JPH07116154B2 - 新規な５−フルオロニコチン酸類のカルボキシル基における反応性誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、グラム陽性菌およびグ
ラム陰性菌に対して強力な抗菌作用を示す、一般式
（２）

【化２】 「式中、Ｒ²は、水素原子またはカルボキシル保護基
を；Ｒ³は、アミノ基が保護されていてもよい３−アミ
ノ−１−ピロリジニル基またはイミノ基が保護されてい
てもよい１−ピペラジニル基を；およびＸは、水素原子
またはフッ素原子を示す。」で表わされる１−置換アリ
ール−１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導
体またはその塩の重要な中間体である、一般式（１）

【化３】 「式中、Ｘは、前記と同じ意味を有し；Ｒ¹は、ヒドロ
キシル基または置換基を有していてもよいアルコキシ、
アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキ
シ、アルキルチオもしくはアリールチオ基を示す。」で
表わされる５−フルオロニコチン酸類のカルボキシル基
における反応性誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】一般式（２）で表わされる１−置換アリ
ール−１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導
体およびその塩は、第24回インターサイエンス・コンフ
ァランス・オン・アンチミクロバイアル・エージェンツ
・アンド・ケモセラピー（Ｉ．Ｃ．Ａ．Ａ．Ｃ）要旨集
第102〜104頁および特開昭60−228479号において、グラ
ム陽性菌およびグラム陰性菌、とりわけ抗生物質耐性菌
に対し強力な抗菌作用を示し、経口または非経口投与に
より高い血中濃度が得られ、かつ安全性が高いなどの優
れた性質を有することが示されている。しかし、これら
の化合物を製造する方法として、一般式（１）で表わさ
れる新規な５−フルオロニコチン酸類のカルボキシル基
における反応性誘導体を中間体として経由する方法は全
く知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、一般
式（２）で表わされる１−置換アリール−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩を製
造するための新規な中間体を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】かかる状況下において、
本発明者らは鋭意研究を行なった結果、一般式（１）で
表わされる５−フルオロニコチン酸類のカルボキシル基
における反応性誘導体が、中間体として有用であること
を見出し、本発明を完成するに至った。

【０００５】以下、本発明を詳細に説明する。本明細書
中で、Ｒ¹におけるアルコキシ基としては、たとえば、
メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソブトキシ、ペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オク
チルオキシ、ドデシルオキシなど；アルカンスルホニル
オキシ基としては、たとえば、メタンスルホニルオキ
シ、エタンスルホニルオキシ、１−メチルエタンスルホ
ニルオキシ、１，１−ジメチルエタンスルホニルオキシ
など；アレーンスルホニルオキシ基としては、たとえ
ば、ベンゼンスルホニルオキシ、ナフタレンスルホニル
オキシなど；アルキルチオ基としては、たとえば、メチ
ルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、イソブチルチオ、tert.-ブチルチオ、ペンチルチ
オ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ドデ
シルチオなど；アリールチオ基としては、たとえば、フ
ェニルチオ、ナフチルチオなどが挙げられる。

【０００６】上記したＲ¹のアルコキシ、アルカンスル
ホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルチ
オおよびアリールチオ基は、たとえば、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；ニ
トロ基；メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、
n-ブチル、イソブチル、sec.-ブチル、tert.-ブチルな
どの低級アルキル基；メトキシ、エトキシ、n-プロポキ
シ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec.
-ブトキシ、tert.-ブトキシなどの低級アルコキシ基な
どから選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよ
い。一般式（１）で表わされる化合物のカルボキシル基
における反応性誘導体としては、たとえば、酸クロリ
ド、酸ブロミドなどの酸ハロゲン化物；酸無水物；炭酸
モノエチルエステルなどの炭酸モノアルキルエステルと
の混合酸無水物；イミダゾールなどとの活性酸アミドな
どが挙げられる。

【０００７】Ｒ²で示されるカルボキシル保護基として
は、通常当該分野で使用されるもの、たとえば、アルキ
ル基、ベンジル基、ピバロイルオキシメチル基、トリメ
チルシリル基など、特開昭59−80665号公報などに記載
された通常のカルボキシル基の保護基が挙げられる。

