JPH06507645A - 制御放出オキシコドン組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称　制御放出オキシコドン組成物発明の背景 痛みの抑制に必要なオピオイド系鎮痛薬の日量を調査した結果、患者の約９０％ において痛みを抑制するため約８倍の日量レンジを必要とすることが判明してい る。このように適正日量のレンジが異常に広いため、滴定作業に時間と手間がか かるだけでなく、しかるべき鎮痛処理を施せぬまま長時間にわたって患者の放置 することになる。

オピオイド系鎮痛薬による鎮痛処置に関して、−走用量の同一薬剤に対する反応 に著しい個人差があり、従って、有害な副作用のない鎮痛処置に必要とされるオ ピオイド系鎮痛薬の投与量は個々の患者に応じて大きく異なるとの所見が得られ 、報告されている。そのため、臨床医は時間のかかる滴定作業により個々の患者 に適した用量を決定する努力を要求され、適正用量が決定されるまで数日間、場 合によってはそれ以上の期間にわたって治療効果と副作用の双方を注意深く評価 すると共に用量を調整しなければならない。Ａ１１６ｔｉｃｘｎＰ　ａｉｎ　Ｓ 　ｏｃｉｅｌマの「急性病及び癌性病の治療における鎮痛薬使用の原理第３版」 には“鎮痛薬の最適用量が患者間で著しく異なることに留意すべきである。研究 結果によれば、全く同じ外科手術損傷を持ち、オピオイドを投与されたことのな い患者であっても、あらゆる年齢群において痛みを除くのに必要なオピオイド投 与量に大きいばらつきのあることが明らかになった。・・・・・・ばらつきがこ のように大きいから、補充用量の規定などを含む鎮痛処置手順を指示し、激痛を 迅速に除くため静脈内ポーラス（ｂｏｌｕｓｅｓ　）及び静脈内注入を利用する ことが必要である・・・・・・鎮痛処置を施す際には他の薬剤に切換える前に用 量滴定によって充分吟味しなければならない。”と説明されている。

従って、現在よりもはるかに狭い日量レンジでオピオイド系鎮痛薬による有効な 鎮痛が可能になれば、鎮痛処置の効率及び質が著しく改善されるであろう。

モルヒネ、ヒドロモルホンまたはその塩のようなオピオイド系鎮痛薬をその放出 が制御されるように適当なマトリックスを利用して調剤できることは既に公知で ある。例えば、本発明の譲受人に譲渡された米国特許第４．９９０．３４１号（ Ｇｏｌｄｉｅ）が開示しているヒドロホルモン組成物の場合、３７℃、９００１ の水性緩衝液（ｐＨ１，６ないし７．２）中１１００ｒｐで米国薬局方パドル法 によって測定した結果、投薬形態での該組成物の管内溶解率は１時間後に１２． ５ないし４２．５（重量）％、２時間後に２５ないし５５（重量）％、４時間後 に４５ないし７５（重量）％、６時間後に５５ないし８５（重量）％のヒドロモ ルホンが放出されるというものである。

発明の概要 本発明の目的は鎮痛の効率と質を実質的に改善することにある。

本発明の他の目的は鎮痛の効率と質を実質的に改善するオピオイド系鎮痛剤を提 供することにある。

本発明の他の目的は患者の約９０％を対象として鎮痛処置に必要な日量のレンジ を従来の値である約８倍よりもはるかに狭くする方法及び薬剤を提供することに ある。

本発明の他の目的は殆んどすべての患者を対象として鎮痛処置に必要な日量及び 調合条件のばらつきを著しく狭くする方法及び薬剤を提供することにある。

本発明のさらに他の目的はオピオイド系鎮痛薬による鎮痛を必要とする患者の滴 定に要する時間と手間を著しく軽減する方法及び薬剤を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は有害な副作用のない鎮痛処置に必要なオピオイド系鎮 痛薬の日量に関して個々の患者間のばらつきが極めて小さい制御放出オピオイド 系を提供することにある。

上記及びその他の目的はマトリックス中に約ｌＯないし約４ｈｇのオキシコドン またはその塩を含有する固形制御放出経口投与剤において、３７℃、９回ｍｌの 水性緩衝液（ｐＨ１，６ないし７．２）中で回転数を１１００ｒｐとした米国薬 局方パドル法による測定で投与剤の試験管内溶解率が該投与剤の経口投与から１ 時間後のオキシコドン放出量が１２．５ないし４２．５（重量）％、２時間後に オキシコドン放出量が２５ないし５６（重量）％、４時間後のオキシコドン放出 量が４５ないし７５（重量）％、６時間後のオキシコドン放出量が５５ないし８ ５（重量）％となるように設定され、管内放出率が殆んどｐｔ−ｉとは無関係で あり、投与剤の経口投与から２ないし４．５時間後に生体内のオキシコドンの血 漿レベルがピークに達することを含む固形制御放出経口投与剤に係わる本発明に よって達成される。

米国薬局方パドル法は例えば米国薬局方ＸＸＩＩ　（＋９９０）に記載されるパ ドル法である。

本願明細書中、“殆んどｐＨとは無関係”とは、いかなる場合にも、例えばｐＨ １，６において放出されるオキシコドン量とその他のｐＨ１例えばＩＩＨ７，２ において放出される量との差は（回転数１１００Ｉｐ、水性緩衝液９００ｍ１で 米国薬局方パドル法を利用して管内測定した場合）１０（重量）％またはそれ以 下であることを意味する。なお、放出量はいずれの場合にも少なくとも３回の実 験の平均である。

本発明は患者の約９０％を対象として鎮痛処置に必要な日量のレンジを著しく狭 くする方法において、経口１０ないし約４０１１ｇのオキシコドンまたはその塩 を含有し、投与してから平均で約２ないし約４．５時間後に平均して約６ないし 約６（ｌｎｇ／ｍｌの最大オキシコドン血漿濃度に達し、定常状態で反復“ｑ１ ２ｈ”（即ち、１２時間ごとの）投与から平均で約ＩＱないし約１４時間後に平 均して約３ないし約３０　ｎ　ｇ／＋　１の最小血漿濃度に達するように処方さ れた経口固形制御放出投与剤を投与することを含む方法にも係わる。

本発明は殆んどすべての患者を対象として鎮痛に必要な日量のレンジを著しく狭 くする方法において、約１６０ｍｇまたはそれ以下のオキシコドンまたはその塩 を含有し、投与してから平均で約２ないし約４．５時間後に平均して約２４０　 ｎ　ｇ／ｍ　Ｉまたはそれ以下の最大オキシコドン血漿濃度に達し、定常状態で 反復“Ｑ１２ｈ”　（即ち、１２時間ごとの）投与から平均で約ＩＯないし約１ ４時間後に平均して約１２０ｎｇ／ｍｌまたはそれ以下の最小血漿濃度に達する ように処方された経口固形制御放出投与剤を投与することを含む方法にも係わる 。

本発明は約１０ないし約４０ｍｇのオキシコドンまたはその塩を含有し、投与し てから平均で約２ないし約４．５時間後に平均して約６ないし約６０ｎｇ／ｍｌ の最大オキシコドン血漿濃度に達し、定常状態で反復Ｑ１２ｈの投与から約１０ ないし約１４時間後に平均して約３ないし約３ｈｇ／ｍｌの最小血漿濃度に達す るように処方された制御放出オキシコドン剤にも係わる。

本発明は約１６０ｍｇまたはそれ以下のオキシコドンまたはその塩を含有し、投 与してから平均で約２ないし約４．５時間後に平均して約２４０ｎｇ／ｍｌまた はそれ以下の最大オキシコドン血漿濃度に達し、定常状態で反復Ｑ１２ｂの投与 から約ＩＯないし約１４時間後に平均して約１２０　ｎ　ｇ／ｍ　Ｉまたはそれ 以下の最小血漿濃度に達するように処方された制御放出オキシコドン剤にも係添 付の図面は本発明の実施例を示すものであり、請求の範囲として後記する本発明 の範囲を制限するものではない。

図１−４は例１７に関連して痛み強度の差と痛み軽減を時間−効果曲線で示すグ ラフである。

図５は本発明のＩ　０ｍｇ制御放出オキシコドン剤と研究用標準品の平均血漿中 オキシコドン濃度を示すグラフである。

詳細な説明 本発明の制御放出オキシコドン剤が患者の約９０％を対象とし、て極めて狭い、 約４倍（連続的に１２時間ごとに１０ないし４０■１を投与する）というレンジ で有効な鎮痛効果を達成できるとの驚くべき所見を得た。従来のオピオイド系鎮 痛薬では患者の約９０％を対象として約８倍のレンジが必要であるのとは対照的 である。

