JPH0811749B2 - 新規なキノリン誘導体およびその塩 - Google Patents
新規なキノリン誘導体およびその塩Info
- Publication number
- JPH0811749B2 JPH0811749B2 JP61047433A JP4743386A JPH0811749B2 JP H0811749 B2 JPH0811749 B2 JP H0811749B2 JP 61047433 A JP61047433 A JP 61047433A JP 4743386 A JP4743386 A JP 4743386A JP H0811749 B2 JPH0811749 B2 JP H0811749B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- salt
- acid
- compound
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、一般式 ［式中、R1は水素原子またはカルボキシ保護基を;R2は
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、
アルキル基、アルコキシ基、アリール基、シクロアルキ
ル基、アシルアミノ基、アシルオキシ基、低級アルケニ
ル基及びトリハロゲノアルキル基から選ばれる一つ以上
の基で置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケ
ニル、シクロアルキルまたはアリール基を； （R4は２つのカルボキシル基を有し、さらに、ハロゲン
原子、アルキル基、アリール基、モノ−またはジ−アル
キルアミノ基から選ばれる一つ以上の置換基を有してい
てもよいアルキル基を;n個のR5は同一または異なって、
低級アルキル基を;R6は水素原子または低級アルキル基
を;nは０、１、２、３または４を示す。）で表わされる
基を示す。］ で表わされる新規なキノリン誘導体およびその塩に関す
る。
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、
アルキル基、アルコキシ基、アリール基、シクロアルキ
ル基、アシルアミノ基、アシルオキシ基、低級アルケニ
ル基及びトリハロゲノアルキル基から選ばれる一つ以上
の基で置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケ
ニル、シクロアルキルまたはアリール基を； （R4は２つのカルボキシル基を有し、さらに、ハロゲン
原子、アルキル基、アリール基、モノ−またはジ−アル
キルアミノ基から選ばれる一つ以上の置換基を有してい
てもよいアルキル基を;n個のR5は同一または異なって、
低級アルキル基を;R6は水素原子または低級アルキル基
を;nは０、１、２、３または４を示す。）で表わされる
基を示す。］ で表わされる新規なキノリン誘導体およびその塩に関す
る。
本発明の目的は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌、
とりわけ抗生物質耐性菌に対して強力な抗菌作用を示す
と共に、経口的または非経口的投与により高い血中濃度
が得られ、かつ安全性が高いなどの優れた性質を有する
一般式［Ｉ］で表わされる新規な化合物を提供すること
である。
とりわけ抗生物質耐性菌に対して強力な抗菌作用を示す
と共に、経口的または非経口的投与により高い血中濃度
が得られ、かつ安全性が高いなどの優れた性質を有する
一般式［Ｉ］で表わされる新規な化合物を提供すること
である。
［従来の技術］ 従来、キノリン系合成抗菌剤としてノルフロキサシン
などが広く用いられているが、抗菌スペクトルおよび吸
収面において未だ不十分であり、さらに、安全性におい
ても満足すべきものではなかった。
などが広く用いられているが、抗菌スペクトルおよび吸
収面において未だ不十分であり、さらに、安全性におい
ても満足すべきものではなかった。
［発明が解決しようとする問題点］ グラム陰性菌およびグラム陽性菌に対して有効で広範
囲の抗菌スペクトルを有すると同時に吸収性がよく、か
つ、安全性の高い合成抗菌剤の開発が望まれていた。
囲の抗菌スペクトルを有すると同時に吸収性がよく、か
つ、安全性の高い合成抗菌剤の開発が望まれていた。
［問題点を解決するための手段］ このような状況下において、本発明者らは鋭意研究を
行った結果、一般式［Ｉ］で表わされるキノリン誘導体
およびその塩が上記の目的を達成することを見出し、本
発明を完成するに至った。
行った結果、一般式［Ｉ］で表わされるキノリン誘導体
およびその塩が上記の目的を達成することを見出し、本
発明を完成するに至った。
なお、本明細書において特にことわらないかぎり、ハ
ロゲン原子としては、たとえば、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子など；アルキル基としては、
たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブ
チル、ペンチル、ヘキシルオクチルなどのＣ１〜10アル
キル基；低級アルキル基としては、たとえば、上記した
アルキル基のうちＣ１〜５アルキル基；低級アルケニル
基としては、たとえば、ビニル、アリル、１−プロペニ
ル、１−ブテニルなどのＣ２〜５アルケニル基；シクロ
アルキルとしては、たとえば、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチルなどＣ３〜６シクロアルキル
基；アリール基としては、たとえば、フェニル、ナフチ
ルなど；アルコキシ基としては、たとえば、−Ｏ−アル
キル基（アルキル基は、上記したＣ１〜10アルキル基を
