ES2232427T3

ES2232427T3 - Derivados de tiazolilurea y su uso como agentes antivirales.

Info

Publication number: ES2232427T3
Application number: ES00907614T
Authority: ES
Inventors: Rudiger Fischer; Gerald Kleymann; Judith Baumeister; Wolfgang Bender; Ulrich Betz; Peter Eckenberg; Gabriele Handke; Martin Hendrix; Udo Schneider; Olaf Weber; Kerstin Henninger; Axel Jensen; Jorg Keldenich
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1999-03-08
Filing date: 2000-02-24
Publication date: 2005-06-01
Anticipated expiration: 2020-02-24
Also published as: JP2002539119A; CA2366607A1; WO2000053591A1; US6500817B1; EP1161423A1; EP1161423B1; DE50008597D1; AU2914200A

Abstract

Compuestos de fórmula general (I) **(Fórmula)** en la que R1 representa hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6) o haloalquilo (C1-C6), R2 y R3 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, cicloalquilo (C3-C8) o bifenilaminocarbonilo, o representan alquilo (C1-C6) que dado el caso está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C6), halógeno, hidroxi, restos de fórmula **(Fórmula)** un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, pudiendo estar unido un heterociclo con contenido en nitrógeno también a través del átomo de nitrógeno, un heterociclo no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, y arilo (C6-C10) que a su vez puede estar sustituido con hidroxi o alcoxi (C1-C6), o R2 y R3 forman junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que dado el caso puede poseer también un átomo de oxígeno, R4 representa hidrógeno, acilo (C1-6), alquenilo (C2-6) o R4 representa alquilo (C1-C6) que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, acilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), fenoxi, arilo (C6-C10) y -NR7R8, en el que R7 y R8 son iguales o diferentes y significan hidrógeno, acilo (C1-C6), alquilo (C1-C6), carbamoílo, mono- o o dialquil(C1-C6)aminoalquilo (C1-C6), mono- o dialquil(C1-C6)aminocarbonilo, arilo (C6-C10) o alcoxi(C1-C6) carbonilo, o R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que puede contener dado el caso otro heteroátomo adicional de la serie S u O o un resto de fórmula -NR9 y que puede estar sustituido con oxo, en el que R9 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4), o representa alquilo (C1-C6) que está sustituido con un heterociclo aromático, dado el caso benzocondensado, de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, pudiendo estar unido un heterociclo con contenido en nitrógeno también a través del átomo de nitrógeno, o que está sustituido con restos de las fórmulas.

Description

Derivados de tiazolilurea y su uso como agentes antivirales.

La presente invención se refiere a derivados de tiazolilurea, a un procedimiento para su preparación, así como a su uso como medicamentos, especialmente como medicamentos antivirales.

Por la publicación C. Ziegler y col., J. Org. Chem. 25, 1960, 1454-1455, se conocen 2-aminotiazol-5-sulfonamidas. En la publicación para información de solicitud de patente alemana 2101640 se describen además N-tiazol-2-il-amidas y -ureas con un efecto herbicida.

El documento WO97/24343 se refiere a derivados de feniltiazol con propiedades antivirales frente al herpes.

El documento WO99/42455 trata igualmente de derivados de feniltiazol con propiedades antivirales frente al herpes.

El documento WO99/47507 se refiere a derivados de 1,3,4-tiadiazol con propiedades antivirales frente al herpes.

La presente invención se refiere a derivados de tiazolilurea de fórmula general (I)

1

en la que

R^{1}: representa hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), aminoalquilo (C_{1}-C_{6}) o haloalquilo (C_{1}-C_{6}),

R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y representan hidrógeno, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) o bifenilaminocarbonilo, o

\quad: representan alquilo (C_{1}-C_{6}) que dado el caso está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), halógeno, hidroxi, restos de fórmula

2

\quad: un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, pudiendo estar unido un heterociclo con contenido en nitrógeno también a través del átomo de nitrógeno,

\quad: un heterociclo no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, y arilo (C_{6}-C_{10}) que a su vez puede estar sustituido con hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{6}), o

R^{2} y R^{3} forman junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que dado el caso puede poseer también un átomo de oxígeno,

R^{4}: representa hidrógeno, acilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) o

R^{4}: representa alquilo (C_{1}-C_{6}) que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, acilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, arilo (C_{6}-C_{10}) y -NR^{7}R^{8},

\quad: en el que

\quad: R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, acilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), carbamoílo, mono- o dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), mono- o dialquil(C_{1}-C_{6})aminocarbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}) o alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, o

\quad: R^{7} y R^{8} forman junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que puede contener dado el caso otro heteroátomo adicional de la serie S u O o un resto de fórmula -NR^{9} y que puede estar sustituido con oxo,

\quad: en el que R^{9} significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}), o

R^{4}: representa alquilo (C_{1}-C_{6}) que está sustituido con un heterociclo aromático, dado el caso benzocondensado, de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, pudiendo estar unido un heterociclo con contenido en nitrógeno también a través del átomo de nitrógeno, o que está sustituido con restos de las fórmulas

3

\quad: en las que

\quad: R^{10} \hskip0,2cm significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),

\quad: R^{11} y R^{12} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o arilo (C_{6}-C_{10}), pudiendo estar sustituidos dado el caso el alquilo (C_{1}-C_{6}) y el arilo (C_{6}-C_{10}) antes mencionados con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y halógeno,

