JPS6237006B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は、一般式 〔式中、R¹は置換されていてもよい環状アミノ基
を示す。〕 で表わされる１・４−ジヒドロ−４−オキソナフ
チリジン誘導体またはその塩を含有する抗菌剤に
関する。 本発明の目的は、グラム陽性菌およびグラム陰
性菌、とりわけ抗生物質耐性菌に対して強力な抗
菌作用を示すとともに、経口的または非経口的投
与により高い血中濃度が得られ、かつ安全性が高
いなどの優れた性質を有する一般式〔〕で表わ
される新規な化合物またはその塩を含有する抗菌
剤を提供することにある。 〔従来の技術〕 従来、合成抗菌剤としてナリジクス酸、ピロミ
ド酸またはピペミド酸などが広く用いられている
が、いずれも難治性疾患である緑膿菌感染症やグ
ラム陽性菌感染症の治療に対する効果は満足すべ
きものではなかつた。このため、各種のピリドン
カルボン酸系化合物、たとえば、１−エチル−６
−フルオロ−１・４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸
（ノルフロキサシン）などが従来の合成抗菌剤に
代わるものとして開発されつつあるが、これらの
化合物は緑膿菌を含む各種グラム陰性菌に対して
は優れた抗菌力を有するが、グラム陽性菌に対す
る抗菌力はいまだ十分とはいえなかつた。 〔発明が解決しようとする問題点〕 そこで、グラム陰性菌のみならず、グラム陽性
菌に対しても有効な広範囲の抗菌スペクトルを有
する合成抗菌剤の開発が望まれていた。 〔問題点を解決するための手段〕 このような状況下において、本発明者らは鋭意
研究を行つた結果、一般式〔〕で表わされる
１・４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導
体またはその塩を含有する抗菌剤が上記の目的を
達成することを見出し、本発明を完成するに至つ
た。 以下、本発明を詳説する。 一般式〔〕で表わされる化合物において、
R¹の環状アミノ基としては、該環を形成する異
項原子として１つ以上の窒素原子のほかに、さら
に１つ以上の酸素原子を含んでいてもよく、たと
えば、１−ピロリジニル、ピペリジノ、１−ピペ
ラジニル、モルホリノなどの５員または６員環状
アミノ基が挙げられる。上記した環状アミノ基
は、アルキル基、たとえば、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの直鎖ま
たは分枝鎖C_1〜4アルキル基；アミノ基；アミノ
アルキル基、たとえば、アミノメチル、２−アミ
ノエチル、３−アミノプロピルなどのアミノ
C_1〜4アルキル基；ヒドロキシアルキル基、たと
えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチ
ル、３−ヒドロキシプロピルなどのヒドロキシ−
C_1〜4アルキル基；ヒドロキシル基；アルケニル
基、たとえば、ビニル、アリルなどのC_2〜4アル
ケニル基；アシル基、たとえば、ホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ブチリルなどのC_1〜4アシ
ル基；アルキルアミノ基、たとえば、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプ
ロピルアミノなどのC_1〜4アルキルアミノ基；ジ
アルキルアミノ基、たとえば、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、メチ
ルエチルアミノなどのジ−C_1〜4アルキルアミノ
基；シアノ基；オキソ基；アルアルキルアミノ
基、たとえば、ベンジルアミノ、フエネチルアミ
ノなどのアル−C_1〜4アルキルアミノ基；アシル
アミノ基、たとえば、アセチルアミノ、プロピオ
ニルアミノ、ブチリルアミノなどのC_1〜4アシル
アミノ基；アルコキシカルボニル基、たとえば、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−
プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ルなどのC_1〜4アルコキシカルボニル基；Ｎ−ア
シル−Ｎ−アルキルアミノ基、たとえば、上記と
同様のアルキルアミノ基の窒素原子がアシル基、
たとえば、アセチル、プロピオニル、ブチリルな
どのC_1〜4アシル基で置換されているＮ−アシル
−Ｎ−アルキルアミノ基などから選ばれる１つ以
上の置換基で置換されていてもよい。 一般式〔〕の化合物の塩としては、通常知ら
れているアミノ基などの塩基性基またはカルボキ
シル基などの酸性基における塩を挙げることがで
きる。塩基性基における塩としては、たとえば、
塩酸、硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、トリクロロ
酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸と
の塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との
塩を、酸性基における塩としては、たとえば、ナ
トリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；
カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金
属との塩；アンモニウム塩；プロカイン、ジベン
ジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フエネチルアミ
ン、１−エフエナミン、Ｎ・Ｎ−ジベンジルエチ
レンジアミン、トリエチルアミン、トリメチルア
ミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ・Ｎ−ジ
メチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メ
チルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミンなどの含窒素有機塩基との塩を挙げる
ことができる。 また、一般式〔〕の化合物およびその塩にお
いて、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性
体、互変異性体など）が存在する場合、本発明
は、それらすべての異性体を包含し、またすべて
の結晶形および水和物におよぶものである。 つぎに、一般式〔〕の化合物およびその塩の
製造法について説明する。 一般式〔〕の化合物およびその塩を製造する
方法としては自体公知の方法が挙げられるが、以
下、代表的製造方法に関して詳説する。 一般式〔〕の化合物およびその塩は、たとえ
ば、以下の製造ルートに従つて製造することがで
きる。 〔式中、Ｒ^1aはハロゲン原子を、R²は水素原子ま
たはカルボキシル保護基を、Ｒ^2aはカルボキシル
保護基を示し、R¹は前記したと同様の意味を有
する。〕 Ｒ^1aにおけるハロゲン原子としては、フツ素、
塩素、臭素、ヨウ素原子が、また、R²およびＲ^2a
におけるカルボキシル保護基としては、種々の公
知のエステル形成基、たとえば特願昭57−188930
号に記載されたカルボキシル保護基が挙げられ
る。 一般式〔〕、〔〕、〔〕および〔〕の化合
物の塩としては、一般式〔〕の化合物の塩とし
て挙げられたものと同様の塩が挙げられる。 (i) 一般式〔〕の化合物もしくはその塩、また
は一般式〔〕の化合物もしくはその塩は、そ
れぞれ一般式〔〕の化合物または一般式
〔〕の化合物もしくはその塩に、Ｎ・Ｎ−ジ
メチルホルムアミドジメチルアセタールまたは
Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタ
ールなどのアセタール類を反応させた後、２・
４−ジフルオロアニリンを反応させることによ
つて得られる。 この反応に使用される溶媒としては、反応に
不活性な溶媒であれば特に限定されないが、た
とえば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、アニソール、ジエチレングリコールジ
メチルエーテル、ジメチルセロソルブなどのエ
ーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジク
ロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ・
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ・Ｎ−ジメチル
アセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホ
キシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、
これらの溶媒を２種以上混合して使用してもよ
い。アセタール類の使用量は、一般式〔〕の
化合物または一般式〔〕の化合物もしくはそ
の塩に対して等モル以上、とりわけ約1.0〜1.3
倍モルが好ましい。本反応は通常０〜100℃、
好ましくは、50〜80℃で行われ、反応時間は、
通常20分〜50時間、好ましくは、１〜３時間で
ある。 ついで、２・４−ジフルオロアニリンを反応
させるには、該アミンを一般式〔〕の化合物
または一般式〔〕の化合物もしくはその塩に
対して等モルもしくは等モル以上使用し、通常
０〜100℃、好ましくは、10〜60℃で、通常20
分〜30時間、好ましくは、１〜５時間反応させ
る。 また、別法として、一般式〔〕の化合物ま
たは一般式〔〕の化合物もしくはその塩に無
水酢酸中、オルトギ酸エチルまたはオルトギ酸
メチルを反応させた後、２・４−ジフルオロア
ニリンを反応させて、それぞれ一般式〔〕の
化合物もしくはその塩または一般式〔〕の化
合物もしくはその塩へと導くことができる。 (ii) 一般式〔〕の化合物もしくはその塩または
一般式〔〕の化合物もしくはその塩は、それ
ぞれ一般式〔〕の化合物もしくはその塩また
は一般式〔〕の化合物もしくはその塩を、塩
基の存在下または不存在下に閉環反応（好まし
くは加熱下）に付すことによつて得られる。こ
の反応に使用される溶媒としては、反応に不活
性な溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ・Ｎ−
ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジオキ
サン、アニソール、ジエチレングリコールジメ
チルエーテル、ジメチルセロソルブなどのエー
テル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキ
シド類などが挙げられ、これらの溶媒を２種以
上混合して使用してもよい。塩基としては、た
とえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、
tert−ブトキシカリウム、水素化ナトリウムな
どが挙げられ、その使用量は、一般式〔〕も
しくは〔〕の化合物またはそれらの塩に対し
て0.5〜５倍モルが好ましく、本反応は、通常
20〜160℃、好ましくは、100〜150℃で行わ
れ、反応時間は、通常５分〜30時間、好ましく
は、５分〜１時間である。 (iii) 一般式〔〕の化合物もしくはその塩、一般
式〔〕の化合物もしくはその塩または一般式
〔〕の化合物もしくはその塩は、それぞれ一
般式〔〕の化合物、一般式〔〕の化合物も
しくはその塩または一般式〔〕の化合物もし
くはその塩に、式R¹−Ｈ（R¹は前記したと同
様の意味を有する。）で表わされるアミン類を
反応させることによつて得られる。この反応に
使用される溶媒としては、反応に不活性な溶媒
であれば特に限定されないが、たとえば、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水
素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニ
ソール、ジエチレングリコールジエチルエーテ
ルなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホ
ルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水
素類；Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ・Ｎ
−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメ
チルスルホキシドなどのスルホキシド類；メタ
ノール、エタノールなどのアルコール類；アセ
トニトリルなどのニトリル類などが挙げられ、
これらの溶媒を２種以上混合して使用してもよ
い。環状アミン類の使用量は、一般式〔〕の
化合物、一般式〔〕の化合物もしくはその塩
または一般式〔〕の化合物もしくはその塩に
対して過剰量、特に、２〜５倍モルが好まし
く、その使用量が約１〜1.3倍モルである場
合、一般式〔〕の化合物、一般式〔〕の化
合物もしくはその塩または一般式〔〕の化合
物もしくはその塩に対して等モル量の脱酸剤を
使用すればよい。脱酸剤としては、トリエチル
アミン、１・８−ジアザビシクロ−〔５・４・
０〕−ウンデセ−７−エン（DBU）、tert−ブト
キシカリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水素化ナトリウムなどの無機または有機塩
基が挙げられる。本反応は、通常０〜150℃、
好ましくは、50〜100℃で行われ、反応時間
は、通常５分〜30時間、好ましくは、30分〜３
時間である。 また、カルボキシル基がカルボキシル保護基
で保護されている一般式〔〕、〔〕、〔〕も
しくは〔〕の化合物またはそれらの塩は、加
水分解反応において用いられる通常の酸または
アルカリの存在下に、通常０〜100℃、好まし
くは、20〜100℃で５分〜50時間、好ましく
は、５分〜４時間加水分解することにより、そ
れぞれ対応する化合物の遊離カルボン酸へ導く
ことができる。さらに一般式〔〕、〔〕、
〔〕もしくは〔〕の化合物またはそれらの
塩は、所望に応じて、自体公知の塩形成反応ま
たはエステル化反応に付して、それぞれ対応す
る化合物の塩またはエステルへ導くことができ
る。 なお、一般式〔〕、〔〕、〔〕もしくは
〔〕の化合物、またはそれらの塩が、反応部
位以外に活性基（たとえば、ヒドロキシル基、
アミノ基など）を有する場合、あらかじめ活性
基を常法に従つて保護しておき、反応終了後、
その保護基を脱離してもよい。 以上のようにして得られた化合物は、カラムク
ロマトグラフイー、再結晶、抽出などの通常の単
離精製操作に付してもよい。 つぎに、本発明抗菌剤の有効成分である一般式
〔〕の化合物またはその塩の代表的なものの抗
菌作用および急性毒性を示す。 １ 抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法
〔CHEMOTHERAPY第29巻第１号第76〜79頁
（1981年）〕に従いHeart Infusion broth（栄研
化学社製）で37℃、20時間培養した菌液を薬剤
を含むHeart Infusion agar培地（栄研化学社
製）に接種し、37℃で20時間培養した後、菌の
発育の有無を観察し、菌の発育が阻止された最
小濃度をもつてMIC（μｇ／ml）とした。ただ
し、接種菌量は10⁴個／プレート（10⁶個／ml）
とした。その結果を表−１に示す。 なお、表−１で使用されている記号は下の意
味を有する。 ＊ ペニシリネース産生菌 ＊＊ セフアロスポリネース産生菌 Me：メチル基 ＊１ 接種菌量が10⁸個／mlのデータ

【表】 ２ 急性毒性試験 前記の試験化合物１および２のマウス（ICR
