ES2186737T5

ES2186737T5 - Composiciones de oxicodona de liberación controlada

Info

Publication number: ES2186737T5
Application number: ES96102992T
Authority: ES
Inventors: Benjamin Oshlack; John Joseph Minogue; Mark Chasin; Robert Francis Kaiko
Original assignee: NORPHARMA AS
Current assignee: NORPHARMA AS
Priority date: 1991-11-27
Filing date: 1992-11-25
Publication date: 2014-01-17
Anticipated expiration: 2012-11-25
Also published as: CZ292849B6; DK1438959T3; NO996447D0; DE69232837D1; ZA929227B; DK0722730T5; BR9205498A; ES2096781T3; PH31679A; IL103909A; US20040096500A1; CA2098738A1; ATE226822T1; RO115112B1; CN1165307C; JP4016074B2; ATE261727T1; HU228058B1; US20060099255A1; RS50056B

Abstract

SE PRESENTA UN METODO PARA REDUCIR SUBSTANCIALMENTE LA DURACION EN LAS DOSIS DIARIAS REQUERIDAS PARA CONTROLAR EL DOLOR EN APROXIMADAMENTE EL 80% DE LOS PACIENTES MEDIANTE EL CUAL SE ADMINISTRA A UN PACIENTE UNA DOSIS SOLIDA, ORAL, DE LIBERACION CONTROLADA DE UNA FORMULACION QUE TIENE ENTRE 10 Y 40 MM DE OXICODONA O UNA SAL DE LA MISMA. LA FORMULACION SUMINISTRA UNA CONCENTRACION MEDIA, MAXIMA EN PLASMA DE OXICODONA DE ENTRE 6 Y 60 MG/ML DURANTE UNA MEDIA DE ENTRE 2 Y 4,5 HORAS DESPUES DE SU ADMINISTRACION, Y UNA CONCENTRACION MEDIA, MINIMA EN EL PLASMA DE ENTRE 3 Y 30 MG/ML DURANTE ENTRE 10 Y 14 HORAS DESPUES DE LA ADMINISTRACION REPETIDA (POR EJEMPLO CADA 12 HORAS). OTRA CONFORMACION SE DIRIGE A UN METODO PARA REDUCIR SUBSTANCIALMENTE LA DURACION EN LA DOSIFICACIONES DIARIAS REQUERIDAS PARA CONTROLAR EL DOLOR EN SUSTANCIALMENTE TODOS LOS PACIENTES. LA FIGURA 5 ES UN GRAFICO QUE MUESTRA LA CONCENTRACION MEDIA EN PLASMA DE LA OXICODONA PARA 10 MG DE OXICODONA DE LIBERACION CONTROLADA PREPARADA DE ACUERDO CON LA INVENCION, Y UN ESTANDAR DE REFERENCIA DE ESTUDIO.

Description

Composiciones de oxicodona de liberacion controlada ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los estudios de las dosificaciones diarias de analgesicos opioides requeridos para controlar el dolor sugieren que en las dosificaciones diarias se requiere aproximadamente un margen con un factor de multiplicacion de ocho para controlar el dolor en aproximadamente el 90 % de los pacientes. Este margen extraordinariamente amplio en la dosificacion adecuada hace que el proceso de titulacion consuma particularmente mucho tiempo y muchos recursos, al mismo tiempo que deja al paciente sin un control aceptable del dolor durante un periodo de tiempo inaceptablemente largo. Habitualmente, en el tratamiento del dolor con analgesicos opioides, se ha observado y se han obtenido informes sobre la existencia de una variacion interindividual considerable en la respuesta a una dosis determinada de un farmaco determinado, y, consecuentemente, una variabilidad considerable entre pacientes en la dosificacion del analgesico opioide requerido para controlar el dolor sin efectos secundarios inaceptables. Esta situacion requiere un esfuerzo considerable por parte de los medicos clinicos a la hora de establecer la dosis adecuada en un paciente individual a traves del proceso de titulacion de larga duracion, el cual requiere una valoracion cuidadosa de los efectos tanto terapeuticos como secundarios y unos ajustes de la dosificacion durante un periodo de dias y a veces mas tiempo antes de que se determine la dosificacion adecuada. La 3a edicion de Principles of Analgesic Use in the Treatment of Acute Pain and Cancer Pain de la American Pain Society explica que se deberia quot;saber que la dosis optima del analgesico varia ampliamente entre los pacientes. Los estudios han demostrado que en todos los grupos de edades, existe una variabilidad enorme en las dosis de opioides requeridas para proporcionar alivio, incluso entre pacientes no tratados con los opioides con lesiones quirurgicas identicas.... Esta gran variabilidad subraya la necesidad de recetar analgesicos que incluyen el suministro de dosis suplementarias, y de utilizar bolos e infusiones intravenosos para proporcionar un alivio rapido del dolor severo... Apliquese un ensayo adecuado a cada analgesico mediante una titulacion de la dosis... antes de cambiar a otro farmacoquot;. Por esta razon, un tratamiento con analgesicos opioides que controle aceptablemente el dolor durante un margen de dosificacion diaria sustancialmente menor mejoraria sustancialmente la eficacia y la calidad del tratamiento del dolor. En la tecnica se ha sabido anteriormente que se podrian preparar en una matriz adecuada composiciones de liberacion controlada de analgesicos opioides tales como morfina, hidromorfona o sales de las mismas. Por ejemplo, el documento GB 219684 (Goldie), transferido tambien al cesionario de la presente invencion, describe composiciones de hidromorfona en las que la velocidad de disolucion in vitro de la forma de dosificacion, medida con el Metodo de las Paletas de la USP a 100 rpm en 900 ml de tampon acuoso (pH entre 1,6 y 7,2) a 37 oC, esta comprendida entre el 12,5 y el 42,5 % (en peso) de hidromorfona liberada despues de 1 hora, entre el 25 y el 55 % (en peso) liberada despues de 2 horas, entre el 45 y el 75 % (en peso) liberada despues de 4 horas y entre el 55 y el 85 % (en peso) liberada despues de 6 horas. El documento US 4 861 598 da a conocer una formulacion que comprende 9,2 mg de base libre de oxicodona. El documento EP-A1 0 097 523 da a conocer formulaciones que comprenden un opioide, en las que al menos el 25 % en peso del opioide esta en forma de base de libre. La patente europea concedida 0 576 643, que se basa en la solicitud europea nD 92 925 406.8 de la cual la solicitud actual es una divisionaria, constituye el fundamento para el disclaimer en la reivindicacion independiente adjunta numero 1. RESUMEN DE LA INVENCION Es un objeto de la presente invencion proporcionar un procedimiento para mejorar sustancialmente la eficacia y la calidad del tratamiento del dolor. Es otro objeto de la presente invencion proporcionar una formulacion analgesica opioide que mejore sustancialmente la eficacia y la calidad del tratamiento del dolor. Es otro objeto de la presente invencion proporcionar un procedimiento y una formulacion o formulaciones que reduzcan sustancialmente el margen de un factor aproximado de multiplicacion de ocho en las dosificaciones diarias requeridas para controlar el dolor en aproximadamente el 90 % de los pacientes. Es otro objeto de la presente invencion proporcionar un procedimiento y una formulacion o formulaciones que reduzcan sustancialmente la variabilidad en las dosificaciones diarias y los requisitos de las formulaciones necesarios para controlar de manera substancial el dolor en todos los pacientes. Es todavia otro objeto de la presente invencion proporcionar un procedimiento para reducir sustancialmente el tiempo y los recursos necesarios para titular pacientes que requieren un alivio del dolor con analgesicos opioides.

Es todavia otro objeto de la presente invencion proporcionar formulaciones opioides de liberacion controlada que tengan una variacion interindividual sustancialmente menor con respecto a la dosis de analgesico opioide requerida para controlar el dolor sin efectos secundarios inaceptables.

Los objetos anteriores y otros se consiguen gracias a la presente invencion, que se refiere a una formulacion de oxicodona de liberacion controlada para administracion oral a pacientes humanos, segun sedefine en la reivindicacion 1.