R^{5}: representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),

R^{6}: representa un resto de fórmula

4

o

R^{6}: representa fenilo que puede estar sustituido dado el caso con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno, arilo (C_{6}-C_{10}) que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, nitro, haloalquilo (C_{1}-C_{6}), haloalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquiltío (C_{1}-C_{6}), hidroxi, carboxilo, carbamoílo, mono- o dialquil(C_{1}-C_{6})aminocarbonilo, mono- o diacil(C_{1}-C_{6})amino, alquil(C_{1}-C_{6})sulfoxi, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo y/o ciano, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alquiltío (C_{1}-C_{6}), hidroxi, carboxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) parcialmente fluorado con hasta 6 átomos de flúor,

\quad: restos de las fórmulas

5

\quad: en las que R^{13} significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),

\quad: alquilo (C_{1}-C_{6}) que está sustituido dado el caso con un resto de fórmula

6

\quad: un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, que está unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno y puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, nitro, haloalquilo (C_{1}-C_{6}), haloalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquiltío (C_{1}-C_{6}), hidroxi, carboxilo, carbamoílo, mono- o dialquil(C_{1}-C_{6})aminocarbonilo, mono- o diacil(C_{1}-C_{6})amino, alquil(C_{1}-C_{6})sulfoxi, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo y/o ciano,

\quad: un heterociclo no aromático mono- o bicíclico, saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, que está unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno y puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre oxo, halógeno, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilamino, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}) e hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}),

\quad: y grupos de las fórmulas -OR^{14}, -NR^{15}R^{16} o -CO-NR^{17}R^{18},

\quad: en las que

R^{14}: significa un resto de fórmula

7

\quad: o fenilo que a su vez está sustituido dado el caso con un grupo de fórmula -NR^{19}R^{20},

\quad: en la que

\quad: R^{19} y R^{20} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o acilo (C_{1}-C_{6}),

\quad: o

R^{14}: significa alquilo (C_{1}-C_{6}) que está sustituido dado el caso una a tres veces con hidroxi,

R^{15} y R^{16} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, carbamoílo, mono- o dialquil(C_{1}-C_{6})aminocarbonilo, fenilo, acilo (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}),

\quad: estando sustituido el alquilo (C_{1}-C_{6}) dado el caso con alcoxi (C_{1}-C_{6}), acilo (C_{1}-C_{6}), fenilo o con un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,

\quad: estando sustituidos el fenilo antes mencionado y el heterociclo aromático antes mencionado dado el caso una a tres veces de forma igual o diferente con halógeno y/o hidroxi, y

\quad: R^{17} y R^{18} son iguales o diferentes y significan hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),

y sus sales.

Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser las sales de las sustancias de acuerdo con la invención con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Se prefieren especialmente, por ejemplo, las sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico o ácido benzoico.

Como sales se pueden mencionar las sales con bases habituales, como, por ejemplo, las sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio o de potasio), las sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de calcio o de magnesio) o las sales de amonio derivadas de amoniaco o aminas orgánicas como, por ejemplo, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietilamina, 1-efenamina o metilpiperidina.

La invención también incluye dentro de su alcance aquellos compuestos que sólo se convierten en los principios activos de fórmula (I) propiamente dichos en el cuerpo (los denominados profármacos).

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir, dependiendo del patrón de sustitución, en formas estereoisoméricas que se comportan como imagen e imagen especular (enantiómeros) o que no se comportan como imagen e imagen especular (diaestereoisómeros). La invención trata tanto de los enantiómeros como de los diaestereoisómeros o de sus mezclas correspondientes. Las formas racémicas, al igual que los diaestereoisómeros, se pueden separar de manera conocida en los componentes estereoisoméricos unitarios.

Alquilo (C_{1}-C_{6}) representa un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono. Se prefiere un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono (C_{1}-C_{4}). Son de mencionar a modo de ejemplo: Metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo, terc.-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Se prefiere especialmente un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 3 átomos de carbono (alquilo (C_{1}-C_{3})).

Haloalquilo (C_{1}-C_{6}) representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) que puede ser como se definió anteriormente y que presenta como sustituyentes 1 a 3 átomos de halógeno, a saber, F, Cl, Br y/o I, preferentemente cloro o flúor; son de mencionar a modo de ejemplo trifluorometilo, fluorometilo, etc.

Hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}) representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) que puede ser como se definió anteriormente y que presenta como sustituyentes 1 a 3 grupos hidroxi; son de mencionar a modo de ejemplo hidroximetilo, etc.

Alquenilo (C_{2}-C_{6}) representa en el marco de la invención un resto alquenilo de cadena lineal o ramificado con 2 a 6 átomos de carbono. Son de mencionar a modo de ejemplo: Etenilo, n-prop-2-en-1-ilo y n-but-2-en-1-ilo. Se prefiere un resto alquenilo de cadena lineal o ramificado con 2 a 4 átomos de carbono.

Alcoxi (C_{1}-C_{6}) representa un resto alcoxi de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono. Se prefiere un resto alcoxi de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono (C_{1}-C_{4}). Son de mencionar a modo de ejemplo: Metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, terc.-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi. Se prefiere especialmente un resto alcoxi de cadena lineal o ramificado con 1 a 3 átomos de carbono (C_{1}-C_{3}).

Alcoxi (C_{1}-C_{6}) parcialmente fluorado con hasta 6 átomos de flúor representa un resto alcoxi de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 6, preferentemente 1 a 4, más preferentemente 1 a 3 átomos de flúor. Se prefiere un resto alcoxi de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono y 1 a 4 átomos de flúor. Son de mencionar a modo de ejemplo: Metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, terc.-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi que presentan en cada caso uno a 4 átomos de flúor. Se prefieren especialmente (1,3-difluoroprop-2-il)oxi y 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi.

