JPH0544949B2

JPH0544949B2 -

Info

Publication number: JPH0544949B2
Application number: JP60171118A
Authority: JP
Inventors: Hirokazu Narita; Yoshinori Konishi; Jun Nitsuta; Hiroyasu Takagi; Fumihiko Iino; Junko Kobayashi; Isamu Saikawa
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1985-08-05
Filing date: 1985-08-05
Publication date: 1993-07-07
Also published as: JPS6233176A

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明は、一般式〔式中、R¹は水素原子またはカルボキシル保
護基を、R²は置換されていてもよい複素環式基
を、R³はハロゲン原子または置換されていても
よい環状アミノ基をそれぞれ示す。〕で表わされる１，４−ジヒドロ−４−オキソナフ
チリジン誘導体およびその塩に関するものであ
る。本発明の目的は、グラム陽性菌およびグラム陰
性菌、とりわけ抗生物質耐性菌に対して強力な抗
菌作用を示すとともに、経口的または非経口的投
与により高い血中濃度が得られ、かつ安全性が高
いなどの優れた性質を有する一般式〔〕で表わ
される新規な化合物を提供することにある。〔従来の技術〕従来、ナフチリジン系合成抗菌剤としてナリジ
クス酸が広く用いられているが、抗菌スペクトル
および吸収面において未だ不十分であり、とりわ
けグラム陽性菌感染症や難治性疾患である緑膿菌
感染症の治療に対する効果は満足すべきものでは
なかつた。〔発明が解決しようとする問題点〕緑膿菌を含むグラム陰性菌のみならずグラム陽
性菌に対しても有効な広範囲の抗菌スペクトルを
有する合成抗菌剤の開発が望まれていた。〔問題点を解決するための手段〕このような状況下において、本発明者らは鋭意
研究を行つた結果、一般式〔〕で表わされる
１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導
体およびその塩が上記の目的を達成することを見
出し、本発明を完成するに至つた。以下、本発明化合物を詳説する。本発明の化合物は次の一般式〔〕で表わされ
る。一般式〔〕の化合物およびその塩において、
R¹のカルボキシル保護基としては、たとえば、
接触還元、化学的還元もしくはその他の緩和な条
件で処理することにより脱離するエステル形成
基、または生体内において容易に脱離するエステ
ル形成基、または水もしくはアルコールで処理す
ることにより容易に脱離する有機シリル基、有機
リン基もしくは有機スズ基など、その他の種々の
公知のエステル形成基が挙げられる。これらのカルボキシル保護基のうち、好適な保
護基としては、たとえば特開昭59−80665号に記
載されたカルボキシル保護基が挙げられる。また
R²の複素環式基としては、該環を形成する異項
原子として酸素原子、窒素原子および硫黄原子か
ら選ばれる１つ以上の異項原子を含む５員もしく
は６員環またはそれらの縮合環、たとえば、フリ
ル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イミダ
ゾリル、チアゾリル、１−ピロリジニル、ベンゾ
フリル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、キノリ
ル、ピリミジニル、モルホリノなどの基が挙げら
れる。これらの複素環式基は、ハロゲン原子、た
とえば、フツ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ
素原子など；アルキル基、たとえば、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、
ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの
直鎖または分枝鎖C_1〜10アルキル基；ヒドロキシ
ル基；アルコキシ基、たとえば、メトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブ
トキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−
ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘ
プチルオキシ、オクチルオキシなどの直鎖または
分枝鎖C_1〜10アルコキシ基；シアノ基；アミノ
基；アシルアミノ基、たとえば、ホルミルアミ
ノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ基、ブ
チリルアミノなどのC_1〜4アシルアミノ基；トリハ
ロゲノアルキル基、たとえば、トリフルオロメチ
ル、トリクロロメチルなどのトリハロゲノ−C_1〜4
アルキル基などから選ばれる１つ以上の置換基で
置換されていてもよい。さらに、R³のハロゲン原子としては、たとえ
ば、フツ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げら
れ、また環状アミノ基としては、該環を形成する
異項原子として１つ以上の窒素原子のほかに、さ
らに１つ以上の酸素原子を含んでいてもよい５員
または６員環状アミノ基、たとえば、１−ピロリ
