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JP5415477B2 - ヘテロアリール尿素およびグルコキナーゼ活性化剤としてのその使用 - Google Patents

ヘテロアリール尿素およびグルコキナーゼ活性化剤としてのその使用 Download PDF

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Description

本発明は、グルコキナーゼの活性化剤であり、従って、グルコキナーゼ活性を増大させることが有益である疾患の管理、治療、制御または補助治療のために有用である化合物に関する。
糖尿病は、糖尿病患者において、特に高血糖値レベルに現われるグルコース代謝障害を特徴とする。この疾患は、その根底に存在する欠陥によって二つの主要な群に分類される。即ち、患者がその膵島においてインスリンを産生するβ細胞を欠失しているときに生じる、１型糖尿病またはインスリン要求性糖尿病（IDDM）と、ある範囲の他の異常に加えてβ細胞機能障害をもった患者に生じる、２型糖尿病または非インスリン依存性糖尿病（NIDDM）である。
１型糖尿病患者は、現在はインスリンで治療されているのに対して、２型糖尿病の患者は、β細胞機能を刺激するスルホニル尿素、またはインスリンに対する患者の組織感受性を高める薬剤もしくはインスリンの何れかで治療されている。インスリンに対する組織感受性を高めるために適用される薬剤のうちで、メトホルミンは代表的な例である。
スルホニル尿素は、NIDDMの治療に広く使用されてはいるが、この治療法は殆どの場合において十分ではない。多くのNIDDM患者において、スルホニル尿素は十分に血糖濃度を正常化することはなく、従って、患者は糖尿病の合併症に罹患する危険性が高い。また、多くの患者は徐々にスルホニル尿素での治療に対する反応性を失っていくので、徐々にインスリン療法を強いられることになる。経口血糖降下剤からインスリン療法への患者のこの移行は、通常はNIDDM患者におけるβ細胞の極度の消耗に帰せられるものである。
正常な対象、並びに糖尿病患者において、肝臓がグルコースを生産することによって低血糖症が回避される。このグルコース産生は、グリコーゲン貯蔵から、または新規のグルコースの細胞内合成であるグルコネオゲネシスからの、何れかからのグルコース放出に由来する。しかしながら、２型糖尿病では肝性グルコースの産生調節が制御性に乏しく、且つ増強されており、一晩の絶食後には２倍になることもある。更に、これらの患者では、絶食時の血漿グルコース濃度の上昇と、肝性グルコース産生速度との間に強い相関関係が存在する。同様に、１型糖尿病においても、当該疾患がインスリン療法により適切に制御されていない場合に、肝性グルコース産生は増大する。
現存の糖尿病の治療形式は、十分な血糖制御を導かず、従って不十分であるので、新規な治療学的アプローチが強く求められている。
動脈の疾患であるアテローム性動脈硬化症は、アメリカ合衆国および西ヨーロッパにおける主な死因であることが認められている。アテローム性動脈硬化症および閉塞性心疾患へと導く病理学的シーケンスは周知である。このシーケンスの最も初期の段階は、頚動脈、冠動脈および大脳動脈並びに大動脈における「脂肪条痕(fatty streaks)」の形成である。これらの病巣は黄色い色をしており、これは主に平滑筋細胞内並びに動脈および大動脈の内膜層のマクロファージにおいて見られる脂質堆積の存在によるものである。更に、脂肪条痕に見られるコレステロールの大部分は、次いで「繊維性プラーク」の進展を生じさせると仮定されており、該プラークは、脂質が負荷され且つ細胞外脂質、コラーゲン、エラスチンおよびプロテオグリカンにより包囲された内膜平滑筋細胞の蓄積からなる。該細胞にマトリックスがプラスされて、細胞デブリスおよび更なる細胞外脂質のより深層の堆積を覆う繊維性キャップを形成する。当該脂質は、主に遊離コレステロールおよびエステル化コレステロールである。当該繊維性プラークは徐々に生じ、経時的に動脈閉塞の主な原因となる石灰化および壊死した「複雑な病巣」へと進展し、進行したアテローム性動脈硬化症の特徴である壁面の血栓症および動脈の筋組織の攣縮を生じる傾向が強くなる。
疫学的証拠は、高脂血症が、アテローム性動脈硬化症に起因する心臓血管系疾患(CVD)の発症における主要な危険因子であることを十分に証明している。近年、先進的な医師らは、血症コレステロール値、特に低密度リポプロテインコレステロール値を低下させることが、CVDの予防における極めて重要なステップであると再び強く論じるようになった。現在では、「正常値」の上限が、以前の認識よりも有意に低いことが知られている。結果として、西洋人の人口の大部分が特に危険性が高いことも今や理解されている。独立の危険因子には、糖不耐性、左心室肥大、高血圧および男性であることが含まれる。心臓血管系疾患は、糖尿病患者においては特に一般的であり、これは少なくとも部分的には、この集団においては複数の独立危険因子が存在しているためである。従って、人口全体、特に糖尿病患者においては、高脂質血症の治療を成功させることが治療的に特に重要なことである。
高血圧症(または高血圧)は、ヒト集団において、様々な他の障害、例えば、腎動脈狭窄、褐色細胞腫または内分泌系障害などに対する二次的症状として生じる状態である。しかしながら、高血圧はまた、原因となる物質や障害が知られていない多くの患者においても立証されている。そのような「本態性」高血圧は、多くの場合、肥満、糖尿病および高トリグリセリド血症などの障害と関連しているが、これらの障害の間の関係は未だに明らかにはされていない。加えて、多くの患者は、疾患または障害に関する他の如何なる徴候も全くない場合にも高血圧の症状を呈する。
高血圧は、直接的に心不全、腎不全および脳卒中（脳出血）を引き起こすことが知られている。これらの状態は、患者を短期間で死に至らしめることが可能である。高血圧はまた、アテローム性動脈硬化症や冠動脈疾患の発症に寄与することができる。これらの状態は徐々に患者を衰弱させ、長期間に亘って死に至らしめることができる。
本態性高血圧の厳密な原因は知られていないが、多くの因子がこの疾患の発症に寄与していると考えられている。特筆すべきそのような因子は、ストレス、制御されない情動、調節されないホルモン放出（レニン、アンジオテンシンアルドステロン系）、腎機能不全のための過度な塩分および水分、血管の収斂を導く血管壁の肥厚および脈管構造の肥大、並びに遺伝的因子である。
本態性高血圧の治療は、前述の因子に留意しながら行われてきた。従って、広範囲のベータ−遮断薬、血管収縮剤、アンジオテンシン変換酵素阻害薬などが降圧剤として開発され、市販されてきた。これらの化合物を使用する高血圧の治療が、心不全、腎不全および脳出血などの短期間での死を防止するために有効であることは証明されている。しかしながら、長期に亘る高血圧に起因したアテローム性動脈硬化症および心疾患の進展については、依然として問題が残っている。これは、高血圧の程度は低下しても、本態性高血圧の根本的な原因がこの治療に反応しないことを暗示するものである。
高血圧症は、血中インスリン濃度の上昇、即ち、過インスリン血症として知られる状態に関連している。インスリンはペプチドホルモンであり、その主な作用はグルコースの利用、タンパク質合成並びに中性脂質の形成および貯蔵を促進することであり、また更に、特に血管細胞増殖を促進し、腎でのナトリウム保持を高める作用もある。これらの後者の機能は、グルコース濃度に影響を与えずに達成され、且つ高血圧の原因となることが知られている。例えば、末梢血管系の増殖は末梢毛細管の狭窄を引き起こし、同時にナトリウムの保持により血液量が増加する。従って、過インスリン血症においてインスリン濃度を下げることによって、高インスリン濃度により引き起こされる異常な血管増殖および腎のナトリウム保持を防ぐことができ、それによって高血圧が緩和される。
心肥大は突然死、心筋梗塞および鬱血性心不全の発生における重要な危険因子である。これらの心臓における事象は、少なくとも部分的には、虚血および再灌流後の心筋傷害に対する感受性増大に起因し、これは外来患者並びに術中環境において生じる可能性がある。心筋手術中の不都合な結果、特に術中の心筋梗塞を防止または最小限にするための、未だ対処されていない医学的な要求が存在する。心臓以外の手術および心臓の手術の何れの外科手術も、心筋梗塞または死に繋がる相当に大きな危険性を伴う。心臓以外の手術を受ける約700万人の患者は、幾つかのシリーズでは20〜25％の高頻度で、術中の死および深刻な心臓合併症が発生する危険性があると考えられる。加えて、１年間に冠動脈バイパス手術を受ける400,000人の患者のうち、術中の心筋梗塞は5％、死者は1〜2％であると見積もられている。現在のところ、この領域における薬物療法、即ち、術中の心筋虚血による心臓組織への損傷を低減し、虚血事象に対する心臓の抵抗性を高めるようなものは薬物療法は存在しない。そのような療法は、救命、入院期間の短縮、生活の質の向上、および危険性の高い患者の全般的な健康管理に掛かる費用の削減を達成できるものとして期待されている。
肥満は、アテローム性動脈硬化症、高血圧および糖尿病などのような非常にありふれた多くの疾患の発症についての周知の危険因子である。肥満した人々の発生率およびそれによるこれらの疾患は、産業化された世界の全体に亘って増加している。運動、食餌療法および食餌制限を除き、効果的に且つ許容可能に減量するための確信的な薬理学的治療は、現在のところ存在しない。しかしながら、致命的且つ一般的な疾患における危険因子としての間接的ではあるが重要な影響のために、肥満の治療および／または食欲調節の手段を見出すことは重要である。
肥満の用語は、脂肪組織の過剰を意味する。この点において、肥満は、健康の危険を課す程度の何等かの過剰な脂肪蓄積として最も良く考察される。正常個体と肥満個体の間の境界は近似だけはできるが、肥満により課される健康の危険は、おそらくは増大する脂肪蓄積に関して連続している。フレイミンガムの研究（Framingham study）により、望ましい体重を２０％超過することは明らかに健康に危険を課すことを証明した（Mann GV N.Engl.J.Med 291:226, 1974）。アメリカ合衆国において、国立衛生研究所の肥満に関するコンセンサスパネルは、若年成人における第85百分位を越える相対的体重または体重量インデックス（BMI=キログラム単位での体重割るメートル単位での身長の二乗）の20％の増加は、健康危険率を構成することを是認する。これらの尺度を使用すると、アメリカ合衆国においては、20〜30％の成人男性および30〜40％の成人女性が肥満である（NIH, Ann Intern Med 103:147, 1985）。
軽い肥満ですら、若年死、糖尿病、高血圧、アテローム性動脈硬化症、胆嚢疾患およびある種の癌の危険性が増加する。産業化された西欧世界においては、肥満症の罹患率は過去数十年間で有意に増加した。肥満症の高罹患率およびその健康に対する重大性から、その予防および治療は公衆衛生上の高い優先事項であるべきである。
エネルギー摂取量が消費量を上回ったとき、その過剰なカロリーは脂肪組織に蓄積し、この正味の正の均衡が長引く場合には、結果として肥満が生じる。即ち、体重均衡には２つの要素が存在し、その何れか一方（摂取量または消費量）が異常であるときに肥満が引き起こされる。
摂食行動の調節はまだ完全には理解されていない。ある程度まで、食欲は視床下部の明瞭に区別された領域によって制御されている：視床下部の腹側外側核（VLH）における食欲中枢（feeding centre）と腹側内側視床下部（VMH）における満腹中枢（satiety centre）である。大脳皮質は、摂食を刺激する食欲中枢からの正の信号を受け、また当該満腹中枢は、当該食欲中枢へ抑制性インパルスを送ることによってこの過程を調節する。幾つかの調節過程がこれらの視床下部中枢を支配する可能性がある。満腹中枢は、食事に続く血漿グルコースおよび／またはインスリンの増加により活性化される。食事に誘発される胃部の膨張状態は、もう１つの可能な抑制因子である。加えて、視床下部中枢は、カテコールアミンに対して感受性を有し、ベータ−アドレナリン作動性刺激が摂食行動を抑制する。結局、大脳皮質が摂食行動を制御し、食欲中枢から大脳皮質へのインパルスが唯一の情報入力（インプット）である。心理学的、社会的および遺伝学的因子もまた、食物摂取に影響を与える。
現在では、初期の減量を行うためには多様な技術が入手可能である。不幸なことに、初期の減量が最適な治療目的ではない。寧ろ、問題は大部分の肥満患者が結局は彼らの体重を取り戻してしまうことにある。減量を確立し、および／または維持するために有効な手段が、今日の肥満の治療における主な困難な課題である。
本発明は、一般式（I）の化合物、を提供する。
Figure 0005415477
ここでの置換基については以下で定義され、またその更なる実施形態が特許請求の範囲に記載される。
本発明はまた、種々の疾患の治療、例えば２型糖尿病の治療のための医薬を調製するための、本発明の化合物の使用を提供する。
定義
ここに与えられた構造式において、および本明細書の全体を通して、以下の用語は指示された意味を有する。
ここで用いる「任意に置換された」の用語は、任意に置換される部分が、特定された１以上の置換基で置換されていないか、または置換されているかの何れかであることを意味する。問題の部分が１以上の置換基で置換されているとき、該置換基は同じであってもよく、または異なっていてもよい。
二つの原子または可変要素の相対的位置に関してここで用いる「隣接した」の用語は、これら二つの原子または可変要素が一つの結合を共有し、または一方の可変要素が可変明細において他方の可変要素に先行し、若しくは後続していることを意味する。一例として、「原子Bに隣接した原子A」とは、二つの原子AおよびBが一つの結合を共有していることを意味する。
「ハロゲン」または「ハロ」の用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
「パーハロメチル」の用語は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、またはトリヨードメチルを意味する。
Cx-y-アルキル、Cx-y-アルケニル、Cx-y-アルキニル、Cx-y-シクロアルキル、またはCx-y-シクロアルキル-Cx-y-アルケニル-等における構造の接頭語の使用は、指定された種類の基がｘ〜ｙの炭素原子を有することを意味する。
ここで使用する「アルキル」の用語は、単独または組合せにおいて、1〜10の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の一価の飽和炭化水素、例えば、C1-8-アルキルまたはC1-6-アルキルを意味する。典型的なC1-8-アルキル基およびC1-6-アルキル基には、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、4-メチルペンチル、ネオペンチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル等が含まれるが、これらに限定されない。ここで用いる「C1-8-アルキル」の用語は、二級C3-8-アルキルおよび三級C4-8-アルキルを含むものである。また、ここで用いる「C1-6-アルキル」の用語は、二級C3-6-アルキルおよび三級C4-6-アルキルを含むものである。
ここで用いる「アルケニル」の用語は、単独または組合せにおいて、2〜10の炭素原子および少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素基、例えばC2-8-アルケニルまたはC2-6-アルケニルを意味する。典型的なC2-8-アルケニル 基およびC2-6-アルケニル基には、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソ-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2,4-ヘキサジエニル、5-ヘキセニル等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「アルキニル」の用語は、単独または組み合わせにおいて、2〜10の炭素原子および少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素基、例えばC2-8-アルキニルまたはC2-6-アルキニルを意味する。典型的なC2-8-アルキニル基およびC2-6-アルキニル基には、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、5-ヘキシニル、2,4-ヘキサジイニル等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「シクロアルキル」の用語は、単独または組合せにおいて、3〜12の炭素原子を有する飽和の単環式、二環式または三環式の基、例えばC3-8-シクロアルキルを意味する。典型的なC3-8-シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「シクロアルケニル」の用語は、単独または組合せにおいて、3〜12の炭素原子を有する非芳香族性で不飽和の単環式、二環式または三環式の基、例えばC3-8-シクロ-アルケニルを意味する。典型的なC3-8-シクロアルキレン基には、シクロヘキセン、シクロヘプテン、およびシクロペンテン等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「ヘテロ環式」または「ヘテロシクリル」の用語は、単独または組合せにおいて、3〜12の炭素原子を有し且つ窒素、酸素、硫黄、SOまたはSO2から選択される1または2の追加のヘテロ原子またはヘテロ基を有する飽和の単環式、二環式もしくは三環式の基、例えばC3-8-ヘテロシクリルを意味する。このような環は、典型的なC3-8-ヘテロシクリル基には、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル，テトラヒドロチオピラニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「ヘテロシクロアルケニル」の用語は、単独または組合せにおいて、3〜12の炭素原子を有し且つ窒素、酸素、硫黄、SOまたはSO2から選択される1または2の追加のヘテロ原子またはヘテロ基を有する非芳香族性で不飽和の単環式、二環式もしくは三環式の基、例えばC3-8-ヘテロシクロアルケニルを意味する。典型的なC3-8-ヘテロシクロアルケニルには、テトラヒドロピリジン、アザシクロヘプテン、2-ピロリン、3-ピロリン、2-ピラゾリン、イミダゾリン、4H-ピラン等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「アルコキシ」の用語は、単独または組合せにおいて、一価の基RaO-を意味し、ここでのRaは上記で定義したアルキルであり、例えばC1-8-アルコキシを与えるC1-8-アルキルである。典型的なC1-8-アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「アルキルチオ」の用語は、単独または組合せにおいて、二価の硫黄原子を介して連結された上記アルキル基を含んでなり、前記硫黄原子からその遊離原子化結合を有する直鎖もしくは分岐鎖の一価の基、例えばC1-6-アルキルチオを意味する。典型的なC1-6-アルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「アルコキシカルボニル」の用語は、Raが上記で述べたアルキルである一価の基RaOC(O)-、例えばC1-8-アルコキシカルボニルを意味する。典型的なC1-8-アルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、3-メチルブトキシカルボニル、n-ヘキソキシカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「アリール」の用語は、炭素環式芳香族環基、または芳香族環系の基を意味する。
ここで用いる「ヘテロアリール」の用語は、単独または組合せにおいて、窒素、酸素、または硫黄ヘテロ原子から選択される１以上のヘテロ原子（ここでN-オキシドおよび硫黄モノオキシドおよび硫黄ジオキシドは許容可能なヘテロ芳香族置換である）を含む、例えば5〜7員の芳香族環基、または7〜18員の芳香族環系の基、例えばフラニル、チエニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、およびインダゾリル等を意味する。
「アリール」および「ヘテロアリール」の例には、フェニル、ビフェニル、インデン、フルオレン、ナフチル（1-ナフチル、2-ナフチル）、アントラセン（1-アントラセニル、2-アントラセニル、3-アントラセニル）、チオフェン（2-チエニル、3-チエニル）、フリル（2-フリル、3-フリル）、インドリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、キナゾリン、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル（1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル）、ピラゾリル（1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル）、イミダゾリル（1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル）、トリアゾリル（1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,3-トリアゾール-5-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,4-トリアゾール-5-イル）、オキサゾリル（2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル）、イソオキサゾリル（イソオキサゾ-3-イル、イソオキサゾ-4-イル、イソオキサゾ-5-イル）、イソチアゾリル（イソチアゾ-3-イル、イソチアゾ-4-イル、イソチアゾ-5-イル）、チアゾリル（2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル）、ピリジル（2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル）、ピリミジニル（2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニル（3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル）、キノリル（2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、8-キノリル）、イソキノリル（1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、6-イソキノリル、7-イソキノリル、8-イソキノリル）、ベンゾ[b]フラニル（2-ベンゾ[b]フラニル、3-ベンゾ[b]フラニル、4-ベンゾ[b]フラニル、5-ベンゾ[b]フラニル、6-ベンゾ[b]フラニル、7-ベンゾ[b]フラニル）、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル（2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)）、ベンゾ[b]チオフェニル（ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ベンゾ[b]チオフェン-4-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、ベンゾ[b]チオフェン-7-イル）、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-4-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-7-イル）、インドリル（1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル）、インダゾール（1-インダゾリル、3-インダゾリル、4-インダゾリル、5-インダゾリル、6-インダゾリル、7-インダゾリル）、ベンゾイミダゾリル（1-ベンゾイミダゾリル、2-ベンゾイミダゾリル、4-ベンゾイミダゾリル、5-ベンゾイミダゾリル、6-ベンゾイミダゾリル、7-ベンゾイミダゾリル、8-ベンゾイミダゾリル）、ベンゾオキサゾリル（2-ベンゾオキサゾリル、3-ベンゾオキサゾリル、4-ベンゾオキサゾリル、5-ベンゾオキサゾリル、6-ベンゾオキサゾリル、7-ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（2-ベンゾチアゾリル、4-ベンゾチアゾリル、5-ベンゾチアゾリル、6-ベンゾチアゾリル、7-ベンゾチアゾリル）、カルバゾリル（1-カルバゾリル、2-カルバゾリル、3-カルバゾリル、4-カルバゾリル）、5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン（5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-1-イル、5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-2-イル、5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-3-イル、5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-4-イル、5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-5-イル）、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン（10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-1-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-2-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-3-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-4-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-5-イル）、ベンゾ[1,3]ジオキソール（2-ベンゾ[1,3]ジオキソール、4-ベンゾ[1,3]ジオキソール、5-ベンゾ[1,3]ジオキソール、6-ベンゾ[1,3]ジオキソール、7-ベンゾ[1,3]ジオキソール）、プリニル、およびテトラゾリル（5-テトラゾリル、N-テトラゾリル）が含まれるが、これらに限定されない。
本発明はまた、上記で述べた環系の部分的または完全に飽和した類似体に関する。
二つの上記で定義した用語を組合せて、例えばアリール-アルキル、ヘテロアリール-アルキル、シクロアルキル-C1-6-アルキル等のようにして用いるとき、最初に言及された基は後で言及される基上の置換基であり、ここでの置換点、即ち、分子のもう一つの部分への結合点は、後者の基上にあることが理解されるべきである。例えば、
アリール-アルキル-：
Figure 0005415477
シクロアルキル-アルキル-：
Figure 0005415477
および
アリール-アルコキシ-：
Figure 0005415477
である。
ここで用いる「縮環アリールシクロアルキル」の用語は、上記で定義したように、シクロアルキル基に融合し、且つ指定された数の炭素原子を有するアリール基を意味し、該アリール基およびシクロアルキル基は二つの共通原子を有し、前記シクロアルキル基が置換点を有するものである。ここで用いる「縮環アリールシクロアルキル」の例には、1-インダニル、2-インダニル、1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)、
Figure 0005415477
等が含まれる。
ここで用いる「縮環へテロアリールシクロアルキル」の用語は、上記で定義したように、シクロアルキル基に融合し、且つ指定された数の炭素原子を有するヘテロアリール基を意味し、これらアリール基およびシクロアルキル基は二つの共通原子を有し、前記シクロアルキル基が置換点を有するものである。ここで用いる縮環へテロアリールシクロアルキルの例には、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン、5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン等が含まれる。
ここで用いる「アルキルスルファニル」の用語は、基RaS-を意味し、ここでのRaは上記で述べたアルキルである。
ここで用いる「アルキルスルフェニル」の用語は、基RaS(O)-を意味し、ここでのRaは上記で述べたアルキルである。
ここで用いる「アルキルスルホニル」の用語は、基RaSO2-を意味し、ここでのRaは上記で述べたアルキルである。
ここで用いる「アルキルスルファモイル」の用語は、基RaNHSO2-を意味し、ここでのRaは上記で述べたアルキルである。
ここで用いる「ジアルキルスルファモイル」の用語は、基RaRbNSO2-を意味し、ここでのRaおよびRbは上記で述べたアルキルである。
ここで用いる「アルキルスルファモイル」の用語は、基RaNHSO-を意味し、ここでのRaは上記で述べたアルキルである。
ここで用いる「ジアルキルスルファモイル」の用語は、基RaRbNSO-、ここでのRaおよびRbは上記で述べたアルキルである。
ここで用いる「アルキルアミノ」の用語は、refers to the group RaNH-、を意味し、ここでのRaは上記で述べたアルキルである。
ここで用いる「アシル」の用語は、基RaC(O)-を意味し、ここでのRaは上記で述べたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルである。
ここで用いる「ヘテロアリールオキシ」の用語は、単独または組合せにおいて、一価の基RaO-を意味し、ここでのRaは上記で述べたヘテロアリールである。
ここで用いる「アリールオキシカルボニル」の用語は、基Ra-O-C(O)-を意味し、ここでのRaは上記で述べたアリールである。
ここで用いる「アシルオキシ」の用語は、基RaC(O)O-を表し、ここでのRaは上記で述べたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルである。
ここで用いる「アリールオキシ」の用語は、基Ra-O-を意味し、ここでのRaは上記で述べたアリールである。
ここで用いる「アロイルオキシ」の用語は、基RaC(O)O-を意味し、ここでのRaは上記で述べたアリールである。
ここで用いる「ヘテロアロイルオキシ」の用語は、基RaC(O)O-を意味し、ここでのRaは上記で述べたヘテロアリールである。
「アルキル」、「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」等の用語を用いるとき、またはそれらの接頭語根が置換基の名称の中に現れるとき（例えばアリールアルコキシアリールオキシ）は常に、それらは「アルキル」および「アリール」について上記で与えられた限定を含むものとして解釈されるべきである。
ここで用いるとき、「オキソ」の用語は、置換基=Oを意味するものである。
ここで用いるとき、「メルカプト」の用語は、置換基-SHを意味するものである。
ここで用いるとき、「カルボキシ」の用語は、置換基-C(O)OHを意味するものである。
ここで用いるとき、「シアノ」の用語は、置換基-CNを意味するものである。
ここで用いるとき、「ニトロ」の用語は、置換基-NO2を意味するものである。
ここで用いるとき、「アミノスルホニル」の用語は、置換基-SO2NH2を意味するものである。
ここで用いるとき、「スルファニル」の用語は、置換基-S-を意味するものである。
ここで用いるとき、「スルフェニル」の用語は、置換基-S(O)-を意味するものである。
ここで用いるとき、「スルホニル」の用語は、置換基-S(O)2-を意味するものである。
ここで用いるとき、「直接結合」の用語は、構造的可変要素明細の一部の場合、該可変要素を「直接結合」とした、これに隣接（先行および後続）した置換基の直接的な接合を意味する。
ここで用いる「低級」の用語は、1〜6の炭素原子を有する基を意味し、接頭語Cx-6-で指定されてよい。従って、低級アルキルはC1-6-アルキルとして示されてよく、低級アルキレンはC2-6-アルキレンとして示されてよい。
Cx-y-シクロアルキル-Ca-b-アルケニルのような基は、この基の結合点が最後に記載される基の一部の中にあることを指定するものである。
ここで用いるとき、「任意に」の用語は、その後に記載される事項が存在しても存在しなくてもよく、存在する事項および存在しない事項の両方を含むことを意味する。
ここで用いるとき、「置換された」の用語は、指定された一つまたは複数の置換基での置換を意味し、特に断らない限り多重置換度が許容される。
ここで用いるとき、「結合された」または「-」（例えば、骨格へのカルボニル結合点を示す-COR11）は、安定な共有結合を意味する。
ここで用いるとき、「含む」または「含んでいる」の用語は、上記で定義したアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルに沿った何れかの位置における、O、S、SO、SO2、N、もしくはN-アルキルの何れか１以上でのインラインの置換を意味することができ、例えば、-CH2-O-CH2-、-CH2-SO2-CH2-、-CH2-NH-CH3等が含まれる。
上記で定義した一定の用語は、構造式中において二回以上出てくることがあり、このような場合の各々の用語は、他の用語から独立に定義されるべきものである。
ここで用いるとき、「溶媒和物」の用語は、溶質（本発明においては式（I）の化合物）および溶媒によって形成された可変化学量論的複合体である。本発明の目的のための斯かる溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げない可能性であろう。溶媒は、例えば水、エタノール、または酢酸であってよい。
ここで用いるとき、「生体内加水分解可能なエステル」の用語は、本発明の物質の生物学的活性を妨げず、ａ）該物質に対して作用の持続、作用の開始等のようなインビボでの有利な性質を与えるか、またはｂ）生物学的に不活性であるが、患者によってインビボで生物学的活性成分へと容易に変換される、薬剤物質（本発明においては式（I）の化合物）のエステルである。その利点は、例えば、当該生体内加水分解可能なエステルが経口的に腸から吸収され、血漿中で本発明の化合物に変換されることである。このような多くの例が当該技術において知られており、例えば、低級アルキルエステル（例えばC1-4）、低級アシルオキシアルキルエステル、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、およびコリンエステルが含まれる。
ここで用いるとき、「生体内加水分解可能なアミド」の用語は、本発明の物質の生物学的活性を妨害せず、ａ）該物質に対して作用の持続、作用の開始等のようなインビボでの有利な性質を与えるか、またはｂ）生物学的に不活性であるが、患者によってインビボで生物学的活性成分へと容易に変換される、薬剤物質（本発明においては一般式（I）の化合物）のアミドである。この利点は、例えば、当該生体内加水分解可能なアミドが経口的に腸から吸収され、血漿中で本発明の化合物に変換されることである。このような多くの例が当該技術において知られており、例えば、低級アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、およびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが含まれる。
ここで用いるとき、「プロドラッグ」の用語には、生体内加水分解可能なアミドおよび生体内加水分解可能なエステルが含まれ、更に、ａ）このようなプロドラッグにおける生体内加水分解可能な官能基が式（I）の化合物中に包含される化合物、およびｂ）所定の官能基において生物学的に酸化または還元されて、式（I）の薬剤物質を生じ得る化合物を包含するものである。これら官能基の例には、1,4-ジヒドロピリミジン、N-アルキルカルボニル-1,4-ジヒドロピリミジン、1,4-シクロヘキサジエン、tert-ブチル等が含まれるが、これらに限定されない。
「薬理学的に有効な量」の用語は、研究者または臨床医が求めている組織、動物またはヒトの生物学的もしくは医学的応答を誘起するような、薬物または医薬の量を意味する。この量は、治療的に有効な量であることができる。「治療的に有効な量」の用語は、求められている動物またはヒトの治療的応答を誘起するような、薬物または医薬の量を意味するものである。
ここで用いる「治療」および「治療する」の用語は、疾患、障害、または状態と闘う目的での患者の管理および看護を意味する。この用語は、患者が罹患している所定の障害についての全範囲の治療、例えば、疾患、障害もしくは状態の進行を遅延させること、症状および合併症を緩和すること、疾患を予防すること、および／または疾患、障害もしくは状態を治癒もしくは排除することを含むものである。治療される患者は、好ましくは哺乳類、特にヒトである。
発明の詳細な説明
本発明は、下記一般式（I）の化合物、並びにその薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との何れかの塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体を提供する：
Figure 0005415477
ここで、
R1は、C3-8-シクロアルキル、C3-8-ヘテロシクリル、または縮環アリール-C3-8-シクロアルキルであり、これらの各々は任意に、１以上の置換基R3、R4、R5およびR6で置換され；
R2は、C3-8-シクロアルキル、C3-8-ヘテロシクリル、または縮環アリール-C3-8-シクロアルキルであり、これらの各々は任意に、１以上の置換基R30、R31、R32およびR33で置換され；また
Aは、任意に１以上の置換基R7、R8またはR9で置換されるヘテロアリールであり；また
R3、R4、R5、R6、R30、R31、R32およびR33 は、
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3；または
・-NR10R11；
・各々がR12から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換される、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフェニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アシル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ、-C(O)-O-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルチオ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルスルファモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルファモイル、C1-6-アルキルスルファモイル、またはジ(C1-6-アルキル)スルファモイルであって、これらの各々は任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・-C(O)-NR13R14、-C1-6-アルキル-C(O)-NR13R14
からなる群から独立に選択されるか、或いは、
同じ原子または隣接する原子に結合されたR3、R4、R5およびR6またはR30、R31、R32およびR33から選択される二つの置換基が一緒になって、基-O-(CH2)1-3-O-を形成し；
R10およびR11は、独立に、水素、C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル-C(O)OH、-S(O)2CH3、またはアリールを表し；
R12は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2であり：
R13およびR14は、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から独立に選択され、これらの各々は任意に、R15から独立に選択される１以上の置換基で置換され；またはR13およびR14は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンのようなへテロ環を形成し；
R15は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2であり；
Aは、任意に、R7、R8およびR9から独立に選択される１以上の置換基で置換されるヘテロアリールであり；
R7、R8およびR9は、
・ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-CF3、-SCN；または
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフェニル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-O-C(O)-C1-6-アルキル、-NH-C(O)-C1-6-アルキル、-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-S-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、またはヒドロキシ-C1-6-アルキルであって、その各々が任意に、R16から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-チオ-C1-6-アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリール-C1-6-アルキルアミノであって、その各々が任意に、アリールもしくはヘテロアリール部分においてR17から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオであって、その各々が任意に、シクロアルキル部分においてR18から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・-NR19R20、-C1-6-アルキル-NR19R20、-C1-6-アルキル-S-R21、-C1-6-アルキル-S(O)-R21、-C1-6-アルキル-S(O)2-R21であって、ここでの各アルキルが、R25から独立に選択される１以上の置換基で置換され得るもの；または
・R26から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換される-C(O)NR22R23、-C1-6-アルキル-C(O)NR22R23
から独立に選択されるか、或いは、
R7、R8およびR9のうちの二つが一緒になって、C2-5-アルキレンブリッジを形成することができ；
R16、R17、およびR18は、独立に、C1-6-アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、カルボキシ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2であり；
R19およびR20は、独立に、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリールを表すか、またはR17およびR18は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンのようなへテロ環を形成し；
R21は、
・C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキルもしくはヒドロキシ-C1-6-アルキル；または
・アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル、またはヘテロアリール-C1-6-アルキルであって、ここでのアリールもしくはヘテロアリール部分が任意に、R24から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル
から選択され；
R22およびR23 は、水素およびC1-6-アルキルから独立に選択され；
R24は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、またはカルボキシ-C1-6-アルキルであり；
R25およびR26は、独立に、C1-6-アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2である。
もう一つの実施形態において、R1は、C3-8-シクロアルキル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、これらの各々は任意に、１以上の置換基R3、R4、R5およびR6で置換される。
もう一つの実施形態において、R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ノルピニル、ノルボルニル、ノルカリル、アダマンチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、これらの各々は任意に、１以上の置換基R3、R4、R5およびR6で置換される。
もう一つの実施形態において、R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、アダマンチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、これらの各々は任意に、１以上の置換基R3、R4、R5およびR6で置換される。
もう一つの実施形態において、R1は、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、これらの各々は任意に、１以上の置換基R3、R4、R5およびR6で置換される。
もう一つの実施形態において、R1は、
Figure 0005415477
から選択される。
もう一つの実施形態において、R1は、
Figure 0005415477
から選択される。
もう一つの実施形態において、R1は、
Figure 0005415477
から選択される。
もう一つの実施形態において、R2は、C3-8-シクロアルキル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、これらの各々は任意に、１以上の置換基R30、R31、R32およびR33で置換される。
もう一つの実施形態において、R2は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ノルピニル、ノルボルニル、ノルカリル、アダマンチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、これらの各々は任意に、１以上の置換基R30、R31、R32およびR33で置換される。
もう一つの実施形態において、R2は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、アダマンチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、これらの各々は任意に、１以上の置換基R30、R31、R32およびR33で置換される。
もう一つの実施形態において、R2は、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、これらの各々は任意に、１以上の置換基R30、R31、R32およびR33で置換される。
もう一つの実施形態において、R2は、
Figure 0005415477
から選択される。
もう一つの実施形態において、R2は、
Figure 0005415477
から選択される。
もう一つの実施形態において、R2は、
Figure 0005415477
から選択される。
もう一つの実施形態において、R1およびR2は両者共にシクロヘキシルである。
もう一つの実施形態において、R3、R4、R5、R6、R30、R31、R32およびR33は、
・ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3；または
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル-カルボニル、-C(O)-O-C1-6-アルキルであって、これらの各々は任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・-C(O)-NR13R14、-C1-6-アルキル-C(O)-NR13R14
からなる群から独立に選択されるか、或いは、
同じ原子または隣接する原子に結合したR3、R4、R5およびR6またはR30、R31、R32およびR33から選択される二つの置換基が一緒になって、-O-(CH2)1-3-O-基を形成する。
もう一つの実施形態において、R3、R4、R5、R6、R30、R31、R32およびR33は、
・ハロゲン、-CF3、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェニル-エチル、メトキシ、エトキシ、フェニルチオ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、-C(O)-O-CH3、-C(O)-O-CH2CH3からなる群から独立に選択され、これらの各々は任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換されるか；或いは、
同じ原子または隣接する原子に結合したR3、R4、R5およびR6またはR30、R31、R32およびR33から選択される二つの置換基が一緒になって、-O-(CH2)1-3-O-基を形成する。
もう一つの実施形態において、R3、R4、R5、R6、R30、R31、R32およびR33は、F、Cl、-CF3、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはtert-ブチルからなる群から独立に選択されるか；或いは、
同じ原子または隣接する原子に結合したR3、R4、R5およびR6またはR30、R31、R32およびR33から選択される二つの置換基が一緒になって、-O-(CH2)1-3-O-基を形成する。
もう一つの実施形態において、R10およびR11は、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、-C(O)-CH3、-C(O)-CH2CH3、-CH2C(O)OH、-CH2CH2C(O)OH、-C(O)-CH2-C(O)OH、-C(O)-CH2CH2-C(O)OH、-S(O)2CH3、またはフェニルを表す。
もう一つの実施形態において、R10およびR11は、独立に、水素、メチル、エチル、-C(O)-CH3、-CH2C(O)OH、-C(O)-CH2-C(O)OH、-S(O)2CH3、またはフェニルを表す。
もう一つの実施形態において、R10およびR11は、独立に、水素、メチル、エチル、またはフェニルを表す。
もう一つの実施形態において、R12は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、またはC1-6-アルキルである。
もう一つの実施形態において、R12は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、メチル、エチルまたはプロピルである。
もう一つの実施形態において、R13およびR14は、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、フェニル、またはナフチルからなる群から独立に選択され、これらの各々は任意に、R15から独立に選択される１以上の置換基で置換されるか；或いは、R13およびR14はそれらが結合する窒素と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンのようなへテロ環を形成する。
もう一つの実施形態において、R13およびR14は、水素、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ-メチル、ヒドロキシ-エチル、カルボキシ-メチル、カルボキシ-エチル、フェニル、またはナフチルからなる群から独立に選択され、これらの各々は任意に、R15から独立に選択される１以上の置換基で置換されるか；或いは、R13およびR14はそれらが結合する窒素と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンのようなへテロ環を形成する。
もう一つの実施形態において、R13およびR14は、水素、メチル、エチル、プロピル、またはフェニルからなる群から独立に選択され、これらの各々は任意に、R15から独立に選択される１以上の置換基で置換される。
もう一つの実施形態において、R15は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、メチル、エチル、またはプロピルである。
もう一つの実施形態において、R15は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、メチル、またはエチルである。
もう一つの実施形態において、Aは、R7、R8およびR9から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換される、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニルまたは4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾリルである。
もう一つの実施形態において、Aは、
Figure 0005415477
である。
もう一つの実施形態において、Aは、R7、R8およびR9から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換される、チアゾリルまたはチアジアゾリルである。
もう一つの実施形態において、Aは、R7、R8およびR9から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換される、チアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、または1,3,4-チアジアゾリルである。
もう一つの実施形態において、Aは、
Figure 0005415477
である。
もう一つの実施形態において、R7、R8およびR9は、
・ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-CF3、-SCN；または
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフェニル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-O-C(O)-C1-6-アルキル、-NH-C(O)-C1-6-アルキル、-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-S-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオであって、これらの各々は任意に、R16から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオであって、その各々が任意に、アリールまたはヘテロアリール部分においてR17から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキルであって、その各々が任意に、シクロアルキル部分においてR18から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・-NR19R20、-C1-6-アルキル-NR19R20、-C1-6-アルキル-S-R21、-C1-6-アルキル-S(O)-R21、-C1-6-アルキル-S(O)2-R21であって、ここでの各アルキルが、R25から独立に選択される１以上の置換基で置換され得るもの；または
・-C(O)NR22R23、-C1-6-アルキル-C(O)NR22R23であって、各々が任意に、R26から独立に選択される1以上の置換基で置換されるもの
から独立に選択されるか、或いは、
R7、R8およびR9のうちの二つが一緒になって、C2-5-アルキレンブリッジを形成することができる。
もう一つの実施形態において、R7、R8およびR9は、から独立に選択される
・ハロゲン、カルボキシ、シアノ、または-CF3；または
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-O-C(O)-C1-6-アルキル、-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルであって、これらの各々は任意に、R16から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキルであって、その各々は任意に、アリール部分またはヘテロアリール部分においてR17から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、その各々は任意に、 シクロアルキル部分においてR18から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・-NR19R20、-C1-6-アルキル-NR19R20、ここでの各アルキルが、R25から独立に選択される１以上の置換基で置換され得るもの；または
・-C(O)NR22R23、-C1-6-アルキル-C(O)NR22R23であって、任意に、R26から独立に選択される1以上の置換基で置換されるもの
から独立に選択されるか、或いは、
R7、R8およびR9のうちの二つが一緒になって、C2-5-アルキレンブリッジを形成することができる。
もう一つの実施形態において、R7、R8およびR9は、
・ハロゲン、カルボキシ、または-CF3；または
・C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-O-C(O)-C1-6-アルキル、または-C(O)-O-C1-6-アルキルであって、これらの各々は任意に、R16から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・フェニル、ベンジル、またはヘテロアリールチオであって、ここでのヘテロアリールはピリジルまたはイミダゾリルであり、またここでの各アリールもしくはヘテロアリールは任意に、アリールもしくはヘテロアリール部分においてR17から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであって、その各々は任意に、シクロアルキル部分においてR18から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの
から独立に選択され、或いは、
R7、R8およびR9のうちの二つが一緒になって、C2-5-アルキレンブリッジを形成することができる。
もう一つの実施形態において、R7、R8およびR9は、
・ハロゲン、カルボキシ、-CF3、-S-CH3、-S-CH2CH3、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、-CH2-C(O)-O-CH3、-CH2-C(O)-O-CH2CH3、-CH2CH2-C(O)-O-CH3、-CH2CH2-C(O)-O-CH2CH3、-CH2-O-C(O)-CH3、-CH2-O-C(O)-CH2CH3、-CH2CH2-O-C(O)-CH3、-CH2CH2-O-C(O)-CH2CH3、-C(O)-O-CH3、または-C(O)-O-CH2CH3であって、これらの各々は任意に、R16から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；またはヘテロアリールチオであって、該へテロアリールがピリジルまたはイミダゾリルであり、その各々は任意に、ヘテロアリール部分においてR17から独立に選択される１以上の置換基で置換されるものから独立に選択される。
もう一つの実施形態において、R7、R8およびR9は、Cl、F、Br、-CF3、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、-CH2-C(O)-O-CH2CH3、-C(O)-O-CH3、または-C(O)-O-CH2CH3；またはヘテロアリールチオであって、ここでのヘテロアリールはピリジルまたはイミダゾリルであり、その各々が任意に、ヘテロアリール部分においてR17から独立に選択される１以上の置換基で置換されるものから独立に選択される。
もう一つの実施形態において、R16、R17、およびR18は、独立に、C1-6-アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、カルボキシ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、または-S(O)2CH3である。
もう一つの実施形態において、R16、R17、およびR18は、独立に、メチル、エチル、プロピル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、カルボキシ-メチル、カルボキシ-エチル、カルボキシ-プロピル、ヒドロキシ-メチル、ヒドロキシ-エチル、ヒドロキシ-プロピル、-CH2-C(O)-O-CH3、-CH2-C(O)-O-CH2CH3、-CH2CH2-C(O)-O-CH3、CH2CH2C(O)-O-CH2CH3、-C(O)-O-CH3、-C(O)-O-CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH3、または-S(O)2CH3である。
もう一つの実施形態において、R16、R17、およびR18は、独立に、メチル、エチル、プロピル、ハロゲン、カルボキシ、カルボキシ-メチル、カルボキシ-エチル、カルボキシ-プロピル、ヒドロキシ-メチル、ヒドロキシ-エチル、ヒドロキシ-プロピル、-CH2-C(O)-O-CH3、-CH2-C(O)-O-CH2CH3、-CH2CH2-C(O)-O-CH3、-CH2CH2-C(O)-O-CH2CH3、-C(O)-O-CH3、-C(O)-O-CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH3、または-S(O)2CH3である。
もう一つの実施形態において、R19およびR20は、独立に、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、フェニル、またはナフチルを表すか、或いは、R17およびR18は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンのようなへテロ環を形成する。
もう一つの実施形態において、R19およびR20は、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、カルボキシ-メチル、カルボキシ-エチル、カルボキシ-プロピル、ヒドロキシ-メチル、ヒドロキシ-エチル、ヒドロキシ-プロピル、フェニル、またはナフチルを表すか、或いは、R17およびR18は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンのようなへテロ環を形成する。
もう一つの実施形態において、R21は、
・C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、またはヒドロキシ-C1-6-アルキル；または
・フェニル、ナフチル、またはフェニル-C1-6-アルキルであって、ここでのアリール部分は任意に、R24から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・C3-8-シクロアルキル、またはC3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル
から選択される。
もう一つの実施形態において、R21は、
・メチル、エチル、プロピル、カルボキシ-メチル、カルボキシ-エチル、カルボキシ-プロピル、ヒドロキシ-メチル、ヒドロキシ-エチル、ヒドロキシ-プロピル；または
・フェニル、ナフチル、またはフェニル-C1-6-アルキルであって、ここでのアリール部分は任意に、R24から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・C3-8-シクロアルキル、またはC3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル
から選択される。
もう一つの実施形態において、R21は、
・メチル、エチル、カルボキシ-メチル、カルボキシ-エチル、カルボキシ-プロピル；または
・フェニル、ナフチル、またはフェニル-C1-6-アルキルであって、ここでのアリール部分は任意に、R24から独立に選択される１以上の置換基で置換される
から選択される。
もう一つの実施形態において、R22およびR23 は、水素、メチル、エチル、またはプロピルから独立に選択される。
もう一つの実施形態において、R24は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、メチル、エチル、プロピル、カルボキシ-メチル、カルボキシ-エチル、カルボキシ-プロピル、ヒドロキシ-メチル、ヒドロキシ-エチル、またはヒドロキシ-プロピルである。
もう一つの実施形態において、R25 およびR26は、独立に、C1-6-アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、または-CF3である。
もう一つの実施形態において、R25 およびR26は、独立に、メチル、エチル、プロピル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、または-CF3である。
もう一つの側面において、本発明は、下記一般式（II）の化合物、並びにその薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との何れかの塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体を提供する：
Figure 0005415477
ここで、
R1は、C3-8-シクロアルキル、C3-8-ヘテロシクリル、または縮環アリール-C3-8-シクロアルキルであり、これらの各々は任意に、１以上の置換基R3、R4、R5およびR6で置換され；
R2は、 C3-8-シクロアルキル、C3-8-ヘテロシクリル、または縮環アリール-C3-8-シクロアルキルであり、これらの各々は、任意に１以上の置換基R30、R31、R32およびR33で置換され；
R3、R4、R5、R6、R30、R31、R32およびR33は、
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、-CF3；または
・-NR10R11；または
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフェニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ、-C(O)-O-C1-6-アルキル、C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルチオ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキルオキシ、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルスルファモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルファモイル、C1-6-アルキルスルファモイルまたはジ(C1-6-アルキル)スルファモイルであって、これらの各々が任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換されるもの；または
・-C(O)-R27、-C(O)-NR13R14、-C1-6-アルキル-C(O)-NR13R14
からなる群から独立に選択されるか、或いは、
・同じ原子または隣接する原子に結合されたR3、R4、R5およびR6またはR30、R31、R32およびR33から選択される二つの置換基が一緒になって、基-O-(CH2)1-3-O-を形成し；
R10およびR11は、独立に、水素、C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル-C(O)OH、-S(O)2CH3、またはアリールを表し；
R27は、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルチオ-C1-6-アルキル、R10HN-C1-6-アルキル、R10R11-N-C1-6-アルキル、R10R11-N-S(O)2-C1-6-アルキル、R10R11-N-C(O)-C1-6-アルキル、C1-6-アルキル-C(O)-NH-C1-6-アルキル、アリール-C(O)-NH-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C(O)-NH-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C(O)-NH-C1-6-アルキル、C1-6-アルキル-S(O)2-NH-C1-6-アルキル、アリール-S(O)2-NH-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-S(O)2-NH-C1-6-アルキル、またはC3-8-シクロアルキル-S(O)2-NH-C1-6-アルキルであり、これらの各々は任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換され；
R12は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、-C(O)-O-C1-6-アルキル、カルボキシ、-CF3、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2であり；
R13およびR14は、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から独立に選択され、これらの各々は任意に、これらの各々は任意に、R15から独立に選択される１以上の置換基で置換され；或いは、R13およびR14は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンのようなヘテロ環を形成し；
R15は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2であり；
Aは、任意に、R7、R8およびR9から独立に選択される１以上の置換基で置換されるヘテロアリールであり；
R7、R8およびR9は、
・ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-CF3、-SCN；または
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフェニル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、ホルミル、-C(O)-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-O-C(O)-C1-6-アルキル、-NH-C(O)-C1-6-アルキル、-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-S-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、またはヒドロキシ-C1-6-アルキルであって、その各々が任意に、R16から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または、
・アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-チオ-C1-6-アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリール-C1-6-アルキルアミノであって、その各々が任意に、アリールもしくはヘテロアリール部分においてR17から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオであって、その各々が任意に、シクロアルキル部分においてR18から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・-NR19R20、-C1-6-アルキル-NR19R20、-C1-6-アルキル-S-R21、-C1-6-アルキル-S(O)-R21、-C1-6-アルキル-S(O)2-R21、または-S(O)2-NR19R20であって、ここでの各アルキルが、R25から独立に選択される１以上の置換基で置換され得るもの；または
・-C(O)NR22R23、-C1-6-アルキル-C(O)NR22R23であって、各々が任意に、R26から独立に選択される1以上の置換基で置換されるもの
から独立に選択されるか、或いは、
R7、R8およびR9のうちの二つが一緒になって、C2-5-アルキレンブリッジを形成することができ
R16、R17、およびR18は、独立に、C1-6-アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、カルボキシ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、-NR19R20、-NHS(O)2CH3、-C(O)NR19R20、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2であり；
R19およびR20は、独立に、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリールを表すか、或いは、R17およびR18 は、それらが結合している窒素と一緒になってピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンのようなヘテロ環を形成し；
R21は、
・C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、またはヒドロキシ-C1-6-アルキル；または
・アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル、またはヘテロアリール-C1-6-アルキルであって、ここでのアリールもしくはヘテロアリール部分が任意に、R24から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル.