Alquiltío (C_{1}-C_{6}) representa un resto alquiltío de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono. Se prefiere un resto alquiltío de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono (C_{1}-C_{4}). Son de mencionar a modo de ejemplo: Metiltío, etiltío, n-propiltío, isopropiltío, terc.-butiltío, n-pentiltío y n-hexiltío. Se prefiere especialmente un resto alquiltío de cadena lineal o ramificado con 1 a 3 átomos de carbono (alquiltío (C_{1}-C_{3})).

Alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo representa un resto alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono. Se prefiere un resto alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono (C_{1}-C_{4}). Son de mencionar a modo de ejemplo: Metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y terc.-butoxicarbonilo. Se prefiere especialmente un resto alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 3 átomos de carbono (C_{1}-C_{3}).

Mono- o dialquil(C_{1}-C_{6})aminocarbonilo representa en el marco de la invención convenientemente un grupo carbamoílo (H_{2}N-CO-) en el que uno o ambos átomos de hidrógeno están sustituidos por un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}). Respecto a la definición del grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) se remite a la descripción anterior de alquilo (C_{1}-C_{6}). Son de mencionar a modo de ejemplo metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, etc.

Mono- o diacil(C_{1}-C_{6})amino representa en el marco de la invención convenientemente un grupo amino (H_{2}N-) en el que uno o ambos átomos de hidrógeno están sustituidos por un grupo acilo (C_{1}-C_{6}). Respecto a la definición del grupo acilo (C_{1}-C_{6}) se remite a la descripción anterior de acilo (C_{1}-C_{6}). Son de mencionar a modo de ejemplo alcanoílo (C_{1}-C_{6}) como se mencionan en la definición de acilo (C_{1}-C_{6}).

Alquil(C_{1}-C_{6})sulfoxi representa convenientemente un grupo alquil(C_{1}-C_{6})-S(=O), remitiéndose respecto al grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) a la definición anterior correspondiente.

Alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo representa convenientemente un grupo alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}, remitiéndose respecto al grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) a la definición anterior correspondiente.

Arilo (C_{6}-C_{10}) representa en general un resto aromático con 6 a 10 átomos de carbono. Los restos arilo preferidos son fenilo y naftilo.

Acilo (C_{1}-C_{6}) representa en el marco de la invención convenientemente un resto acilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono. Son de mencionar a modo de ejemplo: Formilo, acetilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, pentilcarbonilo y hexilcarbonilo. Se prefiere un resto acilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono. Se prefieren especialmente acetilo y etilcarbonilo.

Cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) representa en el marco de la invención convenientemente ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. Preferentemente son de mencionar: Ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. De forma correspondiente, el significado de cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) incluye convenientemente ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexilo.

Halógeno representa en general en el marco de la invención flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo. Se prefieren especialmente flúor y cloro.

Un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, O y/o N representa, por ejemplo, piridilo, pirimidilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, N-triazolilo, oxazolilo o imidazolilo. Se prefieren piridilo, furilo, tiazolilo y N-triazolilo.

Un heterociclo aromático benzocondensado de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, O y/o N representa, por ejemplo, benzimidazolilo.

Un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros unido a través de un átomo de nitrógeno, que se puede formar por dos grupos de sustituyentes junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos y que puede contener dado el caso otro heteroátomo adicional de la serie S u O o un resto de fórmula -NR^{9}, en la que R^{9} es como se definió anteriormente, representa generalmente en el marco de la invención morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, metilpiperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo. Se prefieren especialmente morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo y tiomorfolinilo.

Un heterociclo no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 miembros, unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O incluye, por ejemplo, los heterociclos saturados de 5 a 6 miembros antes mencionados unidos a través de un átomo de nitrógeno, así como heterociclos de 3, 7 y 8 miembros, como, por ejemplo, aziridinas (por ejemplo, 1-azaciclopropan-1-ilo), azetidinas (por ejemplo, 1-azaciclobutan-1-ilo) y azepinas (por ejemplo, 1-azepan-1-ilo). Los representantes insaturados pueden contener 1 a 2 enlaces dobles en el anillo.

En una forma de realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) en la que

R^{6}: representa fenilo que puede estar sustituido dado el caso con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno, arilo (C_{6}-C_{10}) que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, nitro, haloalquilo (C_{1}-C_{6}), haloalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquiltío (C_{1}-C_{6}), hidroxi, carboxilo, carbamoílo, mono- o dialquil(C_{1}-C_{6})aminocarbonilo, mono- o diacil(C_{1}-C_{6})amino, alquil(C_{1}-C_{6})sulfoxi, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo y/o ciano, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alquiltío (C_{1}-C_{6}), hidroxi, carboxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) parcialmente fluorado con hasta 6 átomos de flúor, alquilo (C_{1}-C_{6}), un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, que está unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno y puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, nitro, haloalquilo (C_{1}-C_{6}), haloalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquiltío (C_{1}-C_{6}), hidroxi, carboxilo, carbamoílo, mono- o dialquil(C_{1}-C_{6})aminocarbonilo, mono- o diacil(C_{1}-C_{6})amino, alquil(C_{1}-C_{6})sulfoxi, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo y/o ciano, un heterociclo no aromático mono- o bicíclico, saturado o insaturado, de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, que está unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno y puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre oxo, halógeno, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilamino, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}) e hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}),

\quad: en las que R^{14} significa fenilo que a su vez está sustituido dado el caso con un grupo de fórmula -NR^{19}R^{20},

\quad: en la que

\quad: o

y sus sales.