【０００８】また、一般式（２）で表わされる化合物の
塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基
またはカルボキシル基、ヒドロキシル基などの酸性基に
おける塩が挙げられる。塩基性基における塩としては、
たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱酸との塩；
シュウ酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸などの有機カル
ボン酸との塩；メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン
酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウム、カ
リウムなどのアルカリ金属との塩；マグネシウム、カル
シウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム
塩；プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジ
ルエチレンジアミン、トリエチルアミン、ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、ジ
エチルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどの含窒素有
機塩との塩を挙げることができる。

【０００９】つぎに本発明化合物の製造法について詳述
する。一般式（１）で表わされる化合物のカルボキシル
基における反応性誘導体は、たとえば、つぎの製造ルー
トにしたがって製造することができる。

【化４】 「式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＸは、前記と同じ意味を有し；
Ｒ^1bは、Ｒ¹で説明したと同様の置換基を有していても
よいアルコキシ基を；Ｒ^1Cは、Ｒ¹で説明したと同様の
置換基を有していてもよいアルカンスルホニルオキシま
たはアレーンスルホニルオキシ基を；Ｒ^1dは、Ｒ¹で説
明したと同様の置換基を有していてもよいアルキルチオ
またはアリールチオ基を示す。」一般式（３）、
（４）、（５ａ）、（５ｂ）、（５ｃ）および（５ｄ）
で表わされる化合物の塩としては、一般式（２）で表わ
される化合物において説明したと同様の塩が挙げられ
る。

【００１０】以下、各製造ルートについて詳細に説明す
る。 （１）一般式（５ａ）で表わされる化合物またはその塩
は、英国特許第1409987号に記載の方法に準じて製造さ
れた一般式（３）で表わされる化合物またはその塩を、
ブレタン・ド・ラ・ソシエテ・シミク・ドゥ・フランス
（Bull.Soc.Chim.Fr.）第1165〜1169頁（1975）に記載
の方法にしたがって製造された一般式（４）で表わされ
る化合物またはその塩と反応させることによって製造す
ることができる。

【００１１】（２）アルキル化 一般式（５ｂ）で表わされる化合物またはその塩は、一
般式（５ａ）で表わされる化合物またはその塩に脱酸剤
の存在下または不存在下、アルキル化剤を反応させるこ
とによって得ることができる。この反応に使用される溶
媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定され
ないが、たとえば、水；メタノール、エタノール、２−
プロパノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ア
セトン、メチルエチルケトンなどのケトン類；酢酸メチ
ル、酢酸エチルなどのエステル類；ベンゼン、トルエン
などの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム
などのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが
挙げられ、これらの溶媒を２種以上混合して使用しても
よい。アルキル化剤としては、たとえば、ジアゾメタ
ン、ジアゾエタンなどのジアゾアルカン；硫酸ジメチ
ル、硫酸ジエチルなどの硫酸ジアルキル；ヨウ化メチ
ル、臭化メチル、臭化エチルなどのハロゲン化アルキル
などが挙げられる。アルキル化剤として硫酸ジアルキル
またはハロゲン化アルキルを使用する場合は、脱酸剤と
して水酸化アルカリ、炭酸アルカリなどの無機塩基、ト
リメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンなどのア
ミン類を使用してもよい。アルキル化剤である硫酸ジア
ルキルまたはハロゲン化アルキルおよび所望によって使
用される脱酸剤の使用量は、一般式（５ａ）で表わされ
る化合物またはその塩に対して等モル以上、好ましくは
1.0〜2.0倍モルである。この場合、反応は通常0〜50℃
で、５〜30時間実施すればよい。また、アルキル化剤と
してジアゾアルカンを使用する場合、その使用量は一般
式（５ａ）で表わされる化合物またはその塩に対して等
モル以上、好ましくは1.0〜1.5倍モルである。この場
合、反応は通常0〜50℃、好ましくは0〜25℃で、5分〜3
0時間実施すればよい。