中程度ないし重度の痛みを有する患者の約９０％を対象として制御放出オキシコ ドンを他のｍμ−作動筋（ａｇｏｎｆｓ＋　）鎮痛薬の用量レンジよりも狭い１ ２時間ごとに約１ｈ＋Ｈないし約４０ｍｇの用量レンジで鎮痛処置を行うのが本 発明の重要な特徴の１つである。なお、患者の残り１０％も他の類似の鎮痛薬を 使用する場合よりも狭い用量レンジで１２時間ごとに制御放出オキシコドンを投 与することで有効な鎮痛処置を施すことができる。１２時間ごとに１０ｍｇない し４０ｎ＋Ｈの制御放出オキシコドンを投与して鎮痛効果が得られなかった残り １０％の患者の殆んどすべては複数の処方強度、例えば１０．２０．４０．８０ 及び１６０Ｂ単位投薬量のいずれか１つまたはこれらの組合わせを利用して１２ 時間ごとに４０ｍｇ以上の、即ち、１２時間ごとに１６０ｍｇを投与することに よって、その痛みを鎮めることができる。これに対して他の類似の鎮痛薬、例え ばモルヒネを使用する場合、残り１０％の患者に鎮痛処置を施すためにもっと広 い用量レンジが必要になる。例えば、等価の経口モルヒネの日量は１ｇないし２ ０ｇ以上のレンジで投与しなければならない。同様に、経口ヒドロモルホンも広 い日量レンジが必要である。

オピオイド系鎮痛薬の原型と考えられるモルヒネを１２時間制御放出剤として処 方（７たものは既に公知である（即ち、Ｐｕｄｎｅ　Ｐｈｓｒｍｉ、　Ｌ、　Ｐ 、から市販されているＭＳ　Ｃｏ１１１ｉｎ　（商標）錠）。連続的に１２時間 ごとに投与した場合、制御放出オキシコドンも制御放出モルヒネも臨床的な薬動 力学特性において斤いに質的に優劣はないが、顕著な痛みを有する患者の９０％ を鎮痛処置するのに本発明のオキシコドン剤は（例えばＭＳ　Ｃｏｎ１ｉｎ　（ 商標）のような）市販の制御放出モルヒネ剤の約ｌ／′２の用量レンジで使用す ることができる。

同じ縁日量で即時放出杆「」オキシコドンを６時間ごとに投与する一方、制御放 出オキシコドン剤を１２時間ごとに投与する反復投与による比較から吸収度も最 大及び最小濃度も同様であることが明らかになった。即時放出剤の場合経口投与 から約１時間後に最大濃度に達するのに対し、て、制御放出剤の場合には約２− ４５時間後に最大濃度に達する。即時放出モルヒネ剤とＭＳ　Ｃｏｎ１ｉｎ　（ 商標）錠とを反復投与して比較した結果は本発明の制御放出オキシコドン剤との 比較と同じである。

本発明の制御放出オキシコドン剤だけではなく、即時放出経口オキシコドンまた は非経口オキシコドンの形態を取るオキシコドンを経口及び被経ロオピオイドと 投与反応及び鎮痛効力について比較した場合、投与反応曲線のバラレリズムに目 立った偏差は存在しない。１ｌｕｒｅｒ等の“＾ｎ＃１ｇＣ客ｉｃ　５ｌａｄ（ ｅｓ　ｏ［Ｃｏｄｅｉｎｅ　ｘｎｄ　０ｘ７ｃｏｄｏｎｅ　ｉｎ　Ｐｘｌｉｅｎ ｔｓ　ｗｉｔｈ　Ｃａｎｃｅｒ。

ＩＩ、Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ　０１１ｎｌｒｕ＋ｕｃｎｌｉｒ　０ｘ７ｃｏｄ ｏｎｅ　ｖｉｌｂ　Ｉｎ口１ｏｃｕｌａｒ　Ｍｏｔｐｈｉｎｅ　ａｎｄ　Ｃｏｄ ｅｉｎｅ　（癌患者におけるコディン及びオキシコドンの鎮痛効果。■、筋筋肉 内生キシコドン筋肉モルヒネ及びコディンの比較）　”　、Ｊ、Ｐｈｘｒｍｘｃ ｏ１４ｎｄ　ＥＩＰ。

Ｔｈｅｒ、、Ｖｏｌ、２Ｑ７　、　Ｎｏ、１．　ｐｐｌｏｌ−ＩＱＩＩは非経口 オキシコドンと非経口モルヒネの類似した投与反応勾配、及び経口オキシコドン と非経口オキシコドンの類似した投与反応勾配を報告している。

オキシコドン、モルヒネ、ヒドロモルホン、レポルファノール、メタトン、メペ リジン、ヘロインなどのようなｍμ−作動筋オピオイド鎮痛薬の投与反応の観察 結果と相対鎮痛評価を検討すると、投与反応関係のバラレリズムから大きくはず れるものではない。このパラレリズムは極めて確定的であるから、ｍμ−作動筋 鎮痛薬を先行の鎮痛薬の用量に関係なく他のｍμｍ作動作動病薬に切換える際に 広く利用される相対鎮痛効力係数及び用量比を定めるための基本となる。投与反 応曲線がパラレルでなければ、薬剤の切換えに伴なって問題となる広い用量レン ジにわたって換算係数の有効性が失われる。

他のオピオイド鎮痛薬がほぼ２倍の用量レンジを必要とするのに対して、１２時 間ごとに約１０ないし約４０ｍｇという用量レンジで中程度ないし重度の痛みを 有する患者の約９０％に対して充分な鎮痛効果を達成する本発明の制御放出オキ シコドン剤の臨床的意義は反復投薬を必要とする痛みを抑制する最も効率的かつ 最もおだやかな方法を可能にする。医師や看護婦に要求される専門知識と時間も 、オピオイド鎮痛薬滴定の間患者が耐えねばならない苦痛も本発明の制御放出オ キシコドン剤の効率によって著しく軽減される。

例えば、中程度ないし重度の痛みを有する患者の約９５％に対して、１２時間ご とに約８ｈｇの制御放出オキシコドンを投与することで充分な鎮痛処置を施すこ とができ、例えば、中程度ないし重度の痛みを有するほぼすべての患者に対して 、１２時間ごとに約１６０１１ｇの制御放出オキシコドンを投与することで充分 な鎮痛処置を施すことができることも臨床的に有意義である。

少なくとも１２時間の治療効果を有する制御放出薬を調剤するため（単一投与量 に関して）投与後約４〜８時間に薬剤の血漿中レベルがピ・−りに達するように 処方するのが製薬の常識となっている。本発明者はオキシコドンの場合、投与が ら２〜４．５時間後に血漿中レベルがピークに達すれば少なくとも１２時間の鎮 痛効果が得られるとの注目すべき所見を得、さらに注目すべき所見として、投与 から２時間以内に（オキシコドンの）血漿中レベルがピークに達するように処方 すれば鎮痛効果がもっと増大することを発見した。

ｐＨに殆んど関係ない速度でオキシコドンを放出する本発明の組成物の他の利点 は経口投与した際に投薬ダンピングを伴なわないことにある。換言すれば、オキ シコドンが胃腸管全体に均等に放出される。

本発明の経口投与剤は例えばカプセルに詰めた顆粒、スフエロイド、またはペレ ット、またはその他の適当な固形剤として調剤すればよい。ただし、経口剤は錠 剤であることが好ましい。

本発明の経口剤は好ましくは１ないし５００ｍｇ　、特に好ましくは１ａないし ＋６（ｌｌｌ１ｇのオキシコドンＨＣＩを含有する。または投与形態がモル当量 の他のオキシコドン塩またはオキシコドン塩基を含有してもよい。

本発明のマトリックスは必要な狭いレンジ内の管内オキシコドン溶解率を可能に し、ｐＨに関係なくオキシコドンを放出するならいかなるマトリックスでもよい 。薬物の放出を制御するコーティングを有する標準放出マトリックスを使用して もよいが、制御放出マトリックスであることが好ましい。

制御放出マトリックスに封入するのに好適な物質は下記の通りである。

（ａ）ゴム、セルロースエーテル、アクリル系樹脂、プロティン誘導体のような 親水ポリマー。これらのポリマーのうち、セルロースエーテル、特にヒドロキシ アルキルセルロース及びカルボキシアルキルセルロースが好ましい。経口投与剤 は１（重量）％ないし８０（重量）％の少なくとも１種類の親水または疎水ポリ マーを含有すればよい。