から選択され；
R22およびR23 は、水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから独立に選択されるか、或いは R22 およびR23 はそれらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンのようなヘテロ環を形成し；
R24は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、またはカルボキシ-C1-6-アルキルであり；
R25 およびR26 は、独立に、C1-6-アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-C(O)-O-C1-6-アルキルカルボキシ、-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、-CF3、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2である。
一つの実施形態において、R1は、C3-8-シクロアルキル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、これらの各々は任意に、１以上の置換基R3、R4、R5およびR6で置換される。
もう一つの実施形態において、R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ノルピニル、ノルボルニル、ノルカリル、アダマンチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、これらの各々は任意に、１以上の置換基R3、R4、R5およびR6で置換される。
もう一つの実施形態において、R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、アダマンチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、これらの各々は任意に、１以上の置換基R3、R4、R5およびR6で置換される。
もう一つの実施形態において、R1は、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、 テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、これらの各々は任意に、１以上の置換基R3、R4、R5およびR6で置換される。
もう一つの実施形態において、R1は、
Figure 0005415477
から選択される。
もう一つの実施形態において、R1は、
Figure 0005415477
から選択される。
もう一つの実施形態において、R1は、
Figure 0005415477
から選択される。
もう一つの実施形態において、R1は、
Figure 0005415477
から選択される。
もう一つの実施形態において、R2は、C3-8-シクロアルキル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、これらの各々は任意に、１以上の置換基R30、R31、R32およびR33で置換される。
もう一つの実施形態において、R2は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ノルピニル、ノルボルニル、ノルカリル、アダマンチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、これらの各々は任意に、１以上の置換基R30、R31、R32およびR33で置換される。
もう一つの実施形態において、R2は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、アダマンチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、これらの各々は任意に、１以上の置換基R30、R31、R32およびR33で置換される。
もう一つの実施形態において、R2は、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、 テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、これらの各々は任意に、１以上の置換基R30、R31、R32およびR33で置換される。
もう一つの実施形態において、R2は、
Figure 0005415477
から選択される。
もう一つの実施形態において、R2は、
Figure 0005415477
から選択される。
もう一つの実施形態において、R2は、
Figure 0005415477
から選択される。
もう一つの実施形態において、R2は、
Figure 0005415477
から選択される。
もう一つの実施形態において、R1およびR2は両者共にシクロヘキシルである。
もう一つの実施形態において、R3、R4、R5、R6、R30、R31、R32およびR33は、
・ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3；または
・-NR10R11；または
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、 アリール-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-6-アルキルスルホニル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、またはC1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキルであって、これらの各々は任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・-C(O)-R27、-C(O)-NR13R14、-C1-6-アルキル-C(O)-NR13R14
からなる群から独立に選択されるか、或いは、
同じ原子または隣接する原子に結合したR3、R4、R5およびR6またはR30、R31、R32およびR33から選択される二つの置換基が一緒になって、-O-(CH2)1-3-O-基を形成する。
もう一つの実施形態において、R3、R4、R5、R6、R30、R31、R32およびR33は、
・ハロゲン、オキソ、-CF3；または
・-NR10R11；または
・C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリールチオ、C1-6-アルキルスルホニル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキルであって、これらの各々は任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・-C(O)-R27
からなる群から独立に選択されるか、或いは
同じ原子または隣接する原子に結合したR3、R4、R5およびR6またはR30、R31、R32およびR33から選択される二つの置換基が一緒になって、-O-(CH2)1-3-O-基を形成する。
もう一つの実施形態において、R3、R4、R5、R6、R30、R31、R32およびR33は、
・ハロゲン、-CF3；または
・メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェニル-エチル、メトキシ、エトキシ、フェニルチオ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、-C(O)-O-CH3、-C(O)-O-CH2CH3であって、これらの各々は任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・-C(O)-R27
からなる群から独立に選択されるか、或いは、
同じ原子または隣接する原子に結合したR3、R4、R5およびR6またはR30、R31、R32およびR33から選択される二つの置換基が一緒になって、-O-(CH2)1-3-O-基を形成する。
もう一つの実施形態において、R3、R4、R5、R6、R30、R31、R32およびR33は、F、Cl、-CF3、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはtert-ブチルからなる群から独立に選択されるか；あるいは、
同じ原子または隣接する原子に結合したR3、R4、R5およびR6またはR30、R31、R32およびR33から選択される二つの置換基が一緒になって、-O-(CH2)1-3-O-基を形成する。
もう一つの実施形態において、R10およびR11は、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、-C(O)-CH3、-C(O)-CH2CH3、-CH2C(O)OH、-CH2CH2C(O)OH、-C(O)-CH2-C(O)OH、-C(O)-CH2CH2-C(O)OH、-S(O)2CH3、またはフェニルを表す。
もう一つの実施形態において、R10およびR11は、独立に、水素、メチル、エチル、-C(O)-CH3、-CH2C(O)OH、-C(O)-CH2-C(O)OH、-S(O)2CH3、またはフェニルを表す。
もう一つの実施形態において、R10およびR11は、独立に、水素、メチル、エチル、またはフェニルを表す。
もう一つの実施形態において、R27は、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルチオ-C1-6-アルキル、R10HN-C1-6-アルキル、R10R11-N-C1-6-アルキル、R10R11-N-S(O)2-C1-6-アルキル、またはR10R11-N-C(O)-C1-6-アルキルであり、これらの各々は任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換される。
もう一つの実施形態において、R27は、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、R10HN-C1-6-アルキル、R10R11-N-C1-6-アルキル、R10R11-N-S(O)2-C1-6-アルキル、またはR10R11-N-C(O)-C1-6-アルキルであり、これらの各々は任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換される。
もう一つの実施形態において、R27は、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換される。
もう一つの実施形態において、R27は、メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、イソブチル、1,1,1-トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、フェニル、ピリジル、チオフェン、イミダゾール、またはチアゾールであり、これらの各々は任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換される。
もう一つの実施形態において、R27は、メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、イソブチル、1,1,1-トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、フェニル、またはピリジル、チオフェン、イミダゾール、またはチアゾールである。
もう一つの実施形態において、R12は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、またはC1-6-アルキルである。
もう一つの実施形態において、R12は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、メチル、エチル、またはプロピルである。
もう一つの実施形態において、R13およびR14は、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、フェニル、またはナフチルであって、各々が任意にR15から独立に選択される１以上の置換基で置換されるものからなる群から独立に選択されるか；或いは、R13およびR14はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンのようなへテロ環を形成する。
もう一つの実施形態において、R13およびR14は、水素、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ-メチル、ヒドロキシ-エチル、カルボキシ-メチル、カルボキシ-エチル、フェニル、またはナフチルであって、各々が任意にR15から独立に選択される１以上の置換基で置換されるものからなる群から独立に選択されるか；或いは、R13およびR14はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンのようなへテロ環を形成する。
もう一つの実施形態において、R13およびR14は、水素、メチル、エチル、プロピル、またはフェニルからなる群から独立に選択され、これらの各々は任意にR15から独立に選択される１以上の置換基で置換される。
もう一つの実施形態において、R15は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、メチル、エチル、またはプロピルである。
もう一つの実施形態において、R15は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、メチル、またはエチルである。
もう一つの実施形態において、Aは、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリジル、5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタチアゾリル、または4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾリルであり、任意に、R7、R8およびR9から独立に選択される１以上の置換基で置換される。
もう一つの実施形態において、Aは、
Figure 0005415477
である。
もう一つの実施形態において、Aは、チアゾリルまたはチアジアゾリルであり、任意に、R7、R8およびR9から独立に選択される１以上の置換基で置換される。
もう一つの実施形態において、Aは、チアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、または1,3,4-チアジアゾリルであり、任意に、R7、R8およびR9から独立に選択される１以上の置換基で置換される。
もう一つの実施形態において、Aは、
Figure 0005415477
である。
もう一つの実施形態において、Aは、
Figure 0005415477
である。
もう一つの実施形態において、R7、R8およびR9は、
・ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-CF3、-SCN；または
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフェニル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-O-C(O)-C1-6-アルキル、-NH-C(O)-C1-6-アルキル、-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-S-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオであって、これらの各々は任意に、R16から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオであって、その各々が任意に、アリールもしくはヘテロアリール部分において、R17から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキルであって、その各々が任意に、シクロアルキル部分においてR18から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・-NR19R20、-C1-6-アルキル-NR19R20、-C1-6-アルキル-S-R21、-C1-6-アルキル-S(O)-R21、-C1-6-アルキル-S(O)2-R21であって、ここでの各アルキル部分がR25から独立に選択される１以上の置換基で置換され得るもの；または
・-C(O)NR22R23、-C1-6-アルキル-C(O)NR22R23であって、任意に、R26から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの
から独立に選択されるか、或いは、
R7、R8およびR9のうちの二つが一緒になって、C2-5-アルキレンブリッジを形成することができる。
もう一つの実施形態において、R7、R8およびR9は、
・ハロゲン、カルボキシ、シアノ、または-CF3；または
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-O-C(O)-C1-6-アルキル、-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルであって、これらの各々は任意に、R16から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキルであって、その各々が任意に、アリールもしくはヘテロアリール部分において、R17から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルであって、その各々が任意に、シクロアルキル部分においてR18から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・-NR19R20、-C1-6-アルキル-NR19R20であって、ここでの各アルキル部分がR25から独立に選択される１以上の置換基で置換され得るもの；または
・-C(O)NR22R23、-C1-6-アルキル-C(O)NR22R23であって、任意に、R26から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの
から独立に選択されるか、或いは、
R7、R8およびR9のうちの二つが一緒になって、C2-5-アルキレンブリッジを形成することができる。
もう一つの実施形態において、R7、R8およびR9は、
・ハロゲン、カルボキシ、または-CF3；または
・C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-O-C(O)-C1-6-アルキル、または-C(O)-O-C1-6-アルキルであって、これらの各々は任意に、R16から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・フェニル、ベンジル、またはヘテロアリールチオであって、ここでのヘテロアリールはピリジルまたはイミダゾリルであり、また各アリールもしくはヘテロアリールが任意に、そのアリールもしくはヘテロアリール部分においてR17から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであって、その各々が任意に、シクロアルキル部分においてR18から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの
から独立に選択されるか、或いは、
R7、R8およびR9のうちの二つが一緒になって、C2-5-アルキレンブリッジを形成することができる。
もう一つの実施形態において、R7、R8およびR9は、ハロゲン、カルボキシ、-CF3、-S-CH3、-S-CH2CH3、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、-CH2-C(O)-O-CH3、-CH2-C(O)-O-CH2CH3、-CH2CH2-C(O)-O-CH3、-CH2CH2-C(O)-O-CH2CH3、-CH2-O-C(O)-CH3、-CH2-O-C(O)-CH2CH3、-CH2CH2-O-C(O)-CH3、-CH2CH2-O-C(O)-CH2CH3、-C(O)-O-CH3、または-C(O)-O-CH2CH3であって、これらの各々が任意にR16から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；またはヘテロアリールチオであって、ここでのヘテロアリールがピリジルもしくはイミダゾリルであり、各々が任意に、そのヘテロアリール部分においてR17から独立に選択される１以上の置換基で置換されるものから独立に選択される。
もう一つの実施形態において、R7、R8およびR9は、Cl、F、Br、-CF3、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、-CH2-C(O)-O-CH2CH3、-C(O)-O-CH3、または-C(O)-O-CH2CH3；またはヘテロアリールチオであって、該ヘテロアリールがピリジルもしくはイミダゾリルであり、各々が任意に、そのヘテロアリール部分においてR17から独立に選択される１以上の置換基で置換されるものから独立に選択される。
もう一つの実施形態において、R16、R17、およびR18は、独立に、C1-6-アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、カルボキシ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、または-S(O)2CH3である。
もう一つの実施形態において、R16、R17、およびR18は、独立に、メチル、エチル、プロピル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、カルボキシ-メチル、カルボキシ-エチル、カルボキシ-プロピル、ヒドロキシ-メチル、ヒドロキシ-エチル、ヒドロキシ-プロピル、-CH2-C(O)-O-CH3、-CH2-C(O)-O-CH2CH3、-CH2CH2-C(O)-O-CH3、-CH2CH2-C(O)-O-CH2CH3、-C(O)-O-CH3、-C(O)-O-CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH3、または-S(O)2CH3である。
もう一つの実施形態において、R16、R17、およびR18は、独立に、メチル、エチル、プロピル、ハロゲン、カルボキシ、カルボキシ-メチル、カルボキシ-エチル、カルボキシ-プロピル、ヒドロキシ-メチル、ヒドロキシ-エチル、ヒドロキシ-プロピル、-CH2-C(O)-O-CH3、-CH2-C(O)-O-CH2CH3、-CH2CH2-C(O)-O-CH3、-CH2CH2-C(O)-O-CH2CH3、-C(O)-O-CH3、-C(O)-O-CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH3、または-S(O)2CH3である。
もう一つの実施形態において、R19およびR20は、独立に、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、フェニル、またはナフチルを表すか、或いはR19およびR20は、それらが結合する窒素原子と一緒になってピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンのようなへテロ環を形成する。
もう一つの実施形態において、R19およびR20は、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、カルボキシ-メチル、カルボキシ-エチル、カルボキシ-プロピル、ヒドロキシ-メチル、ヒドロキシ-エチル、ヒドロキシ-プロピル、フェニル、またはナフチルを表すか、或いはR19およびR20は、それらが結合する窒素原子と一緒になってピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンのようなへテロ環を形成する。
もう一つの実施形態において、R21は、
・C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、またはヒドロキシ-C1-6-アルキル；または
・フェニル、ナフチル、またはフェニル-C1-6-アルキル、ここでのアリール部分は任意に、R24から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・C3-8-シクロアルキル、またはC3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル
もう一つの実施形態において、R21は、
・メチル、エチル、プロピル、カルボキシ-メチル、カルボキシ-エチル、カルボキシ-プロピル、ヒドロキシ-メチル、ヒドロキシ-エチル、ヒドロキシ-プロピル；または
・フェニル、ナフチル、またはフェニル-C1-6-アルキルであって、ここでのアリール部分は任意に、R24から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・C3-8-シクロアルキル、またはC3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル
から選択される。
もう一つの実施形態において、R21は、
・メチル、エチル、カルボキシ-メチル、カルボキシ-エチル、カルボキシ-プロピル；または
・フェニル、ナフチル、またはフェニル-C1-6-アルキルであって、ここでのアリール部分は任意に、R24から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの
から選択される。
もう一つの実施形態において、R22およびR23は、水素、メチル、エチル、またはプロピルから独立に選択される。
もう一つの実施形態において、R24は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、メチル、エチル、プロピル、カルボキシ-メチル、カルボキシ-エチル、カルボキシ-プロピル、ヒドロキシ-メチル、ヒドロキシ-エチル、またはヒドロキシ-プロピルである。
もう一つの実施形態において、R25およびR26は、独立に、C1-6-アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、または-CF3である。
もう一つの実施形態において、R25およびR26は、独立に、メチル、エチル、プロピル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、または-CF3である。
もう一つの側面において、本発明は、ここに記載した化合物であって、ここに開示した2 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）で試験したときに、グルコキナーゼのアクチベータである化合物を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、ここに記載した化合物であって、ここに開示した10〜15 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）で試験したときに、グルコキナーゼのアクチベータである化合物を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、ここに記載した化合物であって、ここに開示した2 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）において、30μMで少なくとも1.5倍、例えば少なくとも1.7倍、一例として少なくとも2.0倍のグルコキナーゼ活性化を与えることができる化合物を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、ここに記載した化合物であって、ここに開示した10〜15 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）において、30μMで少なくとも1.5倍、例えば少なくとも1.7倍、一例として少なくとも2.0倍のグルコキナーゼ活性化を与えることができる化合物を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、ここに記載した化合物であって、ここに開示した2 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）において、5μMで少なくとも1.5倍、例えば少なくとも1.7倍、一例として少なくとも2.0倍のグルコキナーゼ活性化を与えることができる化合物を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、ここに記載した化合物であって、ここに開示した10〜15 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）において、5μMで少なくとも1.5倍、例えば少なくとも1.7倍、一例として少なくとも2.0倍のグルコキナーゼ活性化を与えることができる化合物を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、グルコキナーゼ活性における増大を与えるここに記載した化合物であって、該化合物により与えられるグルコキナーゼ活性の増大が、グルコース濃度の増大と共に増大する化合物を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、ここに記載した化合物であって、ここに開示した15 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）においてグルコキナーゼ活性の増大を与え、該増大は、ここに開示した5 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）において該化合物により与えられるグルコキナーゼ活性の増大よりも有意に高い化合物を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、ここに開示した化合物であって、10μMの化合物濃度において、15 mMのグルコース濃度でのここに開示したグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）におけるグルコキナーゼ活性の増大を与え、該増大は、ここに開示した5 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）において10μMの化合物濃度で該化合物により与えられるグルコキナーゼ活性の増大よりも有意に高い化合物を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、ここに開示した化合物であって、10μMの化合物濃度において、15 mMのグルコース濃度でのここに開示したグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）におけるグルコキナーゼ活性の増大を与え、該増大は、ここに開示した5 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）において10μMの化合物濃度で該化合物により与えられるグルコキナーゼ活性の増大よりも、少なくとも1.1倍高く、例えば少なくとも1.2倍高く、一例として少なくとも1.3倍高く、例えば少なくとも1.4培高く、一例として1.5培高く、例えば少なくとも1.6倍高く、一例として少なくとも1.7培高く、例えば少なくとも1.8培高く、一例として少なくとも1.9培高く、例えば少なくとも2.0培高い化合物を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、ここに記載した化合物であって、グルコースに応答してインスリン分泌の如何なる増大も誘起することなく、肝臓におけるグルコース利用を増大させる化合物を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、ここに記載した化合物であって、Ins-1細胞における該化合物の活性に比較して、単離された肝細胞において有意に高い活性を示す化合物を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、ここに記載した化合物であって、グルコキナーゼ活性化アッセイ（III）に記載したようにして測定されたIns-1細胞中での該化合物の活性に比較して、グルコキナーゼ活性化アッセイ（II）に記載したようにして測定された単離された肝細胞中での有意に高い活性を示す化合物を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、ここに記載した化合物であって、グルコキナーゼ活性化アッセイ（II）に記載したようにして測定された単離された肝細胞における活性を示し、該活性が、グルコキナーゼ活性化アッセイ（III）に記載したようにして測定されたIns-1細胞中での該化合物の活性よりも、少なくとも1.1倍高く、例えば少なくとも1.2倍高く、一例として1.3倍高く、例えば1.4倍高く、一例として1.5倍高く、例えば少なくとも1.6倍高く、一例として少なくとも1.7倍高く、例えば少なくとも1.8倍高く、一例として少なくとも1.9倍高く、例えば少なくとも2.0倍高く、一例として少なくとも3.0倍高く、例えば少なくとも4.0倍高く、一例として少なくとも5.0倍高く、例えば少なくとも10倍高い化合物を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、ここに記載した化合物であって、グルコキナーゼ活性化アッセイ（III）に記載したようにして測定されたIns-1細胞中での活性を示さない化合物を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、低血糖症を予防する方法であって、本発明による化合物の投与を含んでなる方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、低血糖症の予防のための医薬を調製するための、本発明による化合物の使用を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、ここに記載した化合物であって、高血糖症、IGT、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、２型糖尿病、１型糖尿病、異脂肪血症、高血圧、および肥満症からなる群から選択される適応症の治療のために有用な薬剤である化合物を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、ここに記載した化合物であって、医薬として使用するための化合物を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、ここに記載した化合物であって、高血糖症の治療のため、IGTの治療のため、シンドロームXの治療のため、２型糖尿病の治療のため、１型糖尿病の治療のため、異脂肪血症の治療のため、高脂血症の治療のため、高血圧の治療のため、肥満症の治療のため、食物摂取を低下させるため、食欲規制のため、摂食行動を規制するため、またはGLP-1のようなエンテロインクレチンの分泌を高めるための化合物を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、１以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に、有効成分として少なくとも一つのここに記載した化合物を含有する医薬組成物を提供する。
一つの実施形態において、このような医薬組成物は、約0.05 mg〜約1000 mg、好ましくは約0.1 mg〜約500 mg、特に好ましくは約0.5 mg〜約200 mgの本発明による化合物を含有する単位投与量形態であってよい。
もう一つの側面において、本発明は、グルコキナーゼの活性を増大させるための、本発明による化合物の使用を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、代謝障害の治療のため、血糖を低下させるため、高血糖症の治療のため、IGTの治療のため、シンドロームXの治療のため、空腹時血糖障害（IFG）の治療のため、２型糖尿病の治療のため、１型糖尿病の治療のため、耐糖能障害（IGT）から２型糖尿病への進行を遅延させるため、非インスリン要求性２型糖尿病からインスリン要求性２型糖尿病への進行を遅延させるため、異脂肪血症の治療のため、高脂血症の治療のため、高血圧の治療のため、食物摂取を低下させるため、食欲規制のため、肥満症の治療のため、摂食行動を規制するため、またはエンテロインクレチンの分泌を高めるための医薬を調製するための、本発明による化合物の使用を提供する。もう一つの側面において、本発明は、糖尿病合併症の発症を予防するための１型糖尿病の補助治療のための医薬を調整するための、本発明による化合物の使用を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、本発明による化合物の使用であって、哺乳類患者におけるβ細胞の数および／または大きさを増大させるため、β細胞退化、特にβ細胞アポトーシスの治療のため、または機能性消化不良、特に過敏性大腸症候群の治療のための医薬を調製するための使用を提供する。
一つの実施形態において、本発明は、更なる抗糖尿病剤での治療を含んでなる療法における、上記使用の何れかを提供する。
もう一つの実施形態において、本発明は、更なる抗高脂血症剤での治療を含んでなる療法における、上記使用の何れかを提供する。
もう一つの実施形態において、本発明は、更なる抗肥満剤での治療を含んでなる療法における、上記使用の何れかを提供する。
もう一つの実施形態において、本発明は、更なる降圧剤での治療を含んでなる療法における、上記使用の何れかを提供する。
更なる側面において、本発明は、本発明による化合物または上記で述べた医薬組成物の使用であって、代謝障害の治療のため、血糖を低下させるため、高血糖症の治療のため、IGTの治療のため、シンドロームXの治療のため、空腹時血糖障害（IFG）の治療のため、２型糖尿病の治療のため、１型糖尿病の治療のため、耐糖能障害（IGT）から２型糖尿病への進行を遅延させるため、非インスリン要求性２型糖尿病からインスリン要求性２型糖尿病への進行を遅延させるため、異脂肪血症の治療のため、高脂血症の治療のため、高血圧の治療のため、肥満症の治療もしくは予防のため、食物摂取を低下させるため、食欲規制のため、摂食行動を規制するため、またはエンテロインクレチンの分泌を高めるための使用を提供する。
更なる側面において、本発明は、本発明による化合物または上記で述べた医薬組成物の使用であって、糖尿病合併症の発症を予防するための１型糖尿病の補助療法のための使用を提供する。
更なる側面において、本発明は、本発明による化合物または上記で述べた医薬組成物の使用であって、哺乳類患者におけるβ細胞の数および／または大きさを増大させるため、β細胞退化、特にβ細胞アポトーシスを治療するため、または機能的消化不良、特に過敏性大腸症候群の治療のための使用を提供する。
実施形態１． 更なる側面において、本発明は、下記一般式（I）の化合物、並びにその薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との何れかの塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体を提供する：
Figure 0005415477
ここで、
R1は、C3-8-シクロアルキル、C3-8-ヘテロシクリル、または縮環アリール-C3-8-シクロアルキルであり、これらの各々は任意に、１以上の置換基R3、R4、R5およびR6で置換され；
R2は、C3-8-シクロアルキル、C3-8-ヘテロシクリル、または縮環アリール-C3-8-シクロアルキルであり、これらの各々は任意に、１以上の置換基R30、R31、R32およびR33で置換され；また
R3、R4、R5、R6、R30、R31、R32およびR33は、
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、-CF3；または
・-NR10R11；または
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルフェニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルチオ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキルオキシ、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルスルファモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルファモイル、C1-6-アルキルスルファモイル、またはジ(C1-6-アルキル)スルファモイルであって、これらの各々は任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・-C(O)-R27、-S(O)2-R27、-C(O)-NR13R14、-C1-6-アルキル-C(O)-NR13R14
からなる群から独立に選択されるか、或いは、
同じ原子または隣接する原子に結合されたR3、R4、R5およびR6またはR30、R31、R32およびR33から選択される二つの置換基が一緒になって、基-O-(CH2)1-3-O-を形成し；
R10およびR11は、独立に、水素、C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル-C(O)OH、-S(O)2CH3、またはアリールを表し；
R27は、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C2-6-アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルチオ-C1-6-アルキル、R10HN-C1-6-アルキル、R10R11-N-C1-6-アルキル、R10R11-N-S(O)2-C1-6-アルキル、R10R11-N-C(O)-C1-6-アルキル、C1-6-アルキル-C(O)-NH-C1-6-アルキル、アリール-C(O)-NH-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C(O)-NH-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C(O)-NH-C1-6-アルキル、C1-6-アルキル-S(O)2-NH-C1-6-アルキル、アリール-S(O)2-NH-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-S(O)2-NH-C1-6-アルキル、またはC3-8-シクロアルキル-S(O)2-NH-C1-6-アルキルであって、これらの各々は任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換され；
R12は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、-C(O)-O-C1-6-アルキル、カルボキシ、-CF3、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2であり；
R13およびR14は、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アリール、またはヘテロアリールであって、これらの各々は任意に、R15から独立に選択される１以上の置換基で置換されるものからなる群から独立に選択され；或いは、
・R13およびR14は、それらが結合している窒素と一緒になって該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は任意に、窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み；
R15は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2であり；
Aは、ヘテロアリールであり、これはR7、R8およびR9から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換され；
R7、R8およびR9は、
・ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-CF3、-SCN；または
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-アルキルスルフェニル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、ホルミル、-C(O)-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-O-C(O)-C1-6-アルキル、-NH-C(O)-C1-6-アルキル、-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-S-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、またはヒドロキシ-C1-6-アルキルであって、これらの各々は任意に、R16から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-チオ-C1-6-アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1-6-アルキルアミノであって、これらの各々は任意に、アリールもしくはヘテロアリール部分においてR 17から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオであって、これらの各々は任意に、そのシクロアルキル部分においてR18から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・-NR19R20、-C1-6-アルキル-NR19R20、-C1-6-アルキル-S-R21、-C1-6-アルキル-S(O)-R21、-C1-6-アルキル-S(O)2-R21、-S(O)2-R21、または-S(O)2-NR19R20であって、ここでの各アルキル部分は、R25から独立に選択される１以上の置換基で置換され得るもの；または
・-C(O)NR22R23、-C1-6-アルキル-C(O)NR22R23であって、任意に、R26から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの
から独立に選択され、或いは、
R7、R8およびR9のうちの二つが一緒になって、C2-5-アルキレンブリッジを形成することができ；
R16、R17、およびR18は、独立に、C1-6-アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、-CF3、カルボキシ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、-NR19R20、-NHS(O)2CH3、-C(O)NR19R20、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2であり、
R19およびR20は、独立に、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル、または-S(O)2-C1-6-アルキルであって、これらの各々が任意に、R24から独立に選択される１以上の置換基で置換されるものを表すか、或いは、R19およびR20はそれらが結合している窒素と一緒になって該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は任意に、窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環は任意に、R24から独立に選択される１以上の置換基で置換され；
R21は、
・C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、またはヒドロキシ-C1-6-アルキル；または
・アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル、またはヘテロアリール-C1-6-アルキルであって、そのアリールもしくはヘテロアリール部分が任意に、R24から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル
から選択され、
R22およびR23 は、水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから独立に選択されるか、或いは、R22およびR23は、それらが結合している窒素と一緒になって、該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は任意に、窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環は任意に、R24から独立に選択される１以上の置換基で置換され；
R24は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、または-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキルであり；
R25およびR26は、独立に、C1-6-アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-C(O)-O-C1-6-アルキル、カルボキシ、-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、-CF3、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2である。
実施形態２． 実施形態１に記載の化合物であって、R1がC3-8-シクロアルキル、インダニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、これらの各々が任意に１以上の置換基R3、R4、R5およびR6で置換される。
実施形態３． 実施形態１または２に記載の化合物であって、R1がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ノルピニル、ノルボルニル、ノルカリル、アダマンチル、インダニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、これらの各々は任意に１以上の置換基R3、R4、R5およびR6で置換される化合物。
実施形態４． 実施形態３に記載の化合物であって、R1がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、アダマンチル、インダニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、これらの各々が任意に１以上の置換基R3、R4、R5およびR6で置換される化合物。
実施形態５． 実施形態４に記載の化合物であって、R1がシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、 テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、これらの各々が任意に１以上の置換基R3、R4、R5およびR6で置換される化合物。
実施形態６． 実施形態５に記載の化合物であって、R1が、
Figure 0005415477
から選択される化合物。
実施形態７． 実施形態６に記載の化合物であって、R1が、
Figure 0005415477
から選択される化合物。
実施形態８． 実施形態７に記載の化合物であって、R1が、
Figure 0005415477
から選択される化合物。
実施形態９． 実施形態８に記載の化合物であって、R1が、
Figure 0005415477
から選択される化合物。
実施形態１０． 実施形態９に記載の化合物であって、R1が、
Figure 0005415477
から選択される化合物。
実施形態１１． 実施形態１０に記載の化合物であって、R1が、
Figure 0005415477
から選択される化合物。
実施形態１２． 実施形態１０に記載の化合物であって、R1が、
Figure 0005415477
から選択される化合物。
実施形態１３． 実施形態１０に記載の化合物であって、R1が、
Figure 0005415477
から選択される化合物。
実施形態１４． 実施形態１〜１３の何れか１項に記載の化合物であって、R2が、C3-8-シクロアルキル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、これらの各々が任意に１以上の置換基R30、R31、R32およびR33で置換される化合物。
実施形態１５． 実施形態１４に記載の化合物であって、R2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ノルピニル、ノルボルニル、ノルカリル、アダマンチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、これらの各々が任意に１以上の置換基R30、R31、R32およびR33で置換される化合物。
実施形態１６． 実施形態１５に記載の化合物であって、R2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、アダマンチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、これらの各々が任意に１以上の置換基R30、R31、R32およびR33で置換される化合物。
実施形態１７． 実施形態１６に記載の化合物であって、R2が、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、これらの各々が任意に１以上の置換基R30、R31、R32およびR33で置換される化合物。
実施形態１８． 実施形態１７に記載の化合物であって、R2が、
Figure 0005415477
から選択される化合物。
実施形態１９． 実施形態１８に記載の化合物であって、R2が、
Figure 0005415477
から選択される化合物。
実施形態２０． 実施形態１９に記載の化合物であって、R2が、
Figure 0005415477
から選択される化合物。
実施形態２１． 実施形態２０に記載の化合物であって、R2が、
Figure 0005415477
から選択される化合物。
実施形態２２． 実施形態２１に記載の化合物であって、R2が、
Figure 0005415477
から選択される化合物。
実施形態２３． 実施形態２２に記載の化合物であって、R2が、
Figure 0005415477
から選択される化合物。
実施形態２４． 実施形態２２に記載の化合物であって、R2が、
Figure 0005415477
から選択される化合物。
実施形態２５． 実施形態２２に記載の化合物であって、R2が、
Figure 0005415477
から選択される化合物。
実施形態２６． 実施形態１〜２５の何れか１項に記載の化合物であって、R1およびR2が両者共にシクロヘキシルである化合物。
実施形態２７． 実施形態１〜２６の何れか１項に記載の化合物であって、R3、R4、R5、R6、R30、R31、R32およびR33が、
・ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3；または
・-NR10R11；または
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、-C(O)-O-C1-6-アルキル、またはC1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキルであって、これらの各々が任意にR12から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・-C(O)-R27、-S(O)2-R27、-C(O)-NR13R14、-C1-6-アルキル-C(O)-NR13R14
からなる群から独立に選択されるか、或いは、
同じ原子または隣接する原子に結合したR3、R4、R5およびR6、またはR30、R31、R32およびR33が一緒になって-O-(CH2)1-3-O-基を形成する化合物。
実施形態２８． 実施形態２７に記載の化合物であって、R3、R4、R5、R6、R30、R31、R32およびR33が、
・ハロゲン、オキソ、-CF3；または
・-NR10R11；または
・C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリールチオ、-C(O)-O-C1-6-アルキル、またはC1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキルであって、これらの各々が任意にR12から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・-C(O)-R27、または-S(O)2-R27；または
からなる群から独立に選択されるか、或いは、
同じ原子または隣接する原子に結合したR3、R4、R5およびR6、またはR30、R31、R32およびR33が一緒になって-O-(CH2)1-3-O-基を形成する化合物。
実施形態２９． 実施形態２８に記載の化合物であって、R3、R4、R5、R6、R30、R31、R32およびR33が、
・ハロゲン、-CF3；または
・メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェニル-エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェニルチオ、-C(O)-O-CH3、または-C(O)-O-CH2CH3であって、これらの各々が任意にR12から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・-C(O)-R27、または-S(O)2-R27
からなる群から独立に選択されるか、或いは、
同じ原子または隣接する原子に結合したR3、R4、R5およびR6、またはR30、R31、R32およびR33が一緒になって-O-(CH2)1-3-O-基を形成する化合物。
実施形態３０． 実施形態２９に記載の化合物であって、R3、R4、R5、R6、R30、R31、R32およびR33が、
・ハロゲン、-CF3；または
・メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェニル-エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェニルチオ、-C(O)-O-CH3、または-C(O)-O-CH2CH3であって、これらの各々が任意にR12から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・-C(O)-R27、または-S(O)2-R27
からなる群から独立に選択される化合物。
実施形態３１． 実施形態３０に記載の化合物であって、R3、R4、R5、R6、R30、R31、R32およびR33が、F、Cl、-CF3、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはtert-ブチル、-C(O)-R27、または-S(O)2-R27からなる群から独立に選択される化合物。
実施形態３２． 実施形態２８に記載の化合物であって、R3、R4、R5、R6、R30、R31、R32およびR33が、C1-6-アルキルまたは-C(O)-R27から独立に選択される化合物。
実施形態３３． 実施形態１〜３２の何れか１項に記載の化合物であって、R10およびR11が、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、-C(O)-CH3、-C(O)-CH2CH3、-CH2C(O)OH、-CH2CH2C(O)OH、-C(O)-CH2-C(O)OH、-C(O)-CH2CH2-C(O)OH、-S(O)2CH3、またはフェニルを表す化合物。
実施形態３４． 実施形態３３に記載の化合物であって、R10およびR11が、独立に、水素、メチル、エチル、-C(O)-CH3、-CH2C(O)OH、-C(O)-CH2-C(O)OH、-S(O)2CH3、またはフェニルを表す化合物。
実施形態３５． 実施形態３４に記載の化合物であって、R10およびR11が、独立に、水素、メチル、エチル、またはフェニルを表す化合物。
実施形態３６． 実施形態１〜３５の何れか１項に記載の化合物であって、R27が、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C2-6-アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルチオ-C1-6-アルキル、R10HN-C1-6-アルキル、R10R11N-C1-6-アルキル、R10R11N-S(O)2-C1-6-アルキル、またはR10R11N-C(O)-C1-6-アルキルであり、これらの各々が任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換される化合物。
実施形態３７． 実施形態３６に記載の化合物であって、R27が、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール-C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、R10HN-C1-6-アルキル、R10R11N-C1-6-アルキル、R10R11N-S(O)2-C1-6-アルキル、またはR10R11N-C(O)-C1-6-アルキルであり、これらの各々が任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換される化合物。
実施形態３８． 実施形態３７に記載の化合物であって、R27が、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、またはヘテロアリールであり、これらの各々が任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換される化合物。
実施形態３９． 実施形態３８に記載の化合物であって、R27が、メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、イソブチル、1,1,1-トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、フェニル、ピリジル、チオフェン、イミダゾール、またはチアゾールであり、これらの各々が任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換される化合物。
実施形態４０． 実施形態３９に記載の化合物であって、R27が、メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、イソブチル、1,1,1-トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、フェニル、またはピリジル、チオフェン、イミダゾール、またはチアゾールである化合物。
実施形態４１． 実施形態１〜４０の何れか１項に記載の化合物であって、R12が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、またはC1-6-アルキルである化合物。
実施形態４２． 実施形態４１に記載の化合物であって、R12が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、メトキシ、メチル、エチル、またはプロピルである化合物。
実施形態４３． 実施形態１〜４２の何れか１項に記載の化合物であって、R13およびR14は、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、フェニル、またはナフチルからなる群から独立に選択され、これらの各々が任意に、R15から独立に選択される１以上の置換基で置換されるか；或いは、R13およびR14は、それらが結合している窒素と一緒になって、該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は任意に、窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含む化合物。
実施形態４４． 実施形態４３に記載の化合物であって、R13およびR14は、水素、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ-メチル、ヒドロキシ-エチル、カルボキシ-メチル、カルボキシ-エチル、フェニル、またはナフチルからなる群から独立に選択され、これらの各々が任意に、R15から独立に選択される１以上の置換基で置換されるか；或いは、R13およびR14は、それらが結合している窒素と一緒になって、該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は任意に、窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含む化合物。
実施形態４５． 実施形態４４に記載の化合物であって、R13およびR14は、水素、メチル、エチル、プロピル、またはフェニルからなる群から独立に選択され、これらの各々が任意に、R15から独立に選択される１以上の置換基で置換される化合物。
実施形態４６． 実施形態１〜４４の何れか１項に記載の化合物であって、R15が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、メチル、エチル、またはプロピルである化合物。
実施形態４７． 実施形態４６に記載の化合物であって、R15がハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、メチル、またはエチルである化合物。
実施形態４８． 実施形態１〜４７の何れか１項に記載の化合物であって、Aが、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタチアゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾロ-ピリジル、6,7-ジヒドロ-ピラノチアゾリル、または4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾリルであり、任意に、R7、R8およびR9から独立に選択される１以上の置換基で置換される化合物。
実施形態４９． 実施形態４８に記載の化合物であって、Aが、
Figure 0005415477
である化合物。
実施形態５０． 実施形態４８に記載の化合物であって、Aが、チアゾリルまたはチアジアゾリルであり、任意に、R7、R8およびR9から独立に選択される１以上の置換基で置換される化合物。
実施形態５１． 実施形態５０に記載の化合物であって、Aが、チアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、または1,3,4-チアジアゾリルであり、任意に、R7、R8およびR9から独立に選択される１以上の置換基で置換される化合物。
実施形態５２． 実施形態５１に記載の化合物であって、Aが、
Figure 0005415477
である化合物。
実施形態５３． 実施形態５２に記載の化合物であって、Aが、
Figure 0005415477
である化合物。
実施形態５４． 実施形態５３に記載の化合物であって、Aが、
Figure 0005415477
である化合物。
実施形態５５． 実施形態１〜５４の何れか１項に記載の化合物であって、R7、R8およびR9が、
・ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-CF3、-SCN；または
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-アルキルスルフェニル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-O-C(O)-C1-6-アルキル、-NH-C(O)-C1-6-アルキル、-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-S-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオであって、これらの各々は任意に、R16から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、ヘテロアリール-チオ-C1-6-アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオであって、その各々が任意に、そのアリールもしくはヘテロアリール部分において、R17から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキルであって、その各々が任意に、そのシクロアルキル部分において、R18から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・-NR19R20、-C1-6-アルキル-NR19R20、-C1-6-アルキル-S-R21、-C1-6-アルキル-S(O)-R21、-C1-6-アルキル-S(O)2-R21、-S(O)2-R21、または-S(O)2-NR19R20であって、ここでの各アルキル部分はR25から独立に選択される１以上の置換基で置換され得るもの；または
・-C(O)NR22R23、-C1-6-アルキル-C(O)NR22R23であって、任意に、R26から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの
から独立に選択されるか、或いは、
R7、R8およびR9のうちの二つが一緒になって、C2-5-アルキレンブリッジを形成できる化合物。
実施形態５６． 実施形態５５に記載の化合物であって、R7、R8およびR9が、
・ハロゲン、カルボキシ、シアノ、または-CF3；または
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-O-C(O)-C1-6-アルキル、-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルであって、これらの各々は任意に、R16から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキルであって、その各々が任意に、そのアリールもしくはヘテロアリール部分において、R17から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルであって、その各々が任意に、そのシクロアルキル部分において、R18から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・-NR19R20、-C1-6-アルキル-NR19R20、-S(O)2-R21、または-S(O)2-NR19R20であって、ここでの各アルキル部分はR25から独立に選択される１以上の置換基で置換され得るもの；または
・-C(O)NR22R23、-C1-6-アルキル-C(O)NR22R23であって、任意に、R26から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの
から独立に選択されるか、或いは、
R7、R8およびR9のうちの二つが一緒になって、C2-5-アルキレンブリッジを形成できる化合物。
実施形態５７． 実施形態５６に記載の化合物であって、R7、R8およびR9が、
・ハロゲン、カルボキシ、または-CF3；または
・C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-O-C(O)-C1-6-アルキル、または-C(O)-O-C1-6-アルキルキルであって、これらの各々は任意に、R16から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・フェニル、ベンジル、またはヘテロアリールチオであって、その各々が任意に、そのアリールもしくはヘテロアリール部分において、R17から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルその各々が任意に、そのシクロアルキル部分において、R18から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・-C(O)NR22R23、-S(O)2-R21、または-S(O)2-NR19R20であって、任意に、R26から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの
から独立に選択されるか、或いは、
R7、R8およびR9のうちの二つが一緒になって、C2-5-アルキレンブリッジを形成できる化合物。
実施形態５８． 実施形態５６に記載の化合物であって、R7、R8およびR9が、ハロゲン、カルボキシ、-CF3、-S-CH3、-S-CH2CH3、-S-CH2CH2CH3、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、-CH2-C(O)-O-CH3、-CH2-C(O)-O-CH2CH3、-CH2CH2-C(O)-O-CH3、-CH2CH2-C(O)-O-CH2CH3、-CH2-O-C(O)-CH3、-CH2-O-C(O)-CH2CH3、-CH2CH2-O-C(O)-CH3、-CH2CH2-O-C(O)-CH2CH3、-C(O)-O-CH3、-C(O)-O-CH2CH3であって、これらの各々は任意に、R16から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；またはヘテロアリールチオであって、その各々が任意に、そのアリールもしくはヘテロアリール部分において、R17から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または-S(O)2-R21から独立に選択される化合物。
実施形態５９． 実施形態５８に記載の化合物であって、R7、R8およびR9が、Cl、F、Br、-CF3、-S-CH3、-S-CH2CH3、-S-CH2CH2CH3、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、-CH2-C(O)-O-CH2CH3、-C(O)-O-CH3、または-C(O)-O-CH2CH3であって、これらの各々は任意に、R16から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；またはヘテロアリールチオであって、その各々が任意に、そのアリールもしくはヘテロアリール部分において、R17から独立に選択される１以上の置換基で置換されるものから独立に選択される化合物。
実施形態６０． 実施形態１〜５９の何れか１項に記載の化合物であって、R16、R17、およびR18が、独立に、C1-6-アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、-CF3、カルボキシ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、-NR19R20、-C(O)NR19R20、または-S(O)2CH3である化合物。
実施形態６１． 実施形態６０に記載の化合物であって、R16、R17、およびR18が、独立に、メチル、エチル、プロピル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、 カルボキシ、-CF3、カルボキシ-メチル、カルボキシ-エチル、カルボキシ-プロピル、ヒドロキシ-メチル、ヒドロキシ-エチル、ヒドロキシ-プロピル、-CH2-C(O)-O-CH3、-CH2-C(O)-O-CH2CH3、-CH2CH2-C(O)-O-CH3、-CH2CH2-C(O)-O-CH2CH3、-C(O)-O-CH3、-C(O)-O-CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH3、または-S(O)2CH3である化合物。
実施形態６２． 実施形態６１に記載の化合物であって、R16、R17、およびR18が、独立に、メチル、エチル、プロピル、ハロゲン、オキソ、カルボキシ、カルボキシ-メチル、カルボキシ-エチル、カルボキシ-プロピル、ヒドロキシ-メチル、ヒドロキシ-エチル、ヒドロキシ-プロピル、-CH2-C(O)-O-CH3、-CH2-C(O)-O-CH2CH3、-CH2CH2-C(O)-O-CH3、-CH2CH2-C(O)-O-CH2CH3、-C(O)-O-CH3、-C(O)-O-CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH3、または-S(O)2CH3である化合物。
実施形態６３． 実施形態６０に記載の化合物であって、R16、R17、およびR18が、独立に、カルボキシ、-NR19R20、または-C(O)NR19R20である化合物。
実施形態６４． 実施形態１〜６３の何れか１項に記載の化合物であって、R19およびR20が、独立に、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、フェニル、ナフチル、C3-8-ヘテロシクリル、または-S(O)2-C1-6-アルキルであって、これらの各々は任意にR24から独立に選択される１以上の置換基で置換されるものを表すか；或いは、R19およびR20は、それらが結合している窒素と一緒になって、該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は任意に、窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環は任意に、R24から独立に選択される１以上の置換基で置換される化合物。
実施形態６５． 実施形態６４に記載の化合物であって、R19およびR20が、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、カルボキシ-メチル、カルボキシ-エチル、カルボキシ-プロピル、ヒドロキシ-メチル、ヒドロキシ-エチル、ヒドロキシ-プロピル、フェニル、またはナフチルを表すか；或いは、R19およびR20は、それらが結合している窒素と一緒になって該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は任意に、窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環は任意に、R24から独立に選択される１以上の置換基で置換される化合物。
実施形態６６． 実施形態６４に記載の化合物であって、R19およびR20が、独立に、水素、C1-6-アルキルを表すか、或いは、R19およびR20は、それらが結合している窒素と一緒になって該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は任意に、窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環は任意に、R24から独立に選択される１以上の置換基で置換される化合物。
実施形態６７． 実施形態６６に記載の化合物であって、R19およびR20が、独立に、水素、メチル、エチル、またはプロピルを表すか、或いは、R19およびR20は、それらが結合している窒素と一緒になって該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成し、ここでのヘテロ環はピロリジル（pyrrolidyl）、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはモルホリニルであり、該ヘテロ環は任意に、R24から独立に選択される１以上の置換基で置換される化合物。
実施形態６８． 実施形態１〜６７の何れか１項に記載の化合物であって、R21は、
・C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、またはヒドロキシ-C1-6-アルキル；または
・フェニル、ナフチル、またはフェニル-C1-6-アルキルであって、ここでのアリール部分は任意に、R24から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・C3-8-シクロアルキル、またはC3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル
から選択される化合物。
実施形態６９． 実施形態６８に記載の化合物であって、R21は、
・メチル、エチル、プロピル、カルボキシ-メチル、カルボキシ-エチル、カルボキシ-プロピル、ヒドロキシ-メチル、ヒドロキシ-エチル、ヒドロキシ-プロピル；または
・フェニル、ナフチル、またはフェニル-C1-6-アルキルであって、ここでのアリール部分は任意に、R24から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・C3-8-シクロアルキル、またはC3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル
から選択される化合物。
実施形態７０． 実施形態６９に記載の化合物であって、R21は、
・メチル、エチル、カルボキシ-メチル、カルボキシ-エチル、カルボキシ-プロピル；または
・フェニル、ナフチル、またはフェニル-C1-6-アルキルであって、ここでのアリール部分は任意に、R24から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの
から選択される化合物。
実施形態７１． 実施形態１〜７０の何れか１項に記載の化合物であって、R22およびR23 は、水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、フェニル、ナフチルから独立に選択されるか、或いは、R22 よびR23は、それらが結合している窒素と一緒になって該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は任意に、窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環は任意に、R24から独立に選択される１以上の置換基で置換される化合物。
実施形態７２． 実施形態７１に記載の化合物であって、R22およびR23 は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ナフチルから独立に選択されるか、或いは、R22およびR23 は、それらが結合している窒素と一緒になって該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成し、ここでのヘテロ環はピロリジル（pyrrolidyl）、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはモルホリニルであり、該ヘテロ環は任意に、R24から独立に選択される１以上の置換基で置換される化合物。
実施形態７３． 実施形態１〜７２の何れか１項に記載の化合物であって、R24が、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、 カルボキシ-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、または-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキルである化合物。
実施形態７４． 実施形態７３に記載の化合物であって、R24が、カルボキシ、C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、または-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキルである化合物。
実施形態７５． 実施形態１〜７４の何れか１項に記載の化合物であって、R25およびR26が、独立に、C1-6-アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、または-CF3である化合物。
実施形態７６． 実施形態７５に記載の化合物であって、R25およびR26が、独立に、メチル、エチル、プロピル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、または-CF3である化合物。
実施形態７７． 実施形態１〜７６の何れか１項に記載の化合物であって、ここに開示した2 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）で試験したときに、グルコキナーゼのアクチベータである化合物。
実施形態７８． 実施形態１〜７７の何れか１項に記載の化合物であって、ここに開示した10〜15 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）で試験したときに、グルコキナーゼのアクチベータである化合物。
実施形態７９． 実施形態１〜７８の何れか１項に記載の化合物であって、ここに開示した2 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）において、30μMで少なくとも1.5倍、例えば少なくとも1.7倍、一例として少なくとも2.0倍のグルコキナーゼ活性化を与えることができる化合物。
実施形態８０． 実施形態１〜７９の何れか１項に記載の化合物であって、ここに開示した10〜15 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）において、30μMで少なくとも1.5倍、例えば少なくとも1.7倍、一例として少なくとも2.0倍のグルコキナーゼ活性化を与えることができる化合物。
実施形態８１． 実施形態１〜８０の何れか１項に記載の化合物であって、ここに開示した2 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）において、5μMで少なくとも1.5倍、例えば少なくとも1.7倍、一例として少なくとも2.0倍のグルコキナーゼ活性化を与えることができる化合物。
実施形態８２． 実施形態１〜８１の何れか１項に記載の化合物であって、ここに開示した10〜15 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）において、5μMで少なくとも1.5倍、例えば少なくとも1.7倍、一例として少なくとも2.0倍のグルコキナーゼ活性化を与えることができる化合物。
実施形態８３． 実施形態１〜８２の何れか１項に記載の化合物であって、グルコキナーゼ活性における増大を与え、該化合物により与えられるグルコキナーゼ活性の増大が、グルコース濃度の増大と共に増大する化合物。
実施形態８４． 実施形態８３に記載の化合物であって、ここに開示した15 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）においてグルコキナーゼ活性の増大を与え、該増大は、ここに開示した5 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）において該化合物により与えられるグルコキナーゼ活性の増大よりも有意に高い化合物。
実施形態８５． 実施形態８３〜８４の何れか１項に記載の化合物であって、10μMの化合物濃度において、15 mMのグルコース濃度でのここに開示したグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）におけるグルコキナーゼ活性の増大を与え、該増大は、ここに開示した5 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）において10μMの化合物濃度で該化合物により与えられるグルコキナーゼ活性の増大よりも有意に高い化合物。
実施形態８６． 実施形態８３〜８５の何れか１項に記載の化合物であって、10μMの化合物濃度において、15 mMのグルコース濃度でのここに開示したグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）におけるグルコキナーゼ活性の増大を与え、該増大は、ここに開示した5 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）において10μMの化合物濃度で該化合物により与えられるグルコキナーゼ活性の増大よりも、少なくとも1.1倍高く、例えば少なくとも1.2倍高く、一例として少なくとも1.3倍高く、例えば少なくとも1.4培高く、一例として1.5培高く、例えば少なくとも1.6倍高く、一例として少なくとも1.7培高く、例えば少なくとも1.8培高く、一例として少なくとも1.9培高く、例えば少なくとも2.0培高い化合物。
肝臓特異性の実施形態
実施形態８７． 実施形態１〜８６の何れか１項に記載の化合物であって、グルコースに応答してインスリン分泌の如何なる増大も誘起することなく、肝臓におけるグルコース利用を増大させる化合物。
実施形態８８． 実施形態１〜８６の何れか１項に記載の化合物であって、Ins-1細胞における該化合物の活性に比較して、単離された肝細胞において有意に高い活性を示す化合物。
実施形態８９． 実施形態８７〜８８の何れか１項に記載の化合物であって、グルコキナーゼ活性化アッセイ（III）に記載したようにして測定されたIns-1細胞中での該化合物の活性に比較して、グルコキナーゼ活性化アッセイ（II）に記載したようにして測定された単離された肝細胞中での有意に高い活性を示す化合物。
実施形態９０． 実施形態８９に記載の化合物であって、グルコキナーゼ活性化アッセイ（II）に記載したようにして測定された単離された肝細胞における活性を示し、該活性が、グルコキナーゼ活性化アッセイ（III）に記載したようにして測定されたIns-1細胞中での該化合物の活性よりも、少なくとも1.1倍高く、例えば少なくとも1.2倍高く、一例として1.3倍高く、例えば1.4倍高く、一例として1.5倍高く、例えば少なくとも1.6倍高く、一例として少なくとも1.7倍高く、例えば少なくとも1.8倍高く、一例として少なくとも1.9倍高く、例えば少なくとも2.0倍高く、一例として少なくとも3.0倍高く、例えば少なくとも4.0倍高く、一例として少なくとも5.0倍高く、例えば少なくとも10倍高い化合物。
実施形態９１． 実施形態８９に記載の化合物であって、グルコキナーゼ活性化アッセイ（III）に記載したようにして測定されたIns-1細胞中での活性を示さない化合物。
実施形態９２． 低血糖症を予防する方法であって、実施形態１〜９１の何れか１項に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
実施形態９３． 実施形態１〜９１の何れか１項に記載の化合物の使用であって、低血糖症の予防のための医薬を調製するための使用。
実施形態９４． 実施形態１〜９１の何れか１項に記載の化合物であって、高血糖症、IGT、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、２型糖尿病、１型糖尿病、異脂肪血症、高血圧、および肥満症からなる群から選択される適応症の治療のために有用な薬剤である化合物。
実施形態９５． 実施形態１〜９４の何れか１項に記載の化合物であって、医薬として使用するための化合物。
実施形態９６． 実施形態１〜９４の何れか１項に記載の化合物であって、高血糖症の治療のため、IGTの治療のため、シンドロームXの治療のため、２型糖尿病の治療のため、１型糖尿病の治療のため、異脂肪血症の治療のため、高脂血症の治療のため、高血圧の治療のため、肥満症の治療のため、食物摂取を低下させるため、食欲規制のため、摂食行動を規制するため、またはGLP-1のようなエンテロインクレチンの分泌を高めるための化合物。
実施形態９７． １以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に、有効成分として実施形態１〜９６の何れか１項に記載の少なくとも一つの化合物を含有する医薬組成物。
実施形態９８． 単位投与量形態の実施形態９７に記載の医薬組成物であって、約0.05 mg〜約1000 mg、好ましくは約0.1 mg〜約500 mg、特に好ましくは約0.5 mg〜約200 mgの実施形態１〜９６の何れか１項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
実施形態９９． グルコキナーゼの活性を増大させるための、実施形態１〜９６の何れか１項に記載の化合物の使用。
実施形態１００． 代謝障害の治療のため、血糖を低下させるため、高血糖症の治療のため、IGTの治療のため、シンドロームXの治療のため、空腹時血糖障害（IFG）の治療のため、２型糖尿病の治療のため、１型糖尿病の治療のため、耐糖能障害（IGT）から２型糖尿病への進行を遅延させるため、非インスリン要求性２型糖尿病からインスリン要求性２型糖尿病への進行を遅延させるため、異脂肪血症の治療のため、高脂血症の治療のため、高血圧の治療のため、食物摂取を低下させるため、食欲規制のため、肥満症の治療のため、摂食行動を規制するため、またはエンテロインクレチンの分泌を高めるための医薬を調製するための、実施形態１〜９６の何れか１項に記載の化合物の使用。
実施形態１０１． 糖尿病合併症の発症を予防するための１型糖尿病の補助治療のための医薬を調整するための、実施形態１〜９６の何れか１項に記載の化合物の使用。
実施形態１０２． 実施形態１〜９６の何れか１項に記載の化合物の使用であって、哺乳類患者におけるβ細胞の数および／または大きさを増大させるため、β細胞退化、特にβ細胞アポトーシスの治療のため、または機能性消化不良、特に過敏性大腸症候群の治療のための医薬を調製するための使用。
実施形態１０３． 実施形態１００〜１０２の何れか１項に記載の使用であって、更なる抗糖尿病剤での治療を含んでなる療法における使用。
実施形態１０４． 実施形態１００〜１０３の何れか１項に記載の使用であって、更なる抗高脂血症剤での治療を含んでなる療法における使用。
実施形態１０５． 実施形態１００〜１０４の何れか１項に記載の使用であって、更なる抗肥満剤での治療を含んでなる療法における使用。
実施形態１０６． 実施形態１００〜１０５の何れか１項に記載の使用であって、更なる降圧剤での治療を含んでなる療法における使用。
実施形態１０７． 実施形態１〜９６の何れか１項に記載の化合物または実施形態９７もしくは実施形態９８に記載の医薬組成物の使用であって、代謝障害の治療のため、血糖を低下させるため、高血糖症の治療のため、IGTの治療のため、シンドロームXの治療のため、空腹時血糖障害（IFG）の治療のため、２型糖尿病の治療のため、１型糖尿病の治療のため、耐糖能障害（IGT）から２型糖尿病への進行を遅延させるため、非インスリン要求性２型糖尿病からインスリン要求性２型糖尿病への進行を遅延させるため、異脂肪血症の治療のため、高脂血症の治療のため、高血圧の治療のため、肥満症の治療もしくは予防のため、食物摂取を低下させるため、食欲規制のため、摂食行動を規制するため、またはエンテロインクレチンの分泌を高めるための使用。
実施形態１０７． 実施形態１〜９６の何れか１項に記載の化合物または実施形態９７もしくは実施形態９８に記載の医薬組成物の使用であって、糖尿病合併症の発症を予防するための１型糖尿病の補助療法のための使用。
実施形態１０７． 実施形態１〜９６の何れか１項に記載の化合物または実施形態９７もしくは実施形態９８に記載の医薬組成物の使用であって、哺乳類患者におけるβ細胞の数および／または大きさを増大させるため、β細胞退化、特にβ細胞アポトーシスを治療するため、または機能的消化不良、特に過敏性大腸症候群の治療のための使用。
実施形態Ａ１. もう一つの側面において、本発明は、下記一般式（I）の化合物、並びにその薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との何れかの塩、何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体を提供する：
Figure 0005415477
ここで、
R1は、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-ヘテロシクリル、C3-8-ヘテロシクロアルケニル、縮環アリール-C3-8-シクロアルキル、または縮環へテロアリールC3-8-シクロアルキルであり、これらの各々は任意に、１以上の置換基R3、R4、R5およびR6で置換され；
R2は、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-ヘテロシクリル、C3-8-ヘテロシクロアルケニル、縮環アリール-C3-8-シクロアルキル、または縮環へテロアリールC3-8-シクロアルキルであり、これらの各々は、任意に１以上の置換基R30、R31、R32およびR33で置換され；
R3、R4、R5、R6、R30、R31、R32およびR33は、
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、-CF3；または
・-NR10R11；
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、C3-8-シクロアルキルチオ、アリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルフェニル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルチオ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキルオキシ、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルスルファモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルファモイル、C1-6-アルキルスルファモイル、またはジ(C1-6-アルキル)スルファモイルであって、これらの各々がR12から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換されるもの；
・-C(O)-R27、-S(O)2-R27、-C(O)-NR13R14、-S(O)2-NR13R14、-C1-6-アルキル-C(O)-NR13R14；または