En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) en la que

R^{6}: representa fenilo que puede estar sustituido dado el caso con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno, arilo (C_{6}-C_{10}) que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, nitro, haloalquilo (C_{1}-C_{6}), haloalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquiltío (C_{1}-C_{6}), hidroxi, carboxilo, carbamoílo, mono- o dialquil(C_{1}-C_{6})aminocarbonilo, mono- o diacil(C_{1}-C_{6})amino, alquil(C_{1}-C_{6})sulfoxi, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo y/o ciano, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alquiltío (C_{1}-C_{6}), hidroxi, carboxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) parcialmente fluorado con hasta 6 átomos de flúor y alquilo (C_{1}-C_{6}),

y sus sales.

En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que

R^{1}: representa hidrógeno, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),

R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y representan hidrógeno o cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), o

8

\quad: un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, pudiendo estar unido un heterociclo con contenido en nitrógeno también a través del átomo de nitrógeno, y

\quad: arilo (C_{6}-C_{10}) que a su vez puede estar sustituido con hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{6}), o

\quad: en el que

\quad: R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, acilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), carbamoílo, mono- o dialquil(C_{1}-C_{6})aminocarbonilo o alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, o

\quad: R^{7} y R^{8} forman junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que puede contener dado el caso otro heteroátomo de la serie S u O o un resto de fórmula -NR^{9},

\quad: en el que R^{9} significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}), o

\vskip1.000000\baselineskip

9

900

\quad: en las que

\quad: R^{10} \hskip0,2cm significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),

R^{5}: representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),

R^{6}: representa un resto de fórmula

10

o

R^{6}: representa fenilo que puede estar sustituido dado el caso con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno, arilo (C_{6}-C_{10}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alquiltío (C_{1}-C_{6}), hidroxi, carboxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) parcialmente fluorado con hasta 6 átomos de flúor,

\quad: restos de las fórmulas

11

\quad: en las que R^{13} significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),

12

\quad: un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, que está unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno y puede estar sustituido dado el caso con uno a tres átomos de halógeno,

\quad: un heterociclo no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, que está unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno y puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre oxo, halógeno, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}) e hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}),

\quad: en las que

R^{14}: significa un resto de fórmula

13

\quad: en la que

\quad: o

y sus sales.

Se prefieren los compuestos de fórmula general (I),

en la que

R^{1}: representa hidrógeno, cloro o alquilo (C_{1}-C_{3}),

R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y representan hidrógeno o ciclopropilo o ciclopentilo, o

\quad: representan alquilo (C_{1}-C_{3}) que dado el caso está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por ciclopropilo, ciclopentilo, alcoxi (C_{1}-C_{3}), cloro, flúor, hidroxi, restos de fórmula

14

\quad: y piridilo, furilo, tienilo, imidazolilo, N-triazolilo o pirrolilo,

\quad: fenilo que puede estar sustituido a su vez con hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{3}), o

R^{2} y R^{3} forman junto con el átomo de nitrógeno un anillo de morfolina, piperidina o pirrolidina,

R^{4}: representa hidrógeno, acilo (C_{1}-C_{3}), alquenilo (C_{2}-C_{3}) o

R^{4}: representa alquilo (C_{1}-C_{6}) que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por cloro, flúor, hidroxi, acilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}), fenoxi, fenilo y -NR^{7}R^{8},

\quad: en el que

\quad: R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, acilo (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}), carbamoílo, mono- o dialquil(C_{1}-C_{3})aminocarbonilo o alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, o

\quad: R^{7} y R^{8} forman junto con el átomo de nitrógeno un anillo de morfolino, piperidinilo o pirrolidinilo, o

15

\quad: en las que

\quad: R^{10} \hskip0,2cm significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),

\quad: R^{11} y R^{12} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}) o fenilo, pudiendo estar sustituidos dado el caso el alquilo (C_{1}-C_{3}) y el fenilo antes mencionados con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{3}), cloro y flúor,

R^{5}: representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3}),

R^{6}: representa fenilo que puede estar sustituido dado el caso con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo formado por

\quad: cloro, flúor, fenilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, alquiltío (C_{1}-C_{3}), hidroxi, carboxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}) parcialmente fluorado con hasta 5 átomos de flúor,

\quad: restos de las fórmulas

16

\quad: en las que R^{13} significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3}),

17

\quad: triazolilo,

\quad: morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, pirrolidinilo, azacicloheptanilo, azaciclobutanilo que pueden estar sustituidos dado el caso con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre oxo, cloro, flúor, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, alquilo (C_{1}-C_{3}), cloro- o fluoroalquilo (C_{1}-C_{3}) e hidroxialquilo (C_{1}-C_{4}),

18

\quad: en las que

R^{14}: significa un resto de fórmula

19

\quad: en la que

\quad: R^{19} y R^{20} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}) o acilo (C_{1}-C_{3}),

\quad: o

R^{14}: significa alquilo (C_{1}-C_{4}) que está sustituido dado el caso una a tres veces con hidroxi,

R^{15} y R^{16} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, carbamoílo, mono- o dialquil(C_{1}-C_{3})aminocarbonilo, fenilo, acilo (C_{1}-C_{3}) o alquilo (C_{1}-C_{3}), estando sustituido el alquilo (C_{1}-C_{3}) dado el caso con alcoxi (C_{1}-C_{3}), acilo (C_{1}-C_{3}), fenilo o piridilo,

\quad: estando sustituidos el fenilo antes mencionado y el piridilo antes mencionado dado el caso una a dos veces de forma igual o diferente con cloro, flúor y/o hidroxi, y

\quad: R^{17} y R^{18} son iguales o diferentes y significan hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),

y sus sales.