示す。）；アルコキシカルボニル基としては、たとえ
ば、−CO−Ｏ−アルキル基（アルキル基は、上記したＣ
１〜10アルキル基を示す。）；アシルアミノ基として
は、たとえば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロ
ピオニルアミノ、ブチリルアミノなどのＣ１〜４アシル
アミノ基；アシルオキシ基としては、たとえば、ホルミ
ルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチ
リルオキシなどのＣ１〜４アシルオキシ基；トリハロゲ
ノアルキル基としては、たとえば、トリフルオロメチ
ル、トリクロロメチルなどのトリハロゲノＣ１〜４アル
キル基；モノ−またはジ−アルキルアミノ基としては、
たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのモノ−また
はジ−Ｃ１〜５アルキルアミノ基などの基をそれぞれ意
味するものとする。
ロゲン原子としては、たとえば、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子など；アルキル基としては、
たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブ
チル、ペンチル、ヘキシルオクチルなどのＣ１〜10アル
キル基；低級アルキル基としては、たとえば、上記した
アルキル基のうちＣ１〜５アルキル基；低級アルケニル
基としては、たとえば、ビニル、アリル、１−プロペニ
ル、１−ブテニルなどのＣ２〜５アルケニル基；シクロ
アルキルとしては、たとえば、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチルなどＣ３〜６シクロアルキル
基；アリール基としては、たとえば、フェニル、ナフチ
ルなど；アルコキシ基としては、たとえば、−Ｏ−アル
キル基（アルキル基は、上記したＣ１〜10アルキル基を
示す。）；アルコキシカルボニル基としては、たとえ
ば、−CO−Ｏ−アルキル基（アルキル基は、上記したＣ
１〜10アルキル基を示す。）；アシルアミノ基として
は、たとえば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロ
ピオニルアミノ、ブチリルアミノなどのＣ１〜４アシル
アミノ基；アシルオキシ基としては、たとえば、ホルミ
ルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチ
リルオキシなどのＣ１〜４アシルオキシ基；トリハロゲ
ノアルキル基としては、たとえば、トリフルオロメチ
ル、トリクロロメチルなどのトリハロゲノＣ１〜４アル
キル基；モノ−またはジ−アルキルアミノ基としては、
たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのモノ−また
はジ−Ｃ１〜５アルキルアミノ基などの基をそれぞれ意
味するものとする。
以下に、本発明を詳細に説明する。
一般式［Ｉ］の化合物およびその塩において、R1のカ
ルボキシ保護基としては、たとえば、接触還元、化学的
還元またはその他の緩和な条件で処理することにより脱
離するエステル形成基、または生体内において容易に脱
離するエステル形成基、または水もしくはアルコールで
処理することにより容易に脱離する有機シリル基、有機
リン基もしくは有機スズ基などのエステル形成基が挙げ
られる。これらの保護基のうち、好適な保護基として
は、たとえば、特開昭59−80665号に記載されたカルボ
キシ保護基が挙げられる。
ルボキシ保護基としては、たとえば、接触還元、化学的
還元またはその他の緩和な条件で処理することにより脱
離するエステル形成基、または生体内において容易に脱
離するエステル形成基、または水もしくはアルコールで
処理することにより容易に脱離する有機シリル基、有機
リン基もしくは有機スズ基などのエステル形成基が挙げ
られる。これらの保護基のうち、好適な保護基として
は、たとえば、特開昭59−80665号に記載されたカルボ
キシ保護基が挙げられる。
また、R2の各基は、ハロゲン原子；シアノ基；カルボ
キシル基；ヒドロキシル基；アミノ基；アルキル基；ア
ルコキシ基；アルコキシルカルボニル基；アリール基；
シクロアルキル基；アシルアミノ基；アシルオキシ基；
低級アルケニル基；トリハロゲノアルキル基などから選
ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよい。
キシル基；ヒドロキシル基；アミノ基；アルキル基；ア
ルコキシ基；アルコキシルカルボニル基；アリール基；
シクロアルキル基；アシルアミノ基；アシルオキシ基；
低級アルケニル基；トリハロゲノアルキル基などから選
ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよい。
また、R3は式、 で表わされる基（R5、R6およびｎは前記したと同様の意
味を有する。）を示し、R4の２つのカルボキシル基を有
するアルキル基としては、たとえば、1,2−ジカルボキ
シエチル、1,3−ジカルボキシ−ｎ−プロピル、1,3−ジ
カルボキシ−２−プロピル、1,4−ジカルボキシ−ｎ−
ブチルなどのジカルボキシ−Ｃ１〜５アルキル基が挙げ
られる。そして、これらのR4におけるアルキル部分は、
ハロゲン原子；アルキル基；ヒドロキシル基；アミノ
基；アルコキシ基；アリール基；モノ−またはジ−アル
キルアミノ基などから選ばれる１つ以上の置換基で置換
されていてもよい。
味を有する。）を示し、R4の２つのカルボキシル基を有
するアルキル基としては、たとえば、1,2−ジカルボキ
シエチル、1,3−ジカルボキシ−ｎ−プロピル、1,3−ジ
