JPS61289088A - １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一般式（Ｉ）、 ルカンスルホニル、アレーンスルホニル、ア　ｉ遺失に
関する。

〔従来の技術およびその問題点〕

一般式ｆｌｌで表わされる１、４−ジヒドロ−４−オキ
ソナフチリシン誘導体のうち、次の一般式（■龜）、 １−置換アリール−１，４−ジヒドロ−４−オキソナフ
チリシン誘導体およびその塩は、第２４回インターサイ
エンス・コンファランス・オン・アンテイマイクロビア
ルφエーゾエンツ・アンド・ケモセラｇ−（ｉ、ｃ、人
、Ａ、Ｃ）賛旨集第１０２〜１０４頁および特願昭５９
また、一般式（Ｉｂ） で表わされる化合物またはその塩は（Ｉｌｍ）式の化合
物を製造する際の中間体として有用である。

従来％　　（１＆）式の化合物を製造する方法としては
、２−［２，６−ゾクロロー５−フルオロニコチノイル
〕酢酸エチルエステルを中間体として経由する方法が知
られているが、更に工業的有利な方法の開発が望まれて
いた。

〔問題点を解決するための手段〕

すなわち、本発明は、一般式ＣＩ）で表わされる２−（
５−フルオロニコチノイル）酢酸誘導体またはその塩と
、一般式（Ｉ）で表わされるＮ、Ｎ−ジ置換ホルムアミ
ドのアセタール類を反応させ、必要に応じ、保護基を脱
離または塩もしくはエステルに変換させて一般式（船で
表わされる１、４−ジヒドロ−４−オキソナフチリシン
誘導体またはその塩を製造する方法である。

本発明方法において、一般式（＋）の化合物に一般式（
■）の化合物を反応させると、一旦中間に一般式（ｎ５ で表わされる中間化合物またはその塩が生成し、更にこ
れが反応して式（Ｕ＋）で表わされるｌ、４−ジヒドロ
−４−オキンナフチリゾン誘導体またはその塩が得られ
る。

以下、本発明の詳細な説明する。

本明細書中で　ＢｌおよびＦＬＩＩＬで示されるカルボ
キシル保護基としては、通常当該分野で使用されるもの
、たとえば、アルキル基、ベンシル基、ピバロイルオキ
シメチル基、トリメチルシリル基など、特開昭５９−８
０６６５号公報などに記載された通常のカルボキシル基
の保護基が挙けられる。

Ｒ２およびＲｌｂにおけるハロゲン原子としては、〕た
とえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
が挙げられ、アルコキシ基としては、たとえば、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−７’ロゼキシ、インブトキシ、ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘキシルオキシ、オクチ
ルオキシ、ドデシルオキシなど；アルキルチオ基として
は、たとえば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−７’口ピ
ルチオ、イソブチルチオ、イソブチルチオ、ｔａｒｔ、
−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘノチル
チオ、オクチルチオ、ドデシルチ方など；アリールチオ
基としては、たとえば、フェニルチオ、ナフチルチオな
ど；アルカンスルフィニル基とり、テハ、り、！：えば
、メタンスルフィニル、エタンスルフィニル、１−メチ
ルエタンスルフィニル、１．１−ジメチルエタンスルフ
ィニルナト；アレーンスルフィニル基としては、り、！
：エハ、ベンゼンスルフィニル、ナフタレンスルフィニ
ルナト；アルカンスルホニル基トシては、たとえば、メ
タンスルホニル、エタンスルホニル、ｌ−メチルエタン
スルホニル、１．１−ジメチルエタンスルホニルナト；
アレーンスルホニル基としては、たとえば、ベンゼンス
ルホニル、ナフタレンスルホニルナト；アルカンスルホ
ニルオキシ基としては、タトえば、メタンスルホニルオ
キシ、エタンスルホニルオキシ、１−メチルエタンスル
ホニルオキシ、１．１−ジメチルエタンスルホニルオキ
シなト；アレーンスルホニルオキシ基トしては、たとえ
ば、ベンゼンスルホニルオキシ、ナフタレンスルホニル
オキシなト；ゾアルコキシホスフイニルオキシ基として
は、たとえば、ジメトキシホスフィニルオキシ、シェド
キシホスフィニルオキシ、ゾゾロ？キシホスフィニルオ
キシ、ゾプトキシホスフイニルオキシなど；シアリール
オキシホスフィニルオキシ基としては、たとえば、ジフ
ェノキシホスフィニルオキシなどが挙げられる。

上記したアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ア
ルカンスルフィニル、アレーンスルフィニル、アルカン
スルホニル−アレーンスルホニル、アルカンスルホニル
オキシ、アレーンスルホニルオキシ、ジアルコキシホス
フィニルオキシおよびシアリールオキシホスフィニルオ
キシ基は、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子
、ヨウ素原子などのハロゲン原子；ニトロ基；メチル、
エチル、ｎ−ゾロぎル、イソゾロビル、ｎ−ブチル、イ
ンブチル、　　ａａｃ、−ブチル、ｔａｒｔ、−ブチル
などの低級アルキル基；メトキシ、エトキシ、ｎ−グロ
ボキシ、インｆ７１ロ？キシ−ブトキシ、イソブトキシ
、ｓｅｅ、−ブトキシ、ｔｅｒｔ、−ブトキシなどの低
級アルコキシ基などから選ばれる一つ以上の置喚基でｌ
ｉ［されていてもよい。

また、Ｒ２およびＢ１１におけるアミノ基が保護されて
いてもよい３−アミノ−１−ピロリゾニル基およびイミ
ノ基が保護されていてもよいｌ−ビペラゾニル基におけ
るアミノ基およびイミノ基の保護基としては、通常当該
分野で使用されるものが挙げられ、たとえば、ホルミル
、アセチル、エトキシカルボニル、ペンシルオキシカル
ボニル、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどの特開昭
５９−８０６６５号公報などに記載された通常のアミノ
基およびイミノ基の保護基が挙げられる。

一般式（１）のＮ、Ｎ−ゾ置換アルムアミドの・アセタ
ール類としては、通常知られているＮ、Ｎ−ジ置換ホル
ムアミドのアセタールが挙げられ、たとえば、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドジエチルアセタール、Ｎ、Ｎ−ゾメ
チルホルムアミドゾデロピルアセタール、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドジプチルアセタール、Ｎ、Ｎ−ゾメチ
ルホルムアミドゾネオペンチルアセタール、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ、Ｎ−ゾゾ
ロビルホルムアミドゾメチルアセタール、Ｎ、Ｎ−ジプ
チルホルムアミドジメチルアセタールなどのＮ、Ｎ−シ
アルキルホルムアミドシアルキルアセタール類；Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミドジシクロへキシルアセタールな
どのＮ、Ｎ−ジアルキルホルムアミドジシクロアルキル
アセタール類；２−ジメチルアミノ−１，３−ゾオキソ
ラン、２−ジメチルアミノ−テトラメチル−１，３−ジ
オキソラン、２−ジメチルアミン−１，３−ゾオキ・サ
ンなどのＮ、Ｎ−シアルキルホルムアミド環状アセター
ル類；Ｎ−ジメトキシメチル−ピロリジン、Ｎ−ジメト
キシメチル−モルホリン、Ｎ−ジメトキシメチル−ピペ
リジンナトのＮ−ホルミル複素環のシアルキルアセター
ル類などが挙げられる。

また、一般式（１）、（ｌＩ）、（Ｂ［ａ）および（ｒ
ｒ）の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基
などの塩基性基またはカルボキシル基、ヒドロキシル基
などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性
基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、
硫酸などの鉱酸との塩：シュウ酸、クエン酸、トリフル
オロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン
酸、ｐ　　）ルエンスルポン＆、ナフタレンスルホン酸
などのスルホン酸トの塩ヲ、酸性基における塩としては
、たとえば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属
との塩；マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類
金属との塩；アンモニウム塩；デロヵイン、ゾペンゾル
アミン、Ｎ−ベンゾルーβ−フェネチルアミン、■−エ
フ、エナミン、Ｎ。

Ｎ−ゾペンゾルエチレンゾアミン、トリエチルアミン、
ビリシン、Ｎ、Ｎ−ゾメチ゛ルアニリン、Ｎ−メチルピ
ペリシン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジ
シクロヘキシルアミンなど−の含窒素有機塩基との塩を
挙げることができる。また一般式（Ｉ［ｂ）の化合物の
塩としては、一般式（＋）、（船、（厘ａ）および（ｒ
ｒ）の化合物において説明した酸性基における塩と同様
のものが挙げられる。

本発明を実施するには、一般式（Ｉ）の化合物またはそ
の塩と一般式（１）の化合物とを、溶媒の存在下または
不存在下に反応させる。

溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定さ
れないが、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素類：塩化メチレン、クロロホルム、
ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジメチ
ルエーテルなどのエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル
などのエステル類；アセトン、メチルエチルケトンなど
のケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；メタノ
ール、エタノールナトのアルコール類；Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスル
ホキシド類；ぎリシンなどが挙げられ、これらは単独で
もまた２種以上を混合して使用してもよい。

一般式（ｉ）のＮ、Ｎ−ジ置換ホルムアミドのアセター
ル類の使用量は、一般式（１）の化合物またはその塩に
対して等モル以上であればよいが、これを過剰に使用し
て溶媒を兼ねさせることもできる。まだ、反応系に無水
酢酸などの酸無水物を添加することにより、反応が円滑
に進行する場合がある。この場合の酸無水物の添加量は
、一般式（■）の化合物またはその塩に対し等モル以上
、特に１．０〜５．０倍モルが好ましい。反応は通常０
〜１５０℃の温度で５分〜３０時間行えば終了する。ま
た、一般式（夏）のＮ、Ｎ−ジ置換ホルムアミドのアセ
タールは反応系内で調製することもできる。

このようにするとき、その反応の中間に前記の一般式（
＋Ｖ）で表わされる中間化合物またはその塩が生成する
。これらは常法によって単離することもできるが、更に
反応を進行させて一般式（Ｉ）の化合物またはその塩に
誘導することもできる。中間化合物（ｍまたはその塩を
単離した場合には、とれを酸の存在下まだは不存在下に
閉環反応に付せば一般式（船の化合物またはその塩が櫓
られる。この閉環反応に使用される溶媒としては、反応
に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、たとえば
、上記した反応で使用される溶媒と同様のものの他に、
ギ酸、酢酸などの脂肪酸類；水などが挙げられ、これら
は単独または２種以上を混合して使用することができる
。所望によって使用される酸としては、たとえば、塩酸
、臭化水素酸、硫酸などの鉱酸；シュウ酸、トリフルオ
ロ酢酸などの有機カルボン酸；メタンスルホン酸、ｐ　
　）ルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのス
ルホン酸などが挙げられ、これらは一般式（ｆｆ）の化
合物またはその塩に対して通常等モル以上使用される。

本反応は通常０〜１５０℃で５分〜３０時間に一般式（
■）で表わされる化合物のカルホキて行われる。

、このようにして得られる一般式（船の化合物は、所望
に応じて、公知の保護基の脱離反応、塩形成反応又はエ
ステル化反応に付すことによりそれぞれ対応する化合物
に誘導することができる。

本発明方法の出発原料である一般式（１）の化合物また
はその塩は、たとえば次の反応式で示される方法によっ
て製造される。製造ルート中つぎの一般式（Ｖ！Ｉ）で
表わされる化合物、そのカルボキシル基における反応性
誘導体およびそれらの塩は、一般式（りで表わされる化
合物の重要な中間体である。

