JPH0665671B2 - １−置換アリ−ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法 - Google Patents
１−置換アリ−ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法Info
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して強力
な抗菌作用を示す、一般式 で表わされる１−置換アリール−1,4−ジヒドロ−４−
オキソナフチリジン誘導体またはその塩の製造法、さら
に詳しくは、一般式 「式中、R1およびＸは、それぞれ前記したと同様の意味
を有し;R2は、アジド基またはハロゲン原子、ニトロ
基、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる一つ以
上の基で置換されていてもよいアリールチオ、アルキル
スルフィニル、アリールスルフィニル、アルカンスルホ
ニル、アレーンスルホニル、アルカンスルホニルオキ
シ、アレーンスルホニルオキシ、ジアルコキシホスフィ
ニルオキシもしくはジアリールオキシホスフィニルオキ
シ基を示す。で表わされる化合物またはその塩と、一般
式 R3H （II） 〔式中、R3は前記したと同様の意味を有する。〕で表わ
される化合物またはその塩を反応させ、所望によりカル
ボキシル保護基を脱離または塩に変換させて、一般式
（III）で表わされる１−置換アリール−1,4−ジヒドロ
−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩を得る製
造法に関するものである。
な抗菌作用を示す、一般式 で表わされる１−置換アリール−1,4−ジヒドロ−４−
オキソナフチリジン誘導体またはその塩の製造法、さら
に詳しくは、一般式 「式中、R1およびＸは、それぞれ前記したと同様の意味
を有し;R2は、アジド基またはハロゲン原子、ニトロ
基、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる一つ以
上の基で置換されていてもよいアリールチオ、アルキル
スルフィニル、アリールスルフィニル、アルカンスルホ
ニル、アレーンスルホニル、アルカンスルホニルオキ
シ、アレーンスルホニルオキシ、ジアルコキシホスフィ
ニルオキシもしくはジアリールオキシホスフィニルオキ
シ基を示す。で表わされる化合物またはその塩と、一般
式 R3H （II） 〔式中、R3は前記したと同様の意味を有する。〕で表わ
される化合物またはその塩を反応させ、所望によりカル
ボキシル保護基を脱離または塩に変換させて、一般式
（III）で表わされる１−置換アリール−1,4−ジヒドロ
−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩を得る製
造法に関するものである。
一般式（III）で表わされる１−置換アリール−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩は
第24回インターサイエンス・コンファランス・オン・ア
ンチミクロバイアル・エージェンツ・アンド・ケモセラ
ピー（I.C.A.A.C）要旨集第102〜104頁および特開昭60
−228479号において、グラム陽性菌およびグラム陰性
菌、とりわけ抗生物質耐性菌に対し強力な抗菌作用を示
し、経口または非経口投与により高い血中濃度が得ら
れ、かつ安全性が高いなどの優れた性質を有することが
示されている。そして、これらの化合物を製造する方法
として、一般式（Ｉ）で表わされる新規な1,4−ジヒド
ロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩を中間
体として経由する方法は全く知られていない。
ヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩は
第24回インターサイエンス・コンファランス・オン・ア
ンチミクロバイアル・エージェンツ・アンド・ケモセラ
ピー（I.C.A.A.C）要旨集第102〜104頁および特開昭60
−228479号において、グラム陽性菌およびグラム陰性
菌、とりわけ抗生物質耐性菌に対し強力な抗菌作用を示
し、経口または非経口投与により高い血中濃度が得ら
れ、かつ安全性が高いなどの優れた性質を有することが
示されている。そして、これらの化合物を製造する方法
として、一般式（Ｉ）で表わされる新規な1,4−ジヒド
ロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩を中間
体として経由する方法は全く知られていない。
本発明の目的は、一般式（III）で表わされる１−置換
アリール−1,4−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘
導体またはその塩を高収率に、かつ工業的に容易に得る
製造法を提供することにある。
アリール−1,4−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘
導体またはその塩を高収率に、かつ工業的に容易に得る
製造法を提供することにある。
本発明者らは上記目的を達成すべく鋭意研究した結果、
一般式（Ｉ）で表わされる化合物またはその塩と一般式
（II）で表わされる化合物またはその塩を反応させるこ
とにより、一般式（III）で表わされる１−置換アリー
ル−1,4−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体ま
たはその塩を高収率に得る方法を見出し、本発明を完成
するに至った。
一般式（Ｉ）で表わされる化合物またはその塩と一般式
（II）で表わされる化合物またはその塩を反応させるこ
とにより、一般式（III）で表わされる１−置換アリー
ル−1,4−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体ま
たはその塩を高収率に得る方法を見出し、本発明を完成
するに至った。
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中で、R1で示されるカルボキシル保護基として
は、通常当該分野で使用されるもの、たとえば、アルキ
ル基、ベンジル基、ピバロイルオキシメチル基、トリメ
チルシリル基など、特開昭59−80665号公報などに記載
された通常のカルボキシル基の保護基が挙げられる。
は、通常当該分野で使用されるもの、たとえば、アルキ
ル基、ベンジル基、ピバロイルオキシメチル基、トリメ
チルシリル基など、特開昭59−80665号公報などに記載
された通常のカルボキシル基の保護基が挙げられる。
R2におけるアリールチオ基としては、たとえば、フェニ
ルチオ、ナフチルチオなど；アルキルスルフィニル基と
しては、たとえば、メチルスルフィニル、エチルスルフ
ィニル、イソプロピルスルフィニル、tert.−ブチルス
ルフィニルなど；アリールスルフィニル基としては、た
とえば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル
など；アルカンスルホニル基としては、たとえば、メタ
ンスルホニル、エタンスルホニル、１−メチルエタンス
ルホニル、1,1−ジメチルエタンスルホニルなど；アレ
ーンスルホニル基としては、たとえば、ベンゼンスルホ
ニル、ナフタレンスルホニルなど；アルカンスルホニル
オキシ基としては、たとえば、メタンスルホニルオキ
シ、エタンスルホニルオキシ、１−メチルエタンスルホ
ニルオキシ、1,1−ジメチルエタンスルホニルオキシな
ど；アレーンスルホニルオキシ基としては、たとえば、
ベンゼンスルホニルオキシ、ナフタレンスルホニルオキ
シなど；ジアルコキシホスフィニルオキシ基としては、
たとえば、ジメトキシホスフィニルオキシ、ジエトキシ
ホスフィニルオキシ、ジプロポキシホスフィニルオキ
シ、ジブトキシホスフィニルオキシなど；ジアリールオ
キシホスフィニルオキシ基としては、たとえば、ジフェ
ノキシホスフィニルオキシなどが挙げられる。
ルチオ、ナフチルチオなど；アルキルスルフィニル基と
しては、たとえば、メチルスルフィニル、エチルスルフ
ィニル、イソプロピルスルフィニル、tert.−ブチルス
ルフィニルなど；アリールスルフィニル基としては、た
とえば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル
など；アルカンスルホニル基としては、たとえば、メタ
ンスルホニル、エタンスルホニル、１−メチルエタンス
ルホニル、1,1−ジメチルエタンスルホニルなど；アレ
ーンスルホニル基としては、たとえば、ベンゼンスルホ
ニル、ナフタレンスルホニルなど；アルカンスルホニル
オキシ基としては、たとえば、メタンスルホニルオキ
シ、エタンスルホニルオキシ、１−メチルエタンスルホ
ニルオキシ、1,1−ジメチルエタンスルホニルオキシな
ど；アレーンスルホニルオキシ基としては、たとえば、
ベンゼンスルホニルオキシ、ナフタレンスルホニルオキ
シなど；ジアルコキシホスフィニルオキシ基としては、
たとえば、ジメトキシホスフィニルオキシ、ジエトキシ
ホスフィニルオキシ、ジプロポキシホスフィニルオキ
シ、ジブトキシホスフィニルオキシなど；ジアリールオ
キシホスフィニルオキシ基としては、たとえば、ジフェ
ノキシホスフィニルオキシなどが挙げられる。
上記したR2の置換基としてのハロゲン原子としては、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が；アルキ
ル基としては、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec.−ブ
チル、tert.−ブチルなどが；アルコキシ基としては、
たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブト
キシ、tert.−ブトキシなどが挙げられる。
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が；アルキ
ル基としては、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec.−ブ
チル、tert.−ブチルなどが；アルコキシ基としては、
たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブト
キシ、tert.−ブトキシなどが挙げられる。
また、R3におけるアミノ基が保護されていてもよい３−
アミノピロリジニル基およびイミノ基が保護されていて
もよいピペラジニル基におけるアミノ基およびイミノ基
の保護基としては、通常当該分野で使用されるものが挙
げられ、たとえば、ホルミル、アセチル、N,N−ジメチ
ルアミノメチレンなど、特開昭59−80665号公報などに
記載された通常のアミノ基およびイミノ基の保護基が挙
げられる。
アミノピロリジニル基およびイミノ基が保護されていて
もよいピペラジニル基におけるアミノ基およびイミノ基
の保護基としては、通常当該分野で使用されるものが挙
げられ、たとえば、ホルミル、アセチル、N,N−ジメチ
ルアミノメチレンなど、特開昭59−80665号公報などに
記載された通常のアミノ基およびイミノ基の保護基が挙
げられる。
また、一般式（Ｉ）および（III）で表わされる化合物
の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性
基またはカルボキシル基、ヒドロキシル基などの酸性基
における塩を挙げることができる。塩基性基における塩
としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱
酸との塩；シュウ酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸など
の有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホン
酸との塩を、酸性基における塩としては、たとえば、ナ
トリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシ
ウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；ア
ンモニウム塩；プロカイン、ジベンジルアミン、N,N−
ジベンジルエチレンジアミン、トリエチルアミン、ピリ
ジン、N,N−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどの含
窒素有機塩基との塩を挙げることができる。
の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性
基またはカルボキシル基、ヒドロキシル基などの酸性基
における塩を挙げることができる。塩基性基における塩
としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱
酸との塩；シュウ酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸など
の有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホン
酸との塩を、酸性基における塩としては、たとえば、ナ
トリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシ
ウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；ア
ンモニウム塩；プロカイン、ジベンジルアミン、N,N−
ジベンジルエチレンジアミン、トリエチルアミン、ピリ
ジン、N,N−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどの含
窒素有機塩基との塩を挙げることができる。
また、一般式（II）で表わされる化合物の塩としては、
一般式（Ｉ）および（III）で表わされる化合物におい
て説明したと同様の塩基性基における塩が挙げられる。
一般式（Ｉ）および（III）で表わされる化合物におい
て説明したと同様の塩基性基における塩が挙げられる。
つぎに、本発明製造法について詳述する。
本発明の一般式（III）で表わされる１−置換アリール
−1,4−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体また
はその塩は、一般式（Ｉ）で表わされる化合物またはそ
の塩に、脱酸剤の存在下または不存在下、一般式（II）
で表わされるアミン類またはその塩を反応させることに
よって得ることができる。
−1,4−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体また
はその塩は、一般式（Ｉ）で表わされる化合物またはそ
の塩に、脱酸剤の存在下または不存在下、一般式（II）
で表わされるアミン類またはその塩を反応させることに
よって得ることができる。
本反応を溶媒中で行う場合、使用される溶媒としては、
反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、具体
的には、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、
２−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、
tert.−ブチルアルコールなどのアルコール類；ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレング
リコールジエチルエーテルなどのエーテル類；アセト
ン、メチルエチルケトンなどのケトン類；ニトロメタ
ン、ニトロエタンなどのニトロアルカン類；酢酸メチ
ル、酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなど
のニトリル類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ロエタンなどのハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホ
ルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが
挙げられ、これらを２種以上混合して使用してもよい。
反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、具体
的には、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、
２−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、
tert.−ブチルアルコールなどのアルコール類；ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレング
リコールジエチルエーテルなどのエーテル類；アセト
ン、メチルエチルケトンなどのケトン類；ニトロメタ
ン、ニトロエタンなどのニトロアルカン類；酢酸メチ
ル、酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなど
のニトリル類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ロエタンなどのハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホ
ルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが
挙げられ、これらを２種以上混合して使用してもよい。
また、脱酸剤としては、たとえば、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ−
〔5.4.0〕−ウンデセ−７−エン（DBU）、ピリジン、カ
リウムtert.−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、水素化ナトリウムなどの有機または無機塩基が挙