カルボキシ−２−プロピル、1,4−ジカルボキシ−ｎ−
ブチルなどのジカルボキシ−Ｃ１〜５アルキル基が挙げ
られる。そして、これらのR4におけるアルキル部分は、
ハロゲン原子；アルキル基；ヒドロキシル基；アミノ
基；アルコキシ基；アリール基；モノ−またはジ−アル
キルアミノ基などから選ばれる１つ以上の置換基で置換
されていてもよい。
一般式［Ｉ］の化合物の塩としては、通常知られてい
るアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくは
カルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることが
できる。塩基性基における塩としては、たとえば、塩
酸、硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、クエン酸、トリクロ
ロ酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との
塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンス
ルホン酸などのスルホン酸類との塩を、また、酸性基に
おける塩としては、たとえば、ナトリウム、カリウムな
どのアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムな
どのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリメ
チルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピ
リジン、N,N−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−
ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、
N,N′−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機
塩基との塩を挙げることができる。
るアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくは
カルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることが
できる。塩基性基における塩としては、たとえば、塩
酸、硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、クエン酸、トリクロ
ロ酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との
塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンス
ルホン酸などのスルホン酸類との塩を、また、酸性基に
おける塩としては、たとえば、ナトリウム、カリウムな
どのアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムな
どのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリメ
チルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピ
リジン、N,N−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−
ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、
N,N′−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機
塩基との塩を挙げることができる。
また、一般式［Ｉ］の化合物およびその塩において、
異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性
体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異
性体を包含し、また、すべての結晶型および水和物にお
よぶものである。
異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性
体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異
性体を包含し、また、すべての結晶型および水和物にお
よぶものである。
次に、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物を製造する方法としては、自体公知の方
法が挙げられるが、たとえば、次に示す製造ルートによ
って製造することができる。
法が挙げられるが、たとえば、次に示す製造ルートによ
って製造することができる。
［式中、R1、R2およびR3は、前記したと同様の意味を有
し、 （R5、R6およびｎは前記したと同様の意味を有する。）
で表される基を、Ｘはフッ素原子または塩素原子を示
す。］ 一般式［II］、［III］および［IV］の化合物の塩と
しては、一般式［Ｉ］の化合物で説明したと同様の塩が
挙げられる。
し、 （R5、R6およびｎは前記したと同様の意味を有する。）
で表される基を、Ｘはフッ素原子または塩素原子を示
す。］ 一般式［II］、［III］および［IV］の化合物の塩と
しては、一般式［Ｉ］の化合物で説明したと同様の塩が
挙げられる。
（１）製法１ 一般式［Ｉ］の化合物またはその塩は、塩基の存在下
または不存在下、一般式［II］の化合物またはその塩を
アルキル化反応に付すことによって得ることができる。
または不存在下、一般式［II］の化合物またはその塩を