En una forma de realización preferida de la invención, R^{5} es hidrógeno en los compuestos de fórmula general (I).

En otra forma de realización preferida de la invención, R^{2} y R^{3} son hidrógeno en los compuestos de fórmula general (I).

En otra forma de realización preferida de la invención, R^{6} es en los compuestos de fórmula general (I) un grupo fenilo para-sustituido que puede presentar dado el caso otro sustituyente adicional. Es decir, los compuestos presentan la fórmula

20

en la que R^{1} a R^{5} son en cada caso como se definieron anteriormente y R^{21} representa:

\quad: Halógeno, arilo (C_{6}-C_{10}) que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, nitro, haloalquilo (C_{1}-C_{6}), haloalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquiltío (C_{1}-C_{6}), hidroxi, carboxilo, carbamoílo, mono- o dialquil(C_{1}-C_{6})aminocarbonilo, mono- o diacil(C_{1}-C_{6})amino, alquil(C_{1}-C_{6})sulfoxi, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo y/o ciano, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alquiltío (C_{1}-C_{6}), hidroxi, carboxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) parcialmente fluorado con hasta 6 átomos de flúor,

\quad: restos de las fórmulas

21

\quad: en las que R^{13} significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),

22

\quad: un heterociclo no aromático mono- o bicíclico, saturado o insaturado, de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, que está unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno y puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre oxo, halógeno, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilamino, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}) e hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}),

\quad: en las que

R^{14}: significa un resto de fórmula

23

\quad: en la que

\quad: o

\quad: R^{17} y R^{18} son iguales o diferentes y significan hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), y sus sales,

R^{22} puede presentar el significado anterior de R^{21} y puede ser igual o diferente de éste, o puede representar hidrógeno, es decir, el resto fenilo sólo está sustituido en la posición para. R^{22} es preferentemente hidrógeno.

En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a compuestos que presentan la siguiente fórmula:

24

en la que R^{1} a R^{5} son como se definieron anteriormente y R^{21} representa

\quad: halógeno, arilo (C_{6}-C_{10}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alquiltío (C_{1}-C_{6}), hidroxi, carboxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) parcialmente fluorado con hasta 6 átomos de flúor,

\quad: restos de las fórmulas

\vskip1.000000\baselineskip

25

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: en las que R^{13} significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),

26

\quad: o grupos de las fórmulas -OR^{14}, -NR^{15}R^{16} o -CO-NR^{17}R^{18},

\quad: en las que

R^{14}: significa un resto de fórmula

\vskip1.000000\baselineskip

27

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: en la que

\quad: o

\quad: R^{17} y R^{18} son iguales o diferentes y significan hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), y

R^{22} puede presentar el significado anterior de R^{21} y puede ser igual o diferente a éste, o R^{22} es hidrógeno.

R^{21} representa preferentemente fenilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}) o un heterociclo no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, que está unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno y puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre oxo, halógeno, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}) e hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}).

La invención se refiere asimismo a productos intermedios para la preparación de los compuestos de fórmula general (I), que presentan la fórmula (II):

\vskip1.000000\baselineskip

28

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el significado antes indicado y A representa un átomo de halógeno.

Además se descubrió un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención, caracterizado porque se transforman

\newpage

[A]: compuestos de fórmula general (II)

29

en la que

R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el significado antes indicado

y

A: representa halógeno, preferentemente cloro,

con aminas de fórmula general (III)

(III)HNR^{5}R^{6}

en la que

R^{5} y R^{6} tienen el significado antes indicado,

en disolventes inertes y, dado el caso, en presencia de una base y/o un coadyuvante,

o se transforman

[B]: isocianatos de fórmula general (IV)

(IV)R^{6}-NCO

en la que

R^{6} tiene el significado antes indicado,

con tiazolilaminas de fórmula general (V)

30

en la que

R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el significado antes indicado,

en disolventes inertes, y en el caso en el que R^{5} es distinto de hidrógeno, se realiza una alquilación según procedimientos habituales.

Los procedimientos de acuerdo con la invención se pueden ilustrar a modo de ejemplo mediante los siguientes esquemas de fórmulas:

31

Como disolventes para los procedimientos [A] y [B] son adecuados los disolventes orgánicos habituales que no se alteran en las condiciones de reacción. Entre ellos se encuentran preferentemente éteres, tales como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, dimetiléter de glicol, o hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, o hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno o clorobenceno, o acetato de etilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida o acetonitrilo. Asimismo es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere el dioxano.

Como bases para el procedimiento [A] de acuerdo con la invención se pueden usar en general bases orgánicas o inorgánicas. Entre ellas se encuentran preferentemente aminas orgánicas (trialquil(C_{1}-C_{6})aminas), tales como trietilamina, o heterociclos, tales como 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), piridina, diaminopiridina, metilpiperidina o morfolina. Se prefiere la trietilamina.

La base se usa en general en una cantidad de 0,05 mol a 10 moles, preferentemente de 1 mol a 2 moles, respecto a 1 mol del compuesto de fórmula (II).

Los procedimientos de acuerdo con la invención se realizan en general en un intervalo de temperaturas de -50ºC a +100ºC, preferentemente de -30ºC a +60ºC.

Los procedimientos de acuerdo con la invención se realizan en general a presión normal. Sin embargo, también es posible realizar el procedimiento a sobrepresión o a presión subatmosférica (por ejemplo, en un intervalo de 0,5 a 5 bar).