〔式中、Ｂｌ　、　Ｂ２およびＸは前記と同じ意味を有
する。〕シル基における反応性誘導体としては、後述す
る一般式（■ａ）、（■ｂ）、（■Ｃ）および（■ｄ）
で表わされる化合物のカルボキシル基における反応性誘
導体と同様のものが挙げられる。

また、一般式（■）で表わされる化合物の塩としては、
一般式（＋）、（船および（ｒｒ）で表わされる化合物
の塩において説明したと同様の塩が挙げられる。

゛を下余白 一般式（Ｉａ）、（Ｉｅ）、（ｖ）、（ＶＩ）、（■ａ
）、（■ｂ）、（■Ｃ）、（■ｄ）および（■ｅ）の化
合物の塩としては、一般式（＋）、（ｍ）、（１！Ｉａ
）および（■）の化合物において説明したものと同様な
ものが挙げられ、また一般式（ｆｆ）の化合物の塩とし
−Ｃｍ、一般式（■）、（ＩＩｌ）、（Ｉｌｌａ）オよ
び（＋Ｖ）ノ化合物において説明した塩基性基における
塩と同様なものが挙げられる。また一般式（■）の化合
物の塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウムなど
のアルカリ金属塩；マグネシウムなどのアルカリ土類金
属塩；エトキシマグネシウム塩などが挙げられる。

以下、各工程について詳述する。

（１）　　一般式（■ａ）の化合物またはその塩は、英
国特許第１４０９９８７号に記載の方法に準じて製造さ
れる一般式（ｖ）の化合物またはその塩を、プレタン・
ド・う・ソシエテ・シミク・ドウ・フランス（Ｂｕｌｌ
、Ｓｏｅ、Ｃｈｌｍ、Ｆｒ、）第１１６５〜１１６９頁
（１９７５）に記載の方法に準じて製造される一般式（
ｖＩ）の化合物またはその塩と反応させることによって
製造することができる。

（２）一般式（、Ｉ　ａ　）または（Ｉｓ）の化合物も
しくはそれらの塩または一般式（Ｉｂ）　、（Ｉｅ）も
しくは（Ｉｄ）で表わされる化合物は、それぞれ一般式
（■ａ）、（■・）、（■ｂ）、（■Ｃ）または（■ｄ
）の化合物もしくはそれらの塩を自体公知の方法でカル
ボキシル基における反応性誘導体、たとえば、酸クロリ
ド、酸プロミドなどの酸ハログニド；酸無水物；炭酸モ
ノエチルエステルなどの炭酸モノアルキルエステルとの
混合酸無水物；ジニトロフェニルエステル、シアンメチ
ルエステル、スクシンイミドエステルなどの活性エステ
ル；イミダプールなどの活性酸アミドなどに変換した後
、一般式（■）の化合物またはその塩を反応させ、つい
で、脱カルダキシル化することによって得ることができ
る。この反応に使用できる溶媒としては、反応に不活性
な溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、メタノ
ール、エタノ−ｋ、イソｆロピルアルコールｆｒ、ト（
Ｄアルコール類：ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化
水素類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン
などの）・ログン化炭化水素類；”ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ア
セトニトリルなどのニトリル類；Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類などが挙げられ、これらの溶媒を２種以上混合して使
用してもよい。まだ、一般式（■）の化合物またはその
塩の使用量は、一般式（■＆）、（■ｂ）、（■Ｃ）、
（■ｄ）または（■・）の化合物もしくはそれらの塩に
対して等モル以上、好ましくは１．０〜２．５倍モルで
ある。

この反応は通常−５０〜１００℃、好ましくは一２０〜
７０℃で、５分〜３０時間実施すればよい。

（３）アルキル化 一般式（■ｂ）の化合物もしくはその垣または一般式（
Ｉｂ）の化合物はそれぞれ一般式（■＆）または（［ａ
）の化合物もしくはそれらの塩に脱酸剤の存在下または
不存在下、アルキル化剤を反応させることによって得る
ことができる。

この反応に使用できる溶媒としては、反応に不活性な溶
媒であれば特に限定されないが、たとえば、水；メタノ
ール、エタノール、イ”／−ｆロビルアルコールなどの
アルコール類：ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサンなどのエーテル類；アセトン、メチルエチ
ルケトンなどのケトン類；酢酸メチル、酢酸エチルなど
のエステル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水
素類：塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭
化水素類；Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ゾ
メチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキ
シドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶
媒を２種以上混合して使用してもよい。アルキル化剤と
しテハ、たとえば、ジアゾメタン、ジアゾエタンなどの
シアシアルカン；硫酸ジメチル、硫酸ジエチルなどの硫
酸シアルキル；ヨウ化メチル、臭化メチル、臭化エチル
などのハロゲン化アルキルなどが挙げられる。

アルキル化剤として硫酸シアルキルまたはハロゲン化ア
ルキルを使用する場合は、脱酸剤として水酸化アルカリ
、炭酸アルカリなどの無機塩基、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、ビリシンなどのアミン類を使用しても
よい。アルキル化剤である硫酸シアルキルまたはハロゲ
ン化アルキルおよび所望によって使用する脱酸剤の使用
量は、一般式（■ａ）または（Ｉａ）の化合物もしくは
それらの塩に対してそれぞれ等モル以上、好ましくは１
．０〜２．０倍モルである。この場合、反応は通常０〜
５０℃で、５分〜３０時間実施すればよい。

また、アルキル化剤としてシアシアルカンを使用する場
合、その使用量は一般式（■ａ）または（Ｉｍ）の化合
物もしくはそれらの塩に対して等モル以上、好ましくは
１．０〜１．５倍モルである。この場合、反応は通常０
〜５０”Ｃ１好ましくは０〜２５℃で、５分〜３０時間
実施すればよい。

（４）一般式（■Ｃ）の化合物またはその塩は、一般式
（■ａ）の化合物またはその塩をハロゲン化またはスル
ホニル化することによって得ることができる。また、一
般式（Ｔｃ’）の化合物は、一般式（■１）の化合物ま
たはその塩をスルホニル化することによって得ることが
できる。

（１）ハロゲン化 一般式（■Ｃ）の化合物またはその塩のうち、Ｒ８がハ
ロゲン原子である化合物またはその塩は一般式（■ａ）
の化合物またはその塩にハロゲン化剤を反応させること
によって得ることができる。本反応を溶媒中で行う場合
、溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定
されないが、具体的には、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどの芳香族炭化水素類：塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類：Ｎ、
Ｎ−ゾメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ゾメチルアセトア
ミドなどのアミド類などが挙げられ、これらの溶媒を２
１１以上混合して使用してもよい。

ハロゲン化剤としては、たとえば、オキシ塩化リン、オ
キシ臭化リン、五塩化リン、五臭化リン、三塩化リン、
塩化チオニル、ホスゲンなどが挙げられ、これらの試剤
を２種若しくはそれ以上混合して使用してもよく、これ
らのハロゲン化剤は溶媒として用いてもよい。

ハロゲン化剤の使用量は、一般式（■ａ）の化合物また
はその塩に対して等モル以上である。

本反応は通常０〜１５０℃、好ましくは５０〜１１Ｏ℃
で、３０分〜３０時間実施すればよい。

（ｉ）スルホニル化 一般式（■Ｃ）の化合物またはその塩のうち、ＦＬ８が
情換基を有していてもよいアルカンスルホニルオキシま
たはアレーンスルホニルオキシ基である化合物もしくは
その塩または一般式（Ｉｃ’）の化合物は、それぞれ一
般式（■ａ）または（Ｉｍ）の化合物もしくはそれらの
塩に、脱酸剤の存在下または不存在下、スルホニル化剤
を反応させることによって得ることができる。

この反応に使用できる溶媒としては、反応に不活性な溶
媒であれば特に限定されないが、７’ｃ、！：、ｔｔｆ
、水；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素類；ジオキサン、テトテヒドロフラン、アニソール
、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテ
ル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンな
どのハロゲン化炭化水素類；アセトン、メチルエチルケ
トンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類
；Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
セトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなど
のスルホキクド類；ヘキサメチルホスホルアミド；ピリ
シンなどが挙げられ、これらの溶媒ｔｌ−２種以上混合
して使用することもできる。スルホニル北岸Ｊとしては
、たとえば、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロ
メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニに／＊　リ
）’、１−メチルエタンスルホニルクロリド、１１１−
ゾメチルエタンスルホニルクロリト、ベンゼンスルホニ
ルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、ニトロベン
ゼンスルホニルクロリド、クロロベンゼンスルホニルク
ロ！Ｊ）％２＃５−ゾクロロベンゼンスルホニルクロリ
ド、２．３．４−トリクｆｆロベンゼンスルホニルクロ
リ）’％２，４．５−　）　ＩＪ　クロロベンゼンスル
ホニルクロリド、２．４．６−１Ｌ％チルベンゼンスル
ホニルクロリド、２．４．６−）リインノロビルベンゼ
ンスルホニルクロリド、ナフタレンスルホニルクロリド
ナトのアルカンスルホニルオキシニ）’−！ｉ−ｉアレ
ーンスルホニルハログニト；メタンスルホン酸無水物、
トルエンスルホン酸無水物などのアルカンスルホン酸無
水物またはアレーンスルホン酸無水物が挙げられる。ま
た、脱酸剤としては、たとえば、トリエチルアミン、ジ
イソノロビルエチルアミン、１．８−ジアザビシクロ−
（５，４，０）−ウンデセー７−エン（ＤＢυ）、ピリ
シン、カリウム　ｔ・ｒｔ−ブトキシド、水酸化アルカ
リ、炭酸アルカリなどの有機または無機塩基が挙げられ
る。

スルホニル化剤および所望によって使用する脱酸剤の使
用量は、一般式（■ａ）または（Ｉｍ）の化合物もしく
はそれらの塩に対してそれぞれ等モル以上、好ましくは
１．０〜２．０倍モルである。この反応は通常゛０〜１
５０℃、好ましくは０〜５０℃で、５分〜３０時間実施
すればよい。

（５）チオール化 一般式（■ｄ）の化合物もしくはその塩または一般式（
ｔｄ）の化合物は、それぞれ一般式（■Ｃ）の化合物も
しくはその塩または一般式（Ｉｃ）の化合物に脱酸剤の
存在下または不存在下、たとえば、メタンチオール、エ
タンチオール、ｎ−７’口、９ンチオール、１−メチル
エタンチオール、イソブタンチオール、ｌ、１−ジメチ
ルエタンチオール、ペンタンチオール、ヘキサンチオー
ル、ヘキサンチオール、オクタンチオール、ドデカンチ
オール、チオフェノール、ナフタレンチオールなどのチ
オール類またはその塩を反応させることによって得るこ
とができる。チオール類の塩としては、たとえば、一般
式（■）、（Ｉ）、（ＩＩ畠）藪ト先ｄ虱および（ｒｙ
）の化合物において説明したような酸性基における塩が
挙げられる。この反応に使用できる溶媒としては、反応
に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、たとえば
、ベンゼン、トルエン、キジレンガどの芳香族炭化水素
類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジ
エチレングリコールジエチルエーテルなどのエーテル類
；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンナトの
ハロダン化炭化水１類；Ｎ、Ｎ−ゾメチルホルムアミド
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメ
チルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ
、これらの溶媒を２穐以上混合して使用してもよい。脱
酸剤としては、たとえば、水酸化アルカリ、炭酸アルカ
リなどの無機塩基、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ピリシン、Ｎ−メチルピペリシ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ルチジン、コリシンなどの
有機塩基が挙げられる。チオール類またはその塩および
所望によって使用する脱酸剤の使用量は、一般式（■Ｃ
）の化合物もしくはその塩または一般式（ｒｅ）の化合
物に対してそれぞれ等モル以上、好ましくは１．０〜２
．０倍モルである。この反応は通常０〜１５０℃、好ま
しくは０〜７０℃で、５分〜３０時間実施すればよい。