げられる。
ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ−
〔5.4.0〕−ウンデセ−７−エン（DBU）、ピリジン、カ
リウムtert.−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、水素化ナトリウムなどの有機または無機塩基が挙
げられる。
一般式（II）で表わされるアミン類またはその塩の使用
量は、脱酸剤を用いない場合、一般式（Ｉ）で表わされ
る化合物またはその塩に対して、好ましくは2.0〜5.0倍
モルであるが、脱酸剤を適宜使用することによって一般
式（II）で表わされるアミン類またはその塩の使用量を
減らすことができる。本反応は通常０〜150℃、好まし
くは０〜100℃で、５分〜30時間実施すればよい。
量は、脱酸剤を用いない場合、一般式（Ｉ）で表わされ
る化合物またはその塩に対して、好ましくは2.0〜5.0倍
モルであるが、脱酸剤を適宜使用することによって一般
式（II）で表わされるアミン類またはその塩の使用量を
減らすことができる。本反応は通常０〜150℃、好まし
くは０〜100℃で、５分〜30時間実施すればよい。
上記反応工程において、R2がハロゲン原子、ニトロ基、
アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる一つ以上の
基で置換されていてもよいアルカンスルホニルオキシま
たはアレーンスルホニルオキシ基である一般式（Ｉ）で
表わされる化合物またはその塩の場合、R2としてはかさ
高いアルカンスルホニルオキシまたはアレーンスルホニ
ルオキシ基、とりわけオキシスルホニル基が結合した炭
素原子に隣接した少なくとも１つ以上の炭素原子がハロ
ゲン原子、ニトロ基、アルキル基およびアルコキシ基か
ら選ばれる一つ以上の基で置換されたアレーンスルホニ
ルオキシ基である場合が好ましい。
アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる一つ以上の
基で置換されていてもよいアルカンスルホニルオキシま
たはアレーンスルホニルオキシ基である一般式（Ｉ）で
表わされる化合物またはその塩の場合、R2としてはかさ
高いアルカンスルホニルオキシまたはアレーンスルホニ
ルオキシ基、とりわけオキシスルホニル基が結合した炭
素原子に隣接した少なくとも１つ以上の炭素原子がハロ
ゲン原子、ニトロ基、アルキル基およびアルコキシ基か
ら選ばれる一つ以上の基で置換されたアレーンスルホニ
ルオキシ基である場合が好ましい。
このようにして得られた一般式（III）で表わされる化
合物は、所望により、公知方法により保護基の脱離反応
を行い、それぞれ対応する化合物の遊離カルボン酸に誘
導することができる。さらに、これらの遊離カルボン酸
は、所望に応じて、自体公知の塩形成反応またはエステ
ル化反応に付してそれぞれ対応する化合物の塩またはエ
ステルに誘導することができる。
合物は、所望により、公知方法により保護基の脱離反応
を行い、それぞれ対応する化合物の遊離カルボン酸に誘
導することができる。さらに、これらの遊離カルボン酸
は、所望に応じて、自体公知の塩形成反応またはエステ
ル化反応に付してそれぞれ対応する化合物の塩またはエ
ステルに誘導することができる。
つぎに一般式（Ｉ）で表わされる原料化合物の製造法に
ついて説明する。この化合物は、たとえば、以下に示す
製造法に従って製造することができる。
ついて説明する。この化合物は、たとえば、以下に示す
製造法に従って製造することができる。
一般式（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VIIIa）、および（I
a）で表わされる化合物の塩としては、一般式（Ｉ）お
よび（III）で表わされる化合物において説明したと同
様の塩が挙げられる。また、一般式（VII）で表わされ
る化合物の塩としては、たとえば、リチウム、カリウ
ム、ナトリウムなどのアルカリ金属との塩、マグネシウ
ムなどのアルカリ土類金属との塩、エトキシマグネシウ
ムとの塩などが挙げられる。
a）で表わされる化合物の塩としては、一般式（Ｉ）お
よび（III）で表わされる化合物において説明したと同
様の塩が挙げられる。また、一般式（VII）で表わされ
る化合物の塩としては、たとえば、リチウム、カリウ
ム、ナトリウムなどのアルカリ金属との塩、マグネシウ
ムなどのアルカリ土類金属との塩、エトキシマグネシウ
ムとの塩などが挙げられる。
一般式（VI）で表わされる化合物またはその塩は、英国
特許第1409987号に記載の方法に準じて製造された一般
式（IV）で表わされる化合物またはその塩を、ブレタン
・ド・ラ・ソシエテ・シミク・ドゥ・フランス（Bull.S
oc.Chim.Fr.）1165〜1169（1975）に記載の方法に準じ
て製造された一般式（Ｖ）で表わされる化合物またはそ
の塩と反応させることによって製造することができる。
特許第1409987号に記載の方法に準じて製造された一般
式（IV）で表わされる化合物またはその塩を、ブレタン
・ド・ラ・ソシエテ・シミク・ドゥ・フランス（Bull.S
oc.Chim.Fr.）1165〜1169（1975）に記載の方法に準じ
て製造された一般式（Ｖ）で表わされる化合物またはそ
の塩と反応させることによって製造することができる。
一般式（VIIIa）で表わされる化合物またはその塩は、
一般式（VI）で表わされる化合物またはその塩を自体公
知の方法でカルボキシル基における反応性誘導体、たと
えば、酸クロリド、酸プロミドなどの酸ハロゲニド；酸
無水物；炭酸モノエチルエステルなどの炭酸モノアルキ
ルエステルとの混合酸無水物；ジニトロフェニルエステ
ル、シアノメチルエステル、スクシンイミドエステルな
どの活性エステル；イミダゾールなどとの活性酸アミド
などに変換した後、一般式（VII）で表わされる化合物
またはその塩を反応させ、ついで、脱カルボキシル化す
ることによって得ることができる。この反応に使用され
る溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定
されないが、たとえば、メタノール、エタノール、２−
プロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエン
などの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
エーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類;N,N−ジ
メチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなど
のアミド類などが挙げられ、これらの溶媒を２種以上混
合して使用してもよい。また、一般式（VII）で表わさ
れる化合物またはその塩の使用量は、一般式（VI）で表
わされる化合物またはその塩に対して等モル以上、好ま
しくは、1.0〜2.5倍モルである。この反応は通常−50〜
100℃、好ましくは−20〜70℃で、５分〜30時間実施す
ればよい。
一般式（VI）で表わされる化合物またはその塩を自体公
知の方法でカルボキシル基における反応性誘導体、たと
えば、酸クロリド、酸プロミドなどの酸ハロゲニド；酸
無水物；炭酸モノエチルエステルなどの炭酸モノアルキ
ルエステルとの混合酸無水物；ジニトロフェニルエステ
ル、シアノメチルエステル、スクシンイミドエステルな
どの活性エステル；イミダゾールなどとの活性酸アミド
などに変換した後、一般式（VII）で表わされる化合物
またはその塩を反応させ、ついで、脱カルボキシル化す
ることによって得ることができる。この反応に使用され
る溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定
されないが、たとえば、メタノール、エタノール、２−
プロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエン
などの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
エーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類;N,N−ジ
メチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなど
のアミド類などが挙げられ、これらの溶媒を２種以上混
合して使用してもよい。また、一般式（VII）で表わさ
れる化合物またはその塩の使用量は、一般式（VI）で表
わされる化合物またはその塩に対して等モル以上、好ま
しくは、1.0〜2.5倍モルである。この反応は通常−50〜
100℃、好ましくは−20〜70℃で、５分〜30時間実施す
ればよい。
一般式（Ia）または（Ｉ）で表わされる化合物もしくは
それらの塩は、それぞれ一般式（VIIIa）で表わされる
化合物またはその塩もしくは一般式（VIII）で表わされ
る化合物に、たとえば、N,N−ジメチルホルムアミドの
アセタールまたは無水酢酸の存在下または不存在下、オ
ルトギ酸トリアルキルエステルを反応させることによっ
て得ることができる。本反応は溶媒の存在下または不存
在下に実施され、使用される溶媒としては、反応に不活
性な溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジエチレングリコール
ジメチルエーテルなどのエーテル類；塩化メチレン、ク
ロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類；メタノール、エタノールなどのアルコール類；酢酸
メチル、酢酸エチルなどのエステル類;N,N−ジメチルホ
ルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが
挙げられ、これらを２種以上混合して使用してもよい。
また、N,N−ジメチルホルムアミドのアセタールとして
は、たとえば、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルア
セタール、N,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセタ
ール、N,N−ジメチルホルムアミドジネオペンチルアセ
タールが、またオルトギ酸トリアルキルエステルとして
は、オルトギ酸トリメチルエステル、オルトギ酸トリエ
チルエステルなどが挙げられ、これらの試薬を溶媒とし
て用いてもよい。これらの使用量は一般式（VIIIa）で
表わされる化合物またはその塩もしくは一般式（VIII）
で表わされる化合物に対してそれぞれ等モル以上が好ま
しい。本反応は通常０〜150℃、好ましくは15〜110℃
で、５分〜30時間実施すればよい。
それらの塩は、それぞれ一般式（VIIIa）で表わされる
化合物またはその塩もしくは一般式（VIII）で表わされ
る化合物に、たとえば、N,N−ジメチルホルムアミドの
アセタールまたは無水酢酸の存在下または不存在下、オ
ルトギ酸トリアルキルエステルを反応させることによっ
て得ることができる。本反応は溶媒の存在下または不存
在下に実施され、使用される溶媒としては、反応に不活
性な溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジエチレングリコール
ジメチルエーテルなどのエーテル類；塩化メチレン、ク
ロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類；メタノール、エタノールなどのアルコール類；酢酸
メチル、酢酸エチルなどのエステル類;N,N−ジメチルホ
ルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが
挙げられ、これらを２種以上混合して使用してもよい。
また、N,N−ジメチルホルムアミドのアセタールとして
は、たとえば、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルア
セタール、N,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセタ
ール、N,N−ジメチルホルムアミドジネオペンチルアセ
タールが、またオルトギ酸トリアルキルエステルとして
は、オルトギ酸トリメチルエステル、オルトギ酸トリエ
チルエステルなどが挙げられ、これらの試薬を溶媒とし
て用いてもよい。これらの使用量は一般式（VIIIa）で
表わされる化合物またはその塩もしくは一般式（VIII）
で表わされる化合物に対してそれぞれ等モル以上が好ま
しい。本反応は通常０〜150℃、好ましくは15〜110℃
で、５分〜30時間実施すればよい。
また、一般式（VIII）で表わされる化合物または一般式
（Ｉ）で表わされる化合物もしくはその塩において、R2
がアジド基、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基およ
びアルコキシ基から選ばれる一つ以上の基で置換されて
いてもよいアルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホ
ニルオキシ、ジアルコキシホスフィニルオキシまたはジ
アリールオキシホスフィニルオキシ基である化合物は、
一般式（VIIIa）または（Ia）で表わされる化合物もし
くはそれらの塩をそれぞれアジド化剤、スルホニル化剤
またはリン酸化剤と反応させることによって得ることが
できる。
（Ｉ）で表わされる化合物もしくはその塩において、R2
がアジド基、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基およ
びアルコキシ基から選ばれる一つ以上の基で置換されて
いてもよいアルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホ
ニルオキシ、ジアルコキシホスフィニルオキシまたはジ
アリールオキシホスフィニルオキシ基である化合物は、
一般式（VIIIa）または（Ia）で表わされる化合物もし
くはそれらの塩をそれぞれアジド化剤、スルホニル化剤
またはリン酸化剤と反応させることによって得ることが
できる。
（１）スルホニル化 一般式（VIII）で表わされる化合物または一般式（Ｉ）
で表わされる化合物もしくはその塩においてR2がハロゲ
ン原子、ニトロ基、アルキル基およびアルコキシ基から
選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいアルカン
スルホニルオキシまたはアレーンスルホニルオキシ基で
ある化合物は、それぞれ一般式（VIIIa）または（Ia）
で表わされる化合物もしくはそれらの塩に脱酸剤の存在
下または不存在下、スルホニル化剤を反応させることに
よって得ることができる。この反応に使用される溶媒と
しては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されない
が、たとえば、水；ベンゼン、トルエン、キシレンなど
の芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ルなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジ
クロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトン、
メチルエチルケトンなどのケトン類;N,N−ジメチルホル
ムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセ
トニトリルなどのニトリル類；ヘキサメチルホスホルア
ミド；ピリジンなどが挙げられ、これらの溶媒を２種以
上混合して使用してもよい。スルホニル化剤としては、
たとえば、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメ
タンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、
１−メチルエタンスルホニルクロリド、1,1−ジメチル
エタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリ
ド、トルエンスルホニルクロリド、ニトロベンゼンスル
ホニルクロリド、クロロベンゼンスルホニルクロリド、
2,5−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド、2,3,4−ト
リクロロベンゼンスルホニルクロリド、2,4,5−トリク
ロロベンゼンスルホニルクロリド、メシチレンスルホニ
ルクロリド、2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホ
ニルクロリド、ナフタレンスルホニルクロリドなどのア
ルカンスルホニルハロゲニドまたはアレーンスルホニル
ハロゲニド、メタンスルホン酸無水物、トルエンスルホ
ン酸無水物などのアルカンスルホン酸無水物またはアレ
ーンスルホン酸無水物が挙げられる。また脱酸剤として
は、たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、1,8−ジアザビシクロ−〔5.4.0〕−ウンデセ
−７−エン（DBU）、ピリジン、カリウムtert.−ブトキ
シド、水酸化アルカリ、炭酸アルカリなどの有機または
無機塩基が挙げられる。
で表わされる化合物もしくはその塩においてR2がハロゲ
ン原子、ニトロ基、アルキル基およびアルコキシ基から
選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいアルカン
スルホニルオキシまたはアレーンスルホニルオキシ基で
ある化合物は、それぞれ一般式（VIIIa）または（Ia）
で表わされる化合物もしくはそれらの塩に脱酸剤の存在
下または不存在下、スルホニル化剤を反応させることに
よって得ることができる。この反応に使用される溶媒と
しては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されない