El Metodo de las Paletas de la USP es el Metodo de las Paletas descrito, por ejemplo, en la Farmacopea XXII de U.S. (1990).

En la presente especificacion, quot;sustancialmente independiente con respecto al pHquot; significa que la diferencia, en cualquier momento determinado, entre la cantidad de oxicodona liberada con, por ejemplo, un pH 1,6, y la cantidad liberada con cualquier otro pH, por ejemplo, pH 7,2 (medida in vitro utilizando el Metodo de las Paletas de la USP a 100 rpm en 900 ml de tampon acuoso), es del 10 % (en peso) o menor. En todos los casos, las cantidades liberadas son una media de por lo menos tres experimentos.

La invencion se refiere a formulaciones de oxicodona de liberacion controlada que comprende de 10 a 40 mg de HCl de oxicodona, proporcionando dichas formulaciones una concentracion plasmatica media maxima de oxicodona de 6 a 60 ng/ml entre 2 y 4,5 horas despues de la administracion, y una concentracion plasmatica media minima de 3 a 30 ng/ml entre 10 y 14 horas despues de una administracion repetida q12h en condiciones de estado de equilibrio.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS

Las Figuras 1 a 4 son graficas que muestran las curvas de tiempo-efecto correspondientes a las diferenciasde intensidad del dolor y el alivio del dolor para el Ejemplo 17;

la Figura 5 es una grafica que muestra la concentracion plasmatica media de oxicodona para una formulacion de oxicodona de liberacion controlada de 10 mg preparada segun la presente invencion y un estandar de referencia del estudio.

DESCRIPCION DETALLADA

Se ha descubierto sorprendentemente que las formulaciones de oxicodona de liberacion controlada reivindicadas en el presente documento controlan de manera aceptable el dolor substancialmente menor, en un margen aproximado de un factor de multiplicacionde cuatro (de 10 a 40mg cada 12 horas en una dosificacioncontinua) en aproximadamente el 90 % de los pacientes. Esta situacion contrasta claramente con el margen aproximado de un factorde multiplicacion de ocho requerido para aproximadamente el 90 % de pacientes para los analgesicos opioides en general.

La utilizacion de entre unos 10 mg y unos 40 mg de dosis cada 12 horas de oxicodona de liberacion controlada para controlar el dolor en aproximadamente el 90 % de los pacientescon respecto aun margen mayor de dosificacion de otros analgesicosml-agonistas,indicadospara eldolor demoderado a severo, es un ejemplodelas caracteristicas exclusivas de la presente invencion. Se deberia observar ademas que el 10 % restante de pacientes se trataria tambien de manera exitosa con oxicodona de liberacion controlada cada 12 horas en un margende dosificacion relativamente menor que con la utilizacionde otros analgesicos similares.Sustancialmente todos aquellospacientes del 10 % restante no tratados con oxicodona de liberacion controlada, 10 mg a 40 mg cada 12 horas, se tratarian utilizando dosificaciones mayores que 40 mg cada 12 horas hasta 160 mg cada 12 horas utilizando cualquiera de entre una serie o multiplos de cantidades del principio activo de la formulacion tales como dosificaciones unitarias de 10, 20 y 40 mg o combinaciones de las mismas. Por el contrario, la utilizacion de otros analgesicos similares tales como la morfina requeririan un margen mayor de dosificaciones para tratar el 10 % restante de pacientes. Por ejemplo, se han observado dosificaciones diarias de equivalentes de morfina oral en el margen de 1 gramo a mas de 20 gramos. De manera similar, se requeririan tambien margenes grandes de dosificacion de hidromorfona oral.

La morfina, que se considera como el analgesico opioide prototipico, se ha formulado en formulaciones de liberacion controlada de 12 horas (por ejemplo, comprimidos de MSContin®, disponibles comercialmente en Purdue Pharma, L.P.). A pesar del hecho de que tanto la oxicodona de liberacion controlada como la morfina de liberacion controlada administrada cada 12 horas de manera continua poseen unas caracteristicas farmacocineticas clinicas cualitativamente comparables, las formulaciones de oxicodona de la invencion reivindicada en el presente documento se pueden utilizar en aproximadamente 1/2 del margen de dosificacion en comparacion con las formulaciones de morfina de liberacion controlada disponibles comercialmente (tales como el MS Contin®) para controlar el 90 % de los pacientes con dolor considerable.

Los estudios de dosis repetidas con las formulaciones de oxicodona de liberacion controlada administradas cada 12 horas en comparacion con la oxicodona oral de liberacion inmediata administrada cada 6 horas con la misma dosisdiaria total dan como resultado un grado comparable de absorcion, asi como unas concentraciones maxima y minima comparables. El momento de concentracionmaxima se produceaproximadamente entrelas2ylas 4,5horas despuesde la administracion oral con el producto de liberacion controlada en comparacion con la aproximadamente 1 hora con el producto deliberacion inmediata. Estudiossimilaresde dosisrepetidas con comprimidosde MS Contin®en comparacion con morfina de liberacion inmediata proporcionan unos resultados relativos comparables en relacion con las formulaciones de oxicodona de liberacion controlada de la presente invencion.

No existe una desviacion sustancial con respecto al paralelismo de las curvas de dosis-respuesta para la oxicodona bien en las formas de las formulaciones de oxicodona de liberacioncontrolada de la presente invencion, bien en la oxicodona oral de liberacion inmediatao bien en la oxicodona parenteral en comparacionconlosopioides orales yparenterales con los que se ha comparado la oxicodona en terminos de estudios de dosis-respuesta y ensayos de potencia analgesica relativa. El texto quot;AnalgesicStudies ofCodeineand Oxycodone in Patients with Cancer. II.Comparisons of Intramuscular Oxycodone with Intramuscular Morphine and Codeinequot;, de Beaver, y otros, J. Pharmacol. and Exp. Ther., Vol. 207, nD 1, pags. 101 a 108, daba a conocer unas pendientes de dosis-respuesta comparables para la oxicodona parenteral en comparacion con la morfina parenteral y unas pendientes de dosis-respuesta comparables para la oral en comparacion con la oxicodona parenteral.

Una revision de los estudios de dosis-respuesta y los ensayos de analgesicos relativos de analgesicos opioides mu-agonistas, entre los que se incluyen la oxicodona, la morfina, la hidromorfona, el levorfanol, la metadona, la meperidina, la heroina, no indican en ningun caso una desviacion significativa con respecto al paralelismo en sus relaciones de dosis respuesta. Esto esta tan bien establecido que la provision del establecimiento de unos factores de potenciaanalgesicarelativa yunas relaciones dedosisque seutilizan habitualmentecuando secambian los pacientes de un analgesico ml-agonista a otro con independencia de la dosificacion del primero se ha convertido en un puntal muy importante. A no ser que las curvas de dosis-respuesta sean paralelas, los factores de conversion no serian validos durante el gran margen de dosificaciones involucrado cuando se sustituye un farmaco por otro.

La importancia clinica proporcionada por las formulaciones de oxicodona de liberacion controlada de la presente invencion en un margen de dosificacion de entre unos 10 yunos 40 mg cada 12 horas para un tratamiento aceptable del dolor en aproximadamente el90 % de pacientescon dolor de moderado a severo, en comparacion con otros analgesicos opioides que requieren aproximadamente dos veces el margen de dosificacion, proporcionael procedimiento mas eficaz y humano de tratamiento del dolor que requiere una dosificacion repetida. La pericia y el tiempo de los medicos y las enfermeras, asi como el tiempo que los pacientes deben resistir un dolor inaceptable durante el proceso de titulacion de los analgesicos opioides se reduce sustancialmente con la eficacia de las formulaciones de oxicodona de liberacion controlada de la presente invencion.

