NO322378B1

NO322378B1 - Fremgangsmate for a fremstille fast oral doseringsform med kontrollert frigivelse omfattende oksykodonhydroklorid for smertelindring

Info

Publication number: NO322378B1
Application number: NO20041667A
Authority: NO
Inventors: Benjamin Oshlack; John Joseph Minogue; Mark Chasin; Robert Francis Kaiko
Original assignee: Mundipharma As
Priority date: 1991-11-27
Filing date: 2004-04-22
Publication date: 2006-09-25
Also published as: JP2002370983A; HU227518B1; EP0576643A4; EP2106797A3; DK1438959T3; PT722730E; CN1364458A; EP2243484A3; EP1258246A3; PT1327446E; PT1810679E; DE9219234U1; HU0400357D0; SK92293A3; US5508042A; NO318890B1; ZA929227B; ATE332691T1; CA2098738C; JP3375960B2

Description

Oppfinnelsens bakgrunn

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling

av en fast oral doseringsform med kontrollert frigivelse omfattende oksykodonhydroklorid for smertelindring.

Kartlegginger av daglige doseringer av opioidanalgetika som fordres for å kontrollere smerte, antyder at daglige doseringer i en mengde som varierer med en faktor på ca. 8 fordres for å kontrollere smerte hos tilnærmet 90 % av pasientene. Dette usedvanlig brede området for den passende dosering gjør titreringsprosessen spesielt tidkrevende og ressurskrevende, så vel som at pasienten etterlates uten akseptabel smertekontroll i en uakseptabel lang tid.

Ved behandlingen av smerte med opioidanalgetika er det vanligvis blitt observert og rapportert at det foreligger en betydelig variasjon mellom individene i responsen på en gitt dose av et gitt legemiddel, og følgelig betydelig variabilitet blant pasientene i doseringen av opioidanalgetika som fordres for å kontrollere smerte uten uakseptable bivirkninger. Dette nødvendiggjør betydelig innsats fra klinikernes side for å etablere den egnede dose for en individuell pasient ved den tidkrevende titreringsprosess som fordrer omhyggelig vurdering av både terapeutiske virkninger og bivirkninger i tillegg til doseringsvurderinger, i løpet av flere dager og noen ganger lenger før den egnede dosering er bestemt. The American Pain Society, 3. utgave av Principles of Analgesic Use in the Treatment of Acute Pain and Cancer Pain, meddeler at man bør "være klar over at den optimale analgetiske dose varierer sterkt blant pasienter. Undersøkelser har vist at i alle aldersgrupper foreligger det enorm variabilitet i de doser av opioider som fordres for å tilveiebringe lindring, selv blant pasienter som er uerfarne med opioider med identiske kirurgiske lesjoner. Denne store variabilitet understreker behovet for å skrive analgetiske anvisninger som inkluderer tilveiebringelse av supplerende doser, og å anvende intravenøse konsentrerte mengder og infusjoner for å tilveiebringe hurtig lindring av alvorlige smerter (gi hvert analgetikum en adekvat utprøvning ved dosetitrering) før overgang til et annet legemiddel".

En opioidanalgetisk behandling som tilfredsstillende kontrollerer smerte ved hjelp av et betydelig snevrere daglig doseringsområde ville derfor i betydelig grad forbedre effektiviteten og kvaliteten av smertebehandling.

Det er tidligere kjent innen teknikken at preparater av opioidanalgetika med kontrollert frigivelse, slik som morfin, hydromorfon eller salter derav, kan prepareres i en egnet matriks. US patentskrift nr. 4 990 341 (Goldie), også tilhørende søkeren til foreliggende oppfinnelse, beskriver f.eks. hydromorfonpreparater hvori doseringsformens oppløsningshastighet in vitro, målt ved hjelp av USP-skovlemetoden ved 100 rpm i 900 ml vandig buffer (pH mellom 1,6 og 7,2) ved 37 °C, er mellom 12,5 og 42,5 vekt% hydromorfon oppløst etter 1 time, mellom 25 og 55 vekt% oppløst etter 2 timer, mellom 45 og 75 vekt% oppløst etter 4 timer og mellom 55 og 85 vekt% oppløst etter 6 timer.

Sammendrag av oppfinnelsen

Et mål for foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av en doseformulering for betydelig forbedring av effektiviteten og kvaliteten av smertebehandling.

Et annet mål for foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av en doseformulering som betydelig reduserer den fordrede variabilitet av de daglige doseringer med en faktor på 8 for å kontrollere smerte hos ca. 90 % av pasientene.

Et ytterligere mål for foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av en doseformulering som betydelig reduserer variabiliteten i de daglige doseringer og de nødvendige formuleringsbetingeIser for å kontrollere smerte hos hovedsakelig alle pasienter.

Et ytterligere mål for foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av en doseformulering som vesentlig reduserer behovet for tid og ressurser nødvendig for å titrere pasienter som har behov for smertelindring med opioidanalgetika.

Foreliggende oppfinnelse angår således en fremgangsmåte for å fremstille fast oral doseringsform med kontrollert frigivelse kjennetegnet ved at den omfatter oksykodonhydroklorid, der oksykodonhydrokloridet er inkorporert i en kontrollert frigivelsesmatriks ved å: (a) utforme granuler som omfatter minst én vannløselig hydroksyalkylcellulose og oksykodonhydrokloridet, ved å våtgranulere med vann, (b) blande hydroksyalkylcellulosen som inneholder granuler med minst én C12-C36 alifatisk alkohol,

der doseringsformen omfatter 10 til 160 mg oksykodonhydroklorid, og der nevnte doseringsform har en oppløsningshastighet in vitro når den måles med USP-skovlemetoden ved lOOrpm i 900ml vandig buffer (pH mellom 1,6 og 7,2) ved 37 °C, på mellom 12,5 % og 42,5 % (vektprosent) oksykodonhydroklorid frigitt etter 1 time, på mellom 25 % og 56 % (vektprosent) oksykodonhydroklorid frigitt etter 2 timer, på mellom 45 % og 75 % (vektprosent) oksykodonhydroklorid frigitt etter 4 timer og på mellom 55 % og 85 % (vektprosent) oksykodonhydroklorid frigitt etter 6 timer.