アルキル化反応に付すことによって得ることができる。
本反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響をお
よぼさないものであれば特に限定されないが、たとえ
ば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレン
グリコールジメチルエーテル、ジメチルセロソルブなど
のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロ
エタンなどのハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホル
ムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；メタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、ブタノールなどのアルコール類などが挙げられ、こ
れらの溶媒を２種類以上混合してもよい。
よぼさないものであれば特に限定されないが、たとえ
ば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレン
グリコールジメチルエーテル、ジメチルセロソルブなど
のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロ
エタンなどのハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホル
ムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；メタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、ブタノールなどのアルコール類などが挙げられ、こ
れらの溶媒を２種類以上混合してもよい。
また、本反応で使用されるアルキル化剤としては、脱
離基を有する飽和脂肪族ジカルボン酸およびその塩、た
とえば、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、エタ
ンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トル
エンスルホニルオキシなどのアルカンスルホニルオキシ
またはアレーンスルホニルオキシ基などの脱離基で置換
されているマロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン
酸、ピメリン酸などのＣ３〜７飽和脂肪族ジカルボン酸
およびその塩または不飽和脂肪族ジカルボン酸およびそ
の塩、たとえば、マレイン酸、フマル酸、ペンテン二
酸、ヘキセン二酸、ヘプテン二酸などのＣ３〜７不飽和
脂肪族ジカルボン酸などが挙げられる。これらアルキル
化剤は、R4で挙げたと同様の置換基で置換されていても
よい。
離基を有する飽和脂肪族ジカルボン酸およびその塩、た
とえば、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、エタ
ンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トル
エンスルホニルオキシなどのアルカンスルホニルオキシ
またはアレーンスルホニルオキシ基などの脱離基で置換
されているマロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン
酸、ピメリン酸などのＣ３〜７飽和脂肪族ジカルボン酸
およびその塩または不飽和脂肪族ジカルボン酸およびそ
の塩、たとえば、マレイン酸、フマル酸、ペンテン二
酸、ヘキセン二酸、ヘプテン二酸などのＣ３〜７不飽和
脂肪族ジカルボン酸などが挙げられる。これらアルキル
化剤は、R4で挙げたと同様の置換基で置換されていても
よい。
また、これらのアルキル化剤の塩としては、一般式
［Ｉ］で説明したと同様の塩が挙げられる。
［Ｉ］で説明したと同様の塩が挙げられる。
また、本反応で使用される塩基としては、たとえば、
水酸化アルカリ、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリなど
の無機塩基；およびピリジン、トリエチルアミン、1,8
−ジアザビシクロ［5.4.0］−７−ウンデゼンなどの有
機塩基が挙げられる。
水酸化アルカリ、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリなど
の無機塩基；およびピリジン、トリエチルアミン、1,8
−ジアザビシクロ［5.4.0］−７−ウンデゼンなどの有
機塩基が挙げられる。
アルキル化剤の使用量は、一般式［II］の化合物また
はその塩に対して等モル以上、好ましくは１〜５倍モル
である。
はその塩に対して等モル以上、好ましくは１〜５倍モル
である。
塩基の使用量は、一般式［II］の化合物またはその塩
に対して等モル以上である。
に対して等モル以上である。
本反応は、０℃から使用される溶媒の沸点まで、好ま
しくは50〜100℃で、通常30分〜50時間、好ましくは、
３〜20時間実施すればよい。
しくは50〜100℃で、通常30分〜50時間、好ましくは、
３〜20時間実施すればよい。
（２）製法２ 一般式［Ｉ］の化合物またはその塩は、塩基の存在
下、一般式［III］の化合物またはその塩と一般式［I
V］の化合物またはその塩を反応させることによって得
ることができる。
下、一般式［III］の化合物またはその塩と一般式［I
V］の化合物またはその塩を反応させることによって得
ることができる。
本反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響をお