Ademas, es significativo desde el punto de vista clinico que una dosis de unos 80 mg de oxicodona de liberacion controlada administrada cada 12 horas proporcionara un tratamiento del alivio del dolor aceptable en, por ejemplo, aproximadamente el 95 % de pacientes con dolor de moderado a severo, yque unos 160 mg de oxicodona de liberacion controlada administrada cada 12 horas proporcionara un tratamiento del alivio del dolor aceptable en, por ejemplo, aproximadamente todos los pacientes con dolor de moderado a severo.

Para obtener una forma de dosificacion de un farmaco de liberacion controlada que tenga por lo menos un efecto terapeutico de 12 horas es habitual en la tecnica farmaceutica producir una formulacion que proporciona un nivel plasmatico de pico del farmaco entre unas 4 a 8 horas despues de la administracion (en un estudio de una dosis unica). Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que, en el caso de la oxicodona, un nivel plasmatico de pico entre 2y4,5 horas despuesde la administracion proporciona un alivio del dolor de por lo menos 12 horas y,lo que es mas sorprendente, el alivio del dolor obtenido con dicha formulacion es mayor que el conseguido con formulaciones que proporcionan niveles plasmatico de pico (de oxicodona) en el periodo normal de hasta 2 horas despues de la administracion.

Una ventaja mas de la presente composicion, que libera oxicodona a una velocidad que es sustancialmente independiente con respecto al pH, es que evita la absorcion rapida de la dosis al producirse una administracion oral. En otras palabras, la oxicodona se libera uniformemente por todo el tracto gastrointestinal.

La presente forma de dosificacion oral se puede presentar como, por ejemplo, esferoides en una capsula o en cualquier otra forma solida adecuada. No obstante, preferentemente la forma de dosificacion oral es un comprimido.

La presente forma de dosificacion oral contiene entre 10 y 40 mg, de hidrocloruro de oxicodona.

Se pueden utilizar matrices de liberacion normal que tienen un recubrimiento que controla la liberacion del farmaco. Los materiales adecuados a incluir en una matriz de liberacion controlada son

(a): Polimeros hidrofilos, tales como gomas, eteres de celulosa, resinas acrilicas y materiales derivados de proteinas. De entre estos polimeros, se prefieren los eteres de celulosa, especialmente, las hidroxialquilcelulosas ylascarboxialquilcelulosas.La forma dedosificacion oral puede contener entre un 1 % y un 80 % (en peso) de por lo menos un polimero hidrofilo o hidrofobo.

(b): Hidrocarburos sustituidos o no sustituidos, de cadena larga (C8-C50, especialmente C12-C40), digeribles, tales

como acidos grasos, alcoholes grasos, gliceril esteres de acidos grasos, aceites minerales y vegetales y ceras. Se prefieren los hidrocarburos que tienen un punto de fusion de entre 25o y 90 oC. De entre estos materiales de hidrocarburos de cadena larga, se prefieren los alcoholes grasos (alifaticos). La forma de dosificacion oral puede contener hasta el 60 % (en peso) de por lo menos un hidrocarburo digerible de cadena larga.

(c): Polialquilenglicoles. La forma dedosificacion oral puede contener hasta el 60 % (en peso) de por lo menos un polialquilenglicol.

Una matrizadecuada especifica(no reivindicada) comprende por lo menos una hidroxialquilcelulosa soluble en agua, por lo menos un alcohol alifatico C12-C36, preferentemente C14-C22, y, opcionalmente, por lo menos un polialquilenglicol.

La hidroxialquilcelulosa, que por lo menos es una, es preferentemente una hidroxi (C1 a C6) alquilcelulosa, tal como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y, especialmente, hidroxietilcelulosa. La cantidad de la hidroxialquilcelulosa, que por lo menos es una, en la presente forma de dosificacion oral se determinara, entre otros factores, por medio de la velocidad precisa de liberacion de oxicodona requerida. No obstante, preferentemente la forma de dosificacion oral contiene entre el 5 % y el 25 %, especialmente entre el 6,25 % y el 15 % (en peso) de la hidroxialquilcelulosa, que por lo menos es una.

El alcohol alifatico, que por lo menos es uno, puede ser, por ejemplo, alcohol laurico, alcoholmiristico oalcohol estearico. Noobstante, en realizacionesparticularmente preferidasde la presente formade dosificacion oral, el alcohol alifatico, que por lo menos es uno, es alcohol cetilico o alcohol cetoestearilico. La cantidad del alcohol alifatico, que por lo menos es uno, en la presente forma de dosificacion oral se determinara, tal como anteriormente, por medio de la velocidad precisa de liberacion de oxicodona requerida. Dependera tambien de si en la forma de dosificacion oral hay presente o ausente por lo menos un polialquilenglicol. En ausencia de por lo menos un polialquilenglicol, la forma de dosificacion oral contiene preferentemente entre el 20 % y el 50 % (en peso) del alcohol alifatico, que por lo menos es uno. Cuando en la forma de dosificacion oral hay presente por lo menos un polialquilenglicol, en ese caso el peso combinado del alcohol alifatico, que por lo menos es uno, yel polialquilenglicol, que por lo menos es uno, constituyepreferentemente entre el 20 % y el 50 % (en peso) de la dosificacion total.

En una forma correspondiente, la relacion de,por ejemplo,lahidroxialquilcelulosa, que porlo menos es una, con respecto al alcohol alifatico/polialquilenglicol, que por lo menos es uno, determina, en gran medida, la velocidad de liberacion de la oxicodona desde la formulacion. Se prefiere una relacion de la hidroxialquilcelulosa, que por lo menos es una, con respecto al alcohol alifatico/polialquilenglicol, que por lo menos es uno, de entre 1:2 y 1:4, prefiriendose particularmente una relacion de entre 1:3 y 1:4.

El polialquilenglicol, que por lo menos es uno, puede ser, por ejemplo, polipropilenglicol o, mas preferentemente, polietilenglicol.El peso molecular mediodel polialquilenglicol,que por lo menos es uno, seprefiere queeste entre 1000 y 15000, especialmente entre 1500 y 12000.

Otra matriz adecuada de liberacion controlada (no reivindicada) comprenderia una alquilcelulosa (especialmente etilcelulosa), un alcohol alifatico C12 a C36 y, opcionalmente, un polialquilenglicol.

Ademas de los ingredientes mencionados, una matriz de liberacion controlada tambien puede contener cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, medios de granulacion, colorantes, aromatizantes y glidants que son convencionales en la tecnica farmaceutica.

Como alternativa a una matriz de liberacion controlada (no reivindicada), la presente matriz puede ser una matriz de liberacion normal que tenga un recubrimiento que controle la liberacion del farmaco. En realizaciones particularmente preferidas de este aspecto de la invencion, la presente forma de dosificacion comprende esferoides recubiertas de una pelicula que contienen un ingrediente activo y un agente esferonizante no soluble en agua. El termino esferoide es conocido en la tecnica farmaceutica ysignifica un granulo esferico que tiene un diametro comprendido entre 0,5 mm y2,5 mm, especialmente entre 0,5 mm y 2 mm.

El agente esferonizante puede ser cualquier material aceptable farmaceuticamente que, junto con el ingrediente activo, se puede esferonizar para formar esferoides. Se prefiere la celulosa microcristalina.

Una celulosa microcristalina adecuada es, por ejemplo, el material vendido como Avicel PH 101 (marca comercial, FMC Corporation). Segun un aspecto preferido de la presente invencion, las esferoides recubiertas de una pelicula contienen entre un 70 % y un 99 % (en peso), especialmente entre un 80 % y un 95 % (en peso), del agente esferonizante, especialmente celulosa microcristalina.

Ademas del ingrediente activo y el agente esferonizante, las esferoides tambien pueden contener un aglutinante. Los aglutinantes adecuados, tales como los polimeros solubles en agua, de baja viscosidad, seran bien conocidos para aquellos expertos en la tecnica farmaceutica. Noobstante, se prefiere la hidroxialquilcelulosa dealquilo inferior soluble en agua, tal como la hidroxipropilcelulosa. Adicionalmente (o como alternativa) las esferoides pueden contener un polimero insoluble en agua, especialmente un polimero acrilico, un copolimero acrilico, tal como un copolimero de acido metacrilico-acrilato de etilo, o etilcelulosa.