I en foretrukken utførelsesform angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en doseringsform kjennetegnet ved at doseringsformen har en oppløsningshastighet in vi tro når den måles med USP-skovlemetoden ved lOOrpm i 900ml vandig buffer (pH mellom 1,6 og 7,2) ved 37 °C, på mellom 17,5 % og 38 % (vektprosent) oksykodonhydroklorid frigitt etter 1 time, på mellom 30 % og 50 % (vektprosent) oksykodonhydroklorid frigitt etter 2 timer, på mellom 50 % og 70 % (vektprosent) oksykodonhydroklorid frigitt etter 4 timer og på mellom 60 % og 80 % (vektprosent) oksykodonhydroklorid frigitt etter 6 timer.

I en annen foretrukken utførelsesform angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en doseringsform kjennetegnet at doseringsformen har en oppløsningshastighet in vitro når den måles med USP-skovlernetoden ved lOOrpm i 900ml vandig buffer (pH mellom 1,6 og 7,2) ved 37 °C, på mellom 17,5 % og 32,5 % (vektprosent) oksykodonhydroklorid frigitt etter 1 time, på mellom 35 % og 45 % (vektprosent) oksykodonhydroklorid frigitt etter 2 timer, på mellom 55 % og 65 % (vektprosent) oksykodonhydroklorid frigitt etter 4 timer og på mellom 65 % og 75 % (vektprosent) oksykodonhydroklorid frigitt etter 6 timer.

USP-skovlemetoden er skovlemetoden beskrevet f.eks. i U.S. Pharmacopoeia XXII (1990).

I den foreliggende beskrivelse betyr "hovedsakelig uavhengig av pH" at forskjellen, ved ethvert tidspunkt, mellom mengden av frigitt oksykodon ved f.eks. pH 1,6 og mengden frigitt ved enhver annen pH, f.eks. pH 7,2 (når målt in vi tro ved anvendelse av USP-skovlemetoden ved 100 rpm i 900 ml vandig buffer), er 10 vekt% eller mindre. De frigitte mengder er i alle tilfeller et gjennomsnitt av minst tre forsøk.

Kort beskrivelse av figurene

De medfølgende figurer er illustrerende for utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse og er ikke ment å begrense oppfinnelsens ramme som omfattet av kravene. Figurene 1-4 er diagrammer som viser tidseffektkurvene for smerteintensitetsforskjeller og smertelindring for eksempel 17; Figur 5 er et diagram som viser den gjennomsnittlige oksykodonkonsentrasjon i plasma for en 10 mg oksykodonformulering med kontrollert frigivelse fremstilt i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse, og en referansestandard for undersøkelsen.

Detaljert beskrivelse

Det er nå overraskende funnet at

oksykodonformuleringene med kontrollert frigivelse fremstilt

ifølge foreliggende oppfinnelse gir akseptabel kontroll av smerte i et betydelig smalere {variasjon med en faktor på ca. 4) doseområde (10-40 mg hver 12. time hele døgnet) hos tilnærmet 90 % av pasientene. Dette står i skarp motsetning til det fordrede doseområde for opioidanalgetika generelt, variasjon med en faktor på ca. 8, for ca. 90 % av pasientene.

Anvendelse av fra ca. 10 til 40 mg doser hver

12. time av oksykodon med kontrollert frigivelse for å kontrollere smerte hos tilnærmet 90 % av pasientene, i forhold til et bredere doseringsområde for andre tmj.-agonistanalgetika, påkrevd for moderat til alvorlig smerte, er et eksempel på foreliggende oppfinnelses enestående karakteristika. Det er også underforstått at de resterende 10 % av pasientene også vil bli vellykket behandlet med oksykodon med kontrollert frigivelse hver 12. time i et forholdsvis smalere doseringsområde enn med anvendelse av andre lignende^ analgetika. Hovedsakelig alle av de resterende 10 % av pasienter som ikke kan behandles med oksykodon med kontrollert frigivelse, 10 mg til 40 mg hver 12. time, vil kunne behandles ved anvendelse av doser fra 40 mg til 160 mg hver 12. time, ved anvendelse av enhver av et antall, eller mangfoldige, formuleringsstyrker, slik som 10, 20, 40, 80 og 160 mg enhetsdoser eller kombinasjoner derav. I motsetning til dette vil anvendelse av andre lignende analgetika fordre et bredere område av doseringer for å behandle de resterende 10 % pasienter. Daglige doser av orale morfinekvivalenter i området 1 til mer enn 20 g er f.eks. observert. Brede doseområder av oralt hydromorfon ville likeledes også være påkrevd.

Morfin, som betraktes som det prototypiske opioidanalgetikum, er blitt formulert til 12 timers formuleringer med kontrollert frigivelse {dvs. MS "Contin"-tabletter, kommersielt tilgjengelig fra Purdue Pharma, L.P.). Til tross for det faktum at både oksykodon med kontrollert frigivelse og morfin med kontrollert frigivelse, administrert hver 12. time hele døgnet, besitter kvalitativt sammenlignbare, klinisk farmakokinetiske karakteristika, kan oksykodonformuleringene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes i ca. halvparten av doseringsotnrådet sammenlignet med kommersielt tilgjengelige morfinformuleringer med kontrollert frigivelse (slik som MS "Contin") for å kontrollere 90 % av pasienter med betydelig smerte.

Gjentatte doseundersøkelser med

oksykodonformuleringene med kontrollert frigivelse, administrert hver 12. time, sammenlignet med oralt oksykodon med umiddelbar frigivelse, administrert hver 6. time i den samme totale daglige dose, fører til sammenlignbart absorpsjonsomfang, så vel som sammenlignbare maksimums- og minimumskonsentrasjoner. Tiden for maksimal konsentrasjon forekommer tilnærmet 2-4,5 timer etter oral administrering med produktet med kontrollert frigivelse, sammenlignet med tilnærmet 1 time med produktet med umiddelbar frigivelse. Lignende gjentatte doseundersøkelser med MS "Contin"-tabletter, sammenlignet med morfin med umiddelbar frigivelse, gir sammenlignbare relative resultater, som med oksykodonformuleringene med kontrollert frigivelse fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse.