（ｂ）消化可能な、長鎖（Ｃａ　Ｃ９０、特にＣ１２Ｃ４０）の置換または非置 換炭化水素、例えば脂肪酸、脂肪族アルコ・−ル、脂肪酸のグリセロールエステ ル、鉱物油及び植物油及びワックス。融点が２５°ないし９０℃の炭化水素が好 ましい。

長鎖炭化水素のうち、高級（脂肪族）アルコールが好ましい。

経口投与剤は６０（重量）％またはそれ以下の少なくとも１種類の消化可能な長 鎖炭化水素を含有すればよい。

（Ｃ）ポリアルキレングリコール。経口投与剤は６０（重量）％またはそれ以下 の少なくとも１種類のポリアルキレングリコールを含有すればよい。

特定の好適なマトリックスとして少なくとも１種類の水溶性ヒドロキシアルキル セルロース、少なくとも１種類のＣ１２−０３６、好ましくはＣＩ４　Ｃ２２脂 肪族アルコール及び、任意ではあるが少なくとも１種類のポリアルキレングリコ ールから成るマトリックスが挙げられる。

上記少なくとも１種類のヒドロキシアルキルセルロースとしては、ヒドロキシプ ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチメセルロース、特にヒドロキシエチ ルセルロースなどのようなヒドロキシ（Ｃ＋ないしＣ６）アルキルセルロースが 好ましい。本発明の経口投与剤中の前記少なくとも１種類のヒドロキシアルキル セルロースの量はとりわけ所期の正確なオキシコドン放出速度によって決定され る。だたし、経口投与剤は５（重量）％ないし２５（重量）％、特に６．２５（ 重量）％ないしＩ５（重量）％の少なくとも１種類のヒドロキシアルキルセルロ ースを含有することが好ましい。

前記少なくとも１種類の脂肪族アルコールとしては例えばラウリルアルコール、 ミリスチルアルコールまたはステアリルアルコールが挙げられる。ただし、本発 明のは経口投与剤の特に好ましい実施例の場合、前記少なくとも１種類の脂肪族 アルコールはセチルアルコールまたはセトステアリルアルコールである。本発明 の経口投与剤における少なくとも１種類の脂肪族アルコールは既に述べたように 所期の正確なオキシコドン放出速度によって決定される。また、経口投与剤中に 前記少なくとも１種類のポリアルキｌノングリコールが存在するか否かによって も異なる。少なくとも１種類のポリアルキレングリコールが存在しない場合には 、経口投与剤が２０（重量）％ないり、５０（重ｆｆ１）％の少なくとも１種類 の脂肪族アルコールを含有することが好ましい。経口投与剤中に少なくとも１種 類のポリアルキレングリコールが存在する場合には、少なくとも１種類の脂肪族 アルコールと少なくとも１種類のポリアルキレングリコールの複合重量が総投与 量の２０（重量）％ないし５０（重量）％であることが好ましい。

好ましい一実施例では、制御放出組成物の総重量の約５ないし約２５重量％がア クリル樹脂、約８ないし約４０重量％が脂肪族アルコールである。特に好ましい アクリル樹脂はＲａｈｍＰｈａ　ｒｍｘ社から市販されているＥｕｄ＋ｘｇｉｆ 　（商標）Ｒ８ＰＭである。

本発明の好ましい投与剤の場合、少なくとも１種類のヒドロキシアルキルセルロ ースまたはアクリル樹脂と少なくとも１種類の脂肪族アルコール／ポリアルキレ ングリコールの比が投与剤からのオキシコドン放出速度を決定する主な要因であ る。少なくとも１種類のヒドロキシアルキルセルロースと少なくとも１種類の脂 肪族アルコール／ポリアルキレングリコールの比は１：２ないし１：４が好まし く、特に１：３ないし１：４が好ましい。

前記少なくとも１種類のポリアルキレングリコールとしては、例えばポリプロピ レングリコールまたは好ましくはポリエチレングリコールが挙げられる。この少 なくとも１種類のポリアルキレングリコールの数平均分子量は１０００ないし１ ５００ｆｌ　、特に１５００ないし、１２０００が好ましい。

他の適当な制御放出マトリックスとして、アルキルセルロース（特にエチルセル ロース）、Ｃ１２ないしＣ３６脂肪族アルコール、及び任意ではあるが、ポリア ルキレングリコールから成るマトリ”７クスが考えられる。

制御放出マトリックスは上記成分のほかに、例えば、製薬の分野では公知の希釈 剤、滑剤、結合剤、顆粒化剤、芳香剤なども適量ずつ含有することができる。

制御放出マトリックスに代わるマトリックスとして、薬剤の放出を制御するコー ティングを有する標準放出マトリックスを使用することもできる。この種のマト リックスに関する本発明の好ましい実施例では、投与剤が活性成分及び非水溶性 スフエロイド形成剤を含有するフィルムコーティングされたスフエロイドから成 る。スフエロイドとは製薬分野において公知の用語であり、直径が０．５ｍｎ＋ ないし２．５１１１１＋１　、特に０．５ｍｍないし、　２　ｍｍの球形顆粒を 意味する。

スフェロイド形成剤としては、活性成分と一緒にスフエロナイズ加工してスフエ ０イドを形成することができる薬学的に許容できる物質ならどのような物質でも 利用できる。微品質セルロースが好ましい。

好適な微品質セルロースとして例えばＡマ１ｃｅｌ　ｐＨ１０１（商標、Ｆ　Ｍ 　ＣＣｏｒｐｏ＋５ｌｉｏｎ）の商品名で販売されティる物質がある。本発明の 好ましい実施例の場合、フィルムコーティングされたスフエロイドが７０（重量 ）％ないし９９（重量）％、特に８０（重ｌ１ｌ）％ないし９５（重量）％のス フエロ・イド形成剤、特に微品質セルロースを含有する。

活性成分及びスフェロイド形成剤のほかに、スフエロイドは結合剤をも含有する ことができる。低粘性水溶性ポリマーなどが好適な結合剤として当業者に広く知 られている。しかし、水溶性ヒドロキシ低級アルキルセルロース、例えばヒドロ キシセルロースなどが好ましい。これに加えて（またはこれに代わる物質として ）スフエロイドは非水溶性のポリマー、特にアクリルポリマー、アクリルコポリ マー、例えばメタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー、またはエチルセル ロースを含有することができる。

スフエロイドは水性媒質中でオキシコドン（または塩）の制御放出を可能にする 物質でフィルムコーティングするのが好ましい。フィルムコートは他の成分との 組合わせで上記管内放出速度（１時間後に１２．５（重量）％ないし４２．５（ 重量）％が放出など）を達成するように選択する。

フィルムコートとしては下記のような非水溶性物質が挙げられる。

（ａ）単独または高級アルコールと混合したワックス、（ｂ）シェラツクまたは ゼイン、 （Ｃ）非水溶性セルロース、特にエチルセルロース、（ｄ）ポリメタクリレート 、特にＥｕｄ＋ａｇｉｌ（商標）。

フィルムコートは非水溶性物質と水溶性物質の混合物から成ることが好ましい。

非水溶性物質と水溶性物質の比は主として所期の放出速度及び選択される物質の 可溶度特性によって決定される。

水溶性物質としては例えばポリビニルピロリドン、好ましくは水溶性セルロース 、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース。

フィルムコートを形成するための非水溶性物質と水溶性物質の好適な組合わせと しては、シェラツクとポリビニルピロリドン、好ましくはエチルセルロースとヒ ドロキシプロピルメチルセルロースがある。

本発明の固形制御放出経口投与剤の調製を容易にするため、本発明はヒドロモル ホンまたはその塩を制御放出マトリックスに組込むことを含む固形制御放出経口 投与剤の製法をも提供する。マトリックスへの組込みは例えば、（ａ）少なくと も１種類の水溶性ヒドロキシアルキルセルロース及びオキシコドンまたはオキシ コドン塩を含む顆粒を形成し、 （）））ヒドロキシアルキルセルロースを含有する顆粒を少なくとも１種類のＣ ｌ２−Ｃ）、、脂肪族アルコールと混合し、（Ｃ）必要に応じて、顆粒を圧縮し 、成形する。好ましくはヒドロキシアルキルセルロース／オキシコドンを水と共 に湿式造粒することによって顆粒を形成する。本発明の製法の特に好ましい実施 例では、湿式造粒の工程で添加する水の量はオキシコドンの乾燥重量の好ましく は１．５ないし５倍、特に好ましくは１．７５ないし３５倍である。