Las esferoides se recubren con una pelicula con un material que permite la liberacion de la sal de hidrocloruro de oxicodona a una velocidad controlada en un medio acuoso. El recubrimiento pelicular se escoge de manera que consigue, en combinacion con los otros ingredientes, la velocidad de liberacion in vitro expresada de forma general anteriormente (una liberacion de entre el 12,5 % y el 42,5 % (en peso) despues de 1 hora, etcetera).

El recubrimiento pelicular incluye etilcelulosa,

Preferentemente, el recubrimiento pelicular comprende una mezcla de la etilcelulosa y un material soluble en agua. La relacion de etilcelulosa con respecto al material soluble en agua esta determinada, entre otros factores, por la velocidad de liberacion requerida y las caracteristicas de solubilidad de los materiales seleccionados.

El material soluble en agua puede ser, por ejemplo, polivinilpirrolidona o, mas preferentemente, una celulosa soluble en agua, especialmente hidroxipropilmetilcelulosa.

Entre las combinaciones adecuadas de etilcelulosa y materiales solubles en agua para el recubrimiento pelicular se incluyen etilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.

Para facilitar la preparacion de una forma solida de dosificacion oral de liberacion controlada (no reivindicada) se proporciona un proceso para la preparacion de una forma solida de dosificacion oral de liberacion controlada segun la presente invencion que comprende la incorporacion de oxicodona o una sal de la misma en una matriz de liberacion controlada. La incorporacion en la matriz se puede efectuar, por ejemplo

(a): formando granulos que comprenden por lo menos una hidroxialquilcelulosa soluble en agua y oxicodona o una sal de oxicodona,

(b): mezclando la hidroxialquilcelulosa que contiene granulos con por lo menos un alcohol alifatico C12-C36, y

(c): opcionalmente, comprimiendo y conformando los granulos. Preferentemente, los granulos se forman granulando en humedo la hidroxialquilcelulosa/oxicodona con agua. En una realizacion particularmente preferida de este proceso, la cantidad de agua anadida durante la etapa de granulacion en humedo esta preferentemente entre 1,5 y 5 veces, especialmente entre 1,75 y 3,5 veces, el peso seco de la oxicodona.

La presenteformasolida dedosificacion oral deliberacion controlada segun se reivindica sepuede preparar en forma de esferoides recubiertas de una pelicula,

(a): realizando una mezcla que comprende sal dehidrocloruro de oxicodona yun agente esferonizante no soluble en agua,

(b): extruyendo la mezcla completada para proporcionar un producto extruido,

(c): esferonizando el producto extruido hasta que se forman esferoides, y

(d): recubriendo las esferoides con un recubrimiento pelicular que incluye etilcelulosa.

A continuacion se describiran, unicamente a modo de ejemplos comparativos, la presente forma solida de dosificacion oral de liberacion controlada y los procesos para su preparacion.

DESCRIPCION DETALLADA DE REALIZACIONES COMPARATIVAS

EJEMPLO 1

Comprimidos de 30 mg de HCl de oxicodona de liberacion controlada -Fabricacion acuosa

Las cantidades requeridas de hidrocloruro de oxicodona, lactosa secada por atomizacion, y Eudragit® RS PM se transfieren a un mezclador del tamano adecuado, yse mezclan durante aproximadamente 5 minutos. Mientras los polvos se mezclan, la mezcla se granula con el agua suficiente como para producir una masa granular humeda. A continuacion los granulos se secan en una secadora de lecho fluidizado a 60 oC,yseguidamente sehacenpasar atraves de un tamiz de malla 8. Despues de esto, los granulos se vuelven a secar yse empujan a traves de un tamizde malla 12. La cantidad requerida de alcohol estearilico se funde a aproximadamente entre 60 y 70 oC, y mientras los granulos se mezclan, se anade el alcohol estearilico fundido. Los granulos calientes se devuelven al mezclador.

Los granulos recubiertos se retiran del mezclador yse dejan enfriar. A continuacion los granulos se hacen pasar a traves de un tamiz de malla 12. Seguidamente el granulado se lubrica mezclando la cantidad requerida de talco y estearato de magnesio en un mezclador adecuado. Los comprimidos se comprimen a 375 mg en peso en una maquina adecuada de formacion de comprimidos. La formula correspondiente a los comprimidos del Ejemplo 1 se expone a continuacion en la Tabla 1:

TABLA 1

Fo

ormula de los comprimidos de 30 mg de HCl de oxicodona

Componente: mg/comprimido % (en peso)

Hidrocloruro de oxicodona Lactosa (secada por atomizacioon) Eudragit®RS PM Agua purificada Alcohol estearonlico Talco Estearato de magnesio: 30,0 213,75 45,0 c.s* 75,0 7,5 3,75 8 57 12 --20 2 1

Total:: 375,0 100

*Utilizada en la fabricacion y permanece en el producto final unicamente como cantidad residual.

5 A continuacion, se realizan pruebas sobre los comprimidos del Ejemplo 1 en disolucion a traves del Metodo de la Cesta (Basket Method) de la USP, a 37 oC, 100 RPM, la primera hora en 700 ml de fluido gastrico con un pH de 1,2, y seguidamente se cambio a 900 ml con un 7,5. Los resultados se exponen a continuacion en la Tabla 2:

10 TABLA 2

Disolucion de comprimidos de liberacion controlada de 30 mg de oxicodona

Tiempo: % oxicodona disuelta

1: 33,1

2: 43,5

4: 58,2

8: 73,2

12: 81,8

18: 85,8

24: 89,2

EJEMPLO 2 15 Comprimidos de 10 mg de HCl de oxicodona de liberacion controlada -Fabricacion organica

Las cantidades requeridas de hidrocloruro de oxicodona ylactosa secada por atomizacion setransfieren a un mezclador de un tamanoadecuado ysemezclan durante aproximadamente 6 minutos.Aproximadamente el 40por cientodel polvo 20 de Eudragit® RS PM requerido se dispersa en Etanol. Mientras se mezclan los polvos, dichos polvos se granulan con la dispersion y la mezcla continua hasta que se forma una masa granular humeda. Si es necesario se anade etanol adicional para alcanzar el punto final de granulacion. La granulacion se transfiere a una secadora de lecho fluidizado yse seca a30 oC; yacontinuacion se hace pasar atraves de un tamizde malla 12. El Eudragit®RSPMrestante se dispersa en un disolvente de 90 partes de etanol y 10 partes de agua purificada; y se pulveriza sobre los granulos en el 25 granulador/secadora de lecho fluidizado a 30 oC. Seguidamente, el granulado se hace pasar a traves de un tamiz de malla 12. La cantidad requerida de alcohol estearilico se funde a entre aproximadamente 60 y 70 oC. Los granulos calientesse devuelven al mezclador. Mientras se produce la mezcla, se anade el alcohol estearico fundido. Los granulos recubiertos se retirandelmezclador yse dejan enfriar.Despuesde esto, se hacen pasar a traves de un tamizde malla 12.

30 Seguidamente, el granulado se lubrica mezclando las cantidades requeridas de talco y estearato de magnesio en un mezclador adecuado. A continuacion el granulado se comprime en comprimidos de 125 mg en una maquina adecuada de formacion de comprimidos.

La formula correspondiente a los comprimidos del Ejemplo 2 (oxicodona de liberacion controlada de 10 mg) se expone a 35 continuacion en la Tabla 3:

TABLA 3 Formula de los comprimidos de liberacion controlada de 10 mg de HCl de oxicodona

Componente: Mg/comprimido Porcentaje (en peso)

Hidrocloruro de oxicodona Lactosa (secada por atomizacioon) Eudragit® RS PM Etanol Agua purificada Alcohol estearonlico Talco Estearato de magnesio: 10,00 71,25 15,00 c.s.* c.s.* 25,00 2,50 1,25 8 57 12 ----20 2 1

Total:: 125,00 mg 100

*Utilizados unicamente en la fabricacion ypermanecen en el producto final solamente comocantidad residual.