が、たとえば、水；ベンゼン、トルエン、キシレンなど
の芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ルなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジ
クロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトン、
メチルエチルケトンなどのケトン類;N,N−ジメチルホル
ムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセ
トニトリルなどのニトリル類；ヘキサメチルホスホルア
ミド；ピリジンなどが挙げられ、これらの溶媒を２種以
上混合して使用してもよい。スルホニル化剤としては、
たとえば、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメ
タンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、
１−メチルエタンスルホニルクロリド、1,1−ジメチル
エタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリ
ド、トルエンスルホニルクロリド、ニトロベンゼンスル
ホニルクロリド、クロロベンゼンスルホニルクロリド、
2,5−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド、2,3,4−ト
リクロロベンゼンスルホニルクロリド、2,4,5−トリク
ロロベンゼンスルホニルクロリド、メシチレンスルホニ
ルクロリド、2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホ
ニルクロリド、ナフタレンスルホニルクロリドなどのア
ルカンスルホニルハロゲニドまたはアレーンスルホニル
ハロゲニド、メタンスルホン酸無水物、トルエンスルホ
ン酸無水物などのアルカンスルホン酸無水物またはアレ
ーンスルホン酸無水物が挙げられる。また脱酸剤として
は、たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、1,8−ジアザビシクロ−〔5.4.0〕−ウンデセ
−７−エン（DBU）、ピリジン、カリウムtert.−ブトキ
シド、水酸化アルカリ、炭酸アルカリなどの有機または
無機塩基が挙げられる。
スルホニル化剤および所望によって使用される脱酸剤の
使用量は、一般式（VIIIa）または（Ia）で表わさる化
合物もしくはそれらの塩に対してそれぞれ等モル以上、
好ましくは1.0〜2.0倍モルである。この反応は通常０〜
150℃、好ましくは０〜50℃で、５分〜30時間実施すれ
ばよい。
使用量は、一般式（VIIIa）または（Ia）で表わさる化
合物もしくはそれらの塩に対してそれぞれ等モル以上、
好ましくは1.0〜2.0倍モルである。この反応は通常０〜
150℃、好ましくは０〜50℃で、５分〜30時間実施すれ
ばよい。
（２）アジド化およびリン酸化 一般式（VIII）で表わされる化合物または一般式（Ｉ）
で表わされる化合物もしくはその塩においてR2がアジド
基またはハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基およびア
ルコキシ基から選ばれる一つ以上の基で置換されていて
もよいジアルコキシホスフィニルオキシもしくはジアリ
ールオキシホスフィニルオキシ基である化合物は、一般
式（VIIIa）または（Ia）で表わされる化合物もしくは
それらの塩に脱酸剤の存在下または不存在下、それぞれ
アジド化剤またはリン酸化剤を反応させることによって
得ることができる。これらの反応に使用される溶媒とし
ては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されない
が、具体的には上記したスルホニル化で使用される溶媒
と同様のものが挙げられる。アジド化剤としては、たと
えば、ジエチルリン酸アジドなどのジアルキルリン酸ア
ジドまたはジフェニルリン酸アジドなどのジアリールリ
ン酸アジドなどが挙げられる。また、リン酸化剤として
は、たとえば、ジメチルリン酸クロリド、ジエチルリン
酸クロリド、ジプロピルリン酸クロリド、ジブチルリン
酸クロリドなどのジアルキルリン酸ハロゲニドまたはジ
フェニルリン酸クロリドなどのジアリールリン酸ハロゲ
ニドなどが挙げられる。また、これらの反応において、
使用される脱酸剤としては、具体的には上記したスルホ
ニル化で使用される脱酸剤と同様のものが挙げられる。
で表わされる化合物もしくはその塩においてR2がアジド
基またはハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基およびア
ルコキシ基から選ばれる一つ以上の基で置換されていて
もよいジアルコキシホスフィニルオキシもしくはジアリ
ールオキシホスフィニルオキシ基である化合物は、一般
式（VIIIa）または（Ia）で表わされる化合物もしくは
それらの塩に脱酸剤の存在下または不存在下、それぞれ
アジド化剤またはリン酸化剤を反応させることによって
得ることができる。これらの反応に使用される溶媒とし
ては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されない
が、具体的には上記したスルホニル化で使用される溶媒
と同様のものが挙げられる。アジド化剤としては、たと
えば、ジエチルリン酸アジドなどのジアルキルリン酸ア
ジドまたはジフェニルリン酸アジドなどのジアリールリ
ン酸アジドなどが挙げられる。また、リン酸化剤として
は、たとえば、ジメチルリン酸クロリド、ジエチルリン
酸クロリド、ジプロピルリン酸クロリド、ジブチルリン
酸クロリドなどのジアルキルリン酸ハロゲニドまたはジ
フェニルリン酸クロリドなどのジアリールリン酸ハロゲ
ニドなどが挙げられる。また、これらの反応において、
使用される脱酸剤としては、具体的には上記したスルホ
ニル化で使用される脱酸剤と同様のものが挙げられる。
アジド化におけるアジド化剤および所望によって使用さ
れる脱酸剤の使用量は、一般式（VIIIa）または（Ia）
で表わされる化合物もしくはそれらの塩に対してそれぞ
れ等モル以上、好ましくは1.0〜3.0倍モルである。この
反応は通常０〜150℃、好ましくは15〜100℃で、５分〜
30時間実施すればよい。また、リン酸化におけるリン酸
化剤および所望によって使用される脱酸剤の使用量は、
一般式（VIIIa）または（Ia）で表わされる化合物もし
くはそれらの塩に対してそれぞれ等モル以上、好ましく
は1.0〜1.5倍モルである。この反応は通常０〜150℃、
好ましくは０〜50℃で、５分〜30時間実施すればよい。
れる脱酸剤の使用量は、一般式（VIIIa）または（Ia）
で表わされる化合物もしくはそれらの塩に対してそれぞ
れ等モル以上、好ましくは1.0〜3.0倍モルである。この
反応は通常０〜150℃、好ましくは15〜100℃で、５分〜
30時間実施すればよい。また、リン酸化におけるリン酸
化剤および所望によって使用される脱酸剤の使用量は、
一般式（VIIIa）または（Ia）で表わされる化合物もし
くはそれらの塩に対してそれぞれ等モル以上、好ましく
は1.0〜1.5倍モルである。この反応は通常０〜150℃、
好ましくは０〜50℃で、５分〜30時間実施すればよい。
さらに、一般式（VIII）または（Ｉ）で表わされる化合
物もしくはそれらの塩において、R2がハロゲン原子、ニ
トロ基、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる一
つ以上の基で置換されていてもよいアリールチオ基であ
る化合物は、上記で得られたR2がハロゲン原子、ニトロ
基、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる一つ以
上の基で置換されていてもよいアルカンスルホニルオキ
シまたはアレーンスルホニルオキシ基である化合物に、
脱酸剤の存在下または不存在下、たとえば、チオフェノ
ール、ナフタレンチオールなどのチオール類またはその
塩を反応させることによって得ることができる。チオー
ル類の塩としては、たとえば、一般式（Ｉ）および（II
I）で表わされる化合物において説明したと同様の酸性
基における塩が挙げられる。この反応に使用される溶媒
としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されな
いが、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、
アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルな
どのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ロエタンなどのハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホ
ルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが
挙げられ、これらの溶媒を２種以上混合して使用しても
よい。脱酸剤としては、たとえば、水酸化アルカリ、炭
酸アルカリなどの無機塩基、トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチル
ピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ルチジン、コリジ
ンなどの有機塩基が挙げられる。チオール類またはその
塩および所望によって使用される脱酸剤の使用量は、R2
がハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基およびアルコキ
シ基から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい
アルカンスルホニルオキシまたはアレーンスルホニルオ
キシ基である一般式（VIII）で表わされる化合物または
一般式（Ｉ）表わされる化合物もしくはその塩に対して
それぞれ等モル以上、好ましくは1.0〜2.0倍モルであ
る。この反応は通常０〜150℃、好ましくは０〜70℃
で、５分〜30時間実施すればよい。
物もしくはそれらの塩において、R2がハロゲン原子、ニ
トロ基、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる一
つ以上の基で置換されていてもよいアリールチオ基であ
る化合物は、上記で得られたR2がハロゲン原子、ニトロ
基、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる一つ以
上の基で置換されていてもよいアルカンスルホニルオキ
シまたはアレーンスルホニルオキシ基である化合物に、
脱酸剤の存在下または不存在下、たとえば、チオフェノ
ール、ナフタレンチオールなどのチオール類またはその
塩を反応させることによって得ることができる。チオー
ル類の塩としては、たとえば、一般式（Ｉ）および（II
I）で表わされる化合物において説明したと同様の酸性
基における塩が挙げられる。この反応に使用される溶媒
としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されな
いが、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、
アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルな
どのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ロエタンなどのハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホ
ルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが
挙げられ、これらの溶媒を２種以上混合して使用しても
よい。脱酸剤としては、たとえば、水酸化アルカリ、炭
酸アルカリなどの無機塩基、トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチル
ピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ルチジン、コリジ
ンなどの有機塩基が挙げられる。チオール類またはその
塩および所望によって使用される脱酸剤の使用量は、R2
がハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基およびアルコキ
シ基から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい
アルカンスルホニルオキシまたはアレーンスルホニルオ
キシ基である一般式（VIII）で表わされる化合物または
一般式（Ｉ）表わされる化合物もしくはその塩に対して
それぞれ等モル以上、好ましくは1.0〜2.0倍モルであ
る。この反応は通常０〜150℃、好ましくは０〜70℃
で、５分〜30時間実施すればよい。
また、R2がハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基および
アルコキシ基から選ばれる一つ以上の基で置換されてい
てもよいアルキルスルフィニルまたはアルカンスルホニ
ル基である一般式（VIII）で表わされる化合物または一
般式（Ｉ）で表わされる化合物もしくはその塩の原料で
あるR2がハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基およびア
ルコキシ基から選ばれる一つ以上の基で置換されていて
もよいアルキルチオ基に相当する一般式（VIII）で表わ
される化合物または一般式（Ｉ）で表わされる化合物も
しくはその塩は、たとえば、メタンチオール、エタンチ
オール、ｎ−プロパンチオール、イソブタンチオール、
ペンタンチオール、ヘキサンチオール、ヘプタンチオー
ル、オクタンチオール、ドデカンチオールなどのチオー
ル類またはその塩を上記したと同様に反応させることに
よって得ることができる。
アルコキシ基から選ばれる一つ以上の基で置換されてい
てもよいアルキルスルフィニルまたはアルカンスルホニ
ル基である一般式（VIII）で表わされる化合物または一
般式（Ｉ）で表わされる化合物もしくはその塩の原料で
あるR2がハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基およびア
ルコキシ基から選ばれる一つ以上の基で置換されていて
もよいアルキルチオ基に相当する一般式（VIII）で表わ
される化合物または一般式（Ｉ）で表わされる化合物も
しくはその塩は、たとえば、メタンチオール、エタンチ
オール、ｎ−プロパンチオール、イソブタンチオール、
ペンタンチオール、ヘキサンチオール、ヘプタンチオー
ル、オクタンチオール、ドデカンチオールなどのチオー
ル類またはその塩を上記したと同様に反応させることに
よって得ることができる。
このようにして得られたR2がハロゲン原子、ニトロ基、
アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる一つ以上の
基で置換されていてもよいアルキルチオ基に相当する基
またはアリールチオ基である一般式（VIII）で表わされ
る化合物または一般式（Ｉ）で表わされる化合物もしく
はその塩は、酸化反応に付すことによってR2がハロゲン
原子、ニトロ基、アルキル基およびアルコキシ基から選
ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいアルキルス
ルフィニル、アリールスルフィニル、アルカンスルホニ
ルまたはアレーンスルホニル基である化合物もしくはそ
れらの塩に誘導することができる。この反応に使用され
る溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定
されないが、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
エーテル類；ギ酸、酢酸などの脂肪酸類；水などが挙げ
られ、これらの溶媒を２種以上混合して使用してもよ
い。酸化剤としては、たとえば、過ギ酸、過酢酸、過案
息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸などの有機過酸類、過酸
化水素、過ヨウ素酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、メタ
過ヨウ素酸カリウム、過マンガン酸カリウム、オゾンな
どが挙げられる。一般式（VIII）または（Ｉ）において
R2がハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基およびアルコ
キシ基から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよ
いアルキルスルフィニルまたはアリールスルフィニル基
である化合物（スルホキシド）もしくはその塩を得るた
めに、特に好ましい酸化剤としては、有機過酸類、メタ
過ヨウ素酸ナトリウム、メタ過ヨウ素酸カリウムなどが
挙げられ、その使用量は、一般式（VIII）または（Ｉ）
において、R2がハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基お
よびアルコキシ基から選ばれる一つ以上の基で置換され
ていてもよいアルキルチオ基に相当する基またはアリー
ルチオ基である化合物もしくはその塩に対して1.0〜1.2
倍モルである。また、一般式（VIII）または（Ｉ）にお
いてR2がハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基およびア
ルコキシ基から選ばれる一つ以上の基で置換されていて
もよいアルカンスルホニルまたはアレーンスルホニル基
である化合物（スルホン）もしくはその塩を得るため
に、特に好ましい酸化剤としては、有機過酸類、過酸化