本発明の固形制御放出経口投与剤は下記テスツプによってフィルムコーティング されたスフエロイドとして調製することができる。

（ａ）オキシコドンまたはオキシコドン塩と非水溶性スフ１０イド形成剤の混合 物をブレンドし、（ｂ）ブレンドした混合物を押出し処理して押出し塊を形成し 、 （Ｃ）スフェロイドが形成されるまで押出し片をスフエロナイズ加工し、 （ｄ）スフェロイドをフィルムコーティングする。

本発明の固形制御放出経口投与剤とその製法を実施例に基づいて以下に説明する 。

好ましい実施例の詳細な説明 以下に述べる例は本発明の種々の要点を具体的に示すためのものであり、請求の 範囲がこれらの例によって制限されるものと解釈すべきではない。

必要量のオキシコドンＨＣＩ　、噴霧乾燥したラクトース、及びＥｕｄｒＢｉｔ （商標）Ｒ３ＰＭを適当サイズのミキサーに移し、約５分間にわたって混合する 。粉末を混合しながら湿潤顆粒塊を生成させるのに充分な水を加えて混合物を顆 粒化する。次いで顆粒を６０℃の流動層ドライヤーで乾燥させ、８メツシユスク リーンを通過させる。必要量のステアリルアルコールを約６０−７０℃で融解さ せ、顆粒を混合しながらこの融解したステアリルアルコールを添加する。高温の 顆粒をミキサーに戻す。

コーティングされた顆粒をミキサーから取出し、放冷する。

次いで顆粒を１２メツシユスクリーンにかける。次に必要量のタルク及びステア リン酸マグネシウムを適当なブレンダーで混合することによって顆粒を平滑化す る。適当な製錠機で３７５ｍｇの錠剤に圧縮する。例１の錠剤の処方を下記の表 １にオキシコドンＨＣ１３０，０８ （噴霧乾燥）ラクトース　２］３．７５　５７ＥｌＩｄ日ｇｉｌ　（商標）Ｒ３ Ｐ慧　４５．０　＋２精製水　充分量１ ステアリルアルコール　７５．０　２０タルク　７．５２ ステアリン酸マグネシウム　３．７５１合　計　３７５．０　１００ °製剤に使用され、最終製品中に残留量として残る。

例１の錠剤の溶解を３７℃、　１００　ＲＰＭ、最初の１時間は９Ｈ１，２（７ ）胃液７０ｈｌ　、次イテｐＨ７，５（７）９００ｉ１　ニ切換える米国薬局方 Ｂｘｓｋｅｊ　Ｍｅｔｈｏｄでテストする。その結果を下記の表２に示す： １８　８５．８ ２４　８９．２ 例　２ す放出オキシコドンＨＣｌｌ０ｍｇ 放出錠剤−有機製法 必要量のオキシコドンＨＣＩ及び噴霧乾燥ラクトースを適当サイズのミキサーに 移し、約６分間混合する。必要なＥｎｄ＋Ｂｉｌ　（商標）ＲＡＰＭ粉末の約４ ０％をエタノール中に分散させる。粉末を混合しながら、分散液と共に顆粒化し 、湿潤顆粒環が形成されるまで混合を続ける。必要に応じて追加のエタノールを 添加Ｉ７て顆粒化を完了させる。顆粒を流動層ドライヤーに移し、３０℃で乾燥 させてから１２メツシュスクリ−・ンにかける。残りのＥｕｄ＋ｘｇｉｔ　（商 標）ＲＡＰＭをエタノール９０部及び精製水１０部から成る溶媒中に分散させ、 ３０℃の流動層造粒機／ドライヤー中で顆粒にスプレーする。次いで顆粒を１２ メツシコスクリーンにかける。必要量のステアリルアルコールを約６０−７０℃ で融解させる。高温の顆粒をミキサーに戻す。混合しながら、融解状態のステア リルアルコールを添加する。コーティングされた顆粒をミキサーを取出し、放冷 する。次いで１２メツジコスクリーンにかける。

次に適当なブレンダーで必要量のタルクとステアリン酸マグネシウムを混合する ことによって顆粒を平滑化する。次いで適当な製錠機で顆粒を圧縮して１２５＋ ｎｇ錠剤を得る。

例２の錠剤（１０ｍｇ制御放出オキシコドン）の処方を下記の表３に示す： 表　３ オキシコドンＨＣ１１０，００８ （噴霧乾燥）ラクトース　？＋、２５　５７Ｅｕｄｒｘｇｉｔ　（商標）ＲＳＰ Ｍ　１５．００１２エタノール　充分量１ 精製水　充分量９ ステアリルアルコール　２５．００　２０タルク　２．５０　２ °製剤にだけ使用され、最終製品中に残留量として残るだけである。

例２の錠剤の溶解を３７℃、１１００ＲＰ、最初の１時間は（ｐＨ１，２の）模 擬胃液７００ｍ１　、次いでＰＨ７，５の９００１に切換える米国薬局方Ｂｇｓ ｋｅｔ　Ｍｅｔｈｏｄでテストする。

その結果を下記の表４に示す： 表　４ オキシコドンＩｈＩ制御放出錠剤の溶解２４　８１．２ 例　３−４ 制御放出オキシコドン１０及び２０ｍｇ錠剤（水性製法） ６０メツシユスクリーンを通過させなからＥ　ｕｄｒｉｇＨ（商標）Ｒ３３０Ｄ とＴ　ｒｉｇｃｅｌｔｎ　（商標）を組合わせ、約５分間または均質な分散が観 察されるまで低剪断下に混合する。

次いで適量のオキシコドンＨＣ１、ラクトース及びポビドンを流動層造粒／ドラ イヤー（Ｆ　Ｂ　Ｄ）ボールに移し、流動層中で粉末に懸濁液をスプレーする。

スプレーしたのち、必要に応じて顆粒を＃１２スクリーンにかけて塊を取除く。

乾燥した顆粒をミキサーに移す。

一方、必要量のステアリルアルコールを約７０℃の温度で融解させる。混合しな がら、この融解したステアリルアルコールを顆粒に組込む。ワックスで被覆され た顆粒を流動層造粒／ドライヤーまたはトレイに移し、室温または室温以下にま で放冷する。放冷した顆粒を＃１２スクリーンにかける。次いでワックス被覆顆 粒をミキサー／ブレシダーに移し、必要量のタルク及びステアリン酸マグネシウ ムで約３分間にわたって平滑化処理してから、適当な製錠機で顆粒を圧縮して１ ２５ａ＋ｇ錠剤を得る。

例３の錠剤の処方を下記の表５に示す：表　５ 制御放出オキシコドンＩ［１ｍｇ錠剤の処方酸　分　Ｍｇ／錠剤　（重量）％ オキシコド：／ＨＣ１１０，０８，０ （噴霧乾燥）ラクトース　６９．２５　５５．４ポビドン　５．０　４．０ Ｅｏｄ＋ｇｇｉｔ　（商ｍ）　Ｒ３３０Ｄ　（固形）１０．０”　８．ＯＴ＋１ ｘｃｅｌｉｎ　（商標＞　２．０　１．６ステアリルアルコール　２５．０　２ ０．００約３３．３３ｍｇのＥ　ｏｄ＋５ｇ１ｌ　（商標）Ｒ３３０Ｄ水性分散 液ハｌ０ｍｇノ乾燥Ｅｕｄｒｘｇｉｌ　（商標）Ｒ８３０Ｄに相当する。

例３の錠剤の溶解を３７℃、１１００ＲＰ、最初の１時間はｐＨ１，２の模擬胃 液７００ｍ１１？、次イテｐＨ７，５（７）９００ｍｌ　ニ切換えて行う米国薬 局方Ｂｘｓｋｅｔ　Ｍｅｔｈｏｄでテストする。その結果を下記の表６に示す： 表　６ ４　６２．０ １８　９４．９ ２４　９８．７ 例４の錠剤の処方を下記の表７に示すニオキシコドンＨＣ１２０，０ （噴霧乾燥）ラクトース　５９．２５ ポビドン　５・Ｏ Ｅｕｄｒｓｇ目（商標）　Ｒ５３００（固形）　１０．０”Ｔｒｉｘｃｅｌｉｉ 　（商標）２．０ ステアリルアルコール　２５．０ 合　計　１２５．０ 例４の錠剤の溶解を３７℃、ＩＱＯＲＰＭ、最初の１時間はｐＨ１，２の擬似胃 液７０ｈ＋Ｉで、次いでｐＨ７，５の９［１０ｍ１に切換えて行う米国薬局方Ｂ ■ｋｅｔ　Ｍｅｔｈｏｄによってテストする。