Det foreligger ikke noe betydelig avvik fra parallellitet av dose-responskurvene for oksykodon, verken i form av oksykodonformuleringene med kontrollert frigivelse fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, oralt oksykodon med umiddelbar frigivelse eller parenteralt oksykodon, sammenlignet med orale og parenterale opioider med hvilke oksykodon er sammenlignet, i form av dose-responsundersøkelser og relative analgetiske potensundersøkelser. Beaver et al., "Analgesic Studies of Codeine and Oxycodone in Patients with Cancer. II. Comparisons of Intramuscular Oxycodone with Intramuscular Morphine and Codeine", J. Pharmacol. and Exp. Ther., vol. 207, nr. 1, s. 101-108, rapporterte sammenlignbare dose-responskurvehellinger for parenteralt oksykodon og parenteralt morfin, og sammenlignbare dose-responskurvehellinger for oralt og parenteralt oksykodon.

En oversikt over dose-responsundersøkelser og relative analgetiske undersøkelser av mu-agonistopioidanalgetika, som inkluderer oksykodon, morfin, hydromorfon, levorfanol, metadon, meperidin, heroin, indikerer alle ingen signifikante avvik fra parallellitet i deres dose-responsforhold. Dette er så veletablert at det er blitt en hovedrettesnor som sikrer etablering av relative analgesipotensfaktorer og doseforhold som vanligvis anvendes når pasienter omstilles fra et mu-agonistanalgetikum til et annet, uten hensyn til doseringen av det første. Dersom dose-responskurvene ikke er parallelle, ville omdannelsesfaktorer ikke gjelde gjennom det brede området av doseringer involvert når ett legemiddel erstattes med et annet.

Den kliniske signifikans tilveiebrakt av oksykodonformuleringene med kontrollert frigivelse fremstilt ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, i et doseringsområde fra ca. 10 til 40 mg hver 12. time, for akseptabel smertebehandling hos ca. 90 % av pasienter med moderat til alvorlig smerte, sammenlignet med andre opioidanalgetika som fordrer ca. dobbelt så stort doseringsområde, gir den mest effektive og humane metode for behandling av smerte som fordrer gjentatt dosering. Sakkunnskapen og tiden til leger og sykepleiere, så vel som varigheten av uakseptabel smerte som pasienter må utstå under titreringsprosessen for opioidanalgetikumet, reduseres betydelig gjennom effektiviteten av oksykodonformuleringene med kontrollert frigivelse fremstilt ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse.

Det er videre klinisk signifikant at en dose på ca. 80 mg oksykodon med kontrollert frigivelse, administrert hver 12. time, vil tilveiebringe akseptabel smertelindrende behandling hos f.eks. ca. 95 % av pasienter med moderat til alvorlig smerte, og at ca. 160 mg oksykodon med kontrollert frigivelse, administrert hver 12. time, vil tilveiebringe akseptabel smertelindrende behandling hos f.eks. tilnærmet alle pasienter med moderat til alvorlig smerte.

For å oppnå en legemiddeldoseringsform med kontrollert frigivelse som har minst 12 timers terapeutisk effekt er det vanlig innen den farmasøytiske teknikk å fremstille en formulering som gir et maksimalt plasmanivå av legemidlet mellom ca. 4 og 8 timer etter administrering (i en enkelt doseundersøkelse). Ved foreliggende oppfinnelse er det overraskende funnet at, i tilfellet med oksykodon, et maksimalt plasmanivå mellom 2 og 4,5 timer etter administrering gir minst 12 timers smertelindring, og mest overraskende at den erholdte smertelindring med en slik formulering er høyere enn den oppnådd med formuleringer som gir maksimale plasmanivåer (av oksykodon) i den normale periode på opptil 2 timer etter administrering.

En ytterligere fordel ved preparatet fremstilt ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, som frigir oksykodon ved en hastighet som hovedsakelig er uavhengig av pH, er at det unngås hurtig frigivelse av dosen ved oral administrering. Med andre ord frigis oksykodonet gjennom mage-tarmkanalen.

Den orale doseringsform fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan f.eks. foreligge som granuler, kuler eller pelleter i en kapsel, eller i enhver annen egnet fast form. Den orale doseringsform er imidlertid fortrinnsvis en

tablett.

Den orale doseringsform inneholder mellom 10 og 160 mg oksykodon-hydroklorid. Alternativt kan doseringsformen inneholde molarekvivalente mengder av andre oksykodonsalter eller av oksykodonbasen.

Den foreliggende matriks kan være enhver matriks som gir oppløsningshastigheter av oksykodon in vitro innen de fordrede smale områder, og som frigir oksykodonet på en pH-uavhengig måte. Fortrinnsvis er matriksen en matriks med kontrollert frigivelse, selv om matrikser med normal frigivelse, med et belegg som kontrollerer frigivelsen av legemidlet, kan anvendes. Egnede materialer for inkludering i en matriks med kontrollert frigivelse er

(a) Hydrofile polymerer, slik som gummier, celluloseetere, akrylresiner og proteinavledet materiale. Av disse polymerer er celluloseeterne, spesielt hydroksyalkylcelluloser og karboksyalkylcelluloser, foretrukket. Den orale doseringsform kan

inneholde mellom 1 og 80 vekt% av minst en hydrofil eller hydrofob polymer. (b) Fordøyelige, langkjedete (Ca-C50, spesielt C12-C40) , substituerte eller usubstituerte hydrokarboner, slik som fettsyrer, fettalkoholer, glyseryletere av fettsyrer, mineral- og vegetabilske oljer og vokser. Hydrokarboner med et smeltepunkt mellom 2 5 og 9 0 °C er foretrukket. Av disse langkjedete hydrokarbonmaterialer er fett (alifatiske) alkoholer foretrukket. Den orale doseringsform kan inneholde opptil 60 vekt% av minst ett fordøyelig, langkjedet hydrokarbon. (c) Polyalkylenglykoler. Denne orale doseringsform kan inneholde opptil 60 vekt% av minst en polyalkylenglykol.