水素などが挙げられ、その使用量は、一般式（VIII）ま
たは（Ｉ）においてR2がハロゲン原子、ニトロ基、アル
キル基およびアルコキシ基から選ばれる一つ以上の基で
置換されていてもよいアルキルチオ基に相当する基また
はアリールチオ基である化合物もしくはその塩に対して
2.0〜2.5倍モルである。さらに一般式（VIII）において
スルホキシドである化合物または一般式（Ｉ）において
スルホキシドである化合物もしくはその塩は所望により
さらに酸化してスルホンである化合物に誘導することが
できる。これらの反応は通常０〜100℃、好ましくは０
〜30℃で、５分〜30時間実施すればよい。
アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる一つ以上の
基で置換されていてもよいアルキルチオ基に相当する基
またはアリールチオ基である一般式（VIII）で表わされ
る化合物または一般式（Ｉ）で表わされる化合物もしく
はその塩は、酸化反応に付すことによってR2がハロゲン
原子、ニトロ基、アルキル基およびアルコキシ基から選
ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいアルキルス
ルフィニル、アリールスルフィニル、アルカンスルホニ
ルまたはアレーンスルホニル基である化合物もしくはそ
れらの塩に誘導することができる。この反応に使用され
る溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定
されないが、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
エーテル類；ギ酸、酢酸などの脂肪酸類；水などが挙げ
られ、これらの溶媒を２種以上混合して使用してもよ
い。酸化剤としては、たとえば、過ギ酸、過酢酸、過案
息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸などの有機過酸類、過酸
化水素、過ヨウ素酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、メタ
過ヨウ素酸カリウム、過マンガン酸カリウム、オゾンな
どが挙げられる。一般式（VIII）または（Ｉ）において
R2がハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基およびアルコ
キシ基から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよ
いアルキルスルフィニルまたはアリールスルフィニル基
である化合物（スルホキシド）もしくはその塩を得るた
めに、特に好ましい酸化剤としては、有機過酸類、メタ
過ヨウ素酸ナトリウム、メタ過ヨウ素酸カリウムなどが
挙げられ、その使用量は、一般式（VIII）または（Ｉ）
において、R2がハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基お
よびアルコキシ基から選ばれる一つ以上の基で置換され
ていてもよいアルキルチオ基に相当する基またはアリー
ルチオ基である化合物もしくはその塩に対して1.0〜1.2
倍モルである。また、一般式（VIII）または（Ｉ）にお
いてR2がハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基およびア
ルコキシ基から選ばれる一つ以上の基で置換されていて
もよいアルカンスルホニルまたはアレーンスルホニル基
である化合物（スルホン）もしくはその塩を得るため
に、特に好ましい酸化剤としては、有機過酸類、過酸化
水素などが挙げられ、その使用量は、一般式（VIII）ま
たは（Ｉ）においてR2がハロゲン原子、ニトロ基、アル
キル基およびアルコキシ基から選ばれる一つ以上の基で
置換されていてもよいアルキルチオ基に相当する基また
はアリールチオ基である化合物もしくはその塩に対して
2.0〜2.5倍モルである。さらに一般式（VIII）において
スルホキシドである化合物または一般式（Ｉ）において
スルホキシドである化合物もしくはその塩は所望により
さらに酸化してスルホンである化合物に誘導することが
できる。これらの反応は通常０〜100℃、好ましくは０
〜30℃で、５分〜30時間実施すればよい。
以上説明した一般式（VI）、（Ia）または（Ｉ）で表わ
される化合物もしくはそれらの塩が保護基を有する場
合、所望により、公知方法により保護基の脱離反応を行
い、それぞれ対応する遊離の化合物に誘導することがで
きる。さらに、これらの一般式（VI）、（Ia）または
（Ｉ）で表わされる化合物が遊離の化合物である場合
は、所望により、自体公知の塩形成反応またはエステル
化反応に付してそれぞれ対応する化合物の塩またはエス
テルに誘導することができる。
される化合物もしくはそれらの塩が保護基を有する場
合、所望により、公知方法により保護基の脱離反応を行
い、それぞれ対応する遊離の化合物に誘導することがで
きる。さらに、これらの一般式（VI）、（Ia）または
（Ｉ）で表わされる化合物が遊離の化合物である場合
は、所望により、自体公知の塩形成反応またはエステル
化反応に付してそれぞれ対応する化合物の塩またはエス
テルに誘導することができる。
さらにまた、一般式（VI）、（Ia）または（Ｉ）で表わ
される化合物が保護基を有する場合、所望に応じて、自
体公知の塩形成反応に付して、それぞれ対応する化合物
の塩に誘導することができる。
される化合物が保護基を有する場合、所望に応じて、自
体公知の塩形成反応に付して、それぞれ対応する化合物
の塩に誘導することができる。
以上説明したそれぞれの反応によって得られる化合物は
常法によって単離または分離することができ、また単離
または分離することなくつぎの反応に使用することもで
きる。
常法によって単離または分離することができ、また単離
または分離することなくつぎの反応に使用することもで
きる。
つぎに、本発明方法によって得られる代表的化合物の抗
菌作用を示す。
菌作用を示す。
試験方法 日本化学療法学会標準法〔ケモセラピー（CHEMOTHERAP
Y）第29巻第１号第76〜79頁（1981年）〕に従いハート
・インフュージョン・ブロス（Heart InfuSion broth）
（栄研化学社製）で37℃、20時間培養した菌液を薬剤を
含むハート・インフュージョン・アガー（Heart Infusi
on agar）培地（栄研化学社製）に接種し、37℃で20時
間培養した後、菌の発育の有無を観察し、菌の発育が阻
止された最小濃度をもってMIC（μｇ／ml）とした。た
だし接種菌量は104個／プレート（106個／ml）とした。
その結果を表−１に示す。なお、表−１で使用されてい
る記号は下の意味を有する。
Y）第29巻第１号第76〜79頁（1981年）〕に従いハート
・インフュージョン・ブロス（Heart InfuSion broth）
（栄研化学社製）で37℃、20時間培養した菌液を薬剤を
含むハート・インフュージョン・アガー（Heart Infusi
on agar）培地（栄研化学社製）に接種し、37℃で20時
間培養した後、菌の発育の有無を観察し、菌の発育が阻
止された最小濃度をもってMIC（μｇ／ml）とした。た
だし接種菌量は104個／プレート（106個／ml）とした。
その結果を表−１に示す。なお、表−１で使用されてい
る記号は下の意味を有する。
＊ペニシリネース産生菌 ＊＊セフアロスポリネース産生菌 〔実施例〕 つぎに本発明を参考例および実施例を挙げて説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。
が、本発明はこれに限定されるものではない。
なお、参考例および実施例で使用されている記号は下記
の意味を有する。
の意味を有する。
Me;メチル基、Et;エチル基、ｉ−Pr;イソプロピル基 実施例１ ３−アミノピロリジンの二塩酸塩150mgをエタノール5ml
に懸濁させ、トリエチルアミン310mgを加えて溶解させ
る。ついで、１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−（2,4,6−
トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシ）−1,8−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル500mgを
加え、室温で２時間反応させる。ついで、水6mlを加え
て析出結晶を取し、水5mlで洗浄すれば、融点200〜20
2℃を示す７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１
−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチルエステル330mg（収率96.3％）を得る。こ
れを酢酸エチル−エタノール（容量比1:1）混合溶媒で
再結晶すれば、融点206〜209℃を示す結晶を得る。
に懸濁させ、トリエチルアミン310mgを加えて溶解させ
る。ついで、１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−（2,4,6−
トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシ）−1,8−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル500mgを
加え、室温で２時間反応させる。ついで、水6mlを加え
て析出結晶を取し、水5mlで洗浄すれば、融点200〜20
2℃を示す７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１
−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチルエステル330mg（収率96.3％）を得る。こ
れを酢酸エチル−エタノール（容量比1:1）混合溶媒で
再結晶すれば、融点206〜209℃を示す結晶を得る。
NMR（TFA−d1）δ値； 1.48（3H,t,J＝7Hz）， 2.19〜2.86（2H,m）， 3.33〜4.90（7H,m）， 6.89〜7.85（3H,m）， 8.18（1H,d,J＝11Hz）， 9.04（1H,s） 同様に反応させて、表−２に示す結果を得る。
実施例２ 無水ピペラジン270mgを塩化メチレン4mlに溶解させ、１
−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（2,4,6−トリイソプロピ
ルベンゼンスルホニルオキシ）−1,8−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチルエステル400mgを加え、氷冷下で
１時間反応させる。反応液に酢酸エチル20mlおよび水10
mlを加えて有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液10mlおよび飽和食塩水10mlで順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた結晶性物質にジエチルエーテル5mlを加え
て結晶を取すれば、融点208〜211℃を示す１−（2,4
−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−1,8−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチルエステル250mg（収
率91.2％）を得る。これをアセトン−メタノール（容量
比1:1）混合溶媒で再結晶すれば、融点220〜223℃を示
す結晶を得る。
−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（2,4,6−トリイソプロピ
ルベンゼンスルホニルオキシ）−1,8−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチルエステル400mgを加え、氷冷下で
１時間反応させる。反応液に酢酸エチル20mlおよび水10
mlを加えて有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液10mlおよび飽和食塩水10mlで順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた結晶性物質にジエチルエーテル5mlを加え
て結晶を取すれば、融点208〜211℃を示す１−（2,4
−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−1,8−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチルエステル250mg（収
率91.2％）を得る。これをアセトン−メタノール（容量
比1:1）混合溶媒で再結晶すれば、融点220〜223℃を示
す結晶を得る。
NMR（TFA−d1）δ値； 1.50（3H,t,J＝7Hz）， 3.39〜3.93（4H,m）， 3.93〜4.44（4H,m）， 4.66（2H,q,J＝7Hz）， 6.89〜7.82（3H,m）， 8.32（1H,d,J＝12Hz）， 9.14（1H,s） 同様に反応させて、表−３に示す結果を得る。
実施例３ Ｎ−アセチルピペラジンの−塩酸塩70mgを塩化メチレン
2mlに懸濁させ、トリエチルアミン80mgを加えて溶解さ
せる。ついで、１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−（2,4,6
−トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシ）−1,8
−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル200mg
を加え、室温で２時間反応させる。反応液に塩化メチレ
ン8mlおよび水10mlを加えて有機層を分取し、水10mlお
よび飽和食塩水10mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物にジエチルエーテル5mlを加えて析出結晶を取
すれば、融点217〜219℃を示す７−（４−アセチル−１
−ピペラジニル）−１−（2,4−ジフルオロフェニル）
−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチルエステル140mg（収
率93.1％）を得る。これをアセトンで再結晶すれば、融
点219〜220℃を示す結晶を得る。
2mlに懸濁させ、トリエチルアミン80mgを加えて溶解さ
せる。ついで、１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−（2,4,6
−トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシ）−1,8
−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル200mg
を加え、室温で２時間反応させる。反応液に塩化メチレ
ン8mlおよび水10mlを加えて有機層を分取し、水10mlお
よび飽和食塩水10mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物にジエチルエーテル5mlを加えて析出結晶を取
すれば、融点217〜219℃を示す７−（４−アセチル−１
−ピペラジニル）−１−（2,4−ジフルオロフェニル）
−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチルエステル140mg（収
率93.1％）を得る。これをアセトンで再結晶すれば、融
点219〜220℃を示す結晶を得る。
実施例４ （１）３−アミノピロリジンの二塩酸塩64mgをエタノー
ル2mlに懸濁させ、トリエチルアミン130mgを加えて溶解
させる。ついで、１−（2,4−ジフルオロフエニル）−
７−ジフエノキシホスフイニルオキシ−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−
カルボン酸エチルエステル200mgを加え、室温で１時間
反応させる。ついで、水3mlを加えて析出結晶を取し
た後、水3mlで洗浄すれば、７−（３−アミノ−１−ピ
ロリジニル）−１−（2,4−ジフルオロフエニル）−６
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチルエステル110mg（収率75.
9％）を得る。この化合物の物性は、実施例１で得られ
たものと一致した。
ル2mlに懸濁させ、トリエチルアミン130mgを加えて溶解
させる。ついで、１−（2,4−ジフルオロフエニル）−
７−ジフエノキシホスフイニルオキシ−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−
カルボン酸エチルエステル200mgを加え、室温で１時間
反応させる。ついで、水3mlを加えて析出結晶を取し
た後、水3mlで洗浄すれば、７−（３−アミノ−１−ピ
ロリジニル）−１−（2,4−ジフルオロフエニル）−６
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチルエステル110mg（収率75.
9％）を得る。この化合物の物性は、実施例１で得られ
たものと一致した。
（２）１−（2,4−ジフルオロフェニル）−７−ジフェ
ノキシホスフィニルオキシ−６−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチルエステルの代わりに、７−ジエトキシホスフイ
ニルオキシ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸エチルエステル170mgを用い、同
様の条件下で反応させれば、７−（３−アミノ−１−ピ
ロリジニル）−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチルエステル105mg（収率71.