（６）　　一般式（■ｅ）または（１＠）の化合物もし
くはそれらの塩は、それぞれ一般式（■Ｃ）の化合物も
しくはその塩または一般式（Ｉｃ）の化合物に脱酸剤の
存在下または不存在下、一般式（ｌのアミン類またはそ
の塩を反応させることによって得ることができる。

本反応を溶媒中で行う場合、溶媒としては、反応に不活
性な溶媒であれば特に限定されないが、具体的には、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；
メタノール、エタノール、ｎ−グロノＱノール、イソプ
ロピルアルコール、ｎ−ブタノール、インブタノール、
ｔ＠ｒｔ、−ブチルアルコ−ルナトノアルコール類；ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ソエチレ
ングリコールゾエチルｘ　−チルなどのエーテル類；ア
セトン、メチルエチルケトンなどのケトイ類；ニトロメ
タン、ニトロエタンなどのニトロアルカン類；酢酸メチ
ル、酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなど
のニトリル類；塩化メチレン、クロロホルム、ソクロロ
エタンナトノハログン化炭化水素類；Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのア
ミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類な
どが挙げられ、これらの溶媒を２種以上混合して使用し
てもよい。また、脱酸剤としては、具体的には、上記し
たスルホニル化の項で挙げたと同様の無機または有機塩
基が挙げられる。

一般式（［）のアミン類またはその塩の使用量は、脱酸
剤を用いない場合、一般式（■Ｃ）の化合物もしくはそ
の塩または一般式（ｒｅ）の化合物に対して、好ましく
は２．０〜５．０倍モルであるが、脱酸剤を適宜使用す
ることによって一般式（Ｗ）のアミン類またはその塩の
使用量を減らすことができる。本反応は通常０〜１５０
℃、好ましくは０〜１００℃で、５分〜３０時間実施す
ればよい。

（７）リン酸化およびアシド化 一般式（Ｉｆ）または（Ｉｇ）の化合物は、一般式（Ｉ
ｍ）の化合物またはその塩に脱酸剤の存在下または不存
在下、それぞれリン酸化剤またはアシド化剤を反応させ
ることによって得ることができる。これらの反応に使用
できる溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に
限定されないが、具体的には、上記のスルホニル化で使
用した溶媒と同様のものが挙げられる。リン酸化剤とし
ては、たとえば、ジメチルリン酸りロリド、ジエチルリ
ン酸りロリド、ゾグロピルリン酸クロリド、シブチルリ
ン酸クロリドなどのシアルキルリン酸ノーログニドまた
はジフェニルリン酸りロリドなどのシアリールリン酸ハ
ログニドなどが挙げられる。また、アシド化剤としては
、たとえば、ジエチルリン酸アジドなどのシアルキルリ
ン酸アシドまたはジフェニルリン酸アジドなどのシアリ
ールリン酸アシドなどが挙げられる。

また、これらの反応において、使用できる脱酸剤として
は、具体的には、上記したスルホニル化で使用した脱酸
剤と同様のものが挙げられる。

リン酸化におけるリン酸化剤および所望によって使用す
る脱酸剤の使用量は、一般式（Ｉａ）の化合物またはそ
の塩に対してそれぞれ等モル以上、好ましくは１．０〜
１．５倍モルである。この反応（リン酸化）は通常０〜
１５０℃、好ましくは０〜５０℃で、５分〜３０時間実
施すればよい。

また、アシド化におけるアシド化剤および所望によって
使用する脱酸剤の使用量は、一般式（Ｔａ）の化合物ま
たはその塩に対してそれぞれ等モル以上、好ましくは１
．０〜３．０倍モルである。この反応（アシド化）は通
常０〜１５０℃、好ましくは１５〜１００℃で、５分〜
３０時間実施すればよい。

（８）酸化 一般式（Ｉｈ）の化合物は、一般式（Ｉａ）の化合物に
酸化剤を反応させることによって得ることができる。こ
の反応で使用できる溶媒としては、反応に不活性な溶媒
であれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭
化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのエーテル類；ギ酸、酢酸などの脂肪酸類
；水などが挙げられ、これらの溶媒を２種以上混合して
使用してもよい。酸化剤としては、たとえば、過ギ酸、
過酢酸、過安息香酸、ａ＋−クロロ過安息香酸などの有
機過酸類、過酸化水素、過ヨウ素酸、メタ過ヨウ素酸ナ
トリウム、メタ過ヨウ素酸カリウム、過マンガン酸カリ
ウム、オゾンなどが挙げられる。一般式（Ｉｈ）の化合
物のうち、Ｂ１１が置換基を有していてもよいアルカ／
スルフイニルマタハアレーンスルフイニル基である化合
物（スルホキシド）を得るために好ましい酸化剤として
は、有機過酸類、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、メタ過ヨ
ウ素酸カリウムなどが挙げられ、その使用量は、一般式
（Ｉｄ）の化合物に対して１．０〜１．２倍モルである
。また、一般式（Ｉｈ）の化合物のうち、几１１が置換
基を有していてもよいアルカンスルホニルまたはアレー
ンスルホニル基である化合物（スルホン）を得るために
好ましい酸化剤としては、有機過酸類、過酸化水素など
が挙げられ、その使用量は、一般式（Ｉａ）の化合物に
対して２．０〜２．５倍モルである。さらに、一般式（
ｌｈ）の化合物のうち、スルホキシドである化合物は、
必要に志じてさらに酸化してスルホンである化合物に誘
導することができる。これらの反応は通常０〜１００℃
、好ましくは０〜３０℃で、５分〜３０時間実施すれば
よい。

以上説明した一般式（■ａ）、（■ｂ）、（■Ｃ）、（
■ｄ）、（■ｅ）および（Ｉｓ）の化合物もしくはそれ
らの塩が保穫基を有する場合、所望によ抄、公知方法に
より保護基の脱離反応を行い、それぞれ対応する遊離の
化合物に誘導することができる。さらに、これらの一般
式（■ａ）、（■ｂ）、（■Ｃ）、（■ｄ）、（む）お
よび（■・）の化合物が遊離の化合物である場合は、所
望によ炒、自体公知の塩形成反応またはエステル化反応
に付してそれぞれ対応する化合物の塩またはエステルに
誘導することができる。

さらにまた、一般式（■ａ）、（■ｂ）、（■Ｃ〕、（
■ｄ）、（■・）および（■＠）の化合物が保護基を有
する場合、所望に応じて、自体公知の塩形成反応に付し
て、それぞれ対応する化合物の塩に誘導することができ
る。

以上説明したそれぞれの反応によって得られる化合物は
常法によって単離または分離することができ、また単離
または分離することなくつぎの反応に使用することもで
きる。

このようにして得られる一般式（Ｉ）の化合物のうち、
ａ２がＲ２ｂである化合物〔一般式（ｍｂ）の化合物〕
またはその塩は、たとえば、つぎに示すルートによって
Ｒ〒が空２１である化合物〔一般式（■＆）の化合物〕
またはその塩に誘導することができる。

（Ｗｂ）またはその塩　　　　　　　　　　　　　（１
＆）−またけその塩上述した工程において、Ｒ２ｂがヒ
ドロキシル基または置換基を有していてもよいアルコキ
シ基の場合、たとえば　Ｂ２ｂが置換基を有していても
よいアルカンスルホニルオキシ本シ＜ハアレーンスルホ
ニルオキシ基またはハロゲン原子である化合物に変換し
た後、一般式（Ｉ［）の化合物またはその塩を反応させ
ることによって、一般式（Ｉｍ）の化合物またはその塩
に誘導することができる。またＲ２ｂが置換基を有して
いてもよいアルキルチオまたはアリールチオ基の場合、
たとえば、一般式ＣＩりの化合物またはその塩を反応さ
せるか、あるいは酸化反応に付して対応するスルホキシ
ドまたはスルホンである化合物に誘導した後、一般式（
２）の化合物またはその塩を反応させることによって、
一般式（ｌｌｌａ）の化合物またはその塩に誘導するこ
とができる。

上述した一般式（ｆｆｉｂ）の化合物またはその塩より
一般式（頂＆）の化合物またはその塩を得る工程におい
て　Ｂｚｂとしてはかさ高いアレーンスルホニルオキシ
基、とりわけオキシスルホニル基が結合したアリール基
の炭素原子に隣接した少なくとも一つ以上の炭素原子が
前述した置換基で置換されたアレーンスルホニルオキシ
基である場合が好ましい。

また、一般式（Ｉ）の原料化合物は、たとえば、ヘミツ
シエ・ベリヒテ（Ｃｈｅｗ、Ｂ＠ｒ、　）　１０１　。

第４１〜５０頁（１９６８）に記載の方法に準じて製造
することができる。

以下余白 〔実施例〕 次に実施例を挙げて説明する。

実施例１ ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ１−５
−フルオロ−６−ヒドロキシニコチノイル〕酢酸エチル
エステル２００ｒｎ９ｔ）ルエン４ｒ！Ｌｔに懸濁させ
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジネオペンチルアセタ
ール２００〜を加え、室温で４時間反応させた後、析出
結晶を戸数する。得られる結晶にエタノール５−および
水５ｒＩＬｔを加え、２Ｎ−塩酸でｐＨ１，０に調整し
た後、析出結晶ｔｌ−戸取才数ば、融点２４４〜２４８
℃を示す１−　（２゜４−ジフルオロフェニル１−６−
フルオロ−１゜４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−オ
キンー１゜８−カッチリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステル１５５〜（収率７５．４チ）を得る。これをアセ
トン−メタノール（容量比１：１）混合溶媒で再結晶す
れば、融点２５０〜２５２℃を示す結晶を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃｒｎ−’　：　Ｗｃｗｏ１７２０ＮＭ
Ｒ（ＴＦＡ−ｄ、）δ値。

１．５１　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝＝７Ｈｚｌ、　４．７０
　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ−７Ｈｚｌ。

７．００〜８．１０　（３Ｈ，ｍ）、　８．３０　（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ　ｌ。

９．１１　（ＩＨ，！１１ 同様にして、つぎの化合物を得る。

ｏ６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１１
４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−１，８−
す７チリジンー３−カルボン酸エチルエステル 収率；７λ８チ 融点；２５２〜２５３℃（再結溶媒；アセトン：メタノ
ール＝１：１（容量比）） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃｒｎ−’　；　νｃ＝０　１７３０（
５１ｈ）、　１７０ＯＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄ、　ｌδ値； １．５０　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ　ｌ、　４．６４
　（２Ｈ，（１，Ｊ−７Ｈｚ　＋。

７．１５〜７．８４　（４Ｈ，ｍｌ　、　８．２０　（
ＬＨ，ｄ、　Ｊ　−９Ｈｚ　）。

９．０２　（ＩＨ，ｓ　） 実施例２ ２−［：６−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル
）−２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−
フルオロニコチノイル〕酢酸エチルエステル２００ｍｇ
をベンゼン２プに懸濁させ　Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１０１１
ｇを加えた後、加熱還流下で７時間反応させる。ついで
、析出結晶ｔｌ−Ｆ取し、ジエチルエーテル２　ｍｌで
洗浄すれば、融点２３３〜２３６℃を示す７−（３−ア
セチルアミノ−１−ピロリジニル）−１−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１゜８−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチルエステル１８０η（収率８＆１％）を得る。これ
をアセトン−メタノール（容量比１：１）混合溶媒で再
結晶すれば、融点２３４〜２３６℃を示す結晶を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、ｌδ値； １．３３　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ　）　。