よぼさないものであれば特に限定されることなく使用さ
れるが、具体的には、たとえば、製法１で述べたと同様
の溶媒が挙げられる。
よぼさないものであれば特に限定されることなく使用さ
れるが、具体的には、たとえば、製法１で述べたと同様
の溶媒が挙げられる。
本反応に使用される塩基としては、製法１で述べたと
同様の無機塩基および有機塩基が挙げられる。
同様の無機塩基および有機塩基が挙げられる。
一般式［IV］の化合物またはその塩の使用量は、一般
式［III］の化合物またはその塩に対して等モル以上、
好ましくは1.0〜1.3倍モルである。
式［III］の化合物またはその塩に対して等モル以上、
好ましくは1.0〜1.3倍モルである。
塩基の使用量は、一般式［III］の化合物またはその
塩に対して等モル以上が好ましい。
塩に対して等モル以上が好ましい。
本反応は、通常０〜150℃、好ましくは50〜100℃で、
５分〜30時間、好ましくは、30分〜３時間実施すればよ
い。
５分〜30時間、好ましくは、30分〜３時間実施すればよ
い。
以上説明した方法における原料化合物（一般式［I
I］、［III］、［IV］の化合物もしくはそれらの塩また
はアルキル化剤）が反応部位以外にヒドロキシル基、ア
ミノ基またはカルボキシル基などの活性基を有する場
合、あらかじめ活性基を常法にしたがって保護してお
き、反応終了後、その保護基を脱離させることができ
る。
I］、［III］、［IV］の化合物もしくはそれらの塩また
はアルキル化剤）が反応部位以外にヒドロキシル基、ア
ミノ基またはカルボキシル基などの活性基を有する場
合、あらかじめ活性基を常法にしたがって保護してお
き、反応終了後、その保護基を脱離させることができ
る。
以上のようにして得られた本発明の一般式［Ｉ］の化
合物またはその塩は、常法に従って単離することができ
る。
合物またはその塩は、常法に従って単離することができ
る。
本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に
使用される担体を適宜用い、常法にしたがって、錠剤、
カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、坐剤、軟膏
剤、注射剤などに調整する。また、投与方法、投与量お
よび投与回数は患者の症状に応じて適宜選択することが
でき、通常成人に対しては、経口または非経口（たとえ
ば、注射、点滴、直腸部位への投与など）的投与によ
り、0.1〜100mg/kg/日を１〜数回に分割して投与すれば
よい。
使用される担体を適宜用い、常法にしたがって、錠剤、
カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、坐剤、軟膏
剤、注射剤などに調整する。また、投与方法、投与量お
よび投与回数は患者の症状に応じて適宜選択することが
でき、通常成人に対しては、経口または非経口（たとえ
ば、注射、点滴、直腸部位への投与など）的投与によ
り、0.1〜100mg/kg/日を１〜数回に分割して投与すれば
よい。
［発明の効果］ 試験化合物Ａ ７−［４−（1,2−ジカルボキシエチル）−１−ピペ
ラジニル］−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸 試験化合物Ｂ １−シクロプロピル−７−［４−（1,2−ジカルボキ
シエチル）−１−ピペラジニル］−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 試験化合物Ｃ ７−［３−（1,2−ジカルボキシエチル）アミノ−１
−ピロリジニル］−１−（2,4−ジフルオロフェニル）
−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸 1.抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法［ケモセラピー（Chemothera
py）第29巻、第１号、第76〜79頁（1981）］に従い、ペ
プトン ブロス（Peptone broth）（栄研化学社製）で3
7℃、20時間培養し、菌液を薬剤を含むハート インフ
ュージョン アガー（Heart Infusion agar）培地（栄
研化学社製）に接種し、37℃で20時間培養した後、菌の
発育の有無を観察し、菌の発育が阻止された最小濃度を
もってMIC（μg/ml）とした。但し、接種菌量は104個／
プレート（106個/ml）とした。その結果を表−１に示
す。
ラジニル］−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸 試験化合物Ｂ １−シクロプロピル−７−［４−（1,2−ジカルボキ
シエチル）−１−ピペラジニル］−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 試験化合物Ｃ ７−［３−（1,2−ジカルボキシエチル）アミノ−１
−ピロリジニル］−１−（2,4−ジフルオロフェニル）
−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸 1.抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法［ケモセラピー（Chemothera
py）第29巻、第１号、第76〜79頁（1981）］に従い、ペ
プトン ブロス（Peptone broth）（栄研化学社製）で3
7℃、20時間培養し、菌液を薬剤を含むハート インフ
ュージョン アガー（Heart Infusion agar）培地（栄
研化学社製）に接種し、37℃で20時間培養した後、菌の
発育の有無を観察し、菌の発育が阻止された最小濃度を