ジニル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホ
リノなどが挙げられる。上記した環状アミノ基
は、アルキル基、たとえば、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの直鎖ま
たは分枝鎖C_1〜4アルキル基；アミノ基；アミノア
ルキル基、たとえば、アミノメチル、２−アミノ
エチル、３−アミノプロピルなどのアミノC_1〜4ア
ルキル基；ヒドロキシアルキル基、たとえば、ヒ
ドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒ
ドロキシプロピルなどのヒドロキシ−C_1〜4アルキ
ル基；ヒドロキシル基；アルケニル基、たとえ
ば、ビニル、アリルなどのC_2〜4アルケニル基；ア
シル基、たとえば、ホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリルなどのC_1〜4アシル基；アルキル
アミノ基、たとえば、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノな
どのC_1〜4アルキルアミノ基；ジアルキルアミノ
基、たとえば、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、メチルエチルアミ
ノなどのジ−C_1〜4のアルキルアミノ基；シアノ
基；オキソ基；アルアルキルアミノ基、たとえ
ば、ベンジルアミノ、フエネチルアミノなどのア
ル−C_1〜4アルキルアミノ基；アシルアミノ基、た
とえば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロ
ピオニルアミノ、ブチリルアミノなどのC_1〜4アシ
ルアミノ基；アルコキシカルボニル基、たとえ
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカル
ボニルなどのC_1〜4アルコキシカルボニル基；Ｎ−
アシル−Ｎ−アルキルアミノ基、たとえば、上記
と同様のアルキルアミノ基の窒素原子がアシル
基、たとえば、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ルなどのC_1〜4アシル基で置換されているＮ−アシ
ル−Ｎ−アルキルアミノ基などから選ばれる１つ
以上の置換基で置換されていてもよい。一般式〔〕の化合物の塩としては、通常知ら
れているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキ
シル基もしくはカルボキシル基などの酸性基にお
ける塩を挙げることができる。塩基性基における
塩としては、たとえば、塩酸、硫酸などの鉱酸と
の塩；シユウ酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、トリフ
ルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；メタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレ
ンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、酸性基
における塩としては、たとえば、ナトリウム、カ
リウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム、
マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；ア
ンモニウム塩；プロカイン、ジベンジルアミン、
Ｎ−ベンジル−β−フエネチルアミン、１−エフ
エナミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミ
ン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリ
ブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニ
リン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホ
リン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン
などの含窒素有機塩基との塩を挙げることができ
る。また、一般式〔〕の化合物およびその塩にお
いて、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性
体、互変異性体など）が存在する場合、本発明
は、それらすべての異性体を包含し、またすべて
の結晶形および水和物におよぶものである。〔発明の効果〕つぎに、本発明の代表的化合物についての抗菌
作用を示す。抗菌作用試験方法日本化学療法学会標準法〔ケモセラピイー
（CHEMOTHERAPY）第29巻、第１号、第76〜
79頁（1981年）〕に従いハートインフユージヨ
ンブロス（Heart Infusion broth）（栄研化学
社製）で37℃、20時間培養した菌液を薬剤を含む
ハートインフユージヨンアガー（Heart
Infusion ager）培地（栄研化学社製）に接種し、
37℃で20時間培養した後、菌の発育の有無を観察
し、菌の発育が阻止された最小濃度をもつて
MIC（μｇ／ml）とした。ただし、接種菌量は10⁴
個／プレート（10⁶個／ml）とした。その結果を
表−１に示す。なお、表−１で使用されている記号は下の意味
を有する。＊ペニシリネース産生菌＊＊セフアロスポリネース産生菌 Me：メチル基