系、〓、体重18〜24ｇ）静脈内投与における
LD₅₀値は200mg／Kg以上であつた。 本発明の抗菌剤は、一般式〔〕の化合物ま
たはその塩を、通常製剤化に使用される担体を
適宜用い、常法に従つて、錠剤、カプセル剤、
散剤、シロツプ剤、顆粒剤、坐剤、軟こう剤、
注射剤などに調製する。また、投与方法、投与
量および投与回数は患者の症状に応じて適宜選
択することができ、通常成人に対しては、経口
または非経口（たとえば、注射投与、点滴、直
腸部位への投与など）的投与により、0.1〜100
mg／Kg／日を１〜数回に分割して投与すればよ
い。 実施例 つぎに、本発明を参考例、実施例および製剤例
を挙げて説明する。 なお、参考例および実施例で使用されている記
号は下記の意味を有する。 Me；メチル基、Et；エチル基、Ac；アセチル
基、

【式】；アリル基 参考例 ２・６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸21
ｇをクロロホルム210mlに溶解させ、塩化チオニ
ル23.8ｇおよびＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド
0.1ｇを加えて、70℃で２時間反応させる。減圧
下に溶媒および過剰の塩化チオニルを留去し、得
られた残留物をテトラヒドロフラン21mlに溶解さ
せる。マグネシウム2.67ｇより調製したエトキシ
マグネシウムマロン酸ジエチル25.1ｇをテトラヒ
ドロフラン110mlに溶解させ、−40〜−30℃に冷却
する。この溶液に先に調製した２・６−ジクロロ
−５−フルオロニコチン酸クロリドのテトラヒド
ロフラン溶液を、同温度で30分を要して滴下す
る。この混合溶液を同温度で１時間撹拌した後、
徐々に室温まで昇温させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残渣にクロロホルム200mlおよび水
100mlを加えて6N−塩酸でPH１に調整する。有機
層を分取し、水50ml、５％炭酸水素ナトリウム水
溶液50mlおよび飽和食塩水50mlで順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に
溶媒を留去し、得られた油状物に水50mlおよびｐ
−トルエンスルホン酸0.15ｇを加えて激しく撹拌
しながら100℃で２時間反応させた後、クロロホ
ルム100mlで抽出する。有機層を飽和食塩水50ml
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた
後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフイー（和光シリカゲルＣ−
200、溶離剤；トルエン）で精製すれば、融点64
〜65℃を示す２・６−ジクロロ−５−フルオロニ
コチノイル酢酸エチルエステル23.5ｇを得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_C=01650、1630、1620 NMR（CDCl₃）；δ値 1.25（1.29H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、 1.33（1.71H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、 4.07（1.14H、ｓ）、 4.28（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、 5.82（0.43H、ｓ）、 7.80（1H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、 12.62（0.43H、ｓ） 実施例 １ (1) ２・６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイ
ル酢酸エチルエステル8.8ｇをベンゼン40mlに
溶解させ、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミドジメ
チルアセタール4.5ｇを加えて、70℃で1.5時間
反応させる。ついで、この反応液に２・４−ジ
フルオロアニリン4.1ｇを加えて、室温で４時
間反応させた後、減圧下に溶媒を留去する。得
られた残留物をカラムクロマトグラフイー（和
光シリカゲルＣ−200、溶離剤；クロロホル
ム）で精製すれば、融点138〜139℃を示す２−
（２・６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイ
ル）−３−（２・４−ジフルオロフエニルアミ
ノ）アクリル酸エチルエステル9.0ｇを得る。 IR（KBr）cm^-1：ν_C=O1690 NMR（CDCl₃）；δ値 1.08（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、4.10（2H、ｑ、
Ｊ＝７Hz）、6.77〜7.40（4H、ｍ）、8.50（1H、
ｄ、Ｊ＝13Hz）、12.70（1H、ｄ、Ｊ＝13Hz） (2) ２−（２・６−ジクロロ−５−フルオロニコ
チノイル）−３−（２・４−ジフルオロフエニル
アミノ）アクリル酸エチルエステル9.0ｇを
Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド90mlに溶解さ
せ、炭酸水素ナトリウム3.6ｇを加えて、120℃
で20分間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物をクロロホルム50mlに
溶解させる。この反応液を水30mlおよび飽和食
塩水30mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得
られた結晶性物質をジエチルエーテル30mlで洗
浄すれば、融点220〜222℃を示す７−クロロ−
６−フルオロ−１−（２・４−ジフルオロフエ
ニル）−１・４−ジヒドロ−４−オキソ−１・
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエス
テル7.0ｇを得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_C=O1730、1690 NMR（CDCl₃）；δ値 1.36（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、4.30（2H、ｑ、
Ｊ＝７Hz）、6.80〜7.60（3H、ｍ）、8.27
（1H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、8.42（1H、ｓ） (3) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（２・４−
ジフルオロフエニル）−１・４−ジヒドロ−４
−オキソ−１・８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチルエステル3.5ｇをクロロホルム35ml
に溶解させ、これにＮ−アセチルピペラジン
1.5ｇおよびトリエチルアミン1.6ｇを加えて、
60℃で１時間反応させる。ついで、減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフイー〔和光シリカゲルＣ−200、溶離
剤；クロロホルム：エタノール＝30：１（容量
比）〕で精製すれば、融点207〜209℃を示す７
−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６−フ
ルオロ−１−（２・４−ジフルオロフエニル）−
１・４−ジヒドロ−４−オキソ−１・８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチルエステル3.5
ｇを得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_C=O1730、1695 NMR（CDCl₃）；δ値 1.38（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、２，05（3H、
ｓ）、3.53（8H、bs）、4.30（2H、ｑ、Ｊ＝
７Hz）、6.80〜7.75（3H、ｍ）、8.0（1H、
ｄ、Ｊ＝13Hz）、8.30（1H、ｓ） 同様にして、つぎの表−２に示す化合物を得
た。

【表】

【表】 (4) ７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６
−フルオロ−１−（２・４−ジフルオロフエニ
ル）−１・４−ジヒドロ−４−オキソ−１・８
−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ル2.5ｇを6N−塩酸25mlに溶解させ、還流下に
２時間反応させる。ついで、反応液を室温まで
冷却し、1N−水酸化ナトリカム水溶液でPH12
に調整した後、さらに酢酸でPH6.5に調整す
る。析出晶を取し、水30mlで洗浄した後、乾
燥させれば、６−フルオロ−１−（２・４−ジ
フルオロフエニル）−１・４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１・８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸1.8ｇを得る。 NMR（TFA−d₁）；δ値 3.30〜4.50（8H、ｍ）、7.0〜7.85（3H、
ｍ）、8.33（1H、ｄ、Ｊ＝13Hz）、9.21
（1H、ｓ）、 同様にして、つぎの表−３に示す化合物を得
た。

【表】 実施例 ２ (1) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（２・４−
ジフルオロフエニル）−１・４−ジヒドロ−４
−オキソ−１・８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチルエステル0.50ｇを6N−塩酸15mlに
懸濁させ、３時間加熱還流する。ついで、反応
液を水50mlで希釈し、クロロホルム50mlずつで
３回抽出し、合した抽出液を飽和食塩水100ml
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せる。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶性
物質をジエチルエーテル15mlで洗浄すれば、融