【００１２】（３）スルホニル化 一般式（５ｃ）で表わされる化合物またはその塩は、一
般式（５ａ）で表わされる化合物またはその塩に脱酸剤
の存在下または不存在下、スルホニル化剤を反応させる
ことによって得ることができる。この反応に使用される
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定さ
れないが、たとえば、水；ベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエ
ーテルなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセ
トン、メチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニト
リルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジ
メチルスルホキシドなどのスルホキシド類；ヘキサメチ
ルホスホルアミド；ピリジンなどが挙げられ、これらの
溶媒を２種以上混合して使用してもよい。スルホニル化
剤としては、たとえば、メタンスルホニルクロリド、ト
リフルオロメタンスルホニルクロリド、エタンスルホニ
ルクロリド、１−メチルエタンスルホニルクロリド、
１，１−ジメチルエタンスルホニルクロリド、ベンゼン
スルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、ニ
トロベンゼンスルホニルクロリド、クロロベンゼンスル
ホニルクロリド、２，５−ジクロロベンゼンスルホニル
クロリド、２，３，４−トリクロロベンゼンスルホニル
クロリド、２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニル
クロリド、メシチレンスルホニルクロリド、２，４，６
−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド、ナフ
タレンスルホニルクロリドなどのアルカンスルホニルハ
ロゲニドまたはアレーンスルホニルハロゲニド；メタン
スルホン酸無水物；トルエンスルホン酸無水物などのア
ルカンスルホン酸無水物またはアレーンスルホン酸無水
物が挙げられる。また脱酸剤としては、たとえば、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（Ｄ
ＢＵ）、ピリジン、カリウム tert.-ブトキシド、水酸
化アルカリ、炭酸アルカリなどの有機または無機塩基が
挙げられる。スルホニル化剤および所望によって使用さ
れる脱酸剤の使用量は、一般式（５ａ）で表わされる化
合物またはその塩に対して等モル以上、好ましくは1.0
〜2.0倍モルである。この反応は通常０〜150℃、好まし
くは０〜50℃で、５分〜30時間実施すればよい。

【００１３】（４）チオール化 一般式（５ｄ）で表わされる化合物またはその塩は、一
般式（５ｃ）で表わされる化合物またはその塩に、脱酸
剤の存在下または不存在下、たとえば、メタンチオー
ル、エタンチオール、n-プロパンチオール、１−メチル
エタンチオール、イソブタンチオール、１，１−ジメチ
ルエタンチオール、ペンタンチオール、ヘキサンチオー
ル、へプタンチオール、オクタンチオール、ドデカンチ
オール、チオフェノール、ナフタレンチオールなどのチ
オール類またはその塩を反応させることによって得るこ
とができる。チオール類の塩としては、たとえば、一般
式（２）で表わされる化合物において説明したと同様の
酸性基における塩が挙げられる。この反応に使用される
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定さ
れないが、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテ
ルなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジ
クロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドな
どのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシ
ド類などが挙げられ、これらの溶媒を２種以上混合して
使用してもよい。脱酸剤としては、たとえば、水酸化ア
ルカリ、炭酸アルカリなどの無機塩基；トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、
Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ルチジ
ン、コリジンなどの有機塩基が挙げられる。チオール類
またはその塩および所望によって使用される脱酸剤の使
用量は、一般式（５ｃ）で表わされる化合物またはその
塩に対して等モル以上、好ましくは1.0〜2.0倍モルであ
る。この反応は通常０〜150℃、好ましくは０〜70℃
で、５分〜30時間実施すればよい。

【００１４】このようにして得られた一般式（５ａ）、
（５ｂ）、（５ｃ）および（５ｄ）で表わされる化合物
またはその塩が保護基を有する場合は、所望に応じ、公
知方法により保護基を脱離させ、それぞれ対応する遊離
の化合物へ導くことができる。以上説明したそれぞれの
反応によって得られる化合物は常法によって単離または
分離することができ、また単離または分離することなく
つぎの反応に使用することもできる。ついで、得られた
一般式（５ａ）、（５ｂ）、（５ｃ）および（５ｄ）で
表わされる化合物またはその塩を自体公知の方法により
それぞれ一般式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）および
（１ｄ）で表わされる化合物のカルボキシル基における
反応性誘導体に導くことができる。

【００１５】このようにして得られる本発明の一般式
（１）で表わされる化合物のカルボキシル基における反
応性誘導体は、たとえば、つぎに示すルートによって一
般式（２）で表わされる化合物またはその塩に誘導する
ことができる。