その結果を下記の表８に示す： 例　５−６ 例５では例１に示した方法で３０＋ｎｇ制御放出オキシコドンＨＣＩ錠剤を調製 する。

例６では例２に示した方法でｌ０ｍｇ制御放出オキシコドンＨＣＩ錠剤を調製す る。

次いで例５及び６の錠剤の溶解を種々のｐＨレベル、即ち、ｐＨ１，３，４，５ ６，６，８８及び７．５でテストする。

結果を下記の表９及び１０に示す： １．３　２９．５　４３．７　６１．８　７ｇ、９　９１．０　９７．０　９７ ．１４．５６　３４．４　４９．＋　６６．４　８２．０　９５．６　９９．４ 　１０１．１６．８ｇ　３３．８　４７．＋　６４．４　８１．９　９２．８　 １００．５　１０５．０７．５　２７．０　３８．６　５３．５　７０．０　８ １．８　ｇ９．７　９６．６１！　２５．９　４１．５　５ｇ、５　７３．５　 ８５．３　９０．７　９４．２４．５６　３７．８　４４．２　５９．４　７１ １．６　８８．２　９１．２　９３．７６．８ｇ　３４．７　４５．２　６０． ０　？５．５　８１．４　９Ｇ、３　９３．９７．５　３３．２　４０．１　５ １．５　６６．３　７５．２　８１．７　８６．８例　７−１２ 例７−１２では、本願の譲受人に譲渡された米国特許第４、９９０．３４１号に 開示されている処方及び製法に従って４ｍｇ及びｌ０ｍｇオキシコドンＨＣＩ錠 剤を調製した。

例７では、オキシコドンＨＣＩ　（１０゜００ｇｍ　）を−水化ラクトース（４ １７，５ｇｍ　）及びヒドロキシエチルセルロース（１００，００ｇｍ）と共に 湿顆粒化し、この顆粒を１２メツシユスクリーンにかけた。次いで顆粒を５０℃ 流動層ドライヤーで乾燥させ、１６メツシユスクリーンにかけた。

オキシコドンを含有する高温顆粒に融解状態のセトステアリルアルコール（３０ ０，０ｇｍ　）を添加し、全体を充分に混合した。混合物を空気中で放冷し、再 顆粒化し、１６メツシユスクリーンにかけた。

次いで精製タルク（１５，０ｇｍ）及びステアリル酸マグネシウム（７，５ｇｍ 　）を添加し、顆粒と混合した。次いで、顆粒を圧縮して錠剤を形成した。

例８は例７と同様に調製されるが、例８の処方には１０ｍｇオキシコドンＨＣＩ 　／錠が含まれる。例７及び８の処方をそれぞれ表１１及び１２に示す。

表　１１ オキシコドンＨＣ１４，０１０，０ −水化ラクトース　１６７．０　４１７．５ヒドロキシエチルセルロース　４０ ．０　＋００．０セトステアリルアルコール　＋２０．０　３００．０精製タル ク　６．０　１５．０ ステアリン酸マグネシウム　３．０　？、　５オキシコドンＨＣＩ　１０．０　 ２５．０−水化ラクトース　＋６７．０　４１７．５ヒドロキシエチルセルロー ス　４０．０　１００．０セトステアリルアルコール　１２０．０　３００．０ タルク　６．０　＋５．０ ステアリン酸マグネシウム　３．０　７．５例９では、米国特許第４．９９０． ３４１号の例２に記載されている賦形剤処方に従って４ｍ（オキシコドンＨＣＩ 制御放出錠剤を調製する。製法は例７及び８で述べたのと同じである。例ＪＯは ６錠のオキシコドンＨＣＩ含有量が１０ｍｇであることを除いて、製法は例９と 同じである。例９及び１０の処方をそれぞれ表１３及び１４に示す。

オキシコドンＨＣ１４，０１０，０ 無水ラクトース　１６７．０　４１７．５ヒドロキシエチルセルロース　３０． ０　？５．０セトステアリルアルコール　９０．０　２２５．０タルク　６．０ 　１５．０ ステアリン酸マグネシウム　３．０　？、　５表　１４ オキシコドンＨＣＩ　１０．０　２５．０含水ラクトース　１６７．０　４１７ ．５ヒドロキシエチルセルロース　３０．０　？５．０セトステアリルアルコー ル　９０．０　２２５．０タルク　６．０　１５．０ ステアリン酸マグネシウム　３．０　？、　５例１１では米国特許第４．９９０ ．３４１号の例３に記載されているのと同じ賦形剤処方に従ってオキシニド２４ ｍｇ制御放出錠剤を調製する。

一本化ラクトース（２４０，０ｇｍ　）　、ヒドロキシエチルセルロース（８０ ，０ｇｍ）及びメタクリル酸コポリマー（２４０，０ｇｌ１．　Ｅ　ｕｄｒａｇ ｉｌ　（商標）　Ｌ−１００−５５）と共にオキシコドンＨＣＩ（３２，０ｇ＋ ｎ）を湿顆粒化し、この顆粒を１２メツシユスクリーンにかけた。次いで５０℃ 流動層ドライヤーで顆粒を乾燥させ、１６メツシユスクリーンにかけた。

オキシコドンを含有する高温の顆粒に融解セトステアリルアルコール（２４０， ０ｇｍ　）を添加し、全体を充分に混合した。

混合物を空気中で放冷し、再顆粒化し、１６メツシユスクリーンにかけた。次い で顆粒を圧縮して錠剤を形成した。

例１２は６錠に含まれるオキシコドンＨＣＩがｌ０ｍｇであることを除いて例１ ．１と同様に調製される。例１１及び１２の処方をそれぞれ表１５及び１６に示 す。

オキシコドン１（ＣＩ　４．０　３２．０−水化ラクトース　３０．８　２４０ ．５ヒドロキシエチルセルロース　Ｉｎ、　０　８０．０メタクリル酸コポリマ ー　３０．０　２４０．０セトステアリルアルコール　３０．９　２４０．０オ キシコドンＨＣＩ　１０．０　８０．Ｑ−水化ラクトース　３０．０　２４０． ５ヒドロキシエチルセルロース　１０．０　ｇｏ、　０メタクリル酸コポリマー 　３０．０　２４０．０セトステアリルアルコール　３０．０　２４０．０次い で米国薬局方ＸＸＩＩ　（１９９Ｇ）に記載されているＢ　ｘｓｋｅｆＭｅｔｈ ｏｄを利用して例７−１２の錠剤の溶解をテストした。

速度は１１００ＲＰ、媒質は最初の１時間が模擬胃液、次に模擬腸液に切換え、 ３７℃の温度でテストした。結果を表１７に時間　％溶存オキシコドン （ｈｒｓ）例７　例８　例９　例１Ｏ例１１　例！２１　２３．３　２５．５　 ２８．１　２９．３　３＋、３　４０．９２　３５．６　３７．５　４＋、５　 ４３．２　４４．９　５５．６４　５２．９　５６．４　６＋、２　６３．６　 ６２．＋　７４゜２８　７５．３　７９．２　８３．７　８１１．０　ｇ２．０ 　９３．９１２　９０．７　９４．５　９５．２　１００．０　９＋、、４　１ ００．０例１：３−１６では、例２（有機性製法）及び例３（水性製法）の組成 物を利用して無作為交差生物学的利用能テストを実施した。

例１３では、例３に従って調剤したオキシコドン錠剤で２４名の被験者に対（、 て１回投与断食／給食テストを実施した。

例１４では、例２に従って調剤したオキシコドン錠剤で２３名の被験者に対して １２時間後定常状態テストを実施し、５■算オキシコドン即時放出溶液と比較し た。

例１５では、例３に従って調剤したオキシコドン錠剤を使用して２２名の被験者 に対して１回投与テストを実施し、２０１オキシコドン即時放出溶液と比較した 。

例１６では、例３に従って調剤した３　ｘ　１０１１１！オキシコドン錠剤を使 用して１２名の被験者に対して１回投与テストを実施１７．３０ｍｇオキシコド ン即時放出溶液と比較した。

例１．３−１６の結果を表１８に示す。

表　１８ ＡＵＣＣｍｘｘ　Ｔｌ１１１！ 例　投与形式　１■バ［ｎｇ／／ａ−ｊ　−セー１３　１０Ｂ　ＣＲ断食　６３ 　６．１　３．８１０ｍｇ　ＣＲ給食　６ｇ　？、１　３．６１４　５ｍｇ　Ｉ Ｒｑ６ｈ　１２１　１７　１．２１０ｍｇ　ＣＲｑ１２ｈ　１３０　ＩＴ　３． ２１５　２０ｍｇ　ＩＲ１８８４０１，４２ＸＩＯＢ　ＣＲ１９７１８２，６ １６３０ｍｇ　ＩＲ３０６５３１，２ ３ＸｌＯｍｇ　ＣＲ３５０３５２，６ ３０ｍｇ　ＣＲ３５２３６２，９ ＩＲは即時放出オキシコドン溶液を表わす。