からなる群から独立に選択されるか、或いは、
・同じ原子または隣接する原子に結合されたR3、R4、R5およびR6またはR30、R31、R32およびR33から選択される二つの置換基が一緒になって、基-O-(CH2)1-3-O-を形成し；
R10およびR11は、独立に、水素、C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル-C(O)OH、-S(O)2-C1-6-アルキル、またはアリールを表し；
R27は、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリールオキシ-C1-6-アルキル、アリール-C2-6-アルケニル、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C3-8-ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、ヘテロアリールオキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C2-6-アルケニル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C2-6-アルケニル、C1-6-アルキルチオ-C1-6-アルキル、R10HN-C1-6-アルキル、R10R11-N-C1-6-アルキル、R10R11-N-C2-6-アルケニル、R10R11-N-S(O)2-C1-6-アルキル、R10R11-N-C(O)-C1-6-アルキル、C1-6-アルキル-C(O)-NH-C1-6-アルキル、アリール-C(O)-NH-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C(O)-NH-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C(O)-NH-C1-6-アルキル、C1-6-アルキル-S(O)2-NH-C1-6-アルキル、アリール-S(O)2-NH-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-S(O)2-NH-C1-6-アルキル、またはC3-8-シクロアルキル-S(O)2-NH-C1-6-アルキルであり、これらの各々は任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換され；
R12は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、-C(O)-O-C1-6-アルキル、カルボキシ、-CF3、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、-NR10R11、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2であり；
R13およびR14は、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から独立に選択され、これらの各々は任意に、R15から独立に選択される１以上の置換基で置換され；或いは、R13およびR14は、それらが結合している窒素と一緒になって、該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成し、該へテロ環は任意に、窒素、酸素および硫黄から選択される二つの更なるヘテロ原子を含み；
R15は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2であり；
Aは、任意に、R7、R8およびR9から独立に選択される１以上の置換基で置換されるヘテロアリールであり；
R7、R8およびR9は、
・ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-CF3、-SCN；または
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C2-6-アルケニルチオ、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-アルキルスルフェニル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、ホルミル、-C(O)-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-O-C(O)-C1-6-アルキル、-NH-C(O)-C1-6-アルキル、-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-S-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、またはヒドロキシ-C1-6-アルキルであって、その各々が任意に、R16から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-チオ-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-オキシ-C1-6-アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1-6-アルキルアミノ、-C(O)-アリール、または-C(O)-ヘテロアリールであって、その各々が任意に、アリールもしくはヘテロアリール部分においてR17から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキルチオ、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオであって、その各々が任意に、シクロアルキル部分においてR18から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・C3-8-ヘテロシクリル、C3-8-ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、C3-8-ヘテロシクリル-C1-6-アルキルチオ、C3-8-ヘテロシクリルチオ、C3-8-ヘテロシクリル-アミノ-C1-6-アルキル、または-C(O)-C3-8-ヘテロシクリルであって、その各々が任意に、R16から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；
・-NR19R20、-C1-6-アルキル-NR19R20、-C2-6-アルケニル-NR19R20、-C1-6-アルキル-S-R21、-C1-6-アルキル-S(O)-R21、-C1-6-アルキル-S(O)2-R21、-S(O)2-R21、または-S(O)2-NR19R20であって、ここでの各アルキルが、R25から独立に選択される１以上の置換基で置換され得るもの；または
・-C(O)NR22R23、-C1-6-アルキル-C(O)NR22R23-C1-6-アルキル-NH-NR22R23-C1-6-アルキル-NH-C(O)-C1-6-アルキル-NR22R23であって、各々が任意に、R26から独立に選択される1以上の置換基で置換されるもの
から独立に選択されるか、或いは、
R7、R8およびR9のうちの二つが一緒になって、C2-5-アルキレンブリッジを形成することができ；該C2-5-アルキレンブリッジは任意に、R16から独立に選択される１以上の置換基で置換され；
R16、R17、およびR18は、独立に、C1-6-アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、-CF3、カルボキシ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-C(O)-NR19R20、-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル-C(O)-C1-6-アルキル、-NR19R20、-NHS(O)2C1-6-アルキル、-C(O)NR19R20、-S(O)2C1-6-アルキル、または-S(O)2NR19R20であり；
R19およびR20は、独立に、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-ヘテロシクリル、アリール-C1-6-アルキル、C3-8-ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-NR22R23、または-S(O)2-C1-6-アルキルを表し、これらの各々は任意に、R24から独立に選択される１以上の置換基で置換されるか、或いは、R19およびR20は、それらが結合している窒素と一緒になって該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は任意に、窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環は任意に、R24から独立に選択される１以上の置換基で置換され；
R21は、
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、カルボキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、または-C1-6-アルキル-NR22R23；または
・アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル、またはヘテロアリール-C1-6-アルキルであって、ここでのアリールもしくはヘテロアリール部分が任意に、R24から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル
から選択され；
R22およびR23 は、水素、C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-S(O)2-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから独立に選択されるか；或いは、R22 およびR23 は、それらが結合している窒素と一緒になって、該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は任意に、窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環は任意に、R24から独立に選択される１以上の置換基で置換され；
R24は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、-CF3、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、-C(O)-C3-8-シクロアルキル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-C3-8-ヘテロシクリル-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-ヘテロシクリル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-C(O)-C3-8-ヘテロシクリル、-C(O)-O-C1-6-アルキル-アリール、-NH-S(O)2R28、または-S(O)2R28であり、ここでの各環状部分は任意に、R29から独立に選択される１以上の置換基で置換され；
R25およびR26は独立に、C1-6-アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-C(O)-O-C1-6-アルキル、カルボキシ、-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、-CF3、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2であり；
R28は、C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、任意にC1-6-アルキル、-NH2、または-N(CH3)2で置換されたヘテロアリールであり；
R29は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、-CF3、C1-6-アルキル、またはC1-6-アルコキシである。
実施形態Ａ２． 実施形態Ａ１に記載の化合物において、R1はC3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、インダニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1，4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはピペラジニルであり、これらの各々は任意に、１以上の置換基R3、R4、R5およびR6で置換される化合物。
実施形態Ａ３． 実施形態Ａ１〜Ａ２の何れか１項に記載の化合物において、R1はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ノルピニル、ノルボルニル、ノルカリル、アダマンチル、インダニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、これらの各々は任意に、１以上の置換基R3、R4、R5およびR6で置換される化合物。
実施形態Ａ４． 実施形態Ａ３に記載の化合物において、R1はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、アダマンチル、インダニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、これらの各々は任意に、１以上の置換基R3、R4、R5およびR6で置換される化合物。
実施形態Ａ５． 実施形態Ａ４に記載の化合物において、R1がシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、 テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、これらの各々は任意に、１以上の置換基R3、R4、R5およびR6で置換される化合物。
実施形態Ａ６． 実施形態Ａ５に記載の化合物において、R1が、
Figure 0005415477
から選択される化合物。
実施形態Ａ７． 実施形態Ａ６に記載の化合物において、R1が、
Figure 0005415477
から選択される化合物。
実施形態Ａ８． 実施形態Ａ７に記載の化合物において、R1が、
Figure 0005415477
から選択される化合物。
実施形態Ａ９． 実施形態Ａ８に記載の化合物において、R1が、
Figure 0005415477
から選択される化合物。
実施形態Ａ１０． 実施形態Ａ９に記載の化合物において、R1が、
Figure 0005415477
から選択される化合物。
実施形態Ａ１１． 実施形態Ａ１０に記載の化合物において、R1が、
Figure 0005415477
から選択される化合物。
実施形態Ａ１２． 実施形態Ａ１０に記載の化合物において、R1が、
Figure 0005415477
から選択される化合物。
実施形態Ａ１３． 実施形態Ａ１０に記載の化合物において、R1が、
Figure 0005415477
から選択される化合物。
実施形態Ａ１４． 実施形態Ａ１〜Ａ１３の何れか１項に記載の化合物において、R2は、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、これらの各々は任意に、１以上の置換基R30、R31、R32およびR33で置換される化合物。
実施形態Ａ１５． 実施形態Ａ１４に記載の化合物において、R2は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ノルピニル、ノルボルニル、ノルカリル、アダマンチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、これらの各々は任意に、１以上の置換基R30、R31、R32およびR33で置換される化合物。
実施形態Ａ１６． 実施形態Ａ１５に記載の化合物において、R2は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、アダマンチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、これらの各々は任意に、１以上の置換基R30、R31、R32およびR33で置換される化合物。
実施形態Ａ１７． 実施形態Ａ１６に記載の化合物において、R2は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、 テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、これらの各々は任意に、１以上の置換基R30、R31、R32およびR33で置換される化合物。
実施形態Ａ１８． 実施形態Ａ１７に記載の化合物において、R2は、
Figure 0005415477
から選択される化合物。
実施形態Ａ１９． 実施形態Ａ１８に記載の化合物において、R2は、
Figure 0005415477
から選択される化合物。
実施形態Ａ２０． 実施形態Ａ１９に記載の化合物において、R2は、
Figure 0005415477
から選択される化合物。
実施形態Ａ２１． 実施形態Ａ２０に記載の化合物において、R2は、
Figure 0005415477
から選択される化合物。
実施形態Ａ２２． 実施形態Ａ２１に記載の化合物において、R2は、
Figure 0005415477
から選択される化合物。
実施形態Ａ２３． 実施形態Ａ２２に記載の化合物において、R2は、
Figure 0005415477
から選択される化合物。
実施形態Ａ２４． 実施形態Ａ２２に記載の化合物において、R2は、
Figure 0005415477
から選択される化合物。
実施形態Ａ２５． 実施形態Ａ２２に記載の化合物において、R2は、
Figure 0005415477
から選択される化合物。
実施形態Ａ２６． 実施形態Ａ１〜Ａ２５に記載の化合物において、R1およびR2が両者共にシクロヘキシル.である化合物。
実施形態Ａ２７． 実施形態Ａ１〜Ａ２５に記載の化合物において、R1が
Figure 0005415477
であり、R2が シクロヘキシルである化合物。
実施形態Ａ２８． 実施形態Ａ１〜Ａ２７に記載の化合物において、R3、R4、R5、R6、R30、R31、R32およびR33は、
・ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3；または
・-NR10R11；または
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、-C(O)-O-C1-6-アルキル、またはC1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキルであって、各々が任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・-C(O)-R27、-S(O)2-R27、-C(O)-NR13R14、-S(O)2-NR13R14、-C1-6-アルキル-C(O)-NR13R14
からなる群から独立に選択されるか、或いは、
同じ原子または隣接する原子に結合したR3、R4、R5およびR6またはR30、R31、R32およびR33から選択される二つの置換基が一緒になって、-O-(CH2)1-3-O-基を形成する化合物。
実施形態Ａ２９． 実施形態Ａ２８に記載の化合物において、R3、R4、R5、R6、R30、R31、R32およびR33が、
・ハロゲン、オキソ、-CF3；または
・-NR10R11；または
・C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリールチオ、-C(O)-O-C1-6-アルキル、またはC1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキルであって、各々が任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・-C(O)-R27、-S(O)2-NR13R14、または-S(O)2-R27
からなる群から独立に選択されるか、或いは、
同じ原子または隣接する原子に結合したR3、R4、R5およびR6またはR30、R31、R32およびR33から選択される二つの置換基が一緒になって、-O-(CH2)1-3-O-基を形成する化合物。
実施形態Ａ３０． 実施形態Ａ２９に記載の化合物において、R3、R4、R5、R6、R30、R31、R32およびR33が、
・ハロゲン、-CF3；または
・メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェニル-エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェニルチオ、-C(O)-O-CH3、または-C(O)-O-CH2CH3であって、これらの各々が任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・-C(O)-R27、-S(O)2-NR13R14、または-S(O)2-R27
からなる群から独立に選択されるか、或いは、
同じ原子または隣接する原子に結合したR3、R4、R5およびR6またはR30、R31、R32およびR33から選択される二つの置換基が一緒になって、-O-(CH2)1-3-O-基を形成する化合物。
実施形態Ａ３１． 実施形態Ａ３０に記載の化合物において、R3、R4、R5、R6、R30、R31、R32およびR33が、
・ハロゲン、-CF3；または
・メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェニル-エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェニルチオ、-C(O)-O-CH3、または-C(O)-O-CH2CH3であって、これらの各々が任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・-C(O)-R27、-S(O)2-NR13R14、または-S(O)2-R27
からなる群から独立に選択される化合物。
実施形態Ａ３２． 実施形態Ａ３１に記載の化合物において、R3、R4、R5、R6、R30、R31、R32およびR33が、F、Cl、-CF3、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、-C(O)-R27、-S(O)2-NR13R14または-S(O)2-R27からなる群から独立に選択される化合物。
実施形態Ａ３３． 実施形態Ａ２９に記載の化合物において、R3、R4、R5、R6、R30、R31、R32およびR33が、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、-S(O)2-R27または-C(O)-R27からなる群から独立に選択される化合物。
実施形態Ａ３４． 実施形態Ａ１〜Ａ３３に記載の化合物において、R10およびR11が独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、-C(O)-CH3、-C(O)-CH2CH3、-CH2C(O)OH、-CH2CH2C(O)OH、-C(O)-CH2-C(O)OH、-C(O)-CH2CH2-C(O)OH、-S(O)2CH3、またはフェニルを表す化合物。
実施形態Ａ３５． 実施形態Ａ３４に記載の化合物において、R10およびR11が独立に、水素、メチル、エチル、-C(O)-CH3、-CH2C(O)OH、-C(O)-CH2-C(O)OH、-S(O)2CH3、またはフェニルを表す化合物。
実施形態Ａ３６． 実施形態Ａ３５に記載の化合物において、R10およびR11が独立に、水素、メチル、エチル、またはフェニルを表す化合物。
実施形態Ａ３７． 実施形態Ａ１〜Ａ３６に記載の化合物において、R27が、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C2-6-アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルチオ-C1-6-アルキル、R10HN-C1-6-アルキル、R10R11N-C1-6-アルキル、R10R11N-S(O)2-C1-6-アルキル、またはR10R11N-C(O)-C1-6-アルキルであり、これらの各々は任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換される化合物。
実施形態Ａ３８． 実施形態Ａ３７に記載の化合物において、R27が、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール-C2-6-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、R10HN-C1-6-アルキル、R10R11N-C1-6-アルキル、R10R11N-S(O)2-C1-6-アルキル、またはR10R11N-C(O)-C1-6-アルキルであり、これらの各々は任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換される化合物。
実施形態Ａ３９． 実施形態Ａ３８に記載の化合物において、R27が、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、またはヘテロアリールであり、これらの各々は任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換される化合物。
実施形態Ａ４０． 実施形態Ａ３９に記載の化合物において、R27が、メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、イソブチル、1,1,1-トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、フェニル、ピリジル、チオフェン、イミダゾール、またはチアゾールであり、これらの各々は任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換される化合物。
実施形態Ａ４１． 実施形態Ａ４０に記載の化合物において、R27が、メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、イソブチル、1,1,1-トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、フェニル、ピリジル、チオフェン、イミダゾール、またはチアゾールである化合物。
実施形態Ａ４２． 実施形態Ａ１〜Ａ４１の何れか１項に記載の化合物において、R12が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、またはC1-6-アルキルである化合物。
実施形態Ａ４３． 実施形態Ａ４２に記載の化合物において、R12が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、メトキシ、メチル、エチル、またはプロピルである化合物。
実施形態Ａ４４． 実施形態Ａ４３に記載の化合物において、R12が、ハロゲン、カルボキシ、メチル、エチル、またはプロピルである化合物。
実施形態Ａ４５． 実施形態Ａ１〜Ａ４４の何れか１項に記載の化合物において、R13およびR14が、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、フェニル、またはナフチルからなる群から独立に選択され、これらの各々は任意に、R15から独立に選択される１以上の置換基で置換されるか；或いは、R13およびR14はそれらが結合している窒素と一緒になって、該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は任意に、窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含む化合物。
実施形態Ａ４６． 実施形態Ａ４５に記載の化合物において、R13およびR14は、水素、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ-メチル、ヒドロキシ-エチル、カルボキシ-メチル、カルボキシ-エチル、フェニル、またはナフチルからなる群から独立に選択され、これらの各々は任意に、R15から独立に選択される１以上の置換基で置換されるか；或いは、R13およびR14はそれらが結合している窒素と一緒になって、該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は任意に、窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含む化合物。
実施形態Ａ４７． 実施形態Ａ４６に記載の化合物において、R13およびR14は、水素、メチル、エチル、プロピル、またはフェニルからなる群から独立に選択され、これらの各々は任意に、R15から独立に選択される１以上の置換基で置換される化合物。
実施形態Ａ４８． 実施形態Ａ１〜Ａ４６の何れか１項に記載の化合物において、R15が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、メチル、エチル、またはプロピルである化合物。
実施形態Ａ４９． 実施形態Ａ４８の何れか１項に記載の化合物において、R15が、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、メチル、またはエチルである化合物。
実施形態Ａ５０． 実施形態Ａ１〜Ａ４９の何れか１項に記載の化合物において、Aが、R7、R8およびR9から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換される、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタチアゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾロ-ピリジル、6,7-ジヒドロ-ピラノチアゾリル、または4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾリルである化合物。
実施形態Ａ５１． 実施形態Ａ５０に記載の化合物において、Ａが、
Figure 0005415477
である化合物。
実施形態Ａ５２． 実施形態Ａ５０に記載の化合物において、Aが、R7、R8およびR9から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換されるチアゾリルまたはチアジアゾリルである化合物。
実施形態Ａ５３． 実施形態Ａ５２に記載の化合物において、Aが、R7、R8およびR9から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換される、チアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、または1,3,4-チアジアゾリルである化合物。
実施形態Ａ５４． 実施形態Ａ５３に記載の化合物において、Aが、
Figure 0005415477
である化合物。
実施形態Ａ５５． 実施形態Ａ５４に記載の化合物において、Aが、
Figure 0005415477
である化合物。
実施形態Ａ５６． 実施形態Ａ５５に記載の化合物において、Aが、
Figure 0005415477
である化合物。
実施形態Ａ５７． 実施形態Ａ１〜Ａ５６の何れか１項に記載の化合物において、R7、R8およびR9が、
・ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-CF3、-SCN；または
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-アルキルスルフェニル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-O-C(O)-C1-6-アルキル、-NH-C(O)-C1-6-アルキル、-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-S-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオであって、これらの各々は任意に、R16から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、ヘテロアリール-チオ-C1-6-アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオであって、これらの各々は任意に、そのアリールもしくはヘテロアリール部分において、R17から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキルであって、これらの各々は任意に、そのシクロアルキル部分において、R18から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・C3-8-ヘテロシクリル、C3-8-ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、C3-8-ヘテロシクリルチオ、または-C(O)-C3-8-ヘテロシクリルであって、これらの各々は任意に、R16から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・-NR19R20、-C1-6-アルキル-NR19R20、-C1-6-アルキル-S-R21、-C1-6-アルキル-S(O)-R21、-C1-6-アルキル-S(O)2-R21、-S(O)2-R21、または-S(O)2-NR19R20であって、ここでの各アルキル部分はR25から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよいもの；または
・R26から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換される、-C(O)NR22R23、-C1-6-アルキル-C(O)NR22R23
から独立に選択されるか；或いは、
R7、R8およびR9が一緒になって、C2-5-アルキレンブリッジを形成できる化合物。
実施形態Ａ５８． 実施形態Ａ５７に記載の化合物において、R7、R8およびR9が、
・ハロゲン、カルボキシ、シアノ、または-CF3；または
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-O-C(O)-C1-6-アルキル、-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルであって、これらの各々は任意に、R16から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキルであって、これらの各々は任意に、そのアリールもしくはヘテロアリール部分において、R17から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルであって、これらの各々は任意に、そのシクロアルキル部分において、R18から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・C3-8-ヘテロシクリル、C3-8-ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、または-C(O)-C3-8-ヘテロシクリルであって、これらの各々は任意に、R16から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・-NR19R20、-C1-6-アルキル-NR19R20、-S(O)2-R21、または-S(O)2-NR19R20であって、ここでの各アルキル部分はR25から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよいもの；または
・R26から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換される、-C(O)NR22R23、-C1-6-アルキル-C(O)NR22R23
から独立に選択されるか；或いは、
R7、R8およびR9が一緒になって、C2-5-アルキレンブリッジを形成できる化合物。
実施形態Ａ５９． 実施形態Ａ５８に記載の化合物において、R7、R8およびR9が、
・ハロゲン、カルボキシ、または-CF3；または
・C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-O-C(O)-C1-6-アルキル、または-C(O)-O-C1-6-アルキルであって、これらの各々は任意に、R16から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・フェニル、ベンジル、またはヘテロアリールチオであって、ここでのヘテロアリールはピリジルまたはイミダゾリルであり、ここでの各アリールもしくはヘテロアリールは任意に、該アリールもしくはヘテロアリール部分においてR17から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであって、これらの各々は任意に、そのシクロアルキル部分において、R18から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであって、これらの各々は任意に、R16から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・-C(O)NR22R23、-S(O)2-R21、または-S(O)2-NR19R20
から独立に選択されるか；或いは、
R7、R8およびR9が一緒になって、C2-5-アルキレンブリッジを形成できる化合物。
実施形態Ａ６０． 実施形態Ａ５９に記載の化合物において、R7、R8およびR9は、ハロゲン、カルボキシ、-CF3、-S-CH3、-S-CH2CH3、-S-CH2CH2CH3、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、-CH2-C(O)-O-CH3、-CH2-C(O)-O-CH2CH3、-CH2CH2-C(O)-O-CH3、-CH2CH2-C(O)-O-CH2CH3、-CH2-O-C(O)-CH3、-CH2-O-C(O)-CH2CH3、-CH2CH2-O-C(O)-CH3、-CH2CH2-O-C(O)-CH2CH3、-C(O)-O-CH3、-C(O)-O-CH2CH3から独立に選択され、これらの各々は任意に、R16から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；またはヘテロアリールチオであって、ここでのヘテロアリールは、該へテロアリール部分において任意に、R17から独立に選択される１以上の置換基でそれぞれ置換されたピリジルもしくはイミダゾリル、または各々が任意に、R16、または-S(O)2-R21から独立に選択される１以上の置換基で置換され.るピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであるのものから独立に選択される化合物。
実施形態Ａ６１． 実施形態Ａ６０に記載の化合物において、R7、R8およびR9は、Cl、F、Br、-CF3、-S-CH3、-S-CH2CH3、-S-CH2CH2CH3、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、-CH2-C(O)-O-CH2CH3、-C(O)-O-CH3、または-C(O)-O-CH2CH3であって、これらの各々は任意に、R16から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；またはヘテロアリールチオであって、ここでのヘテロアリールが、そのヘテロアリール部分においてそれぞれR17から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換されるピリジルもしくはイミダゾリル、または各々がR16から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換されるピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであるものから独立に選択される化合物。
実施形態Ａ６２． 実施形態Ａ６１に記載の化合物において、R16、R17およびR18が、独立に、C1-6-アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、-CF3、カルボキシ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、-NR19R20、-C(O)NR19R20または-S(O)2-C1-6-アルキルである化合物。
実施形態Ａ６３． 実施形態Ａ６２に記載の化合物において、R16、R17およびR18が、独立に、メチル、エチル、プロピル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、 カルボキシ、-CF3、カルボキシ-メチル、カルボキシ-エチル、カルボキシ-プロピル、ヒドロキシ-メチル、ヒドロキシ-エチル、ヒドロキシ-プロピル、-CH2-C(O)-O-CH3、-CH2-C(O)-O-CH2CH3、-CH2CH2-C(O)-O-CH3、-CH2CH2-C(O)-O-CH2CH3、-C(O)-O-CH3、-C(O)-O-CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH3、または-S(O)2CH3である化合物。
実施形態Ａ６４． 実施形態Ａ６３に記載の化合物において、R16、R17およびR18が、独立に、メチル、エチル、プロピル、ハロゲン、オキソ、カルボキシ、カルボキシ-メチル、カルボキシ-エチル、カルボキシ-プロピル、ヒドロキシ-メチル、ヒドロキシ-エチル、ヒドロキシ-プロピル、-CH2-C(O)-O-CH3、-CH2-C(O)-O-CH2CH3、-CH2CH2-C(O)-O-CH3、-CH2CH2-C(O)-O-CH2CH3、-C(O)-O-CH3、-C(O)-O-CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH3、または-S(O)2CH3である化合物。
実施形態Ａ６５． 実施形態Ａ６２に記載の化合物において、R16、R17およびR18は、独立に、C1-6-アルキル、カルボキシ、-NR19R20、-C(O)-O-C1-6-アルキルまたは-C(O)NR19R20である化合物。
実施形態Ａ６６． 実施形態Ａ６５に記載の化合物において、R19およびR20が独立に、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、フェニル、ナフチル、C3-8-ヘテロシクリル、フェニル-C1-6-アルキル、C3-8-ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-NR22R23、または-S(O)2-C1-6-アルキルを表し、これらの各々は任意に、R24から独立に選択される１以上の置換基で置換されるか；或いは、R19およびR20は、それらが結合している窒素と一緒になって該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は任意に、窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環は任意に、R24から独立に選択される１以上の置換基で置換される化合物。
実施形態Ａ６７． 実施形態Ａ６６に記載の化合物において、R19およびR20が独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、カルボキシ-メチル、カルボキシ-エチル、カルボキシ-プロピル、ヒドロキシ-メチル、ヒドロキシ-エチル、ヒドロキシ-プロピル、フェニル、フェニル-C1-6-アルキル、C3-8-ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-NR22R23、またはナフチルを表すか、またはR19 およびR20は、それらが結合している窒素と一緒になって該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は任意に、窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環は任意に、R24から独立に選択される１以上の置換基で置換される化合物。
実施形態Ａ６８． 実施形態Ａ６６に記載の化合物において、R19およびR20が独立に、水素、C1-6-アルキルを表し、またはR19およびR20 は、それらが結合している窒素と一緒になって該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は任意に、窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環は任意に、R24から独立に選択される１以上の置換基で置換される化合物。
実施形態Ａ６９． 実施形態Ａ６８に記載の化合物において、R19およびR20が独立に、水素、メチル、エチル、またはプロピルを表し、またはR19 およびR20 は、それらが結合している窒素と一緒になって該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成し、ここでのヘテロ環はピロリジル（pyrrolidyl）、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはモルホリニルであり、該ヘテロ環は任意に、R24から独立に選択される１以上の置換基で置換される化合物。
実施形態Ａ７０． 実施形態Ａ１〜Ａ６９の何れか１項に記載の化合物において、R21が、
・C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-NR22R23、またはヒドロキシ-C1-6-アルキル；または
・フェニル、ナフチル、またはフェニル-C1-6-アルキルであって、ここでのアリール部分は任意に、R24から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・C3-8-シクロアルキル、またはC3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル
から選択される化合物。
実施形態Ａ７１． 実施形態Ａ７０に記載の化合物において、R21が、
・メチル、エチル、プロピル、カルボキシ-メチル、カルボキシ-エチル、カルボキシ-プロピル、ヒドロキシ-メチル、ヒドロキシ-エチル、ヒドロキシ-プロピル；または
・フェニル、ナフチル、またはフェニル-C1-6-アルキルであって、ここでのアリール部分は任意に、R24から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・C3-8-シクロアルキル、またはC3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル
から選択される化合物。
実施形態Ａ７２． 実施形態Ａ７１に記載の化合物において、R21が、
・メチル、エチル、カルボキシ-メチル、カルボキシ-エチル、カルボキシ-プロピル；または
・フェニル、ナフチル、またはフェニル-C1-6-アルキルであって、ここでのアリール部分は任意に、R24から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの.
から選択される化合物。
実施形態Ａ７３． 実施形態Ａ１〜Ａ７２に記載の化合物において、R22およびR23 は、水素、C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、フェニル、ナフチルから独立に選択され、またはR22およびR23 は、それらが結合している窒素と一緒になって該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は任意に、窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、該ヘテロ環は任意に、R24から独立に選択される１以上の置換基で置換される化合物。
実施形態Ａ７４． 実施形態Ａ７３に記載の化合物において、R22およびR23 が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ナフチルから独立に選択されるか、或いは、R22およびR23は、それらが結合している窒素と一緒になって該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成し、ここでのヘテロ環はピロリジル（pyrrolidyl）、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはモルホリニルであり、該ヘテロ環は任意に、R24から独立に選択される１以上の置換基で置換される化合物。
実施形態Ａ７５． 実施形態Ａ７４に記載の化合物において、R22およびR23は、それらが結合している窒素と一緒になって該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成し、ここでのヘテロ環はピロリジル（pyrrolidyl）、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはモルホリニルであり、該ヘテロ環は任意に、R24から独立に選択される１以上の置換基で置換される化合物。
実施形態Ａ７６． 実施形態Ａ１〜Ａ７５の何れか１項に記載の化合物において、R24が、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、-CF3、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-ヘテロシクリル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、-C(O)-O-C1-6-アルキル-アリール、または-S(O)2R28であり、ここでのアリールはフェニルまたはナフチルであり、またヘテロアリールはピリジルまたはピリミジニルであり、ここでの各環状部分は任意に、R29から独立に選択される１以上の置換基で置換される化合物。
実施形態Ａ７７． 実施形態Ａ７６に記載の化合物において、R24が、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、-CF3、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-ヘテロシクリル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、または-S(O)2R28であり、ここでのアリールはフェニルまたはナフチルであり、またヘテロアリールはピリジルまたはピリミジニルであり、ここでの各環状部分は任意に、R29から独立に選択される１以上の置換基で置換される化合物。
実施形態Ａ７８． 実施形態Ａ７７に記載の化合物において、R24が、ハロゲン、カルボキシ、オキソ、-CF3、C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-ヘテロシクリル、C3-8-ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、または-S(O)2R28であり、ここでのアリールはフェニルまたはナフチルであり、ここでの各環状部分は任意に、R29から独立に選択される１以上の置換基で置換される化合物。
実施形態Ａ７９． 実施形態Ａ７８に記載の化合物において、R24が、カルボキシ、オキソ、C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、アリール、アリール-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-ヘテロシクリル、C3-8-ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、または-S(O)2R28であり、ここでのアリールはフェニルまたはナフチルであり、また各環状部分は任意に、R29から独立に選択される１以上の置換基で置換される化合物。
実施形態Ａ８０． 実施形態Ａ１〜Ａ７９の何れか１項に記載の化合物において、R25およびR26は独立に、C1-6-アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、または-CF3である化合物。
実施形態Ａ８１． 実施形態Ａ８０に記載の化合物において、R25およびR26は独立に、メチル、エチル、プロピル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、または-CF3である化合物。
実施形態Ａ８２． 実施形態Ａ１〜Ａ８１の何れか１項に記載の化合物において、R28が、任意にC1-6-アルキルまたは-N(CH3)2で置換された、C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、フェニル、フェニル-C1-6-アルキル、ヘテロアリールであり、ここでのヘテロアリールはイミダゾリル、ピリジルまたはピリミジニルである化合物。
実施形態Ａ８３． 実施形態Ａ８２に記載の化合物において、R28が、C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-C(O)-O-C1-6-アルキル、または-N(CH3)2である化合物。
実施形態Ａ８４． 実施形態Ａ１〜Ａ８３の何れか１項に記載の化合物において、R29がハロゲン、カルボキシ、-CF3、C1-6-アルキル、またはC1-6-アルコキシである化合物。
実施形態Ａ８５． 実施形態Ａ１〜Ａ８４の何れか１項に記載の化合物において、ここに開示した2 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）で試験したときに、グルコキナーゼのアクチベータである化合物。
実施形態Ａ８６． 実施形態Ａ１〜Ａ８５の何れか１項に記載の化合物であって、ここに開示した10〜15 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）で試験したときに、グルコキナーゼのアクチベータである化合物。
実施形態Ａ８７． 実施形態Ａ１〜Ａ８６の何れか１項に記載の化合物であって、ここに開示した2 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）において、30μMで少なくとも1.5倍、例えば少なくとも1.7倍、一例として少なくとも2.0倍のグルコキナーゼ活性化を与えることができる化合物。
実施形態Ａ８８． 実施形態Ａ１〜Ａ８７の何れか１項に記載の化合物であって、ここに開示した10〜15 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）において、30μMで少なくとも1.5倍、例えば少なくとも1.7倍、一例として少なくとも2.0倍のグルコキナーゼ活性化を与えることができる化合物。
実施形態Ａ８９． 実施形態Ａ１〜Ａ８８の何れか１項に記載の化合物であって、ここに開示した2 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）において、5μMで少なくとも1.5倍、例えば少なくとも1.7倍、一例として少なくとも2.0倍のグルコキナーゼ活性化を与えることができる化合物。
実施形態Ａ９０． 実施形態Ａ１〜Ａ８９の何れか１項に記載の化合物であって、ここに開示した10〜15 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）において、5μMで少なくとも1.5倍、例えば少なくとも1.7倍、一例として少なくとも2.0倍のグルコキナーゼ活性化を与えることができる化合物。
実施形態Ａ９１． 実施形態Ａ１〜Ａ９０の何れか１項に記載の化合物であって、グルコキナーゼ活性における増大を与え、該化合物により与えられるグルコキナーゼ活性の増大が、グルコース濃度の増大と共に増大する化合物。
実施形態Ａ９２． 実施形態Ａ９１に記載の化合物であって、ここに開示した15 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）においてグルコキナーゼ活性の増大を与え、該増大は、ここに開示した5 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）において該化合物により与えられるグルコキナーゼ活性の増大よりも有意に高い化合物。
実施形態Ａ９３． 実施形態Ａ９１〜Ａ９２の何れか１項に記載の化合物であって、10μMの化合物濃度において、15 mMのグルコース濃度でのここに開示したグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）におけるグルコキナーゼ活性の増大を与え、該増大は、ここに開示した5 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）において10μMの化合物濃度で該化合物により与えられるグルコキナーゼ活性の増大よりも有意に高い化合物。
実施形態Ａ９４． 実施形態Ａ９１〜Ａ９３の何れか１項に記載の化合物であって、10μMの化合物濃度において、15 mMのグルコース濃度でのここに開示したグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）におけるグルコキナーゼ活性の増大を与え、該増大は、ここに開示した5 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）において10μMの化合物濃度で該化合物により与えられるグルコキナーゼ活性の増大よりも、少なくとも1.1倍高く、例えば少なくとも1.2倍高く、一例として少なくとも1.3倍高く、例えば少なくとも1.4培高く、一例として1.5培高く、例えば少なくとも1.6倍高く、一例として少なくとも1.7培高く、例えば少なくとも1.8培高く、一例として少なくとも1.9培高く、例えば少なくとも2.0培高い化合物。
実施形態Ａ９５． 実施形態Ａ９１〜Ａ９４の何れか１項に記載の化合物であって、グルコースに応答してインスリン分泌の如何なる増大も誘起することなく、肝臓におけるグルコース利用を増大させる化合物。
実施形態Ａ９６． 実施形態Ａ１〜Ａ９４の何れか１項に記載の化合物であって、Ins-1細胞における該化合物の活性に比較して、単離された肝細胞において有意に高い活性を示す化合物。
実施形態Ａ９７． 実施形態Ａ９５〜Ａ９６の何れか１項に記載の化合物であって、グルコキナーゼ活性化アッセイ（III）に記載したようにして測定されたIns-1細胞中での該化合物の活性に比較して、グルコキナーゼ活性化アッセイ（II）に記載したようにして測定された単離された肝細胞中での有意に高い活性を示す化合物。
実施形態Ａ９８． 実施形態Ａ９７に記載の化合物であって、グルコキナーゼ活性化アッセイ（II）に記載したようにして測定された単離された肝細胞における活性を示し、該活性が、グルコキナーゼ活性化アッセイ（III）に記載したようにして測定されたIns-1細胞中での該化合物の活性よりも、少なくとも1.1倍高く、例えば少なくとも1.2倍高く、一例として1.3倍高く、例えば1.4倍高く、一例として1.5倍高く、例えば少なくとも1.6倍高く、一例として少なくとも1.7倍高く、例えば少なくとも1.8倍高く、一例として少なくとも1.9倍高く、例えば少なくとも2.0倍高く、一例として少なくとも3.0倍高く、例えば少なくとも4.0倍高く、一例として少なくとも5.0倍高く、例えば少なくとも10倍高い化合物。
実施形態Ａ９９． 実施形態Ａ９７に記載の化合物であって、グルコキナーゼ活性化アッセイ（III）に記載したようにして測定されたIns-1細胞中での活性を示さない化合物。
実施形態Ａ１００． 低血糖症を予防する方法であって、実施形態Ａ１〜Ａ９９の何れか１項に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
実施形態Ａ１０１． 実施形態Ａ１〜Ａ９９の何れか１項に記載の化合物の使用であって、低血糖症の予防のための医薬を調製するための使用。
実施形態Ａ１０２． 実施形態Ａ１〜Ａ９９の何れか１項に記載の化合物であって、高血糖症、IGT、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、２型糖尿病、１型糖尿病、異脂肪血症、高血圧、および肥満症からなる群から選択される適応症の治療のために有用な薬剤である化合物。
実施形態Ａ１０３． 実施形態Ａ１〜Ａ１０２の何れか１項に記載の化合物であって、医薬として使用するための化合物。
実施形態Ａ１０４． 実施形態Ａ１〜Ａ１０２の何れか１項に記載の化合物であって、高血糖症の治療のため、IGTの治療のため、シンドロームXの治療のため、２型糖尿病の治療のため、１型糖尿病の治療のため、異脂肪血症の治療のため、高脂血症の治療のため、高血圧の治療のため、肥満症の治療のため、食物摂取を低下させるため、食欲規制のため、摂食行動を規制するため、またはGLP-1のようなエンテロインクレチンの分泌を高めるための化合物。
実施形態Ａ１０５． １以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に、有効成分として実施形態Ａ１〜Ａ１０４の何れか１項に記載の少なくとも一つの化合物を含有する医薬組成物。
実施形態Ａ１０６． 単位投与量形態の実施形態Ａ１０５に記載の医薬組成物であって、約0.05 mg〜約1000 mg、好ましくは約0.1 mg〜約500 mg、特に好ましくは約0.5 mg〜約200 mgの実施形態Ａ１〜Ａ１０４の何れか１項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
実施形態Ａ１０７． グルコキナーゼの活性を増大させるための、実施形態Ａ１〜Ａ１０４の何れか１項に記載の化合物の使用。
実施形態Ａ１０８． 代謝障害の治療のため、血糖を低下させるため、高血糖症の治療のため、IGTの治療のため、シンドロームXの治療のため、空腹時血糖障害（IFG）の治療のため、２型糖尿病の治療のため、１型糖尿病の治療のため、耐糖能障害（IGT）から２型糖尿病への進行を遅延させるため、非インスリン要求性２型糖尿病からインスリン要求性２型糖尿病への進行を遅延させるため、異脂肪血症の治療のため、高脂血症の治療のため、高血圧の治療のため、食物摂取を低下させるため、食欲規制のため、肥満症の治療のため、摂食行動を規制するため、またはエンテロインクレチンの分泌を高めるための医薬を調製するための、実施形態Ａ１〜Ａ１０４の何れか１項に記載の化合物の使用。
実施形態Ａ１０９． 糖尿病合併症の発症を予防するための１型糖尿病の補助治療のための医薬を調整するための、実施形態Ａ１〜Ａ１０４の何れか１項に記載の化合物の使用。
実施形態Ａ１１０． 実施形態Ａ１〜Ａ１０４の何れか１項に記載の化合物の使用であって、哺乳類患者におけるβ細胞の数および／または大きさを増大させるため、β細胞退化、特にβ細胞アポトーシスの治療のため、または機能性消化不良、特に過敏性大腸症候群の治療のための医薬を調製するための使用。
実施形態Ａ１１１． 実施形態Ａ１０８〜Ａ１１０の何れか１項に記載の使用であって、更なる抗糖尿病剤での治療を含んでなる療法における使用。
実施形態Ａ１１２． 実施形態Ａ１０８〜Ａ１１１の何れか１項に記載の使用であって、更なる抗高脂血症剤での治療を含んでなる療法における使用。
実施形態Ａ１１３． 実施形態Ａ１０８〜Ａ１１２の何れか１項に記載の使用であって、更なる抗肥満剤での治療を含んでなる療法における使用。
実施形態Ａ１１４． 実施形態Ａ１０８〜Ａ１１３の何れか１項に記載の使用であって、更なる降圧剤での治療を含んでなる療法における使用。
実施形態Ａ１１５． 実施形態Ａ１〜Ａ１０４の何れか１項に記載の化合物または実施形態Ａ１０５もしくは実施形態Ａ１０６に記載の医薬組成物の使用であって、代謝障害の治療のため、血糖を低下させるため、高血糖症の治療のため、IGTの治療のため、シンドロームXの治療のため、空腹時血糖障害（IFG）の治療のため、２型糖尿病の治療のため、１型糖尿病の治療のため、耐糖能障害（IGT）から２型糖尿病への進行を遅延させるため、非インスリン要求性２型糖尿病からインスリン要求性２型糖尿病への進行を遅延させるため、異脂肪血症の治療のため、高脂血症の治療のため、高血圧の治療のため、肥満症の治療もしくは予防のため、食物摂取を低下させるため、食欲規制のため、摂食行動を規制するため、またはエンテロインクレチンの分泌を高めるための使用。
実施形態Ａ１１６． 実施形態Ａ１〜Ａ１０４の何れか１項に記載の化合物または実施形態Ａ１０５もしくは実施形態Ａ１０６に記載の医薬組成物の使用であって、糖尿病合併症の発症を予防するための１型糖尿病の補助療法のための使用。
実施形態Ａ１１７． 実施形態Ａ１〜Ａ１０４の何れか１項に記載の化合物または実施形態Ａ１０５もしくは実施形態Ａ１０６に記載の医薬組成物の使用であって、哺乳類患者におけるβ細胞の数および／または大きさを増大させるため、β細胞退化、特にβ細胞アポトーシスを治療するため、または機能的消化不良、特に過敏性大腸症候群の治療のための使用。
＜組合せ療法＞
本発明の更なる側面において、本発明の化合物は、１以上の更なる活性物質と何れかの適切な比率で組み合わせて投与される。そのような更なる活性剤は、抗糖尿病薬、抗高脂血症薬、抗肥満薬、降圧剤、および糖尿病に由来または付随する合併症の治療のための薬剤から選択されてよい。
適切な抗糖尿病薬には、インスリン、GLP−1(グルカゴン様ペプチド−１)誘導体、例えば、本明細書の一部として援用するWO 98/08871(ノボ・ノルディスク・A/S)に開示されたもの、並びに経口活性な血糖降下薬などが含まれる。
適切な経口的に活性な血糖降下薬には、好ましくはイミダゾリン類、スルホニル尿素類、ビグアニド類、メグリチニド類、オキサジアゾリジンジオン類、チアゾリジンジオン類、インスリン抵抗性改善薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、膵臓β細胞ＡＴＰ依存性カリウムチャネル作用薬、例えば、本明細書の一部として援用するWO 97/26265、WO 99/03861 およびWO 00/37474(ノボ・ノルディスク A/S)に開示されたカリウムチャネルオープナー、オルミチグリニドのようなカリウムチャネルオープナー、ナテグリニドまたはBTS-67582のようなカリウムチャネルブロッカー、本明細書の一部として援用するWO 99/01423およびWO 00/39088(ノボ・ノルディスク A/S およびアゴーロン・ファーマシューティカルズ,Inc.)に開示されたようなグルカゴンアンタゴニスト、本明細書の一部として援用するWO 00/42026(ノボ・ノルディスク A/S およびアゴーロン・ファーマシューティカルズ,Inc.)に開示されたようなGLP-1アゴニスト、DPP-IV(ジペプチジルペプチダーゼ-IV)阻害剤類、PTPase(プロテインチロシンホスファターゼ)阻害剤、グルコネオゲネシスおよび／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取り込み調節剤、GSK-3(グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3)阻害剤、抗高脂血症薬および抗脂血症薬等の脂質代謝を変更する化合物、食物摂取を低下する化合物、並びにPPAR(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(peroxisome proliferator-activated receptor))およびRXR(レチノイドＸレセプター)アゴニスト、例えば、ALRT-268、LG-1268またはLG-1069などが含まれる。
本発明の一つの実施形態において、本発明の化合物は、スルホニル尿素、例えば、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド、グリカジドまたはグリブリドと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、本発明の化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、本発明の化合物は、メグリチニド、例えば、レパグリニドまたはセナグリニド／ナテグリニドと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、本発明の化合物は、チアゾリジンジオンインスリン耐性改善剤、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、CS-011/CI-1037若しくはT174、または本明細書の一部として本願に援用するWO 97/41097(DRF-2344)、WO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121およびWO 98/45292(ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション(Dr.Reddy's Research Foundation))に開示された化合物と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、本発明の化合物は、インスリン耐性改善剤、例えば、GI262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516等、または本明細書の一部として本願に援用するWO 99/19313(NN622/DRF-2725)、WO 00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192、WO 00/63193(ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション)およびWO 00/23425、WO 00/23415、WO 00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO 00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190およびWO 00/63189(ノボ・ノルディスク・A/S)に開示された化合物と組み合わせて投与されてよい。
本発明の一つの実施形態において、本発明の化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、ボグリボーズ、エミグリテート、ミグリトールまたはアカルボースと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、本発明の化合物は、グリコーゲンホスフォリラーゼ阻害剤、例えば、WO 97/09040(ノボ・ノルディスク・A/S)に記載の化合物と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、本発明の化合物は、膵臓β細胞ATP依存性カリウムチャネル作用薬、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、BTS-67582またはレパグリニドなど組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、本発明の化合物は、ナテグリニドと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、本発明の化合物は、抗高脂血症薬または抗脂血症薬、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲンフィブロージル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコールまたはデキストロチロキシンと組み合わせて投与される。
更に、本発明の化合物は、１以上の抗肥満薬または食欲調節薬と組み合わせて投与されてもよい。
そのような薬物は以下の群より選択されてもよい；CART(コカイン・アンフェタミン・調節・トランスクリプト)アゴニスト、NPY(ニューロペプチドY)アンタゴニスト、MC3(メラノコルチン3)アゴニスト、MC4(メラノコルチン4)アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、TNF(腫瘍壊死因子)アゴニスト、CRF(コルチコトロピン放出因子)アゴニスト、CRF BP(コルチコトロピン放出因子結合タンパク)アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アドレナリン作動性アゴニスト、例えば、CL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267またはAZ-40140、MSH(メラノサイト刺激ホルモン)アゴニスト、-CH(メラノサイト−コンセントレーティングホルモン)アンタゴニスト、CCK(コレシストキニン)アゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤(フルオキセチン、セトキサットまたはシタロプラム)、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、5HT(セロトニン)アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長因子、例えば、プロラクチンまたはプラセンタルラクトゲン、成長ホルモン放出化合物、TRH(チレオトロピン放出ホルモン)アゴニスト、UCP2または3(非結合型タンパク2または3)モジュレーター、レプチンアゴニスト、DA(ドパミン)アゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、PPARモジュレーター、RXRモジュレーター、TRβアゴニスト、アドレナリン作動性CNS刺激剤、AGRP(アグーチ関連タンパク)阻害剤、H3ヒスタミンアンタゴニスト、例えば、WO 00/42023、WO 00/63208およびWO 00/64884に開示されるものなどであり、これらは引用により本明細書に援用されるものであり、エキセンジン-4、GLP-1アゴニストおよび毛様体神経因子。更なる抗肥満薬は、ブプロピオン(抗鬱薬)、トピラメート(抗痙攣薬)、エコピパム(ドパミンD1/D5アンタゴニスト)およびナルトレクソン(オピオイドアンタゴニスト)である。
本発明の一つの実施形態において、前記抗肥満薬はレプチンである。
本発明の一つの実施形態において、前記抗肥満薬はセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、例えば、シブトラミンである。
本発明の一つの実施形態において、前記抗肥満薬はリパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタットである。
本発明の一つの実施形態において、前記抗肥満薬はアドレナリン作動性CNS刺激薬、例えば、デキサアンフェタミン、アンフェタミン、フェンテルミン、マジンドールフェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フェンフルラミンまたはデキサフェンフルラミンである。
更に、本発明の化合物は、１以上の降圧剤と組み合わせて投与されてもよい。降圧剤の例は、β遮断薬、例えば、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロール、ACE(アンジオテンシン変換酵素)阻害剤、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリル、カルシウムチャネル阻害剤、例えば、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イソラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミル、並びにα遮断薬、例えば、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンである。更に、レミングトン：ザ・サイエンス・アンド・プラクティス・オブ・ファーマシィ(Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995)を参照することもできる。
本発明の一つの実施形態において、本発明の化合物は、インスリン、インスリン誘導体またはインスリン類似体と組合せて投与される。
本発明の一つの実施形態において、前記インスリンはインスリン誘導体であり、B29-Nε-ミリストイル-des(B30)ヒトインスリン、B29-Nε-パルミトイル-des(B30)ヒトインスリン、B29-Nε-ミリストイルヒトインスリン、B29-Nε-パルミトイルヒトインスリン、B28-Nε-ミリストイルLysB28 ProB29ヒトインスリン、B28-Nε-パルミトイルLysB28 ProB29ヒトインスリン、B30-Nε-ミリストイル-ThrB29LysB30ヒトインスリン、B30-Nε-パルミトイル-ThrB29LysB30ヒトインスリン、B29-Nε-(N-パルミトイル-γ-グルタミル)-des(B30)ヒトインスリン、B29-Nε-(N-リトコリル-γ-グルタミル)-des(B30)ヒトインスリン、B29-Nε-(ω-カルボキシヘプタデカノイル)-des(B30)ヒトインスリン、およびB29-Nε-(ω-カルボキシヘプタデカノイル)ヒトインスリンからなる群から選択される。
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン誘導体は、B29-Nε-ミリストイル-des(B30)ヒトインスリンである。
本発明の更なる実施形態において、前記インスリンは酸安定化インスリンである。該酸安定化インスリンは、以下のアミノ酸残基置換の一つを有するヒトインスリンの類似体から選択されてよい：
A21G
A21G, B28K, B29P
A21G, B28D
A21G, B28E
A21G, B3K, B29E
A21G, desB27
A21G, B9E
A21G, B9D
A21G, B10E インスリン
本発明の更なる実施形態において、前記インスリンはインスリン類似体である。該インスリン類似体は、下記からなる群から選択されてよい：
ｉ）位置B28が、Asp、Lys、Leu、Val、またはAlaであり、位置B29が、LysまたはProである類縁体；
ｉｉ）des(B28-B30)、des(B27)、またはdes(B30)ヒトインスリン。
もう一つの実施形態において、前記類似体は、位置B28がAspまたはLysであり、位置B29 がLysまたはProであるヒトインスリンの類似体である。
もう一つの実施形態において、前記類自体は、des(B30)ヒトインスリンである。
もう一つの実施形態において、インスリン類似体は、位置B28がAspであるヒトインスリンの類似体である。
もう一つの実施形態において、前記類似体は、位置B3がLysであり、位置B29がGluまたはAspである類似体である。
もう一つの実施形態において、本発明の化合物と組合せて用いられるGLP-1誘導体は、GLP-1(1-37)、エキセンジン-4(1-39)、そのインスリン分泌性断片、そのインスリン分泌性類似体、そのインスリン分泌性誘導体を意味する。GLP-1(1-37)のインスリン分泌性断片は、GLP-1(1-37)の配列中に該ペプチドのための全配列を見出すことができ、且つ少なくとも一つの末端アミノ酸が欠失しているインスリン分泌性ペプチドである。GLP-1(1-37)のインスリン分泌性断片の例は、GLP-1(1-37)の位置1〜6におけるアミノ酸残基が欠失しているGLP-1(7-37)、およびGLP-1(1-37)の位置1〜6および37のアミノ酸残基が欠失しているGLP-1(7-36)である。エキセンジン-4(1-39)のインスリン分泌性断片の例は、エキセンジン-4(1-38)およびエキセンジン-4(1-31)である。化合物のインスリン分泌特性は、当外技術において既知のインビボまたはインビトロでのアッセイによって決定してよい。例えば、化合物を動物に投与し、経時的にインスリン濃度をモニターする。GLP-1(1-37) およびエキセンジン-4(1-39)のインスリン分泌性類似体は、該類似体がインスリン分泌性であるか、またはインスリン分泌性化合物のプロドラッグであることを条件として、１以上のアミノ酸残基が他のアミノ酸残基と交換され、および／または１以上のアミノ酸残基が欠失され、および／または１以上のアミノ酸残基が付加された反応性分子を言う。GLP-1(1-37)のインスリン分泌性類似体の例は、例えば、8位のアラニンがメチオニンで置換され、且つ1〜6位のアミノ酸残基が欠失されたMet8-GLP-1(7-37)、および34位のバリンがアルギニンで置換され、且つ1〜6位のアミノ酸残基が欠失された Arg34-GLP-1(7-37)である。 エキセンジン-4(1-39)のインスリン分泌性類似体の一例は、2位および3位のアミノ酸残基がそれぞれセリンおよびアスパラギン酸で置換されたSer2Asp3-エキセンジン-4(1-39)である（この特別の類似体は、当該技術においてエキセンジン-3としても知られている）。GLP-1(1-37), エキセンジン-4(1-39)およびそれらの類似体のインスリン分泌性誘導体は、当業者がこれらペプチドの誘導体と看做すもの、即ち、該誘導体はインスリン分泌性であるか、または該インスリン分泌性化合物のプロドラッグであることを条件として、親ペプチド分子に存在しない少なくとも一つの置換基を有するものである。置換基の例は、アミド基、カルボヒドレート基、アルキル基、および親油性置換基である。GLP-1(1-37)、 エキセンジン-4(1-39)およびそれらの類似体のインスリン分泌性誘導体の例は、GLP-1(7-36)-アミド、Arg34, Lys26(Nε-(-Glu(N-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)、およびTyr31-エキセンジン-4(1-31)-アミドである。GLP-1(1-37)、エキセンジン-4(1-39)、それらのインスリン分泌性断片、そのインスリン分泌性類似体、およびそのインスリン分泌性誘導体の更なる例は、WO 98/08871、WO 99/43706、US 5424286、およびWO 00/09666に記載されている。
本発明のもう一つの側面において、本発明の化合物は、上記で述べた化合物の二以上、例えば、メトホルミンおよびスルホニル尿素（例えばグリブリド）；スルホニル尿素およびアカルボース；ナテグリニドおよびメトホルミン；アカルボースおよびメトホルミン；スルホニル尿素、メトホルミンおよびトログリタゾン；インスリンおよびスルホニル尿素；インスリンおよびメトホルミン；インスリン、メトホルミンおよびスルホニル尿素；インスリンおよびトログリタゾン；インスリンおよびロバスタチン；等と組合せて投与される。
本発明による化合物と、食餌療法および／または運動、１以上の上記で述べた化合物、および任意に１以上の他の活性物質との何れかの適切な組合せは、本発明の範囲内にあるとみなされることが理解されるべきである。本発明の一実施形態において、本発明による医薬組成物は、例えば、メトホルミンおよびスルホニル尿素（例えばグリブリド）と組み合わされた本発明の化合物；スルホニル尿素およびアカルボース；ナテグリニドおよびメトホルミン；アカルボースおよびメトホルミン；スルホニル尿素、メトホルミンおよびトログリタゾン；インスリンおよびスルホニル尿素；インスリンおよびメトホルミン；インスリン、メトホルミンおよびスルホニル尿素；インスリンおよびトログリタゾン；インスリンおよびロバスタチン；等と組み合わされた本発明の化合物を含有する。
＜医薬組成物＞
本発明の化合物は、単独で、または薬学的許容可能な担体または希釈剤と組合せて、一回投与量または複数回投与量において投与されてよい。本発明による医薬組成物は、レミントン：ザ・サイエンス・アンドプラクティス・オフ・ファーマシィ、第１９版(Remington: The Science and Practise of Pharmacy, 19TH Ed., 1995)に記載されるような慣用的方法に従って、薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤、並びに何れか他の既知のアジュバントおよび賦形剤と共に製剤化されてよい。
当該医薬組成物は、何れか適切な経路、例えば経口、直腸、鼻、肺、局所（バッカルおよび舌下を含む）、経皮、大槽内、腹腔、膣、非経腸的経路（皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内、および皮内を含む）のような何れか適切な経路による投与のために特別に製剤化されてよく、経口経路が好ましい。好ましい経路は、治療すべき対象の一般状態および年齢、治療すべき状態の性質、並びに選択される有効成分に依存することが理解されるであろう。
経口投与のための医薬組成物には、硬質または軟質のカプセル、錠剤、トローチ、ドラジェー、ピル、ロゼンジ、粉末および顆粒が含まれる。適切な場合、それらは腸溶性コーティングとしてのコーティングを用いて調製することができ、或いは、それらは当該技術で周知の方法に従って、持続放出または遅延放出のような有効成分の制御放出を提供するように製剤化することができる。
経口投与のための液体投与量形態には、溶液、エマルジョン、水性もしくは油性懸濁液、シロップおよびエリキシールが含まれる。
非経腸的投与のための医薬組成物には、滅菌された水性および非水性の注射可能な溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、並びに使用前に滅菌された注射溶液もしくは分散液の中で再構成される滅菌粉末が含まれる。デポー注射製剤もまた、本発明の範囲内にあることが想定される。
他の適切な投与形態には、座薬、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、皮膚パッチ、インプラントなどが含まれる。
典型的な経口投与量は、１日に１回以上、例えば1〜3回で投与されるとして、約0.01mg〜約100mg／kg体重／日、好ましくは約0.01mg〜約50mg／kg体重／日、より好ましくは約0.05mg〜約10mg／kg体重／日、の範囲である。正確な投与量は、投与の頻度および様式、治療される対象の性別、年齢、体重および一般状態、治療される状態の性質および重篤度、治療すべき何等かの併発疾患、並びに当業者に明らかな他の因子に依存するであろう。
当該製剤は、当業者に既知の方法によって単位投与量形態で便宜に与えられる。１日に１回以上、たとえば１〜３階投与される経口投与のための典型的な単位投与量形態は、約0.05〜約1000 mg、好ましくは約0.1〜約500 mg、より好ましくは約0.5〜約200 mgを含有してよい。
静脈内、くも膜下腔内、筋肉内等のような非経腸的投与の経路については、投与量は、典型的には経口投与に用いられる投与量の約半分である。
本発明の化合物は、一般には、遊離の物質として、またはその薬学的に許容可能な塩として利用される。その例は、遊離塩基として有用性を有する化合物の酸付加塩である。「薬学的に許容可能な塩」の用語は、遊離の塩基を適切な有機もしくは無機の酸と反応させることによって、または酸を適切な有機もしくは無機の塩基と反応させることによって調製される、本発明の化合物の無毒の塩を意味する。本発明による化合物が遊離塩基を含むとき、このような塩は、当該化合物の溶液または懸濁液を化学的当量の薬学的に許容可能な酸で処理することにより、従来の方法で調製される。本発明による化合物が遊離の酸を含むとき、このような塩は、当該化合物の溶液または懸濁液を化学的当量の薬学的に許容可能な塩基で処理することにより、従来の方法で調製される。ヒドロキシ基をもった化合物の生理学的に許容可能な塩には、ナトリウムイオンまたはアンモニウムイオンのような適切な陽イオンと組合わせた前記化合物の陰イオンが含まれる。
非経腸的投与については、滅菌した水溶液、水性プロピレングリコールまたはゴマ油もしくはピーナッツ油の中における上記式（I）の新規化合物の溶液を用いればよい。このような水溶液は、必要に応じて適切に緩衝すべきであり、希釈液は、最初に充分な塩水またはグルコースを用いて等張にされる。該水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内での投与のために特に適している。用いられる滅菌水性媒質は、全て当業者に既知の標準技術によって容易に入手可能である。
適切な薬学的キャリアには、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌された水溶液および種々の有機溶媒が含まれる。固体キャリアの例は、乳糖、白土、蔗糖、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはセルロースの低級アルキルエステルである。液体キャリアの例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンまたは水である。同様に、キャリアもしくは希釈剤は、当該技術において既知の何れかの持続放出材料、例えば、単独のまたはワックスと混合されたモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルを含んでもよい。本発明の新規化合物および薬学的に許容可能なキャリアを組合わせることにより形成された医薬組成物は、次いで、開示された投与経路に適した種々の投与量形態で容易に投与される。この製剤は、製薬技術で既知の方法によって単位投与量形態で与えられるのが便利である。
経口投与に適した本発明の製剤は、各々が予め定められた量の活性成分を含有し、且つ適切な賦形剤を含んでもよいカプセルまたは錠剤のような、個別の分離された単位で与えられることができる。これらの経口で利用可能な製剤は、粉末もしくは顆粒の形態であってもよく、水溶液もしくは非水溶液中の溶液もしくは懸濁液であってもよく、または水中油もしくは油中水の液体エマルジョンであってもよい。
経口的使用を目的とした組成物は、何れか既知の方法に従って調製すればよく、このような組成物は、薬学的に上品で且つ味覚のよい製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１以上の物質を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物中に、活性成分を含有してよい。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；顆粒化剤および崩壊剤、例えばトウモロコシ澱粉またはアルギン酸；結合剤、例えば澱粉、ゼラチンまたはアカシア；および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤は、コーティングされなくてもよく、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによって長期間に亘る持続作用を提供するために、既知の技術によってコートされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料を用いてもよい。それらはまた、制御放出のための浸透圧治療用錠剤を形成するために、本明細書の一部として援用する米国特許第4,356,108号、同第4,166,452号；および同第4,265,874号に記載された技術によってコートしてよい。
経口使用のための製剤はまた、硬質ゼラチンカプセルとして提供されてよく、この場合は有効成分が不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される。また、軟質ゼラチンカプセルとして提供されてよく、この場合は有効成分が水または油媒質、例えばピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合される。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に有効化合物を含有してよい。このような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカンスゴムおよびアカシアゴムであり；分散剤または湿潤剤は、レシチンのような天然に存在するホスファチド、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールとから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってよい。この水性懸濁液はまた、１以上の着色剤、１以上の風味剤、蔗糖またはサッカリンのような１以上の甘味剤を含有してよい。
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えばピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、またはココナツ油、または流動パラフィンのような鉱物油の中に懸濁させることによって調製すればよい。この油性懸濁液は、濃化剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン、またはセチルアルコールを含んでよい。味覚のよい経口製剤を提供するために、上記に記載したような甘味剤および風味剤を添加してもよい。これら組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存してよい。
水の添加により水性懸濁液の調製に適した分散性の粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１以上の保存剤との混合物中の活性化合物を提供する。適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤は、上記で既に述べたものによって例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、風味剤、および着色剤もまた存在してよい。
本発明の医薬組成物はまた、水中油エマルジョンの形態であってよい。この油相は植物油、例えばオリーブ油もしくはピーナッツ油、または流動パラフィンのような鉱物油、またはそれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然に存在するガム、例えばアカシアガム、トラガカンスガム、天然に存在するホスファチド、例えば大豆レシチン、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されたエステルもしくは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、および前記部分的エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタンであってよい。エマルジョンはまた、甘味剤および風味剤を含有してよい。
シロップおよびエリキシールは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたは蔗糖と共に製剤化されてよい。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、風味剤および着色剤を含有してよい。当該医薬組成物は、滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の方法に従って製剤化してよい。該滅菌注射製剤はまた、無毒の非経腸的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液であってよい。用いてよい許容可能な担体および溶媒の中には、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌された不揮発油が、溶媒または懸濁媒質として便利に用いられる。この目的のために、合成のモノもしくはジグリセリドを使用した如何なるブランドの不揮発油を用いてもよい。加えて、オレイン酸のような脂肪酸も、注射剤の調製における用途が見出される。
当該組成物はまた、本発明の化合物の直腸投与のための座薬の形態であってもよい。これらの組成物は、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って直腸内で溶融して薬物を放出させる適切な非刺激性の賦形剤に、薬物を混合することによって調製することができる。このような材料には、例えばココアバターおよびポリエチレングリコールが含まれる。
局所用途のためには、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、懸濁液の溶液等が想定される。この使用目的のための局所塗布剤には、マウスウオッシュおよびうがい剤が含まれるものである。
本発明の化合物はまた、小さな単層小胞体、大きな単層小胞体、および多層小胞体のようなリポソーム送達系の形態で投与されてもよい。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンから形成されてよい。
加えて、本発明の幾つかの化合物は、水、または通常の有機溶媒との溶媒和物を形成する可能性がある。このような溶媒和物もまた、本発明の範囲内に包含される。
従って、更なる実施形態においては、本発明に従う化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグと、１以上の薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤とを含有する医薬組成物が提供される。
固体キャリアが経口投与のために使用されるとき、当該製剤は錠剤化されてよく、粉末もしくはペレットの形態で硬質ゼラチンカプセル中に配置されてよく、またはトローチもしくはロゼンジの形態にすることもできる。固体キャリアの量は広範に変化するであろうが、通常は約25mg〜約1 gであろう。液体キャリアを使用するときは、該製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、または水性もしくは非水性の液体懸濁液もしくは溶液のような滅菌注射液であってよい。
従来の錠剤化技術によって調製できる典型的な錠剤は、下記を含有してよい：
コア：
活性化合物(遊離化合物またはその塩として) 5.0mg
ラクトスム(Lactosum) Ph. Eur. 67.8mg
セルロース、微結晶(アビセル、Avicel(登録商標)) 70mg
アンバーライト(Amberlite; 登録商標)IRP88＊ 7.5mg
ステアリン酸マグネシウム Ph. Eur. q.s.
コーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 約9mg
Mywacett 9-40 T＊＊ 約0.9mg
＊ ポラクリリン(Polacrillin)カルシウム、錠剤崩壊剤、ローム・アンド・
ハース社製
＊＊フィルムコーティングのための可塑剤として使用されたアシル化モノグ
リセリド。
望ましい場合、本発明の医薬組成物は、上記で説明したような更なる活性物質と組合せて、本発明による化合物を含有してよい。
本発明はまた、このような式（I）の化合物を製造する方法と共に、式（I）の化合物の製造における中間体として有用な化合物を合成するための方法を提供する。この化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬および慣用的な合成方を使用して、以下の反応スキーム（特に特定しない限り、全ての可変要素は先に定義した通りである）に従って、容易に調製することができる。これらの反応においては、詳細には述べられていないが、それ自体は当業者に既知であるの可変要素を使用することも可能である。
本発明の化合物は、反応スキーム１に概説した経路によって調製することができる。文献で既知の方法に従う還元的アミノ化条件下において、適切な一級アミン（I）とケトン（II）との反応は、二級アミン（III）を与える。化合物（III）は、例えば、尿素合成のための標準的な条件下における、カルボニルジイミダゾールおよび適切なアミノヘテロ環（IV）との反応によって、対応すル尿素に変換することができる。
R1またはR2が追加のアミノ官能基を含む中間体については、適切な保護基（例えば（例えばBocまたはCbz）を用い、文献に記載されている標準の方法を使用して、脱保護および更なる操作（例えばアミドカップリング、還元的アミノ化等）を可能にしてよい。
R1、またはR2またはA が追加のアルコール官能基を含む中間体については、適切な保護基（例えばベンジル、tert-ブチルジメチルシリル）を用い、文献に記載されている標準の方法を使用して、保護および更なる操作（たとえばエーテルカップリング）を可能にしてよい。
R1、R2またはAが追加のカルボキシ官能基を含む中間体については、適切な前駆体（例えばアルキルエステル）を用い、文献に記載されている標準の方法を使用して、脱保護および更なる操作（例えば酸性もしくは塩基性加水分解、アミンとの反応を介したアミドへの変換）を可能にしてよい。実施例の節で概説した一般的手法の範囲内で説明したように、化合物（V）の追加の操作を行うことができる。
Figure 0005415477
例HPLC-MS(方法A)。
次の機器を用いる:
ヒューレットパッカードシリーズ1100 G1312Aビンポンプ
ヒューレットパッカードシリーズ1100カラム コンパートメント
ヒューレットパッカードシリーズ1100 G1315A DAD ダイオードアレイ検出器
ヒューレットパッカードシリーズ1100 MSD
Sedere 75 蒸発光散乱式検出器
上記装置はHP Chemstation ソフトウェアにより制御される。
HPLC ポンプは次を含む２つの溶出液貯留器に接続される：
Ａ：水中に0.01％TFA
Ｂ：アセトニトリル中に0.01％TFA。
分析は40℃にて、適切な体積の試料(好ましくは1μL)を、アセトニトリルの勾配を用いて溶出する上記カラム内に注入することにより行われる。HPLC条件、検出器設定、および質量分光計設定は以下の表に示される：
カラム Waters Xterra MS C-18 X 3 mm id 5μm
勾配 5％〜100％アセトニトリル 線状 7.5分間 1.5mL/分で
検出 210nm(DADからのアナログ出力)。
ELS(ELSからのアナログ出力)。
MS イオン化モードAPI-ESスキャン100-1000 amu ステップ0.1 amu
DAD後、流速は約1mL/分でELSへ、および0.5mL/分でMSへ分流される。
NMR
プロトンNMRスペクトルは、周囲温度にてBrucker Avance DPX 200(200MHz), Brucker Avance DPX 300(300MHz)およびBrucker Avance DPX 400(400MHz)を使用し、内部基準としてテトラメチルシランを用いて行われる。化学シフト(δ)はppmで得られる。
一般手順(A)
Figure 0005415477
アミノ複素環(NH2A)（式中のAは上述で定義される）を、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、またはDMFのような溶媒中のカルボニルジイミダゾール(CDI)を用いて、標準的な文献記載の手順(例えばWO 2004/002481)を用い、アシルイミダゾニウム中間体に変換することができる。R1R2NH（式中R1およびR2は上述で定義される）を用いた処理により式(I)の化合物を得る。アミノ複素環(NH2A)または二級アミン(R1R2NH)は、どちらも商業的に入手可能な化合物、または、文献記載の手順に従い調製され得るか関連する例および一般手順に記載されるとおりに調製され得る化合物とすることができる。
一般手順(B)。
一般手順(A)記載の所望のアミンR1R2NH（式中R1およびR2は上述で定義されたとおりである）は、商業的に入手可能であるか、または先に示した適切な一次アミン及びケトンを用いた還元的アミノ化に続く文献(Org. Prep. Proced. Int. 1979, 11, 201)記載の手順により調製できる。
Figure 0005415477
一般手順(C) 1,1-ジシクロアルキル-3-ヘテロアリール尿素の調製
ジクロロエタン(5mL)中の1,1’-カルボニルジイミダゾール(98mg, 0.6mmol)、アミノ ヘテロアリール化合物(0.6mmol)及び4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(5mg)の混合物を80℃で1h加熱し、反応混合物を室温にまで冷却し、ジクロロエタン(2mL)中のジシクロアルキルアミン(0.5mmol)の溶液を添加した。得られた懸濁物を、80℃で3h加熱し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカ, CH2Cl2 次いで CH2Cl2中の5-10％酢酸エチル)により精製し、所望の尿素を50-60％収率で得た。
一般手順(D) 1,1-ジシクロアルキル-3-(5-チアアルキル-チアゾール-2-イル)尿素の合成
Figure 0005415477
代表的な例
DMF(5mL)中の-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1,1-ジシクロアルキル尿素(例49)(1mmol)、アルキルチオール(2mmol)及びDIEA(2mmol)の混合物を80℃で3h加熱した。混合物を水(20mL)中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3×25mL)。有機層を水(2×30mL)、塩水(1×30mL)で洗浄し、乾燥させ(無水Na2SO4)、真空下で濃縮して、3-(5-アルキルチオ-チアゾール-2-イル)-1,1-ジシクロへキシル尿素を含んだ残渣を得た。粗成物をカラムクロマトグラフィ(シリカ、CH2Cl2、次いで CH2Cl2中に5-20％酢酸エチル)により精製し、3-(5-アルキルチオ-チアゾール-2-イル)-1,1-ジシクロへキシル尿素を35-45％収率で得た。
一般手順(E) 1,1-ジシクロアルキル-3-(5-チアヘテロアリール-チアゾール-2-イル)尿素の合成
DMF(5mL)中のアリールチオール(2mmol)及びtert.BuOK(2mmol)の混合物を15分撹拌した。この溶液に3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1,1-ジシクロへキシル尿素(例49)(1mmol)を添加し、80℃で3h加熱した。混合物を水(20mL)中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3×25mL)。有機層を水(2×30mL)、塩水(1×30mL)で洗浄し、乾燥させ(無水Na2SO4)、真空下で濃縮して、(5-アリールチオ-2-チアゾリル)-1,1-ジシクロへキシル尿素を含んだ残渣を得た。粗成物をカラムクロマトグラフィにより精製し(シリカ, CH2Cl2 次いでCH2Cl2 中の5-20％酢酸エチル及びCH2Cl2中の2％MeOH)、所望の尿素を25-45％収率で得た。
一般手順(F) エステルの加水分解
エステル(1mmol)をTHF及びメタノールの1:1 混合物(5mL)中に混合させた。この溶液に、LiOHの2M 溶液(2mL, 4mmol)を添加した。混合物を4-6h 撹拌し、濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、水層を酢酸エチルで洗浄した(2×10mL)。水層をHCl を用いてpH 6.0にまで酸性にし、沈殿した酸性物を酢酸エチルで抽出した(2×50mL)。有機層を水で洗浄し(2×20mL)、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮して、対応するカルボン酸をおよそ定量的な収率で得た。
一般手順(G) アシル-又はスルホニル-ピペリジニル-(チアゾリル)-シクロアルキル尿素の合成
Figure 0005415477
ステップ１．
MeOH(50mL)およびTHF(50mL)の混合物中のN-Boc-ピペリドン(10g)に、等モル量のシクロアルキルアミン(4.5g)を室温で添加する。シアノホウ化水素ナトリウム(6.3g, 2eq)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。粗成物をセライトを通して濾過し、真空下で濃縮し、エーテル中に再び溶解／懸濁させ、1h撹拌し、デカントする。この手順を４回繰り返し、合体したエーテル相を真空下で濃縮し、4-シクロアルキルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを淡い黄色の油状物で得、これをステップ２で直接用いた。
ステップ２．
ジクロロエタン中の1,1-カルボニルジイミダゾール、アミノヘテロアリール 化合物(例えば5-メチルアミノチアゾール)およびDMAP(5mol％)の等モル混合物を4h80℃で加熱し、次いで室温にまで冷却する。ステップ１からのアミン生成物（１当量）を添加し、反応物を一晩撹拌する。ワークアップおよびクロマトグラフィ(ヘキサン中の5％酢酸エチル)により所望のBoc保護された尿素を得る。
ステップ３．
Boc脱保護を、DCM中のトリフルオロ酢酸を用い2h室温で行う。過剰なTFAおよびDCMを真空下で除去して粗製のアミンを得、これを次のステップで直接用いる。
ステップ４．
HOBt活性化されたカルボン酸または塩化スルホニルの何れかを用いるアシル化により、確立された文献記載の手順を経てそれぞれ所望のアミドまたはスルホンアミドを得る。
ステップ５．
アミノヘテロアリール部分上の置換基がエステル官能基を有する場合、対応する酸を得るために、メタノール中の水酸化リチウムを用いて加水分解することができる。
一般手順(H) 5-チオアルキル／5-チオアルキルアミノ置換されたチアゾリル尿素の合成
Figure 0005415477
ステップ１．THF中の、1,1-カルボニルジイミダゾール、適切な5-チオシアネート-チアゾール-2-イルアミン(商業的に入手可能であるか、J. Am. Chem. Soc 71, 4007, 1949 またはJ. Med. Chem, 20, 572, 1977に記載の通りに調製) およびDMAP(5mol％)の等モル混合物を、2h60〜70℃で加熱し、次いで室温にまで冷却する。二級アミン（１当量；一般手順(C)または一般手順(I)に記載の通りに調製）を添加し、反応物を一晩室温で撹拌する。反応混合物を、水を用いてクエンチングし、有機相を分離する。水相をCH2Cl2で抽出し、合体した有機相を乾燥させ、真空下で濃縮する。粗成物をフラッシュクロマトグラフィ(ヘプタン：CH2Cl2 20:80→0:100またはヘプタン：CH2Cl2：EtOAc 20:80:0→0:0:100)により精製し、所望の(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素を得る。
ステップ２．MeOH(4mL/mmol)中の1,4-ジチオトレイトール(DTT)および適切な(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素(ステップ１に記載の通りに調製) の等モル混合物を窒素雰囲気において室温で2hを撹拌した。K2CO3(3当量)および適切なハロゲン化アルキル(1-3当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水を用いてクエンチングした。CH2Cl2を添加した。有機相を分離し、水相をCH2Cl2で抽出し、合体した有機相を真空下で濃縮した。粗成物をMeOHまたはMeCN中に溶解させ、逆相分取用HPLC(Gilson)により精製して所望の生成物を得た。
一般手順(I) N-アシル化シクロアルキル-シクロアルキルアミノ-アミンの合成
ステップ１．CH2Cl2(1mL/mmol)中の4-ピペリドンモノハイドレート塩酸塩、ジイソプロピルエチルアミン及び適切な塩化アシルの混合物等モルを室温で一晩撹拌した。反応混合物をCH2Cl2 に添加し、有機相を1N NaOH(２回)、1N HClおよび塩水で洗浄し、続いて真空下で濃縮してアシル化されたピペリドンを得、これを直接ステップ２で用いた。
ステップ２．THF:MeOH(1:1, 2mL/mmol)および及び3Å分子篩中の、アシル化されたピペリドン(ステップ1で調製)および適切なシクロアルキルアミンの等モル混合物にシアノホウ化水素ナトリウム(2当量)を添加し、混合物を室温で一晩を撹拌して粗製の二級アミンを得、これをセライトを通して濾過し、真空下で濃縮し、エーテル中に再溶解／件濁させ、1h撹拌し、デカントする。この添加中およびの４回繰り返し、合体したエーテル-相を真空下で濃縮し、所望のN-アシル化シクロアルキルピペリジン-4-イルアミンを得た。
一般手順(J) アルキル/アリールスルホンの合成：
ジアルキル-チアゾリル尿素のアリール/アルキル-スルファニル誘導体(0.5mmol)をCH2Cl2(6mL)中に混合させ、０℃にまで氷浴中で冷却した。この溶液にCH2Cl2(5mL)中のペロキシ酢酸(10mmol)を添加した。混合物を4h０℃で撹拌し、CH2Cl2(50mL)で希釈した。有機層をNaHCO3飽和溶液(2×30mL)、水(3×30mL)、塩水(1×30mL)で洗浄し、乾燥させ(無水Na2SO4)、真空下で濃縮しまたは。粗製の混合物を、CH2Cl2次いでCH2Cl2中の5〜20％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィにより精製し、対応するスルホンを得た。
一般手順(K) 合成アミド
THF(5mL)中の2-(3,3-ジシクロアルキルウレイド)-チアゾール-4-カルボン酸 または2-(3,3-ジシクロアルキルウレイド)-チアゾール-5-カルボン酸(0.60mmol)、DIEA(0.25mL, 1.50mmol)及びTFFH(270mg, 0.6mmol)の溶液を30分撹拌した。この混合物にアミンまたはアミノ酸-エステル(0.6mmol)を添加し、反応混合物を12h室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、CH2Cl2 および酢酸エチル(4:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィにより精製し、対応するアミドを得た。
一般手順(L) 合成アルキル／アリール-チアゾリル尿素
DCM(5mL)中の1,1-ジシクロアルキル-3-(4-ヒドロキシメチル-チアゾール-2-イル)尿素(1mmol)の溶液に、PBr3(1.2mmol)を０℃で添加し、2h撹拌した。混合物を氷水で徐々にクエンチングし、DCMで抽出した(3×20mL)。有機層を水(2×20mL)、塩水(1×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、1,1-ジシクロアルキル-3-(4-ブロモメチル-チアゾール-2-イル)尿素を得た。この粗製の臭化物をそのまま次のステップで用いた。
DMF(5mL)中のアリールチオール(2mmol)及びtert-ブトキシドカリウム(2mmol)の混合物を15分撹拌した。この溶液に1,1-ジシクロアルキル-3-(4-ブロモメチル-チアゾール-2-イル)尿素(1mmol)を添加し、80℃で3h加熱した。混合物を水(20mL)中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3×25mL)。有機層を水(2×30mL)、塩水(1×30mL)で洗浄し、乾燥させ(無水Na2SO4)、真空下で濃縮して、アリール／アルキル-チアゾリル尿素を含んだ残渣を得た。粗成物をカラムクロマトグラフィ(シリカ, CH2Cl2 次いで CH2Cl2中の5-20％酢酸エチルおよびCH2Cl2中の2％MeOH)により精製し、所望の尿素を得た。
一般手順(M) Boc-基を除去してアミン塩酸塩を形成
Boc-保護されたアミン(0.5mmol)に、ジオキサン中のHClの4M 溶液(2mL)を添加した。混合物を30分撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を無水エーテルで洗浄し、濃縮してアミン塩酸塩をほぼ定量的収率で得た。
一般手順(N) アミンのアシル化
DCM中のアミン／アミン塩酸塩(0.5mmol)の溶液を０℃にまで冷却した。この溶液に、塩化アシル(0.6mmol)続いてDIEA(1.5mmol)を添加した。混合物を2h撹拌し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカ, CH2Cl2、次いで CH2Cl2中の5-20％酢酸エチル、およびCH2Cl2中の2％MeOH)により精製し、所望の生成物を得た。
一般手順(P) 還元的アミノ化
CH2Cl2(2mL)中の1,1-ジアルキル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)尿素(0.30mmol)及び乾燥粉末分子篩の混合物に、適切なアキル-アミノ塩酸塩(0.36mmol)を添加した。混合物を20分撹拌した。これにトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(0.39mmol)を添加し、反応物を６〜12時間周囲温度で撹拌した。反応物を、Na2HCO3飽和水溶液(10mL)を用いてクエンチングし、CH2Cl2(10mL)を用いて１回、および酢酸エチル(10mL)を用いて１回抽出した。合体した有機抽出物をMgSO4上で乾燥させた。粗製の油状物になるまで濃縮したのち、所望のチアゾール尿素をカラムクロマトグラフィ(CH2Cl2中のシリカゲルおよび5％酢酸エチル、次いでCH2Cl2 中の1％MeOH および10％酢酸エチルに続き、CH2Cl2中に2％MeOHおよび10％酢酸エチル)により精製し、生成物を14〜65％収率で得た。
一般手順(Q) スルホンアミドの調製
アミン塩酸塩(0.20mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(DIEA, 0.40mmol)をCH2Cl2(3mL)中で合体させ、周囲温度で撹拌した。所望の塩化スルホニル(0.30mmol)を添加し、反応物を完全に撹拌した(15-45分)。揮発成分を減圧により除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ(CH2Cl2中にシリカゲルおよび5％酢酸エチル, 次いでCH2Cl2中に1％MeOHおよび10％酢酸エチル)により精製し、生成物を44〜87％収率で得た。
例１ 1,1-ジシクロへキシル-3-チアゾール-2-イル尿素
Figure 0005415477
ジクロロメタン中のアミノチアゾール(50mg, 0.5mmol)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(81mg, 0.5mmol)を添加し、溶液を2h室温で撹拌した。次いでジシクロへキシルアミン(1eq)を添加し、反応物を一晩室温で撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル(8mL)で希釈し、10％硫酸水素ナトリウム(3mL)、水(3mL)を連続的に用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をHPLC(Gilson 1, X-terraカラム；0-100％CH3CN/H2O/0,1％TFA；15分；流速50mL/分)により精製して、標題生成物を得る(52mg)。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.28-7.35(1H, m), 6.91-6.98(1H, m), 3.35-3.60(2H, m), 1.01-2.11(20H, m)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝308(M+1)；Rt＝4.07分。
例２ 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1,1-ジシクロへキシル尿素
Figure 0005415477
5-クロロ-2-アミノチアゾール及びジシクロへキシルアミンを用いて、一般手順（A)に記載の通りに調製。
1H NMR(CDCl3)：δ8.20(1H, bs), 7.15(1H, s), 3.30-3.50(2H, m), 0.80-2.00(20H, m)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝342.1(M+)；Rt＝5.41分。
例３ 1,1-ジシクロへキシル-3-(4-メチル-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
4-メチル-2-アミノチアゾール及びジシクロへキシルアミンを用いて、一般手順（A)に記載の通りに調製。
1H NMR(CDCl3)：δ8.10(1H, bs), 6.40(1H, s), 3.35-3.55(2H, m), 1.60-1.96(14H, m), 1.05-1.50(6H, m)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝322.2(M+1)；Rt＝4.42分。
例４ 1,1-ジシクロへキシル-3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
5-メチル-2-アミノチアゾール及びジシクロへキシルアミンを用いて、一般手順（A)に記載の通りに調製。1H NMR(CDCl3)：δ7.93(1H, bs), 6.92(1H, s), 3.39-3.51(2H, m), 1.58-1.92(14H, m), 1.05-1.45(6H, m)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝322(M+1)；Rt＝4.22分。
例５ 1,1-ジシクロへキシル-3-(5-メチル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
5-メチル-2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール及びジシクロへキシルアミンを用いて、一般手順（A)に記載の通りに調製。
1H NMR(CDCl3)：δ8.31(1H, bs), 3.35-3.55(2H, m), 2.63(3H, s), 1.55-1.95(14H, m), 1.09-1.45(6H, m)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝323.2(M+1)；Rt＝4.46分。
例６ 2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル
Figure 0005415477
4-メチル-5-カルボキシエチル-2-アミノチアゾール及びジシクロへキシルアミンを用いて、一般手順（A)に記載の通りに調製。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.05(1H, bs), 4.25(2H, q), 3.31-3.49(2H, m), 2.55(3H, s), 1.55-1.95(14H, m), 1.11-1.45(9H, m)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝394.2(M+)；Rt＝5.61分。
例７ 1-(4-メチル-シクロへキシル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-3-チアゾール-2-イル尿素
Figure 0005415477
アミノチアゾール及び(4-メチル-シクロへキシル)-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝324(M+1)；Rt＝3.36分。
例８ 1-(4-tert-ブチル-シクロへキシル)-3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロペンチル尿素
Figure 0005415477
5-クロロ-2-アミノチアゾール及び(4-tert-ブチル-シクロへキシル)-シクロペンチル-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝384(M+)；Rt＝6.28分。
例９ 1-シクロペンチル-1-(4-イソプロピル-シクロへキシル)-3-チアゾール-2-イル尿素
Figure 0005415477
アミノチアゾール及び(4-イソプロピル-シクロへキシル)-シクロペンチル-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝336(M+)；Rt＝4.97分。
例10 1-ビシクロ[2.2.1]hept-2-イル-3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロペンチル尿素
Figure 0005415477
5-クロロ-2-アミノチアゾール及びビシクロ[2.2.1]hept-2-イル-シクロペンチル-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝340(M+)；Rt＝5.48分。
例11 1-(3,5-ジメチル-シクロへキシル)-1-(4-メチル-シクロへキシル)-3-チアゾール-2-イル尿素
Figure 0005415477
アミノチアゾール及び(3,5-ジメチル-シクロへキシル)-(4-メチル-シクロへキシル)-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝350(M+)；Rt＝5.13分。
例12 4-(1-シクロペンチル-3-チアゾール-2-イル-ウレイド)-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
Figure 0005415477
アミノチアゾール及び4-シクロペンチルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝366(M+1)；Rt＝3.84分。
例13 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(4-メチル-シクロへキシル)-1-(4-トリフルオロメチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
5-クロロ-2-アミノチアゾール及び(4-メチル-シクロへキシル)-(4-トリフルオロメチル-シクロへキシル)-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝424(M+1)；Rt＝5.41分。
例14 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(4-メチル-シクロへキシル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)尿素
Figure 0005415477
5-クロロ-2-アミノチアゾール及び(4-メチル-シクロへキシル)-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝358(M+)；Rt＝4.64分。
例15 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(4-メチル-シクロへキシル)-1-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)尿素
Figure 0005415477
5-クロロ-2-アミノチアゾール及び(4-メチル-シクロへキシル)-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝374(M+)；Rt＝4.91分。
例16 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]dec-8-イル)-1-(4-メチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
5-クロロ-2-アミノチアゾール及び(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]dec-8-イル)-(4-メチル-シクロへキシル)-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝414(M+)；Rt＝4.70分。
例17 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1,1-bis-(4-メチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
5-クロロ-2-アミノチアゾール及びbis-(4-メチル-シクロへキシル)-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝370(M+)；Rt＝5.78分。
例18 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロペンチル-1-(4-メチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
5-クロロ-2-アミノチアゾール及びシクロペンチル-(4-メチル-シクロへキシル)-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝342(M+1)；Rt＝5.59分。
例19 1-(4-メチル-シクロへキシル)-3-チアゾール-2-イル-1-(4-トリフルオロメチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
5-クロロ-2-アミノチアゾール及び(4-メチル-シクロへキシル)-(4-トリフルオロメチル-シクロへキシル)-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝390(M+1)；Rt＝4.67分。
例20 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1,1-ジシクロペンチル尿素
Figure 0005415477
5-クロロ-2-アミノチアゾール及びジシクロペンチルアミンを用いて、一般手順（A)に記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝314(M+)；Rt＝5.03分。
例21 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロペンチル-1-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)尿素
Figure 0005415477
5-クロロ-2-アミノチアゾール及びシクロペンチル-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝346(M+1)；Rt＝4.82分。
例22 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロペンチル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)尿素
Figure 0005415477
5-クロロ-2-アミノチアゾール及びシクロペンチル-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝330(M+)；Rt＝4.09分。
例23 1,1-bis-(4-メチル-シクロへキシル)-3-チアゾール-2-イル尿素
Figure 0005415477
アミノチアゾール及びbis-(4-メチル-シクロへキシル)-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝336(M+1)；Rt＝4.88分。
例24 4-[3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
Figure 0005415477
5-クロロ-2-アミノチアゾール及び4-(4-メチル-シクロへキシルアミノ)-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝429(M+1)；Rt＝5.21分。
例25 1-(4-tert-ブチル-シクロへキシル)-1-(4-メチル-シクロへキシル)-3-チアゾール-2-イル尿素
Figure 0005415477
5-クロロ-2-アミノチアゾール及び(4-tert-ブチル-シクロへキシル)-(4-メチル-シクロへキシル)-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝378(M+1)；Rt＝5.84分。
例26 4-[3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロペンチル-ウレイド]-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
Figure 0005415477
5-クロロ-2-アミノチアゾール及び4-シクロペンチルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝400(M+)；Rt＝5.08分。
例27 1-(4-イソプロピル-シクロへキシル)-1-(4-メチル-シクロへキシル)-3-チアゾール-2-イル尿素
Figure 0005415477
アミノチアゾール及び(4-イソプロピル-シクロへキシル)-(4-メチル-シクロへキシル)-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝364(M+1)；Rt＝5.52分。
例28 1-ビシクロ[2.2.1]hept-2-イル-3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(4-メチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
5-クロロ-2-アミノチアゾール及びビシクロ[2.2.1]hept-2-イル-(4-メチル-シクロへキシル)-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝368(M+)；Rt＝5.95分。
例29 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(4-イソプロピル-シクロへキシル)-1-(4-メチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
5-クロロ-2-アミノチアゾール及び(4-イソプロピル-シクロへキシル)-(4-メチル-シクロへキシル)-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝399(M+1)；Rt＝6.19分。
例30 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロペンチル-1-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]dec-8-イル)尿素
Figure 0005415477
5-クロロ-2-アミノチアゾール及びシクロペンチル-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]dec-8-イル)-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝386(M+)；Rt＝4.55分。
例31 1-シクロペンチル-1-(4-メチル-シクロへキシル)-3-チアゾール-2-イル尿素
Figure 0005415477
アミノチアゾール及びシクロペンチル-(4-メチル-シクロへキシル)-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝308(M+1)；Rt＝4.25分。
例32 1-(4-メチル-シクロへキシル)-1-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)-3-チアゾール-2-イル尿素
Figure 0005415477
アミノチアゾール及び(4-メチル-シクロへキシル)-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝340(M+1)；Rt＝4.04分。
例33 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(3,5-ジメチル-シクロへキシル)-1-(4-メチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
5-クロロ-2-アミノチアゾール及び(3,5-ジメチル-シクロへキシル)-(4-メチル-シクロへキシル)-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝385(M+1)；Rt＝6.00分。
例34 4-[1-(4-メチル-シクロへキシル)-3-チアゾール-2-イル-ウレイド]-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
Figure 0005415477
アミノチアゾール及び4-(4-メチル-シクロへキシルアミノ)-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝394(M+1)；Rt＝4.43分。
例35 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロペンチル-1-(3,5-ジメチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
5-クロロ-2-アミノチアゾール及び(3,5-ジメチル-シクロへキシル)-(4-メチル-シクロペンチル)-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝356(M+1)；Rt＝5.86分。
例36 1-(4-tert-ブチル-シクロへキシル)-3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(4-メチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
5-クロロ-2-アミノチアゾール及び(4-tert-ブチル-シクロへキシル)-(4-メチル-シクロへキシル)-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝412(M+1)；Rt＝6.44分。
例37 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロペンチル-1-(4-イソプロピル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
5-クロロ-2-アミノチアゾール及び(4-tert-ブチル-シクロへキシル)-シクロペンチル-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝370(M+1)；Rt＝6.20分。
例38 1-(4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)尿素
Figure 0005415477
5-メチル-2-アミノチアゾール及び(4-メチル-シクロへキシル)-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝338(M+1)；Rt＝3.50分。
例39 1-(4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-1-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)尿素
Figure 0005415477
5-メチル-2-アミノチアゾール及び(4-メチル-シクロへキシル)-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝354(M+1)；Rt＝4.15分。
例40 1-(4-tert-ブチル-シクロへキシル)-1-(4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
5-メチル-2-アミノチアゾール及び(4-tert-ブチル-シクロへキシル)-(4-メチル-シクロへキシル)-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝392(M+1)；Rt＝5.81分。
例41 4-[1-(4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-ウレイド]-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
Figure 0005415477
5-メチル-2-アミノチアゾール及び4-(4-メチル-シクロへキシルアミノ)-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝408(M+1)；Rt＝4.44分。
例42 1-(2,3-ジオキサ-スピロ[4.5]dec-8-イル)-1-(4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
5-メチル-2-アミノチアゾール及び(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]dec-8-イル)-(4-メチル-シクロへキシル)-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝3.94(M+1)；Rt＝3.88分。
例43 1-(4-イソプロピル-シクロへキシル)-1-(4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
5-メチル-2-アミノチアゾール及び(4-tert-ブチル-シクロへキシル)-(4-メチル-シクロへキシル)-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝378(M+1)；Rt＝5.57分。
例44 1-(4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-1-(4-トリフルオロメチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
5-メチル-2-アミノチアゾール及び(4-メチル-シクロへキシル)-(4-トリフルオロメチル-シクロへキシル)-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝404(M+1)；Rt＝4.81分。
例45 1,1-bis-(4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
5-メチル-2-アミノチアゾール及びbis-(4-メチル-シクロへキシル)-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝350(M+1)；Rt＝4.89分。
例46 [5-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル]-酢酸エチルエステル
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及び2-アミノ[1,3,4]チアジアゾール-2-イル]-5-酢酸エチルエステルを用いて、一般手順（A)に記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝395(M+1)；Rt＝4.37分。
例47 2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及び2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(Tet. Lett. 2001, 8911に記載の通りに調製)を用いて、一般手順（A)に記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝435(M+1)；Rt＝4.81分。
例48 1,1-ジシクロへキシル-3-(3-メチル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)尿素
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及び3-メチル-5-アミノ-[1,2,4]チアジアゾールを用いて、一般手順（A)に記載の通りに調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝323(M+1)；Rt＝4.24分。
例49 3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1,1-ジシクロへキシル尿素
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及び2-アミノ-5-ブロモチアゾールを用いて一般手順(C)に記載の通りに調製。1H NMR(CDCl3)：δ0.80-2.00(m, 20H), 3.38(m, 2H), 7.23(s, 1H), 8.18(br, 1H)；HPLC-MS m/z＝387(M+1)。
例50 2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-カルボン酸 メチルエステル
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及び2-アミノ-チアゾール-5-カルボン酸 メチルエステルを用いて一般手順(C)に記載の通りに調製。1H NMR(CDCl3)：δ1.02-1.90(m, 20H), 3.41(m, 2H), 3.84(s, 3H), 8.02(s, 1H), 8.08(br, 1H)；HPLC-MS：m/z＝366(M+1)。
例51 2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-カルボン酸
Figure 0005415477
2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-カルボン酸 メチルエステルから、一般手順(F)に記載の通りに調製。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.02-1.87(m, 20H), 3.42(m, 2H), 7.92(s, 1H), 11.02(br, 1H)；HPLC-MS：m/z＝352(M+1)。
例52 1,1-ジシクロへキシル-3-(5-メチルスルファニル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及び2-アミノ-5-メチルスルファニル-1,3,4-チアジアゾールを用いて一般手順(C)に記載の通りに調製。1H NMR(CDCl3)：δ1.12-1.32(m, 6H), 1.61-1.88(m, 14H), 2.66(s, 3H), 3.39(m, 2H), 9.02(br, 1H)；HPLC-MS：m/z＝355(M+1)。
例53 1,1-ジシクロへキシル-3-(5-メタンスルホニル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-メタンスルファニル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル)尿素(0.5mmol)をCH2Cl2(6mL)中に混合し、０℃にまで氷浴中で冷却した。この溶液にCH2Cl2(5mL)中の過酢酸(10mmol)を添加した。混合物を4h０℃で撹拌し、CH2Cl2(50mL)で希釈した。有機層をNaHCO3飽和溶液(2×30mL)、水(3×30mL)、塩水(1×30mL)で洗浄し、乾燥させ(無水Na2SO4)、真空下で濃縮した。粗製の混合物を、CH2Cl2 続いてCH2Cl2中の5〜20％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィにより精製し、1,1-ジシクロへキシル-3-(5-メタンスルホニル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル)尿素(155mg)を得た。1H NMR(CDCl3)：δ1.17-1.35(m, 6H), 1.64-1.85(m, 14H), 3.32(s, 3H), 3.41(m, 2H), 9.33(br, 1H)；HPLC-MS：m/z＝387(M+1)。
例54 [2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-酢酸 メチルエステル
Figure 0005415477
3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1,1-ジシクロへキシル尿素及びチオグリコール酸メチルを用いて一般手順(D)に記載の通りに調製。1H NMR(CDCl3)：δ1.14-1.36(m, 6H), 1.60-1.86(m, 14H), 3.42(m, 4H), 3.71 s, 3H), 7.40(s, 1H), 7.86(br, 1H)；HPLC-MS：m/z＝412(M+1)。
例55 [2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-酢酸
Figure 0005415477
[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-酢酸 メチルエステルから、一般手順(F)に記載の通りに調製。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.12-1.96(m, 20H), 3.38(m, 2H), 3.45 s, 2H), 7.34(s, 1H), 11.6(br, 1H)；HPLC-MS：m/z＝398(M+1)。
例56 1,1-ジシクロへキシル-3-[5-(ピリジン-2-イル スルファニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1,1-ジシクロへキシル尿素及び2-メルカプトピリジンを用いて、一般手順(E)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝417(M+1)。
例57 2-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル
Figure 0005415477
3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1,1-ジシクロへキシル尿素及びエチル-2-メルカプト-1H-イミダゾール-4-カルボン酸塩を用いて、一般手順(E)に記載の通りに調製。1H NMR(CDCl3)：δ1.09(t, 3 H), 1.23-1.33(m, 6H), 1.60-1.82(m, 14H), 3.34(m, 4H), 4.29(q, 2H), 7.50(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.89 (br, 1H), 7.94(br, 1H)；HPLC-MS：m/z＝478(M+1)。
例58 2-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
Figure 0005415477
2-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステルから、一般手順(F)に記載の通りに調製。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.04-1.96(m, 20H), 3.40(m, 2H), 7.56(s, 2H), 7.79(br, 1H), 11.2(br, 1H)；HPLC-MS：m/z＝450(M+1)。
例59 2-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル
Figure 0005415477
3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1,1-ジシクロへキシル尿素及びエチル-2-メルカプト-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸塩を用いて、一般手順(E)に記載の通りに調製。1H NMR(CDCl3)：δ1.16(t, 3H), 1.29-1.34(m, 6H), 1.68-1.84(m, 14H), 3.38(m, 4H), 3.97(s, 3H), 4.29(q, 2H), 7.55(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.93 (br, 1H)；HPLC-MS：m/z＝492(M+1)。
例60 2-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸
Figure 0005415477
2-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステルから、一般手順(F)に記載の通りに調製。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.17-1.89(m, 20H), 3.38(m, 2H), 3.88(s, 3H), 7.57(s, 1H), 7.61(s, 1H)；HPLC-MS：m/z＝464(M+1)。
例61 1,1-ジシクロへキシル-3-[5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1,1-ジシクロへキシル尿素及び2-メルカプト-1-メチル-1H-イミダゾールを用いて、一般手順(E)に記載の通りに調製。1H NMR(CDCl3)：δ1.09-1.31(m, 6H), 1.64-1.80(m, 14H), 3.35(m, 4H), 3.73(s, 3H), 6.88(d, 1H), 6.99(d, 1H), 7.47(s, 1H), 8.14(br, 1H)；HPLC-MS：m/z＝420(M+1)。
例62 1,1-ジシクロへキシル-3-ピラジン-2-イル尿素
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及び2-アミノピラジンを用いて一般手順(C)に記載の通りに調製。1H NMR(CDCl3)：δ1.15-1.36(m, 6H), 1.65-1.86(m, 14H), 3.49(m, 2H),.6.99(br, 1H), 8.12(d, 1H), 8.19(d, 1H), 9.33(s, 1H)；HPLC-MS：m/z＝303(M+1)。
例63 2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及びエチル-2-アミノ-4-チアゾールカルボン酸塩を用いて一般手順(C)に記載の通りに調製。1H NMR(CDCl3)：δ8.12(1H, s), 4.21(3H, q), 3.30-3.45(2H, m), 1.25-1.90(23H, m)；HPLC-MS：m/z＝380(M+1)。
例64 2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-4-カルボン酸
Figure 0005415477
2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルから、一般手順(F)に記載の通りに調製。1H NMR(CDCl3)：δ11.41(1H, s), 7.92(1H, s), 3.95(2H, m), 1.15-1.90(20H, m)；HPLC-MS：m/z＝352(M+1)。
酢酸 2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-4-イルメチルエステル
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及び酢酸-2-アミノチアゾール-4-イル メチルエステルを用いて一般手順(C)に記載の通りに調製。1H NMR(CDCl3)：δ7.95(1H, s), 6.81(1H, s), 5.05(2H, s), 3.40(2H, m), 2.12(3H,s), 1.15-1.90(20H, m)；HPLC-MS：m/z＝380(M+1)。
1,1-ジシクロへキシル-3-(4-ヒドロキシメチル-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
酢酸-2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-4-イル・メチルエステル(2.4g, 6.3mmol)を、メタノール/水中の炭酸カリウム(0.9g, 6.5mmol)の溶液とともに室温で4時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し(3×50mL)、合体した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して1,1-ジシクロへキシル-3-(4-ヒドロキシメチル-チアゾール-2-イル)尿素(2.0g)を得た。1H NMR(CDCl3)：δ8.95(1H, s), 6.63(1H, s), 4.60(2H, s), 3.46(2H, m), 1.15-1.90(20H, m)；HPLC-MS：m/z＝338(M+1)。
例67 {2-[ジシクロへキシルウレイド]-5-イミダゾール-1-イル-チアゾール-4-イル}-酢酸エチル
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及び5-クロロ-(2-アミノ-4-チアゾリル)酢酸エチルエステル(2-アミノチアゾール-4-酢酸エチルエステルを、酢酸中のN-クロロスクシンアミドを用い、室温で3h塩素処理することにより調製)を用いて、一般手順（A)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝460(M+1)。
例68 {5-クロロ-2-[3-ジシクロへキシルウレイド]-チアゾール-4-イル}-酢酸エチル
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及び5-クロロ-(2-アミノ-4-チアゾリル)酢酸エチルエステル(2-アミノチアゾール-4-酢酸エチルエステルを、酢酸中のN-クロロスクシンアミドを用いて、室温で3h塩素処理することにより調製)を用いて、一般手順（A)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝428(M+1)。
例69 1,1-ジシクロへキシル-3-(4,5-ジメチル-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及び3,4-ジメチル-2-アミノチアゾールを用いて、一般手順（A)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝336(M+1)。
例70 1,1-ジシクロへキシル-3-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル尿素
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及び5-アミノ-1,2,4-チアジアゾールを用いて、一般手順（A)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝309(M+1)。
例71 1,1-ジシクロへキシル-3-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及び2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾールを用いて、一般手順（A)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝362(M+1)。
例72 1,1-ジシクロへキシル-3-(5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタチアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及び2-アミノ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタチアゾールを用いて、一般手順（A)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝349(M+1)。
例73 3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-1,1-ジシクロへキシル尿素
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及び2-アミノ-5-クロロピリジンを用いて、一般手順（A)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝336(M+1)。
例74 [2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-5-クロロ-チアゾール-4-イル]-酢酸
Figure 0005415477
{5-クロロ-2-[3-ジシクロへキシルウレイド]-チアゾール-4-イル}-酢酸エチルから一般手順(F)を用いて調製。HPLC-MS：m/z＝400(M+1)。
例75 1,1-ジシクロへキシル-3-(3-メトキシ-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)尿素
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及び3-メトキシ-5-アミノ-1,2,4-チアジアゾールを用いて、一般手順（A)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝339(M+1)。
例76 1,1-ジシクロへキシル-3-(3-メチルスルファニル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)尿素
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及び3-チオメトキシ-5-アミノ-1,2,4-チアジアゾールを用いて、一般手順（A)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝355(M+1)。
例77(一般手順A) [5-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル]-酢酸
Figure 0005415477
[5-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル]-酢酸エチルエステルから一般手順(F)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝367(M+1)。
例78 1-シクロヘキシル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-3-チアゾール-2-イル尿素
Figure 0005415477
アミノチアゾール及びシクロへキシル-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝310(M+1)。
例79 1-シクロヘキシル-1-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)-3-チアゾール-2-イル尿素
Figure 0005415477
アミノチアゾール及びシクロへキシル-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝326(M+1)。
例80 4-(1-シクロヘキシル-3-チアゾール-2-イル-ウレイド)-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
Figure 0005415477
アミノチアゾール及び4-シクロへキシルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝380(M+1)。
例81 3-[4-(1-シクロヘキシル-3-チアゾール-2-イル-ウレイド)-シクロへキシル]-プロピオン酸エチルエステル
Figure 0005415477
アミノチアゾール及び3-(4-シクロへキシルアミノ-シクロへキシル)-プロピオン酸エチルエステルを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝408(M+1)。
例82 1-シクロヘキシル-1-(4-オキソ-シクロへキシル)-3-チアゾール-2-イル尿素
Figure 0005415477
アミノチアゾール及び4-シクロへキシルアミノ-シクロヘキサノンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝322(M+1)。
例83 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)尿素
Figure 0005415477
5-クロロ-2-アミノチアゾール及びシクロへキシル-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝344(M+1)。
例84 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)尿素
Figure 0005415477
5-クロロ-2-アミノチアゾール及びシクロへキシル-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝360(M+1)。
例85 4-[3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-ウレイド]-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
Figure 0005415477
5-クロロ-2-アミノチアゾール及び4-シクロへキシルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝414(M+1)。
例86 3-{4-[3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-ウレイド]-シクロへキシル}-プロピオン酸エチルエステル
Figure 0005415477
5-クロロ-2-アミノチアゾール及び3-(4-シクロへキシルアミノ-シクロへキシル)-プロピオン酸エチルエステルを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝442(M+1)。
例87 2-[3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-ウレイド]-シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル
Figure 0005415477
5-クロロ-2-アミノチアゾール及び2-シクロへキシルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝400(M+1)。
例88 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-(4-オキソ-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
5-クロロ-2-アミノチアゾール及び4-シクロへキシルアミノ-シクロヘキサノンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝356(M+1)。
例89 1-シクロヘキシル-3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)尿素
Figure 0005415477
5-メチル-2-アミノチアゾール及びシクロへキシル-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝324(M+1)。
例90 1-シクロヘキシル-3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-1-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)尿素
Figure 0005415477
5-メチル-2-アミノチアゾール及びシクロへキシル-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)-アミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝340(M+1)。
例91 4-[1-シクロヘキシル-3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-ウレイド]-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
Figure 0005415477
5-メチル-2-アミノチアゾール及び4-シクロへキシルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝394(M+1)。
例92 3-{4-[1-シクロヘキシル-3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-ウレイド]-シクロへキシル}-プロピオン酸エチルエステル
Figure 0005415477
5-メチル-2-アミノチアゾール及び3-(4-シクロへキシルアミノ-シクロへキシル)-プロピオン酸エチルエステルを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝422(M+1)。
例93(一般手順A及びB) 1-シクロヘキシル-3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-1-(4-オキソ-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
5-メチル-2-アミノチアゾール及び4-シクロへキシルアミノ-シクロヘキサノンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝336(M+1)。
例94 1-シクロヘキシル-1-ピペリジン-1-イル-3-チアゾール-2-イル尿素
Figure 0005415477
ピペリジン-1-イル-アミン(0.25g, 2.5mmol)及びシクロヘキサノン(0.25g, 2.5mmol)をMeOH(5mL)及び酢酸((0.25mL)中に混合させた。約2/3のNaCNBH3(0.46g, 7.49mmol)を添加し、反応混合物を1h撹拌した後、残りの1/3を導入した。反応混合物を16h撹拌した後、揮発成分を真空下で除去した。残渣を、EtOAc(50mL)および炭酸ナトリウム半飽和物(50mL)の間で分配させた。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を1,2-ジクロロエタン(5mL)中に混合させた(溶液1)。
他のフラスコに1,2-ジクロロエタン(10mL)中の2-アミノチアゾール(0.25g, 2.5mmol)を充填し、CDI(0.40g, 2.5mmol)を添加した。混合物を1h撹拌した後、上記溶液１を添加した。反応混合物を16h撹拌したのち、溶媒を真空下で除去した。生成物をEtOAc(50mL)およびHCl(1N, 50mL)の間で分配し、有機相を塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、520mgの1-シクロヘキシル-1-ピペリジン-1-イル-3-チアゾール-2-イル尿素を得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 9.85(s, 1H), 7.35(d, 1H), 6.83(d, 1H), 3.30-3.15(m, 1H), 2.90-2.85(m, 2H), 2.75-2.65(m, 2H), 2.45-2.35(m, 2H), 1.90-1.60(m, 12H), 1.35-1.10(m, 5H)。HPLC-MS(方法A)：m/z＝309(M+1)；Rt＝3.91分。
例95 1-シクロヘキシル-1-ピロリジン-1-イル-3-チアゾール-2-イル尿素
Figure 0005415477
ピロリジン-1-イル-アミン及びシクロヘキサノンを用いた例94の手順。HPLC-MS(方法A)：m/z＝295(M+1)；Rt＝3.60分。
例96 [2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-5-メチル-チアゾール-4-イル]-酢酸エチルエステル
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及び5-メチル-(2-アミノ-4-チアゾリル)酢酸エチルエステルを用いて、一般手順（A)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝409(M+1)。
例97 [2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-5-エチル-チアゾール-4-イル]-酢酸エチルエステル
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及び5-エチル-(2-アミノ-4-チアゾリル)酢酸エチルエステルを用いて、一般手順（A)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝422(M+1)。
例98(一般手順A) [2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-5-メチル-チアゾール-4-イル]-酢酸
Figure 0005415477
[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-5-メチル-チアゾール-4-イル]-酢酸エチルエステルを用いて、一般手順(F)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝380(M+1)。
例99 4-[3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
Figure 0005415477
5-クロロ-2-アミノチアゾール及び4-(4-メチル-シクロへキシルアミノ)-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝428(M+1)。
例100(一般手順A) 1,1-ジシクロへキシル-3-(5-シクロプロピル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及び2-アミノ-5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾールを用いて、一般手順（A)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝349(M+1)。
例101(一般手順A) 1,1-ジシクロへキシル-3-(5-エチルスルファニル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及び2-アミノ-5-エチルチオ-1,3,4-チアジアゾールを用いて、一般手順（A)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝369(M+1)。
例102(一般手順A) 1,1-ジシクロへキシル-3-(5-トリフルオロメチル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及び2-アミノ-5-トリフルオロメチル-1,3,4-チアジアゾールを用いて、一般手順（A)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝377(M+1)。
例103 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-ピペリジン-1-イル尿素
Figure 0005415477
例94と同様の手順により調製した1-シクロヘキシル-1-ピペリジン-1-イル-3-チアゾール-2-イル尿素(50mg, 0.16mmol)をDCM(1mL)中に混合し、NCS(26mg, 0.19mmol)を添加した。反応混合物を3日撹拌した後、DCM(20mL) および水(20mL)を添加した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空下で除去した。MeCN(1mL) を添加したところ、生成物が沈殿した。生成物を濾過除去し、乾燥させた。収率：20mg。HPLC-MS(方法A)：m/z＝344(M+1)；Rt＝5.35分。
例104 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-モルホリン-4-イル尿素
Figure 0005415477
モルホリン-4-イル-アミン及びシクロヘキサノンを用いて、例94と同様に調製。HPLC-MS(方法A)：m/z＝346(M+1)；Rt＝4.32分
例105 [2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-5-エチル-チアゾール-4-イル]-酢酸
Figure 0005415477
例97から一般手順(F)を用いて調製。HPLC-MS：m/z＝394(M+1)。
例106 [5-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル]-酢酸エチルエステル
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及び2-[5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)チオ]酢酸エチルを用いて、一般手順（A)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝427(M+1)。
例107 6-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-ニコチン酸 メチルエステル
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及びメチル-6-アミノニコチン酸塩を用いて、一般手順（A)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝360(M+1)。
例108 [2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-5-(ピリミジン-2-イルスルファニル)-チアゾール-4-イル]-酢酸エチルエステル
Figure 0005415477
{5-クロロ-2-[3-ジシクロへキシルウレイド]-チアゾール-4-イル}-酢酸エチル(例68) 及び2-メルカプトピリミジンを用いて、一般手順（E)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝504(M+1)。
例109 [2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-5-フェニルスルファニル-チアゾール-4-イル]-酢酸エチルエステル
Figure 0005415477
{5-クロロ-2-[3-ジシクロへキシルウレイド]-チアゾール-4-イル}-酢酸エチル(例68)を用いて、一般手順（E)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝502(M+1)。
例110 5-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-[1,3,4]チアジアゾール-2-カルボン酸
Figure 0005415477
5-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-[1,3,4]チアジアゾール-2-カルボン酸エチルエステルを、ジシクロヘキサン及び5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール カルボン酸エチルエステルから、一般手順(A)及び(B)を用いて調製した。メタノール中の水酸化リチウムを用いたエステル加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z＝309(M+ -CO2)。
例111 [5-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル]-酢酸
Figure 0005415477
[5-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル]-酢酸エチルエステルを、一般手順(F)を用いて加水分解し、標題化合物を得た。
例112 1,1-ジシクロへキシル-3-(5-フェニル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及び2-アミノ-5-フェニル-[1,3,4]-チアジアゾールを用いて、一般手順（A)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝385(M+1)。
例113 [5-ブロモ-2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-4-イル]-酢酸エチルエステル
Figure 0005415477
[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-4-イル]-酢酸エチルエステルを、ジシクロへキシルアミン及び(2-アミノ-4-チアゾリル)酢酸エチルエステルから、一般手順(A)記載の通りに調製した。この化合物に、酢酸中に懸濁させた1.3当量のN-ブロモスクシンイミドを添加し、混合物を3h室温で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタン中に再び溶解させ、10％硫酸ナトリウム、水、重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィにより標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z＝472(M+1)。
例114 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-(テトラヒドロ-フラン-(3R)-イル)尿素
Figure 0005415477
(R)-シクロへキシル-(テトラヒドロ-フラン-3-イル)-アミン及び5-クロロ-2-アミノチアゾールを用いて、一般手順(A)及び(B)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝330(M+1)。
例115 [2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-5-(ピリミジン-2-イルスルファニル)-チアゾール-4-イル]-酢酸
Figure 0005415477
一般手順(F)を用いた[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-5-(ピリミジン-2-イルスルファニル)-チアゾール-4-イル]-酢酸エチルエステルの加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z＝476(M+1)。
例116 {2-[3-シクロペンチル-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-5-エチル-チアゾール-4-イル}-酢酸
Figure 0005415477
{2-[3-シクロペンチル-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-5-エチル-チアゾール-4-イル}-酢酸エチルエステルを、シクロペンチル-(4-メチル-シクロへキシル)-アミン及び5-エチル-2-アミノチアゾール-4-酢酸エチルエステルから、一般手順(A)及び(B)を用いて調製した。一般手順(F)を用いた加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z＝394(M+1)。
例117 {2-[3,3-bis-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-5-エチル-チアゾール-4-イル}-酢酸
Figure 0005415477
{2-[3-シクロペンチル-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-5-エチル-チアゾール-4-イル}-酢酸エチルエステルを、bis-(4-メチル-シクロへキシル)-アミン及び5-エチル-2-アミノチアゾール-4-酢酸エチルエステルから、一般手順(A)及び(B)を用いて調製した。一般手順(F)を用いた加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z＝422(M+1)。
例118 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(4-メチル-シクロへキシル)-1-(4-オキソ-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
4-(4-メチル-シクロへキシルアミノ)-シクロヘキサノン及び5-クロロ-2-アミノ チアゾールを用いて、一般手順(A)及び(B)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝370(M+1)。
例119 1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-1-シクロへキシル-3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
1-(4-シクロへキシルアミノ-ピペリジン-1-イル)-エタン及び 5-クロロ-2-アミノ チアゾールを用いて、一般手順(A)及び(B)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝365(M+1)。
例120 1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-1-シクロへキシル-3-チアゾール-2-イル尿素
Figure 0005415477
1-(4-シクロへキシルアミノ-ピペリジン-1-イル)-エタン及び 2-アミノ チアゾールを用いて、一般手順(A)及び(B)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝351(M+1)。
例121 {2-[3-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-3-シクロへキシル-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸エチルエステル
Figure 0005415477
1-(4-シクロへキシルアミノ-ピペリジン-1-イル)-エタン及び 5-アミノチアゾール-2-メルカプト酢酸エチルエステルを用いて、一般手順(A)及び(B)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝469(M+1)。
例122 1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-1-シクロへキシル-3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
1-(4-シクロへキシルアミノ-ピペリジン-1-イル)-エタン及び 5-メチル-2-アミノ チアゾールを用いて、一般手順(A)及び(B)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝365(M+1)。
例123 {2-[3-シクロヘキシル-3-(テトラヒドロ-フラン-(3R)-イル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸エチルエステル
Figure 0005415477
(R)-シクロへキシル-(テトラヒドロ-フラン-3-イル)-アミン及びエチル-2-[5-アミノチアゾール-2-イル-チオ]酢酸塩を用いて、一般手順(A)及び(B)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝414(M+1)。
例124 {5-[3-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-3-シクロへキシル-ウレイド]-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル}-酢酸エチルエステル
Figure 0005415477
1-(4-シクロへキシルアミノ-ピペリジン-1-イル)-エタン及びエチル-2-[5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル-チオ]酢酸塩を用いて、一般手順(A)及び(B)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝470(M+1)。
例125 1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-1-シクロへキシル-3-(5-シクロプロピル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
1-(4-シクロへキシルアミノ-ピペリジン-1-イル)-エタン及び 2-アミノ-5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾールを用いて、一般手順(A)及び(B)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝392(M+1)。