８．１０　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ　ｌ、　８．３１
　（ＩＨ，ｓ　１同様にして、つぎの化合物を得る。

０７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−１−（２
，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステル 収率、　８４．２％ 融点：２１９〜２２０℃（再結溶媒；アセトン） 実施例３ ＋ｌ）　　２−（２−（２，４−ジフルオロフェニルア
ミン）−５−フルオロ−６−（２，４，６−トリメチル
ベンゼンスルホニルオキシ）ニコチノイル〕酢酸エチル
エステル３００　ＩＱを塩化メチレン６ｄに溶解させ、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１３
５■および無水酢酸１１５ダを添加した後、室温で３０
分間反応させる。ついで、反応液に２Ｎ−塩酸０．３１
　Ｉｌｌおよびエタノール３　ｍｌを加え、室温で１時
間反応させた後、塩化メチレン６Ｎおよび水６Ｎを加え
、有機層を分取し、飽和食塩水６ｍｌで洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られる結晶性物質にジインプロピルエーテル２−
を加えて結晶を戸数すれば、融点１７０〜１７３’Ｃヲ
示ｆ　１−　（２、４−ジフルオロフェニル）−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２、４
、６−トＩＪメチルベンゼンスルホニルオギシ）−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル２６
０〜（収率８５．１％）ヲ得る。これをクロロホルムで
再結晶すれば、融点１７４〜１７７℃を示す結晶を得る
。

ＩＲ（ＫＢｒ）錆−’　；　’（−ｇ　　１７４０．１
７００　（ｓｈ）Ｎ凧（ＣＤＣ１，）δ値； １．３５　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ　ｌ、　′；Ｌ３
５　（３Ｈ，ｓ　ｌ、　２．．４６　（６１４゜ｓ　）
、　’４．３４　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ−７Ｈｚ　ｌ、　６
．６２〜７．５７　（ｓＨ，ｍ）　。

８．４１　（ＩＨ，ｓ　）、　８．４７　（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ　−８Ｈｚ　）同様にして、表−２に示す化合物を
得る。

（２）上記け）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチ
ルアセタールの代わシに、つぎの表−３に挙げ九Ｎ、Ｎ
−ジ置換ホルムアミドのアセタールを用いて（１）と同
様に反応させ、表−３の結果を得る。

表−３ 実施例４ （１）トルエン４ｒｎｌに（Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド−硫酸ジメチル）錯化合物５４０　ｍ９を加え、０
℃でナトリウムメトキシド８５■を添加した後、０〜１
０℃で１時間反応させる。ついで、２−〔２−（２，４
−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−メ
ドキシニコチノイル〕酢酸エチルエステル２００■を添
加した後、加熱還流下で１．５時間反応させる。反応液
を酢酸エチル８−および水８−の混合液に加え、有機層
を分取し、飽和食塩水５ｄで洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られ
る結晶性物質にジエチルエーテル１ｒｎｌを加えて結晶
を戸数すれば、１−（２，４−ジフルオロフェニル１−
６−フルオロ−１−９４−ジヒドロ−７−メドキシー４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ルエステル１７０ｒｎ９（ＩｆＳ１８　Ｚ８　％　）を
得る。この化合物の物性は、実施例３の（１）で得られ
たものと一致した。

（２）上記（１）の（Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアーミド
ー硫酸ジメチル）錯体の代わりに、（Ｎ−ホルミルピロ
リジン−硫酸ジメチル）錯体を用いて（１）と同様に反
応をさせて、表−４の結果を得る。

表−４ Ｆ　　　　　　　　　　　　　　　　Ｆ実施例５ 塩化メチレン６ｍｌに（Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
−硫酸ジメチル）錯化合物３３５ｍ１ｉｌを加え、０℃
でナトリウムメトキシド６５ｍｇ１添加した後、０〜１
０℃で１時間反応させる。ついで、２−〔２−（２，４
−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−（
２，４，６−）リメチルベンゼンスルホニルオキシ）ニ
コチノイル〕酢酸エチルエステル３００〜および無水酢
酸１１５■を添加し、室温で２時間反応させた後、２Ｎ
−塩酸０、３１　Ｆｎｌおよびエタノール３ｒｎｌを加
え、室温テ１．５時間反応させる。反応液を塩化メチレ
ン５　ｒｎｌおよび水５　ｒｕｌの混合液に加え、有機
層を分取し、飽和食塩水６Ｎで洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れる結晶性物質にジイソプロピルエーテル２ｉ１加ｔて
結晶を戸数すれは、１−（２，４−ジフルオロフェニル
）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（２，４，６−）リメチルベンゼンスルホニルオキシ
ｌ−１，８−カッチリシン−３−カルボン酸エチルエス
テル２４５！ｎｇ（収率８０．２％）を得る。

この化合物の物性は、実施例３の（１）で得られたもの
と一致した。

実施例６ ２−（：６−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−２−
（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ
ニコチノイル〕酢酸エチルエステル２００〜をトルエン
４ｒｎｌに懸濁させ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジ
メチルアセタール１７０１１１９を添加した後、加熱還
流下で７時間反応させる。

ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られる残留物にジエ
チルエーテル１−を加えて結晶を戸数すｎば、融点１３
６〜１３８℃を示す１−（２，４−ジフルオロフェニル
ｌ−７−（３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチレンイミ
ノ）−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−す７チリジンー３−カル
ボン酸エチルエステル１９５■（収率８４．５％）を得
る。

これをエタノールで再結晶すれば、融点１３７〜１３９
℃を示す結晶を得る。

ＩＲ（ＫＢｒｌｃｒｒｌ−’　；　’ｃ　＝０　１７３
０．１６９ＯＮＭＲ（ＣＤＣｌ、　ｌδ値； １．３８　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　−７Ｈｚ　ｌ、　１．６
５〜２．．１５　（２Ｈ，ｍｌ　、　′２．．８５（６
Ｈ，！　１．３．１０〜３．９５　（５Ｈ，ｍ）　、　
４．３４　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ−７Ｈｚ　）、　６．７５
〜７．７０　（４Ｈ，ｍ）　、　７．９２　（ＬＨ，ｄ
、　Ｊ−１３Ｈｚｌ　。

８．３０　（ＩＨ，ｓ　） 実施例７ トルエン４−に（Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド−硫酸
ジメチル）錯化合物２４５１ｎ９を加え、水冷下でナト
リウムメトキシド６６■を添加した後、室温で３０分間
反応させる。ついで、２−［：６一（３−アセチルアミ
ノ−１−ピロリジニル）−２−（２，４−ジフルオロフ
ェニルアミノ）−５−フルオロニコチノイル〕酢酸エチ
ルエステル２００■を加え、加熱還流下で５時間反応さ
せる。反応液ニクロロホルム２０ｄおよび水２０ｒＩＬ
ｌヲ加え、有機層を分取し、飽和食塩水２０ｄで洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られる残留物をカラムクロマトグラフィ
ー〔和光シリカゲルＣ−２００、溶出溶媒；クロロホル
ム：エタノール＝５０　：　１　（容を比１’１で精製
すれば、融点１８４〜１８６℃を示す２−（：６−（３
−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）−２−（２、４
−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオロニコチノ
イル］−３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）アクリル酸エ
チルエステル１９０ダ（収率８４．９チ）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒｌ側−’　：　ｌ／（−０１６８０，１６
３５（ｓｈ）ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ値８ １９１　（６Ｈ，ｓ　ｌ、　３．２５〜４．７０　（７
Ｈ，ｍ）　、　６．４５〜７．１０＋２Ｈ，ｍｌ、７゜
３８　（１）Ｌ　ｄ、　Ｊ−１４Ｈｚ）、　７．５３　
（ＩＨ，ｓ　）。

８．１０〜８．６５　（ＩＨ，ｍｌ　、　１１．６２　
（ＩＨ，ｂＢ　）実施例８ ２−（６−（３−アセチルアミノ−１−ビロリシ＝ｋ）
−２−（２、４−ジフルオロフェニルアミノ−５−フル
オロニコチノイル）−３−（Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノ）アクリル酸エチルエステル２００
ｍ９をエタノール４扉ｔに懸濁させ、ＩＮ−塩酸０．４
ｍ１ｉ加えた後、室温で５分間反応させる。

ついで、反応液にクロロホルム１０ｄおよび水１０−を
加え、有機層を分取し、水１０−および飽和食塩水１０
ｄで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られる結晶性物質にジエ
チルエーテル４Ｎを加えて結晶を戸数すれば、７−（３
−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）−１−（２，４
−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１＋　４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチルエステル１８０ｒｎ９（収率９８．６　％
　＋を得る。

この化合物の物性は、実施例２で得られたものと一致し
た。

実施例９ ７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリシン−３
−カルボン酸エチルエステル５００ηを６Ｎ−塩酸５Ｍ
に溶解させ、加熱還流下で４時間反応させる。ついで、
析出結晶を戸数し、水１ｒｎ！で洗浄すれば、融点２４
７〜２５０℃（分解）を示す、７−（３−アミノ−１−
ピロリジニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸の塩酸塩３９０ｍＩ
？（収率８４．０チ）を得る。これを濃塩酸−エタノー
ル（容量比１：３）混合溶媒で再結晶すれば、融点２４
７〜２５０℃（分解）を示す結晶を得る。

ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄ、　）δ値； ２．２３〜２．９５　（２Ｈ，ｍｌ、　３．３８〜４．
８３　（５Ｈ，ｍｌ。

６．９５〜７．９０　（３Ｈ，ｍ）　、　８．２２　（
ＬＨ，ｄ、　Ｊ−１１Ｈｚ　）。

９．１８（ＩＨ，ｓ） 同様にして、つぎの化合物を得る。

０ｌ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジ
ニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の塩酸
塩 融点；２４９〜２５２°Ｃ（分解）（再結溶媒；濃塩酸
：メタノール＝１　：　２　（容量比））Ｎ凧（ＴＦＡ
−ｄ、　）δ値８ ３．３３〜３．９２　（４Ｈ，ｍ）　、　３．９２〜４
．５０　（４Ｈ，ｍ）　、　　６．９０〜７．９０　（
３Ｈ，ｍｌ、　８．３０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１２Ｈｚ
Ｊ、　　９．１８（ＩＨ，３） 実施例１０ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−Ｃ３−（Ｎ
、Ｎ−ジメチルアミノメチレンイミノ）−１−ピロリジ
ニル〕−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ル１００■１６Ｎ−塩酸１　ｍｌに懸濁させ、加熱還流
下で２時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し
、得られる結晶性物質にエタノールｌ　ｍｌを加えて結
晶ｆｔＰ取すれば、７−（３−アミノ−１−ピロリジニ
ル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸の塩酸塩８５〜（収率９４．０
チ）を得る。

この化合物の物性は、実商例９で得られたものと一致し
た。

実施例１１ ２−（６−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニルｌ
−２−（２，４−ジフルオロフェニルアミ／　１−５−
フルオロニコｆ／イル）−３−（Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノ）アクリル酸エチルエステル２００
ｒｎ９をエタノール４Ｍに懸濁させ、６Ｎ−塩酸４ｍｌ
を加えた後、加熱還流下で３．５時間反応させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られる結晶性物質にエタ
ノール２Ｎを加えて結晶を戸数すれば、７−（３−アミ
ノ−１−ピロリジニル）−１−（２，４−ジフルオロフ
ェニル１−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ンー１．８−す７チリジンー３−カルボン酸の塩酸塩１
４５■（収率８５．４チ）ｔ−得る。

この化合物の物性は、実施例９で得られたものと一致し
た。

参考例１ ２−（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−アミジノ
〕酢酸メチルエステルの塩酸塩２３．０　Ｐを水９２ｍ
１および塩化メチレン９２ｄの混合液に溶解させ、２Ｎ
−水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１３，０に調整する。