【表】

〔実施例〕

つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げて
説明する。なお、参考例および実施例で使用されている記
号は下記の意味を有する。 Me；メチル基、Et；エチル基、∧；メチレン
基、〓；エチレン基参考例６−フルオロ−３−ニトロピリジン14.7ｇおよ
び鉄粉29.0ｇをエタノール60mlおよび水15mlの混
合溶媒に懸濁させ、氷冷下で濃塩酸0.86mlを10分
間を要して滴下し、45℃で１時間反応させる。反
応終了後、不溶物を去し、減圧下に溶媒を留去
した後、得られた残留物をカラムクロマトグラフ
イー〔和光シリカゲルＣ−200、溶出溶媒；ベン
ゼン：酢酸エチル＝２：１（容量比）〕で精製すれ
ば、融点95.5〜96.5℃を示す３−アミノ−６−フ
ルオロピリジン10.3ｇ（収率88.8％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；3320，3200，1595 NMR（d₆−DMSO）δ値； 4.13（2H，bs），6.82（1H，dd，Ｊ＝３Hz，Ｊ
＝９Hz），7.02〜7.32（1H，ｍ），7.48〜7.55
（1H，ｍ）同様にして、つぎの化合物を得る。〇３−アミノ−２−フルオロピリジン（油状物） IR（ニート）cm^-1；3350，3220，1615，1590 〇３−アミノ−２，６−ジフルオロピリジン融点；61.5〜62.5℃（再結溶媒；ｎ−ヘキサ
ン） IR（KBr）cm^-1；3400，3325，3200，1610，
1590 実施例１ (1) ２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイ
ル酢酸エチルエステル1.00ｇ、無水酢酸1.46ｇ
およびオルトギ酸エチル2.11ｇの混合物を加熱
還流下で1.5時間反応させる。反応終了後、減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をエタノ
ール５mlに溶解させる。ついで、２−アミノチ
オフエン370mgを加え、室温で１時間反応させ
る。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物に酢酸エチル30mlおよび水10mlを加
える。有機層を分取し、飽和食塩水10mlで洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフイー（メルクキーゼルゲル
60、溶出溶媒；トルエン）で精製し、エタノー
ル３mlを加えて結晶を取すれば、２−（２，
６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイル）−
３−（２−チエニルアミノ）アクリル酸エチル
エステル1.07ｇ（収率77.0％）を得る。融点；103〜104℃（再結溶媒；エタノール） IR（KBr）cm^-1；〓ｃ＝ｏ 1710，1685 NMR（CDCl₃）δ値； 1.08（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz），4.07（2H，ｑ，
Ｊ＝7.5Hz），6.77〜7.54（4H，ｍ）， 8.40（ｄ，Ｊ＝14Hz） 8.52（ｄ，Ｊ＝14Hz）（1H）， 12.50〜13.08（1H，ｍ）同様にして、つぎの表−２に示す化合物を得
る。

【表】 (2) ２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロニコ
チノイル）−３−（２−チエニルアミノ）アクリ
ル酸エチルエステル600mgをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド３mlに溶解させ、炭化水素ナトリ
ウム140mgを加え、90℃で2.5時間反応させる。
反応終了後、水20mlを加え、室温で１時間撹拌
した後、析出結晶を取すれば、７−クロロ−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１−（２−チエニル）−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチルエステル480mg（収率
88.3％）を得る。融点；195〜196℃（再結溶媒；メタノール） IR（KBr）cm^-1；〓ｃ＝ｏ 1735，1690 NMR（CDCl₃）δ値； 1.39（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），4.39（2H，ｑ，Ｊ
＝７Hz），6.97〜7.60（3H，ｍ），8.43（1H，
ｄ，Ｊ＝７Hz），8.71（1H，ｓ）同様にして、つぎの表−３に示す化合物を得
る。

【表】

【表】 (3) ３−アミノピロリジンの２塩酸塩170mgおよ
びトリエチルアミン350mgをエタノール５mlに
溶解させ、７−クロロ−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チエニル）
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ルエステル200mgを加えた後、クロロホルム10
mlを加えて均一溶液とし、室温で７時間反応さ
せる。反応終了後、クロロホルム10mlおよび飽
和食塩水10mlを加え、有機層を分取する。水層
をさらにクロロホルム10mlずつで２回抽出し、
先の有機層と合し、飽和食塩水10mlずつで２回
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に
酢酸エチル10mlを加えて結晶を取すれば、７
−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−
（２−チエニル）−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸エチルエステル160mg（収率69.6％）
を得る。融点；228〜233℃（再結溶媒；エタノール） IR（KBr）cm^-1；〓ｃ＝ｏ 1710 NMR（d₁−TFA）δ値； 1.50（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），2.33〜2.95（2H，
ｍ），3.53〜4.95（7H，ｍ），7.05〜7.76（3H，
ｍ），8.18（1H，ｄ，Ｊ＝12Hz），9.18（1H，
ｓ）同様にして、つぎの表−４に示す化合物を得
る。

【表】

【表】 (4)(i) ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１−（２−チエニル）−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステル140mgを
6N塩酸5.6mlに溶解させ、加熱還流下で４時
間反応させる。反応終了後、減圧下に溶媒を
留去し、ジエチルエーテル10mlを加えて結晶
を取すれば、７−（３−アミノ−１−ピロ
リジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１−（２−チエニル）−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸の塩酸塩
140mg（収率97.9％）を得る。融点；259〜264℃（分解）（再結溶媒；水−
エタノール） IR（KBr）cm^-1；〓ｃ＝ｏ 1720 NMR（d₁−TFA）δ値； 2.20〜2.97（2H，ｍ），3.53〜4.95（5H，
ｍ），7.04〜7.90（3H，ｍ），8.17（1H，ｄ，
Ｊ＝12Hz），9.30（1H，ｓ）同様にして、つぎの表−５に示す化合物を得
る。