例126 1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-1-シクロへキシル-3-(5-トリフルオロメチル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
1-(4-シクロへキシルアミノ-ピペリジン-1-イル)-エタン及び 2-アミノ-5-トリフルオロメチル-1,3,4-チアジアゾールを用いて、一般手順(A)及び(B)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝420(M+1)。
例127 {5-[3-シクロペンチル-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル}-酢酸
Figure 0005415477
{5-[3-シクロペンチル-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル}-酢酸エチルエステルを、シクロペンチル-(4-メチル-シクロへキシル)-アミン及びエチル-2-[5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル-チオ]酢酸塩を用いて、一般手順(A)及び(B)に記載の通りに調製した。一般手順(F)を用いた加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z＝399.4(M+1)。
例128 {5-[3-シクロヘキシル-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル}-酢酸
Figure 0005415477
{5-[3-シクロヘキシル-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル}-酢酸エチルエステルを、シクロへキシル-(4-メチル-シクロへキシル)-アミン及びエチル-2-[5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル-チオ]酢酸塩を用いて一般手順(A)及び(B)に記載の通りに調製。一般手順(F)を用いた加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z＝413.5(M+1)。
例129 3-[6-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-ピリジン-3-イル]-アクリル酸エチルエステル
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及び3-(6-アミノピリジン-3-イル)-アクリル酸エチルエステルを用いて、一般手順（A)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝400.6(M+1)。
例130 {5-[3-(4-メチル-シクロへキシル)-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ウレイド]-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル}-酢酸
Figure 0005415477
{5-[3-(4-メチル-シクロへキシル)-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ウレイド]-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル}-酢酸エチルエステルを、(4-メチル-シクロへキシル)-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミン及びエチル-2-[5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル-チオ]酢酸塩を用いて、一般手順(A)及び(B)に記載の通りに調製した。一般手順(F)を用いた加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z＝415.5(M+1)。
例131 1,1-ジシクロへキシル-3-(1H-イミダゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及び2-アミノイミダゾールを用いて、一般手順（A)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝292(M+1)。
例132 {2-[3-シクロヘキシル-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-5-エチル-チアゾール-4-イル}-酢酸
Figure 0005415477
{2-[3-シクロヘキシル-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-5-エチル-チアゾール-4-イル}-酢酸エチルエステルを、シクロへキシル-(4-メチル-シクロへキシル)-アミン及び(2-アミノ-5-エチル-チアゾール-4-イル)-酢酸エチルエステルから、一般手順(A)及び(B)を用いて調製した。一般手順(F)を用いた加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z＝408.6(M+1)。
例133 {5-[3-シクロヘキシル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ウレイド]-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル}-酢酸
Figure 0005415477
{5-[3-シクロヘキシル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ウレイド]-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル}-酢酸エチルエステルを、シクロへキシル-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミン及びエチル-2-[5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル-チオ]酢酸塩から、一般手順(A)及び(B)に記載の通りに調製した。一般手順(F)を用いた加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z＝401.4(M+1)。
例134 1,1-ジシクロへキシル-3-[5-(2-ジメチルアミノ-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
DMF(12mL)中の3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1,1-ジシクロへキシル尿素(1.25g, 3.24mmol)(一般手順Cに従い調製)に2-ジメチルアミノ-エタンチオール塩酸塩(0.92g, 6.47mmol)及びNaOH(0.97mL, 9.7mmol)を添加し、反応混合物を1h撹拌した後、フラスコを冷蔵庫に移動し、2日間放置した。反応混合物を分取用HPLCで精製した。画分を回収し、揮発成分を真空下で除去した。残渣をEtOAc中に混合させ、炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。収率 152mg(11％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.35(s, 1H), 2.76(t, 2H), 2.41(t, 2H), 2.12(s, 6H), 2.0-1.0(m, 22H)。HPLC-MS：m/z＝412(M+1)。
例135 3-5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)尿素
Figure 0005415477
シクロへキシル-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)-アミン及び5-クロロ-2-アミノ チアゾールを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝379(M+1)。
例136 2-[5-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル]-N-チアゾール-2-イルアセタミド
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及び5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルスルファニル-N-チアゾール-2-イルアセタミドを用いて、一般手順（A)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝481(M+1)。
例137 1-(1-ブチリル-ピペリジン-4-イル)-3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル尿素
Figure 0005415477
4-シクロへキシルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び5-クロロ-2-アミノチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝413(M+1)。
例138 1-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イル)-3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル尿素
Figure 0005415477
4-シクロへキシルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び5-クロロ-2-アミノチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝399(M+1)。
例139 {2-[3-シクロヘキシル-3-(4-オキソ-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸エチルエステル
Figure 0005415477
4-(4-メチル-シクロへキシルアミノ)-シクロヘキサノンおよびエチル-2-[5-アミノチアゾール-2-イル-チオ]酢酸塩を用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝440(M+1)。
例140 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-(1-シクロペンタンカルボニル-ピペリジン-4-イル)尿素
Figure 0005415477
4-シクロへキシルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び5-クロロ-2-アミノチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝439(M+1)。
例141 {2-[3-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-3-シクロへキシル-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸
Figure 0005415477
{2-[3-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-3-シクロへキシル-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸エチルエステルから、一般手順(F)を用いて調製。HPLC-MS：m/z＝441(M+1)。
例142 1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-1-シクロヘプチル-3-チアゾール-2-イル尿素
Figure 0005415477
4-シクロヘプチルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び2-アミノチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝365(M+1)。
例143 1,1-ジシクロへキシル-3-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及び2-アミノ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-チアゾールを用いて、一般手順(A)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝406(M+1)。
例144 {2-[3-シクロヘキシル-3-(4-オキソ-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸
Figure 0005415477
{2-[3-シクロヘキシル-3-(4-オキソ-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸エチルエステルから、一般手順(F)を用いて調製。HPLC-MS：m/z＝412(M+1)。
例145 1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロペンチル尿素
Figure 0005415477
4-シクロペンチルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び5-クロロ-2-アミノチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝371(M+1)。
例146 1-シクロヘキシル-1-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)-3-チアゾール-2-イル尿素
Figure 0005415477
シクロへキシル-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)-アミン及び2-アミノチアゾールを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝344(M+1)。
例147 {5-[3-シクロヘキシル-3-(4-オキソ-シクロへキシル)-ウレイド]-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル}-酢酸エチルエステル
Figure 0005415477
4-シクロへキシルアミノ-シクロヘキサノン及びエチル-2-[5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル-チオ]酢酸塩を用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝441(M+1)。
例148 3-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-4-メチル-チアゾール-5-イルスルファニル]-プロピオン酸
Figure 0005415477
3-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-4-メチル-チアゾール-5-イルスルファニル]-プロピオン酸エチルエステル及び3-(2-アミノ-4-メチル-チアゾール-5-イルスルファニル)-プロピオン酸エチルエステルを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝426(M+1)。
例149 {5-[3,3-bis-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル}-酢酸
Figure 0005415477
{5-[3,3-bis-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル}-酢酸エチルエステルを、bis-(4-メチル-シクロへキシル)-アミン及びエチル-2-[5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル-チオ]酢酸塩から、一般手順(A)及び(B)に記載の通りに調製した。一般手順(F)を用いた加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z＝427(M+1)。
例150 4-[3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-ウレイド]-N-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン
Figure 0005415477
4-シクロペンチルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び5-クロロ-2-アミノチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝443(M+1)。
例151 1-(4-アミノ-シクロへキシル)-3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル尿素
Figure 0005415477
(4-シクロへキシルアミノ-シクロへキシル)-カルバミ酸tert-ブチルエステル及び5-クロロ-2-アミノチアゾールを用いて、一般手順(A),(B)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝357(M+1)。
例152 4-(1-シクロヘキシル-3-チアゾール-2-イル-ウレイド)-N-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン
Figure 0005415477
4-シクロペンチルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び2-アミノチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝409(M+1)。
例153 1-(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル尿素
Figure 0005415477
4-シクロペンチルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び5-クロロ-2-アミノチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝447(M+1)。
例154 [2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-4-メチル-チアゾール-5-イルスルファニル]-酢酸
Figure 0005415477
[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-4-メチル-チアゾール-5-イルスルファニル]-酢酸エチルエステルを、ジシクロへキシルアミン及び3-メチル-5-アミノチアゾール-2-メルカプト酢酸エチルエステルを用い、一般手順(A)に記載の通りに調製。一般手順(F)を用いた加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z＝412(M+1)。
例155 4-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)フラザン-3-カルボン酸
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及び4-アミノ-3-フラザンカルボン酸を用いて、一般手順（A)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝337(M+1)。
例156 [5-(3-シクロヘキシル-3-シクロペンチル-ウレイド)-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル]-酢酸
Figure 0005415477
[5-(3-シクロヘキシル-3-シクロペンチル-ウレイド)-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル]-酢酸エチルエステルを、シクロへキシル-シクロペンチル-アミン及びエチル-2-[5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル-チオ]酢酸塩を用いて、一般手順(A)及び(B)に記載の通りに調製。一般手順(F)を用いた加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z＝385(M+1)。
例157 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-[1-(ピリジン-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-尿素
Figure 0005415477
4-シクロへキシルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び5-クロロ-2-アミノチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝448(M+1)。
例158 1-シクロヘキシル-3-(5-シクロプロピル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル)-1-(4-オキソ-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
4-シクロへキシルアミノ-シクロヘキサノン及び2-アミノ-5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾールを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝363(M+1)。
例159 4-[5-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル]-ブチル酸
Figure 0005415477
4-[5-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル]-ブチル酸エチルエステルを、ジシクロへキシルアミン及び4-(5-アミノ-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル)-ブチル酸エチルエステルを用いて、一般手順（A)に記載の通りに調製した。一般手順(F)を用いた加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z＝427(M+1)。
例160 {5-[3-シクロヘキシル-3-(4-オキソ-シクロへキシル)-ウレイド]-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル}-酢酸
Figure 0005415477
{5-[3-シクロヘキシル-3-(4-オキソ-シクロへキシル)-ウレイド]-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル}-酢酸エチルエステルの、一般手順(F)を用いた加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z＝413(M+1)。
例161 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1-チオピラン-4-イル)尿素
Figure 0005415477
シクロへキシル-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル)-アミン及び5-クロロ-2-アミノチアゾールを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS：392(M+1)。
例162 1-シクロヘキシル-1-(4,4-ジメチル-シクロへキシル)-3-チアゾール-2-イル尿素
Figure 0005415477
シクロへキシル-(4,4-ジメチル-シクロへキシル)-アミン及び2-アミノ チアゾールを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝336(M+1)。
例163 [2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)ベンゾチアゾール-6-イル]酢酸
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及び2-アミノ-ベンズチアゾール-6-酢酸を用いて、一般手順（A)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝416(M+1)。
例164 {2-[3-シクロヘキシル-3-(テトラヒドロ-フラン-(3R)-イル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸
Figure 0005415477
{2-[3-シクロヘキシル-3-(テトラヒドロ-フラン-(3R)-イル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸エチルエステルの、一般手順(F)を用いた加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z＝386(M+1)。
例165 3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-1-(4-オキソ-シクロへキシル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)尿素
Figure 0005415477
4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-シクロヘキサノン及び2-アミノ-5-メチルチアゾールを用いて、一般手順（A)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝339(M+1)。
例166 [2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-4-イルメチルスルファニル]-酢酸
Figure 0005415477
[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-4-イルメチルスルファニル]-酢酸エチルエステルを、ジシクロへキシルアミン及び(2-アミノ-チアゾール-4-イルメチルスルファニル)-酢酸エチルエステル(4-クロロメチル-チアゾール-2-イルアミン,エチル-2-メルカプト酢酸塩及び炭酸カリウムをDMF中において1h室温で反応させることにより調製)を用いて、一般手順（A)に記載の通りに調製。一般手順(F)を用いた加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z＝412(M+1)。
例167 1-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロへキシル)-3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル尿素
Figure 0005415477
(4-シクロへキシルアミノ-シクロへキシル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及び2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝457(M+1)。
例168 1-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロへキシル)-3-(チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル尿素
Figure 0005415477
(4-シクロへキシルアミノ-シクロへキシル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及び2-アミノチアゾールを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝423(M+1)。
例169 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-[1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-4-イル]-尿素
Figure 0005415477
4-シクロへキシルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び5-クロロ-2-アミノチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝465(M+1)。
例170 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-[1-(4-メトキシ-ベンゾイル)-ピペリジン-4-イル]-尿素
Figure 0005415477
4-シクロへキシルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び5-クロロ-2-アミノチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝477(M+1)。
例171 [5-(3,3-ジシクロペンチル-ウレイド)-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル]-酢酸
Figure 0005415477
[5-(3,3-ジシクロペンチル-ウレイド)-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル]-酢酸エチルエステルを、ジシクロペンチルアミン及びエチル-2-[5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル-チオ]酢酸塩を用いて、一般手順(A)及び(B)に記載の通りに調製。一般手順(F)を用いた加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z＝371(M+1)。
例172 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-[1-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピペリジン-4-イル]-尿素
Figure 0005415477
4-シクロへキシルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び5-クロロ-2-アミノチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝477(M+1)。
例173 1,1-ジシクロへキシル-3-[4-メチル-5-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
ステップ1：4-メチル-5-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-チアゾール-2-イルアミンの合成：
塩化N-アセタミノ-5-チアゾールスルホニル(0.9g；042mmol)をDCM(15mL) TEA(0.71g；7.07mmol)中に混合させ、1-メチル ピペラジン(0.42g；4.24mmol)を撹拌しながら添加した（発熱性）。反応混合物を30分撹拌した。水(15mL)を添加し、DCMで抽出した(3x25mL)。有機相を乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて1.1gの白色結晶のN-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-チアゾール-2-イル]-アセタミドを得た。1H NMR(MeOD)：δ 9.5(br s；1H)；3.2(br t；4H)；2.55(br t；4H)；2.50(s；3H)；2.32(s；3H)；2.29(s；3H)。
ステップ２：マイクロウェーブ槽(20mL)内において、上記化合物を6N HCl/MeOH(1:1)中で加水分解した。反応物を3000@80℃で加熱し；x4 のち、完全に変換。反応混合物にDCM(10mL)を添加し、5分撹拌した。DCM相を除去した；TLCは有機相内の化合物は存在しないことを示し、第１ステップからの中性の出発物質が除去されたことを示した。次いで混合物に、塩基性pHになるまで塩基を添加した。抽出(3x25mL) DCM, MgSO4 を用いた乾燥、及び蒸発により532mgの白色の結晶の4-メチル-5-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-チアゾール-2-イルアミンを得た。HPLC-MS：m/z＝277(M+1)。
マイクロウェーブオーブン(EmrysOptimizer（登録商標）)内での調製。マイクロウェーブ槽(2.5mL)内で、4-メチル-5-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-チアゾール-2-イルアミン(0.04g；0.141mmol)、CDI(0.023g；0.141mmol)及びDMAPをジクロロエタン(1.5mL)とともに混合した。反応混合物を600秒120℃で加熱し、ジクロロエタン(0.2mL)中に溶解したジシクロへキシルアミン(0.025g；0.141mmol)を隔壁を通して添加し、反応混合物をさらに120℃で600秒間加熱した。反応混合物に水及びDCM(25mL)を添加した。水相をDCMで抽出し(3x25mL)、MgSO4 を用いて乾燥させ濾過し、真空下で蒸発させ、標題化合物(84mg)を黄色の油状物で得た。分取用HPLC による精製により3mgを得た(収率：4％)。HPLC-MS：m/z＝484(M+1)。
例174 3-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-プロピオン酸 メチルエステル
Figure 0005415477
3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1,1-ジシクロへキシル尿素及び3-メルカプトプロピオン酸 メチルエステルを用いて一般手順(D)に記載の通りに調製。1H NMR(CDCl3)：δ7.52(br, 1H), 7.34(s, 1H), 3.67(s, 3H), 3.41(m, 2H), 2.91(t, 2H), 2.61(t, 3H), 1.05-1.84(m, 20H) ppm；HPLC-MS：m/z 426(M+1)。
例175 3-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-プロピオン酸
Figure 0005415477
3-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-プロピオン酸 メチルエステルから一般手順(F) に記載の通りに調製。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.62(br, 1H), 9.86(br, 1H), 7.94(s, 1H), 3.51(t, 2H), 3.30(m, 2H), 2.58(t, 2H), 1.10-1.88(m, 20H) ppm；HPLC-MS：m/z 412(M+1)。
例176 2-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルホニル]-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル。
Figure 0005415477
2-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル(例59)から、一般手順(J)に記載の通りに調製。1H NMR(CDCl3)：δ9.23(br, 1H), 8.15(br, 1H), 7.69(s, 1H), 4.35(q, 2H), 4.27(s, 3H), 3.42(m, 2H), 1.70-1.86(m, 16 H), 1.36(t, 3H), 1.10-1.48(m, 4H) ppm；HPLC-MS：m/z 524(M+1)。
例177 2-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルホニル]-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸
Figure 0005415477
2-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルホニル]-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル(例176)から、一般手順(F)に記載の通りに調製。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.82(br, 1H), 9.42(br, 1H), 8.22(s, 1H), 7.68(s, 1H), 4.19(s, 3H), 3.42(m, 2H), 1.02-1.96(m, 20H) ppm；HPLC-MS：m/z 496(M+1)。
例178 2-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-スルホニル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル
Figure 0005415477
2-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-スルファニル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル(例57)から、一般手順(J)に記載の通りに調製。1H NMR(CDCl3)：δ9.34(br, 1H), 8.10(br, 1H), 7.79(s, 1H), 4.36(q, 2H), 3.43(m, 2H), 1.15-1.86(m, 23H) ppm；HPLC-MS：m/z 510(M+1)。
例179 2-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-スルホニル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
Figure 0005415477
2-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-スルホニル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル(例178)から、一般手順(F)に記載の通りに調製。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.34(br, 1H), 9.28(br, 1H), 8.09(s, 1H), 7.94(s, 1H), 3.33(m, 2H), 1.10-1.90(m, 20H) ppm；HPLC-MS：m/z 482(M+1)。
例180 1,1-ジシクロへキシル-3-[5-(ピリミジン-2-スルホニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-[5-(ピリミジン-2-スルファニル)-チアゾール-2-イル]-尿素から、一般手順(J)に記載の通りに調製。1H NMR(CDCl3)：δ9.18(br, 1H), 8.92(d, 2H), 8.10(s, 1H), 7.51(t, 1H), 3.45(m, 2H), 1.15-1.85(m, 20H) ppm；HPLC-MS：m/z 450(M+1)。
例181 [2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-スルホニル]-酢酸 メチルエステル
Figure 0005415477
[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-スルファニル]-酢酸 メチルエステル(例54)から、一般手順(J)に記載の通りに調製。1H NMR(CDCl3)：δ7.96(br, 1H), 7.26(s, 1H), 4.18(s, 2H), 3.77(s, 1H), 3.42(m, 2H), 1.19-1.86(m, 20H) ppm；HPLC-MS：m/z 444(M+1)。
例182 [2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-スルホニル]-酢酸
Figure 0005415477
[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-スルホニル]-酢酸 メチルエステル(例181)から一般手順(F)に記載の通りに調製。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.12(br, 1H), 8.22(br, 1H), 7.95(s, 1H), 4.46(s, 2H), 3.42(m, 2H), 1.08-1.90(m, 20 H) ppm；HPLC-MS：m/z 430(M+1)。
例183 1,1-ジシクロへキシル-3-[5-(4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-スルホニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-[5-(4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-スルファニル)-チアゾール-2-イル]-尿素から、から、一般手順(J)に記載の通りに調製。1H NMR(CDCl3)：δ8.88(br, 1H), 8.17(s, 1H), 8.11(br, 1H), 4.01(s, 3H), 3.42(m, 2H), 1.11-1.85(m, 20H) ppm；HPLC-MS：m/z 453(M+1)。
例184 1,1-ジシクロへキシル-3-[5-(ピリジン-2-スルホニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-[5-(ピリジン-2-スルファニル)-チアゾール-2-イル]-尿素(例56)から、一般手順(J)に記載の通りに調製。1H NMR(CDCl3)：δ8.86(br, 1H), 8.69(d, 1H), .8.14(d, 1H), 8.07(s, 1H), 7.91(m, 1H), 7.46(m, 1H) 3.39(m, 2H), 1.16-1.84(m, 20H) ppm；HPLC-MS：m/z 449(M+1)。
例185 2-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-ニコチン酸 メチルエステル
Figure 0005415477
3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1,1-ジシクロへキシル尿素及び2-メルカプトニコチン酸 メチルエステルを用いて、一般手順(E)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z 475(M+1)。
例186 2-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-ニコチン酸
Figure 0005415477
2-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-ニコチン酸 メチルエステル(例185)から、一般手順(F)に記載の通りに調製。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.33(br, 1H), 9.24(br, 1H), 8.51(m, 1H), 8.22(m, 1H), 7.44(s, 1H), 7.27(m, 1H), 3.48(m, 2H), 1.05-1.97(m, 20H) ppm；HPLC-MS：m/z 461(M+1)。
例187 3-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルホニル]-プロピオン酸 メチルエステル
Figure 0005415477
3-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-プロピオン酸 メチルエステルから、一般手順(J)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z 458(M+1)。
例188 3-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルホニル]-プロピオン酸
Figure 0005415477
3-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルホニル]-プロピオン酸 メチルエステル(例187)から、一般手順(F)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z 444(M+1)。
例189 3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)尿素
Figure 0005415477
シクロへキシル-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミン及び5-ブロモ-2-チアゾリル アミン。を用いて一般手順(C)に記載の通りに調製。1H NMR(CDCl3)：δ9.22(s, 1H), 7.02(s, 1H), 4.05(dd, 2H), 3.87(br, 1H), 3.48(t, 2H), 3.40(br, 1H), 1.26-2.28(m, 14H) ppm；HPLC-MS：m/z 389(M+1)。
例190 3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)尿素
Figure 0005415477
シクロへキシル-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)- アミン及び5-ブロモ-2-チアゾリル アミンを用いて一般手順(C)に記載の通りに調製。1H NMR(CDCl3)：δ8.11(s, 1H), 7.24(s, 1H), 3.57(m, 1H), 3.38(m, 1H), 2.75(m, 4H), 1.14-2.17(m, 14H) ppm；HPLC-MS：m/z 405(M+1)。
例191 3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル)尿素
Figure 0005415477
3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)尿素(例190)から、一般手順(J)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z 437(M+1)。
例192 {2-[3-シクロヘキシル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸 メチルエステル
Figure 0005415477
3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)尿素及びチオグリコール酸メチルを用いて一般手順(D)に記載の通りに調製。1H NMR(CDCl3)：δ8.26(br, 1H), 7.41(s, 1H), 4.05(dd, 2H), 3.89(br, 1H), 3.72(s, 3H), 3.44(m 2H), 3.41(s, 2H), 3.35(m, 1H), 1.15-2.19(m, 14H) ppm；HPLC-MS：m/z 414(M+1)。
例193 {2-[3-シクロヘキシル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸
Figure 0005415477
{2-[3-シクロへキシル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸 メチルエステル(例192)から、一般手順(F)に記載の通りに調製。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.44(br, 1H), 8.5(br, 1H), 7.38(s, 1H), 3.83(m, 2H), 3.67(m, 1H), 3.45(s, 2H), 3.32-3.38(m, 3H), 1.09-2.20(m, 14H) ppm；HPLC-MS：m/z 400(M+1)。
例194 {2-[3-シクロヘキシル-3-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸 メチルエステル
Figure 0005415477
3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)尿素(例190)及びチオグリコール酸メチルを用いて一般手順(D)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z 430(M+1)。
例195 {2-[3-シクロヘキシル-3-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸
Figure 0005415477
{2-[3-シクロへキシル-3-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸 メチルエステルから、一般手順(F)に記載の通りに調製。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.34(br, 1H), 11.2(br, 1H), 7.37(s, 1H), 3.45(s, 2H), 3.31(m, 2H), 2.73(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.15-2.12(m, 14H) ppm；HPLC-MS：m/z 416(M+1)。
例196 2-{2-[3-シクロヘキシル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル
Figure 0005415477
3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)尿素(例189)及びエチル-2-メルカプト-1H-イミダゾール-4-カルボン酸塩を用いて、一般手順(E)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z 480(M+1)。
例197 2-{2-[3-シクロヘキシル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
Figure 0005415477
2-{2-[3-シクロへキシル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステルから、一般手順(F)に記載の通りに調製。1H NMR(DMSO-d6)：δ13.02(br, 1H), 11.23(br, 1H), 7.86(s, 1H), 7.59(s, 1H), 3.84(m, 2H), 3.37(m, 4H), 1.21-2.40(m, 14H) ppm；HPLC-MS：m/z 452(M+1)。
例198 3-{2-[3-シクロヘキシル-3-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸 メチルエステル
Figure 0005415477
3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)尿素(例190)及び3-メルカプトプロピオン酸 メチルエステルを用いて一般手順(D)に記載の通りに調製。1H NMR(CDCl3)：δ9.40(br, 1H), 7.35(s, 1H), 3.69(s, 3H), 3.61(br, 1H), 3.41(br, 1H), 2.94(t, 2H), 2.80(t, 2H), 2.69(dd, 2H), 2.61(t, 2H), 1.18-2.20(m, 14H) ppm；HPLC-MS：m/z 444(M+1)。
例199 3-{2-[3-シクロヘキシル-3-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸
Figure 0005415477
3-{2-[3-シクロへキシル-3-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸 メチルエステル(例198)から、一般手順(F)に記載の通りに調製。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.40(br, 1H), 8.42(br, 1H), 7.35(s, 1H), 3.82(m, 2H), 2.82(t, 2H), 2.76(dd, 2H), 2.57(dd, 2H), 2.49(t, 2H), 1.20-2.23(m, 14H) ppm；HPLC-MS：m/z 430(M+1)。
例200 2-{2-[3-シクロヘキシル-3-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル
Figure 0005415477
3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)尿素(例190)及び2-メルカプト-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステルを用いて、一般手順(E)に記載の通りに調製。1H NMR(CDCl3)：δ8.20(br, 1H), 7.73(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.53(s, 1H), 4.29(q, 2H), 3.96(s, 3H), 3.58(br, 1H), 3.39(br, 1H), 2.65-2.78(m, 4H), 1.18-2.24(m, 17H) ppm；HPLC-MS：m/z 510(M+1)。
例201 2-{2-[3-シクロヘキシル-3-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸
Figure 0005415477
2-{2-[3-シクロへキシル-3-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル(例200)から、一般手順(F)に記載の通りに調製。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.24(br, 1H), 7.61(br, 1H), 7.57(s, 1H), 7.53(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.36(m, 2H), 2.72(t, 2H), 2.55(d, 2H), 1.04-1.89(m, 14H) ppm；HPLC-MS：m/z 482(M+1)。
例202 3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1-シクロペンチル-1-(4-メチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
シクロペンチル-(4-メチル-シクロへキシル)-アミン及び5-ブロモ-2-チアゾリル アミンを用いて一般手順(C)に記載の通りに調製。1H NMR(CDCl3)：δ8.50(br, 1H), 7.26(1H, s), 3.83(m, 1H), 3.48(m, 1H), 1.07-1.90(m, 17H, m), 0.82-1.05(dd, 3H) ppm；HPLC-MS：m/z 387(M+1)。
例203 3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1-(4-メチル-シクロへキシル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)尿素
Figure 0005415477
(4-メチル-シクロへキシル)-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミン及び5-ブロモ-2-チアゾリル アミンを用いて一般手順(C)に記載の通りに調製。1H NMR(CDCl3)：δ8.44(br, 1H), 7.27(1H, s), 4.02(d, 2H), 3.82(m, 2H), 3.41(t, 2H), 3.32(m, 1H), 1.05-2.09(m, 13H), 0.89-1.03(dd, 3H) ppm；HPLC-MS：m/z 403(M+1)。
例204 3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-(4-トリフルオロメチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
シクロへキシル-(4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)-アミン及び5-ブロモ-2-チアゾリル アミンを用いて一般手順(C)に記載の通りに調製。1H NMR(CDCl3)：δ8.15(br, 1H), 7.26(1H, s), 3.70(m, 1H), 3.32(m, 1H), 1.15-2.07(m, 19H), 0.89-1.03(dd, 3H) ppm；HPLC-MS：m/z 455(M+1)。
例205 {2-[3-シクロペンチル-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸 メチルエステル
Figure 0005415477
3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1-シクロペンチル-1-(4-メチル-シクロへキシル)尿素(例202) 及びチオグリコール酸メチルを用いて一般手順(D)に記載の通りに調製。1H NMR(CDCl3)：δ8.44(br, 1H), 7.39(s, 1H), 3.83(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.49(m, 1H), 3.41(s, 2H), 1.12-1.87(m, 17H), 0.87-1.01(dd, 3H) ppm；HPLC-MS：m/z 412(M+1)。
例206 {2-[3-シクロペンチル-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸
Figure 0005415477
{2-[3-シクロペンチル-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸 メチルエステル(例205)から、一般手順(F)に記載の通りに調製。1H NMR(DMSO-d6)：δ11.94(br, 1H), 8.42(br 1H), 7.37(s, 1H), 3.82(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.45(s, 2H), 1.14-1.98(m, 17H), 0.83-0.97(dd, 3H) ppm；HPLC-MS：m/z 398(M+1)。
例207 3-{2-[3-シクロペンチル-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸 メチルエステル
Figure 0005415477
3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1-シクロペンチル-1-(4-メチル-シクロへキシル)尿素(例202)及び3-メルカプトプロピオン酸 メチルエステルを用いて一般手順(D)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z 426(M+1)。
例208 3-{2-[3-シクロペンチル-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸
Figure 0005415477
3-{2-[3-シクロペンチル-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸 メチルエステル(例207)から、一般手順(F)に記載の通りに調製。1H NMR(DMSO-d6)：δ11.44(br, 1H), 8.54(br 1H), 7.34(s, 1H), 3.82(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.33(s, 1H), 2.08(t, 2H), 2.43(t, 2H), 1.06-1.98(m, 17 H), 0.83-0.97(dd, 3H) ppm；HPLC-MS：m/z 412(M+1)。
例209 2-{2-[3-シクロペンチル-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル
Figure 0005415477
3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1-シクロペンチル-1-(4-メチル-シクロへキシル)尿素(例202)及びエチル-2-メルカプト-1H-イミダゾール-4-カルボン酸塩を用いて、一般手順(E)に記載の通りに調製。1H NMR(CDCl3)：δ9.22(br, 1H), 7.66(s, 1H), 7.54(s, 1H), 4.30(q, 2H), 3.82(m, 1H), 3.44(m, 1H), 1.34-1.82(m, 20H), 0.78-0.98(dd, 3H) ppm；HPLC-MS：m/z 478(M+1)。
例210 2-{2-[3-シクロペンチル-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
Figure 0005415477
2-{2-[3-シクロペンチル-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステルから、一般手順(F)に記載の通りに調製。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.92(br, 1H), 11.94(br, 1H), 7.82(br, 1H), 7.56(s, 1H), 3.82(m, 1H), 3.56(m, 1H), 1.08-1.97(m, 17H), 0.83-0.96(dd, 3H) ppm；HPLC-MS：m/z 450(M+1)。
例211 2-{2-[3-シクロペンチル-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル
Figure 0005415477
3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1-シクロペンチル-1-(4-メチル-シクロへキシル)尿素(例202)及び2-メルカプト-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステルを用いて、一般手順(E)に記載の通りに調製。1H NMR(CDCl3)：δ9.24(br, 1H), 7.68(s, 1H), 7.56(s, 1H), 4.28(q, 2H), 3.98(s, 3H), 3.83(m, 1H), 3.50(m, 1H), 1.01-1.84(m, 20H), 0.82-0.98(dd, 3H) ppm；HPLC-MS：m/z 492(M+1)。
例212 2-{2-[3-シクロペンチル-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸
Figure 0005415477
2-{2-[3-シクロペンチル-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステルから、一般手順(F)に記載の通りに調製。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.96(br, 1H), 11.45(br, 1H), 7.61(br, 1H), 7.56(s, 1H), 3.86(s, 3H), 3.81(m, 1H), 3.56(m, 1H), 1.03-1.99(m, 17H), 0.83-0.96(dd, 3H) ppm；HPLC-MS：m/z 464(M+1)。
例213 {2-[3-(4-メチル-シクロへキシル)-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸 メチルエステル
Figure 0005415477
3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1-(4-メチル-シクロへキシル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)尿素(例203) and チオグリコール酸メチルを用いて一般手順(D)に記載の通りに調製。1H NMR(CDCl3)：δ8.28(br, 1H), 7.41(s, 1H), 4.05(m, 2H), 3.85(m, 2H), 3.72(s, 3H), 3.42(m, 2H), 3.33(m, 1H), 1.05-2.26(m, 13H), 0.90-1.06(dd, 3H) ppm；HPLC-MS：m/z 428(M+1)。
例214 {2-[3-(4-メチル-シクロへキシル)-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸
Figure 0005415477
{2-[3-(4-メチル-シクロへキシル)-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸 メチルエステル(例213)から、一般手順(F)に記載の通りに調製。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.2(br, 1H), 7.6(br, 1H), 7.36(s, 1H), 3.82(m, 2H), 3.70(br, 1H), 3.45(s, 2H), 3.35(m, 3H), 1.02-2.26(m, 13H), 0.84-0.99(dd, 3H) ppm；HPLC-MS：m/z 414(M+1)。
例215 3-メチル-2-{2-[3-(4-メチル-シクロへキシル)-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-3H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル
Figure 0005415477
3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1-(4-メチル-シクロへキシル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)尿素(例203)及び2-メルカプト-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステルを用いて、一般手順(E)に記載の通りに調製。1H NMR(CDCl3)：δ9.36(br, 1H), 8.06(br, 1H), 7.68(s, 1H), 7.55(s, 1H), 4.30(q, 2H), 4.04(m, 2H), 3.98(s, 3H), 3.80(m, 1H), 3.43(m, 2H), 3.31(m, 1H), 1.34-1.82(m, 13H), 0.78-0.98(dd, 3H) ppm；HPLC-MS：m/z 508(M+1)。
例216 3-メチル-2-{2-[3-(4-メチル-シクロへキシル)-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-3H-イミダゾール-4-カルボン酸
Figure 0005415477
3-メチル-2-{2-[3-(4-メチル-シクロへキシル)-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-3H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル(例215)から、一般手順(F)に記載の通りに調製。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.26(br, 1H), 7.8(br, 1H), 7.61(s, 1H), 7.54(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.81(m, 3H), 3.48(m, 1H), 3.36(m, 2H), 1.03-2.20(m, 13H), 0.83-0.96(dd, 3H) ppm；HPLC-MS：m/z 480(M+1)。
例217 {2-[3-シクロヘキシル-3-(4-トリフルオロメチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸 メチルエステル
Figure 0005415477
3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-(4-トリフルオロメチル-シクロへキシル)尿素(例204)及びチオグリコール酸メチルを用いて一般手順(D)に記載の通りに調製。1H NMR(CDCl3)：δ7.62(br, 1H), 7.34(s, 1H), 3.66(s, 3H), 3.37(s, 2H), 3.28(m, 2H), 1.05-2.26(m, 19H) ppm；HPLC-MS：m/z 480(M+1)。
例218 {2-[3-シクロヘキシル-3-(4-トリフルオロメチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸
Figure 0005415477
{2-[3-シクロへキシル-3-(4-トリフルオロメチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸 メチルエステル(例217)から、一般手順(F)に記載の通りに調製。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.16(br, 1H), 7.37(s, 1H), 3.44(s, 3H), 3.32(m, 2H), 1.05-2.21(m, 19H) ppm；HPLC-MS：m/z 466(M+1)。
例219 3-{2-[3-シクロヘキシル-3-(4-トリフルオロメチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸 メチルエステル
Figure 0005415477
3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-(4-トリフルオロメチル-シクロへキシル)尿素(例204)及び3-メルカプトプロピオン酸 メチルエステルを用いて一般手順(D)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z 494(M+1)。
例220 [2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イル]-酢酸 メチルエステル
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及び2-アミノ-チアゾール-5-イル)-酢酸 メチルエステルを用いて一般手順(C)に記載の通りに調製。1H NMR(CDCl3)：δ7.25(s, 1H), 7.13(br, 1H), 3.71(s, 5H), 3.42(m, 2H), 1.05-1.99(m, 20H) ppm；HPLC-MS：m/z 380(M+1)。
例221 [2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イル]-酢酸
Figure 0005415477
[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イル]-酢酸 メチルエステル(例220)から、一般手順(F)に記載の通りに調製。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.16(br, 1H), 7.29(br, 1H), 7.10(s, 1H), 3.65(s, 2H), 3.44(m, 2H), 1.05-1.97(m, 20H) ppm；HPLC-MS：m/z 366(M+1)。
例222 1,1-ジシクロへキシル-3-(4-ホルミル-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
4:1 DCM/DMSO(8mL)中の1,1-ジシクロへキシル-3-(4-ヒドロキシメチル-チアゾール-2-イル)尿素(850mg, 2.5mmol)の溶液に、ピリジン-三酸化硫黄(1.59g, 10.0mmol)及びトリエチルアミン(1.55mL, 11.25mmol)を０℃で添加した。混合物を6h撹拌し、水(50mL)を用いてクエンチングし、相を分離した。水層をDCMで抽出した(2×50mL)。合体した有機層を水、塩化アンモニウム飽和溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して1,1-ジシクロへキシル-3-(4-ホルミル-チアゾール-2-イル)尿素(800mg, 2.38mmol)を得た。1H NMR(CDCl3)：δ9.78(s, 1H), 8.2(br, 1H), 7.74(s, 1H), 3.45(m, 2H), 1.20-1.90(m, 20H) ppm；HPLC-MS：m/z 336(M+1)。
例223 [2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-4-イル]酢酸エチルエステル
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及びエチル-2-アミノ-4-チアゾール酢酸塩から、一般手順(C)に記載の通りに、63％収率で調製。1H NMR(CDCl3)：δ8.00(br, 1H), 6.65(s, 1H), 3.63(s, 3H), 3.46(m, 2H), 1.15-1.90(m, 23H) ppm；HPLC-MS：m/z 394(M+1)。
例224 3-(4-シアノ-チアゾール-2-イル)-1,1-ジシクロへキシル尿素
Figure 0005415477
ジシクロへキシル アミン及び4-シアノ-2-チアゾリル アミンから、を用いて一般手順(C)に記載の通りに調製。1H NMR(4:1 CDCl3-CD3OD)：δ 8.16(br, 1H), 7.55(s, 1H), 3.44(m, 2H), 1.15-1.90(m, 20H) ppm；HPLC-MS：m/z 333(M+1)。
例225 1,1-ジシクロへキシル-3-[4-(メタンスルホニルヒドロキシイミノ-メチル)-チアゾール-2-イル]尿素
Figure 0005415477
DCM(4mL) 中の1,1-ジシクロへキシル-3-[4-(ヒドロキシイミノ-メチル)-チアゾール-2-イル]-尿素(0.15mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニル(0.15mmol)及びDIEA(0.15mL)を添加した。混合物を室温で2h撹拌し、水(10mL)を用いてクエンチングした。反応混合物を酢酸エチルで抽出した(3x10mL)。合体した有機抽出物を水で洗浄し(2×30mL)、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗成物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカ, EtOAc/ヘキサン 1:4 〜EtOAc/ヘキサン 1:1)により精製して、所望の生成物を30％収率で得た。1H NMR(4:1 CDCl3-CD3OD)：δ8.60(s, 1H), 7.80(s, 1H), 6.48(d, 1H), 3.60(br, 2H), 3.40(s, 3H), 1.15-1.90(m, 20H) ppm；HPLC-MS：m/z 429(M+1)。
例226 1,1-ジシクロへキシル-3-[4-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルスルファニルメチル)チアゾール-2-イル]尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(4-ブロモメチル-チアゾール-2-イル)尿素及び1-メチル-5-メルカプトテトラゾールから、一般手順(L)に記載の通りに、20％収率で調製。1H NMR(d6-アセトン)：δ6.84(s, 1H), 4.47(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.60(br, 2H), 2.80(br, 1H), 1.15-1.90(m, 20H) ppm；HPLC-MS：m/z 436(M+1)。
例227 2-[2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-4-イルメチルスルファニル)-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(4-ブロモメチル-チアゾール-2-イル)尿素及び2-メルカプト-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステルから、一般手順(L)に記載の通りに20％収率で調製。HPLC-MS：m/z 492(M+1)。
例228 N-[2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-4-イルメチル]-メタンスルホンアミド
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-[4-(ヒドロキシイミノ-メチル)-チアゾール-2-イル]-尿素(150mg, 0.45mmol)の溶液に、ボラン-THF錯体(5.0mL 1.0M)を添加し、内容物を2h室温で撹拌した。混合物をNaHCO3 溶液を用いてクエンチングし、酢酸エチルで抽出した(2×30mL)。有機抽出物を洗浄し(2×30mL)、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、対応するアミンを得た。DCM(5.0mL)中の該アミンに、無水メタンスルホニル(0.1mL)及びDIEA(0.2mL)を０℃でを添加した。混合物を蒸発させ、粗成物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカ, CH2CH2-EtOAc 1:4)により精製してN-[2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-4-イルメチル]-メタンスルホンアミド(20mg)を10％収率で得た。1H NMR(CD3OD)：δ6.90(d, 1H), 4.20(s, 2H), 3.46(br, 1H), 3.30(m, 2H), 2.80(s, 2H), 1.15-1.90(m, 20H) ppm；HPLC-MS：m/z 415(M+1)。
例229 1,1-ジシクロへキシル-3-[4-(ピリジン-2-イルスルファニルメチル)-チアゾール-2-イル]尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(4-ブロモメチル-チアゾール-2-イル)尿素及び2-メルカプトピリジンから、一般手順(L) に記載の通りに調製。1H NMR(d6-DMSO)：δ8.40(d, 1H), 7.64(m, 1H), 7.30(d, 1H), 7.11(m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.34(s, 2H), 3.46(m, 2H), 1.15-1.90(m, 20H) ppm；HPLC-MS：m/z 431(M+1)。
例230 1,1-ジシクロへキシル-3-[4-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニルメチル)-チアゾール-2-イル]尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(4-ブロモメチル-チアゾール-2-イル)尿素及び2-メルカプト-1-メチル-1H-イミダゾールから、一般手順(L) に記載の通りに調製。1H NMR(4:1 CDCl3-CD3OD)：δ7.21(d, 1H), 7.04(d, 1H), 6.94(d, 1H), 6.85(s, 1H), 3.44(m, 2H), 3.40(s, 2H), 3.32(s, 3H), 1.10-1.90(m, 20H) ppm；HPLC-MS：m/z 434(M+1)。
例231 {[2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-5-カルボニル]-アミノ}酢酸 メチルエステル
Figure 0005415477
2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-5-カルボン酸及びグリシンメチルエステル塩酸塩を用いて、一般手順(K)に記載の通りに75％収率で調製。
1H NMR(4:1 CDCl3-CD3OD)：δ8.06(s, 1H), 7.65(s, 1H), 4.24(d, 2H), 3.80(s, 3H), 3.46(br, 2H), 1.10-1.90(m, 20H) ppm；HPLC-MS：m/z 423(M+1)。
例232 1-{[2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-5-カルボニル]-アミノ}シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
Figure 0005415477
2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-4-カルボン酸及び1-アミノシクロプロパン-1-カルボン酸エチルエステルを用いて、一般手順(K)に記載の通りに82％収率で調製。1H NMR(d6-DMSO)：δ7.92(s, 1H), 4.04(q, 2H), 6.48(d, 1H), 3.48(m, 2H), 1.00-2.00 (m, 27H) ppm；HPLC-MS：m/z 463(M+1)。
例233 (S)-1-[2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-5-カルボニル]-ピペリジン-3-カルボン酸
Figure 0005415477
(S)-1-[2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-5-カルボニル]-ピペリジン-3-カルボン酸エチルエステル(例234)の、一般手順(F)に記載の加水分解により、90％収率で調製。1H NMR(d6-DMSO)：δ7.64(s, 1H), 4.20(d, 1H), 3.95(d, 1H), 3.40(m, 2H), 3.10(m, 1H), 1.15-1.90(m, 26H) ppm；HPLC-MS：m/z 463(M+1)。
例234 (S)-1-[2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-5-カルボニル]-ピペリジン-3-カルボン酸エチルエステル
Figure 0005415477
2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-4-カルボン酸及び(S)-ニペコチン酸エチルエステルを用いて一般手順(K)に記載の通りに98％収率 (120mg)で調製。1H NMR(4:1 CDCl3-CD3OD)：δ7.64(s, 1H), 4.10(d, 1H), 4.06(q, 2H), 3.95(d, 1H), 3.45(m, 2H), 3.20(t, 1H,), 1.35-1.90(m, 20H), 1.15(t, 3H) ppm；HPLC-MS：m/z 491(M+1)。
例235 {[2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸
Figure 0005415477
{[2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-5-カルボニル]-アミノ}酢酸メチルエステル(例231)の一般手順(F)を用いた加水分解により、90％収率で調製。HPLC-MS：m/z 409(M+1)。
例236 3-{[2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-5-カルボニル]-アミノ}-安息香酸塩メチルエステル
Figure 0005415477
2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-4-カルボン酸及びメチル-3-アミノ安息香酸塩を用い、一般手順(K)に記載の通りに21％収率で調製。1H NMR(d6-DMSO：δ8.60(t, 1H), 7.94(m, 2H), 7.70(d, 1H), 7.50(t, 1H), 7.40(t, 1H), 3.60(s, 3H), 3.46(m, 2H), 1.15-1.90(m, 20H) ppm；HPLC-MS：m/z 485(M+1)。
例237 3-(5-ブロモチアゾール-2-イル)-1,1-bis-4-メチルシクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
bis(4-メチルシクロへキシル)アミン及び2-アミノ-5-ブロモチアゾールをを用いて一般手順(C)に記載の通りに52％収率調製。1H NMR(4:1 CDCl3-CD3OD)：δ7.95(br, 1H), 7.24(s, 1H), 3.46(m, 2H), 1.15-1.90(m, 18H), 0-95-1.10(two d, 6H) ppm；HPLC-MS：m/z 415(M+1)。
例238 {2-[3,3-bis(4-メチルシクロへキシル)ウレイド]チアゾール-5-イルスルファニル}酢酸 メチルエステル
Figure 0005415477
3-(5-ブロモチアゾール-2-イル)-1,1-bis-4-メチルシクロへキシル)尿素(例237)及びメチルチオグリコール酸メチルを用いて、一般手順(D)に記載の通りに41％収率で調製。1H NMR(CDCl3)：δ8.16(br, 1H), 7.35(s, 1H), 3.70(s, 3H), 3.5(m, 2H), 1.15-1.90(m, 18H), 0.91-1.05(two d, 6H) ppm；HPLC-MS：m/z 440 (M+1)。
例239 {2-[3,3-bis(4-メチルシクロへキシル)ウレイド]チアゾール-5-イルスルファニル}酢酸
Figure 0005415477
{2-[3,3-bis(4-メチルシクロへキシル)ウレイド]チアゾール-5-イルスルファニル}酢酸 メチルエステル(例238)から、一般手順(F)に記載の通りに85％収率で調製。1H NMR(CDCl3)：δ8.20(br, 1H), 7.4(s, 1H), 3.72(s, 3H), 3.4(s, 2H), 3.30(m, 2H), 1.15-1.90(m, 18H), 0.90-1.05(two d, 6H) ppm；HPLC-MS：m/z 426(M+1)。
例240 [2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)チアゾール-5-イルメチルスルファニル]酢酸 メチルエステル
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(4-ブロモメチル-チアゾール-2-イル)尿素及びチオグリコール酸メチルから一般手順(K)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z 426(M+1)。
例241 3-{[2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-5-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸エチルエステル
Figure 0005415477
2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-4-カルボン酸及びベータ-アラニンエチルエステル塩酸塩を用いて、一般手順(K)に記載の通りに21％収率で調製。HPLC-MS：m/z 451(M+1)。
例242 3-(5-ブロモチアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-(4-メチルシクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
4-メチルシクロへキシル-シクロへキシルアミン及び2-アミノ-5-ブロモチアゾールを用いて一般手順(C)に記載の通りに調製。1H NMR(CDCl3)：δ8.0(s, 1H), 7.25(s, 1H), 6.48(d, 1H), 3.48(m, 2H), 1.15-1.90(m, 19H), 0.88-1.05(two d, 3H) ppm；HPLC-MS：m/z 401(M+1)。
例243 3-{2-[[3,3-bis(4-メチルシクロへキシル)ウレイド]チアゾール-5-イルスルファニル}プロピオン酸 メチルエステル
Figure 0005415477
3-(5-ブロモチアゾール-2-イル)-1,1-bis-4-メチルシクロへキシル)尿素(例237)及び3-メルカプトプロピオン酸メチルエステルを用いて、一般手順(D)に記載の通りに20％収率で調製。1H NMR(CDCl3)：δ8.16(br, 1H), 7.35(s, 1H), 3.70(s, 3H), 3.5(m, 2H), 2.92(t, 2H), 2.61(t, 2H), 1.15-1.90(m, 18H), 0.91-1.05(2d, 6H) ppm；HPLC-MS：m/z 454(M+1)。
例244 3-{2-[3,3-bis(4-メチルシクロへキシル)ウレイド]チアゾール-5-イルスルファニル}プロピオン酸
Figure 0005415477
3-{2-[[3,3-bis(4-メチルシクロへキシル)ウレイド]チアゾール-5-イルスルファニル}プロピオン酸 メチルエステルの一般手順(F)を用いた加水分解により、85％収率で調製。1H NMR(CDCl3)：δ7.27(s, 1H), 3.75(d, 2H), 3.0(m, 2H), 2.26(t, 2H), 1.15-1.90(m, 18H), 0.91-1.05( two d, 6H) ppm；HPLC-MS：m/z 440(M+1)。
例245 4-{2-[3,3-bis(4-メチルシクロへキシル)ウレイド]チアゾール-5-イルスルファニル}安息香酸エチルエステル
Figure 0005415477