5％）を得る。この化合物の物性は実施例１で得られた
ものと一致した。
ノキシホスフィニルオキシ−６−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチルエステルの代わりに、７−ジエトキシホスフイ
ニルオキシ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸エチルエステル170mgを用い、同
様の条件下で反応させれば、７−（３−アミノ−１−ピ
ロリジニル）−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチルエステル105mg（収率71.
5％）を得る。この化合物の物性は実施例１で得られた
ものと一致した。
実施例５ 無水ピペラジン400mgをエタノール4.5mlおよびN,N−ジ
メチルホルムアミド4.5mlの混合液に溶解させ、７−ア
ジド−１−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチルエステル450mgを加え、80℃で１
時間反応させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた
残留物に酢酸エチル30mlおよび水30mlを順次加え、2N−
塩酸でpH1.0に調整し、水層を分取する。水層にクロロ
ホルム15mlを加え、1N−水酸化ナトリウム水溶液でpH8.
5に調整し、有機層を分取する。有機層を水10mlおよび
飽和食塩水10mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物にジエチルエーテル5mlを加えて析出結晶を取すれ
ば、１−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニ
ル）−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエス
テル420ml（収率84.0％）を得る。この化合物の物性
は、実施例２で得られたものと一致した。
メチルホルムアミド4.5mlの混合液に溶解させ、７−ア
ジド−１−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチルエステル450mgを加え、80℃で１
時間反応させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた
残留物に酢酸エチル30mlおよび水30mlを順次加え、2N−
塩酸でpH1.0に調整し、水層を分取する。水層にクロロ
ホルム15mlを加え、1N−水酸化ナトリウム水溶液でpH8.
5に調整し、有機層を分取する。有機層を水10mlおよび
飽和食塩水10mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物にジエチルエーテル5mlを加えて析出結晶を取すれ
ば、１−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニ
ル）−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエス
テル420ml（収率84.0％）を得る。この化合物の物性
は、実施例２で得られたものと一致した。
実施例６ １−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−７−フエニルチオ−1,8−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチルエステル400mgおよ
び無水ピペラジン380mgをN,N−ジメチルホルムアミド12
mlに懸濁させ、95〜100℃で６時間反応させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去した後、残留物に酢酸エチル10
mlおよび水30mlを順次加え、6N−塩酸でpH0.5に調整す
る。水層を分取し、酢酸エチル30mlを加え、10％炭酸カ
リウム水溶液でpH9.0に調整し、有機層を分取する。水
層を酢酸エチル20mlで２回抽出し、先の有機層と合わせ
て飽和食塩水20mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶性
物質にジエチルエーテル5mlを加えて結晶を取すれ
ば、１−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニ
ル）−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエス
テル230mg（収率60.7％）を得る。この化合物の物性は
実施例２で得られたものと一致した。
−ジヒドロ−４−オキソ−７−フエニルチオ−1,8−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチルエステル400mgおよ
び無水ピペラジン380mgをN,N−ジメチルホルムアミド12
mlに懸濁させ、95〜100℃で６時間反応させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去した後、残留物に酢酸エチル10
mlおよび水30mlを順次加え、6N−塩酸でpH0.5に調整す
る。水層を分取し、酢酸エチル30mlを加え、10％炭酸カ
リウム水溶液でpH9.0に調整し、有機層を分取する。水
層を酢酸エチル20mlで２回抽出し、先の有機層と合わせ
て飽和食塩水20mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶性
物質にジエチルエーテル5mlを加えて結晶を取すれ
ば、１−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニ
ル）−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエス
テル230mg（収率60.7％）を得る。この化合物の物性は
実施例２で得られたものと一致した。
実施例７ （１）３−アミノピロリジンの二塩酸塩120mgをエタノ
ール3mlに懸濁させ、トリエチルアミン250mgを添加し溶
解させる。ついで、７−ベンゼンスルフイニル−１−
（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチルエステル300mgを加え、室温で３時間反応さ
せる。反応液にジエチルエーテル10mlを加えて結晶を
取した後、水12mlで洗浄すれば、７−（３−アミノ−１
−ピロリジニル）−１−（2,4−ジフルオロフエニル）
−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチルエステル230mg（収
率83.8％）を得る。この化合物の物性は実施例１で得ら
れたものと一致した。
ール3mlに懸濁させ、トリエチルアミン250mgを添加し溶
解させる。ついで、７−ベンゼンスルフイニル−１−
（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチルエステル300mgを加え、室温で３時間反応さ
せる。反応液にジエチルエーテル10mlを加えて結晶を
取した後、水12mlで洗浄すれば、７−（３−アミノ−１
−ピロリジニル）−１−（2,4−ジフルオロフエニル）
−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチルエステル230mg（収
率83.8％）を得る。この化合物の物性は実施例１で得ら
れたものと一致した。
（２）７−ベンゼンスルフィニル−１−（2,4−ジフル
オロフエニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステルの代わりに、１−（2,4−ジフルオロフエニル）
−７−エチルスルフィニル−６−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチルエステル270mgを用い、同様の条件下で反応さ
せれば、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−
（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチルエステル230mg（収率83.6％）を得る。この
化合物の物性は実施例１で得られたものと一致した。
オロフエニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステルの代わりに、１−（2,4−ジフルオロフエニル）
−７−エチルスルフィニル−６−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチルエステル270mgを用い、同様の条件下で反応さ
せれば、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−
（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチルエステル230mg（収率83.6％）を得る。この
化合物の物性は実施例１で得られたものと一致した。
実施例８ （１）３−アミノピロリジンの二塩酸塩120mgをエタノ
ール3mlに懸濁させ、トリエチルアミン250mgを添加し溶
解させる。ついで、７−ベンゼンスルホニル−１−（2,
4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチルエステル300mgを加え、45〜50℃で４時間反応さ
せる。反応液にジエチルエーテル10mlを加えて結晶を
取した後、水12mlで洗浄すれば、７−（３−アミノ−１
−ピロリジニル）−１−（2,4−ジフルオロフエニル）
−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチルエステル230mg（収
率86.6％）を得る。この化合物の物性は実施例１で得ら
れたものと一致した。
ール3mlに懸濁させ、トリエチルアミン250mgを添加し溶
解させる。ついで、７−ベンゼンスルホニル−１−（2,
4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチルエステル300mgを加え、45〜50℃で４時間反応さ
せる。反応液にジエチルエーテル10mlを加えて結晶を
取した後、水12mlで洗浄すれば、７−（３−アミノ−１
−ピロリジニル）−１−（2,4−ジフルオロフエニル）
−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチルエステル230mg（収
率86.6％）を得る。この化合物の物性は実施例１で得ら
れたものと一致した。
（２）７−ベンゼンスルホニル−１−（2,4−ジフルオ
ロフエニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエス
テルの代わりに、１−（2,4−ジフルオロフエニル）−
７−エタンスルホニル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル270mgを用い、同様の条件下で反応させれ
ば、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−（2,
4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチルエステル225mg（収率84.9％）を得る。この化合
物の物性は実施例１で得られたものと一致した。
ロフエニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエス
テルの代わりに、１−（2,4−ジフルオロフエニル）−
７−エタンスルホニル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル270mgを用い、同様の条件下で反応させれ
ば、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−（2,
4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチルエステル225mg（収率84.9％）を得る。この化合
物の物性は実施例１で得られたものと一致した。
実施例９ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−（2,4−
ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル1.00gを6N−塩酸6mlに懸濁させ、加熱還流
下で２時間反応させる。ついで、水6mlを加えて結晶を
取した後、水2mlで洗浄すれば、融点247〜250℃（分
解）を示す７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１
−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カル
ボン酸の塩酸塩920mg（収率90.2％）を得る。これを濃
塩酸−エタノール（容量比1:3）混合溶媒で再結晶すれ
ば、融点247〜250℃（分解）を示す結晶を得る。
ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル1.00gを6N−塩酸6mlに懸濁させ、加熱還流
下で２時間反応させる。ついで、水6mlを加えて結晶を
取した後、水2mlで洗浄すれば、融点247〜250℃（分
解）を示す７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１
−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カル
ボン酸の塩酸塩920mg（収率90.2％）を得る。これを濃
塩酸−エタノール（容量比1:3）混合溶媒で再結晶すれ
ば、融点247〜250℃（分解）を示す結晶を得る。
NMR（TFA−d1）δ値； 2.23〜2.95（2H,m）,3.38〜4.83（5H,m）， 6.95〜7.90（3H,m）,8.22（1H,d,J＝11Hz）， 9.18（1H,s） 同様にして、つぎの化合物を得る。
○７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオ
ロ−１−（４−フルオロフエニル）−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸の塩
酸塩 収率;90.7％ 融点;210〜217℃（分解） NMR（TFA−d1）δ値； 2.20〜2.85（2H,m）,3.48〜4.98（5H,m）， 7.07〜7.78（4H,m）,8.18（1H,d,J＝11Hz）， 9.18（1H,s） 実施例10 １−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−
1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル200
mgを6N−塩酸1.2mlに懸濁させ、加熱還流下で２時間反
応させる。ついで、水2mlを加えて結晶を取した後、
水1mlで洗浄すれば、融点249〜252℃（分解）を示す１
−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−1,
8−ナフチリジン−３−カルボン酸の−塩酸塩190mg（収
率93.2％）を得る。これを濃塩酸−エタノール（容量比
1:2）混合溶媒で再結晶すれば、融点249〜252℃（分
解）を示す結晶を得る。
ロ−１−（４−フルオロフエニル）−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸の塩
酸塩 収率;90.7％ 融点;210〜217℃（分解） NMR（TFA−d1）δ値； 2.20〜2.85（2H,m）,3.48〜4.98（5H,m）， 7.07〜7.78（4H,m）,8.18（1H,d,J＝11Hz）， 9.18（1H,s） 実施例10 １−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−
1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル200
mgを6N−塩酸1.2mlに懸濁させ、加熱還流下で２時間反
応させる。ついで、水2mlを加えて結晶を取した後、
水1mlで洗浄すれば、融点249〜252℃（分解）を示す１
−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−1,
8−ナフチリジン−３−カルボン酸の−塩酸塩190mg（収
率93.2％）を得る。これを濃塩酸−エタノール（容量比
1:2）混合溶媒で再結晶すれば、融点249〜252℃（分
解）を示す結晶を得る。
NMR（TFA−d1）δ値； 3.33〜3.92（4H,m）,3.92〜4.50（4H,m）， 6.90〜7.90（3H,m）,8.30（1H,d,J＝12Hz）,9.18（1H,
s） 実施例11 ７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−１−（2,4
−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチルエステル100mgを6N−塩酸1mlに溶解させ、加熱還
流下で２時間反応させる。ついで、エタノール1mlを加
えて結晶を取した後、水1mlで洗浄すれば、１−（2,4
−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−1,8−ナ
フチリジン−３−カルボン酸の−塩酸塩85mg（収率91.5
％）を得る。この化合物の物性は、実施例10で得られた
ものと一致した。
s） 実施例11 ７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−１−（2,4
−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチルエステル100mgを6N−塩酸1mlに溶解させ、加熱還
流下で２時間反応させる。ついで、エタノール1mlを加
えて結晶を取した後、水1mlで洗浄すれば、１−（2,4
−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−1,8−ナ
フチリジン−３−カルボン酸の−塩酸塩85mg（収率91.5
％）を得る。この化合物の物性は、実施例10で得られた
ものと一致した。
参考例１ Ｎ−（2,4−ジフルオロフエニル）−アミジノ酢酸メチ
ルエステルの−塩酸塩23.0gを水92mlおよび塩化メチレ
ン92mlの混合液に溶解させ、2N−水酸化ナトリウム水溶
液でpH13.0に調整する。有機層を分取し、水50mlおよび
飽和食塩水50mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。この溶液に室温でヒドロキシメチレン
フルオロ酢酸エチルエステルのナトリウム塩27.1gを加
え、加熱還流下で４時間反応させた後、減圧下に溶媒を
留去する。得られた残留物に水92mlおよび酢酸エチル46
mlを順次加えて析出結晶を取し、水184mlに懸濁させ
る。6N−塩酸でpH1.0に調整し、得られる析出結晶に水4
6mlおよび２−プロパノール46mlを加えて結晶を取す
れば、融点222〜223℃を示す２−（2,4−ジフルオロフ
エニルアミノ）−５−フルオロ−６−ヒドロキシニコチ
ン酸メチルエステル15.0g（収率57.9％）を得る。これ
を酢酸エチルで再結晶すれば、融点222〜223℃を示す結
晶を得る。
ルエステルの−塩酸塩23.0gを水92mlおよび塩化メチレ
ン92mlの混合液に溶解させ、2N−水酸化ナトリウム水溶
液でpH13.0に調整する。有機層を分取し、水50mlおよび
飽和食塩水50mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。この溶液に室温でヒドロキシメチレン
フルオロ酢酸エチルエステルのナトリウム塩27.1gを加
え、加熱還流下で４時間反応させた後、減圧下に溶媒を
留去する。得られた残留物に水92mlおよび酢酸エチル46
mlを順次加えて析出結晶を取し、水184mlに懸濁させ
る。6N−塩酸でpH1.0に調整し、得られる析出結晶に水4
6mlおよび２−プロパノール46mlを加えて結晶を取す
れば、融点222〜223℃を示す２−（2,4−ジフルオロフ
エニルアミノ）−５−フルオロ−６−ヒドロキシニコチ
ン酸メチルエステル15.0g（収率57.9％）を得る。これ
を酢酸エチルで再結晶すれば、融点222〜223℃を示す結
晶を得る。
IR（KBr）cm-1;νＣ＝Ｏ 1700 NMR（TFA−d1）δ値； 4.06（3H,s）,6.71〜7.65（3H,m）， 8.12（1H,d,J＝11Hz） 同様にして、つぎの化合物を得る。
○５−フルオロ−２−（４−フルオロフエニルアミノ）
−６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル 融点;227〜228℃（再結溶媒；酢酸エチル） IR（KBr）cm-1;νＣ＝Ｏ 1690 NMR（TFA−d1）δ値； 4.05（3H,s）,6.89〜7.53（4H,m）， 8.11（1H,d,J＝11Hz） 参考例２ ２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオ
ロ−６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル3.00gを
メタノール30mlに懸濁させ、室温で2N−水酸化ナトリウ
ム水溶液16.1mlを加えた後、加熱還流下で４時間反応さ
せる。ついで、反応液を酢酸エチル60mlおよび水60mlの
混合液に加えて水層を分取する。水層を6N−塩酸でpH1.