点244〜248℃を示す７−クロロ−６−フルオロ
−１−（２・４−ジフルオロフエニル）−１・４
−ジヒドロ−４−オキソ−１・８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸0.40ｇを得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_C=O1720 NMR（d₆−DMSO）；δ値 7.26〜8.56（3H、ｍ）、8.86（1H、ｄ、Ｊ＝
７Hz）、9.18（1H、ｓ） (2) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（２・４−
ジフルオロフエニル）−１・４−ジヒドロ−４
−オキソ−１・８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸0.30ｇをジメチルスルホキシド３mlに懸濁
させ、Ｎ−メチルピペラジン0.25ｇを加えて、
60℃で30分間反応させる。ついで、減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物を水30mlを加え、
10％水酸化ナトリウム水溶液でPH12に調整した
後、さらに酢酸でPH７に調整する。析出した結
晶性物質を取し、水５mlで洗浄すれば、融点
208〜209℃を示す６−フルオロ−１−（２・４
−ジフルオロフエニル）−１・４−ジヒドロ−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オ
キソ−１・８−ナフチリジン−３−カルボン酸
0.24ｇを得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_C=O1730 NMR（TFA−d₁）；δ値 3.30（3H、ｓ）、3.45〜5.25（8H、ｍ）、7.12
〜8.10（3H、ｍ）、8.49（1H、ｄ、Ｊ＝13
Hz）、9.38（1H、ｓ） 実施例 ３ (1) ２・６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイ
ル酢酸エチルエステル5.5ｇ、Ｎ−メチルピペ
ラジン2.37ｇおよびトリエチルアミン2.37ｇを
クロロホルム55mlに溶解させ、60〜65℃で２時
間反応させる。反応液を水30mlで洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に
溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマト
グラフイー（和光シリカゲルＣ−200、溶離
剤；クロロホルム）で精製すれば、油状の２−
クロロ−５−フルオロ−６−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ニコチノイル酢酸エチルエス
テル5.4ｇを得る。 IR（ニート）cm^-1；ν_C=O1750、1695 NMR（CDCl₃）；δ値 1.25（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、2.32（3H、
ｓ）、2.12〜2.70（4H、ｍ）、3.55〜3.96
（4H、ｍ）、4.03（2H、ｓ）、4.20（2H、ｑ、
Ｊ＝７Hz）、7.78（1H、ｄ、Ｊ＝13Hz） 同様にして、つぎの表−４に示す化合物を得
た。

【表】 (2) ２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ニコチノイル酢酸エチ
ルエステル0.7ｇをベンゼン８mlに溶解させ、
Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ
ール0.267ｇを加えて、70℃で３時間反応させ
る。この反応液に２・４−ジフルオロアニリン
0.262ｇを加えて、室温で４時間反応させる。
ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣
をカラムクロマトグラフイー〔和光シリカゲル
Ｃ−200、溶離剤；クロロホルム：エタノール
＝60：１（容量比）〕で精製すれば、油状の２
−〔２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ニコチノイル〕−３−
（２・４−ジフルオロフエニルアミノ）アクリ
ル酸エチルエステル0.52ｇを得る。 IR（ニート）cm^-1；ν_C=O1735、1700 (3) ２−〔２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−
メチル−１−ピペラジニル）ニコチノイル〕−
３−（２・４−ジフルオロフエニルアミノ）ア
クリル酸エチルエステル0.5ｇをＮ・Ｎ−ジメ
チルホルムアミド5.0mlに溶解させた後、炭酸
水素ナトリウム0.104ｇを加えて、120℃で３時
間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム50mlに溶解さ
せる。この溶液を水30mlおよび飽和食塩水30ml
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた結
晶性物質をジエチルエーテル５mlで洗浄すれ
ば、融点168〜171℃を示す６−フルオロ−１・