3-(5-ブロモチアゾール-2-イル)-1,1-bis-4-メチルシクロへキシル)尿素(例237)及び4-メルカプト-安息香酸塩メチルエステルを用いて、一般手順(E)に記載の通りに調製。1H NMR(CDCl3)：δ8.10(br, 1H), 7.89(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.53(t, 1H), 7.21(s, 1H), 7.19(s, 1H), 3.58(s, 3H), 3.46(m, 2H), 1.15-2.00(m, 18H), 0.93-1.05(two d, 6H) ppm；HPLC-MS：m/z 502(M+1)。
例246 2-{-2-[3-シクロヘキシル-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル
Figure 0005415477
3-(5-ブロモチアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-(4-メチルシクロへキシル)尿素(例242)及び2-メルカプト-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステルから、に記載の通りに調製一般手順(E)。1H NMR(4:1 CDCl3-CD3OD)：δ7.69(s, 1H), 7.57(s, 1H), 4.31(q, 2H), 4.0(s, 3H), 3.38(m, 2H), 1.15-1.90(m, 19H), 1.35(t, 3H), 0.90-1.10(two d, 3H) ppm；HPLC-MS：m/z 506(M+1)。
例247 {2-[3-シクロヘキシル-3-(4-メチルシクロへキシル)ウレイド]チアゾール-5-イルスルファニル}酢酸 メチルエステル
Figure 0005415477
3-(5-ブロモチアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-(4-メチルシクロへキシル)尿素(例242)及びチオグリコール酸メチルを用いて、一般手順(E)に記載の通りに調製。1H NMR(CDCl3)：δ7.43(s, 1H), 7.48(s, 1H), 3.77(s, 3H), 3.79(d, 1H), 3.50(d, 1H), 3.46(m, 2H), 1.15-1.90(m, 19H) ppm；0.90-1.05 (two d, 3H) ppm；HPLC-MS：m/z 426(M+1)。
例248 3-{[2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-5-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸
Figure 0005415477
3-{[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸 メチルエステル(例241)から一般手順(F)に記載の通りに90％収率で調製。1H NMR(d6-DMSO)：δ7.80(s, 1H), 7.67(s, 1H), 3.56(t, 2H), 3.46(m, 2H), 2.76(t, 2H), 1.15-1.90(m, 20H) ppm；HPLC-MS：m/z 423(M+1)。
例249 4-{2-[3,3-bis(4-メチルシクロへキシル)ウレイド]チアゾール-5-イルスルファニル}安息香酸塩
Figure 0005415477
4-{2-[3,3-bis(4-メチルシクロへキシル)ウレイド]チアゾール-5-イルスルファニル}安息香酸エチルエステル(例245)から、一般手順(F)に記載の通りに80％収率で調製。1H NMR(d6-アセトン)：δ7.84(d, 2H), 7.35(s, 1H), 7.18(d, 2H), 3.40(m, 2H), 1.15-1.90(m, 18H), 0.95-1.05(two d, 6H) ppm；HPLC-MS：m/z 488(M+1)。
例250 {2-[3-シクロヘキシル-3-(4-メチルシクロへキシル)ウレイド]チアゾール-5-イルスルファニル}酢酸
Figure 0005415477
{2-[3-シクロへキシル-3-(4-メチルシクロへキシル)ウレイド]チアゾール-5-イルスルファニル}酢酸 メチルエステル(例247)から、一般手順(F)に記載の通りに88％収率で調製。1H NMR(4:1 CDCl3-CD3OD)：δ7.39(s, 1H), 7.06(s, 1H), 3.38(MeOHピークにより不明確), 1.15-1.90(m, 19H), 0.95-1.05(two d, 3H) ppm；HPLC-MS：m/z 412(M+1)。
例251 2-{-2-[3-シクロヘキシル-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸
Figure 0005415477
2-{-2-[3-シクロへキシル-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル(例246)から、一般手順(F)に記載の通りに80％収率で調製。1H NMR(4:1 CDCl3-CD3OD)：δ7.80(s, 1H), 7.56(s, 1H), 4.00(s, 3H), 3.36(m, 2H), 1.15-1.90(m, 19H), 0.95-1.05(two d, 3H) ppm；HPLC-MS：m/z 478(M+1)。
例252 1,1-ジシクロへキシル-3- 5-ホルミル-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
2-アミノ-5-ホルミルチアゾール(215mg, 1.67mmol)、カルボニルジイミダゾール(275mg, 1.70mmol)及び触媒量のDMAPを、5mL THFとともに40℃で2h加熱した。この溶液にジシクロへキシルアミン(0.34mL, 1.70mmol)を添加し、反応混合物を撹拌し、さらに6h室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗成物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカ, CH2Cl2-EtOAc, 4:1)により精製して1,1-ジシクロへキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)尿素を得た。HPLC-MS：m/z 336(M+1)。
例253 2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-カルボン酸 メトキシ-メチルアミド
Figure 0005415477
2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-カルボン酸及びメトキシ メチルアミンを用いて、一般手順(K)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z 395(M+1)。
例254 1,1-ジシクロへキシル-3-[5-(ピロリジン-1-カルボニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-カルボン酸及びピロリジンを用いて一般手順(K)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z 405(M+1)。
例255 (4-{[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-酢酸エチルエステル
Figure 0005415477
2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-カルボン酸及び4-アミノフェニル酢酸エチルエステルを用いて一般手順(K)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z 513(M+1)。
例256 (4-{[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-酢酸
Figure 0005415477
(4-{[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-酢酸エチルエステル(例255)から、一般手順(F)に記載の通りに80％収率で調製。HPLC-MS：m/z 483(M+1)。
例257 3-[2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-5-イル]-アクリル酸エチルエステル
Figure 0005415477
THF(5mL)中の1,1-ジシクロへキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)尿素(例252)(90mg, 0.27mmol)及び(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(102mg, 0.30mmol)の溶液を40℃で12h撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ(シリカ, CH2Cl2-EtOAc, 4:1)により精製して3-[2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-5-イル]-アクリル酸エチルエステル(75mg)を69％収率で得た。HPLC-MS：m/z 406(M+1)。
例258 3-[2-(3,3-ジシクロへキシルレイド)-チアゾール-5-イル]-プロピオン酸エチルエステル
Figure 0005415477
メタノール中の3-[2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-5-イル]-アクリル酸エチルエステル(例257)(75mg, 0.18mmol)の溶液に、Pd/C(150mg)を添加した。内容物を脱気し、水素雰囲気下で12h静置した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をさらにフラッシュクロマトグラフィ(シリカ, CH2Cl2-EtOAc 4:1 により精製して3-[2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-5-イル]-プロピオン酸エチルエステル(35mg)を47％収率で得た。HPLC-MS：m/z 408(M+1)。
例259 3-[2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)l-チアゾール-5-イル]-プロピオン酸
Figure 0005415477
3-[2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-5-イル]-プロピオン酸エチルエステル(例258)から、一般手順(F)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z 380(M+1)。
例260 1,1-ジシクロへキシル-3-(5-メチルイソキサゾール-3-イル)尿素
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及び3-アミノ-5-メチルイソキサゾールを用いて、一般手順（A)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝306(M+1)。
例261 {2-[3-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-3-シクロヘプチル-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸
Figure 0005415477
1-(4-シクロヘプチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-エタン及び 5-アミノチアゾール-2-メルカプト酢酸エチルエステルを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝455(M+1)。
例262 {2-[3-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸
Figure 0005415477
1-[4-(4-メチル-シクロへキシルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-エタン及び 5-アミノチアゾール-2-メルカプト酢酸エチルエステルを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝455(M+1)。
例263 {2-[3-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-3-シクロペンチル-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸
Figure 0005415477
1-(4-シクロペンチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-エタン及び 5-アミノチアゾール-2-メルカプト酢酸エチルエステルを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝427(M+1)。
例264 1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-1-(4-メチル-シクロへキシル)-3-チアゾール-2-イル尿素
Figure 0005415477
1-[4-(4-メチル-シクロへキシルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-エタン及び 2-アミノチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝365(M+1)。
例265 1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(4-メチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
1-[4-(4-メチル-シクロへキシルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-エタン及び 2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝399(M+1)。
例266 1,1-ジシクロへキシル-3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)尿素
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及び2-アミノ-5-メチルL-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ(5,4-c)ピリジンを用いて、一般手順（A)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝378(M+1)。
例267 1,1-ジシクロへキシル-3-(6,7-ジヒドロ-4H-ピランo[4,3-d]チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
ステップ１．前駆体6,7-ジヒドロ-4H-ピラノ[4,3-d]チアゾール-2-イルアミンの調製。エーテル(15mL)中の4-ケトテトラヒドロピラン(4.1g)も氷浴温度で臭素(6.5g)を30分滴下添加した。20分後、酢酸エチル及び炭酸ナトリウムを添加した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。合体した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、エタノール中に再び溶解させ、チオ尿素(2.8g)を添加した。混合物を温めて1h還流させ、冷却し、所望の生成物を濾過により分離し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、ステップ２で直接用いた。
ステップ２．一般手順(C)に記載のとおりの尿素カップリングにより標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z＝365(M+1)。
例268 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イル)尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロヘキサノン及び2-アミノ-5-クロロチアゾールから、一般手順(G)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝422(M+1)。
例269 (2-{3-シクロヘキシル-3-[1-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-ピロリジン-3-イル]-ウレイド}-チアゾール-5-イルスルファニル)-酢酸
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピロリジン、シクロヘキサノン及び5-アミノチアゾール-2-メルカプト酢酸エチルエステルから、一般手順(G)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =469(M+1)。
例270 {2-[3-シクロヘキシル-3-(1-シクロペンタンカルボニル-ピロリジン-3-イル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピロリジン、シクロヘキサノン及び5-アミノチアゾール-2-メルカプト酢酸エチルエステルから、一般手順(G)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =481(M+1)。
例271
(2-{3-シクロヘキシル-3-[1-(チオフェン-2-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-ウレイド}-チアゾール-5-イルスルファニル)-酢酸
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピロリジン、シクロヘキサノン及び5-アミノチアゾール-2-メルカプト酢酸エチルエステルから、一般手順(G)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =495(M+1)。
例272 {2-[3-(1-ベンゾイル-ピロリジン-3-イル)-3-シクロへキシル-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピロリジン、シクロヘキサノン及び5-アミノチアゾール-2-メルカプト酢酸エチルエステルから、一般手順(G)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =489(M+1)。
例273 (2-{3-シクロヘキシル-3-[1-(ピリジン-3-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-ウレイド}-チアゾール-5-イルスルファニル)-酢酸
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピロリジン、シクロヘキサノン及び5-アミノチアゾール-2-メルカプト酢酸エチルエステルから、一般手順(G)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =490(M+1)。
例274 2-[5-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル]-2-メチル-プロピオン酸
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及び2-[(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)チオ]-2-メチルプロパン酸tert-ブチルを用いて、一般手順（A)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝427(M+1)。
例275 N-{4-[3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-ウレイド]-シクロへキシル}-アセタミド
Figure 0005415477
N-Boc-アミノシクロヘキサノン、シクロへキシルアミン及び5-クロロ-2-アミノチアゾールから、一般手順(G)を用いて調製。HPLC-MS：m/z＝399(M+1)。
例276 N-{4-[3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-ウレイド]-シクロへキシル}-メタンスルホンアミド
Figure 0005415477
N-Boc-アミノシクロヘキサノン、シクロへキシルアミン及び5-クロロ-2-アミノチアゾールから、一般手順(G)を用いて調製。HPLC-MS：m/z =435(M+1)。
例277 1-(1-アセチル-ピペリジン-3-イル)-3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロヘキサノン及び5-クロロ-2-アミノチアゾールから、一般手順(G)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =384(M+)。
例278 1-(1-アセチル-ピペリジン-3-イル)-1-シクロへキシル-3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロヘキサノン及び5-メチル-2-アミノチアゾールから、一般手順(G)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =366(M+1)。
例279 1-(1-アセチル-ピペリジン-3-イル)-1-シクロへキシル-3-チアゾール-2-イル尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロヘキサノン及び2-アミノチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =351(M+1)。
例280 {2-[3-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-3-シクロへキシル-ウレイド]-5-メチル-チアゾール-4-イル}-酢酸エチルエステル
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロヘキサノン及び5-メチル-(2-アミノ-4-チアゾリル)酢酸エチルエステルから、一般手順(G)を用いて調製。HPLC-MS：m/z =451(M+1)。
例281 {2-[3-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-3-シクロへキシル-ウレイド]-5-クロロ-チアゾール-4-イル}-酢酸エチルエステル
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロヘキサノン及び5-クロロ-(2-アミノ-4-チアゾリル)酢酸エチルエステルから、一般手順(G)を用いて調製。HPLC-MS：m/z =471(M+1)。
例282 N-[4-(1-シクロヘキシル-3-チアゾール-2-イル-ウレイド)-シクロへキシル]-アセタミド
Figure 0005415477
N-Boc-アミノシクロヘキサノン、シクロへキシルアミン及び2-アミノチアゾールから、一般手順(G)を用いて調製。HPLC-MS：m/z=365(M+1)。
例283 N-[4-(1-シクロヘキシル-3-チアゾール-2-イル-ウレイド)-シクロへキシル]-メタンスルホンアミド
Figure 0005415477
N-Boc-アミノシクロヘキサノン、シクロへキシルアミン及び2-アミノチアゾールから、一般手順(G)を用いて調製。HPLC-MS：m/z =401(M+1)。
例284 1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-1-シクロへキシル-3-[4-メチル-5-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
4-メチル-5-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-チアゾール-2-イルアミン及び1-(4-シクロへキシルアミノ-ピペリジン-1-イル)-エタノンから、例173についての記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =527(M+1)。
例285 1-シクロブチル-1-シクロへキシル-3-チアゾール-2-イル尿素
Figure 0005415477
シクロへキシル-シクロブチル-アミン及び2-アミノチアゾールを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝281(M+1)。
例286 1-シクロヘプチル-1-シクロへキシル-3-チアゾール-2-イル尿素
Figure 0005415477
シクロへキシル-シクロヘプチル-アミン及び2-アミノチアゾールを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝322(M+1)。
例287 {2-[3-シクロヘキシル-3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸
Figure 0005415477
{2-[3-シクロヘキシル-3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸エチルエステルを、シクロへキシル-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-アミン及び5-アミノチアゾール-2-メルカプト酢酸エチルエステルを用いて、一般手順(A)及び(B)に記載の通りに調製。一般手順(F)を用いた加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z =412(M+1)。
例288 1-シクロペンチル-3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-1-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イル)尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロペンタン及び2-アミノ-5-メチルチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝365(M+1)。
例289 1-(1-ブチリル-ピペリジン-4-イル)-1-シクロペンチル-3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロペンタン及び2-アミノ-5-メチルチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝401(M+Na)。
例290 1-(1-シクロペンタンカルボニル-ピペリジン-4-イル)-1-シクロペンチル-3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロペンタン及び2-アミノ-5-メチルチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝427(M+Na)。
例291 {2-[3-シクロペンチル-3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸
Figure 0005415477
{2-[3-シクロヘキシル-3-(trans-4-メチル-シクロペンチル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸エチルエステルを、シクロペンチル-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-アミン及び5-アミノチアゾール-2-メルカプト酢酸エチルエステル用いて一般手順(A)及び(B)に記載の通りに調製。一般手順(F)を用いた加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z＝398(M+1)。
例292 {2-[3-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-3-シクロへキシル-ウレイド]-5-メチル-チアゾール-4-イル}-酢酸
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロヘキサノン及び5-メチル-(2-アミノ-4-チアゾリル)酢酸エチルエステルから、一般手順(G)を用いて調製。HPLC-MS：m/z＝424(M+1)。
例293 {2-[3-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-3-シクロへキシル-ウレイド]-5-イミダゾール-1-イル-チアゾール-4-イル}-酢酸
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロヘキサノン及び5-メチル-(2-アミノ-4-チアゾリル)酢酸エチルエステルから、一般手順(G)を用いて調製。HPLC-MS：m/z＝475(M+1)。
例294 {2-[3-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-3-シクロへキシル-ウレイド]-5-クロロ-チアゾール-4-イル}-酢酸
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロヘキサノン及び5-クロロ-(2-アミノ-4-チアゾリル)酢酸エチルエステルから、一般手順(G)を用いて調製。HPLC-MS：m/z＝443(M+1)。
例295 1,1-ジシクロへキシル-3-[5-(2-ジメチルアミノ-エチルスルファニル)-4-メチル-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(4-メチル-5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素及び塩化ジメチルアミノエチルを用い、一般手順(H)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =425(M+1)。
例296 1,1-ジシクロへキシル-3-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
5-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-チアゾール-2-イルアミン及びジシクロへキシルアミンを用いて例173についての記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =527(M+1)。
例297 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロペンチル-1-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イル)尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロペンタン及び2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =385(M+1)。
例298 1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-1-シクロへキシル-3-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
5-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-チアゾール-2-イルアミン及び1-(4-シクロへキシルアミノ-ピペリジン-1-イル)-エタノンを用いて例173についての記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =513(M+1)。
例299 1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
1-[4-(trans-4-メチル-シクロへキシルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-エタン及び 5-クロロ-2-アミノチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =399(M+1)。
例300 {2-[3-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸
Figure 0005415477
1-[4-(trans-4-メチル-シクロへキシルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-エタン及び(2-アミノ-チアゾール-5-イルスルファニル)-酢酸エチルエステルから、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =455(M+1)。
例301 2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-5-メチルスルファニル-チアゾール-4-カルボン酸
Figure 0005415477
2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-5-メチルスルファニル-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルを、2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-5-チオシアネート-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル及びヨウ化メチルを用いて、一般手順(H)の記載に従い調製した。一般手順(F)を用いた加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z =399(M+1)。
例302 1,1-ジシクロへキシル-3-[4-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(4-メチル-5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素及びN-(2-クロロエチル)ピペリジンを用いて、一般手順(H)の記載に従い調製した。HPLC-MS：m/z =580(M+1)。
例303 1,1-ジシクロへキシル-3-[4-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(4-メチル-5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素及びN-(2-クロロエチル)ピロリジンを用いて、一般手順(H)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z =566(M+1)。
例304 1-(1-ブチリル-ピペリジン-4-イル)-3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロペンチル尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロペンタン及び2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =421(M+Na)。
例305 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(1-シクロペンタンカルボニル-ピペリジン-4-イル)-1-シクロペンチル尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロペンタン及び2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =425(M+1)。
例306 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロペンチル-1-(1-エタンスルホニル-ピペリジン-4-イル)尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロペンタン及び2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =421(M+1)。
例307 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロペンチル-1-[1-(プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロペンタン及び2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =435(M+1)。
例308 1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-1-シクロへキシル-3-(4-メチル-5-メチルスルファニル-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
一般手順(H)及び(I)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z =412(M+1)。
例309 1,1-ジシクロへキシル-3-[4-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(4-メチル-5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素及びN-(2-クロロエチル)モルホリンを用いて、一般手順(H)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z =582(M+1)。
例310 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-(1-ペンタノイル-ピペリジン-4-イル)尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロヘキシノン及び2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =427(M+1)。
例311 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-[1-(3-メチル-ブチリル)-ピペリジン-4-イル]-尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロヘキシノン及び2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =427(M+1)。
例312 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロヘキシノン及び2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =415(M+1)。
例313 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-[1-(3,3-ジメチル-ブチリル)-ピペリジン-4-イル]-尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロヘキシノン及び2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =463(M+Na)。
例314 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-[1-(3-ピペリジン-1-イル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロヘキシノン及び2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =483(M+1)。
例315 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-[1-(2-ピリジン-3-イル-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロヘキシノン及び2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =462(M+1)。
例316 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-[1-(3-シクロペンチル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロヘキシノン及び2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =490(M+Na)。
例317 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-[1-(4-ジメチルアミノ-ブチリル)-ピペリジン-4-イル]-尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロヘキシノン及び2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =456(M+1)。
例318 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-[1-(3,3,3-トリフルオロ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロヘキシノン及び2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =453(M+1)。
例319 4-{4-[3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-4-オキソ-ブタン-1-スルホン酸アミド
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロヘキシノン及び2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =492(M+1)。
例320 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-[1-(3-メトキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロヘキシノン及び2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =429(M+1)。
例321 1-シクロヘキシル-3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-1-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イル)尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロヘキシノン及び2-アミノ-5-メチルチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =379(M+1)。
例322 1-(1-ブチリル-ピペリジン-4-イル)-1-シクロへキシル-3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロヘキシノン及び2-アミノ-5-メチルチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =393(M+1)。
例323 1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
1-[4-(trans-4-メチル-シクロへキシルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-エタン及び 2-アミノ-5-メチルチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =379(M+1)。
例324 1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-1-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イル)尿素
Figure 0005415477
4-(4-メチル-シクロへキシルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び2-アミノ-5-メチルチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =393(M+1)。
例325 1-(1-ブチリル-ピペリジン-4-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
4-(4-メチル-シクロへキシルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び2-アミノ-5-メチルチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =407(M+1)。
例326 {2-[3-シクロペンチル-3-(cis-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸
Figure 0005415477
一般手順(G)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =398(M+1)。
例327 1-[1-(3-メトキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
4-(4-メチル-シクロへキシルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び2-アミノ-5-メチルチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =423(M+1)。
例328 1-(4-メチル-シクロへキシル)-3-(trans-5-メチル-チアゾール-2-イル)-1-[1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-尿素
Figure 0005415477
4-(4-メチル-シクロへキシルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び2-アミノ-5-メチルチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =433(M+1)。
例329 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-インダン-2-イル尿素
Figure 0005415477
インダン、シクロヘキサノン及び2-アミノ-5-メチルチアゾールから、一般手順(A)及び(B)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z =376(M+1)。
例330 2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-4-メチルチアゾール-5-スルホン酸ピペリジン-4-イルアミド
Figure 0005415477
4-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-4-メチル-チアゾール-5-スルホニルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステルを、4-アミノ-1-ピペリジン カルボン酸エチル、ジシクロへキシルアミン及び塩化2-アセチルアミノ-チアゾール-5-スルホニルから、例173の記載に従い調製。酢酸中の33％HBrとの反応に続き、クロマトグラフィにより標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z =484(M+1)。
例331 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-[1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロヘキシノン及び2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =437(M+1)。
例332 (S)-(2-{3-シクロヘキシル-3-[1-(チオフェン-2-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-ウレイド}-チアゾール-5-イルスルファニル)-酢酸
Figure 0005415477
(3S)-3-アミノ-1-Boc-ピロリジン、シクロヘキサノン及び5-アミノチアゾール-2-メルカプト酢酸エチルエステルから、一般手順(G)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z =481(M+1)。
例333 1-(1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-4-イル)-3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロヘキシノン及び2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝483(M+1)。
例334 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イル)尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロヘキシノン及び2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝421(M+1)。
例335 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-[1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロヘキシノン及び2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝487(M+1)。
例336 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-(1-エタンスルホニル-ピペリジン-4-イル)尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロヘキシノン及び2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝435(M+1)。
例337 trans-3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-[1-(2-フェニル-エテンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロヘキシノン及び2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝509(M+1)。
例338 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-[1-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロヘキシノン及び2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝513(M+1)。
例339 1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-1-シクロへキシル-3-(5-メチルスルファニル-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
4-[1-シクロへキシル-3-(5-メチルスルファニル-チアゾール-2-イル)-ウレイド]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及びヨウ化メチルを用いて、一般手順(H)および(I)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z＝397(M+1)。
例340 1-シクロヘキシル-3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-1-[1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-ピロリジン-3-イル]-尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピロリジン及びシクロヘキサノンから、一般手順(G)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝405(M+1)。
例341 1-(1-アセチル-ピロリジン-3-イル)-1-シクロへキシル-3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピロリジン、シクロヘキサノン及び2-アミノ-5-メチルチアゾールから、一般手順(G)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝351(M+1)。
例342 [2-(3-シクロヘキシル-3-インダン-2-イル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-酢酸
Figure 0005415477
インダン、シクロヘキサノン及び5-アミノチアゾール-2-メルカプト酢酸エチルエステルから、一般手順(A)及び(B)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z＝432(M+1)。
例343 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-1-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イル)尿素
Figure 0005415477
4-(4-メチル-シクロへキシルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝413(M+1)。
例344 1-(1-ブチリル-ピペリジン-4-イル)-3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
4-(4-メチル-シクロへキシルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝427(M+1)。
例345 1-シクロヘキシル-3-(5-メチルスルファニル-チアゾール-2-イル)-1-[1-(チオフェン-2-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-尿素
Figure 0005415477
4-[1-シクロヘキシル-3-(5-メチルスルファニル-チアゾール-2-イル)-ウレイド]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを、4-[1-シクロへキシル-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)-ウレイド]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、ジチオエリスリトール及びヨウ化メチルを用いて、一般手順(H)および(I)の記載に従い調製。一般手順(G), ステップ3及び4に記載のBoc基の除去、及びチオフェン-2 カルボン酸を用いたN-アシル化により、標題化合物を調製した。HPLC-MS：m/z＝466(M+1)。
例346 1-(1-ブチリル-ピペリジン-4-イル)-1-シクロへキシル-3-(5-メチルスルファニル-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
1-(1-ブチリル-ピペリジン-4-イル)-1-(4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素、ジチオエリスリトール及びヨウ化メチルを用いて、一般手順(H)および(I)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z＝426(M+1)。
例347 1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-1-シクロへキシル-3-[5-(2-モルホリン-4-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-1-シクロへキシル-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素、ジチオエリスリトール及びN-(2-クロロエチル)-モルホリンを用いて、一般手順(H)および(I)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z＝497(M+1)。
例348 1-シクロヘキシル-3-[5-(2-モルホリン-4-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-1-[1-(チオフェン-2-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-尿素
Figure 0005415477
4-{1-シクロヘキシル-3-[5-(2-モルホリン-4-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-ウレイド}-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを、4-[1-シクロへキシル-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)-ウレイド]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、ジチオエリスリトール及びN-(2-クロロエチル)-モルホリンを用いて、一般手順(H)および(I)の記載に従い調製。一般手順(G), ステップ3及び4に記載のBoc基の除去、及びチオフェン-2 カルボン酸を用いたN-アシル化により標題化合物を調製した。HPLC-MS：m/z＝565(M+1)。
例349 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-[1-(3-メチル-ブチリル)-ピペリジン-4-イル]-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
4-(4-メチル-シクロへキシルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝441(M+1)。
例350 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
4-(4-メチル-シクロへキシルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝429(M+1)。
例351 1,1-ジシクロへキシル-3-[5-(2-ピペリジン-1-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素、ジチオエリスリトール及び1-(2-クロロエチル)-ピペリジンを用いて、一般手順(H)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z＝566(M+1)。
例352 1,1-ジシクロへキシル-3-[5-(2-ピロリジン-1-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素、ジチオエリスリトール及び1-(2-クロロエチル)-ピロリジンを用いて、一般手順(H)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z＝556(M+1)。
例353 1,1-ジシクロへキシル-3-[5-(2-モルホリン-4-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素、ジチオエリスリトール及びN-(2-クロロエチル)-モルホリンを用いて、一般手順(H)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z＝568(M+1)。
例354 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-(6-オキソ-ピペリジン-3-イル)尿素
Figure 0005415477
(4S)-アミノバレロラクタム、シクロヘキサノン及び2-アミノ-5-クロロチアゾールから、一般手順(A)及び(B)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z＝357(M+1)。
例355 1-(1-ブチリル-ピペリジン-4-イル)-1-シクロヘプチル-3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
シクロヘプチルアミン、N-Boc-ピペリドン及び2-アミノ-5-メチルチアゾールから、一般手順(G)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝407(M+1)。
例356 1-シクロヘプチル-3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-1-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イル)尿素
Figure 0005415477
シクロヘプチルアミン、N-Boc-ピペリドン及び2-アミノ-5-メチルチアゾールから、一般手順(G)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝393(M+1)。
例357 1-シクロヘプチル-1-(1-シクロペンタンカルボニル-ピペリジン-4-イル)-3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
シクロヘプチルアミン、N-Boc-ピペリドン及び2-アミノ-5-メチルチアゾールから、一般手順(G)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝433(M+1)。
例358 1-シクロヘプチル-1-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イル)-3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
シクロヘプチルアミン、N-Boc-ピペリドン及び2-アミノ-5-メチルチアゾールから、一般手順(G)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝415(M+1)。
例359 1-シクロヘプチル-3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-1-[1-(プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-尿素
Figure 0005415477
シクロヘプチルアミン、N-Boc-ピペリドン及び2-アミノ-5-メチルチアゾールから、一般手順(G)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝443(M+1)。
例360 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロペンチル-1-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イル)尿素
Figure 0005415477
シクロヘプチルアミン、N-Boc-ピペリドン及び2-アミノ-5-メチルチアゾールから、一般手順(G)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝407(M+1)。
例361 1-シクロヘプチル-1-(1-エタンスルホニル-ピペリジン-4-イル)-3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
シクロヘプチルアミン、N-Boc-ピペリドン及び2-アミノ-5-メチルチアゾールから、一般手順(G)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝429(M+1)。
例362 [2-(3-シクロヘキシル-3-シクロペンチル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-酢酸
Figure 0005415477
シクロペンチル-シクロへキシル-アミン 5-アミノチアゾール-2-メルカプト酢酸エチルエステルから、一般手順(A)及び(B)及び（F)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝384(M+1)。
例363 1-シクロペンチル-3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-1-(1-フェニルメタンスルホニル-ピペリジン-4-イル)尿素
Figure 0005415477
シクロヘプチルアミン、N-Boc-ピペリドン及び2-アミノ-5-メチルチアゾールから、一般手順(G)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z＝415(M+1)。
例364 [2-(3-シクロヘプチル-3-シクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-酢酸
Figure 0005415477
[2-(3-シクロヘプチル-3-シクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-酢酸エチルエステルを、シクロへキシル-シクロヘプチルアミン及び5-アミノチアゾール-2-メルカプト酢酸エチルエステルを用いて、一般手順（A)の記載に従い調製。一般手順(F)を用いた加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z 412(M+1)。
例365 {2-[3-シクロヘプチル-3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸
Figure 0005415477
{2-[3-シクロヘプチル-3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸エチルエステルを、シクロヘプチル-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-アミン及び5-アミノチアゾール-2-メルカプト酢酸エチルエステルを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載に従い調製。一般手順(F)を用いた加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z 426(M+1)。
例366 1-(1-シクロペンタンカルボニル-ピペリジン-4-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
4-(trans-4-メチル-シクロへキシルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)に記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z 434(M+1)。
例367 1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素、ジチオエリスリトール及び2-ジエチルアミノ-エタンチオールを用いて、一般手順(H)および(I)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 496(M+1)。
例368 {2-[3-シクロヘキシル-3-(trans-4-プロポキシ-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸
Figure 0005415477
trans-4-プロポキシ-シクロへキシル]-シクロへキシル-アミン及び5-アミノチアゾール-2-メルカプト酢酸エチルエステルから、一般手順(A)及び(B)及び（F)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z 456(M+1)。
例369 3-{2-[3-シクロヘキシル-3-(trans-4-プロポキシ-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸
Figure 0005415477
trans-4-プロポキシ-シクロへキシル]-シクロへキシル-アミン及び5-アミノチアゾール-2-メルカプトプロピオン酸エチルエステルから、一般手順(A)及び(B)及び（F)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z 470(M+1)。
例370 3-{2-[3-シクロヘキシル-3-(4-トリフルオロメチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸
Figure 0005415477
3-{2-[3-シクロへキシル-3-(4-トリフルオロメチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸 メチルエステル(494mg, 1.0mmol)から、一般手順Fの記載に従い80％(383mg)収率で調製。1H NMR(アセトン-d6)：δ7.39(br 1H), 7.31(s, 1H), 3.62(m, 1H), 3.51(m, 1H), 2.93(t, 2H), 2.63(t, 2H), 2.1(m, 1H), 1.06-2.01(m, 18 H) ppm；HPLC-MS：m/z 480(M+1)。
例371 trans-3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-(4-メチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
trans-4-メチルシクロへキシル-シクロへキシルアミン(195mg, 1.0mmol)及び2-アミノ-5-ブロモチアゾール(179mg, 1.0mmol)から、一般手順C に記載に従い60％(240mg)収率で調製。1H NMR(CDCl3)：δ8.4(br, 1H), 7.25(s, 1H), 3.48(m, 2H), 1.12-1.99(m, 19H), 0.90(d, 3H) ppm；HPLC-MS：m/z 401(M+1)。
例372 trans-1-シクロへキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)-1-(4-メチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
シクロへキシル-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-アミン(195mg, 1.0mmol)及び2-アミノ-5-ホルミルチアゾール(128mg, 1.0mmol)を用いて、1,1-ジシクロへキシル-3- 5-ホルミル-チアゾール-2-イル)尿素についての記載の通りに、40％(140mg)収率で調製。1H NMR(CDCl3)：δ9.9(s, 1H), 8.92(br, 1H), 7.99(s, 1H), 3.42(m, 2H), 1.04-1.92(m, 19H), 0.90(d, 3H) ppm；HPLC-MS：m/z 350(M+1)。
例373 1-シクロへキシル-3-(5-ヒドロキシメチル-チアゾール-2-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
MeOH(5mL)中の1-シクロへキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)尿素(175mg, 0.5mmol)の溶液に、ホウ化水素ナトリウム(38mg, 1mmol)を添加した。混合物を室温で10分撹拌し、溶液を水(25mL)中に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した(2×20mL)。有機層を水(2×20mL)、塩水(1×20mL)で洗浄し、乾燥させ(無水Na2SO4)、濃縮してtrans-1-シクロへキシル-3-(5-ヒドロキシメチル-チアゾール-2-イル)-1-(4-メチル-シクロへキシル)尿素を(90％, 158mg)収率で得た。1H NMR(CDCl3)：δ9.20(m, 1H), 7.22(s, 1H), 4.74(s, 2H), 3.63(br, 1H), 3.43(m, 2H), 1.04-1.85(m, 19H), 0.89(d, 3H) ppm；HPLC-MS：m/z 352(M+1)。
例374 (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-{2-[trans-3-シクロへキシル-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸 メチルエステル
Figure 0005415477
trans-3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-(4-メチル-シクロへキシル)尿素(400mg, 1.0mmol)及びN-(tert-ブトキシカルボニル)-L-システインメチルエステル(470mg, 2.0mmol)を用いて、一般手順(D)の記載に従い60％(333mg)収率で調製。1H NMR(CDCl3)：δ7.39(br, 1H), 7.32(s, 1H), 6.84(d, 1H), 3.66(s, 3H), 3.40(m, 3H), 3.16(m, 2H), 1.64-1.82(m, 16H), 1.44(s, 9H), 1.1-1.43(m, 3H), 0.90(d, 3H) ppm；HPLC-MS：m/z 555(M+1)。
例375 (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-{2-[trans-3-シクロへキシル-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸
Figure 0005415477
(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-{2-[trans-3-シクロへキシル-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸 メチルエステル(139mg, 0.25mmol)から、一般手順(F)の記載に従い70％(95mg)収率で調製。HPLC-MS：m/z 541(M+1)。
例376 塩化(S)-2-{2-[3-シクロへキシル-3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-1-メトキシカルボニル-エチル-アンモニウム
Figure 0005415477
(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-{2-[(3-シクロへキシル-3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸 メチルエステル(139mg, 0.25mmol)から、一般手順(M)の記載に従い75％(86mg)収率で調製。HPLC-MS：m/z 456(M+1)。
例377 塩化(S)-1-カルボキシ-2-{2-[3-シクロへキシル-3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-エチル-アンモニウム
Figure 0005415477
(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-{2-[(trans)-3-シクロへキシル-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸(135mg, 0.25mmol)から一般手順(M)の記載に従い70％(77mg)収率で調製。HPLC-MS：m/z 442(M+1)。
例378 4-{1-シクロヘキシル-3-[5-(4-エタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-チアゾール-2-イル]-ウレイド}-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
Figure 0005415477
4-[1-シクロへキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)-ウレイド]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(436mg, 1.0mmol)及び1-エタンスルホニル-ピペラジン塩酸塩(215mg, 1.0mmol)から、一般手順(B)の記載に従い50％(299mg)収率で調製。4-[1-シクロヘキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)-ウレイド]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(50％, 218mg)を、4-シクロへキシルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(282mg, 1.0mmol)及び2-アミノ-5-ホルミルチアゾール(128mg, 1.0mmol)を用いて、1,1-ジシクロへキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)尿素についての手順の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 599(M+1)。
例379 4-{1-シクロヘキシル-3-[5-(4-ジメチルスルファモイル-ピペラジン-1-イルメチル)-チアゾール-2-イル]-ウレイド}-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
Figure 0005415477
4-[1-シクロへキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)-ウレイド]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(436mg, 1.0mmol)及びピペラジン-1-スルホン酸ジメチルアミド塩酸塩(230mg, 1.0mmol)から、一般手順(B)の記載に従い55％(338mg)収率で調製。HPLC-MS：m/z 614(M+1)。
例380 4-{2-[3-シクロヘキシル-3-(1-シクロペンタンカルボニル-ピペリジン-4-イル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルメチル}-ピペラジン-1-スルホン酸ジメチルアミド
Figure 0005415477
4-{1-シクロへキシル-3-[5-(4-ジメチルスルファモイル-ピペラジン-1-イルメチル)-チアゾール-2-イル]-ウレイド}-ピペリジニウム；塩化物(275mg, 0.5mmol)及び塩化シクロペンタンカルボニル(80mg, 0.6mmol)から、一般手順(N)の記載に従い、75％(229mg)収率で調製。1H NMR(CDCl3)：δ7.52(br, 1H), 7.09(s, 1H), 4.76(d, 2H), 4.04(d, 2H), 3.76(m, 2H), 3.64(s, 2H), 3.26(m, 4H), 2.87-3.10(m, 1H), 2.81(s, 6H), 2.52(m, 4H), 1.15-2.14(m, 22H) ppm；HPLC-MS：m/z 610(M+1)。
例381 4-{2-[3-(1-ブチリル-ピペリジン-4-イル)-3-シクロへキシル-ウレイド]-チアゾール-5-イルメチル}-ピペラジン-1-スルホン酸ジメチルアミド
Figure 0005415477
4-{1-シクロへキシル-3-[5-(4-ジメチルスルファモイル-ピペラジン-1-イルメチル)-チアゾール-2-イル]-ウレイド}-ピペリジニウム；塩化物(275mg)及び塩化ブチリル(64mg, 0.6mmol)から、一般手順(N)の記載に従い70％(204mg)収率で調製。1H NMR(CDCl3)：δ7.30(br, 1H), 7.11(s, 1H), 4.75(d, 2H), 3.94(d, 2H), 3.78(m, 2H), 3.65(s, 2H), 3.27(m, 4H), 3.06(t, 1H), 2.83(s, 6H), 2.52(m, 4H), 2.32(t, 2H), 1.05-2.21(m, 16H), 0.95(t, 3H) ppm；HPLC-MS：m/z 584(M+1)。
例382 1-シクロヘキシル-1-(1-シクロペンタンカルボニル-ピペリジン-4-イル)-3-[5-(4-エタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
4-{1-シクロへキシル-3-[5-(4-エタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-チアゾール-2-イル]-ウレイド}-ピペリジニウム；塩化物( 268mg, 0.5mmol)及び塩化シクロペンタンカルボニル(80mg, 0.6mmol)から、一般手順(N)の記載に従い、65％(193mg)収率で調製。1H NMR(CDCl3)：δ7.52(br, 1H), 7.08(s, 1H), 4.78(d, 2H), 4.06(d, 2H), 3.8(m, 2H), 3.65(s, 2H), 3.29(m, 4H), 2.87-3.03(m, 3H), 2.54(m, 4H), 1.54-2.12((m, 20H), 136(t, 3H), 1.05-1.32(m, 2H) ppm；HPLC-MS：m/z 595(M+1)。
例383 trans-1-シクロへキシル-3-[5-(4-エタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-チアゾール-2-イル]-1-(4-メチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
trans-1-シクロへキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)-1-(4-メチル-シクロへキシル)尿素(349mg, 1.0mmol)及び1-エタンスルホニル-ピペラジン塩酸塩(215mg, 1.0mmol)から、一般手順(B)の記載に従い、60％(307mg)収率で調製。1H NMR(CDCl3)：δ7.60(br, 1H), 7.12(s, 1H), 3.66(s, 2H), 3.42(m, 2H), 3.29(m, 4H), 2.93(q, 2H), 2.56(m, 4H), 1.60-1.99(m, 16H), 1.36(t, 3H), 0.95-1.35(m, 3H), 0.88(d, 3H) ppm；HPLC-MS：m/z 512(M+1)。
例384 trans-4-{2-[3-シクロへキシル-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルメチル}-ピペラジン-1-スルホン酸ジメチルアミド
Figure 0005415477
trans-1-シクロへキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)-1-(4-メチル-シクロへキシル)尿素(349mg, 1.0mmol)及びピペラジン-1-スルホン酸ジメチルアミド塩酸塩(230mg, 1mmol)から、一般手順(B)の記載に従い、62％(326mg)収率で調製。1H NMR(CDCl3)：δ7.58(br, 1H), 7.11(s, 1H), 3.65(s, 2H), 3.46(m, 2H), 3.25(m, 4H), 2.82(s, 6H), 2.52(m, 4H), 1.01-1.99(m, 19H), 0.89(d, 3H) ppm；HPLC-MS：m/z 527(M+1)。
例385 trans-3-(4-{2-[3-シクロへキシル-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルメチル}-ピペラジン-1-スルホニル)-プロピオン酸 メチルエステル
Figure 0005415477
trans-1-シクロへキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)-1-(4-メチル-シクロへキシル)尿素(349mg, 1.0mmol)及び4-(2-メトキシカルボニル-エタンスルホニル)-ピペラジン-1-イウム；塩化物(273mg, 1.0mmol)から、一般手順(B)の記載に従い、60％(342mg)収率で調製。1H NMR(CDCl3)：δ7.22(br, 1H), 7.10(s, 1H), 3.73(s, 3H), 3.65(s, 2H), 3.41(m, 2H), 3.28(br, 4H), 3.23(t, 2H), 2.83(t, 2H), 2.54(br, 4H), 1.02-1.94(m, 19H), 0.88(d, 3H) ppm；HPLC-MS：m/z 570(M+1)。
例386 trans-3-(4-{2-[3-シクロヘキシル-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルメチル}-ピペラジン-1-スルホニル)-プロピオン酸
Figure 0005415477
trans-3-(4-{2-[3-シクロへキシル-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルメチル}-ピペラジン-1-スルホニル)-プロピオン酸 メチルエステル(285mg, 0.5mmol)から、一般手順(F)の記載に従い80％(223mg)収率で調製。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.08(s, 1H), 6.78(br, 1H), 3.55(s, 2H), 3.31(m, 2H), 3.21(t, 2H), 3.14(br, 4H), 2.46(t, 2H), 2.40(br, 4H), 1.11-1.87(m, 19H), 0.84(d, 3H) ppm；HPLC-MS：m/z 556(M+1)。
例387 trans-3-(4-{2-[3-シクロヘプチル-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルメチル}-ピペラジン-1-スルホニル)-プロピオン酸 メチルエステル
Figure 0005415477
trans-1-シクロヘプチル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)-1-(4-メチル-シクロへキシル)尿素(364mg, 1.0mmol)及び塩化4-(2-メトキシカルボニル-エタンスルホニル)-ピペラジン-1-イウム(273mg, 1mmol)から、一般手順(B)の記載に従い、65％(380mg)収率で調製。1H NMR(CDCl3)：δ7.52(br, 1H), 7.11(s, 1H), 3.73(s, 3H), 3.66(s, 2H), 3.44(m, 2H), 3.28(br, 4H), 3.22(t, 2H), 2.81(t, 2H), 2.55(br, 4H), 1.05-2.1(m, 21H), 0.88(d, 3H) ppm；HPLC-MS：m/z 584(M+1)。
例388 trans-3-(4-{2-[3-シクロヘプチル-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルメチル}-ピペラジン-1-スルホニル)-プロピオン酸
Figure 0005415477
trans-3-(4-{2-[3-シクロヘプチル-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルメチル}-ピペラジン-1-スルホニル)-プロピオン酸 メチルエステル(293mg, 0.5mmol)から、一般手順(F)の記載に従い、75％(214mg)収率で調製。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.07(br, 1H), 7.05(s, 1H), 3.55(s, 2H), 3.49(br, 2H), 3.21(m, 2H), 3.14(br, 4H), 2.431(t, 2H), 2.41(br, 4H), 0.88-2.12(m, 21H), 0.84(d, 3H) ppm；HPLC-MS：m/z 570(M+1)。
例389 3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-[1-(2-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-尿素
Figure 0005415477
シクロへキシル-[1-(2-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-アミン(276mg, 1.0mmol)及び5-ブロモ-チアゾール-2-イルアミン(179mg, 1.0mmol)から、一般手順(C)の記載に従い、50％(241mg)収率で調製。1H NMR(CDCl3)：δ8.12(br, 1H), 7.25(s, 1H), 6.95-7.09(m, 4H), 3.83(m, 1H), 3.51(d, 1H), 3.42(br, 1H), 3.40(t, 1H), 2.77(t, 1H), 2.63(t, 1H), 1.68-2.21(m, 10H), 1.17-1.41(m, 2H) ppm；HPLC-MS：m/z 482(M+1)。
例390 3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-(4-フェニル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
シクロへキシル-(4-フェニル-シクロへキシル)-アミン(257mg, 1.0mmol)及び 5-ブロモ-チアゾール-2-イルアミン(179mg, 1.0mmol)から、一般手順(C)の記載に従い、50％(232mg)収率で調製。1H NMR(CDCl3)：δ8.20(br, 1H), 7.06-7.25(m, 6H), 3.68(m, 1H), 3.42(m, 1H), 1.56-2.51(m, 17H), 1.14-1.35(m, 2H) ppm；HPLC-MS：m/z 463(M+1)。