もってMIC（μg/ml）とした。但し、接種菌量は104個／
プレート（106個/ml）とした。その結果を表−１に示
す。
2.溶解性 試験化合物A24mgを25℃でpH7のリン酸緩衝液3mlに加
え撹拌したところ均一に溶解した。（≧8mg/ml） 一方、ノルフロキサシン10mgを25℃でpH7のリン酸緩
衝液20mlに加え撹拌したが均一に溶解しなかった。（＜
0.5mg/ml） 3.急性毒性 試験化合物Ａのマウス（ICR系、雄、体重18〜24g）静
脈内投与におけるLD50値は2g/Kg以上であった。
え撹拌したところ均一に溶解した。（≧8mg/ml） 一方、ノルフロキサシン10mgを25℃でpH7のリン酸緩
衝液20mlに加え撹拌したが均一に溶解しなかった。（＜
0.5mg/ml） 3.急性毒性 試験化合物Ａのマウス（ICR系、雄、体重18〜24g）静
脈内投与におけるLD50値は2g/Kg以上であった。
以上の結果から本発明化合物は優れた抗菌作用を有す
ると同時に溶解性に優れ、かつ、安全性の高い有用な化
合物であることが理解できる。
ると同時に溶解性に優れ、かつ、安全性の高い有用な化
合物であることが理解できる。
［実施例］ 次に本発明を実施例を挙げて説明するが、本発明はこ
れに限定されるものでない。なお、実施例で使用されて
いる記号は、次の意味を有する。
れに限定されるものでない。なお、実施例で使用されて
いる記号は、次の意味を有する。
Me;メチル基、Et;エチル基 実施例１ １−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
７−（１−ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル1.00g、マ
レイン酸ジメチルエステル1.67gおよびトリエチルアミ
ン1.17gをエタノール20mlに溶解させ、加熱還流下９時
間反応させる。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物にクロロホルム30mlおよび水20mlを加え
る。次いで、有機層を分取し、水および飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー［キーゼルゲ
ル60、アート7734（メクル社製）溶離液；トルエン：酢
酸エチル＝1:1（容量比）］で精製すれば、１−（2.4−
ジフルオロフェニル）−７−［４−（1,2−ジメトキシ
カルボニルエチル）−１−ピペラジニル］−６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルエステル720mg（収率54.0％）を得る。
７−（１−ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル1.00g、マ
レイン酸ジメチルエステル1.67gおよびトリエチルアミ
ン1.17gをエタノール20mlに溶解させ、加熱還流下９時
間反応させる。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物にクロロホルム30mlおよび水20mlを加え
る。次いで、有機層を分取し、水および飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー［キーゼルゲ
ル60、アート7734（メクル社製）溶離液；トルエン：酢
酸エチル＝1:1（容量比）］で精製すれば、１−（2.4−
ジフルオロフェニル）−７−［４−（1,2−ジメトキシ
カルボニルエチル）−１−ピペラジニル］−６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルエステル720mg（収率54.0％）を得る。
融点;155〜157℃（再結晶溶媒；酢酸エチル−ジイソプ
ロピルエーテル混合溶媒） IR（KBr）cm−1;νco 1730 NMR（CDCl3）δ値;1.36（3H,t,J＝7Hz）,2.30〜3.40（1
0H,m）,3.50〜4.03（7H,m）,4.34（2H,q,J＝7Hz）,6.12
（1H,d,J＝7Hz）,6.80〜7.70（3H,m）,7.93（1H,d,J,＝
13Hz）,8.27（1H,s） 同様にして、表−２の化合物を得る。
ロピルエーテル混合溶媒） IR（KBr）cm−1;νco 1730 NMR（CDCl3）δ値;1.36（3H,t,J＝7Hz）,2.30〜3.40（1
0H,m）,3.50〜4.03（7H,m）,4.34（2H,q,J＝7Hz）,6.12
（1H,d,J＝7Hz）,6.80〜7.70（3H,m）,7.93（1H,d,J,＝
13Hz）,8.27（1H,s） 同様にして、表−２の化合物を得る。
実施例２ １−（2.4−ジフルオロフェニル）−７−［４−（1,2
−ジメトキシカルボニルエチル）−１−ピペラジニル］
−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸エチルエステル500mgをエタノール5ml
および1N−水酸化ナトリウム水溶液5mlの混合溶液に加
え、室温で10時間反応させる。反応終了後、水5mlを加
え、酢酸でpH5.0に調整し、析出晶を濾取すれば、７−
［４−（1,2−ジカルボキシエチル）−１−ピペラジニ
ル］−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸360mg（収率79.8％）を得る。
−ジメトキシカルボニルエチル）−１−ピペラジニル］
−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸エチルエステル500mgをエタノール5ml
および1N−水酸化ナトリウム水溶液5mlの混合溶液に加