４−ジヒドロ−１−（２・４−ジフルオロフエ
ニル）−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−１・８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステル0.19ｇを得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_C=O1735、1720 実施例 ４ ７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−フ
ルオロ−１−（２・４−ジフルオロフエニル）−
１・４−ジヒドロ−４−オキソ−１・８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチルエステル0.2ｇに
1N−水酸化ナトリウム水溶液４mlおよびエタノ
ール４mlを加えて、40〜50℃で10分間反応させ
る。ついで、反応液に酢酸を加え、PH6.5に調整
した後、クロロホルム10mlずつで２回抽出する。
合した抽出液を水10mlおよび飽和食塩水10mlで順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶性物質
をジエチルエーテル４mlで洗浄すれば、融点208
〜209℃を示す７−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−６−フルオロ−１−（２・４−ジフルオロフ
エニル）−１・４−ジヒドロ−４−オキソ−１・
８−ナフチリジン−３−カルボン酸0.15ｇを得
る。 IR（KBr）cm^-1；ν_C=O1730 同様にして、つぎの表−５に示す化合物を得
た。

【表】

【表】 実施例 ５ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フ
ルオロ−１−（２・４−ジフルオロフエニル）−
１・４−ジヒドロ−４−オキソ−１・８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸2.0ｇを濃塩酸20mlに溶
解させた後、エタノール200mlを室温で加えて15
分間撹拌する。析出晶を取し、エタノール40ml
で洗浄すれば、融点247〜250℃（分解）を示す７
−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオ
ロ−１−（２・４−ジフルオロフエニル）−１・４
−ジヒドロ−４−オキソ−１・８−ナフチリジン
−３−カルボン酸の塩酸塩1.4ｇを得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_C=O1730 同様にして、つぎの表−６に示す化合物を得
た。

【表】 実施例 ６ (1) ２−（２・６−ジクロロ−５−フルオロニコ
チノイル）−３−（２・４−ジフルオロフエニル
アミノ）アクリル酸エチルエステル0.5ｇ、Ｎ
−メチルピペラジン0.143ｇおよびトリエチル
アミン0.145ｇをクロロホルム2.5mlに溶解さ
せ、3.5時間加熱還流する。ついで、反応液を
水３mlおよび飽和食塩水３mlで順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフイー〔和光シリカゲルＣ−200、
溶離剤；クロロホルム：エタノール＝50：１
（容量比）〕で精製すれば、油状の２−〔２−ク
ロロ−５−フルオロ−６−（４−メチル−１−
ピペラジニル）ニコチノイル〕−３−（２・４−
ジフルオロフエニルアミノ）アクリル酸エチル
エステル0.294ｇを得る。 IR（ニート）cm^-1：ν_C=O1735、1700 NMR（CDCl₃）；δ値 1.13（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、2.36（3H、
ｓ）、2.55（4H、ｔ、Ｊ＝５Hz）、3.70
（4H、ｔ、Ｊ＝５Hz）、4.15（2H、ｑ、Ｊ＝
７Hz）、6.77〜7.90（4H、ｍ）、8.51（1H、
ｄ、Ｊ＝13Hz）、12.50（1H、ｄ、Ｊ＝13
Hz） (2) ２−〔２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−
メチル−１−ピペラジニル）ニコチノイル〕−
３−（２・４−ジフルオロフエニルアミノ）ア
クリル酸エチルエステル0.2ｇを、実施例１−
(2)と同様に反応させて処理すれば、融点208〜
209℃を示す６−フルオロ−１−（２・４−ジフ
ルオロフエニル）−１・４−ジヒドロ−７−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
１・８−ナフチリジン−３−カルボン酸0.12ｇ
を得る。 実施例 ７ ７−（４−エトキシカルボニル−２−メチル−
１−ピペラジニル）−６−フルオロ−１−（２・４
−ジフルオロフエニル）−１・４−ジヒドロ−４
−オキソ−１・８−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチルエステル0.3ｇ1N−水酸化ナトリウム水
溶液５mlおよびエタノール５mlを加えて90℃で２
時間反応させる。ついで、反応液に酢酸を加えPH