Los compuestos de fórmula general (II) son nuevos y se pueden preparar transformando primero

compuestos de fórmula general (VI)

32

en la que

R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen el significado antes indicado

y

D: representa alquilo (C_{1}-C_{4}), preferentemente metilo,

mediante una alquilación con compuestos de fórmula general (VII)

(VII)R^{4'}-J

en la que

R^{4'}: tiene el significado antes indicado de R^{4} pero no representa hidrógeno,

en disolventes inertes y en presencia de una base, en los compuestos de fórmula general (VIII)

33

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4'} y D tienen el significado antes indicado,

preparando, en un paso adicional, por transformación con ácido clorhídrico los compuestos de fórmula general (IX)

34

en la que

R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4'} tienen el significado antes indicado,

y transformando finalmente con éster triclorometílico del ácido clorofórmico en éteres.

Como disolventes para la alquilación son adecuados los disolventes orgánicos habituales que no se alteran en las condiciones de reacción. Entre ellos se encuentran preferentemente éteres, tales como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, dimetiléter de glicol, o hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, o hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno o clorobenceno, o acetato de etilo trietilamina, piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, acetonitrilo, acetona o nitrometano. Asimismo es posible usar mezclas de los disolventes mencionados, Se prefieren el diclorometano, el dimetilsulfóxido y la dimetilformamida.

Como bases para el procedimiento de acuerdo con la invención se pueden usar en general bases orgánicas o inorgánicas. Entre ellas se encuentran preferentemente hidróxidos alcalinos, como, por ejemplo, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, hidróxidos alcalinotérreos, como, por ejemplo, hidróxido de bario, carbonatos alcalinos, tales como carbonato sódico, carbonato potásico o carbonato de cesio, carbonatos alcalinotérreos, tales como carbonato cálcico, o alcoholatos alcalinos o alcalinotérreos, tales como metanolato sódico o potásico, etanolato sódico o potásico o terc.-butilato potásico, o aminas orgánicas (trialquil(C_{1}-C_{6})aminas), tales como trietilamina, o heterociclos, tales como 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), piridina, diaminopiridina, metilpiperidina o morfolina. También es posible usar como bases metales alcalinos, tales como sodio, o sus hidruros, tales como hidruro sódico. Se prefiere el hidruro sódico.

La alquilación se lleva a cabo en general en uno de los disolventes antes expuestos, preferentemente en dimetilformamida, en un intervalo de temperaturas de 0ºC a +70ºC, preferentemente de 0ºC a +30ºC, y a presión normal.

La base se usa en general en una cantidad de 0,05 mol a 10 moles, preferentemente de 1 mol a 2 moles, respecto a 1 mol del compuesto de fórmula (VI).

La preparación de los compuestos de fórmula general (IX) se lleva a cabo a la temperatura de reflujo y a presión normal.

Como disolvente para la transformación con éster triclorometílico del ácido clorofórmico son adecuados en general los éteres, tales como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano o dimetiléter de glicol. Se prefiere el dioxano.

La transformación de los compuestos de fórmula general (IX) con el éster triclorometílico del ácido clorofórmico se lleva a cabo primero a temperatura ambiente y a continuación a la temperatura de reflujo del éter correspondiente.

La transformación se realiza en general a presión normal. Sin embargo, también es posible realizar el procedimiento a sobrepresión o a presión subatmosférica (por ejemplo, en un intervalo de 0,5 a 5 bar).

Los compuestos de fórmula general (VI) son conocidos en sí [véase el documento DE 748376] o se pueden preparar según los procedimientos allí publicados.

Los compuestos de fórmula general (VII) son conocidos.

Los compuestos de las fórmulas generales (VIII) y (IX) son nuevos y se pueden preparar como se describió anteriormente.

Los compuestos de fórmula general (V) son nuevos y se pueden preparar, por ejemplo, convirtiendo

los compuestos de fórmula general (X)

35

en la que

R^{1}: tiene el significado antes indicado,

por transformación con el sistema de ácido clorosulfónico/SOCl_{2} en los compuestos de fórmula general (XI)

36

en la que

R^{1}: tiene el significado antes indicado,

preparando a continuación con aminas de fórmula general (XII)

(XII)HNR^{2}R^{3}

en la que

R^{2} y R^{3} tienen el significado antes indicado,

en disolventes inertes los compuestos de fórmula general (XIII)

37

en la que

R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen el significado antes indicado,

y realizando, en un último paso, una transformación con aminas de fórmula general (XIV)

(XIV)H_{2}N-R^{4''}

en la que

R^{4''} \hskip0,2cm tiene el significado antes indicado de R^{4'} y es igual o diferente de éste, en disolventes inertes y en presencia de una base.

La reacción con ácido clorosulfónico/SO_{2}Cl se lleva a cabo primero a temperatura ambiente y a continuación a la temperatura de reflujo del éter correspondiente.

Como disolvente para al transformación con las aminas de fórmula general (XII) son adecuados los alcoholes, como, por ejemplo, metanol, etanol, propanol e isopropanol. Se prefiere el metanol.

La transformación con las aminas de fórmula general (XIII) se lleva a cabo primero a temperatura ambiente y a continuación a la temperatura de reflujo del éter correspondiente.

La transformación con los compuestos de fórmula general (XIV) se lleva a cabo en éteres, como, por ejemplo, dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano o dimetiléter de glicol. Se prefiere el metanol.

Como bases se pueden usar en general bases orgánicas o inorgánicas. Entre ellas se encuentran preferentemente aminas orgánicas (trialquil(C_{1}-C_{6})aminas), tales como trietilamina, o heterociclos, tales como 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), piridina, diaminopiridina, metilpiperidina o morfolina. Se prefiere la trietilamina.

