参考例８ ２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フル
オロ−６−メドキシニコチン酸メチルエステル２．０Ｏ
ｆをテトラヒドロフラン６０ｔｎｌに溶解させ、室温で
ＩＮ−水酸什ナトリウム水溶液２５．５＃！／を加え、
加熱還流下で７時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物に酢酸エチル１００ＩＩ＋／
および水１００ゴを加え、２Ｎ−塩酸でｐＨ２，ＯＫ調
整する。有機層を分取し、水５０＋ｄおよび飽和食塩水
５０−で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶性物質に
ジエチルエーテル１０ゴを加えて結晶を渥取すれば、２
−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオ
ロ−６−メドキシニコチン酸１．４０ｔ（収率７３．３
９Ｇ）ｔ’−得る。これをアセトンで再結晶して融点２
３９〜２４０℃を示す結晶を得る。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）（Ｈｇ−”　；シｃ＝ｏ１６６
５　　′ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄａ）δ値； ３．９８（３Ｈ，ｓ）、　６．７６〜７．４８（２Ｈ，
ｍ）。

７．８６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、　８．１０〜８
．６０（ＩＨ，ｍ）。

１０．５１（ＩＨ，ｂｓ） 同様にして、つざの化合物を得る。

０６−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニルアミ
ノ）−５−フルオロニコチン酸 融点；２２６〜２２８６Ｃ（再結溶媒；ベンゼン）Ｉ　
Ｒ（ＫＢ　ｒ　）ｃｍ−”　ｉνＱ＝Ｑ　　１６８ＯＮ
ＭＲ（アセトン−ｄａ）δ値； ６．６０〜７．４１（２Ｈ，ｍ）。

１０．３０（ＩＨ，ｂｓ）、１０．６４（ＩＨ，ｂＳ）
０　２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−
フルオロ−６−（２，４，６−ドリメチルベンゼンスル
ホニルオキシ）ニコチン酸 融点＋１７９〜１８０℃（再結溶媒；ベンゼン）ＩＲ（
ＫＢｒ）、Ｈ＠−１；シｃ＝ｏ１６６５ＮＭＲ（アセト
ン−ｄａ）δ値； ２．３２（３Ｈ，８）、　　２．５５（６Ｈ，ｓ）。

０２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−６−エ
チルチオ−５−フルオロニコチン酸融点；２０９〜２１
０°Ｃ（再結溶媒；ベンゼン）＝　６５− ＩＲ（ＫＢｒ　）、、−１ニジｃ−＝ｏ１６６５ＮＭＲ
（アセトン−ｄａ　）δ値； １．３０（３Ｈ，ｔ、Ｊ−”７Ｈｚ）、３．１４（２Ｈ
，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

６．７０〜７．５０（２Ｈ，ｍ）。

９．７０（ＩＨ，ｂｓ）、　　１０．２７（ＩＨ，ｂｓ
）０　２−（２，４−ジフルオロフェニル７ミ／）−５
−フルオロ−６−フェニルチオニコチン酸融点；２６４
〜２６５℃（再結溶媒；酢酸エチル：エタノール＝１冨
１） ＩＲ（ＫＢｒ　）Ｃ＠−”　Ｉシｃ＝ｏ１６６ＯＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ値； ６．００〜７．７３（Ｊ（Ｈ，ｍ）、７．Ｆ＋５（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）。

１０．５８（ＩＨ，ｂｓ） 参考例９ ６−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）−２−
（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ
ニコチン酸メチルエステル０．９８１Ｆ’ｔ−テトラヒ
ドロフラン３０ｄ、メタノールｌＯｄおよび水４ｄの混
合液に懸濁させ、ＩＮ−水酸仕ナトリウム水溶液５．３
１ｎｔを加え、６５℃で３時間反応させる。ついで、反
応液を酢酸エチル５０７！および水５０ＩＬｔの混合液
に加え、水層を分取した後ＩＮ−塩酸でｐＨ２，０に調
整する。析出結晶を炉底し、水２ｄおよびエタノール２
−で順次洗浄すれば、６−（３−アセチルアミノ−１−
ピロＩＪ　シニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ルアミノ）−５−フルオロニコチン酸ｏ、８８ｙｃ収率
９３．０チ）を得る。これをアセトン−メタノール（容
量比１：１）混合溶媒で再結晶して融点２３３．５〜２
３６℃を示す結晶を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）、、−１；シｃ＝ｏ１６４５ＮＭＲ（Ｔ
ＦＡ−ｄｉ　）δ値； ６．８２〜７．８０（３Ｈ，ｍ）、　　８．２７（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）同様にして、つき゛の化合物を得
る。