5 A continuacion se realizan pruebas sobre los comprimidos del Ejemplo 2 en disolucion a traves del Metodo de la Cesta de la USP, a 37 oC, 100 RPM, la primera hora en 700 ml de fluido gastrico simulado (pH 1,2) y seguidamente se cambia a 900 ml con un pH de 7,5.

10 Los resultados se exponen a continuacion en la Tabla 4:

TABLA 4

Disolucion de comprimidos de liberacion controlada de 10 mg de oxicodona

Hora: % disuelto

1: 35,9

2: 47,7

4: 58,5

8: 67,7

12: 74,5

18: 76,9

24: 81,2

15 EJEMPLOS 3 - 4

Comprimidos de 10 y 20 mg de oxicodona de liberacion controlada (Fabricacion acuosa)

20 Se combinan Eudragit®RS 30DyTriacetin®mientras se hacenpasar atraves de un tamiz demalla 60, yse mezclan con una cizalladura baja durante aproximadamente 5 minutos o hasta que se observa una dispersion uniforme.

Seguidamente, las cantidades adecuadas de HCl de oxicodona, lactosa, y povidona se situan en un recipiente granulador/secadora de lecho fluidizado (FBD), y la suspension se pulveriza sobre el polvo en el lecho fluidizado. Si es

25 necesario, despues de la pulverizacion, la granulacion se hacepasar atraves de un tamizde numero 12 para reducir los grumos. La granulacion secase situa en un mezclador.

Mientras tanto, la cantidad requerida de alcohol estearilico se funde a una temperatura de aproximadamente 70 oC. El alcohol estearilico fundido se incorpora a la granulacion mientras se mezcla. La granulacion encerada se transfiere a un

30 granulador/secadora de lecho fluidizado o a unas bandejas y se deja enfriar a temperatura ambiente o una temperatura menor. A continuacion la granulacion enfriada se hace pasar a traves de un tamiz del numero 12. Despues de esto, la granulacion encerada se situa en un mezclador (mixer/blender) y se lubrica con las cantidades requeridas de talco y estearato de magnesio duranteaproximadamente 3 minutos, yacontinuacion elgranuladose comprime en comprimidos de 125 mg en una maquina adecuada de formacion de comprimidos.

35 La formula correspondiente a los comprimidos del Ejemplo 3 se expone a continuacion en la Tabla 5:

TABLA 5 Formula de los comprimidos de 10 mg de oxicodona de liberacion controlada

Componente: Mg/comprimido % (en peso)

Hidrocloruro de oxicodona Lactosa (secada por atomizacioon) Povidona Eudragit® RS 30D (s lidos) Triacetin® Alcohol estearonlico Talco Estearato de magnesio: 10,0 69,25 5,0 10,0* 2,0 25,0 2,5 1,25 8,0 55,4 4,0 8,0 1,6 20,0 2,0 1,0

Total:: 125,0 100,0

*Aproximadamente una dispersion acuosa de Eudragit® RS 30D de 33,33 mg es equivalente a 10 mg de Eudragit® 5 RS 30D de sustancia seca.

A continuacionse realizan pruebas conloscomprimidosdel Ejemplo 3endisolucionatravesdel Metodo de la Cesta dela USP a37 oC,100 RPM,laprimera hora en 700 ml de fluido gastrico simulado con un pH1,2, yseguidamente se cambia a 900 ml con un pH de 7,5. Los resultados se exponen a continuacion en la Tabla 6:

10 TABLA 6

Disolucion de comprimidos de liberacion controlada de 10 mg de oxicodona

Hora: % oxicodona disuelta

1: 38,0

2: 47,5

4: 62,0

8: 79,8

12: 91,1

18: 94,9

24: 98,7

15 La formula correspondiente a los comprimidos del Ejemplo 4 se expone a continuacion en la Tabla 7: TABLA 7 Formula de los comprimidos de 20 mg de oxicodona de liberacion controlada

Componente: Mg/comprimido

Hidrocloruro de oxicodona Lactosa (secada por atomizacioon) Povidona Eudragit® RS 30D (s lidos) Triacetin® Alcohol estearonlico Talco Estearato de magnesio: 20,0 59,25 5,0 10,0* 2,0 25,0 2,5 1,25

Total:: 125,0

20 A continuacionse realizan pruebas conloscomprimidosdel Ejemplo 4endisolucionatravesdel Metodo de la Cesta dela USP a37 oC,100 RPM,laprimera hora en 700 ml de fluido gastrico simulado con un pH1,2, yseguidamente se cambia a 900 ml con un pH de 7,5. Los resultados se exponen a continuacion en la Tabla 8:

TABLA 8 Disolucion de comprimidos de liberacion controlada de 20 mg de oxicodona

Hora: % oxicodona disuelta

12 4 8 12 18 24: 31 44 57 71 79 86 89

5 EJEMPLOS 5 -6

En el Ejemplo 5, se preparan comprimidos de hidrocloruro de oxicodona de liberacion controlada de 30 mg segun el proceso expuesto en el Ejemplo 1.

10 En el Ejemplo 6, se preparan comprimidos de hidrocloruro de oxicodona de liberacion controlada de 10 mg segun el proceso expuesto en el Ejemplo 2.

Despues de esto, se llevan a cabo estudios de la disolucion de los comprimidos de los Ejemplos 5 y 6 con unos niveles diferentes de pH, a saber, pH 1,3, 4,56, 6,88 y 7,5. 15 Los resultados se proporcionan a continuacion en las Tablas 9 y 10:

TABLA 9

20 EJEMPLO 5 Porcentaje de los comprimidos de 30 mg de HCl de oxicodona disuelto a lo largo del tiempo

pH: 1 2 4 8 12 18 24

1,3 4,56 6,88 7,5: 29,5 43,7 61,8 78,9 91,0 97,0 97,1 34,4 49,1 66,4 82,0 95,6 99,4 101,1 33,8 47,1 64,4 81,9 92,8 100,5 105,0 27,0 38,6 53,5 70,0 81,8 89,7 96,6

TABLA 10

EJEMPLO 6 Porcentaje de los comprimidos de 10 mg de HCl de oxicodona disuelto a lo largo del tiempo

pH: 1 2 4 8 12 18 24

1,3 4,56 6,88 7,5: 25,9 41,5 58,5 73,5 85,3 90,7 94,2 37,8 44,2 59,4 78,6 88,2 91,2 93,7 34,7 45,2 60,0 75,5 81,4 90,3 93,9 33,2 40,1 51,5 66,3 75,2 81,7 86,8

EJEMPLOS 7 -12

30 En los Ejemplos7a12, se prepararon comprimidos deHClde oxicodona de 4 mg y10 mgsegun lasformulaciones ylos procedimientos expuestos en la patente U.S. nD 4.990.341 del cesionario.

En el Ejemplo 7 (que es un Ejemplo comparativo), se granulo en humedo hidrocloruro de oxicodona (10,00 gm) con monohidrato de lactosa (417,5 gm) e hidroxietilcelulosa(100,00 gm), y los granulos se tamizaron a traves de un tamiz de 35 malla 12. Acontinuacion, losgranulos sesecaron en una secadora de lecho fluidizado a 50 oCyse tamizaron a traves de un tamiz de malla 16.

A la oxicodona calentada que contenia granulos se le anadio alcohol cetoestearilico fundido (300,0 gm), y el conjunto se mezclo a fondo. La mezcla se dejo enfriar al aire, se volvio a granular y se tamizo a traves de un tamiz de malla 16.

A continuacion, se anadieron talco purificado (15,0 gm) y estearato de magnesio (7,5 gm) y se mezclaron con los 5 granulos. A continuacion, los granulos se comprimieron en comprimidos.

El Ejemplo 8 se prepara de la misma manera que el Ejemplo 7; no obstante, la formulacion incluye 10 mg de HCl de oxicodona/comprimido. Las formulas correspondientes a los Ejemplos 7 y 8 se exponen respectivamente en las Tablas 11 y 12.