La base se usa en general en una cantidad de 0,05 mol a 10 moles, preferentemente de 1 mol a 2 moles, respecto a 1 mol del compuesto de fórmula (XIII).

Los compuestos de fórmula general (X) son conocidos en parte o se pueden preparar según procedimientos habituales [véase Hantzsch, Chem. Ber. 1927, 60, 2544].

Los compuestos de las fórmulas generales (XI) y (XIII) son nuevos y se pueden preparar como se describió anteriormente.

Las aminas de las fórmulas generales (XII) y (XIV) son conocidas.

Los compuestos de las fórmulas generales (III) y (IV) son conocidos en la bibliografía.

Los derivados de bifenilamina de fórmula (III), a partir de los cuales también se pueden preparar los isocianatos (IV) correspondientes, se pueden preparar según reacciones de acoplamiento conocidas catalizadas por metales de transición, como, por ejemplo, el acoplamiento de Suzuki o de Stille. El siguiente esquema de reacción ilustra a modo de ejemplo la síntesis de un derivado de bifenilamina mediante la reacción de acoplamiento de Suzuki, conocida en sí, catalizada por paladio entre un compuesto aromático halogenado y el ácido bórico correspondiente.

\vskip1.000000\baselineskip

38

\vskip1.000000\baselineskip

Los derivados de piridilfenilamina de fórmula (III) son conocidos en la bibliografía.

La invención se refiere asimismo al uso de los derivados de 2-[(aminocarbonil)amino]-1,3-tiazol-5-sulfonamida para la preparación de medicamentos. Los derivados de 2-[(aminocarbonil)amino]-1,3-tiazol-5-sulfonamida son aquellos compuestos que derivan de la sustitución de uno o varios átomos de hidrógeno de la 2-[(aminocarbonil)amino]-1,3-tiazol-5-sulfonamida. Los derivados de 2-[(aminocarbonil)amino]-1,3-tiazol-5-sulfonamida se usan preferentemente para la preparación de agentes para el tratamiento y/o la prevención de infecciones víricas en seres humanos o animales, muy preferentemente para la preparación de agentes para el tratamiento y/o la prevención de infecciones causadas por virus herpes en seres humanos o animales.

Los compuestos de acuerdo con la invención de las fórmulas generales (I etc.) muestran un sorprendente espectro de actividad no previsible. Muestran un efecto antiviral frente a los representantes del grupo herpesviridae, especialmente frente a los virus herpes simplex (HSV). Por lo tanto, son adecuados para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades causadas por los virus herpes, especialmente de enfermedades causadas por el virus herpes simplex en seres humanos o animales.

Actividad in vitro Virus y células

El HSV (HSV-1 Walki, HSV-1F o HSV-2G) se multiplicó en células Vero (ATCC CCL-81) en las siguientes condiciones: Las células se cultivaron a 37ºC y 5% de CO_{2} en medio M199 (5% de suero bovino fetal, glutamina 2 mM, 100 UI/ml de penicilina, 100 \mug/ml de estreptomicina) en botellas de cultivo de células. Las células se dividieron 1:4 dos veces por semana. Para la infección se retiró el medio, y las células se lavaron con solución de Hank, se desprendieron con 0,05% de tripsina y 0,02% de EDTA (Seromed L2143) y se incubaron durante 24 horas a una densidad de 4x10^{5} células por ml en las condiciones antes mencionadas. Después se retiró el medio y se añadió la solución de virus con una m.o.i. < 0,05 en un volumen de 2 ml por una superficie de 175 cm^{2}. Después de incubar durante una hora en las condiciones mencionadas se aumentó el medio a un volumen de 50 ml por botella de 175 cm^{2}. Tres días después de la infección los cultivos mostraron claras señales de un efecto citopático. El virus se liberó congelándolo (-80ºC) y descongelándolo (37ºC) dos veces. Los restos celulares se separaron por centrifugación (300 g, 10 min, 4ºC) y el sobrenadante se congeló en alícuotas a -80ºC.

El título del virus se determinó mediante un ensayo de placa. Para ello, las células Vero se sembraron en placas de 24 pocillos a una densidad de 4x10^{5} células por pocillo y, tras incubarlas durante 24 horas (37ºC, 5% de CO_{2}), se infectaron con diluciones de la solución madre de virus de 10^{-2} a 10^{-12} (inoculo de 100 \mul). Una hora después de la infección se retiró el medio, y las células se cubrieron con 1 ml de medio de cubrición (0,5% de metilcelulosa, bicarbonato sódico 0,225, glutamina 2 mM, 100 UI/ml de penicilina, 100 \mug/ml de estreptomicina, 5% de suero bovino fetal en medio MEM-Eagle con la sal de Earl) y se incubaron durante 3 días. A continuación, las células se fijaron durante 1 hora con formalina al 4%, se lavaron con agua, se tiñeron durante 30 min con Giemsa (Merck) y después se lavaron y se secaron. El título del virus se determinó con un visor de placas. La solución madre de virus usada para los experimentos presentaba un título de 1x10^{6}/ml a 1x10^{8}/ml.

El efecto anti-HSV se determinó en un sistema de ensayo de cribado en placas de microvaloración de
96 pocillos con la ayuda de diversas líneas celulares de origen neuronal, linfoide y epitelial, como, por ejem-
plo, Vero (línea celular renal de macaco verde), MEF (fibroblastos embrionarios murinos), HELF (fibroblas-
tos embrionarios humanos), NT2 (línea celular neuronal humana) o Jurkat (línea celular T linfoide humana). La
influencia de las sustancias sobre la extensión del efecto citopatógeno se determinó en comparación con la sustancia de referencia aciclovir sódico (Zorvirax^{R}), un agente quimioterapéutico clínicamente autorizado contra el
herpes.