0に調整した後、析出晶を取し、水15mlおよび２−プ
ロパノール15mlで順次洗浄すれば、融点213〜216℃を示
す２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フル
オロ−６−ヒドロキシニコチン酸2.68g（収率93.7％）
を得る。これをアセトン−エタノール（容量比1:1）混
合溶媒で再結晶すれば、融点215〜216℃を示す結晶を得
る。
−６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル 融点;227〜228℃（再結溶媒；酢酸エチル） IR（KBr）cm-1;νＣ＝Ｏ 1690 NMR（TFA−d1）δ値； 4.05（3H,s）,6.89〜7.53（4H,m）， 8.11（1H,d,J＝11Hz） 参考例２ ２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオ
ロ−６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル3.00gを
メタノール30mlに懸濁させ、室温で2N−水酸化ナトリウ
ム水溶液16.1mlを加えた後、加熱還流下で４時間反応さ
せる。ついで、反応液を酢酸エチル60mlおよび水60mlの
混合液に加えて水層を分取する。水層を6N−塩酸でpH1.
0に調整した後、析出晶を取し、水15mlおよび２−プ
ロパノール15mlで順次洗浄すれば、融点213〜216℃を示
す２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フル
オロ−６−ヒドロキシニコチン酸2.68g（収率93.7％）
を得る。これをアセトン−エタノール（容量比1:1）混
合溶媒で再結晶すれば、融点215〜216℃を示す結晶を得
る。
IR（KBr）cm-1;νＣ＝Ｏ 1700 NMR（DMSO−d6）δ値； 6.65〜7.58（2H,m）,7.86（1H,d,J＝11Hz）， 8.12〜8.68（1H,m）,10.49（1H,bs） 同様にして、つぎの化合物を得る。
○５−フルオロ−２−（４−フルオロフエニルアミノ）
−６−ヒドロキシニコチン酸 融点;216〜217℃（再結溶媒；アセトン：メタノール＝
1:1（容量比）） IR（KBr）cm-1;νＣ＝Ｏ 1685（sh） NMR（DMSO−d6）δ値； 6.84〜7.94（5H,m）,10.33（1H,bs） 参考例３ ２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオ
ロ−６−ヒドロキシニコチン酸2.34gを無水テトラヒド
ロフラン94mlに懸濁させ、氷冷下でN,N′−カルボニル
ジイミダゾール2.00gを添加し、室温で２時間反応させ
る。ついで、エトキシカルボニル酢酸のマグネシウム塩
3.50gを添加し、加熱還流下で1.5時間反応させた後、反
応液を酢酸エチル150mlおよび水150mlの混合液に加え、
6N−塩酸でpH2.0に調整する。有機層を分取し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液80mlおよび水80mlで順次洗浄し
た後、水80mlを加え、6N−塩酸でpH2.0に調整する。有
機層を分取し、水80mlおよび飽和食塩水80mlで順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶
媒を留去する。得られた結晶性物質にジエチルエーテル
8mlを加えて結晶を取すれば、融点161〜162℃を示す
２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−
フルオロ−６−ヒドロキシニコチノイル〕酢酸エチルエ
ステル1.93g（収率66.2％）を得る。これをベンゼンで
再結晶すれば、融点161.5〜162℃を示す結晶を得る。
−６−ヒドロキシニコチン酸 融点;216〜217℃（再結溶媒；アセトン：メタノール＝
1:1（容量比）） IR（KBr）cm-1;νＣ＝Ｏ 1685（sh） NMR（DMSO−d6）δ値； 6.84〜7.94（5H,m）,10.33（1H,bs） 参考例３ ２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−フルオ
ロ−６−ヒドロキシニコチン酸2.34gを無水テトラヒド
ロフラン94mlに懸濁させ、氷冷下でN,N′−カルボニル
ジイミダゾール2.00gを添加し、室温で２時間反応させ
る。ついで、エトキシカルボニル酢酸のマグネシウム塩
3.50gを添加し、加熱還流下で1.5時間反応させた後、反
応液を酢酸エチル150mlおよび水150mlの混合液に加え、
6N−塩酸でpH2.0に調整する。有機層を分取し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液80mlおよび水80mlで順次洗浄し
た後、水80mlを加え、6N−塩酸でpH2.0に調整する。有
機層を分取し、水80mlおよび飽和食塩水80mlで順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶
媒を留去する。得られた結晶性物質にジエチルエーテル
8mlを加えて結晶を取すれば、融点161〜162℃を示す
２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−
フルオロ−６−ヒドロキシニコチノイル〕酢酸エチルエ
ステル1.93g（収率66.2％）を得る。これをベンゼンで
再結晶すれば、融点161.5〜162℃を示す結晶を得る。
IR（KBr）cm-1;νＣ＝Ｏ 1725,1665 NMR（CDCl3）δ値； 1.29（3H,t,J＝7Hz）,3.74（2H,s）， 4.20（2H,q,J＝7Hz）,6.57〜7.69（4H,m）， 10.17（1H,bs）,11.52（1H,bs） 同様にして、つぎの化合物を得る。
○２−〔５−フルオロ−２−（４−フルオロフエニルア
ミノ）−６−ヒドロキシニコチノイル〕酢酸エチルエス
テル 融点;185℃（分解）（再結溶媒；酢酸エチル） IR（KBr）cm-1;νＣ＝Ｏ 1715,1685 NMR（CDCl3）δ値； 1.30（3H,t,J＝7Hz）,3.75（2H,s）， 4.25（2H,q,J＝7Hz）,7.08〜7.34（4H,m）， 7.48（1H,d,J＝11Hz）,11.68（1H,bs） 参考例４ ２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−
フルオロ−６−ヒドロキシニコチノイル〕酢酸エチルエ
ステル400mgを塩化メチレン4mlに溶解させ、氷冷下で2,
4,6−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド300mgおよ
びトリエチルアミン150mgを添加し、室温で２時間反応
させる。反応液に塩化メチレン4mlおよび水4mlを加えて
有機層を分取し、水4mlおよび飽和食塩水4mlで順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶
媒を留去する。得られた結晶性物質にジエチルエーテル
2mlを加えて結晶を取すれば、融点158〜159℃を示す
２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−
フルオロ−６−（2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニ
ルオキシ）ニコチノイル〕酢酸エチルエステル520mg
（収率85.8％）を得る。これをベンゼンで再結晶すれ
ば、融点160〜160.5℃を示す結晶を得る。
ミノ）−６−ヒドロキシニコチノイル〕酢酸エチルエス
テル 融点;185℃（分解）（再結溶媒；酢酸エチル） IR（KBr）cm-1;νＣ＝Ｏ 1715,1685 NMR（CDCl3）δ値； 1.30（3H,t,J＝7Hz）,3.75（2H,s）， 4.25（2H,q,J＝7Hz）,7.08〜7.34（4H,m）， 7.48（1H,d,J＝11Hz）,11.68（1H,bs） 参考例４ ２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−
フルオロ−６−ヒドロキシニコチノイル〕酢酸エチルエ
ステル400mgを塩化メチレン4mlに溶解させ、氷冷下で2,
4,6−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド300mgおよ
びトリエチルアミン150mgを添加し、室温で２時間反応
させる。反応液に塩化メチレン4mlおよび水4mlを加えて
有機層を分取し、水4mlおよび飽和食塩水4mlで順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶
媒を留去する。得られた結晶性物質にジエチルエーテル
2mlを加えて結晶を取すれば、融点158〜159℃を示す
２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−
フルオロ−６−（2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニ
ルオキシ）ニコチノイル〕酢酸エチルエステル520mg
（収率85.8％）を得る。これをベンゼンで再結晶すれ
ば、融点160〜160.5℃を示す結晶を得る。
IR（KBr）cm-1;νＣ＝Ｏ 1730 NMR（CDCl3）δ値； 参考例５ ２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−
フルオロ−６−（2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニ
ルオキシ）ニコチノイル〕酢酸エチルエステル100mgを
N,N−ジメチルホルムアミド1mlに溶解させ、エタンチオ
ール17mgおよびトリエチルアミン28mgを添加し、室温で
４時間反応させる。反応液を酢酸エチル3mlおよび水3ml
の混合液に加え、2N−塩酸でpH1.0に調整し、有機層を
分取する。有機層を水2mlおよび飽和食塩水2mlで順次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー〔和光シリカゲルＣ−200,溶出溶媒；ベンゼン：
ヘキサン＝1:2（容量比）〕で精製すれば、融点100〜10
1℃を示す２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニルアミ
ノ）−６−エチルチオ−５−フルオロニコチノイル〕酢
酸エチルエステル50mg（収率67.4％）を得る。これをジ
イソプロピルエーテルで再結晶すれば、融点102.5〜103
℃を示す結晶を得る。
フルオロ−６−（2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニ
ルオキシ）ニコチノイル〕酢酸エチルエステル100mgを
N,N−ジメチルホルムアミド1mlに溶解させ、エタンチオ
ール17mgおよびトリエチルアミン28mgを添加し、室温で
４時間反応させる。反応液を酢酸エチル3mlおよび水3ml
の混合液に加え、2N−塩酸でpH1.0に調整し、有機層を
分取する。有機層を水2mlおよび飽和食塩水2mlで順次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー〔和光シリカゲルＣ−200,溶出溶媒；ベンゼン：
ヘキサン＝1:2（容量比）〕で精製すれば、融点100〜10
1℃を示す２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニルアミ
ノ）−６−エチルチオ−５−フルオロニコチノイル〕酢
酸エチルエステル50mg（収率67.4％）を得る。これをジ
イソプロピルエーテルで再結晶すれば、融点102.5〜103
℃を示す結晶を得る。
IR（KBr）cm-1;νＣ＝Ｏ 1730 NMR（CDCl3）δ値； 1.29（6H,t,J＝7Hz）,3.06（2H,q,J＝7Hz）,3.90（2H,
s）,4.22（2H,q,J＝7Hz）,6.62〜7.35（2H,m）， 7.52（1H,d,J＝11Hz）,7.70〜8.20（1H,m）,10.86（1H,
bs） 同様にして、つぎの化合物を得る。
s）,4.22（2H,q,J＝7Hz）,6.62〜7.35（2H,m）， 7.52（1H,d,J＝11Hz）,7.70〜8.20（1H,m）,10.86（1H,
bs） 同様にして、つぎの化合物を得る。
○２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５
−フルオロ−６−フエニルチオニコチノイル〕酢酸エチ
ルエステル 融点;132.5〜134℃（再結溶媒；酢酸エチル:n−ヘキサ
ン＝10:1（容量比）） IR（KBr）cm-1;νＣ＝Ｏ 1725 NMR（CDCl3）δ値； 1.27（3H,t,J＝7Hz）,3.89（2H,s）， 4.20（2H,q,J＝7Hz）,5.98〜8.03（9H,m）,11.12（1H,b
s） 参考例６ ２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−
フルオロ−６−ヒドロキシニコチノイル〕酢酸エチルエ
ステル200mgをトルエン4mlに懸濁させ、N,N−ジメチル
ホルムアミドジネオペンチルアセタール200mgを加え、
室温で１時間反応させた後、析出結晶を取する。得ら
れた結晶にエタノール5mlおよび水5mlを加え、2N−塩酸
でpH1.0に調整した後、析出結晶を取すれば、融点244
〜248℃を示す１−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−オキ
ソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ル155mg（収率75.4％）を得る。これをアセトン−メタ
ノール（容量比1:1）混合液で再結晶すれば、融点250〜
252℃を示す結晶を得る。
−フルオロ−６−フエニルチオニコチノイル〕酢酸エチ
ルエステル 融点;132.5〜134℃（再結溶媒；酢酸エチル:n−ヘキサ
ン＝10:1（容量比）） IR（KBr）cm-1;νＣ＝Ｏ 1725 NMR（CDCl3）δ値； 1.27（3H,t,J＝7Hz）,3.89（2H,s）， 4.20（2H,q,J＝7Hz）,5.98〜8.03（9H,m）,11.12（1H,b
s） 参考例６ ２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−５−
フルオロ−６−ヒドロキシニコチノイル〕酢酸エチルエ
ステル200mgをトルエン4mlに懸濁させ、N,N−ジメチル
ホルムアミドジネオペンチルアセタール200mgを加え、
室温で１時間反応させた後、析出結晶を取する。得ら
れた結晶にエタノール5mlおよび水5mlを加え、2N−塩酸
でpH1.0に調整した後、析出結晶を取すれば、融点244
〜248℃を示す１−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−オキ
ソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ル155mg（収率75.4％）を得る。これをアセトン−メタ
ノール（容量比1:1）混合液で再結晶すれば、融点250〜
252℃を示す結晶を得る。
IR（KBr）cm-1;νＣ＝Ｏ 1720 NMR（TFA−d1）δ値； 1.51（3H,t,J＝7Hz）,4.70（2H,q,J＝7Hz）,7.00〜8.10
（3H,m）,8.30（1H,d,J＝8Hz）,9.11（1H,s） 同様にして、つぎの化合物を得る。
（3H,m）,8.30（1H,d,J＝8Hz）,9.11（1H,s） 同様にして、つぎの化合物を得る。
○６−フルオロ−１−（４−フルオロフエニル）−1,4
−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチルエステル 融点;252〜253℃（再結溶媒；アセトン：メタノール＝
1:1（容量比）） IR（KBr）cm-1;νＣ＝Ｏ 1730（sh）,1700 NMR（TFA−d1）δ値； 1.50（3H,t,J＝7Hz）,4.64（2H,q,J＝7Hz）,7.15〜7.84
（4H,m）， 8.20（1H,d,J＝9Hz）,9.02（1H,s） 参考例７ ２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−６−
エチルチオ−５−フルオロニコチノイル〕酢酸エチルエ
ステル160mgをベンゼン3mlに溶解させ、N,N−ジメチル
ホルムアミドジメチルアセタール72mgを添加し、加熱還
流下で2.5時間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー〔和光シリカ
ゲルＣ−200,溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝10:1
（容量比）〕で精製すれば、融点169.5〜171℃を示す１
−（2,4−ジフルオロフエニル）−７−エチルチオ−６
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチルエステル115mg（収率70.