ＣＲは制御放出錠剤を表わす。

例１７では、１回投薬、二重盲検、無作為テストにより腹部手術や婦人科手術に 続く中程度ないし重度の痛みを有する］、　８０名の患者における本発明に従っ て調剤された制御放出オキシコドン１０．２０及び３０ｍｇ　（ＣＲ０ＸＹ）口 径投与による相対鎮痛効果、許容度、及び相対作用時間を即時放出オキシコドニ ／１５ＩＩＩｇ（ＩＲ０ＸＹ）、アセトアミノフェン６５０ｍｇと組合わせた即 時放出オキシコドン１０のｇ（ＩＲＯＸＹ／ＡＰＡＰ）及び偽薬との比較におい てめた。患者は投薬後１２時間または１２時間以下にわたって１時間ごとにそれ ぞれの痛みの強さ及び鎮痛程度を評価した。痛みの強さ及び鎮痛を表わす標準的 な目盛を利用して治療効果を比較すると共に鎮痛の開始及び持続時間を比較した 。

偽薬に比較して積極的療法はいずれも１時間ごとの測定値の多くに関して、また 総痛み強さ較差（Ｓ　Ｐ　Ｉ　Ｄ）に関しても総痛み緩和（ＴＯＴＰＡＲ）に関 してもはるかにすぐれている。痛み緩和及びピーク痛み強さ較差（ＰＩＤ）に関 して３通りのＣＲＯＸＹ投与レベルに対する投薬反応を観察したところ、ＣＲＯ ＸＹ　２０ｍｇ及び３０ｍｇは１０ｍｇ投与よりもはるかにすぐれている。１時 間及び２時間においてＩＲＯＸＹはＣＲＯＸＹ　ＩＯＢよりもはるかにすぐれて いた。ＩＲＯＸＹ／ＡＰＡＰは１時間において３通りのＣＲＯＸＹ投与量のいず れよりも、２時間ないし５時間においてＣＲＯＸＹ　Ｉｈｇよりもはるかにすぐ れていた。痛み緩和開始時間は３通りのＣＲＯＸＹ投与量と比較して、ＩＲＯＸ Ｙ及びＩＲＯＸＹ／ＡＰＡＰ投与グループでははるかに短いことが判明した。緩 和持続時間分布関数から３通りのＣＲＯＸＹ投与量の方がＩＲＯＸＹ及びＩＲＯ ＸＹ／ＡＰＡＰよりもはるかに長い緩和持続時間を可能にすることが明らかにな った。深刻な副作用は報告されていない。具体的な結果を下記の表１９に示す。

ＩＲＱＸＹ　−−−−−−−ＣＲＯＩＹ　−、−−−−−−１５−ｇ　偽薬　１ ０１ｇ　２０ｓＩ３０■ｇ　２ＰＥＲＣ”　針治療テストのため 登録され無作為抽出された数　３１　３１　３０　３０　３０　３ｔ）　１ｇ２ テスト治療段階に入ツタ数　３１　３１　３０　３０　３０　３０　１８２テス トを完了した数　３１　３０　３０　３０　３０　３［１１８１テスト途中で脱 落した数　０１０００　０　１投与後１時間以内に嘔吐した ため効果分析から除外された数　ｏｔｏｏｏｏｔテスト中不注意の為中動注意け た数　１０００００１分析人数ニ ー安全性及び効果の評価　３０　３＋＋　３＋１　３（１３０３１）　１８０− 安全性の評価　３１　３１　３０　３０　３０　３０　１８２”　Ｐｅｒｃｏｃ ｅｌ　２錠 痛み強さ、痛み強さ較差及び痛み緩和の時間／効果曲線を図１〜図４に示す。Ｃ ＲＯＸＹ　ｌｈｇは３時間−１１時間において偽薬（Ｐｌｘｃｅｂｏ）投与患者 よりもはるかに（ｐ＜０．０５）低い痛み強さ評点を示し、１０時間においてＩ ＲＯＸＹ１５ｍｇ及びＰ　ｅｒｃｏｃｅｉ　（商標）よりも低い痛み評点を示し た。

ＣＲＯＸＹ　２０ｍｇは２時間−１１時間において偽薬よりもはるかに（ｐ＜０ ．０５）低い痛み強さ評点を示し、９時間−１，１時間においてＣＲＯＸＹ　ｌ ０ｍｇ、ＩＲＯＸＹ　１５Ｂ及びＰｅ＋ｃｏｃｅｌよりもはるかに（ｐ　＜　０ ．　Ｏ５）低い痛み強さ評点を示した。ＣＲＯＸＹ　３０ｍｇは２時間−１１時 間において偽薬よりもはるかに（ｐ　＜　０．０５）低い痛み強さ評点を示し、 ２時間。

３時間及び５時間においてＣＲＯＸＹ　ＩＯｌＩｌｇよりも低い痛み評点を示し 、１０時間においてＰ　ｅｒｃｏｃｅｉよりも低い評点を示した。

１時間ごとの痛み緩和評点の絶対目盛及び可視アナログ目盛（ＣＡＴ及びＶＡＳ ）から明らかなように、ＣＲＯＸＹｌｏｍには３時間−１１時間において偽薬よ りもはるかに（ｐ（０、０５）高い痛み緩和評点を示し、１０時間においてＩＲ ＯＸＹ及びＰ　ｅ＋ｃｏｃｒｔよりも（１１時間ではＰ　ｅｒｃｏｃｅｉよりも ）高い緩和評点を示し、た。ＣＲＯＸＹ　２０ｍｇは２時間−１２時間において 偽薬よりもはるかに（ｐ＜０．０５）高い痛み緩和評点を示し、９時間−１２時 間においてＰ　ｅｔｃｏｃｅｊよりも高い緩和評点を示した。また、ＣＲＯＸＹ は１０時間−１２時間においてＩＲＯＸＹよりもはるかに（ｐ＜０．０５）高い 痛み緩和を示した。ＣＲＯＸＹ　３ｈｇは２時間−１Ｏ時間において偽薬よりも はるかに（ｐ＜０．０５）高い痛み緩和評点を示し、９時間−１２時間において ｐ　ｅｒｃｏｃｅｉよりも高い評点を示し、１０時間においてＩＲＯＸＹ　ｌ５ ｍｇよりも高い評点を示した。

総痛み強さ較差（ＳＰＩＤ）及び総痛み緩和（ＴＯＴＰＡＲ）に関してはいずれ の治療グループも偽薬よりもはるかに（ｐ　＜　０．０５）すぐれていた。

患者ストップウォッチ法によって測定された痛み緩和持続時間はＣＲ，ＯＸＹ　 ｌ０ｍｇ　、　２０ｍｇ及び３０ｍｇによって得られる作用持続時間がＩＲＯＸ Ｙ　１５ｍｇ及びＰ　ｅｒｃｏｃｅｉ　２錠によって得られる作用持続時間より もはるかに（ｐ＜０．０５）長いことを示した。

再投薬の前に合計１０４名（５７％）の患者が１２０件の有害な経験を報告した 。最も多かったのは眠気１発熱、めまい及び頭痛である。

このテストに基づき、本発明の制御放出オキシコドン剤が例えば女性における開 腹または婦人科手術に起因する中程度ないし重度の術後病を緩和すると結論する ことができる。

１回投与に続いて偽薬＜　１０ｍｇ＜　２０ｍｇ＜　３０ＢＣＲＯＸ　Ｙという 投薬反応が現われる。１時間後に作用が始まり、効果は２ないし５時間後にピー クに達し、効果が１０ないし１２時間持続する。臨床的な鎮痛処置に際しては、 定常状態投与によってこの効果をさらに長く持続させることができる。副作用が 予想されるが、容易に制御できる。頭痛は投与量と関連があると考えられる。め まいと眠気が報告された。

ＩＲＯＸＹ　１５ｍｇのピーク効果は制御放出オキシコドンに比較して中程度で あり、作用持続時間は比較的短い（６−８時間）。Ｐ　ｅｒｃｏｃｅｉは作用開 始、ピーク効果及び安全性の点で極めて有効である。作用持続時間は６−８時間 である。