例391 1,1-ジシクロへキシル-3-[5-(イソプロピルアミノ-メチル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)尿素(100 mg. 0.30mmol)、イソプロピルアミン(30μL, 0.36mmol)及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(101mg, 0.48mmol)から、一般手順(P)の記載の通りに調製して、47mg(42％)の所望の生成物を精製後に得た。1H NMR(CDCl3)：δ7.12(s, 1H), 4.54(s, 2H), 3.94(br, 1H), 3.42(br, 1H), 3.04(m, 1H), 2.18(m, 2H), 1.83(m, 6H), 1.68(m, 6H), 1.07-1.38(m, 14H) ppm；HPLC-MS：m/z 379(M+1)。
例392 1,1-ジシクロへキシル-3-(5-シクロペンチルアミノメチル-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)尿素(100mg, 0.30mmol)、シクロペンチルアミン(45μL, 0.45mmol)及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(102mg, 0.48mmol)から、一般手順(P)の記載の通りに調製して、45mg(37％)の所望の生成物を精製後に得た。1H NMR(CDCl3)：δ7.08(s, 1H), 4.53(s, 1 H), 3.85(s, 2H), 3.40(br, 1H), 3.12(m, 1H), 2.60(m, 2H), 1.49-1.75(m, 8H), 1.78-1.98(m, 8H), 1.04-1.36(m, 14H) ppm；HPLC-MS：m/z 405(M+1)。
例393 4-{[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルメチル]-アミノ}-安息香酸塩メチルエステル
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)尿素(160 mg. 0.48mmol)、酢酸(27μL, 0.48mmol)、4-アミノ安息香酸メチル(144mg, 0.95mmol)及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(303mg, 1.43mmol)から、一般手順(P)の記載の通りに調製して、106mg(47％)の所望の生成物を精製後に得た。1H NMR(CDCl3)：δ8.17(br, 1H), 7.86(d, 2H), 7.23(s, 1H), 6.60(d, 2H), 4.47(s, 3H), 3.85(m, 3H), 3.42(m, 2H), 1.78-1.84(m, 8H), 1.62-1.74(m, 6H), 1.24-1.38(m, 4H), 1.10-1.22(m, 2H) ppm；HPLC-MS：m/z 471(M+1)。
例394 (4-{[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルメチル]-アミノ}-フェニル)-酢酸エチルエステル
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)尿素(100 mg. 0.298mmol)、酢酸(17μL, 0.29mmol),(4-アミノ-フェニル)-酢酸エチルエステル(14mg, 0.45mmol)及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(101mg, 0.48mmol)から、一般手順(P)の記載の通りに調製して、43mg(30％)の所望の生成物を精製後に得た。1H NMR(CDCl3)：δ7.19(s, 1H), 7.07(d, 2H), 6.58(d, 2H), 4.38(br, 2H), 4.11(q, 2H), 3.47(s, 2H), 3.40(br, 1H), 1.77-1.86(m, 8H), 1.60-1.74(m, 6H), 1.09-1.35(m, 11H) ppm；HPLC-MS：m/z 499(M+1)。
例395 4-({[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルメチル]-アミノ}-メチル)-安息香酸塩メチルエステル
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)尿素(150 mg. 0.42mmol)、酢酸(24μL, 0.42mmol)、4-アミノメチル-安息香酸塩メチルエステル(170mg, 0.84mmol)及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(268mg, 1.27mmol)から、一般手順(P)の記載の通りに調製して、74mg(36％)の所望の生成物を精製後に得た。HPLC-MS：m/z 485(M+1)。
例396 {[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルメチル]-アミノ}-酢酸 メチルエステル
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)尿素(31 mg. 0.095mmol)、グリシン メチルエステル塩酸塩 (24mg, 0.20mmol)及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(61mg, 0.286mmol)から、一般手順(P)の記載の通りに調製して、15mg(39％)の所望の生成物を精製後に得た。1H NMR(CDCl3)：δ7.14(s, 1H), 3.93(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.42(m, 3H), 3.00(br, 1H), 1.78-1.40(m, 6H), 1.53-1.75(m, 10H), 1.11-1.40(m, 6H) ppm；HPLC-MS：m/z 409(M+1)。
例397 1-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルメチル]-ピロリジン-2(R)-カルボン酸 ベンジルエステル
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)尿素(75 mg. 0.223mmol)、ピロリジン-2(R)-カルボン酸 ベンジルエステル塩酸塩(73mg, 0.31mmol)及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(71mg, 0.335mmol)から、一般手順(P)の記載の通りに調製して、92mg(78％)の所望の生成物を精製後に得た。1H NMR(CDCl3)：δ7.49(m, 2H), 7.37(m, 3H), 7.04(s, 1H), 5.16(q, 2H), 4.54(m, H), 3.87(dd, 2H), 3.39(m, 3H), 3.08(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.61(m, 1H), 1.91-2.12(m, 1H), 1.80-1.88(m, 6H), 1.64-1.76(m, 8H), 1.12-1.40(m, 6H) ppm；HPLC-MS：m/z 525(M+1)。
例398 1-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イル-メチル]-ピロリジン-2(R)-カルボン酸
Figure 0005415477
1-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルメチル]-ピロリジン-2(R)-カルボン酸 ベンジルエステル(50mg, 0.095mmol)を、MeOH中の炭素上のパラジウム(25mg)と合体させた。真空を適用して混合物を脱気した。反応物を水素に供し、エステルが検出できなくなるまで勢いよく撹拌した(36h)。濾過及び濃縮後、粉砕することにより35mg(84％)の純粋な酸を得た。HPLC-MS：m/z 435(M+1)。
例399 1,1-ジシクロへキシル-3-[5-(3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)尿素(40mg, 0.12mmol)、2-ピペラジノン(18mg, 0.18mmol)、酢酸(7μL, 0.12mmol)及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(38mg, 0.18mmol)から、一般手順(P)の記載の通りに調製して、20mg(40％)の所望の生成物を精製後に得た。1H NMR(CDCl3)：δ7.14(s, 1H), 6.35(s, 1H), 4.62(br, 1H), 3.72(s, 2H), 3.43(m, 2H), 3.34(m, 2H), 3.18(s, 2H), 2.69(m, 2H), 1.79-1.87(m, 6H), 1.62-1.73(m, 6H), 1.12-1.39(m, 8H) ppm；HPLC-MS：m/z 420(M+1)。
例400 1,1-ジシクロへキシル-3-[5-(3-オキソ-ピラゾリジン-1-イルメチル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)尿素(42 mg. 0.125mmol)、3-ピラゾリジノン塩酸塩(23mg, 0.188mmol)及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(40mg, 0.188mmol)から、一般手順(P)の記載の通りに調製して、8mg(16％)の所望の生成物を精製後に得た。1H NMR(CDCl3)：δ8.07(s, 1H), 7.40(s, 1H), 4.45(m, 2H), 3.42(m, 2H), 3.07(m, 3H), 2.89(m, 2H), 2.19(2H), 1.83(m, 4H), 1.68(6H), 1.12-1.40(8H) ppm；HPLC-MS：m/z 406(M+1)。
例401 {[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルメチル]-アミノ}-酢酸 tert-ブチルエステル
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)尿素(67 mg. 0.20mmol)、グリシン tert-ブチルエステル塩酸塩(50mg, 0.30mmol)及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(59mg, 0.28mmol)から、一般手順(P)の記載の通りに調製して、62mg(68％)の所望の生成物を精製後に得た。1H NMR(CDCl3)：δ7.14(s, 1H), 3.91(s, 2H), 3.43(m, 2H), 3.30(s, 2H), 2.68(br, 1H), 1.59-1.93(m, 12H), 1.46(s, 9H), 1.10-1.39(m, 8H) ppm；HPLC-MS：m/z 451(M+1)。
例402 {[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルメチル]-アミノ}-酢酸
Figure 0005415477
{[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルメチル]-アミノ}-酢酸 tert-ブチルエステル(14mg, 0.03mmol)を塩化メチレン中に混合させた。塩化水素(100μL, ジオキサン中に4N)を添加し、エステルが検出できなくなるまで反応物を周囲温度で撹拌した。反応物をジエチルエーテルで希釈し濃縮した。得られた残渣を最少量の塩化メチレン中に混合させ、ジエチルエーテルを用いて沈殿させ、デカントした。これを繰り返して、9mg(69％)の所望の化合物を得た。HPLC-MS：m/z 395(M+1)。
例403 1-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルメチル]-ピロリジン-3-カルボン酸 ベンジルエステル
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)尿素(67 mg. 0.20mmol)、ピロリジン-3-カルボン酸 ベンジルエステル塩酸塩(50mg, 0.25mmol)及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(55mg, 0.26mmol)から、一般手順(P)の記載の通りに調製して、52mg(50％)の所望の生成物を精製後に得た。1H NMR(CDCl3)：δ7.34(m, 5H), 7.11(s, 1H), 5.12(d, 2H), 3.74(s, 2H), 3.42(m, 2H), 2.95-3.09(m, 2H), 2.65-2.78(m, 2H), 2.53(m, 1H) 2.00-2.15(m, 2H), 1.61-1.88(m, 12H), 1.10-1.37(m, 8H) ppm；HPLC-MS：m/z 525(M+1)。
例404 1-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルメチル]-ピロリジン-3-カルボン酸
Figure 0005415477
1-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルメチル]-ピロリジン-3-カルボン酸 ベンジルエステル(30mg, 0.057mmol)を、MeOH中の炭素上のパラジウム(20mg)と合体させた。真空を適用して混合物を脱気した。反応物を水素に供し、エステルが検出されなくなるまで勢いよく撹拌した(24h)。濾過及び濃縮後、粉砕することにより純粋な酸を得た。HPLC-MS：m/z 435(M+1)。
例405 1,1-ジシクロへキシル-3-(5-モルホリン-4-イルメチル-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)尿素(100 mg. 0.30mmol)、酢酸(18μL, 0.30mmol)、モルホリン(78μL, 0.90mmol)及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(70mg, 0.33mmol)から、一般手順(P)の記載の通りに調製して、42mg(34％)の所望の生成物を精製後に得た。1H NMR(CDCl3)：δ7.02(s, 1H), 3.70(m, 4H), 3.62(s, 2H), 3.44(m, 2H), 2.48(m, 4H), 1.78-1.89(m, 8H), 1.60-1.74(m, 8H), 1.11-1.40(m, 4H) ppm；HPLC-MS：m/z 407(M+1)。
例406 4-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルメチル]-モルホリン-2-カルボン酸
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)尿素(70 mg. 0.21mmol)及びモルホリン-2-カルボン酸 ベンジルエステル塩酸塩(77mg, 0.30mmol)を用いて一般手順(P)及び(F)に従い、11mg(58％)を調製した。HPLC-MS：m/z 451(M+1)。
例407 1,1-ジシクロへキシル-3-(5-チオモルホリン-4-イルメチル-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)尿素(60 mg. 0.18mmol)、酢酸(11μL, 0.18mmol)、チオモルホリン(21μL, 0.22mmol)及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(38mg, 0.20mmol)から、一般手順(P)の記載の通りに調製して、7mg(9％)の所望の生成物を精製後に得た。1H NMR(CDCl3)：δ7.15(s, 1H), 3.90(m, 4H), 3.74(s, 2H), 3.48(m, 2H), 2.67(m, 4H), 1.79-1.92(m, 8H), 1.62-1.77(m, 8H), 1.12-1.42(m, 4H) ppm；HPLC-MS：m/z 423(M+1)。
例408 1,1-ジシクロへキシル-3-[5-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イルメチル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)尿素(67 mg. 0.20mmol)、1,1-ジオキソ-チオモルホリン塩酸塩(52mg, 0.30mmol)及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(51mg, 0.24mmol)から、一般手順(P)の記載の通りに調製して、16mg(18％)の所望の生成物を精製後に得た。1H NMR(CDCl3)：δ7.12(s, 1H), 3.76(s, 2H), 3.42(m, 2H), 3.03(m, 8H), 1.78-1.96(m, 6H), 1.61-1.78(m, 6H), 1.09-1.45(m, 8H) ppm；HPLC-MS：m/z 455(M+1)。
例409 1,1-ジシクロへキシル-3-[5-(4-オキソ-ピペリジン-1-イルメチル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)尿素(34 mg. 0.10mmol)、4-ピペリドン塩酸塩(46mg, 0.30mmol)及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(25mg, 0.12mmol)から、一般手順(P)の記載の通りに調製して、5mg(12％)の所望の生成物を精製後に得た。1H NMR(CDCl3)：δ7.99(br, 1H), 7.11(s, 1H), 3.91(m, 2H), 3.74(s, 2H), 3.42(m, 2H), 2.77(m, 2H), 2.44(m, 2H), 1.79-1.91(m, 8H), 1.62-1.75(m, 8H), 1.09-1.41(m, 4H) ppm；HPLC-MS：m/z 419(M+1)。
例410 1,1-ジシクロへキシル-3-[5-(4-プロピオニル-ピペラジン-1-イルメチル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)尿素(60mg, 0.18mmol)、1-ピペラジニル-1-プロパノン(39mg, 0.22mmol)、触媒酢酸及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(47mg, 0.22mmol)から、一般手順(P)の記載の通りに調製して、12mg(15％)の所望の生成物を精製後に得た。HPLC-MS：m/z 463(M+1)。
例411 4-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルメチル]-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)尿素(1.0g, 3.0mmol)、ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(838mg, 4.5mmol)、酢酸(40μL, 0.6mmol)及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(765mg, 3.6mmol)から、一般手順(P)の記載の通りに調製して、835mg(55％)の所望の生成物を精製後に得た。1H NMR(CDCl3)：δ7.98(br, 1H), 7.12(s, 1H), 3.61(s, 2H), 3.53(m, 2H), 3.17(m, 4H), 2.46(m, 4H), 1.58-1.92(m, 12H), 1.47(s, 9H), 1.07-1.44(m, 8H) ppm；HPLC-MS：m/z 506(M+1)。
例412 1,1-ジシクロへキシル-3-[5-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)尿素(50mg, 0.15mmol)、4-メタンスルホニル-ピペラジン塩酸塩(45mg, 0.23mmol)及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(40mg, 0.19mmol)から、一般手順(P)の記載の通りに調製して、28mg(38％)の所望の生成物を精製後に得た。1H NMR(CDCl3)：δ7.92(br, 1H), 7.05(s, 1H), 3.64(s, 2H), 3.38(m, 2H), 3.21(m, 4H), 2.76(s, 3H), 2.58(m, 4H), 1.76-1.84(m, 6H), 1.60-1.72(m, 6H), 1.10-1.43(m, 8H) ppm；HPLC-MS：m/z 484(M+1)。
例413 1,1-ジシクロへキシル-3-[5-(4-エタンスルホニル-1-ピペラジニル メチル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)尿素(100mg, 0.30mmol)、エタンスルホニル-ピペラジン塩酸塩(128mg, 0.60mmol)及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(83mg, 0.39mmol)から、一般手順(P)の記載の通りに調製して、66mg(44％)の所望の生成物を精製後に得た。1H NMR(CDCl3)：δ7.98(br, 1H), 7.10(s, 1H), 3.66(s, 2H), 3.42(m, 2H), 3.29(m, 4H), 2.94(q, 2H), 2.56(m, 4H), 1.65-1.92(m, 12H), 1.16-1.44(m, 11H) ppm；HPLC-MS：m/z 498(M+1)。
例414 1,1-ジシクロへキシル-3-{5-[4-(プロパン-1-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-チアゾール-2-イル}-尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)尿素(50mg, 0.15mmol)、1-プロパンスルホニル-ピペラジン塩酸塩(52mg, 0.23mmol)及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(48mg, 0.23mmol)から、一般手順(P)の記載の通りに調製して、21mg(27％)の所望の生成物を精製後に得た。1H NMR(CDCl3)：δ7.99(s, 1H), 7.11(s, 1H), 3.68(s, 2H), 3.38(m, 2H), 3.27(m, 4H), 2.89(m, 2H), 2.55(m, 4H), 1.77-1.91(m, 8H), 1.48-1.76(m, 10H), 113-1.40(m, 8H), 1.07(t, 3H) ppm；HPLC-MS：m/z 512(M+1)。
例415 1,1-ジシクロへキシル-3-{5-[4-(プロパン-2-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-チアゾール-2-イル}-尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-ピペラジン-1-イル メチル-チアゾール-2-イル)尿素塩酸塩(36mg, 0.08mmol)、DIEA(42μL, 0.24mmol)及び塩化プロパン-2-スルホニル(18μL, 0.16mmol)から、一般手順(Q)の記載の通りに調製して、18mg(44％)の所望の生成物を精製後に得た。1H NMR(CDCl3)：δ7.10(s, 1H), 3.65(s, 2H), 3.39(m, 6H), 3.27(m, 4H), 3.16(m, 1H), 2.52(m, 4H), 1.59-1.96(m, 12H), 1.04-1.40(m, 14H) ppm；HPLC-MS：m/z 512(M+1)。
例416 3-{5-[4-(ブタン-1-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-チアゾール-2-イル}-1,1-ジシクロへキシル尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-ピペラジン-1-イル メチル-チアゾール-2-イル)尿素塩酸塩(30mg, 0.06mmol)、DIEA(32μL, 0.18mmol)及び塩化ブタン-1-スルホニル(16μL, 0.12mmol)から、一般手順(Q)の記載の通りに調製して、19mg(61％)の所望の生成物を精製後に得た。1H NMR(CDCl3)：δ7.13(s, 1H), 3.63(s, 2H), 3.42(m, 2H), 3.28(m, 4H), 2.88(m, 2H), 2.48(m, 4H), 1.31-1.94(m, 22H), 0.78-1.06(m, 4H) ppm；HPLC-MS：m/z 526(M+1)。
例417 3-[5-(4-ベンゼンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-チアゾール-2-イル]-1,1-ジシクロへキシル尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-ピペラジン-1-イル メチル-チアゾール-2-イル)尿素塩酸塩(36mg, 0.08mmol)、DIEA(42μL, 0.24mmol)及び塩化ベンゼンスルホニル(20μL, 0.16mmol)から、一般手順(Q)の記載の通りに調製して、37mg(68％)の所望の生成物を精製後に得た。1H NMR(CDCl3)：δ7.74(d, 2H), 7.62(m, 1H), 7.55(m, 2H), 7.08(s, 1H), 3.60(s, 2H), 3.41(m, 2H), 3.00(m, 4H), 2.55(m, 4H), 1.78-1.86(m, 8H), 1.63-1.72(m, 8H), 1.23-1.38(m, 4H) ppm；HPLC-MS：m/z 546(M+1)。
例418 1,1-ジシクロへキシル-3-[5-(4-フェニルメタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-ピペラジン-1-イル メチル-チアゾール-2-イル)尿素塩酸塩(26mg, 0.05mmol)、DIEA(26μL, 0.15mmol)及び塩化アルファ-トルエンスルホニル(20mg, 0.10mmol)から、一般手順(Q)の記載の通りに調製して、8mg(29％)の所望の生成物を精製後に得た。1H NMR(CDCl3)：δ8.05(br, 1H), 7.38(m, 5H), 7.08(s, 1H), 4.19(s, 2H), 3.56(s, 2H), 3.43(m, 2H), 3.12(m, 4H), 2.43(m, 4H), 1.77-1.88(m, 6H), 1.56-1.75(m, 6H), 1.10-1.39(m, 8H) ppm；HPLC-MS：m/z 560(M+1)。
例419 1,1-ジシクロへキシル-3-{5-[4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-チアゾール-2-イル}-尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-ピペラジン-1-イル メチル-チアゾール-2-イル)尿素塩酸塩(27mg, 0.055mmol)、DIEA(29μL, 0.17mmol)及び塩化N-メチルイミダゾール-4-スルホニル(20mg, 0.11mmol)から、一般手順(Q)の記載の通りに調製して、20mg(66％)の所望の生成物を精製後に得た。1H NMR(CDCl3)：δ8.04(br, 1H), 7.53(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.09(s, 1H), 3.90(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.73(s, 2H), 3.42(m, 2H), 3.15(m, 4H), 2.56(m, 4H), 1.44-1.91(m, 12H), 1.08-1.44(m, 6H), 0.86(m, 2H) ppm；HPLC-MS：m/z 550(M+1)。
例420 プロパン-2-スルホン酸{1-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-アミド
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)尿素(21mg, 0.07mmol)、プロパン-2-スルホン酸ピペリジン-4-イル アミド塩酸塩(17mg, 0.077mmol)及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(19mg, 0.09mmol)から、一般手順(P)の記載の通りに調製して、4mg(11％)の所望の生成物を精製後に得た。HPLC-MS：m/z 526(M+1)。
例421 4-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルメチル]-ピペラジン-1-スルホン酸ジメチルアミド
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)尿素(84mg, 0.25mmol)、ピペラジン-1-スルホン酸ジメチル アミド塩酸塩(115mg, 0.50mmol)及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(70mg, 0.33mmol)から、一般手順(P)の記載の通りに調製して、54mg(42％)の所望の生成物を精製後に得た。1H NMR(CDCl3)：δ7.09(s, 1H), 3.64(s, 2H), 3.42(m, 2H), 3.25(m, 4H), 2.81(s, 6H), 2.51(m, 4H), 1.77-1.91(m, 6H), 1.61-1.73(m, 6H), 1.09-1.41(m, 8H) ppm；HPLC-MS：m/z 513(M+1)。
例422 4-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
Figure 0005415477
2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-カルボン酸(176mg, 0.50mmol)、ピペラジン カルボン酸 tert-ブチルエステル(140mg, 0.75mmol)、及びHBTU(285mg, 0.75mmol)を測り出し、25mL 反応フラスコに添加した。DMF(5mL)及びDIEA(175μL, 1.0mmol)を添加した。反応物を窒素下で周囲温度にて一晩撹拌した。 反応物をEtOAc(10mL)で希釈し、NH4Cl飽和水溶液(10mL)を用いてクエンチングした。分離し、EtOAcで抽出(2×5mL)した後、合体した有機部分をMgSO4上で乾燥させた。シリカゲル、及びCH2Cl2 中の10％EtOAcを用いた精製により187mg(72％)の所望の化合物を得た。1H NMR(CDCl3)：δ8.08(s, 1H), 7.67(s, 1H), 3.70(m, 4H), 3.18(m, 6H), 1.63-1.89(m, 14H), 1.48(s, 9H), 1.12-1.39(m, 6H) ppm；HPLC-MS：m/z 520(M+1)。
例423 4-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-カルボニル]-ピペラジン-1-スルホン酸ジメチルアミド
Figure 0005415477
2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-カルボン酸(53mg, 0.15mmol)、ピペラジン スルホン酸ジメチルアミド塩酸塩(44 mg,0.19mmol)、及びHBTU(74mg, 0.19mmol)を測り出し、10mL 反応フラスコに添加した。DMF(1.5mL)及びDIEA(65μL, 0.38mmol)を添加した。反応物を窒素下で周囲温度にて一晩撹拌した。反応物をEtOAc(5mL)で希釈し、NH4Cl飽和水溶液(5mL)を用いてクエンチングした。分離及びEtOAcで抽出(2×5mL)した後、合体した有機部分をMgSO4上で乾燥させた。シリカゲル(CH2Cl2中の10％EtOAc 及び1％MeOH)を用いた精製により53mg(67％)の所望の化合物を得た。1H NMR(CDCl3)：δ8.13(br, 1H), 7.67(s, 1H), 3.80(m, 4H), 3.46(m, 2H), 3.30(m, 4H), 2.86(s, 6H), 1.62-1.93(m, 14H), 1.13-1.42(m, 6H) ppm；HPLC-MS：m/z 527(M+1)。
例424 {1-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルメチル]-ピロリジン-3-イル}-スルホン酸ジメチルアミド
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)尿素(40mg, 0.12mmol)、ピロリジン-3-アミノ スルホン酸ジメチルアミド塩酸塩(34mg, 0.15mmol)及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(32mg, 0.15mmol)から、一般手順(P)の記載の通りに調製して、36mg(59％)の所望の生成物を精製後に得た。1H NMR(CDCl3)：δ8.31(br, 1H), 7.21(s, 1H), 5.69(br, 1H), 3.87(m, 1H), 3.70(m, 2H), 3.40(m, 2H), 2.90(m, 1H), 2.76(s, 6H), 2.55(m, 1H), 2.25(m, 2H), 1.61-1.93(m, 16H), 1.10-1.41(m, 6H) ppm；HPLC-MS：m/z 513(M+1)。
例425 エタンスルホン酸{1-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルメチル]-ピロリジン-3-イル}-アミド
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)尿素(50mg, 0.15mmol)、エタンスルホン酸ピロリジン-3-イル アミド塩酸塩(41mg, 0.19mmol)及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(40mg, 0.19mmol)から、一般手順(P)の記載の通りに調製して、35mg(47％)の所望の生成物を精製後に得た。1H NMR(CDCl3)：δ8.46(br, 1H), 7.23(s, 1H), 6.22(br, 1H), 3.96(m, 1H), 3.69(s, 2H), 3.39(m, 2H), 3.00(q, 2H), 2.93(m, 1H), 2.76(1H), 2.56(1H), 2.21-2.34(m, 2H), 1.60-1.95(m, 19H), 1.33(t, 3H), 1.18(m, 2H) ppm；HPLC-MS：m/z 498(M+1)。
例426 1,1-ジシクロへキシル-3-{5-[(1-エタンスルホニル-ピロリジン-3-イルアミノ)-メチル]-チアゾール-2-イル}-尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)尿素(50mg, 0.15mmol)、3-アミノ-1-ピロリジン エタン スルホンアミド塩酸塩(41mg, 0.19mmol)及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(40mg, 0.19mmol)から、一般手順(P)の記載の通りに調製して、15mg(20％)の所望の生成物を精製後に得た。1H NMR(CDCl3)：δ8.28(br, 1H), 7.13(s, 1H), 4.63(m, 1H), 3.89(s, 2H), 3.37-3.62(m, 6H), 3.17(m, 1H), 3.03(m, 3H), 2.09(m, 2H), 1.63-1.88(m, 12H), 1.39(t, 3H)。 1.12-1.38(m, 6H) ppm；HPLC-MS：m/z 498(M+1)。
例427 4-[3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)-1-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
Figure 0005415477
5-ホルミル-2-アミノチアゾール(1.88g, 14.6mmol)、4-(4-メチル-シクロへキシルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(4.32mg, 14.6mmol)、触媒DMAP, CDI(2.60g, 1.1mmol)及びTHFを、65℃にまで加熱しながら用いて、一般手順(C)と同様の手順で、1.77 g(27％)の所望の生成物を精製後に得た。1H NMR(CDCl3)：δ9.91(s, 1H), 8.01(s, 1H), 3.74(m, 1H), 3.33(m, 1H), 2.75(m, 4H), 2.04(m, 4H), 1.53-1.82(m, 8), 1.46(s, 9H), 1.62-1.83(m, 4H), 0.85-1.15(m, H) ppm；HPLC-MS：m/z 451(M+1)。
例428 4-[3-[5-(4-エタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-チアゾール-2-イル]-1-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
Figure 0005415477
4-[3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)-1-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (200mg, 0.45mmol)、ピペラジン エタン スルホンアミド塩酸塩(125mg, 0.58mmol)、トリエチル アミン(80μL, 0.58mmol)及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(113mg, 0.53mmol)から、一般手順(P)の記載の通りに調製して、160mg(58％)の所望の生成物を精製後に得た。1H NMR(CDCl3)：δ9.37(br, 1H), 7.16(s, 1H), 4.21(m, 2H), 3.70(s, 2H), 3.35(m, 5H), 2.96(m, 2H), 2.79(m, 2H), 2.61(m, 4H), 1.82-2.21(m, 6H), 1.63(m, 6H), 1.47(s, 9H), 1.38(m, 4H), 1.05(d, 3H), 0.92(m, 1H) ppm；HPLC-MS：m/z 613(M+1)。
例429 1-(1-シクロペンタンカルボニル-ピペリジン-4-イル)-3-[5-(4-エタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-チアゾール-2-イル]-1-(4-メチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
3-[5-(4-エタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-チアゾール-2-イル]-1-(4-メチル-シクロへキシル)-1-ピペリジン-4-イル尿素塩酸塩(48mg, 0.078mmol)、TEA(24μL, 0.17mmol)及び塩化シクロペンタン カルボニル(11μL, 0.086mmol)を用いて、一般手順(N)の記載の通りに調製し、19mg(40％)の所望の生成物を精製後に得た。1H NMR(CDCl3)：δ8.22(br, 1H), 7.10(s, 1H), 4.78(m, 1H), 4.07(m, 1H), 3.68(m, 3H), 3.31(m, 4H), 2.97(m, 3H), 2.56(m, 4H), 2.14(m, 2H), 1.45-2.05(m, 21H), 1.37(t, 3H), 0.87-1.10(m, 4H) ppm；HPLC-MS：m/z 609(M+1)。
例430 3-[5-(4-エタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-チアゾール-2-イル]-1-[1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-4-イル]-1-(4-メチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
3-[5-(4-エタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-チアゾール-2-イル]-1-(4-メチル-シクロへキシル)-1-ピペリジン-4-イル尿素塩酸塩(46mg, 0.075mmol)、TEA(26μL, 0.19mmol)及び塩化4-フルオロベンゾイル(10μL, 0.083mmol)を用いて、一般手順(N)の記載の通りに調製し、41mg(86％)の所望の生成物を精製後に得た。1H NMR(CDCl3)：δ8.07(s, 1H), 7.45(m, 2H), 7.11(m, 3H), 3.86(m, 1H), 3.65(s, 2H), 3.32(m, 5H), 2.73-3.13(m, 6H), 2.55(m, 4H), 2.38(m, 2H), 1.99(m, 2H), 1.48-1.87(m, 8H), 1.37(t, 3H), 0.90-1.13(m, 4H) ppm；HPLC-MS：m/z 635(M+1)。
例431 4-[3-[5-(4-ジメチルスルファモイル-ピペラジン-1-イルメチル)-チアゾール-2-イル]-1-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
Figure 0005415477
4-[3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)-1-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (202mg, 0.45mmol)、ピペラジン スルホン酸ジメチルアミド塩酸塩(132mg, 0.58mmol)、トリエチル アミン(80μL, 0.58mmol)及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(118mg, 0.53mmol)から、一般手順(P)の記載の通りに調製して、110mg(39％)の所望の生成物を精製後に得た。1H NMR(CDCl3)：δ8.43(br, 1H), 7.11(s, 1H), 4.24(m, 2H), 3.65(m, 3H), 3.26(m, 4H), 2.82(s, 6H), 2.74(m, 2H), 2.52(m, 4H), 2.08(m, 2H), 1.57-2.03(m, 8H), 1.49(s, 9H), 1.26(m, 2H), 1.05(d, 3H), 0.82-0.97(m, 2H) ppm；HPLC-MS：m/z 628(M+1)。
例432 4-{2-[3-(1-シクロペンタンカルボニル-ピペリジン-4-イル)-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルメチル}-ピペラジン-1-スルホン酸ジメチルアミド
Figure 0005415477
4-{2-[3-(4-メチル-シクロへキシル)-3-ピペリジン-4-イル-ウレイド]-チアゾール-5-イルメチル}-ピペラジン-1-スルホン酸ジメチルアミド塩酸塩(50mg, 0.088mmol)、TEA(31μL, 0.22mmol)及び塩化シクロペンタンカルボニル(13μL, 0.11mmol)から、一般手順(N)の記載の通りに調製して、27mg(49％)の所望の生成物を精製後に得た。1H NMR(CDCl3)：δ8.62(br, 1H), 7.10(s, 1H), 4.78(d, 1H), 4.07(d, 1H), 3.76(m, 1H), 3.65(s, 2H), 3.27(m, 4H), 3.05(m, 1H), 2.91(m, 1H), 2.82(s, 6H), 2.53(m, 4H), 1.38-2.19(m, 21H), 1.05(d, 3H), 0.81-0.98(m, 2H) ppm；HPLC-MS：m/z 624(M+1)。
例433 4-{2-[3-[1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-4-イル]-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルメチル}-ピペラジン-1-スルホン酸ジメチルアミド
Figure 0005415477
4-{2-[3-(4-メチル-シクロへキシル)-3-ピペリジン-4-イル-ウレイド]-チアゾール-5-イルメチル}-ピペラジン-1-スルホン酸ジメチルアミド塩酸塩(47mg, 0.083mmol)、TEA(26μL, 0.19mmol)及び塩化4-フルオロベンゾイル(10μL, 0.083mmol)から、一般手順(N)の記載の通りに調製して、39mg(73％)の所望の生成物を精製後に得た。1H NMR(CDCl3)：δ8.17(br, 1H), 7.46(m, 2H), 7.10(m, 3H), 4.82(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.65(s, 2H), 3.27(m, 5H), 3.03(m, 1H), 2.82(s, 6H), 2.53(m, 4H), 2.32(m, 2H), 2.00(m, 2H), 1.36-1.87(m, 6H), 1.15(m, 4H), 1.05(d, 3H), 0.80-0.99(m, 1H) ppm；HPLC-MS：m/z 650(M+1)。
例434(TTP-00212496) {4-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-酢酸エチルエステル
Figure 0005415477
2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-カルボン酸(53mg, 0.15mmol)、1-モルホリン-4-イル-2-ピペラジン-1-イル-エタノン(39mg, 0.23mmol)、及びHBTU(74mg, 0.19mmol)を測り出し、25mL 反応フラスコに添加した。DMF(2mL)及びDIEA(52μL, 0.30mmol)を添加した。反応物を窒素下で周囲温度にて一晩撹拌した。反応物をEtOAc(10mL)で希釈し、NH4Cl飽和水溶液(10mL)を用いてクエンチングした。分離し、EtOAcで抽出した(2×5mL)後、合体した有機部分をMgSO4上で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中で10％EtOAc 及び1％MeOH in )を用いた精製により所望の化合物37mg(49％)を得た。HPLC-MS：m/z 506(M+1)。
例435 {4-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-酢酸
Figure 0005415477
{4-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-酢酸エチルエステル(16mg, 0.32mmol)から、一般手順(F)の記載に従い調製し、6mg(39％)の所望の化合物を得た。HPLC-MS：m/z 478(M+1)。
例436 1,1-ジシクロへキシル-3-{5-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-チアゾール-2-イル}-尿素
Figure 0005415477
2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-カルボン酸(53mg, 0.15mmol)、1-モルホリン-4-イル-2-ピペラジン-1-イル-エタノン(42 mg,0.19mmol)、及びHBTU(71mg, 0.19mmol)を測り出し、25mL 反応フラスコに添加した。DMF(2mL)及びDIEA(65μL, 0.37mmol)を添加した。反応物を窒素下で周囲温度にて一晩撹拌した。反応物をEtOAc(10mL)で希釈し、NH4Cl飽和水溶液(10mL)を用いてクエンチングした。分離し、EtOAcで抽出(2×5mL)したのち、合体した有機部分をMgSO4上で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中で10％EtOAc及び1％MeOH)を用いた精製により17mg(31％)の所望の化合物を得た。1H NMR(CDCl3)：δ8.26(br, 1H), 7.65(s, 1H), 3.82(s, 2), 3.65(m, 8H), 3.33(m, 6H), 2.58(m, 4H), 1.59-2.17(m, 12H), 1.12-1.20(m, 6H), 0.80-0.92(m, 2H) ppm；HPLC-MS：m/z 547(M+1)。
例437 4-[3-{5-[4-(2-メトキシカルボニル-アセチル)-ピペラジン-1-イルメチル]-チアゾール-2-イル}-1-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
Figure 0005415477
4-[3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)-1-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (68mg, 0.15mmol)、3-オキソ-3-ピペラジン-1-イル-プロピオン酸 メチルエステル塩酸塩(54mg, 0.19mmol)及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(38mg, 0.18mmol)から、一般手順(P)の記載の通りに調製して、23mg(25％)の所望の生成物を精製後に得た。HPLC-MS：m/z 621(M+1)。
例438 3-(4-{2-[3-(1-ブチリル-ピペリジン-4-イル)-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルメチル}-ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-プロピオン酸 メチルエステル
Figure 0005415477
3-(4-{2-[3-(4-メチル-シクロへキシル)-3-ピペリジン-4-イル-ウレイド]-チアゾール-5-イルメチル}-ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-プロピオン酸 メチルエステル塩酸塩(17mg, 0.032mmol)、TEA(10μL, 0.050mmol)及び塩化1-ブチリル(5μL, 0.039mmol)から、一般手順(P)の記載の通りに調製して、12mg(65％)の所望の生成物を精製後に得た。1H NMR(CDCl3)：δ8.67(br, 1H), 7.08(s, 1H), 4.76(m, 1H), 3.94(m, 1H), 3.74(s, 3H), 3.63(m, 4H), 3.45(s, 2H), 3.41(m, 2H), 3.30(m, 1H), 3.07(m, 1H), 2.56(m, 1H), 2.46(m, 4H), 2.32(t, 2H), 2.12(m, 2H), 1.93(m, 2H), 1.53-1.81(m, 6H), 1.46(m, 2H), 1.24(m, 4H), 1.05(m, 2H), 0.98(t, 3H), 0.79-0.94(m, 1H) ppm；HPLC-MS：m/z 591(M+1)。
例439 1-シクロヘプチル-3-[5-(4-エタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-チアゾール-2-イル]-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
1-シクロヘプチル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)-1-(4-trans-メチル-シクロへキシル)尿素(100mg, 0.28mmol)、エタン スルホニル ピペラジン塩酸塩(68mg, 0.30mmol)及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(70mg, 0.33mmol)から、一般手順(P)の記載の通りに調製して、18mg(13％)の所望の生成物を精製後に得た。1H NMR(CDCl3)：δ7.89(br, 1H), 7.11(s, 1H), 3.78(m, 1H), 3.66(s, 2H), 3.41(m, 2H), 3.29(m, 4H), 2.93(m, 3H), 2.55(m, 4H), 2.08(m, 2H), 1.46-1.83(m, 12H), 1.37(t, 3H), 1.20-1.35(m, 2H), 1.08(m, 2H), 0.90(d, 3H), 0.82(m, 1H) ppm；HPLC-MS：m/z 526(M+1)。
例440 4-{2-[3-シクロヘプチル-3-(4-trans-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルメチル}-ピペラジン-1-スルホン酸ジメチルアミド
Figure 0005415477
1-シクロヘプチル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)-1-(4-trans-メチル-シクロへキシル)尿素(100mg, 0.28mmol)、ピペラジン スルホン酸ジメチル アミド塩酸塩(69mg, 0.30mmol)及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(70mg, 0.33mmol)から、一般手順(P)の記載の通りに調製して、16mg(11％)の所望の生成物を精製後に得た。HPLC-MS：m/z 541(M+1)。
例441 1-シクロヘプチル-3-(5-ヒドロキシメチル-チアゾール-2-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
MeOH(1mL)中の1-シクロヘプチル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)-1-(4-trans-メチル-シクロへキシル)尿素(20mg, 0.055mmol)及びホウ化水素リチウム(45μL, THF中に2M)を用いて調製。ワークアップせずに精製(シリカゲル，CH2Cl2中に10％EtOAc 及び2％MeOH)により20mg(99％)の所望の化合物を得た。1H NMR(CDCl3)：δ8.90(br, 1H), 7.18(s, 1H), 4.73(s, 2H), 3.73(br, 1H), 3.43(m, 1H), 2.07(m, 2H), 1.65-1.83(m, 8H), 1.43-1.65(m, 7H), 1.21-1.43(m, 2H), 0.99-1.14(m, 2H), 0.90(d, 3H), 0.85-0.89(m, 1H) ppm；HPLC-MS：m/z 366(M+1)。
例442 1,1-ジシクロへキシル-3-(5-ヒドロキシメチル-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
MeOH(1mL)中の1,1-ジシクロへキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)尿素(50mg, 0.15mmol)及びホウ化水素リチウム(95μL, THF中に2M)を用いて調製。ワークアップなしの精製(シリカゲル, CH2Cl2中に10％EtOAc及び2％MeOH)により49mg(97％)の所望の化合物を得た1H NMR(CDCl3)：δ8.12(br, 1H), 7.19(s, 1H), 4.73(s, 2H), 3.45(m, 2H), 1.60-2.07(m, 12H), 1.09-1.42(m, 8H) ppm；HPLC-MS：m/z 338(M+1)。
例443 {[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ}-酢酸 メチルエステル
Figure 0005415477
2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-4-カルボン酸(210mg, 0.6mmol )及びグリシン メチルエステル(HCl 塩, 75mg, 0.6mmol)から、一般手順(K)の記載に従い30％収率 (76mg)で調製。1H NMR(CDCl3)：δ8.06(s, 1H), 7.65(s, 1H), 4.24(d, 2H), 3.80(s, 3H), 3.46(m, 2H), 1.10-1.90(m, 20H) ppm；HPLC-MS：m/z 423(M+1)。
例444 1,1-ジシクロへキシル-3-[4-(モルホリン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-4-カルボン酸(210mg, 0.60mmol)及びモルホリン(52mg, 0.60mmol)から、一般手順(K)の記載に従い、24％収率(61mg)で調製。1H NMR(d6-DMSO)：δ8.10(s, 1H), 7.65(s, 1H), 3.60(m, 4H), 3.20(m, 4H), 1.10-1.90(m, 20H) ppm；HPLC-MS：m/z 421(M+1)。
例445 2(S)-{[2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-4-カルボニルアミノ)プロピオン酸 メチルエステル
Figure 0005415477
2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-4-カルボン酸(210mg, 0.60mmol)及び(S)-アラニンメチルエステル(HCl塩, 84mg, 0.6mmol)から、一般手順(K)の記載に従い、17％収率(44mg)で調製。
1H NMR(CDCl3)：δ8.00(s, 1H), 7.62(s, 1H), 4.79(q, 1H), 3.78(s, 3H), 3.46(m, 2H), 1.60-1.90(m, 14H), 1.52(d, 3H), 1.10-1.40(m, 6H) ppm；HPLC-MS：m/z 437(M+1)。
例446 2(S)-{[2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ}プロピオン酸
Figure 0005415477
一般手順(K)の記載に従い94％収率(36mg)で調製。2(S)-{[2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ}プロピオン酸 メチルエステル(40mg, 0.09mmol)の加水分解。1H NMR(4:1 CDCl3-CD3OD)：δ8.00(s, 1H), 7.62(s, 1H), 4.66(m, 1H), 3.44(m, 2H), 1.60-1.90(m, 14H), 1.55(d, 3H), 1.10-1.40(m, 6H) ppm；HPLC-MS：m/z 423(M+1)。
例447 2-{[2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-4-カルボニル]酢酸
Figure 0005415477
一般手順(F)の記載に従い、2-{[2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ}酢酸 メチルエステル(60mg, 0.14mmol)の加水分解により、95％収率(56mg)で調製。1H NMR(4:1 CDCl3-CD3OD)：δ8.06(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.54(t, 1H), 4.17(d, 2H), 3.37(m, 2H), 1.10-1.90(m, 20H) ppm；HPLC-MS：m/z 409(M+1)。
例448 1,1-ジシクロへキシル-3-[4-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-チアゾール-4-イル]尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-2-イル)尿素(180mg, 0.5mmol)を5.0mL 無水DMF 中に混合させ、NaH(60mg, 1.50mmol)を、用いて30分室温で処理した。2-ブロモピリジン(70μL, 0.75mmol)を添加後、得られた溶液を12h 95℃で加熱した。室温にまで冷却後、DMF 溶液を20mL水で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合体した有機抽出物を水(2x10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して黄色の油状物にした。フラッシュクロマトグラフィ後、所望の生成物を25mg(11.5％)収率で得た。1H NMR(d6-DMSO)：δ10.80(s, 1H), 8.16(d, 1H), 7.68(m, 1H), 6.96(m, 2H), 6.82(d, 1H), 5.20(s, 2H), 3.40(m, 2H), 1.15-1.90(m, 20H) ppm；HPLC-MS：m/z 415(M+1)。
例449 1,1-ジシクロへキシル-3-[4-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-チアゾール-4-イル]尿素
Figure 0005415477
[2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-4-イル]酢酸エチルエステル(2.0g, 5.1mmol)の一般手順(F)を用いた加水分解により、定量的収率(1.85g)で調製した。1H NMR(4:1 CDCl3-CD3OD)：δ6.60(s, 1H), 3.46(m, 4H), 1.15-1.90(m, 20H) ppm；HPLC-MS：m/z 366(M+1)。
例450 {{[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-4-イルメチル]-カルバモイル}-メチル}カルバミン酸 tert-ブチルエステル
Figure 0005415477
3-(4-アミノメチルチアゾール-2-イル)-1,1-ジシクロへキシル尿素(96mg, 0.28mmol)及びBoc-グリシン(60mg, 0.30mmol)から、一般手順(K)の記載に従い、29％収率(40mg)で調製。1H NMR(CDCl3)：δ6.80(s, 1H), 6.60(s, 1H), 4.29(d, 2H), 3.83(m, 2H), 3.43(s, 1H), 2.80(s, 2H), 1.15 -1.90(m, 20H), 1.10(s, 9H) ppm；HPLC-MS：m/z 494(M+1)。
例451(TTP-00203346) 1,1-ジシクロへキシル-3-(4-モルホリン-4-イルメチル-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(4-モルホリン-4-イルメチル-チアゾール-2-イル)尿素を、1,1-ジシクロへキシル-3-(4-ホルミル-チアゾール-2-イル)尿素(101mg, 0.3mmol)及びモルホリン(30uL, 0.3mmol)から、還元剤としてトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを用いて一般手順Aの記載に従い30％収率(30mg)で調製HPLC-MS：m/z 407(M+1)。
例452 1,1-ジシクロへキシル-3-{4-[2-(ピリジン-2-イルoxy)-エチル]-チアゾール-2-イル}-尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-{4-[2-(ピリジン-2-イルオキシ)-エチル]-チアゾール-2-イル}-尿素を、1,1-ジシクロへキシル-3-[4-(2-ヒドロキシエチル)-チアゾール-2-イル]-尿素(50mg, 0.14mmol；0.5mmol NaH, 溶媒としてDMF)のナトリウム塩及び2-ブロモピリジン(20mg, 0.14mmol)から調製した。水性ワークアップの後、得られた油状物をシリカゲル上で精製し、1,1-ジシクロへキシル-3-{4-[2-(ピリジン-2-イルオキシ)-エチル]-チアゾール-2-イル}-尿素を20mg(33％)収率で得た。1H NMR(CDCl3)：δ8.08(d, 1H), 7.49(t, 1H), 6.80(t, 1H), 6.67(d, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.50(t, 2H), 3.38(m, 2H), 3.10(t, 2H), 1.10-1.90(m, 20H) ppm；HPLC-MS：m/z 429(M+1)。
例453 2-[2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-4-イルメチルスルファニル)-1H-イミダオール-4-カルボン酸
Figure 0005415477
2-[2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-4-イルメチルスルファニル)-1H-イミダオール-4-カルボン酸エチルエステルを、1,1-ジシクロへキシル-3-(4-ブロモメチル-チアゾール-2-イル)尿素及び2-メルカプト-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステルから、一般手順L の記載に従い20％収率で調製した。エステル(30mg, 0.06mmol)を、一般手順Fを用いて加水分解して、2-[2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-4-イルメチルスルファニル)-1H-イミダオール-4-カルボン酸を80％収率(22mg)で得た。HPLC-MS：m/z 464(M+1)。
例454 3-{[2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-5-カルボニル]-アミノ}-安息香酸
Figure 0005415477
3-{[2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-5-カルボニル]-アミノ}-安息香酸塩を、3-{[2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-5-カルボニル]-アミノ}-安息香酸塩メチルエステルから一般手順F の記載に従い40％収率で調製し、次は2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-4-カルボン酸及びメチル-3-アミノ安息香酸塩を用いて、一般手順H記載に従い21％収率で調製した。HPLC-MS：m/z 471(M+1)。
例455 4-[2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]安息香酸塩メチルエステル
Figure 0005415477
3-(5-ブロモチアゾール-2-イル)-1,1-bis-4-メチルシクロへキシル)尿素及び4-メルカプト-安息香酸塩メチルエステルを用いて、一般手順(E)の記載に従い20％収率(47mg)。1H NMR(CDCl3)：δ8.10(s, 1H), 7.89(d, 2H), 7.54(s, 1H), 7.21(d, 2H), 3.89(s, 3H), 3.43(m, 2H), 1.10-1.90(m, 20H) ppm；HPLC-MS：m/z 474(M+1)。
例456 4-[2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]安息香酸塩
Figure 0005415477
4-[2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]安息香酸塩メチルエステル(30mg, 0.06mmol)から、一般手順(F)の記載に従い、85％収率(24mg)で調製。1H NMR(d6-DMSO)：δ7.83(d, 2H), 7.67(s, 1H), 7.22(d, 2H), 3.60(m, 2H), 1.10-1.90(m, 20H) ppm；HPLC-MS：m/z 460(M+1)。
例457 {4-[2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-フェニル}-酢酸 メチルエステル
Figure 0005415477
3-(5-ブロモチアゾール-2-イル)-1,1-bis-4-メチルシクロへキシル)尿素及び4-メルカプトベンゼン酢酸 メチルエステルから、一般手順(E)の記載に従い15％収率(37mg)で調製。1H NMR(CDCl3)：δ8.00(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.21(d, 1H), 7.19(d, 1H), 7.16(d, 1H), 7.13(d, 1H), 3.67(s, 3H), 3.55(s, 2H), 3.42(m, 2H), 1.10-1.90(m, 20H) ppm；HPLC-MS：m/z 488(M+1)。
例458 {4-[2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-フェニル}-酢酸
Figure 0005415477
{4-[2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-フェニル}-酢酸 メチルエステル(21mg, 0.04mmol)から、一般手順(F)の記載に従い90％収率(18mg)で調製。1H NMR(d6-DMSO)：δ7.49(s, 1H), 7.18(d, 2H), 7.14(d, 2H), 3.50(s, 2H), 3.32(m, 2H), 1.10-1.90(m, 20H) ppm；HPLC-MS：m/z 474(M+1)。
例459 3-{2-[3-シクロヘキシル-3-(4-trans-メチルシクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イル}-アクリル酸エチルエステル
Figure 0005415477
THF(5mL)中のシクロへキシル-(trans-4-メチルシクロヘキシル)-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)尿素(350mg, 1.00mmol)及び(カルボエトキシメチレン)トリェニルホスホラン(420mg, 1.20mmol)の溶液を50℃で12h撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ(シリカ, CH2Cl2-EtOAc, 4:1)により精製して3-{2-[3-シクロへキシル-3-(4-trans-メチルシクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イル}-アクリル酸エチルエステル(300mg)を73％収率で得た。1H NMR(CDCl3)：δ8.20(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.47(s, 1H), 6.06(d, 1H), 4.23(q, 2H), 3.40(m, 2H), 1.50-2.00(m, 12H), 1.40-1.50(m, 2H), 1.30(t, 3H), 1.0-1.20(M, 5H), 0.91(d, 3H) ppm；HPLC-MS：m/z 420(M+1)。
例460 3-{2-[3-シクロヘキシル-3-(4-trans-メチルシクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イル}-プロピオン酸
Figure 0005415477
3-{2-[3-シクロヘキシル-3-(4-trans-メチルシクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イル}-アクリル酸エチルエステル(200mg, 0.48mmol)を、Pd/C(300mg)上の水素(60 psi, 圧力反応槽)を用いて還元し、3-{2-[3-シクロへキシル-3-(4-trans-メチルシクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イル}-プロピオン酸エチルエステル(110mg)を精製(シリカゲル, ヘキサン中に20％酢酸エチル)後に得た。
3-{2-[3-シクロヘキシル-3-(4-trans-メチルシクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イル}-プロピオン酸エチルエステル(100mg)を、NaOHを用いた一般手順Fに従い加水分解して、85mg(91％収率)の3-{2-[3-シクロへキシル-3-(4-trans-メチルシクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イル}-プロピオン酸を得た。1H NMR(d6-DMSO)：δ6.94(s, 1H), 4.4(t, 2H), 3.6(m, 2H), 2.80(t, 2H), 1.10-1.90(m, 19H), 0.85(d, 3H) ppm；HPLC-MS：m/z 394(M+1)。
例461 2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)-チアゾール-5-カルボン酸-(2-メタンスルホニルエチル)アミド
Figure 0005415477
2-(3,3-ジシクロへキシルウレイド)チアゾール-5-カルボン酸(175mg, 0.5mmol)及び2-アミノエチルメチルスルホン(HCl 塩, 80mg, 0.5mmol)から、一般手順(H)に記載に従い、75％収率(170mg)で調製。1H NMR(CDCl3)：δ7.83(s, 1H), 7.77(d, 1H), 3.88(t, 2H), 3.70(t, 2H), 3.67(m, 2H), 2.90(s, 3H), 1.10-1.90(m, 20H) ppm；HPLC-MS：m/z 457(M+1)。
例462 2-[3-シクロヘキシル-3-(4-メチルcychexyl)-ウレイド]-チアゾール-5-カルボン酸 メチルエステル
Figure 0005415477
一般手順(C)の記載に従いシクロへキシル-(4-メチルシクロへキシル)-アミン(6.2g, 32mmol)及びメチル-2-アミノチアゾール-5-カルボン酸塩(5.0g, 31.6mmol)から69％収率(8.3g)で調製。1H NMR(CDCl3)：δ8.00(s, 1H), 3.82(s, 3H), 3.36(m, 2H), 1.15-2.00(m, 19H), 1.02(d, 3H) ppm；HPLC-MS：m/z 380(M+1)。
例463 {2-[3-シクロヘキシル-3-(4-フェニル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸 メチルエステル
Figure 0005415477
一般手順(D)の記載に従い3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-(4-フェニル-シクロへキシル)尿素(463mg, 1.0mmol)及びチオグリコールメチル(212mg, 2.0mmol)から60％(292mg)収率で調製。1H NMR(CDCl3)：δ8.16(br, 1H), 7.42(s, 1H), 7.18-7.38(m, 5H), 3.71(s, 3H), 3.56(br, 1H), 3.44(br, 1H), 3.43(s, 2H), 2.58(m, 1H), 1.17-2.02(m, 18H) ppm；HPLC-MS：m/z 488(M+1)。
例464 {2-[3-シクロヘキシル-3-(4-フェニル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸
Figure 0005415477
一般手順(F)の記載に従い{2-[3-シクロへキシル-3-(4-フェニル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸 メチルエステル(244mg, 0.5mmol)から、80％(190mg)収率で調製。1H NMR(CDCl3)：δ12.02(br, 1H),(8.32(br, 1H), 7.14-7.39(m, 6H), 3.45(m, 4H), 2.19(m, 1H), 1.07-1.96(m, 18H) ppm；HPLC-MS：m/z 474(M+1)。
例465 1,1-bis-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
一般手順(N)の記載に従い3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1,1-ジ-ピペリジン-4-イル尿素(97mg, 0.25mmol)及び塩化アセチル(78mg, 1mmol)から、65％(76mg)収率で調製。1H NMR(CDCl3)：δ 7.38(br, 1H), 7.19(s, 1H), 4.76(m, 4H), 3.90(m, 4H), 3.55(m, 2H), 3.17(m, 2H), 2.61(m, 2H), 2.17(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.06(s, 3H), 1.34(m, 2H) ppm；HPLC-MS：m/z 473(M+1)。
例466 1-シクロヘプチル-3-(5-ホルミルチアゾール-2-イル)-1-(trans-4-メチルシクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
2-アミノ-5-ホルミルチアゾール(2.56g, 20.0mmol)、カルボニルジイミダゾール(3.25g, 20.0mmol)及び触媒量のDMAPを60mL THFとともに50℃で3h加熱した。この溶液に、シクロヘプチル-(trans-4-メチルシクロへキシル)アミン(4.18g, 20.0mmol)を添加し、反応混合物をさらに6h室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗成物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカ, CH2Cl2-EtOAc, 4:1)により精製して1,1-ジシクロへキシル-3-(5-ホルミル-チアゾール-2-イル)尿素(2.3g, 31％収率)を得た。HPLC-MS：m/z 364(M+1)。
例467 1-(1-ブチリル-ピペリジン-4-イル)-3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロヘプチル尿素
Figure 0005415477
4-シクロヘプチルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び5-クロロ-2-アミノチアゾールを用いて、一般手順(G)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 427(M+1)。
例468 [2-(3-シクロヘプチル-3-シクロペンチル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-酢酸
Figure 0005415477
[2-(3-シクロヘプチル-3-シクロペンチル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-酢酸エチルエステルを、シクロヘプチル-シクロペンチルアミン及び5-アミノチアゾール-2-メルカプト酢酸エチルエステルを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載に従い調製。一般手順(F)を用いた加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z 398(M+1)。
例469 [2-(3-シクロブチル-3-シクロヘプチル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-酢酸
Figure 0005415477
[2-(3-シクロヘプチル-3-シクロブチル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-酢酸エチルエステルを、シクロヘプチル-シクロブチルアミン及び5-アミノチアゾール-2-メルカプト酢酸エチルエステルを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載に従い調製。一般手順(F)を用いた加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z 384(M+1)。
例470 {2-[3-シクロブチル-3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸
Figure 0005415477
{2-[3-シクロブチル-3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸エチルエステルを、シクロブチル-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-アミン及び5-アミノチアゾール-2-メルカプト酢酸エチルエステルを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載に従い調製。一般手順(F)を用いた加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z 384(M+1)。
例471 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロヘプチル-1-(1-エタンスルホニル-ピペリジン-4-イル)尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロヘプタノンおよび2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 449(M+1)。
例472 {[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イル]-メチル-アミノ}-酢酸エチルエステル
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及び[(2-アミノ-チアゾール-5-イル)-メチル-アミノ]-酢酸エチルエステルを用いて、一般手順（A)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 867(2M+Na)。
例473 3-[2-(3-シクロブチル-3-シクロヘプチル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-プロピオン酸
Figure 0005415477
[2-(3-シクロヘプチル-3-シクロブチル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-プロピオン酸エチルエステルを、シクロヘプチル-シクロブチルアミン及び5-アミノチアゾール-2-メルカプト酢酸エチルエステルを用いて、一般手順（A)の記載に従い調製。一般手順(F)を用いる加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z 398(M+1)。
例474 3-[2-(3-シクロヘプチル-3-シクロペンチル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-プロピオン酸
Figure 0005415477
[2-(3-シクロヘプチル-3-シクロペンチル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-プロピオン酸エチルエステルを、シクロヘプチル-シクロペンチルアミン及び5-アミノチアゾール-2-メルカプト酢酸エチルエステルを用いて、一般手順（A)の記載に従い調製。一般手順(F)を用いる加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z 412(M+1)。
例475 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(1-シクロブタンカルボニル-ピペリジン-4-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
4-(trans-4-メチル-シクロへキシルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 439(M+1)。
例476 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(1-シクロペンタンカルボニル-ピペリジン-4-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
4-(trans-4-メチル-シクロへキシルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 453(M+1)。
例477 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-1-(1-ペンタノイル-ピペリジン-4-イル)尿素
Figure 0005415477
4-(trans-4-メチル-シクロへキシルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 442(M+1)。
例478 2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-スルホン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド
Figure 0005415477
例173の記載に従い、ジシクロへキシルアミン、塩化N-アセタミノ-5-チアゾールスルホニルおよび2-ジメチルアミノエチルアミンを用いて調製。HPLC-MS：m/z 458(M+1)。
例479 2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-スルホン酸(2-ジエチルアミノ-エチル)-アミド
Figure 0005415477
例173の記載に従い、ジシクロへキシルアミン、塩化N-アセタミノ-5-チアゾールスルホニルおよび2-ジエチルアミノエチルアミンを用いて調製。HPLC-MS：m/z 486(M+1)。
例480 2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-スルホン酸(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド
Figure 0005415477
例173の記載に従い、ジシクロへキシルアミン、塩化N-アセタミノ-5-チアゾールスルホニルおよび1-(2-アミノエチル)ピペリジンを用いて調製。HPLC-MS：m/z 501(M+1)。
例481 1-シクロヘキシル-1-(trans-4-ヒドロキシ-シクロへキシル)-3-チアゾール-2-イル尿素
Figure 0005415477
[trans-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロへキシル]-シクロへキシル-アミン及び2-アミノチアゾールの一般手順(A)に従う反応により、1-[trans-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロへキシル]-1-シクロへキシル-3-チアゾール-2-イル尿素を得た。シリル保護基を、THF中の塩化テトラブチルアンモニウム(1.1当量)を1h室温で添加することにより除去し、続いてフラッシュクロマトグラフィにより標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z 324(M+1)。
例482 1,1-ジシクロへキシル-3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素、ジチオエリスリトール及び2-ジエチルアミノ-エタンチオールを用いて、一般手順(H)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 439(M+1)。
例483 1,1-ジシクロへキシル-3-[5-(3-ジメチルアミノ-プロピルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素、ジチオエリスリトール及び塩化3-ジメチルアミノ-1-プロピルを用いて、一般手順(H)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 425(M+1)。
例484 1,1-ジシクロへキシル-3-[5-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルメチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素、ジチオエリスリトール及び2-クロロメチル-2-イミダゾリンを用いて、一般手順(H)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 422(M+1)。
例485 3-[5-(2-アゼパン-1-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-1,1-ジシクロへキシル尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素、ジチオエリスリトール及び塩化2-(ヘキサメチレンイミノ)エチルを用いて、一般手順(H)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 465(M+1)。
例486 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロヘプチル-1-(1-フェニルメタンスルホニル-ピペリジン-4-イル)尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロヘプタノンおよび2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 511(M+1)。
例487 1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-1-シクロへキシル-3-(5-メタンスルホニル-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-1-シクロへキシル-3-(5-メチルスルファニル-チアゾール-2-イル)尿素(例339)を、モンモリロナイトクレイ、オキソン(2.5当量)を用いて16h室温でジクロロメタン中で酸化することにより調製。標題化合物をHPLCにより精製した。HPLC-MS：m/z 430(M+1)。