10 TABLA 11

Formulacion del Ejemplo 7

Ingrediente: mg/comprimido g/lote

Hidrocloruro de oxicodona Monohidrato de lactosa Hidroxietilcelulosa Alcohol cetostearonlico Talco purificado Estearato de magnesio: 4,0 167,0 40,0 120,0 6,0 3,0 10,0 417,5 100,0 300,0 15,0 7,5

TABLA 12 Formulacion del Ejemplo 8

Ingrediente: mg/comprimido g/lote

Hidrocloruro de oxicodona Monohidrato de lactosa Hidroxietilcelulosa Alcohol cetostearonlico Talco Estearato de magnesio: 10,0 167,0 40,0 120,0 6,0 3,0 25,0 417,5 100,0 300,0 15,0 7,5

En el Ejemplo 9 (que es un Ejemplo comparativo), se preparan comprimidos de liberacion controlada de HCl de

20 oxicodona de 4 mg segun la formula del excipiente citada en el Ejemplo 2 de la patente U.S. nD 4.990.341. El procedimiento de fabricacion es el mismo que se ha expuesto anteriormente en los Ejemplos 7 y 8. El Ejemplo 10 se prepara segun el Ejemplo 9, excepto que se incluyen 10 mg de HCl de oxicodona por comprimido. Las formulas correspondientes a los Ejemplos 9 y 10 se exponen respectivamente en las Tablas 13 y 14.

25 TABLA 13

Formulacion del Ejemplo 9

Ingrediente mg/comprimido: g/lote

Hidrocloruro de oxicodona 4,0 Lactosa anhidra 167,0 Hidroxietilcelulosa 30,0 Alcohol cetostearonlico 90,0 Talco 6,0 Estearato de magnesio 3,0: 10,0 417,5 75,0 225,0 15,0 7,5

TABLA 14 Formulacion del Ejemplo 10

Ingrediente mg/comprimido: g/lote

Hidrocloruro de oxicodona 10,0 Lactosa hidratada 167,0 Hidroxietilcelulosa 30,0 Alcohol cetoestearonlico 90,0 Talco 6,0 Estearato de magnesio 3,0: 25,0 417,5 75,0 225,0 15,0 7,5

5 En el Ejemplo 11 (que es un Ejemplo comparativo), se preparan comprimidos de liberacion controlada de 4 mg de oxicodona con la misma formula del excipiente citada en el Ejemplo 3 de la patente U.S. nD 4.990.341. Se granulo en humedo hidrocloruro de oxicodona (32,0 gm) con monohidrato de lactosa (240,0 gm), hidroxietilcelulosa (80,0 gm) y un copolimero de acido metacrilico (240,0 gm, Eudragit® L-100-55), y los granulos se tamizaron a traves de un tamizde malla 12. Acontinuacion, los granulos se secaron en una Secadora de Lecho Fluidizado a 50 oCyse hicieron

10 pasar a traves de un tamiz de malla 16. A la oxicodona calentada que contenia granulos se le anadio alcohol cetoestearilico fundido (240,0 gm), y el conjunto se mezclo a fondo. La mezcla se dejo enfriar al aire, se volvio a granular y se tamizo a traves de un tamiz de malla 16. A continuacion, los granulos se comprimieron en comprimidos. El Ejemplo 12 se prepara de forma identica al Ejemplo 11, excepto que se incluyen 10 mg de HCl de oxicodona por

15 comprimido. LasformulacionescorrespondientesalosEjemplos 11y12 se exponen respectivamente en las Tablas15y

16.

TABLA 15

20 Formulacion del Ejemplo 11

Ingrediente mg/comprimido: g/lote

Hidrocloruro de oxicodona 4,0 Monohidrato de lactosa 30,0 Hidroxietilcelulosa 10,0 Copolonmero de aocido metacronlico 30,0 Alcohol cetoestearonlico 30,0: 32,0 240,5 80,0 240,0 240,0

TABLA 16 Formulacion del Ejemplo 12

Ingrediente mg/comprimido: g/lote

Hidrocloruro de oxicodona 10,0 Monohidrato de lactosa 30,0 Hidroxietilcelulosa 10,0 Copolonmero de aocido metacronlico 30,0 Alcohol cetoestearonlico 30,0: 80,0 240,5 80,0 240,0 240,0

25 Seguidamente, con los comprimidos de los Ejemplos 7a12 se llevaron a cabo estudios de disolucion utilizando el metodo de la cesta de la USP segun se describe en la Farmacopea XXII de U.S. (1990). La velocidad era de 100 rpm, el medio era fluido gastrico simulado durante la primera hora seguido por fluido intestinal simulado, a una temperatura de 37 oC. Los resultados se ofrecen en la Tabla 17.

TABLA 17 ESTUDIOS DE DISOLUCION DE LOS EJEMPLOS 7 - 12

Tiempo: % oxicodona disuelta

(horas)

Ej. 7: Ej. 8 Ej. 9 Ej. 10 Ej. 11 Ej. 12

1: 23,3 25,5 28,1 29,3 31,3 40,9

2: 35,6 37,5 41,5 43,2 44,9 55,6

4: 52,9 56,4 61,2 63,6 62,1 74,2

8: 75,3 79,2 83,7 88,0 82,0 93,9

12: 90,7 94,5 95,2 100,0 91,4 100,0

5 EJEMPLOS 13 - 16 ESTUDIOS CLiNICOS En los Ejemplos 13 a 16, se llevaron a cabo estudios cruzados y aleatorizados de biodisponibilidad utilizando la

10 formulacion de los Ejemplos 2 (fabricacion organica) y 3 (fabricacion acuosa). En el Ejemplo 13, se llevo a cabo un estudio de dosis unica en ayuno/con alimentacion sobre 24 sujetos con comprimidos de oxicodona preparados segun el Ejemplo 3. 15 En el Ejemplo 14, se llevo a cabo un estudio en estado de equilibro sobre 23 sujetos despues de 12 horas con

comprimidos de oxicodona preparados segun el Ejemplo 2, y se comparo con una disolucion de liberacion inmediata de oxicodona de 5 mg. En el Ejemplo 15, se llevo a cabo un estudio de dosis unica sobre 22 sujetos utilizando comprimidos de oxicodona

20 preparados segun el Ejemplo 3, y se comparo con una disolucion de liberacion inmediata de oxicodona de 20 mg. En el Ejemplo 16, se llevo a cabo un estudio de dosis unica de 12 sujetos utilizando 3 comprimidos de oxicodona de 10 mg preparados segun el Ejemplo 3, y se comparo con una disolucion de liberacion inmediata de oxicodona de 30 mg. 25 Los resultados de los Ejemplos 13 a 16 se exponen en la Tabla 18. TABLA 18

Ejemplo: Dosificacioon AUC ng/ml/h Cmax ng/ml Tmax h

13: 10 mg LC en ayuno 63 6,1 3,8

14 15 16: 10 mg LC alimentados 5 mg LI q6h 10 mg LC q12h 20 mg LI 2 x 10 mg LC 30 mg LI 3 x 10 mg LC 30 mg LC 68 121 130 188 197 306 350 352 7,1 17 17 40 18 53 35 36 3,6 1,2 3,2 1,4 2,6 1,2 2,6 2,9

LI indica disolucion de oxicodona de liberacion inmediata. 30 LC indica comprimidos de liberacion controlada

EJEMPLO 17

ESTUDIOS CLiNICOS

35 En el Ejemplo 17, un estudio aleatorizado, doble ciego, de dosis unica, determino la eficacia analgesica relativa, la aceptabilidad, y la duracion relativa de la accion de una administracion oral de oxicodona de liberacion controlada de 10, 20 y30 mgpreparadasegun lapresente invencion (OXILC)en comparacionconla oxicodona de liberacion inmediata de 15 mg(OXI LI), oxicodona de liberacion inmediata de10mgen combinacion con acetaminofende 650 mg(OXI LI/APAP)

40 y placebo en 180 pacientes con dolor de moderado o severo despues de una cirugia abdominal o ginecologica. Los pacientes valoraron su intensidad del dolor y alivio del dolor cada hora durante hasta 12 horas despues de la dosis. Los tratamientos se compararon utilizando escalas estandares para la intensidad y el alivio del dolor, y el comienzo y la duracion del alivio del dolor.