有機層を分取し、水５０Ｍおよび飽和食塩水５０ｖＬｌ
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる
。この溶液に室温でヒドロキシメチレンフルオロ酢酸エ
チルエステルのナトリウム塩２７．１５４を加え、加熱
還流下で４時間反応させた後、減圧下に溶媒を留去する
。得られる残留物に水９２Ｍおよび酢酸エチル４６ｒｎ
ｌを順次加えて析出結晶を戸数し、水１８４ｍ１に懸濁
させる。６Ｎ−塩酸でｐＨ１，Ｏに調整した後、析出結
晶を戸数し、水４６ｄおよびイソプロピルアルコール４
６ｍ１で順次洗浄すれば、融点２２２〜２２３℃を示す
２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フル
オロ−６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル１５．
０５’　（収率５７．９％）を得る。これを酢酸エチル
で再結晶すれば、融点２２２〜２２３°Ｃを示す結晶を
得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｒＩＭ−’　；　ｖ、２−０　１７０
ＯＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄ、　）　　δ値； ４．０６　（３Ｈ，ｓ　ｌ、　６．７１〜７．６５　（
３Ｈ，ｍｌ、　８．１２　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−１１Ｈｚ） 同様にして、つき゛の化合物を得る。

０２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フ
ルオロ−６−ヒドロキシニコチン酸エチルエステル 融点；１７７〜１７８℃（再結溶媒；酢酸エチル） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｒｎ″″　”ｃ　−０１７ＱＱＮＭＲ
（ＴＦＡ−ｄ、　）δ値１ １．５２　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ　）、　４．５０
　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　−７Ｈｚ　ｌ。

６．８０〜７．６５　（３Ｈ，ｍｌ、　８．１５　（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ　−１１Ｈｚ　）０５−フルオロ−２−（
４−フルオロフェニルアミノ）−６−ヒドロキシニコチ
ン酸メチルエステル 融点：２２７〜２２８°Ｃ（再結溶媒；酢酸エチル） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　；　’ｅｘｏ　　１６９ＯＮ
ＭＲ（ＴＦＡ−ｄ、　）δ値； ４．０５　（３Ｉ（、ａ）、　６．８９〜７．５３　（
４Ｈ，ｍ）、　８．１１　（ＬＨ。

ｄ、Ｊ−１１Ｈｚ） 参考例２ ２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノｒ−５−フル
オロ−６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル３．０
０１ｉ”＆メタノール３０ｍ１に懸濁させ、室温で２Ｎ
−水酸化ナトリウム水溶液ｔａｉｍｌｖ加えた後、加熱
還流下で４時間反応させる。ついで、反応液を酢酸エチ
ル６０ｍ１および水６０ｍ１の混合液に加えて水層を分
取する。水層を６Ｎ−塩酸でｐＨ１，０に調整した後、
析出晶を戸数し、水１５Ｍおよびイソプロピルアルコー
ル１５ｍ１で順次洗浄すれば、融点２１３〜２１６℃を
示す２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−
フルオロ−６−ヒドロキシニコチン酸Ｚ６８７　（収率
９３．７％）を得る。これをアセトン−エタノール（容
量比１：１）混合溶媒で再結晶すれば、融点２１５〜２
１６℃を示す結晶を得る。

ＩＲ（ＫＢｒｌｃｎｔ−’　；　’ｃ、０１７０ＯＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ値。

６．６５〜７．５８　（２Ｈ，ｍ）、　７．８６　（Ｌ
Ｈ，ｄ、　Ｊ−１１Ｈｚ）、　８．１２〜８．６８　（
ＩＨ，ｍｌ、　１０．４９　（ＩＨ，ｂｓｌ同様にして
、つぎの化合物を得る。

Ｏ５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）
−６−ヒドロキシニコチン酸 融点；２１６〜２１７℃（再結溶媒；アセトン：メタノ
ール＝１：１（容量比）） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｒｒｉ−’　：　ｖ　　　１６８５（
ａｈ）４Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ値： ６．８４〜７．９４　（５Ｈ，ｍｌ、　１０．３３　（
ＩＨ，ｂｓ）参考例３ ２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フル
オロ−６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル２００
Ｉｎ９をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５　ｒＩＬｔに
溶解させ、室温で炭酸カリウム１１０■およびヨウ化メ
チル１１（１ｇを添加した後、同温度で１時間反応させ
る。反応液に水２０ｍ１および酢酸エチル２０ｍ／を加
え、有機＃を分取し、水１０ｍ１および飽和食塩水ｘｏ
ｒｎｌで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶性物質に
イソプロピルアルコール５ｄを加えて結晶を戸数すれば
、融点１５９〜１６１℃を示す２−（２，４−ジフルオ
ロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−メドキシニコ
チン酸メチルエステル１９０　叩（収’ｌｆ−９０，７
％）を得る。これを酢酸エチルで再結晶すれば、融点１
６０．５〜１６１．５℃を示す結晶を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｌｎ−’　：　Ｖ（２−０１６９ＯＮ
ＭＲ＜ＣＤＣ１，）δ値； ３．８９　（３Ｈ，ｓ　ｌ、　３．９８　（３Ｈ，ｓ　
）　、　６．５７〜７．０８　（２Ｈ，ｍｌ。

７．８１　（ｉＨ，ｃｉ、　Ｊ＝１１Ｈｚ）、　８．１
０〜８．９７　（ＩＨ，ｍｌ。

１０．２４（ＩＨ，ｂｓ） 参考例４ ２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フル
オロ−６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル９．５
？、五塩化リン２６．５９−およびオキシ塩化リン４６
．９９−の混合物を７０〜８０℃で４時間反応させる。

ついで、反応液を水２８５ｍ１に徐々に加え、析出する
結晶全戸数した後、水５７−で洗浄する。得られる結晶
をカラムクロマトグラフィー〔和光シリカゲルＣ−２０
０，溶出溶媒；トルエン〕で精製すれば、融点１３７〜
１３９６Ｃを示ｆ６−クロロ−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニルアミノ）−５−フルオロニコチン酸メチルエ
ステル３．５　？　（収率３４．７％）を得る。これを
ジイソプロピルエーテルで再結晶すれば、融点１３９．
５〜１４０．５℃金示す結晶を得る。

ＩＲ（ＫＢｒｌｒＷ１″″Ｉニジｃ、、、Ｑ　１６９５
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ値； ３．９３　（３Ｈ，ｓ　）、　６．６１〜７．０６　（
２Ｈ，ｍｌ、　７．９４　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　−９Ｈｚ　）、　８．１５〜８．５７　（ＩＨ，ｍ
ｌ、　１０．１３　（ＩＨ，ｂｓ　１参考例５ ２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フル
オロ−６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル５００
■を塩化メチレン１０ｒｆＬｌに懸濁させ、２，４，６
−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド４４０■およ
びトリエチルアミン２２０ｒｎｇを加えた後、室温で３
時間反応させる。反応液に水１５ｍ／を加え、有機層を
分取し、水１５ｍ／で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。

減圧下に溶媒を留去し、得られる結晶性物質にジエチル
エーテル１５ｍ７′ｔ−加えて結晶を戸取すれば、融点
１５３〜１５５℃を示す２−（２，４−ジフルオロフェ
ニルアミノ）−５−フルオロ−６−（２，４，６７トリ
メチルベンゼンスルホニルオキシ）ニコチン酸メチルエ
ステル６６０■（収率８１．９％）を得る。これを酢酸
エチルで再結晶すれば、融点１５５〜１５６℃を示す結
晶を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｒｌｌ−’Ｂνｃ、、０　１７０ＯＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ、）δ値； λ３３　（３Ｈ，ｓ）、　２．５９　（６Ｈ，ｓ　）、
　３．９２　（３Ｈ，ｓ　ｌ、　６．３２〜６．８４　
（２Ｈ，ｍｌ、　６．９２（２Ｈ，ｓｌ、　７．３５〜
７．９４　（ＩＨ，ｍｌ。

Ｂ、０５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ　）、　１０．１
７　（ＩＨ，ｂ８　）同様にして、つぎの化合物を得る
。

０２−　（２、４−ジフルオロフェニル７ミ／）−５−
フルオロ−６−（２，４，６−）リイソプロピルベンゼ
ンスルホニルオキシ）ニコチン酸エチルエステル 融点；１４７〜１４８°Ｃ（再結溶媒；酢酸エチル） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｒｒｌ−”　；　１７ＱＯＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ、）δ値； １．２１　（１２Ｈ，ｄ、　Ｊ−７Ｈｚ　）、　１．２
８　（６）Ｉ、　ｄ、　Ｊ−７Ｈｚ　＋。

１．４０　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ　ｌ　、　２．５
５〜３．３０　（ＩＨ，ｍｌ。

参考例６ ２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フル
オロ−６−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニ
ルオキシ）ニコチン酸メチルエステル３．８９９−をＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド３９−に・溶解させ、チオ
フェノール１．３４　Ｐおよびトリエチルアミン１．２
３１ｉ’を添加した後、室温で５時間反応させる。つい
で、反応液に酢酸エチル１２０ｍ１および水１２０ｄを
加え、２Ｎ−塩酸でｐＨ２，０に調整する。有機層を分
取し、水８０ｄおよび飽和食塩水ｆ３Ｑｒｎｌで順次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下
に溶媒を留去し、得られる結晶性物質にｎ−ヘキサン２
０ｍ１を加えて結晶を戸数すれば、融点１２６〜１２８
℃ｅ示ｆ２−　Ｉ　２．４−ジフルオロフェニルアミ／
）−５−フルオロ−６−フェニルチオニコチン酸メチル
エステルλ８５？（収率９０．２　％　）を得る。これ
をジイソプロピルエーテルで再結晶すれば、融点１２８
〜１２８．５℃を示す結晶を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｒｎ−’　；　Ｗ。−８１６８５聴（
ＣＤＣ１，）δ値。

１０．２５（ＩＨ，ｂｓ） 同様にして、つぎの化合物を得る。

０２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−６−エ
チルチオ−５−フルオロニコチン酸メチルエステル 融点；１１３．５〜１１４℃（再結溶媒；ジイソプロピ
ルエーテル） ＩＲ（ＫＢｒ）ｍ−’　；　　νｃａｘＱ　　１６８Ｏ
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）δ値； １．２９　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ　）、　３．０７
　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　−７Ｈｚ　ｌ。

３．９０　（３Ｈ，ｓ　）、　６．５０〜７．２０　（
２Ｈ，ｍｌ　、　７．６６　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ−１０Ｈｚ　ｌ、　７．８０〜８．５０　（ＩＨ，ｍ
）　、　１０．００　（ＩＨ，ｂｓ　）参考例７ ２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−７ル
オロー６−メトキシニコチン酸メチルエステル２．００
ｆをテトラヒドロ７２ン６０ｄに溶解させ、室温でＩＮ
−水酸化す）　ＩＪウム水溶液２５．５−を加えた後、
加熱還流下で７時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒
を留去し、得られる残留物に酢酸エテル１００ｄおよび
水１００−を加え、２Ｎ−塩酸でｐＨ２，０に調整する
。有機層を分取し、水５０ｍおよび飽和食塩水５０−で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。

減圧下に溶媒を留去し、得られる結晶性物質にジエチル
エーテル１０ｒｎｌを加えて結晶を戸数すれば、融点２
３７〜２４０℃を示す２−（２，４−ジフルオロフェニ
ルアミン）−５−フルオＩ：１−６−メドキシニコチン
酸１．４０ｆ（収率７３．３％）を得る。これをアセト
ンで再結晶すれば、融点２３９〜２４０℃を示す結晶を
得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｒｎ−１；ν。＝８１６６５ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ、）δ値； ３．９８（３Ｈ，ｓ）、６．７６＝７．４８（２Ｈ，ｔ
ｎ）、７．８６（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝１１Ｈｚ　）、８．
１０−８．６０（ＩＨ，ｍ）。