En spesielt egnet matriks omfatter minst en vannoppløselig hydroksyalkylcellulose, minst en C12-C36-fortrinnsvis C14-C22-alif atisk alkohol, og eventuelt minst en polyalkylenglykol.

Den minst ene hydroksyalkylcellulose er fortrinnsvis en hydroksyfC-L til C6) alkylcellulose, slik som hydroksypropyl-cellulose, hydroksypropylmetylcellulose og spesielt hydroksyetylcellulose. Mengden av den minst ene hydroksyalkylcellulose i den foreliggende orale doseringsform vil blant annet bli bestemt av den nøyaktige oksykodonfrigivelseshastighet som fordres. Den orale doseringsform inneholder imidlertid fortrinnsvis mellom 5

og 25 vekt%, spesielt mellom 6,25 og 15 vekt%, av den minst ene hydroksyalkylcellulose.

Den minst ene alifatiske alkohol kan f.eks. være laurylalkohol, myristylalkohol eller stearylalkohol. I spesielt foretrukne utførelsesformer av den foreliggende orale doseringsform er imidlertid den alifatiske alkohol cetylalkohol eller cetostearylalkohol. Mengden av alifatisk alkohol i den foreliggende orale doseringsform bestemmes som angitt ovenfor av den fordrede nøyaktige oksykodonfrigivelseshastighet. Den vil også avhenge av hvorvidt minst en polyalkylenglykol er til stede i eller fraværende fra den orale doseringsform. I fravær av minst en polyalkylenglykol inneholder den orale doseringsform mellom 20 og 50 vekt% av den minst ene alifatiske alkohol. Når minst en polyalkylenglykol er til stede i den orale doseringsform, utgjør den kombinerte vekt av alifatisk alkohol og polyalkylenglykol

fortrinnsvis mellom 20 og 50 vekt% av den totale dose.

I én foretrukket utførelsesform omfatter preparatet med kontrollert frigivelse fra ca. 5 til 25 vekt% akrylresin og fra ca. 8 til 40 vekt% alifatisk alkohol. En spesielt i foretrukket akrylresin omfatter "Eudragit" RS PM, kommersielt tilgjengelig fra Rohm Pharma.

I den foretrukne doseringsform vil forholdet mellom hydroksyalkylcellulose eller akrylresin og alifatisk alkohol/polyalkylenglykol i en betydelig grad bestemme i frigivelseshastigheten av oksykodon fra formuleringen. Et forhold mellom hydroksyalkylcellulose og alifatisk alkohol/polyalkylenglykol på mellom 1:2 og 1:4 er foretrukket, med et forhold mellom 1:3 og 1:4 som spesielt foretrukket.

Den minst ene polyalkylenglykol kan f.eks. være ; polypropylenglykol eller mest foretrukket polyetylenglykol. Den tallmidlere molekylvekt av polyalkylenglykolen er fortrinnsvis mellom 1 000 og 15 000 og spesielt mellom 1 500 og 12 000.

En annen egnet matriks med kontrollert frigivelse vil i omfatte en alkylcellulose (spesielt etylcellulose) , en C12-C36-alifatisk alkohol og eventuelt en polyalkylenglykol.

I tillegg til de ovenfor angitte bestanddeler kan en matriks med kontrollert frigivelse også inneholde egnede mengder av andre materialer, f.eks. fortynningsmidler, i smøremidler, bindemidler, granuleringsmidler, fargestoffer, smaksstoffer og glidemidler som er konvensjonelle i den farmasøytiske teknikk.

For å lette fremstillingen av en fast oral doseringsform med kontrollert frigivelse tilveiebringes det ' ifølge oppfinnelsen en fremgangsmåte for å fremstille en fast oral doseringsform med kontrollert frigivelse, omfattende inkorporering av oksykodon eller et salt derav i en matriks med kontrollert frigivelse. Inkorporering i matriksen kan for eksempel utføres ved

(a) dannelse av granuler omfattende minst én vann-oppløselig hydroksyalkylcellulose og oksykodon eller et oksykodonsalt, (b) blanding av de hydroksyalkylcelluloseinneholdende granuler med minst én C12-C36-alifatisk alkohol, og (c) eventuelt sammenpressing og forming av granuler. Fortrinnsvis dannes granulene ved våtgranulering av hydroksyalkylcellulose/oksykodon med vann. I en spesielt foretrukket utførelsesform av denne fremgangsmåten er mengden av tilsatt vann under våtgranuleringstrinnet fortrinnsvis mellom 1,5 og 5, spesielt mellom 1,75 og 3,5 ganger tørrvekten av oksykodonet.

Den faste orale doseringsform med kontrollert frigivelse fremstilt ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse vil i det etterfølgende beskrives ved hjelp av eksempler.

Detaljert beskrivelse av de foretrukne utførelsesformer

De følgende eksempler illustrerer forskjellige aspekter av foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1

Oksykodon- HCl med kontrollert frigivelse, 30 mg tabletter

- Fremstilling ved anvendelse av vann

De fordrede mengder av oksykodon-hydroklorid, sprøytetørket laktose og "Eudragit" RS PM overføres til en mikser med passende størrelse og blandes i tilnærmet 5 minutter. Under blanding av pulverne granuleres blandingen med tilstrekkelig vann til å gi en fuktig granulær masse. Granulene tørkes deretter i et fluidisert sjikttørkeapparat ved 60 °C, og passeres deretter gjennom en sikt med maskevidde 8. Deretter tørkes granulene på nytt og presses gjennom en sikt med maskevidde 12. Den fordrede mengde stearylalkohol smeltes ved ca. 60-70 °C, og den smeltede stearylalkohol tilsettes under blandingen av granulene. De varme granuler helles tilbake i mikseren.