Todos los tratamientos activos resultaron significativamente superiores al placebo para muchas de las mediciones

5 realizadas cada hora, y para las diferencias de intensidad de dolor sumadas (SPID) y el alivio total del dolor (TOTPAR). Se observo una respuesta ala dosis deentre los 3 nivelesde dosis deOXI LCpara el alivio del dolor yla diferencia de la intensidad del dolor de pico (PID), siendo la OXI LC de 20 mg y 30 mg significativamente mejores que la dosis de 10 mg. La OXI LI resulto significativamente superior a la OXI LC de 10 mg a 1 y 2 h. La OXI LI/APAP resulto significativamente superior a las 3 dosis de OXI LC a 1 h, y a la OXI LC de 10 mg entre las 2 y las 5 h. El tiempo de comienzo resulto

10 significativamente mas corto para los grupos de tratamiento de OXI LI y OXI LI/APAP en comparacion con los 3 tratamientos de OXI LC. Las funciones de distribucion para la duracion del alivio revelaron una duracion significativamente mas prolongada del alivio para las tres dosis de OXI LC que para la OXI LI y la OXI LI/APAP. No se tuvoconocimiento de experiencias negativas serias. Los resultados se exponen mas particularmente a continuacion enla Tabla 19.

15 TABLA 19

DISPOSICION DE LOS PACIENTES

Grupo de tratamiento

OXI LI --OXI LC-15 mg Placebo 10 mg 20 mg 30 mg 2 PERC* Total

Inscritos y aleatorizados para el tratamiento del estudio 31 31 30 30 30 30 182

Entraron en la fase de tratamiento del estudio 31 31 30 30 30 30 182

Completaron el estudio 31 30 30 30 30 30 181

Interrumpieron el estudio 0 100 0 0 1

Excluidos del analisis de eficacia: -Vo

omitos antes de 1 hora tras ladosis 0 10 0 0 0 1

-: Asistencia recibida involuntariamente durante elestudio 1 0 0 0 0 0 1

Poblaci n del anaolisis: -Evaluable en cuanto a seguridad y eficacia 30 30 30 30 30 30 180

-: Evaluable en cuanto a seguridad 31 31 30 30 30 30 182

* 2 comprimidos de Percocet®

20 EnlasFiguras1a4semuestranlascurvasdetiempo-efectocorrespondientesalaintensidaddeldolor,lasdiferenciasde intensidad del dolor y el alivio del dolor. La OXI LC de 10 mg tenia unas puntuaciones de intensidad del dolor significativamente menores (p lt; 0,05) que los pacientes tratados con placebo entre las 3 y las 11 horas y unas puntuaciones de dolor menores que la OXI LI de 15 mg y el Percocet® a las 10 horas. La OXI LC de 20 mg tenia unas

25 puntuaciones de intensidad del dolor significativamente menores (p lt; 0,05) en comparacion con el placebo entre las 2 y las 11 horas yunaspuntuaciones de dolor significativamente menores (p lt; 0,05) quela OXI LCde 10 mg,la OXI LI de 15 mg, y el Percocet entre las 9 y las 11 horas. La OXI LC de 30 mg tenia unas puntuaciones de intensidad del dolor significativamente menores (p lt; 0,05) que el placebo entre las 2 y las 11 horas y unas puntuaciones de dolor menores que la OXI LC de 10 mg a las 2, 3 y 5 horas, y unas puntuaciones menores que el Percocet® a las 10 horas.

30 Para las escalas analogicas decategorias yvisual (CAT y VAS) de puntuaciones de alivio del dolor en cada hora, la OXI LCde 10 mg tenia unas puntuaciones de alivio del dolor significativamente mayores (p lt;0,05) que el placebo entre las 3 ylas 11 horas yunas puntuaciones de alivio mayores que la OXI LI y el Percocet® a las 10 horas (yel Percocet® a las 11 horas). La OXI LCde 20 mg tenia unas puntuaciones de alivio significativamente mayores (p lt;0,05) que elplacebo entre las 2ylas12 horas yunas puntuacionesde alivio mayores queel Percocet®entre las 9ylas 12 horas. Ademas, la OXI LC presentaba un alivio del dolor significativamente mayor (p lt; 0,05) que la OXI LI entre las 10 ylas 12 horas. La OXI LC de 30 mg tenia unas puntuacionesde alivio del dolor significativamente mayores (p lt;0,05) que elplacebo entre las 2ylas 12 horas y unas puntuaciones mayores que el Percocet® entre las 9 y las 12 horas y la OXI LI de 15 mg a las 10 horas.

Cada grupo de tratamiento era significativamente mejor (p lt; 0,05) que el placebo con respecto a la suma de las diferencias de intensidad del dolor (SPID) y el alivio total del dolor (TOTPAR).

La duracion del alivio del dolor medida con el metodo del cronometro sobre el paciente mostro que la OXI LC de 10 mg, 20 mgy30 mgpresentaba unaduracion delaaccion significativamente mayor (p lt;0,05) encomparacionconla OXI LI de 15 mg y2comprimidos de Percocet®. Ademas, las tresformulaciones deliberacion controlada presentaban unos tiempos para la remedicacion significativamente mayores (p lt; 0,05) en comparacion con el Percocet®.

Antes de la remedicacion, un total de 104 (57 %) de los pacientes presentaron 120 experiencias adversas. Las mas comunes fueron somnolencia, fiebre, mareo y dolor de cabeza.

Sobre la base de los resultadosde este estudio se concluyeque las formulaciones de oxicodona de liberacion controlada de la presente invencion alivian el dolorpostoperatorio demoderado a severo, por ejemplo, debido a lacirugia abdominal

o ginecologica en las mujeres. Se ha observado una respuesta a la dosis en la que el placebo lt; 10 mg lt; 20 mg lt; 30 mg de OXI LC despues de una dosis unica. El comienzo de la accion se produjo en una hora, observandose los efectos de pico entre las 2 ylas 5 horas yuna duracion del efecto comprendida entre 10 y 12 horas. En la situacion de dolor cronico la dosificacion en estado de equilibrio puede prolongar este efecto. Se esperan efectos secundarios y los mismos se tratan facilmente. El dolor de cabeza puede estar relacionado con la dosis. Se informo sobre la existencia de mareo y somnolencia.

La OXI LI de 15 mg tiene un efecto de pico intermedio en comparacion con la oxicodona de liberacion controlada. Su duracion de la accion es mas corta (de 6 a 8 horas). El Percocet® es bastante eficaz en terminos de comienzo, efecto de pico y seguridad. La duracion de la accion es de 6 a 8 horas.

En resumen, la OXI LC resulto ser claramente un analgesico oral eficaz, con un comienzo mas lento pero una duracion del efecto mayor que la OXI LI o bien la OXI LI/APAP.

EJEMPLO 18

ESTUDIOS CLiNICOS

En el Ejemplo 18, se llevo a caboun ensayo cruzado en estado de equilibrio en 21 sujetos varones normales comparando

a.: 10 mg de OXI LC administrada cada 12 horas (q12h); y

b.: 5 mg de una disolucion oral de Roxicodona® (ROX) administrada cada 6 horas (q6h),

El tratamiento (b) era el estandar de referencia del estudio. La edad media era de 34 anos, la altura de 176 cm y el peso de 75 kg. No se observaron caracteristicas inusuales sobre el grupo.

La Figura 5 muestra las concentraciones plasmaticas medias de oxicodona para las dos formulaciones durante el intervalo de dosificacion de 12 horas. Los resultados se resumen en la Tabla 20 en terminos de valores medios, relaciones de valores medios e intervalos de confianza del 90 %.