1％）を得る。これを酢酸エチルで再結晶すれば、融点1
70〜171℃を示す結晶を得る。
−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチルエステル 融点;252〜253℃（再結溶媒；アセトン：メタノール＝
1:1（容量比）） IR（KBr）cm-1;νＣ＝Ｏ 1730（sh）,1700 NMR（TFA−d1）δ値； 1.50（3H,t,J＝7Hz）,4.64（2H,q,J＝7Hz）,7.15〜7.84
（4H,m）， 8.20（1H,d,J＝9Hz）,9.02（1H,s） 参考例７ ２−〔２−（2,4−ジフルオロフエニルアミノ）−６−
エチルチオ−５−フルオロニコチノイル〕酢酸エチルエ
ステル160mgをベンゼン3mlに溶解させ、N,N−ジメチル
ホルムアミドジメチルアセタール72mgを添加し、加熱還
流下で2.5時間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー〔和光シリカ
ゲルＣ−200,溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝10:1
（容量比）〕で精製すれば、融点169.5〜171℃を示す１
−（2,4−ジフルオロフエニル）−７−エチルチオ−６
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチルエステル115mg（収率70.
1％）を得る。これを酢酸エチルで再結晶すれば、融点1
70〜171℃を示す結晶を得る。
IR（KBr）cm-1;νＣ＝Ｏ 1730 NMR（CDCl3）δ値； 1.08（3H,t,J＝7Hz）,1.38（3H,t,J＝7Hz）,2.79（2H,
q,J＝7Hz）， 4.38（2H,q,J＝7Hz）,6.88〜7.83（3H,m）,8.10（1H,d,
J＝9Hz）,8.48（1H,s） 同様にして、つぎの化合物を得る。
q,J＝7Hz）， 4.38（2H,q,J＝7Hz）,6.88〜7.83（3H,m）,8.10（1H,d,
J＝9Hz）,8.48（1H,s） 同様にして、つぎの化合物を得る。
○１−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−フエニルチオ−1,8−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル 融点;218.5〜220℃（再結溶媒；アセトン：メタノール
＝1:1（容量比）） IR（KBr）cm-1;νＣ＝Ｏ 1730,1700（sh） NMR（CDCl3）δ値； 参考例８ １−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチルエステル3.00gを塩化
メチレン30mlに懸濁させ、氷冷下でトリエチルアミン1.
02gおよびオルトニトロベンゼンスルホニルクロリド2.2
0gを加え、同温度で30分間、室温で６時間反応させる。
反応液を水50mlで３回洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物に酢酸エチル6mlおよびジエチルエーテル12mlの混合
液を加えて析出晶を取すれば、融点157〜160℃を示す
１−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（２−ニトロベンゼンスルホニルオキ
シ）−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチルエステル4.40g（収率97.2％）を得る。これを
アセトン−ｎ−ヘキサン（容量比10:1）混合溶媒で再結
晶すれば、融点162〜163℃を示す結晶を得る。
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−フエニルチオ−1,8−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル 融点;218.5〜220℃（再結溶媒；アセトン：メタノール
＝1:1（容量比）） IR（KBr）cm-1;νＣ＝Ｏ 1730,1700（sh） NMR（CDCl3）δ値； 参考例８ １−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチルエステル3.00gを塩化
メチレン30mlに懸濁させ、氷冷下でトリエチルアミン1.
02gおよびオルトニトロベンゼンスルホニルクロリド2.2
0gを加え、同温度で30分間、室温で６時間反応させる。
反応液を水50mlで３回洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物に酢酸エチル6mlおよびジエチルエーテル12mlの混合
液を加えて析出晶を取すれば、融点157〜160℃を示す
１−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（２−ニトロベンゼンスルホニルオキ
シ）−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチルエステル4.40g（収率97.2％）を得る。これを
アセトン−ｎ−ヘキサン（容量比10:1）混合溶媒で再結
晶すれば、融点162〜163℃を示す結晶を得る。
IR（KBr）cm-1;νＣ＝Ｏ 1730,1700（sh） NMR（DMSO−d6）δ値； 1.30（3H,t,J＝7Hz）,4.24（2H,q,J＝7Hz）,7.03〜8.26
（7H,m）， 8.64（1H,d,J＝9Hz）,8.72（1H,s） 同様にして、表−４に示す化合物を得る。
（7H,m）， 8.64（1H,d,J＝9Hz）,8.72（1H,s） 同様にして、表−４に示す化合物を得る。
参考例９ １−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチルエステル500mgを無水
アセトニトリル5mlに懸濁させ、氷冷下でトリエチルア
ミン150mgおよびジフエニルリン酸クロリド410mgを加
え、室温で２時間反応させる。この反応液に塩化メチレ
ン25mlおよび水25mlを加えて有機層を分取し、水20mlで
２回および飽和食塩水20mlで１回、順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物にジエチルエーテル15mlを加えて析
出結晶を取すれば、融点144〜147℃を示す１−（2,4
−ジフルオロフエニル）−７−（ジフエノキシホスフイ
ニルオキシ）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエス
テル700mg（収率85.5％）を得る。これを酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン（容量比10:1）を混合溶媒で再結晶すれ
ば、融点147〜148℃を示す結晶を得る。
−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチルエステル500mgを無水
アセトニトリル5mlに懸濁させ、氷冷下でトリエチルア
ミン150mgおよびジフエニルリン酸クロリド410mgを加
え、室温で２時間反応させる。この反応液に塩化メチレ
ン25mlおよび水25mlを加えて有機層を分取し、水20mlで
２回および飽和食塩水20mlで１回、順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物にジエチルエーテル15mlを加えて析
出結晶を取すれば、融点144〜147℃を示す１−（2,4
−ジフルオロフエニル）−７−（ジフエノキシホスフイ
ニルオキシ）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエス
テル700mg（収率85.5％）を得る。これを酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン（容量比10:1）を混合溶媒で再結晶すれ
ば、融点147〜148℃を示す結晶を得る。
IR（KBr）cm-1;νＣ＝Ｏ 1725（sh）,1680 NMR（DMSO−d6）δ値； 1.30（3H,t,J＝7Hz）,4.26（2H,q,J＝7Hz）,6.60〜8.11
（13H,m）， 8.56（1H,d,J＝9Hz）,8.75（1H,s） 同様にして、つぎの化合物を得る。
（13H,m）， 8.56（1H,d,J＝9Hz）,8.75（1H,s） 同様にして、つぎの化合物を得る。
○７−（ジエトキシホスフイニルオキシ）−１−（2,4
−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチルエステル 融点;133〜134℃（再結溶媒；酢酸エチル:n−ヘキサン
＝10:1（容量比）） IR（KBr）cm-1;νＣ＝Ｏ 1730（sh）,1685 NMR（CDCl3）δ値； 1.27（6H,t,J＝7Hz）,1.38（3H,t,J＝7Hz）,3.98（4H,
q,J＝7Hz）,4.37（2H,q,J＝7Hz）,6.81〜7.82（3H,m）,
8.43（1H,d,J＝8.5Hz）,8.50（1H,s） 参考例10 １−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチルエステル500mgをピリ
ジン5mlに懸濁させ、ジフエニルリン酸アジド770mgを加
え、80℃で４時間反応させた後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物に酢酸エチル10mlおよび水10mlを加
え、6N−塩酸でpH2.0に調整した後、有機層を分取す
る。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mlおよび
水5mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエ
チルエーテル5mlを加えて析出結晶を取すれば、融点1
76〜177.5℃を示す７−アジド−１−（2,4−ジフルオロ
フエニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ル440mg（収率82.3％）を得る。
−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチルエステル 融点;133〜134℃（再結溶媒；酢酸エチル:n−ヘキサン
＝10:1（容量比）） IR（KBr）cm-1;νＣ＝Ｏ 1730（sh）,1685 NMR（CDCl3）δ値； 1.27（6H,t,J＝7Hz）,1.38（3H,t,J＝7Hz）,3.98（4H,
q,J＝7Hz）,4.37（2H,q,J＝7Hz）,6.81〜7.82（3H,m）,
8.43（1H,d,J＝8.5Hz）,8.50（1H,s） 参考例10 １−（2,4−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチルエステル500mgをピリ
ジン5mlに懸濁させ、ジフエニルリン酸アジド770mgを加
え、80℃で４時間反応させた後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物に酢酸エチル10mlおよび水10mlを加
え、6N−塩酸でpH2.0に調整した後、有機層を分取す
る。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mlおよび
水5mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエ
チルエーテル5mlを加えて析出結晶を取すれば、融点1
76〜177.5℃を示す７−アジド−１−（2,4−ジフルオロ
フエニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ル440mg（収率82.3％）を得る。
IR（KBr）cm-1;νN3 2110, νＣ＝Ｏ 1725（sh）,1680 NMR（CDCl3）δ値； 1.39（3H,t,J＝7Hz）,4.36（2H,q,J＝7Hz）,6.84〜7.75
（3H,m）， 8.29（1H,d,J＝9Hz）,8.48（1H,s） 参考例11 １−（2,4−ジフルオロフエニル）−７−エチルチオ−
６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチルエステル1.00gを塩化
メチレン10mlに溶解させ、ｍ−クロロ過安息香酸（純度
80％）0.58gを加え、氷冷下で５時間反応させる。析出
物を去した後、液に水10mlを加え、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液でpH7.5に調整した後、有機層を分取す
る。有機層を水10mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー〔和光シリカゲルＣ−20
0,溶出溶媒；トルエン：酢酸エチル＝10:1（容量比）〕
で精製すれば、融点150〜151℃を示す１−（2,4−ジフ
ルオロフエニル）−７−エチルスルフィニル−６−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチルエステル0.81g（収率77.9％）
を得る。これを酢酸エチルで再結晶すれば、融点151〜1
52℃を示す結晶を得る。
（3H,m）， 8.29（1H,d,J＝9Hz）,8.48（1H,s） 参考例11 １−（2,4−ジフルオロフエニル）−７−エチルチオ−
６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチルエステル1.00gを塩化
メチレン10mlに溶解させ、ｍ−クロロ過安息香酸（純度
80％）0.58gを加え、氷冷下で５時間反応させる。析出
物を去した後、液に水10mlを加え、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液でpH7.5に調整した後、有機層を分取す
る。有機層を水10mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー〔和光シリカゲルＣ−20
0,溶出溶媒；トルエン：酢酸エチル＝10:1（容量比）〕
で精製すれば、融点150〜151℃を示す１−（2,4−ジフ
ルオロフエニル）−７−エチルスルフィニル−６−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチルエステル0.81g（収率77.9％）
を得る。これを酢酸エチルで再結晶すれば、融点151〜1
52℃を示す結晶を得る。
IR（KBr）cm-1;νＣ＝Ｏ 1730,1695 NMR（CDCl3）δ値； 1.22（3H,t,J＝7Hz）,1.37（3H,t,J＝7Hz）,3.07（2H,
q,J＝7Hz）， 4.34（2H,q,J＝7Hz）， 6.92〜7.93（3H,m）,8.42（1H,d,J＝9Hz）,8.66（1H,
s） 同様にして、つぎの化合物を得る。
q,J＝7Hz）， 4.34（2H,q,J＝7Hz）， 6.92〜7.93（3H,m）,8.42（1H,d,J＝9Hz）,8.66（1H,
s） 同様にして、つぎの化合物を得る。
○１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−フェニルスルフィニ
ル−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ル 融点;194〜196℃（再結溶媒；アセトン：メタノール＝
5:1（容量比）） IR（KBr）cm-1;νＣ＝Ｏ 1735,1695（sh） NMR（CDCl3）δ値； 1.36（3H,t,J＝7Hz）， 4.34（2H,q,J＝7Hz）， 6.81〜7.75（8H,m）， 8.36（1H,d,J＝8.5Hz）,8.55（1H,s） 参考例12 １−（2,4−ジフルオロフエニル）−７−エチルチオ−
６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチルエステル1.00gを塩化
メチレン15mlに溶解させ、ｍ−クロロ過安息香酸（純度
80％）1.06gを加え、氷冷下で30分間、室温で４時間反
応させる。析出物を去した後、液に水10mlを加え、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整した後、
有機層を分取する。有機層を水10mlおよび飽和食塩水10
mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチル
エーテル10mlを加えて析出結晶を取すれば、融点215
〜217℃を示す１−（2,4−ジフルオロフエニル）−７−
エタンスルホニル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
エステル0.94g（収率87.2％）を得る。これを、酢酸エ
チル−エタノール（容量比1:1）混合溶媒で再結晶すれ
ば、融点216.5〜217.5℃を示す結晶を得る。
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−フェニルスルフィニ
ル−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ル 融点;194〜196℃（再結溶媒；アセトン：メタノール＝
5:1（容量比）） IR（KBr）cm-1;νＣ＝Ｏ 1735,1695（sh） NMR（CDCl3）δ値； 1.36（3H,t,J＝7Hz）， 4.34（2H,q,J＝7Hz）， 6.81〜7.75（8H,m）， 8.36（1H,d,J＝8.5Hz）,8.55（1H,s） 参考例12 １−（2,4−ジフルオロフエニル）−７−エチルチオ−
６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチルエステル1.00gを塩化
メチレン15mlに溶解させ、ｍ−クロロ過安息香酸（純度
80％）1.06gを加え、氷冷下で30分間、室温で４時間反
応させる。析出物を去した後、液に水10mlを加え、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整した後、
有機層を分取する。有機層を水10mlおよび飽和食塩水10
mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチル
エーテル10mlを加えて析出結晶を取すれば、融点215
〜217℃を示す１−（2,4−ジフルオロフエニル）−７−
エタンスルホニル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
エステル0.94g（収率87.2％）を得る。これを、酢酸エ