De belagte granuler fjernes fra mikseren og avkjøles. Granulene passeres deretter gjennom en sikt med maskevidde 12. Granulatet smøres deretter ved å blande den fordrede mengde talkum og magnesiumstearat i en egnet blander. Tabletter sammenpresses til en vekt på 375 mg i en egnet tablettmaskin. Resepten for tablettene ifølge eksempel 1 er oppført i tabell 1 nedenfor:

<*>Anvendt ved fremstilling og forblir i sluttproduktet kun som restmengde. Tablettene ifølge eksempel 1 testes deretter på oppløsning via USP-kurvmetoden, 37 °C, 100 rpm, 1. time 700 ml magesaft ved pH 1,2, deretter endret til 900 ml ved pH 7,5. Resultatene er oppført i den følgende tabell 2:

Eksempel 2

Oksykodon- HCl- tabletter med kontrollert frigivelse, vekt 10 mg

- Fremstilling ved hielp av organiske forbindelser

De fordrede mengder oksykodon-hydroklorid og spraytørket laktose overføres til en mikser med passende størrelse og blandes i ca. 6 minutter. Cirka 40 % av det fordrede "Eudragit" RS PM-pulver dispergeres i etanol. Under blanding av pulverne granuleres pulverne med dispersjonen, og blandingen fortsettes inntil det dannes en fuktig granulær masse. Om nødvendig tilsettes ytterligere etanol for å nå granuleringssluttpunktet. Granulatet overføres til et fluidisert sjikttørkeapparat og tørkes ved 30 °C, og passeres deretter gjennom en sikt med maskevidde 12. Det resterende "Eudragit" RS PM dispergeres i et oppløsningsmiddel av 90 deler etanol og 10 deler renset vann, og sprøytes på granulene i det fluidiserte sjiktgranulerings-/tørkeapparatet ved 30 °C. Granulatet passeres deretter gjennom en sikt med maskevidde 12. Den fordrede mengde stearylalkohol smeltes ved ca. 60-70 <0>C. De varme granuler helles tilbake i mikseren. Under blanding tilsettes den smeltede stearylalkohol. De belagte granuler fjernes fra mikseren og avkjøles. Granulene passeres deretter gjennom en sikt med maskevidde 12.

Granulatet smøres deretter ved å blande de fordrede mengder talkum og magnesiumstearat i en egnet blander. Granulatet sammenpresses deretter til tabletter med vekt 125 mg i en egnet tablettmaskin.

Resepten for tablettene ifølge eksempel 2 (oksykodon med kontrollert frigivelse, vekt 10 mg) er oppført i tabell 3 nedenfor:

♦Anvendt kun ved fremstilling og forblir i sluttproduktet kun som en restmengde. Tablettene ifølge eksempel 2 testes deretter for oppløsning via USP-kurvmetoden ved 37 °C, 100 rpm, 1. time 700 ml simulert magesaft (pH 1,2), deretter endret til 900 ml ved pH 7,5. Resultatene er oppført i den følgende tabell 4:

Eksempler 3- 4

Oksykodontabletter med kontrollert frigivelse, vekt 10 og

20 mg ( fremstilling ved hjelp av vann)

"Eudragit" RS 30D og "Triacetin" kombineres mens de passeres gjennom en sikt med maskevidde 60, og blandes under lav skjaerkraft i ca. 5 minutter eller inntil det observeres en ensartet dispersjon.

Egnede mengder av oksykodon-HCl, laktose og povidon plasseres deretter i en fluidisert sjiktgranulerings-/tørkebolle (FBD), og suspensjonen sprayes på pulveret i fluidsjiktet. Etter spraying passeres granulatet om nødvendig gjennom en sikt nr. 12 for å fjerne klumper. Det tørre granulatet plasseres i en mikser.

I mellomtiden smeltes den fordrede mengde stearylalkohol ved en temperatur på ca. 70 °C. Den smeltede stearylalkohol inkorporeres i granulatet under blanding. Det voksede granulat overføres til et fluidisert sjiktgranulerings-/tørkeapparat eller -brett og avkjøles til romtemperatur eller lavere. Det avkjølte granulat passeres deretter gjennom en sikt nr. 12. Det voksede granulat plasseres deretter i en mikser og smøres med den fordrede mengde talkum og magnesiumstearat i ca. 3 minutter, og deretter sammenpresses granulatet til tabletter med vekt 125 mg i en egnet tablettmaskin.

Resepten for tablettene ifølge eksempel 3 er oppført i tabell 5 nedenfor: Tablettene ifølge eksempel 3 testes deretter på oppløsning via USP-kurvmetoden ved 37 °C, 100 rpm, 1. time 700 ml simulert magesaft ved pH 1,2, deretter endret til 900 ml ved pH 7,5. Resultatene er oppført i tabell 6 nedenfor:

Resepten for tablettene ifølge eksempel 4 er oppført i tabell 7 nedenfor: Tablettene ifølge eksempel 4 testes deretter på oppløsning via USP-kurvmetoden ved 37 °C, 100 rpm, 1. time 700 ml simulert magesaft ved pH 1,2, deretter endret til 900 ml ved pH 7,5. Resultatene er oppført i tabell 8 nedenfor:

Eksempler 5- 6

I eksempel 5 fremstilles oksykodon-hydrokiorid-tabletter med kontrollert frigivelse med vekt 30 mg i overensstemmelse med fremgangsmåten ifølge eksempel 1.

I eksempel 6 fremstilles oksykodon-hydroklorid-tabletter med vekt 10 mg i overensstemmelse med fremgangsmåten ifølge eksempel 2.

Oppløselighetsundersøkelser på tablettene ifølge eksemplene 5 og 6 utføres deretter ved forskjellige pH-nivåer, nemlig pH 1,3, 4,56, 6,88 og 7,5.

Resultatene er oppført i tabellene 9 og 10 nedenfor:

Eksempler 7- 12

I eksemplene 7-12 ble oksykodon-HC1-tabletter med vekt 4 og 10 mg fremstilt i overensstemmelse med reseptene og fremgangsmåtene beskrevet i søkerens US patent nr. 4 990 341.

I eksempel 7 ble oksykodon-hydroklorid (10,00 g) våtgranulert med laktosemonohydrat (417,5 g) og hydroksyetylcellulose (100,00 g), og granulene ble silt gjennom en sikt med maskevidde 12. Granulene ble deretter tørket i et fluidisert sjikttørkeapparat ved 50 °C og silt gjennom en sikt med maskevidde 16.