え、室温で10時間反応させる。反応終了後、水5mlを加
え、酢酸でpH5.0に調整し、析出晶を濾取すれば、７−
［４−（1,2−ジカルボキシエチル）−１−ピペラジニ
ル］−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸360mg（収率79.8％）を得る。
融点;254〜256℃（再結晶溶媒；エタノール−水混合
溶媒） IR（KBr）cm−1;νco 1730 NMR（CF3COOD）δ値;3.27〜4.58（10H,m）,4.58〜5.00
（1H,m）,6.83（1H,d,J＝6Hz）,7.02〜8.00（3H,m）,8.
40（1H,d,J＝13Hz）,9.23（1H,s） 同様にして、表−３の化合物を得る。
溶媒） IR（KBr）cm−1;νco 1730 NMR（CF3COOD）δ値;3.27〜4.58（10H,m）,4.58〜5.00
（1H,m）,6.83（1H,d,J＝6Hz）,7.02〜8.00（3H,m）,8.
40（1H,d,J＝13Hz）,9.23（1H,s） 同様にして、表−３の化合物を得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 渡辺 泰雄 富山県富山市西田地方町２−４−９ (72)発明者 田井 賢 富山県富山市粟島町３−17−30 (72)発明者 才川 勇 富山県富山市大泉中町７−52 審判の合議体 審判長 橋岡 時生 審判官 宮本 和子 審判官 小川 慶子 (56)参考文献 特開 昭59−157068（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−170070（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−47658（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−66686（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 ［式中、R1は水素原子またはカルボキシ保護基を;R2は
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、
アルキル基、アルコキシ基、アリール基、シクロアルキ
ル基、アシルアミノ基、アシルオキシ基、低級アルケニ
ル基及びトリハロゲノアルキル基から選ばれる一つ以上
の基で置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケ
ニル、シクロアルキルまたはアリール基を;R3は式、 （R4は２つのカルボキシル基を有し、さらに、ハロゲン
原子、アルキル基、アリール基、モノ−またはジ−アル
キルアミノ基から選ばれる一つ以上の置換基を有してい
てもよいアルキル基を;n個のR5は同一または異なって、
低級アルキル基を;R6は水素原子または低級アルキル基
を;nは、０、１、２、３または４を示す。）で表わされ
る基を示す。］ で表わされるキノリン誘導体およびその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61047433A JPH0811749B2 (ja) | 1986-03-06 | 1986-03-06 | 新規なキノリン誘導体およびその塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61047433A JPH0811749B2 (ja) | 1986-03-06 | 1986-03-06 | 新規なキノリン誘導体およびその塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62207258A JPS62207258A (ja) | 1987-09-11 |
| JPH0811749B2 true JPH0811749B2 (ja) | 1996-02-07 |
Family
ID=12775017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61047433A Expired - Lifetime JPH0811749B2 (ja) | 1986-03-06 | 1986-03-06 | 新規なキノリン誘導体およびその塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0811749B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3811341A1 (de) * | 1987-10-09 | 1989-04-27 | Bayer Ag | In 7-stellung c-verknuepfte chinolon- und 1,8-naphthyridin-4-on-carbonsaeure und ein verfahren zu ihrer herstellung |
| JP2526128B2 (ja) * | 1988-08-08 | 1996-08-21 | エスエス製薬株式会社 | キノロンカルボン酸誘導体 |
| WO1991001308A1 (fr) * | 1989-07-21 | 1991-02-07 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de l'acide quinolonecarboxylique |