6.5に調整する。析出晶を取し、水洗した後、
乾燥させれば、融点230〜239℃を示す６−フルオ
ロ−１−（２・４−ジフルオロフエニル）−１・４
−ジヒドロ−７−（２−メチル−１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−１・８−ナフチリジン−３−
カルボン酸0.2ｇを得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_C=O1730 NMR（TFA−d₁）；δ値 1.50（3H、ｓ）、3.20〜5.15（7H、ｍ）、7.0〜
7.90（3H、ｍ）、8.35（1H、ｄ、Ｊ＝13Hz）9.2
（1H、ｓ） 実施例 ８ ７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１−（２・４−ジフルオロフ
エニル）−１・４−ジヒドロ−４−オキソ−１・
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ル0.25ｇを6N−塩酸2.5mlに溶解させ、還流下に
２時間反応させる。ついで、反応液を室温まで冷
却し、1N−水酸化ナトリウム水溶液でPH12に調
整した後、さらに酢酸を加え、PH6.5に調整す
る。析出晶は取し、水２mlで洗浄した後、乾燥
させれば、７−（３−アミノ−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１−（２・４−ジフルオロフ
エニル）−１・４−ジヒドロ−４−オキソ−１・
８−ナフチリジン−３−カルボン酸0.18ｇを得
る。 NMR（TFA−d₁）；δ値 2.25〜2.85（2H、ｍ）、3.37〜4.69（5H、ｍ）、
6.93〜7.81（3H、ｍ）、8.22（1H、ｄ、Ｊ＝11
Hz）、9.16（1H、ｓ） 実施例 ９ ３−アミノピロリジンの二塩酸塩1.0ｇをエタ
ノール20mlに懸濁させ、トリエチルアミン2.06ｇ
を加えて溶解させる。ついで、これに７−クロロ
−６−フルオロ−１−（２・４−ジフルオロフエ
ニル）−１・４−ジヒドロ−４−オキソ−１・８
−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
2.0ｇを30℃で15分間を要して添加し、同温度で
３時間反応させる。反応終了後、反応液に水30ml
を加え、析出晶を取し、水４mlで洗浄する。得
られた結晶性物質を6N−塩酸13mlに懸濁させ、
還流下２時間反応させる。ついで、反応液を冷却
した後、析出晶を取し、水２mlずつで２回洗浄
すれば、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−
６−フルオロ−１−（２・４−ジフルオロフエニ
ル）−１・４−ジヒドロ−４−オキソ−１・８−
ナフチリジン−３−カルボン酸の塩酸塩1.97ｇを
得る。 IR（KBr）cm^-1；νＣ＝Ｏ1730 実施例 10 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フ
ルオロ−１−（２・４−ジフルオロフエニル）−
１・４−ジヒドロ−４−オキソ−１・８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸10.0ｇをエタノール75ml
および水75mlに懸濁させる。これに40℃でｐ−ト
ルエンスルホン酸・１水和物5.2ｇを加え、同温
度で30分間撹拌する。ついで、反応液を15℃まで
冷却した後、析出晶を取し、エタノール５mlお
よび水５mlの混合溶媒で洗浄すれば、融点258〜
260℃を示す７−（３−アミノ−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１−（２・４−ジフルオロフ
エニル）−１・４−ジヒドロ−４−オキソ−１・
８−ナフチリジン−３−カルボン酸のｐ−トルエ
ンスルホン酸塩・１水和物12.8ｇを得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_C=O1735 NMR（DMSO−d₆）；δ値

【式】 3.12〜4.30（5H、ｍ）、6.92〜8.17（8H、ｍ）
8.79（1H、ｓ） 製剤例 １ ６−フルオロ−１−（２・４−ジフルオロフエ
ニル）−１・４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１
−ピペラジニル）−１・８−ナフチリジン−３−
カルボン酸50ｇ、結晶セルロース49ｇ、コーンス
ターチ50ｇおよびマグネシウムステアレート１ｇ
を混合し、フラツト型錠剤1000錠に打錠して錠剤
を得る。 製剤例 ２ ６−フルオロ−１−（２・４−ジフルオロフエ
ニル）−１・４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１
−ピペラジニル）−１・８−ナフチリジン−３−
カルボン酸100ｇおよびコーンスターチ50ｇを混
合し、1000カプセルに充填してカプセル剤を得
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R¹は置換されていてもよい環状アミノ基
   を示す。〕 で表わされる１・４−ジヒドロ−４−オキソナフ
   チリジン誘導体またはその塩を含有する抗菌剤。