Smeltet cetostearylalkohol (300,0 g) ble tilsatt til de oppvarmede oksykodoninneholdende granuler, og alt ble grundig blandet. Blandingen ble avkjølt, granulert på nytt og silt gjennom en sikt med maskevidde 16.

Renset talkum (15,0 g) og magnesiumstearat (7,5 g) ble deretter tilsatt og blandet med granulene. Granulene ble deretter sammenpresset til tabletter.

Tablettene ifølge eksempel 8 ble fremstilt på samme måte som beskrevet for eksempel 7; imidlertid inkluderte preparatet 10 mg oksykodon-HCl pr, tablett. Reseptene for eksemplene 7 og 8 er oppført i henholdsvis tabell 11 og 12.

I eksempel 9 ble oksykodon-HCl-tabletter med kontrollert frigivelse, vekt 4 mg, fremstilt i overensstemmelse med resepten angitt i eksempel 2 ifølge US patent nr. 4 990 341. Fremstillingsmåten er den samme som beskrevet i eksemplene 7 og 8 ovenfor. Tablettene ifølge eksempel 10 ble fremstilt i overensstemmelse med eksempel 9, med unntak av at 10 mg oksykodon-HCl ble inkludert pr. tablett. Reseptene for eksemplene 9 og 10 er oppført i henholdsvis tabell 13 og 14.

I eksempel 11 ble oksykodontabletter med kontrollert frigivelse, vekt 4 mg, fremstilt etter den samme resept som angitt i eksempel 3 ifølge US patent nr. 4 990 341. Oksykodon-hydroklorid (32,0 g) ble våtgranulert med laktosemonohydrat (240,0 g), hydroksyetylcellulose (80,0 g) og metakrylsyre-kopolymer (240,0 g "Eudragit" L-100-55), og granulene ble silt gjennom en sikt med maskevidde 12. Granulene ble deretter tørket i et fluidisert sjikttørkeapparat ved 50 °C og passert gjennom en sikt med maskevidde 16.

De oppvarmede oksykodoninneholdende granuler ble tilsatt smeltet cetostearylalkohol (240,0 g), og alt ble blandet grundig. Blandingen ble avkjølt, granulert på nytt og silt gjennom en sikt med maskevidde 16. Granulene ble deretter sammenpresset til tabletter.

Tablettene ifølge eksempel 12 ble fremstilt på samme måte som eksempel 11, med unntak av at 10 mg oksykodon-HCl ble inkludert pr. tablett. Reseptene for eksemplene 11 og 12 er oppført i henholdsvis tabell 15 og 16.

Oppløsningsundersøkelser ble deretter utført med tablettene ifølge eksemplene 7-12 ved anvendelse av USP-kurvmetoden, som beskrevet i U.S. Pharmacopoeia XXII (1990). Hastigheten var 100 rpm, mediet var simulert magesaft i den første timen, etterfulgt av simulert tarmsaft, ved en temperatur på 37 °C. Resultatene er oppført i tabell 17.

Eksempler 13- 16

Kliniske undersøkelser

I eksemplene 13-16 ble randomiserte crossover-biotilgjengelighetsundersøkelser utført ved anvendelse av preparatet ifølge eksemplene 2 (organisk fremstilling) og 3 (vandig fremstilling).

I eksempel 13 ble en enkeltdose-"fast/fed"-undersøkelse utført på 24 pasienter med oksykodontabletter fremstilt i overensstemmelse med eksempel 3.

I eksempel 14 ble en likevektsundersøkelse utført på 23 pasienter etter 12 timer med oksykodontabletter fremstilt i overensstemmelse med eksempel 2, og sammenlignet med en 5 mg oksykodonoppløsning med umiddelbar frigivelse.

I eksempel 15 ble en enkeltdoseundersøkelse utført på 22 pasienter ved anvendelse av oksykodontabletter fremstilt i overensstemmelse med eksempel 3, og sammenlignet med en 20 mg oksykodonoppløsning med umiddelbar frigivelse.

I eksempel 16 ble en enkeltdoseundersøkelse på

12 pasienter utført ved anvendelse av 3 x 10 mg oksykodontabletter fremstilt i overensstemmelse med eksempel 3, og sammenlignet med en 30 mg oksykodonoppløsning med umiddelbar frigivelse.

Resultatene for eksempler 13-16 er oppført i tabell 18.

Eksempel 17

Kliniske undersøkelser

I eksempel 17 ble det ved hjelp av en randomisert enkeltdoseundersøkelse, dobbeltblindprøve, bestemt den relative analgetiske virkningsfullhet, akseptabilitet og relative varighet av virkningen av en oral administrering av oksykodon med kontrollert frigivelse, 10, 20 og 30 mg, fremstilt i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse (CR OKSY) sammenlignet med oksykodon med umiddelbar frigivelse, 15 mg (IR OKSY), oksykodon med umiddelbar frigivelse, 10 mg, i kombina-sjon med acetaminofen, 650 mg (IR OKSY/APAP), og placebo, hos 180 pasienter med moderat til alvorlig smerte etter abdominal eller gynekologisk kirurgi. Pasienter vurderte sin smerteintensitet og smertelindring hver time i opptil 12 timer etter dosering. Behandlinger ble sammenlignet ved anvendelse av standardskalaer for smerteintensitet og lindring, og inntreden og varighet av smertelindring.

Alle aktive behandlinger gav betydelig bedre resultater enn placebo for mange av målingene hver time, og for samlede smerteintensitetsforskjeller (SPID) og total smertelindring (TOTPAR). En doserespons ble observert blant de tre dosenivåer av CR OKSY for smertelindring og maksimal smerte-intensitetsforskjell (PID), med CR OKSY, 20 mg og 30 mg, som betydelig bedre enn 10 mg-dosen. IR OKSY var betydelig bedre enn CR OKSY, 10 mg, ved time 1 og time 2. IR OKSY/APAP var betydelig bedre enn de tre doser av CR OKSY ved time 1, og en CR OKSY, 10 mg, ved timer 2-5. Tidspunktet for inntreden var betydelig kortere for IR OKSY- og IR OKSY/APAP-behandlings-gruppene sammenlignet med de tre behandlinger med CR OKSY. Fordelingsfunksjonene for lindringsvarighet avslørte betydelig lengre lindringsvarighet for de tre CR OKSY-doser enn for IR OKSY og IR OKSY/APAP. Ingen alvorlige ugunstige erfaringer ble rapportert. Resultatene er nærmere angitt i den følgende tabell 19.