例488 1,1-ジシクロへキシル-3-[4-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エタンスルホニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-[4-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エタンスルファニル)-チアゾール-2-イル]-尿素(例309)を、モンモリロナイトクレイ、オキソン(2.5当量)を用いて16h室温でジクロロメタン中で酸化することにより調製。標題化合物をHPLCにより精製した。HPLC-MS：m/z 500(M+1)。
例489 1,1-ジシクロへキシル-3-[4-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エタンスルホニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-[4-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エタンスルホニル)-チアゾール-2-イル]-尿素(例302)を、モンモリロナイトクレイ、オキソン(2.5当量)を用い16h室温でジクロロメタン中で酸化させることにより調製。標題化合物をHPLCにより精製した。HPLC-MS：m/z 498(M+1)。
例490 {2-[3-シクロヘキシル-3-(6-オキソ-ピペリジン-3(S)-イル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸
Figure 0005415477
{2-[3-シクロヘキシル-3-(6-オキソ-ピペリジン-3(S)-イル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸エチルエステルを、5-シクロへキシルアミノ-ピペリジン-2-オンおよび(2-アミノ-チアゾール-5-イルスルファニル)-酢酸エチルエステルを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載に従い調製。一般手順(F)を用いた加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z 413(M+1)。
例491 1,1-ジシクロへキシル-3-(5-エテンスルホニル-4-メチル-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
例309を、モンモリロナイトクレイ、オキソン(2.5当量)を用いて、16h室温でジクロロメタン中で酸化させることにより副生成物が調製された。標題化合物をHPLCにより精製した。HPLC-MS：m/z 412(M+1)。
例492 (2-{3-シクロヘキシル-3-[1-(チオフェン-2-カルボニル)-ピロリジン-3(R)-イル]-ウレイド}-チアゾール-5-イルスルファニル)-酢酸
Figure 0005415477
3(R)-アミノ-1-Boc-ピロリジンを用いて、例271と同様の手順により調製。HPLC-MS：m/z 495(M+1)。
例493 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロヘプチル-1-[1-(プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロヘプタノンおよび2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 463(M+1)。
例494 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロヘプチル-1-(1-シクロペンタンカルボニル-ピペリジン-4-イル)尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロヘプタノンおよび2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 453(M+1)。
例495 3-[2-(3-シクロヘキシル-3-インダン-2-イル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-プロピオン酸
Figure 0005415477
インダン、シクロヘキサノン及び5-アミノチアゾール-2-メルカプトプロピオン酸エチルエステルを用いて、例342と同様の手順で調製。HPLC-MS：m/z 446(M+1)。
例496 3-{2-[3-シクロブチル-3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸
Figure 0005415477
{2-[3-シクロブチル-3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸エチルエステルを、シクロブチル-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-アミン及び5-アミノチアゾール-2-メルカプトプロピオン酸エチルエステルを用いて、一般手順（A)の記載に従い調製。一般手順(F)を用いた加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z 398(M+1)。
例497 3-{2-[3-シクロペンチル-3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸
Figure 0005415477
{2-[3-シクロペンチル-3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸エチルエステルを、シクロペンチル-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-アミン及び5-アミノチアゾール-2-メルカプトプロピオン酸エチルエステルを用いて、一般手順（A)の記載に従い調製。一般手順(F)を用いた加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z 412(M+1)。
例498 3-{2-[3-シクロヘプチル-3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸
Figure 0005415477
{2-[3-シクロヘプチル-3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸エチルエステルを、シクロヘプチル-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-アミン及び5-アミノチアゾール-2-メルカプトプロピオン酸エチルエステルを用いて、一般手順（A)の記載に従い調製。一般手順(F)を用いた加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z 440(M+1)。
例499 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-(1-シクロプロパンカルボニル-ピペリジン-4-イル)尿素
Figure 0005415477
4-シクロへキシルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び5-クロロ-2-アミノチアゾールを用いて、一般手順(G)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 411(M+1)。
例500 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(1-シクロブタンカルボニル-ピペリジン-4-イル)-1-シクロへキシル尿素
Figure 0005415477
4-シクロへキシルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び5-クロロ-2-アミノチアゾールを用いて、一般手順(G)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 447(M+1)。
例501 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-[1-(2-シクロプロピル-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-尿素
Figure 0005415477
4-シクロへキシルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び5-クロロ-2-アミノチアゾールを用いて、一般手順(G)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 447(M+1)。
例502 4-{4-[3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-4-オキソ-ブチル酸
Figure 0005415477
4-シクロへキシルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び5-クロロ-2-アミノチアゾールを用いて、一般手順(G)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 443(M+1)。
例503 1,1-ジシクロへキシル-3-{5-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチルスルファニル]-チアゾール-2-イル}-尿素
Figure 0005415477
1,1-ジシクロへキシル-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素、ジチオエリスリトール及び5-(2-クロロエチル)-1H-テトラゾールを用いて、一般手順(H)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 437(M+1)。
例504 1-(1-アセチル-ピペリジン-3-イル)-3(S)-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル尿素
Figure 0005415477
1-(3(S)-シクロへキシルアミノ-ピペリジン-1-イル)-エタン及び 5-クロロ-2-アミノチアゾールを用いて一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z 385(M+1)。
例505 {2-[3-(1-アセチル-ピペリジン-3(S)-イル)-3-シクロへキシル-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸
Figure 0005415477
{2-[3-(1-アセチル-ピペリジン-3(S)-イル)-3-シクロへキシル-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸エチルエステルを、1-(3(S)-シクロへキシルアミノ-ピペリジン-1-イル)-エタン及び(2-アミノ-チアゾール-5-イルスルファニル)-酢酸エチルエステルを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載に従い調製。一般手順(F)を用いた加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z 441(M+1)。
例506 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-(4,4-ジフルオロ-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
シクロへキシル-(4,4-ジフルオロ-シクロへキシル)-アミン及び5-クロロ-2-アミノチアゾールを用いて、一般手順(A)及び(B)に従い調製。HPLC-MS：m/z 378(M+1)。
例507 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(1-シクロプロパンカルボニル-ピペリジン-4-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
4-(trans-4-メチル-シクロへキシルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 425(M+1)。
例508 1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-1-シクロへキシル-3-[5-(2-ピロリジン-1-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-1-シクロへキシル-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素、ジチオエリスリトール及びN-(2-クロロエチル)ピロリジンを用いて、一般手順(H)および(I)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 480(M+1)。
例509 1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-3-[5-(2-アゼパン-1-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-1-シクロへキシル尿素
Figure 0005415477
塩化1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-1-シクロへキシル-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素、ジチオエリスリトール及び2-(ヘキサメチレンイミノ)エチルを用いて、一般手順(H)および(I)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 508(M+1)。
例510 1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-1-シクロへキシル-3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-1-シクロへキシル-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素、ジチオエリスリトール及び2-ジエチルアミノ-エタンチオールを用いて、一般手順(H)および(I)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 482(M+1)。
例511 1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-[5-(2-ピペリジン-1-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素、ジチオエリスリトール及びN-(2-クロロエチル)ピペリジンを用いて、一般手順(H)および(I)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 508(M+1)。
例512 1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-[5-(2-ピロリジン-1-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素、ジチオエリスリトール及びN-(2-クロロエチル)ピロリジンを用いて、一般手順(H)および(I)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 494(M+1)。
例513 1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-[5-(2-モルホリン-4-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素、ジチオエリスリトール及びN-(2-クロロエチル)モルホリンを用いて、一般手順(H)および(I)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 510(M+1)。
例514 1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-3-[5-(2-アゼパン-1-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素、ジチオエリスリトール及び塩化2-(ヘキサメチレンイミノ)エチルを用いて、一般手順(H)および(I)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 522(M+1)。
例515 1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-インダン-2-イル尿素
Figure 0005415477
インダン、N-アセチルピペリジン-4-オンおよび5-クロロ-2-アミノチアゾールを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z 419(M+1)。
例516 {2-[3-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-3-インダン-2-イル-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸
Figure 0005415477
{2-[3-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-3-インダン-2-イル-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸エチルエステルを、インダン、N-アセチルピペリジン-4-オン、および5-アミノチアゾール-2-メルカプト酢酸エチルエステルを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載に従い調製。一般手順(F)を用いる加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z 475(M+1)。
例517 {2-[3-シクロヘキシル-3-(4,4-ジフルオロ-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸
Figure 0005415477
シクロへキシル-(4,4-ジフルオロ-シクロへキシル)-アミン及び5-アミノチアゾール-2-メルカプト酢酸エチルエステルを用いて、一般手順(A)及び(B)に従い{2-[3-シクロヘキシル-3-(4,4-ジフルオロ-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸エチルエステルを調製した。一般手順(F)を用いた加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z 434(M+1)。
例518 1-シクロヘキシル-3-(5-メチルスルファニル-チアゾール-2-イル)-1-[1-(チオフェン-2-カルボニル)-ピロリジン-3(R)-イル]-尿素
Figure 0005415477
シクロへキシル-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)-1-[1-(チオフェン-2-カルボニル)-ピロリジン-3(R)-イル]-尿素、ジチオエリスリトール及びヨウ化メチルを用いて、一般手順(H)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 451(M+1)。
例519 1-シクロヘキシル-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-[5-(2-モルホリン-4-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
シクロへキシル-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素、ジチオエリスリトール及びN-(2-クロロエチル)モルホリンを用いて、一般手順(H)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 468(M+1)。
例520 1-シクロヘキシル-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-[5-(2-ピペリジン-1-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
シクロへキシル-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素、ジチオエリスリトール及びN-(2-クロロエチル)ピペリジンを用いて、一般手順(H)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 466(M+1)。
例521 3-[5-(2-アゼパン-1-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-1-シクロへキシル-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
シクロへキシル-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素、ジチオエリスリトール及び塩化2-(ヘキサメチレンイミノ)エチルを用いて、一般手順(H)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 480(M+1)。
例522 3-{2-[3-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸
Figure 0005415477
3-{2-[3-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸エチルエステル を用いて、一般手順(A)及び(B)の記載に従い調製。1-[4-(4-メチル-シクロへキシルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-エタン及び 3-(2-アミノ-チアゾール-5-イルスルファニル)-プロピオン酸エチルエステル. 一般手順(F)を用いた加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z 469(M+1)。
例523 3-{2-[3-シクロヘキシル-3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸
Figure 0005415477
{2-[3-シクロヘキシル-3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸エチルエステル シクロへキシル-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-アミン及び5-アミノチアゾール-2-メルカプトプロピオン酸エチルエステルを用いて、一般手順（A)の記載に従い調製。一般手順(F)を用いた加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z 426(M+1)。
例524 3-[2-(3-シクロヘキシル-3-シクロペンチル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-プロピオン酸
Figure 0005415477
{2-[3-シクロペンチル-3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸エチルエステル シクロペンチル-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-アミン及び5-アミノチアゾール-2-メルカプトプロピオン酸エチルエステルを用いて、一般手順（A)の記載に従い調製。一般手順(F)を用いた加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z 398(M+1)。
例525 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロヘプチル-1-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イル)尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロヘプタノンおよび2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 413(M+1)。
例526 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロヘプチル-1-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イル)尿素
Figure 0005415477
3-アミノ-1-Boc-ピペリジン、シクロヘプタノンおよび2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 435(M+1)。
例527 1-シクロヘキシル-3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
シクロへキシル-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素、ジチオエリスリトール及び2-クロロトリエチルアミンを用いて、一般手順(H)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 454(M+1)。
例528 1-シクロヘキシル-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-[5-(3-モルホリン-4-イル-プロピルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
シクロへキシル-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素、ジチオエリスリトール及び4-(3-クロロプロピル)モルホリンを用いて、一般手順(H)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 482(M+1)。
例529 1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-3-[5-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルメチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
シクロへキシル-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素、ジチオエリスリトール及び3-クロロエチル-2-イミダゾリンを用いて、一般手順(H)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 479(M+1)。
例530 1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-3-[5-(3-アミノ-プロピルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
シクロへキシル-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素、ジチオエリスリトール及び3-クロロプロピルアミンを用いて、一般手順(H)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 454(M+1)。
例531 {2-[3-シクロペンチル-3-(4-トリフルオロメチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸
Figure 0005415477
{2-[3-シクロペンチル-3-(4-トリフルオロメチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸 メチルエステルから、一般手順(F)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 452(M+1)。
例532 1,1-ジシクロへキシル-3-[5-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
2mL ジメチルホルムアミド中の例55(0.1mmol)に、1.2当量のDHOBtおよび1当量のEDACを添加した。1h撹拌後、1当量のピペリジン及び1当量のジイソプロピルエチルアミンを添加しまたは。反応物を10mLのEtOAcおよび5mLの10％NaHSO4で希釈し、混合し、分離させた。有機相を 3mLの水、3mLの飽和NaHCO3、3mLの塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。HPLCによる精製により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z 465(M+1)。
例533 1,1-ジシクロへキシル-3-[5-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
モルホリンを用いて、例532と同様の手順で調製。HPLC-MS：m/z 467(M+1)。
例534 2-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-N,N-ジエチル-アセタミド
Figure 0005415477
ジエチルアミンを用いて例532と同様に調製。HPLC-MS：m/z 453(M+1)。
例535 4-{2-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-アセチル}-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
Figure 0005415477
tert-ブチル-1-ピペラジン カルボン酸塩を用いて例532と同様に調製。HPLC-MS：m/z 566(M+1)。
例536 N-ベンジル-2-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-アセタミド
Figure 0005415477
ベンジルアミンを用いて例532と同様に調製。HPLC-MS：m/z 487(M+1)。
例537 1-(1-ブチリル-ピペリジン-4-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-[5-(2-モルホリン-4-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
1-(1-ブチリル-ピペリジン-4-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素、ジチオエリスリトール及びN-(2-クロロエチル)モルホリンを用いて、一般手順(H)および(I)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 539(M+1)。
例538 3-[5-(2-アゼパン-1-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-1-(1-ブチリル-ピペリジン-4-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
1-(1-ブチリル-ピペリジン-4-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素、ジチオエリスリトール及び塩化2-(ヘキサメチレンイミノ)エチルを用いて、一般手順(H)および(I)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 452(M+2)。
例539 1-(1-ブチリル-ピペリジン-4-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-[5-(2-ピロリジン-1-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
1-(1-ブチリル-ピペリジン-4-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素、ジチオエリスリトール及びN-(2-クロロエチル)ピロリジンを用いて、一般手順(H)および(I)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 525(M+2)。
例540 1-(1-ブチリル-ピペリジン-4-イル)-3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
1-(1-ブチリル-ピペリジン-4-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素、ジチオエリスリトール及び2-ジエチルアミノ-エタンチオールを用いて、一般手順(H)および(I)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 526(M+2)。
例541 1-(1-ブチリル-ピペリジン-4-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-メチルスルファニル-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
1-(1-ブチリル-ピペリジン-4-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素、ジチオエリスリトール及びヨードメタンを用いて、一般手順(H)および(I)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 441(M+2)。
例542 1-[1-(2-シクロプロピル-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
4-(trans-4-メチル-シクロへキシルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び2-アミノ-5-メチルチアゾールを用いて、一般手順(G)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 419(M+1)。
例543 1-(1-アセチル-ピロリジン-3(S)-イル)-1-シクロへキシル-3-[5-(2-モルホリン-4-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
シクロへキシル-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)-1-[1-(アセチル)-ピロリジン-3(S)-イル]-尿素、ジチオエリスリトール及びN-(2-クロロエチル)モルホリンを用いて、一般手順(H)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 482(M+1)。
例544 1-(1-アセチル-ピロリジン-3(R)-イル)-1-シクロへキシル-3-[5-(2-ピロリジン-1-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
シクロへキシル-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)-1-[1-(アセチル)-ピロリジン-3(R)-イル]-尿素、ジチオエリスリトール及びN-(2-クロロエチル)ピロリジンを用いて、一般手順(H)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 466(M+1)。
例545 1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-1-[1-(3,3,3-トリフルオロ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-尿素
Figure 0005415477
4-(trans-4-メチル-シクロへキシルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び2-アミノ-5-メチルチアゾールを用いて、一般手順(G)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 447(M+1)。
例546 {2-[3-シクロヘキシル-3-(trans-4-ヒドロキシ-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸
Figure 0005415477
[trans-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロへキシル]-シクロへキシル-アミン及び5-アミノチアゾール-2-メルカプト酢酸エチルエステルを用いて、例381と同様の手順で調製。HPLC-MS：m/z 414(M+1)。
例547 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-(trans-4-ヒドロキシ-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
[trans-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロへキシル]-シクロへキシル-アミン及び5-クロロ 2-アミノチアゾールを用いて、例381と同様の手順で調製。HPLC-MS：m/z 358(M+1)。
例548 {2-[3-シクロヘキシル-3-(trans-4-メトキシ-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸
Figure 0005415477
trans-4-メトキシ-シクロへキシル]-シクロへキシル-アミン及び5-アミノチアゾール-2-メルカプト酢酸エチルエステルから、一般手順(A)及び(B)及び（F)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z 428(M+1)。
例549 1-シクロヘプチル-3-[5-(2-ジエチルアミノ-エチルスルファニル)-4-メチル-チアゾール-2-イル]-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
ジチオエリスリトール及びN-(2-クロロエチル)モルホリンを用いて、一般手順(H)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 481(M+1)。
例550 1-シクロヘプチル-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-[4-メチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
ジチオエリスリトール及びN-(2-クロロエチル)ピロリジンを用いて、一般手順(H)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 479(M+1)。
例551 1-シクロヘプチル-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-[4-メチル-5-(2-ピペリジン-1-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
ジチオエリスリトール及びN-(2-クロロエチル)ピペリジンを用いて、一般手順(H)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 493(M+1)。
例552 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-1-[1-(3,3,3-トリフルオロ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-尿素
Figure 0005415477
4-(trans-4-メチル-シクロへキシルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 467(M+1)。
例553 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-[1-(2-シクロプロピル-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-1-(4-メチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
4-(trans-4-メチル-シクロへキシルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び2-アミノ-5-クロロチアゾールを用いて、一般手順(G)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 439(M+1)。
例554 4-[3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-ピペリジン-1-カルボン酸 ジメチルアミド
Figure 0005415477
一般手順(G)ステップ１〜３の記載に従い調製された3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-1-ピペリジン-4-イル尿素(0.8mmol)、および1.2当量のDIPEAの10mLジオキサン中の溶液に、1mLジオキサン中の塩化ジメチルカルバモイル(1.2当量)を添加した。この反応物を一晩室温で撹拌し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィにより精製して標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z 428(M+1)。
例555 2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-4-メチル-チアゾール-5-スルホン酸(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミド
Figure 0005415477
例173と同様の手順で、ジシクロへキシルアミン及び4-メチル-チアゾール-5-スルホン酸(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミドを用いて調製。HPLC-MS：m/z 499(M+1)。
例556 4-[3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-ピペリジン-1-スルホン酸ジメチルアミド
Figure 0005415477
例554と同様の手順で、3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-1-ピペリジン-4-イル尿素及び塩化ジメチルスルファモイルを用いて調製。HPLC-MS：m/z 464(M+1)。
例557 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-1-[1-(プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-尿素
Figure 0005415477
例554と同様の手順で、3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-1-ピペリジン-4-イル尿素及び塩化プロパンスルホニルを用いて調製。HPLC-MS：m/z 463(M+1)。
例558 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-1-[1-(モルホリン-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-尿素
Figure 0005415477
例554と同様の手順で、3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-1-ピペリジン-4-イル尿素及び塩化4-モルホリンカルボニルを用いて調製。HPLC-MS：m/z 470(M+1)。
例559
N-(4-{4-[3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-ピペリジン-1-スルホニル}-フェニル)-アセタミド
Figure 0005415477
例554と同様の手順で、3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-1-ピペリジン-4-イル尿素及び塩化N-アセチルスルファニリルを用いて調製。HPLC-MS：m/z 554(M+1)。
例560 1,1-ジシクロへキシル-3-{5-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチルスルファニル]-チアゾール-2-イル}-尿素
Figure 0005415477
ベンジルピペラジンを用いて例532と同様に調製。HPLC-MS：m/z 480(M+1)。
例561 3-{5-[2-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチルスルファニル]-チアゾール-2-イル}-1,1-ジシクロへキシル尿素
Figure 0005415477
ベンジルピペラジンを用いて例532と同様に調製。HPLC-MS：m/z 556(M+1)。
例562 1,1-ジシクロへキシル-3-{5-[2-オキソ-2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-エチルスルファニル]-チアゾール-2-イル}-尿素
Figure 0005415477
フェニルピペラジンを用いて例532と同様に調製。HPLC-MS：m/z 542(M+1)。
例563 1,1-ジシクロへキシル-3-{5-[2-オキソ-2-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-エチルスルファニル]-チアゾール-2-イル}-尿素
Figure 0005415477
1-(2-ピリミジニル)-ピペラジンを用いて例532と同様に調製。HPLC-MS：m/z 544(M+1)。
例564 1,1-ジシクロへキシル-3-{5-[2-オキソ-2-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-エチルスルファニル]-チアゾール-2-イル}-尿素
Figure 0005415477
1-(2-ピリジニル)-ピペラジンを用いて例532と同様に調製。HPLC-MS：m/z 543(M+1)。
例565 1,1-ジシクロへキシル-3-{5-[2-オキソ-2-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチルスルファニル]-チアゾール-2-イル}-尿素
Figure 0005415477
1-(4-ピリジニル)-ピペラジンを用いて例532と同様に調製。HPLC-MS：m/z 543(M+1)。
例566 1,1-ジシクロへキシル-3-{5-[2-(4-シクロペンチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチルスルファニル]-チアゾール-2-イル}-尿素
Figure 0005415477
シクロペンチル-ピペラジンを用いて例532と同様に調製。HPLC-MS：m/z 534(M+1)。
例567 1,1-ジシクロへキシル-3-(5-{2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エチルスルファニル}-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
1-(2-テトラヒドロフルフニル)-ピペラジンを用いて例532と同様に調製。HPLC-MS：m/z 550(M+1)。
例568 1,1-ジシクロへキシル-3-{5-[2-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチルスルファニル]-チアゾール-2-イル}-尿素
Figure 0005415477
エチル-ピペラジンを用いて例532と同様に調製。HPLC-MS：m/z 494(M+1)。
例569 4-[3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-ピペリジン-1-カルボン酸 ジエチルアミド
Figure 0005415477
例554と同様の手順で、3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-1-ピペリジン-4-イル尿素及び塩化ジエチルカルバモイルを用いて調製。HPLC-MS：m/z 456(M+1)。
例570 3-[2-(3-シクロヘプチル-3-シクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-プロピオン酸
Figure 0005415477
[2-(3-シクロヘプチル-3-シクロへキシル-ウレイド)-チアゾール-5-イルスルファニル]-プロピオン酸エチルエステルを、シクロヘプチル-シクロへキシルアミン及び5-アミノチアゾール-2-メルカプト酢酸エチルエステルを用いて、一般手順（A)の記載に従い調製。一般手順(F)を用いる加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z 426(M+1)。
例571 1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-1-シクロへキシル-3-[5-(2-ピペリジン-1-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
一般手順(H)および(I)の記載に従い1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-1-シクロへキシル-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素、ジチオエリスリトール及びN-(2-クロロエチル)ピペリジンを用いて調製。HPLC-MS：m/z 494(M+1)。
例572 1-シクロヘキシル-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-[5-(2-ピロリジン-1-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
シクロへキシル-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素、ジチオエリスリトール及びN-(2-クロロエチル)ピロリジンを用いて、一般手順(H)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 452(M+1)。
例573 1,1-ジシクロへキシル-3-[5-(2-オキソ-2-ピペラジン-1-イル-エチルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-尿素
Figure 0005415477
2mL ジメチルホルムアミド中の例55(0.1mmol)に、1.2当量のDHOBtおよび1当量のEDACを添加した。1h撹拌した後、1当量のピペラジン及び1当量のジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応物を10mLのEtOAcおよび5mLの10％NaHSO4で希釈し、混合し、分離させた。有機相を3mLの水、3mLの飽和NaHCO3、3mLの塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。HPLCによる精製により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z 466(M+1)。
例574 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-1-[1-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-尿素
Figure 0005415477
例554と同様の手順で、3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-1-ピペリジン-4-イル尿素及び塩化1-ピペリジンカルボニルを用いて調製。HPLC-MS：m/z 468(M+)。
例575 3-{2-[3-シクロヘキシル-3-(4,4-ジフルオロ-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸
Figure 0005415477
Boc-アミノシクロヘキサノンをDCM 中のDASTとともに24h室温で反応させ、フラッシュクロマトグラフィ後に(4,4-ジフルオロ-シクロへキシル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステルを得た。TFAを用いたBoc脱保護に続き、一般手順B に従いシクロヘキサノンを用いた還元的アミノ化によりシクロへキシル-(4,4-ジフルオロ-シクロへキシル)-アミンを得た。CDIおよび5-アミノチアゾール-2-メルカプトプロピオン酸エチルエステルを用いた一般手順(A)に従う処理により3-{2-[3-シクロヘキシル-3-(4,4-ジフルオロ-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸エチルエステルを得、これを一般手順(F)を用いて加水分解して標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z 448(M+1)。
例576 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-1-[1-(プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-尿素
Figure 0005415477
3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-1-ピペリジン-4-イル尿素及び塩化3-クロロプロパン-1-スルホニルを用いて、一般手順(G)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 463(M+1)。
例577 1-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-1-シクロへキシル-3-(5-フルオロ-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
1-(4-シクロへキシルアミノ-ピペリジン-1-イル)-エタン及び 5-フルオロ-2-アミノチアゾールを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z 391(M+23)。
例578 1,1-ジシクロへキシル-3-(5-フルオロ-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及び5-フルオロ-2-アミノチアゾールを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z 326(M+1)。
例579 1-シクロヘキシル-3-(5-フルオロ-チアゾール-2-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
シクロへキシル-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-アミン及び5-フルオロ-2-アミノチアゾールを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z 340(M+1)。
例580 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-1-(3-シアノ-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
シクロへキシル-(3-シアノシクロへキシル)-アミン及び5-クロロ-2-アミノチアゾールを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z 367(M+)。
例581 6-{4-[3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-6-オキソ-ヘキサン酸
Figure 0005415477
3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-1-ピペリジン-4-イル尿素及びアジピン酸を用いて、一般手順(G)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 471(M+)。
例582 1-シクロヘキシル-1-(2-メチル-シクロへキシル)-3-チアゾール-2-イル尿素
Figure 0005415477
シクロへキシル-(2-メチルシクロへキシル)-アミン及び2-アミノチアゾールを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z 322(M+)。
例583 5-{4-[3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-5-オキソ-ペンタン酸
Figure 0005415477
3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-1-ピペリジン-4-イル尿素及びグルタル酸を用いて、一般手順(G)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 457(M+)。
例584 2-{2-[3-シクロヘキシル-3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸
Figure 0005415477
シクロへキシル-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素、ジチオエリスリトール及びエチル-2-ブロモプロピオン酸塩を用いて、一般手順(H)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 428(M+1)。
例585 7-{4-[3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロへキシル-ウレイド]-ピペリジン-1-イル}-7-オキソ-ヘプタン酸
Figure 0005415477
3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-1-ピペリジン-4-イル尿素及びピメリン酸を用いて、一般手順(G)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 485(M+)。
例586 (2-{3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-[1-(モルホリン-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-ウレイド}-チアゾール-5-イルスルファニル)-酢酸
Figure 0005415477
(2-{3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-[1-(モルホリン-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-ウレイド}-チアゾール-5-イルスルファニル)-酢酸エチルエステルを、{2-[3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-ピペリジン-4-イル-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸エチルエステル及び塩化4-モルホリンカルボニルを用いて例554と同様の方法で調製した。一般手順(F)を用いる加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z 526(M+)。
例587 2-{2-[3-シクロヘキシル-3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-2-メチル-プロピオン酸
Figure 0005415477
シクロへキシル-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素、ジチオエリスリトール及びエチル-2-ブロモ-2-メチルプロピオン酸塩を用いて、一般手順(H)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 441(M+1)。
例588 1-{2-[3-シクロヘキシル-3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-シクロブタンカルボン酸
Figure 0005415477
シクロへキシル-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素、ジチオエリスリトール及びエチル-1-ブロモシクロブタン カルボン酸塩を用いて、一般手順(H)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 453(M+1)。
例589 {2-[3-(1-ジメチルスルファモイル-ピペリジン-4-イル)-3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸
Figure 0005415477
{2-[3-(1-ジメチルスルファモイル-ピペリジン-4-イル)-3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸エチルエステルを、{2-[3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-ピペリジン-4-イル-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸エチルエステル及び塩化ジメチルスルファモイルを用いて例554と同様の方法で調製した。一般手順(F)を用いた加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z 520(M+1)。
例590 {2-[3-(1-ジメチルカルバモイル-ピペリジン-4-イル)-3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸
Figure 0005415477
{2-[3-(1-ジメチルカルバモイル-ピペリジン-4-イル)-3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸エチルエステルを、{2-[3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-ピペリジン-4-イル-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸エチルエステル及び塩化ジメチルカルバモイルを用いて例554と同様の方法で調製した。一般手順(F)を用いた加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z 484(M+1)。
例591 2-{2-[3-シクロヘキシル-3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-3-メチル-ブチル酸
Figure 0005415477
シクロへキシル-1-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-(5-チオシアネート-チアゾール-2-イル)尿素、ジチオエリスリトール及びエチル-2-ブロモイソバレリン酸を用いて、一般手順(H)の記載に従い調製。HPLC-MS：m/z 455(M+1)。
例592 1,1-ジシクロへキシル-3-(5-メチルスルファニル-ピラジン-2-イル)尿素
Figure 0005415477
ジシクロへキシルアミン及び5-メチルスルファニル-ピラジン-2-イルアミンを用いて、一般手順(A)及び(B)の記載の通りに調製。HPLC-MS：m/z 349(M+)。
例593 4-[2-(3,3-ジシクロへキシル-ウレイド)-4-メチル-チアゾール-5-スルホニルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル
Figure 0005415477
例173 の記載に従い、4-アミノ-1-ピペリジン カルボン酸エチル、ジシクロへキシルアミン及び塩化2-アセチルアミノ-チアゾール-5-スルホニルを用いて調製。HPLC-MS：m/z 556(M+1)。
例594 1-シクロヘキシ-3-エニル-1-シクロへキシル-3-チアゾール-2-イル尿素
Figure 0005415477
シクロヘキシ-3-エニル-シクロへキシルアミンを、一般手順(B)を用いたシクロヘキシ-3-エニルアミン及びシクロヘキサノンの還元的アミノ化により調製した。一般手順(A)を用いたカルボニルジイミダゾール及び2-アミノチアゾールとの反応により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z 306(M+1)。
例595 3-(5-クロロ-チアゾール-2-イル)-1-シクロヘキシ-3-エニル-1-シクロへキシル尿素
Figure 0005415477
シクロヘキシ-3-エニル-シクロへキシルアミンを、一般手順(B)にしたがうシクロヘキシ-3-エニルアミン及びシクロヘキサノンの還元的アミノ化により調製した。一般手順(A)に従いCDI及び5-クロロ-2-アミノチアゾールと反応させ、標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z 341(M+1)。
例596 1,1-ジシクロへキシル-3-(5-{2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチルスルファニル}-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
1-(4-メトキソフェニル)ピペラジンを用いて例532と同様に調製。HPLC-MS：m/z 583(M+1)。
例597 3-{5-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチルスルファニル]-チアゾール-2-イル}-1,1-ジシクロへキシル尿素
Figure 0005415477
アセチルピペラジンを用いて例532と同様に調製。HPLC-MS：m/z 508(M+1)。
例598 3-{5-[2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチルスルファニル]-チアゾール-2-イル}-1,1-ジシクロへキシル尿素
Figure 0005415477
ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-ピペラジンを用いて例532と同様に調製。HPLC-MS：m/z 586(M+1)。
例599 1,1-ジシクロへキシル-3-(5-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチルスルファニル}-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
1-(N-メチル-4-ピペリジンメチル)ピペラジンを用いて例532と同様に調製。HPLC-MS：m/z 577(M+1)。
例600 1,1-ジシクロへキシル-3-(5-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチルスルファニル}-チアゾール-2-イル)尿素
Figure 0005415477
1-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジンを用いて例532と同様に調製。HPLC-MS：m/z 563(M+1)。
例601 3-(2-{3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-[1-(モルホリン-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-ウレイド}-チアゾール-5-イルスルファニル)-プロピオン酸
Figure 0005415477
3-(2-{3-(4-メチル-シクロへキシル)-3-[1-(モルホリン-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-ウレイド}-チアゾール-5-イルスルファニル)-プロピオン酸エチルエステルを、3-{2-[3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-ピペリジン-4-イル-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸エチルエステル及び塩化4-モルホリンカルボニルを用いて例554と同様の方法で調製した。一般手順(F)を用いる加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z 541(M+1)。
例602 3-{2-[3-(1-ジメチルスルファモイル-ピペリジン-4-イル)-3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸
Figure 0005415477
3-{2-[3-(1-ジメチルスルファモイル-ピペリジン-4-イル)-3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸エチルエステルを、3-{2-[3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-ピペリジン-4-イル-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸エチルエステル及び塩化ジメチルスルファモイルを用いて例554と同様の方法で調製した。一般手順(F)を用いる加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z 535(M+1)。
例603 3-{2-[3-(1-ジメチルカルバモイル-ピペリジン-4-イル)-3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸
Figure 0005415477
3-{2-[3-(1-ジメチルカルバモイル-ピペリジン-4-イル)-3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸エチルエステルを、3-{2-[3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-3-ピペリジン-4-イル-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸エチルエステル及び塩化ジメチルカルバモイルを用いて例554と同様の方法で調製した。一般手順(F)を用いる加水分解により標題化合物を得た。HPLC-MS：m/z 499(M+1)。
例604 3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1-[1-(2-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(4-trans-メチル-シクロへキシル)尿素
Figure 0005415477
ジクロロエタン中の5-ブロモ-2-アミノチアゾール(180mg, 1.0mmol)、[1-(2-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-(4-trans-メチル-シクロへキシル)-アミン(300mg, 1.0mmol)、触媒DMAP及びCDI(163mg, 1.0mmol)を用いて、一般手順(C)と同様の手順に従い、標題化合物を調製した(227mg, 46％)。1H NMR(CDCl3)：δ8.12(br, 1H), 7.(s, 1H), 4(s, 2H), 3.(m, 2H), 1.(m, 12H), 1.(m, 8H) ppm；HPLC-MS：m/z 497(M+1)。
例605(TTP-00214142) {2-[3-[1-(2-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3-(4-trans-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸 メチルエステル
Figure 0005415477
3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1-[1-(2-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(4-trans-メチル-シクロへキシル)尿素(170mg, 0.34mmol)、チオグリコール酸メチル(122μL, 1.37mmol)及び、塩基として粉末K2CO3(332mg, 2.40mmol)を用い、一般手順(D)の記載に従い標題化合物を調製した(49mg, 27％)
1H NMR(CDCl3)：δ8.28(br, 1H), 7.41(s, 1H), 6.92-7.09(m, 4H), 3.85(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.52(d, 2H), 3.40(m, 3H), 2.75(t, 2H), 2.25(m, 2H), 1.98(m, 2H), 1.77(m, 4H), 1.42(m, 2H), 1.08(m, 2H), 0.91(d, 3H) ppm；HPLC-MS：m/z 521(M+1)。
例606 {2-[3-[1-(2-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3-(4-trans-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸
Figure 0005415477
{2-[3-[1-(2-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3-(4-trans-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸 メチルエステル(30mg, 0.057mmol)及び水酸化リチウムを用いて、一般手順(F)の記載の通りに標題化合物を調製した(17mg, 58％)。HPLC-MS：m/z 507(M+1)。
例607 3-{2-[3-[1-(2-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3-(4-trans-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸 メチルエステル
Figure 0005415477
3-(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-1-[1-(2-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(4-trans-メチル-シクロへキシル)尿素(107mg, 0.22mmol)、チオプロピオン酸メチル(72μL, 0.65mmol)及び、塩基として粉末K2CO3(180mg, 1.29mmol)を用いて、一般手順(D)の記載の通りに標題化合物を調製した(42mg, 36％)。1H NMR(CDCl3)：δ8.33(br, 1H), 7.35(s, 1H), 6.91-7.11(m, 4H), 3.88(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.53(d, 2H), 3.41(m, 1H), 2.93(t, 2H), 2.77(t, 2H), 2.62(t, 2H), 2.26(m, 2H), 2.00(m, 2H), 1.60-1.88(m, 5H), 1.45(m, 2H), 1.10(m, 2H), 0.92(d, 3H) ppm；HPLC-MS：m/z 535(M+1)。
例608 3-{2-[3-[1-(2-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3-(4-trans-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸
Figure 0005415477
3-{2-[3-[1-(2-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3-(4-trans-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸 メチルエステル(15mg, 0.028mmol)及び水酸化リチウムを用いて、一般手順(F)に従い標題化合物を調製した(8mg, 60％)。HPLC-MS：m/z 521(M+1)。
＜薬理学的方法＞
グルコキナーゼ活性化アッセイ(I)：
グルコキナーゼの化合物による活性化を測定するために、グルコース6-リン酸デヒドロゲナーゼに共役したグルコキナーゼ活性を分光的に分析した。最終的な分析には、50 mM Hepes、pH 7.1, 50 mM KCl、5 mM MgCl2、2 mM ジチオトレイトール、0.6 mM NADP、1 mM ATP、0.195 μM G-6-P デヒドロゲナーゼ(ロシュ製, 127 671)、15 nM 組み換えヒトグルコキナーゼが含まれる。前記グルコキナーゼは、N-末端His-標識((His)8-VEQILA......Q466)でN-末端を切断されたヒトの肝臓のグルコキナーゼであり、肝抽出GKに匹敵する酵素活性を有する可溶性タンパク質としてE.coli中で発現されたものである。
His標識されたヒトグルコキナーゼ(hGK)の精製は、以下の通り行われた：50mL E.coli培養液からの細胞ペレットを、0.25 mg/mL リゾチームおよび 50 μg/mL アジ化ナトリウムを添加した5 mL 抽出緩衝液A (25 mM ヘペス, pH 8.0, 1 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 2 mM メルカプトエタノール)中に再懸濁した。室温で5分後、5mLの抽出緩衝液B(1.5 M NaCl, 100 mM CaCl2, 100 mM MgCl2, 0.02 mg/mL DNase 1, プロテアーゼ阻害錠 (Complete（登録商標） 1697498): 1錠 pr. 20 mL 緩衝液)を加えた。この抽出物をその後、15.000gで30分間遠心分離した。得られた上澄みを、Ni2+で荷電した1mL金属キレートアフィニティクロマトグラフィー(MCAC)カラムに負荷した。20mMイミダゾールを含む2倍量の緩衝液Aでカラムを洗浄し、続いて、結合his-標識されたhGKを緩衝液A中において20分間、20〜500mMの勾配のイミダゾールを用いて溶出する。画分をSDS-ゲル-電気泳動を用いて試験し、hGK (MW: 52 KDa)含有画分を集める。最終的に、仕上げ研磨および緩衝液交換のためにゲルろ過段階を用いる。hGK含有画分をスーパーデックス(Superdex) 75(16/60)ゲルろ過カラムに負荷し、緩衝液B (25 mM ヘペス, pH 8.0, 1 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 1 mM ジチオトレイトール)を用いて溶出した。精製されたhGKをSDS-ゲル電気泳動およびMALDI質量分析法により試験し、最終的に20％グリセロールを凍結させる前に加える。E.coli培養液50mLからの収量は、一般的に純度>90％のhGKが約2〜3mgである。
試験される化合物を、最終的に2.5％DMSO中、例えば1、5、10、25、および50μMのように、望ましい化合物の濃度を与えるのに十分な量を含む濃度でウェルに添加する。最終濃度が2、5、10、または15mMになるようにグルコースを加えた後、反応を開始した。この分析には96-ウェルUVプレートを用い、最終的に分析に用いられた量は200μL/wellである。プレートを25℃で5分間インキュベートし、動態は30秒ごとに5分間、スペクトラマックス(SpectraMax)中、340nmで測定する。それぞれの化合物に対する結果は、グルコキナーゼ酵素なし、および化合物なしの「ブランク」から減じた後、化合物なしの分析におけるグルコキナーゼ酵素の活性化と比較して、グルコキナーゼ活性の活性化が何倍であるかで表される。それぞれの例における化合物は、この分析においてグルコキナーゼの活性化を示す。30μM以下の濃度で、化合物なしの分析結果よりも1.5倍高いグルコキナーゼ活性を与える化合物は、グルコキナーゼの活性化因子であると考えられる。
化合物のグルコース感受性は、10μMの化合物濃度、並びに5および15mMのグルコース濃度で測定される。
グルコキナーゼ活性化アッセイ(II)：
単離されたラット肝細胞におけるグリコーゲン沈着の測定：
肝細胞を、二段階灌流技術により任意（ad libitum）に給餌されたラットから単離した。トリパンブルー排除法により評価された細胞生存度は、一貫して80％より高かった。細胞をコラーゲンコートした96ウェルプレート上に蒔いて、基本培地(0.1 μM デキサメタゾン、100 ユニット/mL ペニシリン、 100 mg/mL ストレプトマイシン、2 mM L-グルタミン、および 1 nM インスリンを補充したMedium 199 (5.5 mM グルコース))中で、30,000個/ウェルの細胞密度で4 % FCSと共に培養する。死んだ細胞を除去するために、最初のプレーティング後1時間で培地を基本培地に取替える。24時間後、グリコーゲン合成を誘発するために培地を9.5mMグルコースおよび10nMインスリンを補充した基本培地に替え、実験は次の日に行う。肝細胞を予め温めた(37℃)緩衝液A(117.6 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 0.82 mM Mg2SO4, 1.5 mM KH2PO4, 20 mM ヘペス, 9 mM NaHCO3, 0.1% w/v HSA, および 2.25 mM CaCl2, pH 7.4 , 37°C)で2回洗浄し、15mMグルコース、および、例えば1、5、10、25、50、または100 μMのように濃度を増加させた試験化合物を含む緩衝液A 100μl中で180分間インキュベートする。グリコーゲン量を標準方法(Agius, L.et al, Biochem J. 266, 91-102 (1990))を用いて測定する。この分析に使用したときに、化合物なしの分析結果と比較してグリコーゲン量の有意な増加を与える化合物は、この分析において活性を有すると考えられる。
グルコキナーゼ活性化アッセイ(III)：
INS-1E細胞中でのグルコキナーゼ活性化因子によるインスリン分泌の刺激
グルコース反応性β細胞系統INS-1EをAsfari M et al., Endocrinology, 130, 167-178 (1992)に述べられているように培養する。その後、細胞を96ウェル細胞培養プレートにまき、各ウェルあたり約5×104個の密度まで培養する。グルコース依存性インスリン分泌の刺激は、例えば1、5、10、25、50、または100μMの濃度のグルコキナーゼ活性化化合物、およびELISA(n=4)によるインスリン濃度測定のために収集された上澄みの添加がある場合またはない場合において、2.5から15mMのグルコース濃度でクレブス・リンゲル・ヘペス（Krebs Ringer Hepes）緩衝液中で2時間インキュベートすることにより試験した。この分析に用いあときに、化合物なしの分析結果と比較して、グルコースに応答したインスリン分泌において有意な増加を与える化合物は、この分析において活性があると考えられる。
好ましい実施形態に関して本発明を説明してきたが、本発明の意図および範囲を逸脱することなく、種々の変更、修正、および置換がなされ得ることを当業者は理解するであろう。例えば、ここで明らかにしたような好ましい投与量以外の有効な投与量は、グルコキナーゼ欠乏を介した疾患を治療される哺乳類の反応性における変異の結果として適用可能であり得る。同様に、観察される特異的な薬理学的反応は、選択された特定の活性化合物、または薬剤的担体が存在するかどうか、並びに薬剤の型および使用する投与方法に応じて変化してよく、結果におこけるこのような予想された変化または相違は本発明の目的および実施に従うものと想定される。

Claims (7)

  1. 下記一般式（I）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
    Figure 0005415477
     ここで、
    R1は、
    Figure 0005415477
     であり；
    R2は、
    Figure 0005415477
     であり；
    R5およびR31は、
    ・ハロゲンおよび-CF3；または
    ・メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェニル-エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェニルチオ、-C(O)-O-CH3および-C(O)-O-CH2CH3であって、これらの各々は、R12から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換されるもの；または
    ・-C(O)-R27、-S(O)2-NR13R14および-S(O)2-R27
    からなる群から独立に選択され；
    R12は、ハロゲン、カルボキシ、メチル、エチルまたはプロピルであり；
    R27は、メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、イソブチル、1,1,1-トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、フェニル、ピリジル、チオフェン、イミダゾールまたはチアゾールであり；
    R13およびR14は、水素、メチル、エチル、プロピルおよびフェニルであって、これらの各々は、R15から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換されるものからなる群から独立に選択され；
    R15は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、メチルまたはエチルであり；
    Aは、
    Figure 0005415477
     であり；
    R8は、Cl、F、Br、-CF3、-S-CH3、-S-CH2CH3、-S-CH2CH2CH3、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、-CH2-C(O)-O-CH2CH3、-C(O)-O-CH3または-C(O)-O-CH2CH3であって、これらの各々は、R16から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換されるものであり；
    R16は、C1-6-アルキル、カルボキシ、-NR19R20、-C(O)-O-C1-6-アルキルまたは-C(O)NR19R20であり；および
    R19およびR20は、独立に、水素、メチル、エチルまたはプロピルである。
  2. R1は、
    Figure 0005415477
     である請求項１に記載の化合物。
  3. R1は、
    Figure 0005415477
     である請求項１に記載の化合物。
  4. R31は-C(O)-O-CH3である請求項１に記載の化合物。
  5. R31は、R12から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換されたフェニルであって、R12はハロゲンである請求項１に記載の化合物。
  6. R8は、-S-CH2-CO2H、-S-CH2-CH2-CO2H、-S-CH2-CO2-CH3、-S-CH2-CH2-CO2-CH3、-S-CH2-CO2-CH2-CH3または-S-CH2-CH2-CO2-CH2-CH3である請求項１に記載の化合物。
  7. {2-[3-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-3-シクロへキシル-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸エチルエステル；
    {2-[3-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-3-シクロへキシル-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸；
    {2-[3-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-3-(4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸；
    3-{2-[3-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸；
    {2-[3-(1-ジメチルスルファモイル-ピペリジン-4-イル)-3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸；
    3-{2-[3-(1-ジメチルスルファモイル-ピペリジン-4-イル)-3-(trans-4-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸；
    {2-[3-[1-(2-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3-(4-trans-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸 メチルエステル；
    {2-[3-[1-(2-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3-(4-trans-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸；
    3-{2-[3-[1-(2-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3-(4-trans-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸 メチルエステル；および
    3-{2-[3-[1-(2-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3-(4-trans-メチル-シクロへキシル)-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸
    から成る群から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
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