【化５】 「式中、Ｙは、ハロゲン原子を；Ｒ^2aは、Ｒ²で説明し
たと同様のカルボキシル保 護基を示し；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ
³およびＸは、前記と同じ意味を有する。」Ｒ³における
アミノ基が保護されていてもよい３−アミノ−１−ピロ
リジル基およびイミノ基が保護されていてもよい１−ピ
ペラジニル基におけるアミノ基およびイミノ基の保護基
としては、通常当該分野で使用されるものが挙げられ、
たとえば、ホルミル、アセチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノメチレンなど、特開昭59-80665号公報などに記載され
た通常のアミノ基およびイミノ基の保護基が挙げられ
る。一般式（６）で表わされる化合物の塩としては、た
とえば、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカ
リ金属との塩；マグネシウムなどのアルカリ土類金属と
の塩；エトキシマグネシウムとの塩などが挙げられる。
また、一般式（７）および（８）で表わされる化合物の
塩としては、一般式（２）で表わされる化合物において
説明したと同様の塩が挙げられる。さらに、一般式
（９）で表わされる化合物の塩としては、一般式（２）
で表わされる化合物において説明したと同様の塩基性基
における塩が挙げられる。

【００１６】

【実施例】つぎに本発明を実施例および参考例を挙げて
説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
なお、実施例および参考例で使用されている記号は下記
の意味を有する。Ｍｅ；メチル基、Ｅｔ；エチル基、ｉ
-Ｐｒ;イソプロピル基、Ｐｈ；フェニル基

【００１７】実施例１ （１） ２−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ア
ミジノ］酢酸メチルエステルの塩酸塩23.0gを水92mlお
よび塩化メチレン92mlの混合液に溶解させ、２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液でpH13.0に調整する。有機層を分取
し、水50mlおよび飽和食塩水50mlで順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。この溶液に室温でヒ
ドロキシメチレンフルオロ酢酸エチルエステルのナトリ
ウム塩27.1gを加え、加熱還流下で４時間反応させた
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に水92ml
および酢酸エチル46mlを順次加えて析出結晶を濾取し、
水184mlに懸濁させる。６Ｎ塩酸でpH1.0に調整した後、
析出結晶を濾取し、水46mlおよび２−プロパノール46ml
で順次洗浄すれば、融点222〜223℃を示す２−（２，４
−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−ヒ
ドロキシニコチン酸メチルエステル15.0g（収率57.9
％）を得る。これを酢酸エチルで再結晶すれば、融点22
2〜223℃を示す結晶を得る。 IR(KBr)cm^-1；ν_c=o 1700 NMR(TFA-d₁)δ値；4.06(3H,s),6.71〜7.65(3H,m),8.12
(1H,d,J=11Hz)

【００１８】同様にして、つぎの化合物を得る。 o ２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−
フルオロ−６−ヒドロキシニコチン酸エチルエステル 融点；177〜178℃（再結溶媒；酢酸エチル） IR(KBr)cm^-1；ν_c=o 1700 NMR(TFA-d₁)δ値；1.52(3H,t,J=7Hz),4.50(2H,q,J=7H
z),6.80〜7.65(3H,m),8.15(1H,d,J=11Hz) o ５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルアミ
ノ）−６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル 融点；227〜228℃（再結溶媒；酢酸エチル） IR(KBr)cm^-1；ν_c=o 1690 NMR(TFA-d₁)δ値；4.05(3H,s),6.89〜7.53(4H,m),8.11
(1H,d,J=11Hz)

【００１９】（２） ２−（２，４−ジフルオロフェ
ニルアミノ）−５−フルオロ−６−ヒドロキシニコチン
酸メチルエステル200mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド5mlに溶解させ、炭酸カリウム110mgおよびヨウ化メチ
ル110mgを室温で添加し同温度で１時間反応させる。反
応液に水20mlおよび酢酸エチル20mlを加え、有機層を分
取し水10mlおよび飽和食塩水10mlで順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた結晶性物質に２−プロパノール5mlを加え
て結晶を濾取すれば、融点159〜161℃を示す２−（２，
４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−
メトキシニコチン酸メチルエステル190mg（収率90.7
％）を得る。これを酢酸エチルで再結晶すれば、融点16
0.5〜161.5℃を示す結晶を得る。 IR(KBr)cm^-1；ν_c=o 1690 NMR(CDCl₃)δ値；3.89(3H,s),3.98(3H,s),6.57〜7.08(2
H,m),7.81(1H,d,J=11Hz),8.10〜8.97(1H,m),10.24(1H,b
s)