１０．５１（ＩＨ，ｂｓ） 同様にして、つぎの化合物を得る。

０６−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニルアミ
ノ）−５−フルオロニコチン酸融点；２２６〜２２８℃
（再結溶媒；ベンゼン） ＩＲ（ＫＢｒ）、−１；　ν。−ｏ１６８ＯＮＭＲ（ア
セトン−ｄｏ）δ値； ６．６０−７．４１　（２Ｈ，ｍ）　。

１０．３０（ＩＨ，ｂｓ）、１．０．６４（ＩＨ，ｂｓ
）０　２−（２，４−ジフルオロフェニルアミン）−５
−フルオロ−６−（２，４，６−）リメテルベンゼンス
ルホニルオキーシ）−ニコチン酸融点；１７９〜１８０
℃（再結溶媒；ベンゼン） ＩＲ（ＫＢｒ　）、７”　　；　ｌ’、。１６６５ＮＭ
Ｒ（アセトン−ｄ６）δ値； ２．３２（３１（、Ｓ）、２．５５（６Ｈ，Ｓ）。

ｂｓ） ０　２−（２，４−ジフルオロフェニルアミン）−５−
フルオロ−６−（２，４，６−トリインプロビルベンゼ
ンスルホニルオキシ）ニコチン酸 融点；１６３．５〜１６４．５℃（再結溶味；ベンゼン
） Ｉ　Ｆｔ　（ＫＢ　ｒ　）、−１；　シｃ−ｏ１６７５
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３ ＤＭＳＱ−ｄ６）δ値； １．２２（１２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈ２）、１．３０（６Ｈ
，ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、２．５５＝３．３０（ＩＨ，ｍ）、３．
７０＝４．４０（２Ｈ，ｍ）！ ｂＳ）　、１０．５７　（Ｉ　Ｈｔ　ｂ　ｓ　）０　２
−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−６−エチル
チオ−５−フルオロニコチン酸融点；２０９〜２１０℃
（再結溶媒；ベンゼン） ＩＲ（ＫＢｒ）　−’　ニジ。、、ｏ１６６５ｆｉ ＮＭＲ（アセトン−ｄ、）δ値： １．３０（３Ｈ，ｔ　、Ｊ＝７Ｈｚ　）　、　３．１４
（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７Ｈ２）、６．７０〜７．５０（２Ｈ，ｍ）ｔｂｓ
）、１０．２７（ＩＨ，ｂｓ） ０　２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−
フルオロ−６−フェニルチオニコチン酸融点；２６４〜
２６５℃（再結溶媒；酢酸エチル：エタノール＝１＝１
（容量比））ＩＲ（ＫＢｒ）ｃ、−ｔ　；ν。−０１６
６ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ値； ６．００〜７．７３（８Ｈ，ｍ）、７．８５（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝１０　Ｈｚ　）　ｓ　１０．５８　（Ｉ　Ｈ、ｂ
　Ｓ　）参考例８ ３−アミノピロリジンの二塩酸塩１２０■をＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド３ゴに懸濁させ、トリエチル
アミン２５０■を加えた後、室温で５分間反応させる。

ついで、２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−
５−フルオロ−６−（２，４゜６−）　’Ｊメチルベン
ゼンスルホニルオキシ）ニコチン酸メチルエステル３０
０■を加え、室温で１．５時間反応させる。反応液にク
ロロホルム１〇−および水１０−を加え、有機層を分取
し、水１０ゴおよび飽和食塩水１０ｍ１で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。ついで、無水
酢酸１００■を加え、室温で１０分間反応させた後、減
圧下に溶媒を留去する。得られる結晶性物質にジエチル
エーテル５ゴを加えて結晶を戸数すれば、融点１９７〜
２０１℃を示す６−（３−アセチルアミノ−１−ピロリ
ジニル）−２−（２゜４−ジフルオロフェニルアミノ）
−５−フルオロニコチン酸メチルエステル２１０■（収
率８２．４チ）を得る。これを酢酸エチルで再結晶すれ
ば、融点２０２〜２０３℃を示す結晶を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）、、−１：　シｃ＝ｏ１６７５Ｄ
Ｃ１３ ＮＭＲ’　ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ値： ｍ）、７．６２（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝１４Ｈｚ　）、７．
８３〜８．６０（２Ｈ，ｍ）、１０．３０（ＬＨ，ｂｓ
）参考例９ ６−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）−２−
（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）＝５−フルオロ
ニコチン酸メチルエステル９８０１！９をテトラヒドロ
７ラン３Ｑｍｌ、メタノール１０ゴおよび水４ゴの混合
液に懸濁させ、ＩＮ−水酸化ナトリウム−水溶液５．３
−を加えた後、６５℃で３時間反応させる。ついで反応
液を酢酸エチル５０ｍ７！および水５Ｑｍｌの混合液に
加え、水層を分取した後、ＩＮ−塩酸でｐＨ２，０に調
整する。析出結晶を戸数し、水２−およびエタノール２
−で順次洗浄すれば、融点２３２〜２３４℃を示す６−
（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）−２−（２
，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオロニコ
チン酸８８０■（収率９３．Ｑ％）ヲ得る。これをアセ
トン−メタノール（容量比１：１）混合溶媒で再結晶す
れば、融点２３３．５〜２３６℃を示す結晶を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）−１；ν。、、ｏ１６４５Ｑ彎 ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄｌ）δ値； ｍ）、６．８２〜７．８０（３Ｈ，ｍ）、８．２７（Ｉ
Ｈ，ｄ。

Ｊ＝１３Ｈｚ） 参考例１０ 参考例８および９と同様に反応させ、っぎの化合物を得
る。

０６−（４−アセテルー１−ピペラジニル）−２−（２
，４−’）フルオロフェニル７ミ／）−５−フルオロニ
コチン酸 融点；２４３〜２４４℃（再結溶媒；酢酸エチル：エク
ノ〜ル＝１　：　１　（容量比））ＩＲ（ＫＢｒ）−１
；　ν、。１６７０．１６３５（Ｓｈ）ａπ ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｃｔｌ　）δ値； ２−４８　（３Ｈ、ｓ　）　ｔ　３．４７〜４．４０　
（８Ｈｔ　ｍ）　＋６．８３〜７．８２（３Ｈ，ｍ）、
８．４７（ＬＨ，ｄ　、Ｊ＝１３Ｈｚ） 参考例１１ ２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フル
オロ−６−ヒドロキシニコチン酸２．３４１を無水テト
ラヒドロフラン９４ｍ／に懸濁させ、水冷下でＮ　、　
Ｎ’−カルボニルジイミダゾール２．００２を添加した
後、室温で２時間反応させる。

ついで、室温でエトキシカルボニル酢酸のマクネシウム
塩３．５　Ｏｆを添加し、加熱還流下で１．５時間反応
させた後、反応液を酢酸エチル１５０ゴおよび水１５０
−の混合液に加え、６Ｎ−塩酸でｐＨ２，０に調整する
。有機層を分取し、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液
８０−および水８０−で順次洗浄した後、水８０ｍを加
え、６Ｎ−塩酸でｐＨ２，０に調整する。有機層を分取
し、水８０ｍおよび、飽和食塩水８０−で順次洗浄した
後、無水硫酸ｉグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を
留去する。

得られた結晶性物質にジエチルエーテル８−を加えて結
晶を声域すれば、融点１６１〜１６２″Ｃを示ｆ２−〔
２−（２，４−’）フルオロフェニルアミノ）−５−フ
ルオロ−６−ヒドロキシニコチノイル〕酢酸エチルエス
テル１．９３　ｔ　（収率６６．２チ）を得る。これを
ベンゼンで再結晶すれば、融点１６１．５〜１６２℃を
示す結晶を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）、−、＋　；ν（＝Ｑ　１７２５，１６
６５ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５　）　１５値； １．２９（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）＋３．７４（２Ｈ，
ｓ）。

４．２０（２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．５７〜７．６
９（４Ｆ（。

ｍ）＝１０．１７（ＩＨ，ｂｓ）、１１．５２（ＩＨ，
ｂｓ）同様にして、つぎの化合物を得る。

０　２−（ｓ−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル
アミノ）−６−ヒドロキシニコチノイル〕酢酸エチルエ
ステル 融点；１８５℃（分解）（再結溶媒；酢酸エチル） ＩＲ（ＫＢｒ）−１；ν。＝ｏ１７１５，１６８５Ｑπ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ値； １．３０（３Ｈ，ｔ　、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７５（２Ｈ
，ｓ）。

４．２５　（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ　）、７．０８〜７
．３４（４Ｈ，ｍ）、７．４８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈ
ｚ）。

１１．６８（ＩＨ，ｂｓ） 参考例１２ ２−（２，４−ジフルオロフェニル７ミ／）−５−フル
オロ−６−メドキシニコチンＭ　５．　ＯＯｆを塩化メ
チレン１５０ｄＫ＠濁させ、塩化チオニル５．９８　Ｆ
およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３滴を加えた後、
加熱還流下で２時間反応させる。

減圧下に溶媒および過剰の塩化チオニルを留去し、得ら
れた結晶性物質にｎ−へキサ７１０ｍ１を加えて結晶を
声域すれば、融点１５３〜１．５４℃を示ｆ２−（２，
４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−
メドキシニコチン酸クロリド４．８７ｆ（収率９１．７
％）を得る。これを塩化メチレンで再結晶すれば、融点
１５４〜１５５℃を示す結晶を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）−１ニジ。＝ｏ１６８０ｆｉ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ値； ３．９８（３Ｈ，ｓ）、６．６０〜７．１０（２Ｈ，ｍ
）。

ｂｓ） 参考例１３ ２−（２，４−’）フルオロフェニルアミノ）−５−フ
ルオロ−６−メドキシニコチン酸クロリド２００ｍｇを
無水テトラヒドロ７ラン７−に溶解させ、−２０〜−１
０℃でイミダゾール４５■およびトリエチルアミン６５
岬を含む無水テトラヒドロフラン溶液１ゴを滴下した後
、室温で３０分間反応させる。ついで、室温でエトキシ
カルボニル酢酸のマグネシウム塩１５０’１９を添加し
、加熱還流下で３０分間反応させた後、反応液を酢酸エ
チル１０−および水１０−の混合液に加え、２Ｎ−塩酸
でｐＨ２，０に調整する。有機層を分取し、水５ｄを加
え、飽和炭酸水素すｈ　ＩＪウム水溶液で酊７．５に調
整する有機層を分取し、水５−および飽和食塩水５−で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。

減圧下に溶媒を留去し、得られる結晶性物質にジインプ
ロピルエーテル１　ｙｔｌを加えて結晶を戸数すれば、
融点１４８〜１４９℃を示す２−（２−（２，４−ジフ
ルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−メドキシ
ニコチノイル〕酢酸エチルエステル１９０１Ｈ！（収率
８１．７％）を得る。これをベンゼンで再結晶すれば、
融点１４９〜１５０℃を示す結晶を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）−１；シｃ−ｏ１７４５ａπ ＮＭＲ（ＣＤ０１ｇ　）δ値； １．３０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．９０（２Ｈ，
５）ｔ４．０２（３Ｈ，ｓ）、４．２７（２Ｈ，Ｑ、Ｊ
＝７Ｈｚ）。

６．６５〜７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．７３（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．９０〜８．４０（ＩＨ，ｍ）、
１１．１９（ＩＨ。