０６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−２−（２
，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオロニコ
チン酸 融点；２４３〜２４４℃（再結溶媒；酢酸エチル＝エタ
ノール＝１１） Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）ｚ−１；νｃ＝ｏ　１６７０，１
６３５（ｓｈ）ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄｘ　）δ値； ２．４８（３Ｈ，ｓ）、　　３．４７〜４．４０（ｌ（
Ｈ，ｍ）。

６４（３〜７．Ｒ２（３）（、ｍ）、８．４７（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）参考例１０ ６−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル７ミ／）−５−フルオロ
ニコチノイル酢酸エチルエステル０ｏ２０ｆ’ｚ−ベン
ゼン２−に悉濁させ、　Ｎ　、　Ｎ−シメｆルホルムア
ミドジメチルアセタール０．１Ｏｆを加え、加熱還流下
で７時間反応させる。ついで、析出結晶をＰ取し、ジエ
チルエーテル２ｄで洗浄すれば、７−（３−アセチルア
ミノ−１−ピロリジニル）−１−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステル０．１８２（収率８８．１係）を得る。これをア
セトン−メタノール（容量比１：１）混合溶媒で再結晶
して融点２３４〜２３６℃を示す結晶を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ］ａ）δ値； １．３３（３Ｈ，ｔ　、Ｊ＝７Ｈｚ　）　。

参考例１１ ７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸エチルエステル０．５０ｆｆｔ６Ｎ−塩酸
５−に溶解させ、加熱還流下で４時間反応させる。つい
で、析出結晶を戸数し、水１Ｉｎｔで洗浄すれば、７−
（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１゜８−ナフチリジン−３−カルボン酸
の塩酸塩０．３９ｆ（収率８４．０係）全傅る。これを
＃塩酸−エタノール（容量比ｌ：３）混合溶媒で再結晶
して融点２４７〜２５０℃（分解）′ｆｒ示す結晶を得
る。

ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄｉ　）δ値； ２．２３〜２．９５（２Ｈ，ｍ）、　　３．３８〜４．
８３（５Ｈ，ｍ）。

６．９５〜７．９０（３）ｉ、ｍ）、　　８．２２（Ｉ
Ｈ，ｄＩＪ＝ｌＩＨｚ）ｅ９．１８（ＩＨ，ｓ） 参考例１２ 参考例１０および１１と同様にして、っぎの什合物′ｆ
得る。

０ｌ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジ
ニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の塩酸
塩 融点；２４９〜２５２℃（分解）（再結溶媒；＃塩酸：
メタノール＝１　：　２　） ＮＭＲ（ＴＦＡ　−ｄｘ　）δ値； ３．３３〜３．９２（４Ｈ，ｍ）、　　３．９２〜４．
５０（４Ｈ，ｍ）。

６．９０〜７．９０（３Ｈ，ｍ）、８．３０（］、Ｈ，
ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）。

９．１８（ＩＨ，５） −７１−＋−＋

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１はカルボキシル保護形成基を；Ｒ＾２は
   ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基が保護されて
   いてもよい３−アミノピ ロリジニル基、イミノ基が保護されていて もよいピペラジニル基、置換基を有してい てもよいアルコキシ、アルキルチオ、アリ ールチオ、アルカンスルホニルオキシまた はアレーンスルホニルオキシ基を；および Ｘは水素原子またはフッ素原子を示す。〕 で表わされる２−（５−フルオロニコチノイル）酢酸誘
   導体およびその塩。