要約すると、ＣＲＯＸＹはＩＲＯＸＹやＩＲＯＸＹ、’ＡＰＡＰと比較して作用 開始は遅いが効果持続時間は長く、明らかに有効な経口鎮痛薬であることが立証 された。

例１８では２１名の正常な男性被験者に対して定常状態交差試験を実施して ａ、１２時間ごとに（ｑ１２）＋）　ＣＲＯＸＹ　ｌ０ｍｇを投与した場合−及 び す、６時間ごとに（ｑ　６　ｈ）　Ｒｏｘｉｃｏｄｏｎｅ　（商標）経口溶液５ ｍｇ（ＲＯＸ）を投与した場合 を比較した。

治療（ｂ）はテストの参照基準であった。平均年齢は３４才、身長は１７６ｃｍ 　、体重は７５ｋｇであった。このグループには異常は全くなかった。

図５は１２時間ごとに２つの処方薬を投与し、た場合の平均血漿中オキシコドン 濃度を示す。テスト結果どし、て得られた平均値、平均値比及び９０％信頼区間 （ｉｎｔ＋ｒｙｘｌ）を表１８にまとめて示す。

表１８を検討すれば明らかなように、１つの例外を除いて、双方の処方薬の間に 著しい相違は検出されなかった。唯一の例外はＣＲＯＸＹの３．１８時間平平均 　であり、制御放出ｍｌ！ 剤としでは当然予想される通り、ＲＯＸの１゜３８時間平均よりもはるかに大き いことであった。Ａ　ｔＪ’　Ｃに基づく平均生物学的利用能（ＲＯＸ＝１００ ％）は１０４．４％、９０％信頼区間は９０．９ないし１１７．９％であった。

即ち、ＦＤＡ規定である±２０％を満たしているから、テスト結果はオキシコド ン利用能が等しいことを裏づけでいる。

表　２０ ＣＲＯＸＹ　（Ｉｈｇ　Ｑ１２Ｈ）及びＲＯＸＩ　Ｃ０ＤＯＮＥ（商標）経口溶 液（５ｓ＜　ｑ６ｋ）の１回投与後のオキシコドンの薬物動力学的パラメーター の要約Ｒｏ！ＩＣ０ＤＯＮＥ　ＯＩＹ／ 算術平均（ＳＤＩ　１５．　Ｉｔ　（４゜６９）　ｌｓ、５７（４，４１＋　９ ７．０８　８５．５９−１０１５０算術平均ＴＳＤ）　６．２４Ｆ２．６４１　 ６．４７＋３．０７１　９６．４１　８０．１５−１１２．７４ＡＩＩＣ（０− １２に＋１　） ％変動 算術平均（ＳＤ）　１７６３６（１３９，０１１７９，０（１２４，２ｓ）　９ １１．５３　６２．０６−１３４．９２％揺動 算術平均（ＳＤＩ　１０８．６９（３１１，７７）　ｌ１７．７Ｎ５２．４７＋ 　９２．２２　７６．８１−１０７．５７終点 算術平均（ＳＤＩ　−１，８６（２，７１１１−１，８６（２，１９１９９，９ ７１１７，７７−２２，２３”９０％信頼区間 −顕著な差ｐ＜ｏ、ｏｓ 例　１９ 例１９では、２４名の健常な男性被験者に対して無作為１回投与２元交差テスト を実施し、制御放出オキシコドンｌ０ａ（を２錠を投与した場合と即時放出（Ｉ Ｒ）オキシコドンＨＣ１溶液を２Ｏｎｉｇ　（５ｍｇ／　５　ｍｌを２０１）投 与した場合に得られる血漿中オキシコドン濃度を比較した。２３名の被験者がテ ストを完了し、分析対象として適格被験者となった。

血漿中オキシコドン濃度を高性能液体クロマトグラフィー・によって測定した。

個々の経時血漿中オキシコドン濃度から計算した算術平均Ｃｍｘｘ　、ｔａｕｘ 　、　ＡＵＣ及び半減期を表２１に示す： 表　２１ 基準製品　テスト製品 薬物動力学的　Ｈオキシコドン　ＣＲオキシコトン　９０％（０−３６１１９４ Ｊ５　１９９．６２　１０２．７＋、　８９．５−１１５．９（Ｉｇｘｈ＋／＋ ＋ｌ） 八〇Ｃ（０−ｏｃＩ） ｉｎｇ　Ｘｈ＋／ａｌｌ　１９４．３１１　２０８．９３　１０？、　４９　９ ２．９−１２１．９Ｆ１％＝　経口生物学的利用能 （ＣＲオキシコドン２×１０１ｇ／■Ｒオキシコドン２０■ｇ）”統計的に顕著 （ｐ　＝０．０００１）ｍｘｘ　ｍｘｘ　及びｔ Ｃ′ｔ゛ｔ］／２（ｅｌｉｍ）　ｌ／２（ａｂｓ）”″）（１て（よＣＲＯＸＹ とＩＲＯＸＹの間には統計的に顕著な差があった。２つの治療法の間には吸収進 行度［ＡＵＧ　（０，３６）　。

ＡＵＧ（０，ｏｏ）に統計的に著しい差はなかった。ＩＲＯＸＹに対するＣＲＯ ＸＹの９０％信頼区間はＡＵＧ　（０，３６）については８９，５％−１１５， ９％、ＡＵＣ（０，ｃｘ））については９２．９％−１２１，９％であった。９ ０％信頼区間分析によれば、吸収進行度（ＡＵＧ　０．３６　＞において制御放 出オキシコドン錠は即時放出オキシコドン溶液と等価であった。制御放出オキシ コドン吸収は約１．３時間だけ遅かった。副作用に関しては双方の治療法に統計 的に顕著な差は認められず、アヘン剤に関するこの種のテストにおいて臨床的に 異常と考えられる副作用は全くなかった。

以上に述べたテストから、本発明の制御放出オキシコドン剤を１０．２０及び３ ０ｍｇ投与した場合の明確な投薬反応関係が明らかになり、３０．６０．９０及 び１２０ｍｇのＭＳ　Ｃｏｎｔｉｎ　（商標）を１０ｍｇの筋肉内モルヒネ及び 偽薬と比較したＫ１１ｋｏ　Ｒ，Ｓ、、ＶａｎＷｉｇｏｎｃ＋　Ｄ、、Ｂｒｏｖ ＋＋　Ｊ、らの”Ｃ＋＋ｎＨｏ１ｌｅｄ−Ｒｅｌｅｓｓｅ　０１１＋　Ｍｏｒｐ ｈｉｎｅ　（ＭＳ　Ｃｏｎｔｉｎ　（商標）　Ｔａｂｌｅｔｓ、　ＭＳＣ）　ｉ ｎ　Ｐｏ５ｌｏｐｅｒｘｔｉｎｅ　Ｐａ１ｎ　（手術後病に対する制御放出経口 モルヒネ（ＭＳ　Ｃｏｎｔｉｎ錠剤、ＭＳＣ）”［Ｐａ１ｎ　５ｕｐｐ１．．５ 　；　Ｓ　１４９１９９０　］や、３０及び９ｈｇのＭＳＣｏｌｉｎ　（商標） を３０及び９ｈｇの他の制御放出経口モルヒネ剤Ｏｒｇｍａ＋ｐｈ　Ｓ　Ｒ３ｈ ｇ錠剤と比較したＢ　Ｉｏｏｍｆｉｅｌｄらの“Ａｎｘｌｇｅｓｉｃ　Ｅｌｌｉ ｃｘｃｙ　＊ｎｄ　Ｐｏｔｅｎｃ７　ｏｆ　Ｔｗｏ　Ｏ＋１ｌＣｏｎｔｒｏｌｌ ｅｄ−Ｒｅｌｅｓｓｅ　Ｍｏｒｐｈｉｎｅ　Ｐ＋ｅｐａｒＩ目ａｎｔ　（２ツの 経口制御放出モルヒネ剤の鎮痛効果）”　［Ｃｌ１ｎｉｃｘｌ　Ｐ　ｈａｒｍａ ｃｏｌｏｇ７　＆　Ｔｂｅｒｘｐｅｏｌｉｃｓ　（印刷中）］によって報告され た同様のテストにおけるＭＳ　Ｃｏｎ１ｉｎ　（商標）の投薬反応曲線とのパラ レリズムが立証された。

上記実施例は本発明を制限するものではなく、他に多くの実施態様が可能である ことは当業者の容易に理解するところであり、これらの実施態様はすべて後述す る請求の範囲に含まれる。