Tid-effektkurvene for smerteintensitet, smerteintensitetsforskjeller og smertelindring er vist i figurene 1-4. CR OKSY, 10 mg, gav signifikant (p < 0,05) lavere smerteintensitetspoeng enn de placebobehandlede pasienter ved timer 3-11 og lavere smertepoeng enn IR OKSY, 15 mg, og "Percocet" ved time 10. CR OKSY, 20 mg, gav signifikant (p < 0,05) lavere smerteintensitetspoeng sammenlignet med placebo ved timer 2-11, og signifikant (p < 0,05) lavere smertepoeng enn CR OKSY, 10 mg, IR OKSY, 15 mg, og "Percocet" ved timer 9-11. CR OKSY,

30 mg, gav signifikant (p < 0,05) lavere smertepoeng enn placebo ved timer 2-11 og lavere smertepoeng enn CR OKSY, 10 mg, ved timer 2, 3 og 5 og lavere poeng enn "Percocet" ved

time 10.

I de kategoriske og visuelle analoge skalaer (CAT og VAS) for smertelindringspoeng hver time gav CR OKSY, 10 mg, signifikant (p < 0,05) høyere smertelindringspoeng enn placebo ved timer 3-11 og høyere lindringspoeng enn IR OKSY og "Percocet" ved time 10 (og "Percocet" ved time 11). CR OKSY, 20 mg, gav signifikant (p < 0,05) høyere lindringspoeng enn placebo ved timer 2-12 og høyere lindringspoeng enn "Percocet" ved timer 9-12. I tillegg gav CR OKSY signifikant (p < 0,05) høyere smertelindring enn IR OKSY ved timer 10-12. CR OKSY, 30 mg, gav signifikant (p < 0,05) høyere smertelindringspoeng enn placebo ved timer 2-12 og høyere poeng enn "Percocet" ved timer 9-12 og IR OKSY, 15 mg, ved time 10.

Hver behandlingsgruppe var signifikant (p < 0,05) bedre enn placebo med hensyn til summen av smerteintensitets-forskjellene (SPID) og total smertelindring (TOTPAR).

Varigheten av smertelindring som målt av pasientene med stoppeklokkemetoden viste at CR OKSY, 10 mg, 20 mg og 30 mg, gav signifikant (p < 0,05) lengre varighet av virkningen sammenlignet med IR OKSY, 15 mg, og 2 tabletter "Percocet". De tre formuleringer med kontrollert frigivelse gav i tillegg signifikant (p < 0,05) lengre tidsrom mellom remedisinering sammenlignet med "Percocet".

Før remedisinering rapporterte totalt 104 (57 %) av pasientene om 120 ugunstige erfaringer. De mest vanlige var døsighet, feber, svimmelhet og hodepine.

Basert på resultatene av denne undersøkelsen konkluderes det med at oksykodonformuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse gir lindring av moderat til alvorlig postoperativ smerte, f.eks. på grunn av abdominal eller gynekologisk kirurgisk' behandling av kvinner. Det er notert en doserespons hvori placebo < 10 mg < 20 mg < 3 0 mg CR OKSY etter en enkeltdose. Virkningsinntreden forekom i løpet av 1 time med anførte maksimaleffekter fra 2 til 5 timer og en effektvarighet fra 10 til 12 timer. I den kroniske smertesituasjon kan

likevektsdosering forlenge denne effekten. Bivirkninger er forventet, og behandles lett. Hodepine kan stå i forbindelse

med dosen. Svimmelhet og døsighet ble rapportert.

IR OKSY, 15 mg, hadde en mellomliggende maksimaleffekt sammenlignet med oksykodon med kontrollert frigivelse. Dets virkningsvarighet er kortere (6-8 timer). "Percocet" er ganske effektiv uttrykt ved virkningsinntreden, maksimaleffekt og sikkerhet. Virkningsvarigheten er 6-8 timer.

Sammenfattet er CR OKSY tydelig et effektivt oralt analgetikum med en langsommere virkningsinntreden, men en lengre virkningsvarighet enn både IR OKSY og IR OKSY/APAP.

Eksempel 18

Kliniske undersøkelser

I eksempel 18 ble det utført en likevektskrysstest på 21 normale mannlige pasienter med sammenligning av

a. CR OKSY, 10 mg, administrert hver 12. time (ql2h); og

b. "Roxicodone" oral oppløsning, 5 mg (ROX), administrert hver 6 time (q6h).

Behandling (b) var testens referansestandard. Den gjennomsnittlige alder var 34 år, høyde 176 cm og vekt 75 kg. Ingen uvanlige trekk ble observert hos gruppen.

Figur 5 viser de gjennomsnittlige oksykodonkonsentrasjoner i plasma for de to formuleringer i løpet av doseringsintervallet på 2 timer. Resultatene er oppsummert i tabell 18, uttrykt ved gjennomsnittsverdier, forhold mellom gjennomsnittsverdier og 90 % pålitelighetsintervaller.

Som vist i tabell 18, ble med ett unntak ingen signifikante forskjeller påvist mellom de to formuleringer. Det eneste unntak er den gjennomsnittlige t^, på 3,18 timer for CR OKSY, som, som forventet for en formulering med kontrollert frigivelse, var signifikant høyere enn ROX-gjennomsnittet på 1,38 timer.

Gjennomsnittlig AUC-basert biotilgjengelighet (ROX = 100 %) var 104,4 %, med 90 % pålitelighetsintervaller fra 90,9 til 117,9 %. FDA-spesifikasjonen på ± 20 % er således tilfredsstilt, slik at testresultatene understøtter en påstand om lik oksykodontilgjengelignet.