| US5262417A (en) * | 1988-12-06 | 1993-11-16 | The Upjohn Company | Antibacterial quinolone compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5466686A (en) * | 1977-09-20 | 1979-05-29 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | Quinoline-3-carboxylic acid derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containig the same |
| JPS5845426B2 (ja) * | 1978-09-29 | 1983-10-08 | 杏林製薬株式会社 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
| DE3306772A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3308908A1 (de) * | 1983-03-12 | 1984-09-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Bakterizide mittel |
-
1986
- 1986-03-06 JP JP61047433A patent/JPH0811749B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62207258A (ja) | 1987-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0132845B1 (en) | Novel 1,8-naphthyridine derivatives, and process for preparation thereof | |
| KR870001693B1 (ko) | 1,4-디하이드로-4-옥소나프티리딘 유도체의 제조방법 | |
| HUT77314A (hu) | Kinolon- vagy naftiridon-karbonsav-származékok és sóik, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmény és alkalmazásuk | |
| GB2173194A (en) | 7-beta-(2-(amino-4-thiazolyl)-2-alkenoylamino)-3-cephem-4-carboxylic acid ester derivativess | |
| JPH0811749B2 (ja) | 新規なキノリン誘導体およびその塩 | |
| JP2787713B2 (ja) | 新規なイソチアゾローナフチリジンおよびイソチアゾローキノリン誘導体並びにそれらの塩 | |
| JP2848538B2 (ja) | ２環性アミノ基で置換されたピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩ならびにこれらの中間体たる２環性アミン | |
| JPS6233176A (ja) | １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 | |
| JPH0717643B2 (ja) | 新規なナフチリジン誘導体およびその塩 | |
| JP2704428B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体またはその塩 | |
| KR970005896B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법 | |
| JP2630566B2 (ja) | １，４−ジヒドロー４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩 | |
| EP0911336B1 (en) | Pyridonecarboxylic acid derivatives and intermediates for the synthesis thereof | |
| EP0188781B1 (en) | 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same | |
| JP2761566B2 (ja) | ピリドンカルボン酸化合物 | |
| US5416081A (en) | Cephalosporin compounds | |
| JPH0543464A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体またはその塩を含有する抗菌剤 | |
| EP0186586A2 (en) | Cephem compounds and the production thereof | |
| JP2654581B2 (ja) | 新規な１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 | |
| JP2779948B2 (ja) | 新規なキノリン誘導体およびその塩 | |
| JPS6237006B2 (ja) | ||
| KR100393523B1 (ko) | 피라졸로피리딘 치환 세팔로스포린 화합물 및 그 제조 방법 | |
| JPH0717642B2 (ja) | １，４―ジヒドロ―４―オキソナフチリジン誘導体またはその塩 | |
| JPH0633262B2 (ja) | １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 | |
| WO2007011021A1 (ja) | イミダゾチアゾール誘導体の製造方法 |