【００２０】（３） ２−（２，４−ジフルオロフェニ
ルアミノ）−５−フルオロ−６−ヒドロキシニコチン酸
メチルエステル500mgを塩化メチレン10mlに懸濁させ、
メシチレンスルホニルクロリド440mgおよびトリエチル
アミン220mgを加え、室温で３時間反応させる。反応液
に水15mlを加え、有機層を分取し、水15mlで洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた結晶性物質にジエチルエーテル15ml
を加えて結晶を濾取すれば、融点153〜155℃を示す２−
（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ
−６−（メシチレンスルホニルオキシ）ニコチン酸メチ
ルエステル660mg（収率81.9％）を得る。これを酢酸エ
チルで再結晶すれば、融点155〜156℃を示す結晶を得
る。 IR(KBr)cm^-1；ν_c=o 1700 NMR(CDCl₃)δ値；2.33(3H,s),2.59(6H,s),3.92(3H,s),
6.32〜6.84(2H,m),6.92(2H,s),7.35〜7.94(1H,m),8.05
(1H,d,J=9Hz),10.17(1H,bs)

【００２１】同様にして、つぎの化合物を得る。 o ２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−
フルオロ−６−（２，４， ６−トリイソプロピルベン
ゼンスルホニルオキシ）ニコチン酸エチルエステル
融点；147〜148℃（再結溶媒；酢酸エチル） IR(KBr)cm^-1；ν_c=o 1700 NMR(CDCl₃)δ値；1.21(12H,d,J=7Hz),1.28(6H,d,J=7H
z),1.40(3H,t,J=7Hz),2.55〜3.30(1H,m),[3.70〜4.60
(m),4.37(q,J=7Hz)]4H,[6.20〜7.30(m),7.20(s)]4H,[7.
50〜8.30(m),8.10(d,J=9Hz)]2H,10.33(1H,bs)

【００２２】（４） ２−（２，４−ジフルオロフェニ
ルアミノ）−５−フルオロ−６−（メシチレンスルホニ
ルオキシ）ニコチン酸メチルエステル3.89gをＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド39mlに溶解させ、チオフェノール
1.34gおよびトリエチルアミン1.23gを添加し、室温で５
時間反応させる。ついで、反応液に酢酸エチル120mlお
よび水120mlを加え、２Ｎ塩酸でpH2.0に調整する。有機
層を分取し、水80mlおよび飽和食塩水80mlで順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた結晶性物質にn-ヘキサン20mlを加
えて結晶を濾取すれば、融点126〜128℃を示す２−
（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ
−６−フェニルチオニコチン酸メチルエステル2.85g
（収率90.2％）を得る。これをジイソプロピルエーテル
で再結晶すれば、融点128〜128.5℃を示す結晶を得る。 IR(KBr)cm^-1；ν_c=o 1685 NMR(CDCl₃)δ値；3.90(3H,s),[6.0〜8.0(m),7.77(d,J=1
0Hz)]9H,10.25(1H,bs)

【００２３】同様にして、つぎの化合物を得る。 o ２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−６−
エチルチオ−５−フルオロ ニコチン酸メチルエステ
ル 融点；113.5〜114℃（再結溶媒；ジイソプロピルエーテ
ル） IR(KBr)cm^-1；ν_c=o 1680 NMR(CDCl₃)δ値；1.29(3H,t,J=7Hz),3.07(2H,q,J=7Hz),
3.90(3H,s),6.50〜7.20(2H,m),7.66(1H,d,J=10Hz),7.80
〜8.50(1H,m),10.00(1H,bs)