【表】 (ii) ６−フルオロ−１−（６−フルオロ−３−
ピリジル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−（１−ピペラジニル）−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチルエステル94mg
をエタノール２mlおよび水１mlに溶解させ、
氷冷下で2.5N水酸化ナトリウム水溶液１mg
を加え、室温で30分間反応させる。反応終了
後、氷冷下2N塩酸でPH１に調整し、析出結
晶を取すれば、６−フルオロ−１−（６−
フルオロ−３−ピリジル）１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の塩
酸塩88mg（収率91.8％）を得る。融点；＞280℃（再結溶媒；濃塩酸−エタノ
ール） IR（KBr）cm^-1；〓ｃ＝ｏ 1720 NMR（d₁−TFA）δ値； 3.30〜4.00（4H，ｍ），4.00〜4.70（4H，
ｍ），7.40〜7.68（1H，ｍ），8.00〜9.00
（3H，ｍ），9.35（1H，ｓ）同様にして、つぎの表−６に示す化合物を得
る。

【表】

【表】 (iii) ７−〔（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１
−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１−（６−
フルオロ−３−ピリジル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸エチルエステル190mgをエタノ
ール２mlおよび水0.5mlに溶解させ、10％水
酸化ナトリウム水溶液0.33mlを加え、室温で
５時間反応させる。反応終了後、氷冷下2N
塩酸でPH７に調整し、析出結晶を取すれ
ば、７−〔（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−
１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１−（６
−フルオロ−３−ピリジル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸70mg（収率34.5％）を得る。融点；268〜269℃（再結溶媒；メタノール） IR（KBr）cm^-1；〓ｃ＝ｏ 1720 NMR（d₁−TFA）δ値； 2.20〜2.95（2H，ｍ），3.15（6H，ｓ），3.50
〜4.90（5H，ｍ），7.35〜7.70（1H，ｍ，），
8.00〜8.90（3H，ｍ），9.2（1H，ｓ）同様にして、つぎの表−７に示す化合物を得
る。