ｂｓ） 参考例１４ 参考例１２および１３と同様に反応させ、表−５に示す
化合物を得る。

表−５ 参考例１５ ２−（２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５
−フルオロ−６−ヒドロキシニコチノイル〕酢酸エチル
エステル４００■を塩化メチレン０に溶解させ、水冷下
で２　、４　、６−　）　ＩＪメチルベンゼンスルホニ
ルクロリド３００１ｑおよびトリエチルアミン１５０■
を添加した後、室温で２時間反応させる。反応液に塩化
メチレン４ゴおよび水４　ｍｌを加えて有機層を分取し
、水４　ｍｌおよび飽和食塩水４ゴで順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去
する。

得られた結晶性物質にジエチルエーテル２　ｍｌを加え
て結晶を戸数すれば、２−（２−（２，４−ジフルオロ
フェニルアミノ）−５−フルオロ−６−（２、４、６−
）　！Ｊメチルベンゼンスルホニルオキシ）ニコチノイ
ル〕酢酸エチルエステル５２０ＸＩＦ（収率８５．８チ
）を得る。

この化合物の物性は、参考例１４で得られたものと一致
した。

同様にして、つぎの化合物を得る。

０２−（２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−
５−フルオロ−６−（２，４，６−トリインプロビルベ
ンゼンスルホニルオキシ）ニコチノイル〕酢酸エチルエ
ステル この化合物の物性は、参考例１４で得られたものと一致
した。

０２〜（２−（２，４−ジフルオロフェニルアミン）−
５−フルオロ−６−メタンスルホニルオキシニコチノイ
ル〕酢酸エチルエステル融点；９８〜９９℃（再結溶媒
；ベンゼン）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｒｎ″″ｌ　；シｃ＝０
１７３ＯＮＭＲ（ＣＤＣｌ５　）δ値； １．２７（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．２８（３Ｈ，
ｓ）。

３．９３（２Ｈ，Ｓ）、４．２３（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）。

６．６３〜７．４３　（２Ｈ、ｍ　）　。

ｂｓ） 参考例１６ ３−アミノピロリジンの二塩酸塩５０■をクロロホルム
１．５−に懸濁させ、トリエチルアミン１１０■を加え
、室温で１０分間反応させた後、２−（２−（２，４−
ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−（２
，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルオキシ）ニコ
チノイル〕酢酸エチルエステル１５０■を加え、室温で
１．５時間反応させる。ついで、反応液にクロロホルム
５ゴおよび水５　ｍｌを加え、有機層を分取し、水５−
および飽和食塩水５−で順次洗浄した後、無水硫醜マグ
ネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られ
る結晶性物質にジインプロピルエーテル２ばを加えて結
晶を戸数すれば、融点１４０〜１４２℃を示す２−（６
−（３−アミノ−１−ピｇ　リシ＝ル）−２−（２，４
−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオロニコチノ
イル〕酢酸工チルエステル１１０■（収率９３ｏ２％）
を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）、、−１；シｃ−ｏ１７３ＯＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ、　）δ値； １、２２　（３Ｈ、ｔ　ｓ　Ｊ　＝７　Ｈｚ　）　＋　
１．５０〜２−３０　（２Ｈ。

ｍ）　、　３．３０〜４．４０　（９Ｈ、ｒｎ　）　、
　６．８０〜７．６０（２Ｈ，ｍ）、７．８１（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、８．００〜ｓ、　７０　（Ｉ　Ｈ
＋　ｒｎ　）　＊　Ｌ　１−４５　（Ｌ　Ｈ＋　ｂ　Ｓ
）参考例１７ ２−［：２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−
５−フルオロ−６−ヒドロキシニコチノイル〕酢酸エチ
ルエステル１．０　Ｏｆを無水アセトニトリル１０ｍ／
に懸濁させ、水冷下でトリエチルアミン３９０〜および
ジエチルリン酸クロリド６７０７ηを加えた後、室温で
１．５時間反応させる。この反応液に塩化メチレン５０
ｍ１および水５０ｍ１を加え、有機層を分取し、水５ｏ
ｍｅずつで４回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にｎ
−ヘキサン１５−を加えて析出結晶を戸数すれば、融点
１２７〜１３００を示す２−〔６−ジニトキシホスフイ
ニルオキシー２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ
）−５−フルオロニコチノイル〕酢酸エチルエステル１
．２６Ｆ（収率９１．．０％）ヲ得る。これをベンゼン
で再結晶すれば、融点１３１．５〜１３３℃を示す結晶
を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｒｎ−１；　シｃ−、１７４ＯＮＭ　
Ｒ（ＣＤＣＩ！　）δ値； １．３０（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）＋１．３３（３Ｈ，
ｔ＋Ｊ＝７Ｈｚ　）　、　１．３５（３Ｈ，ｔ　、Ｊ＝
７Ｈｚ　）　、　３．９５（２Ｈ，Ｓ）、４．１５（２
Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．２５（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、４．３０（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．６５＝
７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．９６（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈ２）、８．１５〜８．７５（ＩＨｌｍ）、１１
．０５（ＩＨ，ｂｓ） 同様にして、つぎの化合物を得る。

０　２−（２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）
−６−ジフエツキシホスフイニルオキシー５−フルオロ
ニコチノイル〕酢酸エチルエステル 融点；８５〜８６℃（再結溶媒；ジエチルエーテル） ＩＲ（ＫＢｒ）、−’　　；　シｃ、、、ｏ１７４ＯＮ
Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ３）δ値； １．２５　（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　）　、　３．
９０　（２Ｈ，ｓ）。

４．２０　（２Ｈ、Ｑ　、Ｊ＝７Ｈｚ　）　＋（２Ｈ、
ｒｎ　）　ｓ　１１．０７　（Ｌ　Ｈ、ｂ　ｓ　）参考
例１８ ２−（２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５
−フルオロ−６−ヒドロキシニコチノイル〕酢酸エチル
エステル１．０５Ｆを無水アセトニトリルｌｏｍｌに懸
濁させ、水冷下でトリエチルアミン４５０ｍｇおよびジ
フェニルリン酸アジド１．２２？を加えた後、室温で４
時間反応させる。この反応液に酢酸エチル５０−および
水５０−を加え、有機Ｊ−を分取し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られる残
留物をカラムクロマトグラフィー〔和光シリカゲルＣ−
ｚｏｏ、ｇ出溶媒；ベンゼン〕で精製すれば、融点１３
０〜１３１℃を示す２−〔６−アジド−２−（２，４−
ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオロニコチノイ
ル〕酢酸エチルエステル５５０■（収率４８．９％）を
得る。これをベンゼンで再結晶すれば、融点１３０．５
〜１３１．５℃を示す結晶を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）、−１；νＮ３２１３０　、シｃ−０１
７５ＯＮＭ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δ値： １．２９（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．９２（２Ｈ＋
３）＋４．２５（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．６０〜
８．４５（４Ｈ。

”）、１０．９４（ＩＨ，ｂｓ） 参考例１９ ２−（２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５
−フルオロ−６−フエニルチオニコチノ。

イル〕酢酸エチルエステル２．Ｏ？を塩化メチレン２０
ｄＫ溶解させ、氷冷下でｒｎ−クロロ過安息香酸（純度
；８０チ）１．０１Ｆを加えた後、同温度で５時間反応
させる。ついで、析出物を戸別した後、Ｆ液に水２０Ｉ
ｎｔを加え、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液でｐＨ
７，５に調整する。有機層を分取し、水２０ｍ１で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に
溶媒を留去し、得・られる残留物をカラムクロマトグラ
フィー〔和光シリカゲルｃ−２ｏ０．ｍ出溶媒；ベンゼ
ン：酢酸エチル＝５０：１（容量比）〕で精製すれば、
融点１０５〜１０６．５℃を示ｆ２−［：６−ベンゼン
スルフイニル−２−（２，４−’ｊフルオロフェニルア
ミノ）−５−フルオロニコチノイル、１酢１に！Ｅエチ
ルエステル１．３９Ｆ（収率６７．１％）を得る。これ
をジインプロピルエーテルで再結晶すれば、融点１０７
〜１０７．５℃を示す結晶を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）−１；シｃ＝０１７３０Ｃ胃 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　　）　　δ　１直　；１．２ｓ（
３ｎ、ｔ、Ｊ＝７Ｈ２）、３．９７（２Ｈ，Ｓ）。

４．２１（２Ｈ，Ｃ１，Ｊ＝＝７Ｈｚ）、６．６０〜８
．００（８Ｈ。

ｍ）、８．３０〜８．８５（ＩＨ，ｍ）、１０．９０（
ＩＨ。

ｂｓ） 同様にして、つぎの化合物を得る。

０　２−Ｃ２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）
−６−エタンスルフィニル−５−フルオロニｓｆノイル
〕酢酸エチルエステル 融点；１１５〜１１６℃（再結溶媒；ジインプロピルエ
ーテル） ＩＲ（ＫＢｒＬ−’　ｔ　’Ｃ−０１７３５ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３　）δ値； １．２９（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２）、１．３１（３Ｈ，
ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、３．０８（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

４．０３（２Ｈ，ｓ）、４．２３（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）。

６．６５〜７．１５（２Ｈ，ｍ）、７．９７（ＬＨ，ｄ
、Ｊ＝９　Ｈｚ　）　、８．４０〜９．００　（Ｉ　Ｈ
、ｔｎ　）　ｔ　１０．８８（ＩＨ，ｂｓ） 参考例２０ ２−（２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−６
−エチルチオ−５−フルオロニコチノイル〕酢酸エチル
エステル１．４　Ｏｆを塩化メチレン１４−に溶解させ
、氷冷下でｍ−クロロ過安息香酸（純度；８０％）１．
５９Ｆを加えた後、室温で３時間反応させる。析出物を
戸別した後炉液に水１０−を加え、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で［７，５に調整する。有機層を分取し、水
１ｏ−および飽和食塩水１０ｍ１で順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物にジエチルエーテル１０’ｄを加え
て析出結晶を戸数すれば、融点１１３〜１１４．５℃を
示す２−Ｃ２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）
−６−二タンスルホニルー５−フルオロニコチノイル）
酢ｆｆｉエチルエステル１．２８Ｆ（収率８４゜６％）
を得る。これをジインプロピルエーテルで再結晶すれば
、融点１１４〜１１５℃を示す結晶を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）−１；シｃ−０１７４００π ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）δ値； １．２４（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２７（３Ｈ，
、ｔ、Ｊ＝７Ｈ２）、３．２７（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ
）、４．００（２Ｈ，ｓ）、４．１８（２Ｈ，（１，Ｊ
＝７Ｈｚ）、６．５５１０．６０（ＬＨ，ｂｓ） 同様にして、つぎの化合物を得るう ０　２−１１６−ペンゼンスルホニルー２−（２゜４−
ジフルオロフェニルアミノ）　−５−フルオロニコチノ
イル〕酢酸エチルエステル 融点；１４０〜１４１℃（再結溶媒；酢酸エチル） ＩＲ（ＫＢｒ）、−１；シｃ−ｏ１７４ＯＮＭ　Ｒ（Ｃ
Ｄ０１３　）δ値； １．２７（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．０１（２Ｈ，
Ｓ）。

４．２１（２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．４０〜７．０
Ｏ（２Ｈ。

（Ｉ　Ｈ＊　ｂ　ｓ　） 参考例２１ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−ヒド、ロキシー４−オキンー１
，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル３
．０ＯＳ’を塩化メチレン３〇−に懸濁させ、水冷下で
トリエチルアミン１．０９Ｆおよび２，４，６−トリイ
ンプロビルベンゼンスルホニルクロリド３．０Ｏｒを加
えた後、同温度で３０分間、室温で６時間反応させる。