【００２４】（５） ２−（２，４−ジフルオロフェニ
ルアミノ）−５−フルオロ−６−ヒドロキシニコチン酸
メチルエステル3.00gをメタノール30mlに懸濁させ、室
温で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液16.1mlを加えた後、加
熱還流下で４時間反応させる。ついで、反応液を酢酸エ
チル60mlおよび水60mlの混合液に加えて水層を分取す
る。水層を６Ｎ塩酸でpH1.0に調整した後、析出晶を濾
取し、水15mlおよび２−プロパノール15mlで順次洗浄す
れば、融点213〜216℃を示す２−（２，４−ジフルオロ
フェニルアミノ）−５−フルオロ−６−ヒドロキシニコ
チン酸2.68g（収率93.7％）を得る。これをアセトン−
エタノール（容量比１：１）混合溶媒で再結晶すれば、
融点215〜216℃を示す結晶を得る。 IR(KBr)cm^-1；ν_c=o 1700 NMR(DMSO-d₆)δ値；6.65〜7.58(2H,m),7.86(1H,d,J=11H
z),8.12〜8.68(1H,m),10.49(1H,bs)

【００２５】同様にして、つぎの化合物を得る。 o ５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルアミ
ノ）−６−ヒドロキシニコチン酸 融点；216〜217℃（再結溶媒；アセトン：メタノール＝
１：１（容量比）） IR(KBr)cm^-1；ν_c=o 1685(sh) NMR(DMSO-d₆)δ値；6.84〜7.94(5H,m),10.33(1H,bs)

【００２６】（６） ２−（２，４−ジフルオロフェニ
ルアミノ）−５−フルオロ−６−メトキシニコチン酸メ
チルエステル2.00gをテトラヒドロフラン60mlに溶解さ
せ、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液25.5mlを加え、
加熱還流下で７時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物に酢酸エチル100mlおよび水1
00mlを加え、２Ｎ塩酸でpH2.0に調整する。有機層を分
取し、水50mlおよび飽和食塩水50mlで順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留
去し、得られた結晶性物質にジエチルエーテル10mlを加
えて結晶を濾取すれば、融点237〜240℃を示す２−
（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ
−６−メトキシニコチン酸1.40g（収率73.3％）を得
る。これをアセトンで再結晶すれば、融点239〜240℃を
示す結晶を得る。 IR(KBr)cm^-1；ν_c=o 1665 NMR(DMSO-d₆)δ値；3.98(3H,s),6.76〜7.48(2H,m),7.86
(1H,d,J=11Hz),8.10〜8.60(1H,m),10.51(1H,bs)

【００２７】同様にして、つぎの化合物を得る。 o ２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−
フルオロ−６−（メシチレンスルホニルオキシ）ニコチ
ン酸 融点；179〜180℃（再結溶媒；ベンゼン） IR(KBr)cm^-1；ν_c=o 1665 NMR(アセトン-d₆)δ値；2.32(3H,s),2.55(6H,s),[6.37
〜8.52(m),7.05(s),8.24,(d,J=9Hz)]7H,10.37(1H,bs) o ２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−
フルオロ−６−（２，４， ６−トリイソプロピルベン
ゼンスルホニルオキシ）ニコチン酸 融点；163.5〜164.5℃（再結溶媒；ベンゼン） IR(KBr)cm^-1；ν_c=o 1675 NMR(CDCl₃+DMSO-d₆)δ値;1.22(12H,d,J=7Hz),1.30(6H,
d,J=7Hz),2.55〜3.30(1H,m),3.70〜4.40(2H,m),[6.20〜
8.30(m),7.22(s),8.18(d,J=9Hz)]6H,9.66(1H,bs),10.57
(1H,bs) o ２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−６−
エチルチオ−５−フルオロニコチン酸 融点；209〜210℃（再結溶媒；ベンゼン） IR(KBr)cm^-1；ν_c=o 1665 NMR(アセトン-d₆)δ値;1.30(3H,t,J=7Hz),3.14(2H,q,J=
7Hz),6.70〜7.50(2H,m),[7.60〜8.50(m),7.80(d,J=9H
z)]2H,9.70(1H,bs),10.27(1H,bs) o ２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−
フルオロ−６−フェニルチオニコチン酸 融点；264〜265℃（再結溶媒；酢酸エチル：エタノール
＝１：１（容量比）） IR(KBr)cm^-1；ν_c=o 1660 NMR(DMSO-d₆)δ値;6.00〜7.73(8H,m),7.85(1H,d,J=10H
z),10.58(1H,bs)