Eksempel 19

Kliniske undersøkelser

I eksempel 19 ble 24 normale, friske mannlige pasienter innlemmet i en randomisert enkeltdose-toveis-tverr-undersøkelse for å sammenligne oksykodonkonsentrasjonene i plasma erholdt etter dosering med to 10 mg tabletter oksykodon med kontrollert frigivelse, sammenlignet med 20 mg (2 0 ml med 5 mg/5 ml) oksykodon-hydrokloridoppløsning med umiddelbar frigivelse (IR). 23 pasienter fullførte undersøkelsen og var egnede for analyse.

Oksykodonkonsentrasjoner i plasma ble bestemt ved hjelp av en høyytelsesvæskekromatografisk prosedyre. Data som viser aritmetiske middelverdier for C^a, t^g, AUC og halveringstider beregnet fra individuelle plasmaoksykodon-; konsentrasjoner mot tiden, er oppført i tabell 21:

For Cnrt,, t^, t1/2 (elim) og <t>1/2 (ab8) var det signifikante forskjeller mellom CR OKSY og IR OKSY. Det var ingen

statistisk signifikante forskjeller mellom de to behandlinger i graden av absorpsjon [AUC (0,36), AUC (0, oo) ] . 90 %-pålitelighetsintervallet for CR OKSY i forhold til IR OKSY var 89,5-115,9 % for AUC (0,36) og 92,9-121,9 % for AUC (0, oo) . Basert på 90 %-pålitelighetsintervallanalysen var oksykodontablettene med kontrollert frigivelse ekvivalente i

grad av absorpsjon (AUC 0,36) med oksykodonoppløsningen med umiddelbar frigivelse. Absorpsjonen av oksykodon med kontrollert frigivelse var tilnærmet 1,3 timer langsommere. Det ble ikke observert noen statistisk signifikante forskjeller mellom de to behandlinger med hensyn til ugunstige erfaringer, ingen av hvilke ble betraktet som klinisk uvanlige for opiater til denne type undersøkelse.

De ovenfor beskrevne undersøkelser demonstrerer et signifikant dose-responsforhold ved anvendelse av oksykodonformuleringene med kontrollert frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse ved doser på 10, 20 og 30 mg, hvilke ikke avviker fra parallellitet med dose-responskurver for MS "Contin" i lignende utformede analgesieffektundersøkeIser på MS "Contin" rapportert av Kaiko, R.S., Van Wagoner, D., Brown, J. et al., "Controlled-Release Oral Morphine (MS Contin<®> Tablets, MSC) in Postoperative Pain", Pain Suppl., 5:S149, 1990, som sammenlignet 30, 60, 90 og 120 mg MS "Contin" med 10 mg intramuskulært morfin og placebo, og Bloomfield et al., "Analgesic Efficacy and Potency of Two Oral Controiled-Release Morphine Preparations", Clinical Pharmacology & Therapeutics (under trykking), som sammenlignet 30 og 90 mg MS "Contin" med 30 og 90 mg av et annet oralt morfinpreparat med kontrollert frigivelse, "Oramorph" SR, 30 mg tabletter.

Claims

1. Fremgangsmåte for å fremstille fast oral doseringsform • med kontrollert frigivelse, karakterisert ved at den omfatter oksykodonhydroklorid, der oksykodonhydrokloridet er inkorporert i en kontrollert frigivelsesmatriks ved å: (a) utforme granuler som omfatter minst én vannløselig i hydroksyalkylcellulose og oksykodonhydrokloridet, ved å våtgranulere med vann, (b) blande hydroksyalkylcellulosen som inneholder granuler med minst én C13- C36 alifatisk alkohol, der doseringsformen omfatter 10 til 160mg oksykodonhydroklorid, og der nevnte doseringsform har en oppløsningshastighet in vitro når den måles med USP-Paddle-fremgangsmåten ved lOOrpm i 900ml vandig buffer (pH mellom 1,6 og 7,2) ved 37 °C, på mellom 12,5 % og 42,5 % (vektprosent) oksykodonhydroklorid frigitt etter 1 time, på mellom 25 % og 56 % (vektprosent) oksykodonhydroklorid frigitt etter 2 timer, på mellom 45 % og 75 % (vektprosent) oksykodonhydroklorid frigitt etter 4 timer og på mellom 55 % og 85 % (vektprosent) oksykodonhydroklorid frigitt etter 6 timer.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at doseringsformen har en oppløsningshastighet in vitro når den måles med USP-Paddle-fremgangsmåten ved lOOrpm i 900ml vandig buffer (pH mellom 1,6 og 7,2) ved 37 °C, på mellom 17,5 % og 38 % (vektprosent) oksykodonhydroklorid frigitt etter 1 time, på mellom 30 % og 50 % (vektprosent) oksykodonhydroklorid frigitt etter 2 timer, på mellom 50 % og 70 % (vektprosent) oksykodonhydroklorid frigitt etter 4 timer og på mellom 60 % og 80 % (vektprosent) oksykodonhydroklorid frigitt etter 6 timer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at doseringsformen har en oppløsningshastighet in vitro når den måles med USP-Paddle-fremgangsmåten ved lOOrpm i 900ml vandig buffer (pH mellom 1,6 og 7,2) ved 37 °C, på mellom 17,5 % og 32,5 % (vektprosent) oksykodonhydroklorid frigitt etter 1 time, på mellom 35 % og 45 % (vektprosent) oksykodonhydroklorid frigitt etter 2 timer, på mellom 55 % og 65 % (vektprosent) oksykodonhydroklorid frigitt etter 4 timer og på mellom 65 % og 75 % (vektprosent) oksykodonhydroklorid frigitt etter 6 timer.

4. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at mengden vann som tilsettes under våtgranuleringstrinnene er mellom 1,5 og 5 ganger, spesielt mellom 1,75 og 3,5 ganger tørrvekten av oksykodonsaltet.

5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at nevnte formulering omfatter en effektiv mengde av et kontrollert frigivelsesmatriks som er valgt fra gruppen som består av hydrofile polymerer, hydrofobe polymerer, fordøyelige substituerte eller usubstituerte hydrokarboner som har fra 8 til 50 hydrokarboner, polyalkylenglykoler, akrylresiner eller blandinger av hvilke som helst av disse.