ついで、反石板に塩化メチレン２０ｔ／および水２０ｍ
ｊを加えて有機層を分取し、水２０ｍおよび飽和食塩水
２０ｒｎｌで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られる結晶性物
質に酢酸エチル６　ｍｌおよびジエチルエーテル１２ｍ
／の混合液を加えて結晶を戸数すれば、１−（２，４−
ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキンー７−（２゜４　、６−　）　リ（ンプ
ロピルベンゼンスルホニルオキシ）−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸エチルエステル４．５０ｒ（収率
８６．６％）を得る。

この化合物の物性は、実施例３のα）で得られたものと
一致した。

参考例２２ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−メドキシー４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル５００
■をオキシ塩化リン２．５　ｍｌに懸濁させ、加熱還流
下で１．５時間反応させる。

ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られる結晶性物質を
ジエチルエーテル１０ｍ１で洗浄すれば、７−クロロ−
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチルエステル４３０Ｆ（収率８５．
０％）を得る。

この化合物の物性は、実施例３の（１）で得られたもの
と一致した。

参考例２３ ３−アミノピロリジンの二塩酸塩１５０■をエタノール
５−に懸濁させ、トリエチルアミン３１０■を加えて溶
解させる。ついで、１−（２，４−ジフルオロフェニル
）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキンー７
−（２，４，６−トリインフロビルベンゼンスルホニル
オキシ）−１。

８−＋７チｌＪジン−３−カルボン酸エチルエステル５
ｏｏＨ１を加え、室温で２時間反応させる。反応液に水
６ゴを加えて析出結晶を戸数し、水５　ｍｌで洗浄すれ
ば、融点２００〜２０２℃を示す７−（３−アミノ−１
−ピロリジニル）−１−（２゜＋−ジフルオロフェニル
）−６−フルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソ−１
，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル３
３０■（収率９６．３％）を得る。これを酢酸エテル−
エタノール（容量比１：１）混合溶媒で再結晶すれば、
融点２０６〜２０９℃を示す結晶を得る。

ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄｔ　）δ値； １、４８　（３Ｈ、ｔ　ｓ　Ｊ　＝７　Ｈｚ　）　＋　
２−１９〜２．８６（２Ｈ。

ｒｎ）、３．３３＝４．９０（７Ｈ，ｍ）、６．８９〜
７．８５（３Ｈ、ｒｒ＋　）　、８．１８　（Ｉ　Ｈｗ
　ｄ　＋　Ｊ　＝１１　Ｈｚ　）　＊９．０４（ＩＨ，
ｓ） 参考例２４ ３−アミノピロリジンの二塩酸塩６４■をエタノール２
　ｍｌに懸１蜀させ、トリエチルアミン１３０■を加え
て溶解させる。ついで、１（２？　４−ジフルオロフェ
ニル）−７−ジフェノキシホスフィニルオキシ−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキン゛−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチルエステル２００■を
加え、室温で１時間反応させる。反応液に水３−を加え
て析出結晶を戸数した後、水３　ｍｌで洗浄すれば、７
−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−（２，４−
ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチルエステル１１０η（ｉｌｌ１７５．９％）を得
る。

この化合物の物性は、参考例２３で得られたものと一致
した。

参考例２５ 無水ピペラジン４００〜をエタノール４．５コおよびＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド４．５　ｍｌの混合液に溶
解させ、７−アジド−１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
４５０■を加工、８０℃で１時間反応させた後、減圧下
に溶媒を留去する。得られる残留物に酢酸エチル３０＃
ｌ／および水３０−を順次加え、２Ｎ−塩酸でｐＨ１，
０に調整し、水層を分取する。クロロホルム１５ｍｇを
加え、ＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８，５に調
整し、有機層を分取する。有機層を水１０−および飽和
食塩水１０−で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られる残留物
にジエチルエーテル５＃Ｉ／を加えて析出結晶を戸数す
れば、融点２０８〜２１３℃を示す１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキンー７一（１−ピペラジニル）−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチルエステル４２０■（収
率８４．０％）を得る。これをアセトン−メタノール（
容量比１：１）混合溶媒で再結晶すれば、融点２２０〜
２２３℃を示す結晶を得る。

ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄｘ　）δ値； １．５０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．３９〜３．９
３（４Ｈ。

ｍ　）　、３−９３〜４−４４　（４Ｈ＊　ｍ　）　＋
　４６６　（２Ｈ＊　ｑｔＪ＝７Ｈｚ）、６．８９〜７
．８２（３Ｈ，ｍ）、８．３２（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝１２Ｈ２）、９．１４（ＩＨ９Ｓ）参考例２６ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−フェニルチオ−１
，８−す７チリジンー３−カルボン酸エチルエステル４
００■および無水ピペラジン３８０ｄをＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド１２艷に懸濁させ、９５〜１００℃で６
時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れる残留物に酢酸エチル１０ｍおよび水３０−を順次加
え、６Ｎ−塩酸でｐＨ０，５に調整する。水層を分取し
、酢酸エチル３０ｍを加え、１０％炭酸カリウム水溶液
でｐＨ９，０に調整し、有機層を分取する。

さらに、水層を酢酸エテル２０−ずつで２回抽出し、先
の有機層と合わせて飽和食塩水２０ｍで洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。

減圧下に溶媒を留去し、得られる結晶性物質にジエチル
エーテル５Ｉｎｔを加えて結晶を戸数すれば、１−（２
，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１
，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル２
３０■（収率６ｏ、７％）を得る。

この化合物の物性は、参考例２５で得られたものと一致
した。

参考例２７ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−エチルチオ
−６−フルオロ−１，＋−ジヒドロ−４−オキンー１，
８−カッチリジン−３−カルボン酸エチルエステル１．
００？を塩化メチレン１５ゴに溶解させ、氷冷下でｍ−
クロロ過安息香酸（純度８０％）１．０６Ｆを加えた後
、同温度で３０分間、室温で４時間反応させる。析出物
を戸去した後、Ｆ液に水ＩＱｍ／を加え、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液でｐＨ７，５に調整した後、有機層を
分取する。有機ｊ−を水１０ゴおよび飽和食塩水１０ゴ
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる
。減圧下に溶媒を留去し、得られる残留物にジエチルエ
ーテル１０ｒｎｔを加えて析出結晶を戸数ｆれｊ−１，
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−エタンスル
ホニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ル０．９４　ｆ！（収率８７．２％）を得る。

この化合物の物性は、実施例３の（１）で得られたもの
と一致した。

参考例２８ ω　３−７ミノピロリジンの二塩酸塩１２０ｗｌ１をエ
タノール３−に懸濁させ、トリエチルアミン２５０■を
添加し溶解させる。ついで、７−ペンゼンスルフイニル
ー１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステル３００■を加え、室
温で３時間反応させる。反応液にジエチルエーテル１０
ｍ１を加え、結晶を戸数した後、水１２−で洗浄すれば
、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−ｘ−（２，
４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチルエステル２３０ｗ９（収率８３．８％）を
得る。

この化合物の物性は、参考例２３で得られたものと一致
した。

■　上記■の７−ペンゼンスルフイニルー１−（２，４
−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エスルエステルＯ代わりに、１−（２，４−ジフル
オロフェニル）−７−エタンスルフィニル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸エチルエステル２７０Ｗ９を用い
て■と同様の条件下で反応させれば、７−（３−アミノ
−１−ピロリジニル）−１−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキン
ー１゜８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ル２３０■（収率８３．６％）を得る。

この化合物の物性は、参考例２３で得られたものと一致
した。

参考例２９ （１）３−アミノピロリジンの二塩酸塩１２０Ｗをエタ
ノール３　ｍｌに懸濁させ、トリエチルアミン２５０■
を添加し溶解させる。ついで、７−ペンゼンスルホニル
ー１−（２，４−１フルオロフエニル）−５−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステル３００１１ｖを加え
、４５〜５０℃で４時間反応させる。反応液にジエチル
エーテル１０ａ／を加え、結晶を戸数した後、水１２ｄ
で洗浄すれば、７−（３−アミノ−１−ヒロリシニル）
−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステル２３０１１１９（収
率８６．６％）を得る。

この化合物の物性は、参考例２３で得られたものと一致
した。

■　上記■の７−ベンゼンスルホニル−１−（２゜４−
ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１゜４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチルエステルの代ワリに、１−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−７−エタンスルホニル−６−フルオロ−
１、４，−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステル２７０■ヲ用いて（
１）と同様の条件下で反応させれば、７−（３−アミノ
−１−ピロリジニル）　−１−（２゜４−ジフルオロフ
ェール）−６−フルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエス
テル２２５岬（収率８４．９％）を得る。

この化合物の物性は、参考例２３で得られたものと一致
した。

参考例３０ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−（２，４
−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフｆ　Ｉ）　’）ノー３
−カルボン酸エチルエステル１．００２を６Ｎ−塩酸６
ｄに懸濁させ、加熱還流下で２時間反応させる。ついで
、反応液に水６　ｍｌを加えて結晶を戸数した後、水２
ｄで洗浄すれば、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル
）−１−（２゜４−ジフルオロフェニル）−６−フルオ
ロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキノー１．８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸の塩酸塩９２０■（収率９０．２
チ）を得る。

この化合物の物性は、実施例９で得られたものと一致し
た。同様にして、つぎの化合物を得る。

０１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ
−ｘ、４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジ
ニル）−１，８−す７テリジンー３−カルボン酸の塩酸
塩 この化合物の物性は実施例９で得られたものと一致した
。

参考例３１ 参考例２１，２３および３０と同様に反応させ、つぎの
化合物を得る。

０７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオ
ロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
の塩酸塩 融点；２１０〜２１７℃（分解） ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄｌ）δ値； ２．２０〜２．８５（２Ｈ，ｍ）、３．４８〜４．９８
（５Ｈ。

ｔｎ）、７．０７〜７．７８（４Ｈ，ｍ）、８．１８ｆ
ｌＨ，ｄ。

Ｊ＝１１Ｈｚ　）　、　９．１８ｆｌＨ，ｓ）以上

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１＾ａはカルボキシル保護基を；Ｒ＾２は
   ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アジド基、置換基を有
   していてもよいアルコキシ、アルキルチオ、アリールチ
   オ、アルカンスルフィニル、アレーンスルフィニル、ア
   ルカンスルホニル、アレーンスルホニル、アルカンスル
   ホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、ジアルコキ
   シホスフィニルオキシもしくはジアリールオキシホスフ
   ィニルオキシ基、アミノ基が保護されていてもよい３−
   アミノ−１−ピロリジニル基またはイミノ基が保護され
   ていてもよい１−ペピラジニル基を；およびＸは水素原
   子またはフッ素原子を示す。〕 で表わされる２−（５−フルオロニコチノイル）酢酸誘
   導体またはその塩と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は同一または異なつて、ア
   ルキルまたはシクロアルキル基を示すか、あるいはＲ＾
   ３およびＲ＾４は結合して環を形成するアルキレン基で
   あつてもよく、Ｒ＾５およびＲ＾６は同一または異なつ
   て、アルキル基を示すか、あるいはＲ＾５およびＲ＾６
   は結合して隣接する窒素原子と一緒に複素環式基を形成
   してもよい。〕で表わされるＮ，Ｎ−ジ置換ホルムアミ
   ドのアセタール類を反応させ、必要に応じ保護基を脱離
   または塩もしくはエステルに変換させることを特徴とす
   る一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾２およびＸは前記と同じ意味を有し、Ｒ＾
   １は水素原子またはカルボキシル保護基を示す〕 で表わされる１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジ
   ン誘導体またはその塩の製造法。