【００２８】（７） ２−（２，４−ジフルオロフェニ
ルアミノ）−５−フルオロ−６−メトキシニコチン酸5.
00gを塩化メチレン150mlに懸濁させ、塩化チオニル5.98
gおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３滴を加え、加
熱還流下で２時間反応させる。減圧下に溶媒および過剰
の塩化チオニルを留去し、得られた結晶性物資にn-ヘキ
サン10mlを加えて結晶を濾取すれば、融点153〜154℃を
示す２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−
フルオロ−６−メトキシニコチン酸クロリド4.87g（収
率91.7％）を得る。これを塩化メチレンで再結晶すれ
ば、融点154〜155℃を示す結晶を得る。 IR(KBr)cm^-1；ν_c=o 1680 NMR(CDCl₃)δ値;3.98(3H,s),6.60〜7.10(2H,m),[7.70〜
8.30(m),8.06(d,J=10Hz)]2H,9.65(1H,bs)

【００２９】実施例２〜５ 実施例１（７）と同様にして、表１に示す化合物を得
る。なお、表１中のＲ¹は、次式

【化６】 で表わされる化合物の置換基を示す。

【００３０】

【表１】

【００３１】以下に、表１に示す化合物の物性を示す。 No.2 融点；136.5〜138℃（再結溶媒；n-ヘキサン） IR(KBr)cm^-1;ν_c=o 1705 NMR(CDCl₃)δ値;2.34(3H,S),2.57(6H,s),6.40〜7.10(4
H,m),7.55〜8.05(1H,m),8.28(1H,d,J=9Hz),9.55(1H,bs) No.3 融点；140〜142℃（再結溶媒；ジイソプロピルエーテ
ル） IR(KBr)cm^-1;ν_c=o 1700 NMR(CDCl₃)δ値;1.23(12H,d,J=7Hz),1.30(6H,d,J=7Hz),
2.60〜3.35(1H,m),3.75〜4.45(2H,m),[6.40〜7.40(m),
7.22(s)]4H,[7.80〜8.50(m),8.35(d,J=9Hz)]2H,9.77(1
H,bs) No.4 融点；85〜87℃（再結溶媒；n-ヘキサン） IR(KBr)cm^-1;ν_c=o 1685 NMR(CDCl₃)δ値;1.23(3H,t,J=7Hz),3.00(2H,q,J=7Hz),
6.60〜7.30(2H,m),[7.40〜8.05(m), 7.86(d,J=10Hz)]2
H,9.32(1H,bs) No.5 融点；179〜181℃（再結溶媒；クロロホルム） NMR(DMSO-d₆)δ値;[6.00〜8.10(m),7.63(s),7.92(d,J=1
0Hz)]9H,10.54(1H,bs)

【００３２】実施例６ ２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フル
オロ−６−（メシチレンスルホニルオキシ）ニコチン酸
クロリド500mgを塩化メチレン10mlに溶解させ、−20℃
でイミダゾール77mgおよびトリエチルアミン120mgを含
む塩化メチレン溶液１mlを滴下した後室温で30分間反応
させる。ついで反応液に水5mlを加え、２Ｎ塩酸でpH2.0
に調整する。有機層を分取し、水5mlおよび飽和食塩水5
mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶性物質にジイ
ソプロピルエーテル2mlを加えて、結晶を濾取すれば、
融点98〜101℃を示す１−［２−（２，４−ジフルオロ
フェニルアミノ）−５−フルオロ−６−（メシチレンス
ルホニルオキシ）ニコチノイル］イミダゾール485mg
（収率91.1％）を得る。これをジイソプロピルエーテル
−ジエチルエーテル（容量比５：２）混合溶媒で再結晶
すれば、融点103〜105℃を示す結晶を得る。 IR(KBr)cm^-1；ν_c=o 1670 NMR(CDCl₃)δ値;2.33(3H,s),2.60(6H,s),6.35〜8.15(9
H,m),9.60(1H,bs)