Tal como revela una revisionde la Tabla 20, con unaexcepcion, entre lasdosformulacionesno sedetectarondiferencias significativas. La unica excepcion es el tmax medio para la OXI LC de 3,18 horas que, tal como se esperaba para una formulacion de liberacion controlada, superaba significativamente la media dela ROXde 1,38 horas. La biodisponibilidad basada en la AUC media (ROX = 100 %) era del 104,4 % con unos limites de confianza del 90 % comprendidos entre el 90,9 y el 117,9 %. De este modo, se cumple la especificacion FDA del ±20 % de manera que los resultados del estudio respaldan la afirmacion de una misma disponibilidad de oxicodona.

TABLA 20

RESUMEN DE LOS PARAMETROS FARMACOCINETICOS PARA LA OXICODONA DESPUES DE MOLTIPLES DOSIS DE OXI LC (10 mg q12H) YUNA DISOLUCIONORAL DE ROXICODONA® (5 mg q6h)

Paraometro: OXI LC Disoluci n de Roxicodona OXI/ROXI ( %) IC 90%*

Cmax (ng/mL)

Media arit. (SD): 15,11(4,69) 15,57(4,41) 97,08 85,59-108,50

Media geomoetrica: 14,43 15,01 95,14

Cmin (ng/mL)

Media arit. (SD): 6,24 (2,64) 6,47(3,07) 96,41 80,15-112,74

Media geomoetrica: 5,62 5,83 96,48

tmax (horas) Media arit. (SD): 3,18(2,21) 1,38(0,71)* 230,17 160,71-298,71

AUC (0 A 12 horas)

Media arit. (SD): 103,50(40,03) 99,10(35,04) 104,44 90,92-117,94

Media geomoetrica: 97,06 93,97 103,29

% oscilacioon Media arit. (SD): 176,36(139,0) 179,0(124,25) 98,53 62,06-134,92

% fluctuaci n Media arit. (SD): 108,69(38,77) 117,75(52,47) 92,22 76,81-107,57

Punto final Media arit. (SD): -1,86(2,78) -1,86(2,19) 99,97 117,77-22,23

5 *Intervalo de confianza del 90 % -- Diferencia significativa p lt; 0,05

EJEMPLO 19

10 ESTUDIOS CLiNICOS

En el Ejemplo 19, veinticuatro sujetos varones, sanos y normales se inscribieron en un estudio cruzado de dos vias, aleatorizado, de dosis unica, para comparar las concentraciones plasmaticas de oxicodona obtenidas despues de la dosificacioncon doscomprimidos de 10mgde oxicodona deliberacioncontroladaconrespecto a 20mg (20mlde 5mg/5

15 ml) de solucion de hidrocloruro de oxicodona de liberacion inmediata (LI). Veintitres sujetos completaron el estudio y resultaron elegibles para el analisis.

Se determinaron las concentraciones plasmaticas de oxicodona mediante un procedimiento de cromatografia liquida de alta resolucion. Las medias aritmeticasde Cmax, tmax, AUC, ylas semividas calculadas apartir de los datos individuales de 20 la concentracion plasmatica de oxicodona con respecto al tiempo se exponen en la Tabla 21:

TABLA 21

Paraometro Producto de refe rencia Producto de prueba F. ( %) Intervalo de farmacocinoetico Oxicodona LI Oxicodona LC confianza del 20 mg 2 x10 mg 90%

Cmax (ng/ml) 41,60 18,62 44,75 32,5-57,0 tmax (horas) 1,30 2,62 200,83 169,8-232,6 AUC (0 a 36) 194,35 199,62 102,71 89,5-115,9 (mg x h/ml)

AUC (0 a 0) 194,38 208,93 107,49 92,9-121,9 (ng x h/ml) t1/2(elim) (horas) 3,21 7,98* 249,15 219,0-278,8 t1/2(abs) (horas) 0,35 0,92* 264,17 216,0-310,7

F. % = Biodisponibilidad oral Oxicodona LC 2 x 10 mg/Oxicodona LI 20 mg) *Estadisticamente significativo (p = 0,0001)

Para Cmax, tmax, t1/2 (elim) y t1/2 (abs) existian diferencias estadisticamente significativas entre laOXI LCyla OXI LI. Noexistian

5 diferencias estadisticamente significativas entre los dos tratamientos en el ambito de la absorcion [AUC (0,36), AUC (0,0)]. El intervalo de confianza del 90 % para la OXI LC con respecto a la OXI LI estaba comprendido entre 89,5 % y 115,9 % para la AUC(0,36) yentre 92,9 % y121,9 % para AUC(0,0).Basandose en el analisis del intervalo de confianza del 90 %, loscomprimidos de oxicodona de liberacion controlada eran equivalentesen terminos de absorcion (AUC0,36) a la disolucion de oxicodona de liberacion inmediata. La absorcion de la oxicodona de liberacion controlada resulto mas

10 lenta en aproximadamente 1,3 horas. Entre los dos tratamientos no se observaron diferencias estadisticamente significativas con respecto a experiencias adversas, ninguna de las cuales se considero clinicamente inhabitual para opioides para este tipo de estudio.

Los estudios anteriores demuestran una relacion significativa de dosis-respuesta que utiliza las formulaciones de

15 oxicodona de liberacion controlada de la presente invencion en dosificaciones de 10, 20 y 30 mg que no se desvia con respecto al paralelismo con las pendientes de dosis-respuesta para el MS Contin en estudios disenados de manera similar bien controlados de la eficacia analgesica del MS Contin, presentados en texto por Kaiko R.S., Van Wagoner D., Brown J., y otros, quot;Controlled-Release Oral Morphine (MS Contin® Tablets, MSC) in Postoperative Pain.quot;, Pain Suppl., 5:S149 1990, quienes compararon 30, 60, 90, y 120 mg de MS Contin en comparacion con 10 mg de morfina

20 intramuscular yplacebo yBloomfield, yotros, quot;Analgesic Efficacyand Potencyof Two Oral Controlled-Release Morphine Preparationsquot;, Clinical Pharmacology & Therapeutics, (en prensa), quienes compararon 30 y 90 mg de MS Contin en comparacion con 30 y 90 mg de otra preparacion de morfina oral de liberacion controlada, comprimidos de 30 mg de Oramorph SR.

25

Claims

REIVINDICACIONES

1.

Formulacion de oxicodona de liberacion controlada para administracion a pacientes humanos, que comprende:

(a) una cantidad analgesicamente eficaz de esferoides que comprenden sal de oxicodona y un agente

5

esferonizante, de tal manera que la dosificacion total de sal de oxicodona en dicha forma de dosificacion esta

comprendida entre 10 y 40 mg de sal de hidroclouro de oxicodona;

(b) estando recubierta cada esferoide, que tiene un diametro entre 0,5 mm y 2,5 mm, con un recubrimiento

pelicular que contiene etilcelulosa que controla la liberacion de la sal de oxicodona a una velocidad controlada

10

en un medio acuoso

(c) con lo cual dicha formulacion de dosificacion proporciona una disolucion in vitro de la forma de dosificacion,

medida con el Metodo de las Paletas de la USP a 100 rpm en 900 ml de tampon acuoso (pH entre 1,6 y 7,2)a 37 oC, comprendidaentre el 12,5 % yel42,5 % (en peso)de oxicodona liberadadespues de 1 hora, entre el 25

15

% y el 55 % (en peso) de oxicodona liberada despues de 2 horas, entre el 45 % y el 75 % (en peso) de

oxicodona liberada despues de 4 horas y entre el 55 % y el 85 % (en peso) de oxicodona liberada despues de

6 horas, siendo la velocidad de liberacion in vitro independiente con respecto al pH,

(d) y en donde en estado de equilibrio despues de la administracion repetida en intervalos de 12 horas, se

20

obtiene in vivo una concentracion plasmatica media maxima de oxicodona de 6 a 60 ng/ml entre 2 y 4,5 horas

despuesde la administracion, yse obtiene in vivo una concentracion plasmatica mediaminimade 3 a 30ng/ml

entre 10 y 14 horas despues de la administracion.