【表】実施例２ (1) ２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイ
ル酢酸エチルエステル500mgをクロロホルム５
mlに溶解させ、３−アミノピロリジンの２塩酸
341mgを加えた後、氷冷下トリエチルアミン720
mgを加え、加熱還流下で２時間反応させる。反
応終了後、水５mlを加え、氷冷下2N塩酸でPH
６に調整した後、有機層を分取する。水層をさ
らにクロロホルム５mlずつで２回抽出し、先の
有機層と合し、飽和食塩水５mlで洗浄した後無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフイー〔和光シリカゲルＣ−200、溶出溶
媒；クロロホルム：エタノール＝30：１（容量
比）〕で精製すれば、油状の６−（３−アミノ−
１−ピロリジニル）−２−クロロ−５−フルオ
ロニコチノイル酢酸エチルエステル430mg（収
率66.0％）を得る。 IR（ニート）cm^-1；〓ｃ＝ｏ 1725 NMR（CDCl₃）δ値； 1.28（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.50〜2.70（4H，
ｍ），3.00〜4.50（9H，ｍ），7.61（1H，ｄ，
Ｊ＝13Hz） (2) 99％ギ酸760mgおよび無水酢酸790mgの混合溶
液を45℃で１時間反応させた後、氷冷下６−
（３−アミノ−１−ピロリジニル）−２−クロロ
−５−フルオロニコチノイル酢酸エチルエステ
ル900mgのクロロホルム２ml溶液を５分間を要
して滴下し、室温で２時間反応させる。反応終
了後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
に酢酸エチル10mlおよび水５mlを加え、有機層
を分取し、飽和食塩水５mlで洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフイー〔和光シリカゲルＣ−200、溶出溶
媒；ベンゼン；酢酸エチル＝２：１（容量比）〕
で精製すれば、油状の２−クロロ−５−フルオ
ロ−６−（３−ホルミルアミノ−１−ピロリジ
ニル）ニコチノイル酢酸エチルエステル900mg
（収率92.9％）を得る。 IR（ニート）cm^-1；〓ｃ＝ｏ 1730，1650 NMR（CDCl₃）δ値； 1.25（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.80〜2.40（2H，
ｍ），3.50〜4.90（9H，ｍ），6.30〜6.70（1H，
ｍ），7.63（1H，ｄ，Ｊ＝13Hz），8.10（1H，
ｓ） (3) ２−クロロ−５−フルオロ−６−（３−ホル
ミルアミノ−１−ピロリジニル）ニコチノイル
酢酸エチルエステル100mgをベンゼン1.2mlに溶
解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチ
ルアセタール40mgを加え、加熱還流下で30分間
反応させる。反応終了後、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をベンゼン２mlに溶解さ
せ、３−アミノ−２，６−ジフルオロピリジン
36mgを加え、加熱還流下で３時間反応させる。
反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物をカラムクロマトグラフイー〔和光シリ
カゲルＣ−200、溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エ
チル＝１：１（容量比）〕で精製すれば、融点70
〜73℃を示す２−〔２−クロロ−５−フルオロ
−６−（３−ホルミルアミノ−１−ピロリジニ
ル）ニコチノイル〕−３−（２，６−ジフルオロ
−３−ピリジルアミノ）アクリル製エチルエス
テル100mg（収率79.0％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；νc＝ｏ 1665 NMR（d₆−DMSO）δ値； 1.07（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.75〜2.35（2H，
ｍ），3.20〜4.60（7H，ｍ），7.00〜8.80（6H，
ｍ）， 10.87（ｄ，Ｊ＝13Hz） 12.27（ｄ，Ｊ＝13Hz）（1H）同様にして、３−アミノ−２，６−ジフルオロ
ピリジンの代わりに抱水ヒドラジンを用いて、
融点116〜117℃を示す２−〔２−クロロ−５−
フルオロ−６−（３−ホルミルアミノ−１−ピ
ロリジニル）ニコチノイル〕−３−ヒドラジノ
アクリル酸エチルエステルを得る。 IR（KBr）cm^-1；〓ｃ＝ｏ 1700，1680，1650 (4) ２−〔２−クロロ−５−フルオロー６−（３−
ホルミルアミノ−１−ピロリジニル）ニコチノ
イル〕−３−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジ
ルアミノ）アクリル酸エチルエステル150mgを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.75mlに溶解さ
せ、炭酸水素ナトリウム30mgを加え、90℃で
3.5時間反応させる。反応終了後、水10mlを加
え、１時間撹拌した後、析出結晶を取すれ
ば、１−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジル）
−６−フルオロ−７−（３−ホルミルアミノ−
１−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチルエステル96mg（収率69.1％）を得る。融点；131〜132℃（再結溶媒；クロロホルム） IR（KBr）cm^-1；〓ｃ＝ｏ 1725，1670 NMR（d₆−DMSO）δ値； 1.26（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.65〜2.20（2H，
ｍ），2.95〜3.90（5H，ｍ），4.21（2H，ｑ，
Ｊ＝７Hz），7.20〜7.60（1H，ｍ），7.60〜8.75
（5H，ｍ）同様にして、融点150.5〜152℃を示す１−ア
ミノ−６−フルオロ−７−（３−ホルミルアミ
ノ−１−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチルエステルを得る。 IR（KBr）cm^-1；〓ｃ＝ｏ 1710，1660 (5) １−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジル）−
６−フルオロ−７−（３−ホルミルアミノ−１
−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチルエステル100mgをジオキサン１mlおよび
濃塩酸0.1mlに懸濁させ、60〜70℃で10時間反
応させる。反応終了後、水１mlおよび酢酸エチ
ル１mlを加え、氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液でPH７に調整し、析出結晶を取すれ
ば、融点280℃以上を示す７−（３−アミノ−１
−ピロリジニル）−１−（２，６−ジフルオロ−
３−ピリジル）−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸60mg（収率68.3％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；〓ｃ＝ｏ 1720 NMR（d₁−TFA）δ値； 2.20〜3.00（2H，ｍ），3.40〜4.85（5H，ｍ），
7.00〜7.50（1H，ｍ），7.80〜8.60（2H，ｍ），
9.20（1H，ｓ） (6) １−アミノ−６−フルオロ−７−（３−ホル
ミルアミノ−１−ピロリジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチルエステル170mgを酢酸0.5
mlに溶解させ、２，５−ジメトキシテトラヒド
ロフラン62mgを加え、加熱環流下で３時間反応
させる。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物を6N塩酸２mlに溶解させ、加
熱還流下で５時間反応させる。反応終了後、減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラム
クロマトグラフイー〔メルクキーゼルゲル60、
溶出溶媒；クロロホルム：エタノール＝７：１
（容量比）〕で精製すれば、融点255〜260℃（分
解）を示す７−（３−アミノ−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１−（１−ピロリル）−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸の塩酸塩15mg（収率
8.1％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；νc＝ｏ 1670 NMR（d₁−TFA）δ値； 2.31〜3.30（2H，ｍ），3.87〜5.06（5H，ｍ），
7.30〜8.82（5H，ｍ），9.14（1H，ｓ）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、R¹は水素原子またはカルボキシル保
護基を、R²は置換されていてもよい複素環式基
を、R³はハロゲン原子または置換されていても
よい環状アミノ基をそれぞれ示す。〕で表わされる１，４−ジヒドロ−４−オキソナフ
チリジン誘導体およびその塩。