【００３３】実施例７〜９ 実施例６と同様にして、表２に示す化合物を得る。な
お、表２中のＲ¹は、次式

【化７】 で表わされる化合物の置換基を示す。

【００３４】

【表２】

【００３５】以下に、表２に示す化合物の物性を示す。 No.7 融点；172.5〜173℃（再結溶媒；ベンゼン） IR(KBr)cm^-1;ν_c=o 1660 NMR(DMSO-d₆)δ値;3.93(3H,s),6.75〜8.35(7H,m),9.75
(1H,bs) No.8 融点；140.5〜141℃（再結溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサ
ン=1:1（容量比）） IR(KBr)cm^-1;ν_c=o 1670 NMR(CDCl₃)δ値;1.28(3H,t,J=7Hz),3.08(2H,q,J=7Hz),
6.65〜8.20(7H,m),9.62(1H,bs) No.9 融点；169.5〜171℃（再結溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサ
ン=1:1（容量比）） IR(KBr)cm^-1;ν_c=o 1650 NMR(CDCl₃)δ値;6.05〜8.20(12H,m),9.88(1H,bs)

【００３６】参考例１ ２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−フル
オロ−６−メトキシニコチン酸クロリド200mgを無水テ
トラヒドロフラン7mlに溶解させ、−20〜−10℃でイミ
ダゾール45mgおよびトリエチルアミン65mgを含む無水テ
トラヒドロフラン溶液1mlを滴下した後、室温で30分間
反応させる。ついで、室温でエトキシカルボニル酢酸の
マグネシウム塩150mgを添加し、加熱還流下で30分間反
応させた後、反応液を酢酸エチル10mlおよび水10mlの混
合液に加え、２Ｎ塩酸でpH2.0に調整する。有機層を分
取し、水5mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でp
H7.5に調整する。有機層を分取し、水5mlおよび飽和食
塩水5mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶性物質
にジイソプロピルエーテル1mlを加えて結晶を濾取すれ
ば、融点148〜149℃を示す２−［２−（２，４−ジフル
オロフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−メトキシニ
コチノイル］酢酸エチルエステル190mg（収率81.7％）
を得る。これをベンゼンで再結晶すれば、融点149〜150
℃を示す結晶を得る。 IR(KBr)cm^-1；ν_c=o 1745 NMR(CDCl₃)δ値;1.30(3H,t,J=7Hz),3.90(2H,s),4.02(3
H,s),4.27(2H,q,J=7Hz),6.65〜7.35(2H,m),7.73(1H,d,J
=10Hz),7.90〜8.40(1H,m),11.19(1H,bs)

【００３７】参考例２ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド4mlに氷冷下でオキシ塩
化リン250mgを滴下し、同温度で10分間攪拌した後、２
−［２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−５−
フルオロ−６−メトキシニコチノイル］酢酸エチルエス
テル200mgを添加し、50〜60℃で3.5時間反応させる。反
応液を氷水50ml中に投入した後、クロロホルム20mlを加
え、有機層を分取する。有機層を水20mlで洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留
去し、得られた結晶性物質にジエチルエーテル5mlを加
えて結晶を濾取すれば、融点217〜220℃を示す７−クロ
ロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチルエスエル150mg（収率72.
2％）を得る。これをアセトン−メタノール（容量比
１：１）混合溶媒で再結晶すれば、融点219〜221℃を示
す結晶を得る。 元素分析値（Ｃ₁₇Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₃ＣｌＦ₃） 計算値（％）：Ｃ53.35；Ｈ2.63；Ｎ7.32 実測値（％）：Ｃ53.61；Ｈ2.47；Ｎ6.96

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 品川 三香子 富山県中新川郡立山町道源寺916 (72)発明者 小西 義憲 富山県高岡市佐加野（佐加野新町）1000− 72 (72)発明者 成田 弘和 富山県富山市奥田本町６−40 (72)発明者 高野 俊太郎 富山県富山市稲荷元町３丁目８−44 (72)発明者 才川 勇 富山県富山市大泉中町７−52 (56)参考文献 特公 平６−29247（ＪＰ，Ｂ２)

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 「式中、Ｒ¹は、ヒドロキシル基または置換基を有して
   いてもよいアルコキシ、アルカンスルホニルオキシ、ア
   レーンスルホニルオキシ、アルキルチオもしくはアリー
   ルチオ基を；およびＸは、水素原子またはフッ素原子を
   示す。」で表わされる５−フルオロニコチン酸類のカル
   ボキシル基における反応性誘導体。