チル−エタノール（容量比1:1）混合溶媒で再結晶すれ
ば、融点216.5〜217.5℃を示す結晶を得る。
IR（KBr）cm-1;νＣ＝Ｏ 1730,1700（sh） NMR（CDCl3）δ値； 1.21（3H,t,J＝7Hz）,1.37（3H,t,J＝7Hz）,3.22（2H,
q,J＝7Hz）， 4.36（2H,q,J＝7Hz）,6.91〜7.82（3H,m）,8.57（1H,d,
J＝9Hz）,8.62（1H,s） 同様にして、つぎの化合物を得る。
q,J＝7Hz）， 4.36（2H,q,J＝7Hz）,6.91〜7.82（3H,m）,8.57（1H,d,
J＝9Hz）,8.62（1H,s） 同様にして、つぎの化合物を得る。
○７−ベンゼンスルホニル−１−（2,4−ジフルオロフ
エニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル 融点;212〜213℃（再結溶媒；アセトン：エタノール＝
1:1（容量比）） IR（KBr）cm-1;νＣ＝Ｏ 1740,1700（sh） NMR（CDCl3）δ値； 1.35（3H,t,J＝7Hz）,4.30（2H,q,J＝7Hz）,6.58〜7.86
（8H,m）， 8.50（1H,d,J＝8.5Hz）,8.50（1H,s）
エニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル 融点;212〜213℃（再結溶媒；アセトン：エタノール＝
1:1（容量比）） IR（KBr）cm-1;νＣ＝Ｏ 1740,1700（sh） NMR（CDCl3）δ値； 1.35（3H,t,J＝7Hz）,4.30（2H,q,J＝7Hz）,6.58〜7.86
（8H,m）， 8.50（1H,d,J＝8.5Hz）,8.50（1H,s）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 品川 三香子 富山県中新川郡立山町道源寺916 (72)発明者 小西 義憲 富山県高岡市佐加野（佐加野新町）1000― 72 (72)発明者 成田 弘和 富山県富山市奥田本町６―40 (72)発明者 高野 俊太郎 富山県富山市稲荷元町３丁目８―44 (72)発明者 才川 勇 富山県富山市大泉中町７―52
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 「式中、R1は、水素原子またはカルボキシル保護基を;R
2は、アジド基またはハロゲン原子、ニトロ基、アルキ
ル基およびアルコキシ基から選ばれる一つ以上の基で置
換されていてもよいアリールチオ、アルキルスルフィニ
ル、アリールスルフィニル、アルカンスルホニル、アレ
ーンスルホニル、アルカンスルホニルオキシ、アレーン
スルホニルオキシ、ジアルコキシホスフィニルオキシも
しくはジアリールオキシホスフィニルオキシ基を；およ
びＸは、水素原子またはフッ素原子を、それぞれ示
す。」 で表わされる化合物またはその塩を、一般式 R3H 「式中、R3は、アミノ基が保護されていてもよい３−ア
ミノピロリジニル基またはイミノ基が保護されていても
よいピペラジニル基を示す。」 で表わされる化合物またはその塩と反応させ、所望によ
りカルボキシル保護基を脱離または塩に変換させること
を特徴とする一般式 「式中、R1、R3およびＸは、それぞれ前記したと同様の
意味を有する。」 で表わされる１−置換アリール−1,4−ジヒドロ−４−
オキソナフチリジン誘導体またはその塩の製造法。
Priority Applications (48)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60069061A JPH0665671B2 (ja) | 1985-04-03 | 1985-04-03 | １−置換アリ−ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法 |
| AT72/86A AT392789B (de) | 1985-01-23 | 1986-01-14 | Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten |
| GB8601045A GB2170804B (en) | 1985-01-23 | 1986-01-16 | Novel process for producing 1-substituted aryl-1, 4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivative, intermediates thereof and processes for producing the intermediates |
| US06/819,821 US4704459A (en) | 1985-01-23 | 1986-01-17 | Process for producing 1-substituted aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivatives, and processes for producing the intermediates |
| DE3637679A DE3637679C1 (de) | 1985-01-23 | 1986-01-20 | 2-(5-Fluornicotinoyl)-essigsaeure-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE19863601517 DE3601517A1 (de) | 1985-01-23 | 1986-01-20 | Neues verfahren zur herstellung von 1-subst.-aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridin- derivaten, zwischenprodukte desselben und verfahren zur herstellung der zwischenprodukte |
| DE3641633A DE3641633C2 (de) | 1985-01-23 | 1986-01-20 | Neue 5-Fluornicotinsäurederivate, deren Salze und reaktive Derivate der Carboxylgruppe derselben |
| FI860250A FI83313C (fi) | 1985-01-23 | 1986-01-20 | Ny foerfarande foer framstaellning av 1-(substituerad aryl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridinderivat och mellanprodukter vilka aer anvaendbara i foerfarandet. |
| NO860226A NO163227C (no) | 1985-01-23 | 1986-01-22 | Fremgangsm te for fremstilling av 1-substituert-aryihydro-4-oksonaftyridin-derivater. |
| DK032286A DK169570B1 (da) | 1985-01-23 | 1986-01-22 | Fremgangsmåde til fremstilling af 1-substituerede aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivater |
| ES551134A ES8702362A1 (es) | 1985-01-23 | 1986-01-22 | Un procedimiento para producir un derivado de 1,4-dihidro-4-oxo-naftiridina |
| BE0/216165A BE904086A (fr) | 1985-01-23 | 1986-01-22 | Nouveau procede de fabrication d'un derive d'(aryl substitue)-1 dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine substances intermediaires utilisees pour cette fabrication et procedes de fabrication des substances intermediaires. |
| NZ214901A NZ214901A (en) | 1985-01-23 | 1986-01-22 | Naphthyridine derivatives and nicotinic acid derivative intermediates |
| CH235/86A CH667456A5 (de) | 1985-01-23 | 1986-01-22 | Verfahren zur herstellung von in 1-stellung einen substituierten arylrest tragenden 1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten. |
| CA000500107A CA1340706C (en) | 1985-01-23 | 1986-01-22 | Process for producing 1-substituted aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivative, intermediates therefor and processes for producing the intermediates |
| PT81889A PT81889B (pt) | 1985-01-23 | 1986-01-22 | Processo para a preparacao de derivados de aril-1,4-dihidro-4-oxonaftiridina substituidos na posicao 1 e de compostos intermedios utilizaveis nesse processo |
| NL8600138A NL192986C (nl) | 1985-01-23 | 1986-01-22 | Werkwijze voor het bereiden van 1,4-dihydro-4-oxo-naftyridinederivaten. |
| FR868600871A FR2576305B1 (fr) | 1985-01-23 | 1986-01-22 | Nouveau procede de fabrication d'un derive d'(aryl substitue)-1 dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine, substances intermediaires utilisees pour cette fabrication et procedes de fabrication des substances intermediaires |
| CH643/88A CH671957A5 (ja) | 1985-01-23 | 1986-01-22 | |
| KR1019860000388A KR880001078B1 (ko) | 1985-01-23 | 1986-01-22 | 1-치환 아릴-1, 4-디히드로-4-옥소나프티리딘 유도체의 제조방법 |
| IT47562/86A IT1190193B (it) | 1985-01-23 | 1986-01-22 | Procedimento per la produzione di un derivato di aril-1,4-diidro-4-ossonaftiridina 1-sostituito,intermedi per il medesimo,e procedimenti per la produzione degli intermedi |
| SE8600274A SE462164B (sv) | 1985-01-23 | 1986-01-22 | Foerfarande foer framstaellning av 1-substituerade aryl-1,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat |
| PH33316A PH22711A (en) | 1985-01-23 | 1986-01-22 | Novel process for producing 1-substituted aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivative, intermediates thereof and processes for producing the intermediates |
| LU86264A LU86264A1 (fr) | 1985-01-23 | 1986-01-23 | Nouveau procede de preparation d'un derive d'aryl-1,4-dihydro 4-oxonaphtyridine 1-substituee produits intermediaires pour ce derive et procede de preparation des produits intermediaires |
| IL77688A IL77688A (en) | 1985-01-23 | 1986-01-23 | Process for producing 7-substituted-6-fluoro-1-(4-fluoro or 2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives and some new such derivatives produced thereby |
| IL88468A IL88468A (en) | 1985-01-23 | 1986-01-23 | 2-(4-fluoro or 2,4-difluorophenylamino)-5-fluoro-6-substituted nicotinic acid and nicotinyl acetic acid and their preparation |
| IL9240186A IL92401A (en) | 1985-01-23 | 1986-01-23 | Process for producing 7-halogeno-1-(4-fluoro or 2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivative |
| ES557078A ES8707715A1 (es) | 1985-01-23 | 1986-09-19 | Un preocedimiento para producir acidos 5-florunicotinicos |
| ES557077A ES8707730A1 (es) | 1985-01-23 | 1986-09-19 | Un precedimiento para producir un derivado de 1,4-dihidro-4-oxo-naftiridina |
| PH35456A PH23202A (en) | 1985-01-23 | 1987-06-25 | 2-(5-fluoronicotinoyl) acetic acid derivatives and process of preparation thereof |
| PH35456A PH22956A (en) | 1985-01-23 | 1987-06-25 | Fluoronicotinic avid derivatives and process of preparing said compounds |
| US06/067,264 US4851535A (en) | 1985-01-23 | 1987-06-29 | Nicotinic acid derivatives |
| CH642/88A CH669378A5 (en) | 1985-01-23 | 1988-01-22 | 1-Fluoro:phenyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivs. prodn. |
| GB8811645A GB2204040B (en) | 1985-01-23 | 1988-05-17 | 2-(5-fluoronicotinoyl)-acetic acid intermediates |
| CA 568266 CA1340648C (en) | 1985-01-23 | 1988-05-31 | Process for producing 1-substituted aryl-1, 4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivative, intermediates therefor and porcesses for producing the intermediates |
| CA000568265A CA1340783C (en) | 1985-01-23 | 1988-05-31 | Process for producing 1-substituted aryl-1, 4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivative, intermediates therefor and processes for producing the intermediates |
| SE8902264A SE469983B (sv) | 1985-01-23 | 1989-06-21 | 2-(5-Fluoronikotinoyl)-ättiksyraderivat och förfarande för framställning av detta |
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-
1985
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Also Published As
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| JPS61229879A (ja) | 1986-10-14 |
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