痛み強さ ｏ　ｌ　２　５　４　５Ｇ　７　８　９　１０　Ｉｔ　１２観察時間（ｈ［） 治療グループ　−１−１−１−ＩＲＯＸＹ　１５ｍｇ　−ｏ−ｏ−ｏ　ＰＬ＾Ｃ ＥＢＯ本◆→ＣＲＯＸＹＩＯｍｇ＋Ｏ＋ＣＲＯＸＹ　２０ｍｇ　信殆ＣＲＯＸＹ 　３０ｍｇ　Ｇ６４ＳＰＥＲＣＯＣＥＴＦＩＧ、　／ 痛み強さ較差 観察時間（ｈ「） 治療グルー　−ｙ　←←ＴＲＯＸＹ　１５ｍｇ　−０００ＰＬＡＣＥＢＯ４−４ ４ＣＲＯＸＹ　ＩＯｍｇ−ｏ−ｏ−ｏ−ＣＲＯＸＹ　２０ｍｇ　６將ＣＲＯＸＹ 　３０ｍｇ　４”１４ＰＥＲＣＯＣＥＴＦ／θ２ 観察時間（ｈ［） Ｆ／θ３ ＦＩＧＵＲＥη 経時平均痛み緩和（ｈｒｓ） （ＶＡＳ） ｏ　１　２　３　ｓ　５　ｎ　７　８　０　１０　１１　１２観察時間ｆｈｒｌ フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＰＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ 、ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ。

Ｃ３，ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、 ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎ。

、ＰＬ、ＰＴ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、ＵＳ（７２）発明者　ミノゲ、ジョン 　ジョセフアメリカ合衆国、　１０５５２　ニューヨーク州。

マウントヴアーノン、イースト　グランドストリート　３３．Ｂ−２Ｂ （７２）発明者　カイコ、ロバート　フランシスアメリカ合衆国、　０６８８３ 　コネチカット州。

ウニストン、ノーフィールド　ウッヅ　ロード　１０

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．ヒト患者を対象としてその痛み抑制するのに必要な毎日の投与日量のレンジ を著しく狭める方法において、投与してから平均で約２ないし約４．５時間後に 血漿中平均オキシコドン濃度を平均して約６ないし約６０ｎｇ／ｍｌの最大濃度 にし、定常状態で１２時間ごとに反復投与してから平均で約１０ないし約１４時 間後に血漿中平均濃度を平均して約３ないし約３０ｍｇ／ｍｌの最小濃度にする 約１０ないし約４０ｍｇのオキシコドンまたはその塩を含む経口制御放出剤を投 与することを特徴とする方法。
2. ２．殆んどすべてのヒト患者を対象としてその痛みを抑制するのに必要な毎日の 投与日量のレンジを著しく狭める方法において、投与してから平均で約２ないし 約４．５時間後に血漿中平均オキシコドン濃度を平均して約２４０ｎｇ／ｍｌま たはそれ以下の最大濃度にし、定常状態で１２時間ごとに反復投与してから平均 で約１０ないし約１４時間後に血漿中平均濃度を約１２０ｎｇ／ｍｌまたはそれ 以下の最小濃度にする約１０ｍｇないし約１６０ｍｇのオキシコドンまたはその 塩を含む経口固形制御放出剤を投与することを特徴とする方法。
3. ３．約１０ないし約４０ｍｇのオキシコドンまたはその塩を含むヒト患者に経口 投与するための制御放出オキシコドン剤であって、該制御放出オキシコドン剤は それを投与してから平均で約２ないし約４．５時間後に血漿中平均濃度を約６な いし約６０ｎｇ／ｍｌの最高濃度にし、定常状態で１２時間ごとに反復投与して から平均で約１０ないし約１４時間後に血漿中濃度を約３ないし約３０ｎｇ／ｍ ｌの最小濃度にすることを特徴とする制御放出オキシコドン剤。
4. ４．約１０ｍｇないし約１６０ｍｇのオキシコドンまたはその塩を含むヒト患者 に経口投与するための制御放出オキシコドン剤であって、該制御放出オキシコド ン剤はそれを投与してから平均で約２ないし約４．５時間後に血漿中オキシコド ン平均濃度を約６ないし約２４０ｎｇ／ｍｌの最大濃度にし、定常状態で１２時 間ごとに反復投与してから平均で約１０ないし約１４時間後に血漿中平均濃度を 約３ないし約１２０ｎｇ／ｍｌの最小濃度になることを特徴とする制御放出オキ シコドン剤。
5. ５．固形制御放出経口投与剤であって、（ａ）約１０ないし約１６０ｍｇのオキ シコドンまたはその塩と、（ｂ）親水性ポリマー，疎水性ポリマー，約８ないし 約５０個の炭素原子を有する消化可能な置換または非置換炭化水素，ポリアルキ レングリコール，及びこれらの混合物から成るグループから選択された有効量の 制御放出マトリックスと、（ｃ）適量の製薬に適した希釈剤 から成り、その組成物が投与してから平均で約２ないし約４．５時間後に血漿中 オキシコドン平均濃度を約６ないし約２４０ｎｇ／ｍｌの最大濃度にし、定常状 態で１２時間ごとに反復投与してから平均で約１０ないし約１４時間後に血漿中 平均濃度を約３ないし約１２０ｎｇ／ｍｌの最小濃度になることを特徴とする固 形制御放出経口投与剤。
6. ６．前記制御放出マトリックスがアクリル樹脂であることを特徴とする請求項５ 記載の制御放出剤。
7. ７．固形制御放出経口投与剤であって、（ａ）オキシコドンまたはその塩、及び スフェロイド形成剤またはアクリルポリマーまたはコポリマーを前記投与剤中の オキシコドン総投与量が約１０ないし約１６０ｍｇとなるように含有する鎮痛目 的に有効な量のスフェロイドと；（ｂ）水性媒質中でのオキシコドンまたはオキ シコドン塩の放出を投与剤の試験管内溶解速度が達成されるように制御するフィ ルムコーティング から成り、その組成物が投与してから平均で約２ないし約４．５時間後に血漿中 オキシコドン平均濃度を約６ないし約２４０ｎｇ／ｍｌの最大濃度にし、定常状 態で１２時間ごとに反復投与してから平均で約１０ないし約１４時間後に血漿中 平均濃度を約３ないし約３０ｎｇ／ｍｌの最小濃度になることを特徴とする固形 制御放出経口投与剤。
8. ８．前記フィルムコーティングがシェラックまたはゼイン、非水溶性セルロース 、及びポリメタクリレートから成るグループから選択された非水溶性物質から成 ることを特徴とする請求項７記載の制御放出組成物。
9. ９．制御放出マトリックス中に分散させた約１０ないし約１６０ｍｇのオキシコ ドンまたはオキシコドン塩を含む経口投与するための制御放出錠剤であって、該 錠剤の試験管内溶解速度が３７℃の９００ｍｌ水性緩衝剤（ｐＨ１．６ないし７ ．２）、１００ｒｐｍの米国薬局方Ｐａｄｄｌｅ　Ｍｅｔｈｏｄで測定して１時 間後にオキシコドン１２．５（重量）％ないし４２．５（重量）％が放出され、 ２時間後にオキシコドンの２５（重量）％ないし５５（重量）％が放出され、４ 時間後にオキシコドンの４５（重量）％ないし７５（重量）％が放出され、６時 間後に５５（重量）％ないし８５（重量）％が放出され、試験管内放出速度がｐ Ｈとは殆んど無関係であり、投与してから平均で約２ないし約４．５時間後に血 漿中オキシコドン平均濃度が約６ないし約２４０ｎｇ／ｍｌの最大濃度になり、 定常状態で１２時間ごとに反復投与してから平均で約１０ないし約１４時間後に 血漿中平均濃度が約３ないし約３０ｎｇ／ｍｌの最小濃度となることを特徴とす る制御放出錠剤。
10. １０．試験管内溶解速度が、１時間後にオキシコドンの１７．５（重量）％ない し３８（重量）％が放出され、２時間にオキシコドンの３０（重量）％ないし５ ０（重量）％が放出され、４時間後にオキシコドンの５０（重量）％ないし７０ （重量）％が放出され、６時間後にオキシコドンの６０（重量）％ないし８０（ 重量）％が放出されることを特徴とする請求項９記載の制御放出錠剤。
11. １１．試験管内溶解速度が、１時間後にオキシコドンの１７．５（重量）％ない し３２．５（重量）％が放出され、２時間後にオキシコドンの３５（重量）％な いし４５（重量）％が放出され、４時間後にオキシコドンの５５（重量）％ない し６５（重量）％が放出され、６時間後にオキシコドンの６５（重量）％ないし ７５（重量）％が放出されることを特徴とする請求項９記載の制御放出錠剤。