Las sustancias disueltas en DMSO (dimetilsulfóxido) (50 mM) se analizan en placas de microvaloración (por ejemplo, placas de microvaloración de 96 pocillos) a concentraciones finales de 250 a 0,5 \muM (micromolar) en determinaciones dobles (4 sustancias/placa). En el caso de las sustancias potentes, las diluciones se prolongan a lo largo de varias placas hasta 0,5 pM (picomolar). También se registran los efectos tóxicos y citostáticos de las sustancias. Una vez realizadas las diluciones correspondientes de las sustancias (1:2) en la placa de microvaloración se añade a cada pocillo una suspensión de células (1x10^{4} células por pocillo), como, por ejemplo, de células Vero en M199 (medio 199) con 5% de suero bovino fetal, glutamina 2 mM y, opcionalmente, 100 UI/ml de penicilina y 100 \mug/ml de estreptomicina, o de células MEF en EMEM (medio mínimo esencial de Eagle) con 10% de suero bovino fetal, glutamina 2 mM y, opcionalmente, 100 UI/ml de penicilina y 100 \mug/ml de estreptomicina, o de células HELF en EMEM con 10% de suero bovino fetal, glutamina 2 mM y, opcionalmente, 100 UI/ml de penicilina y 100 \mug/ml de estreptomicina, o de células NT2 y Jurkat en DMEM (4,5 mg/l de glucosa más piridoxina) con 10% de suero bovino fetal, glutamina 2mM, piruvato sódico 1 mM, aminoácidos no esenciales y, opcionalmente, 100 UI/ml de penicilina y 100 \mug/ml de estreptomicina, y las células se infectan en los pocillos relevantes con una cantidad correspondiente de virus (HSV-1 F o HSV-2 G con una m.o.i. (multiplicity of infection, multiplicidad de infección) de 0,0025 para las células HELF, Vero y MEF, así como con una m.o.i. de 0,1 para las células NT2 y Jurkat). A continuación, las placas se incuban durante varios días a 37ºC en un incubador de CO_{2} (5% de CO_{2}). Transcurrido este tiempo, el césped de células, por ejemplo de las células Vero en los controles de virus sin sustancia, partiendo de 25 centros infecciosos, está completamente lisado o destruido (100% CPE) debido al efecto citopatógeno de los virus HSV. Las placas se valoran en primer lugar visualmente con la ayuda de un microscopio y después se analizan con un colorante fluorescente. Para ello se aspira el sobrenadante del cultivo celular de todos los pocillos de la placa de microvaloración y se llenan con 200 \mul de solución de lavado de PBS. El PBS se vuelve a aspirar y todos los pocillos se llenan con 200 \mul de la solución del colorante fluorescente (diacetato de fluoresceína, 10 \mug/ml en PBS). Después de un tiempo de incubación de 30 a 90 min se miden las placas de ensayo en un aparato medidor de fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 485 nm y una longitud de onda de emisión de
538 nm.

En la siguiente tabla se resumen los resultados para algunos compuestos.

TABLA

Ejemplo	CI_{50} HSV-1 F/Vero	CI_{50} HSV-2 G/Vero
43	0,5 \muM	1,5 \muM
123	1 nM	5 nM
94	20 nM	50 nM
2	0,2 \muM	1 \muM
Zovirax	1 \muM	3 \muM
(aciclovir sódico)

La CI_{50} significa en este caso la intensidad semimáxima de la fluorescencia respecto al control no infectado.

Los derivados de 2-[(aminocarbonil)amino]-1,3-tiazol-5-sulfonamida de la invención presentan preferentemente una CI_{50} inferior a 50 \muM, más preferentemente inferior a 25 \muM y muy preferentemente inferior a 10 \muM.

Los compuestos de acuerdo con la invención representan, por lo tanto, valiosos principios activos para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades causadas por virus herpes, especialmente por virus herpes simplex. Como campos en los que están indicados se pueden mencionar, por ejemplo:

1) Tratamiento y profilaxis de infecciones causadas por herpes, especialmente de infecciones causadas por herpes simplex en pacientes con cuadros clínicos tales como herpes labial, herpes genital, y queratitis, encefalitis, neumonía, hepatitis, etc. debidas al HSV.

2) Tratamiento y profilaxis de infecciones causadas por herpes, especialmente de infecciones causadas por herpes simplex en pacientes inmunosuprimidos (por ejemplo, pacientes con SIDA, pacientes con cáncer, pacientes con una inmunodeficiencia condicionada genéticamente, pacientes con trasplantes)

3) Tratamiento y profilaxis de infecciones causadas por herpes, especialmente de infecciones causadas por herpes simplex en recién nacidos y niños pequeños

4) Tratamiento y profilaxis de infecciones causadas por herpes, especialmente de infecciones causadas por herpes simplex, y de pacientes positivos para herpes, especialmente positivos para herpes simplex, para suprimir la recurrencia (terapia supresora).

Efecto in vivo Animales

Los ratones hembra de 6 semanas de edad, cepa BALB/cABom, se adquirieron de un criador comercial (Bomholtgard Breeding and Research Centre Ltd.).

Infección

Los animales se anestesiaron con dietiléter (Merck) en un recipiente de vidrio hermético. Con una pipeta Eppendorf se introdujeron 50 \mul de una dilución de la solución madre del virus (dosis infecciosa 5x10^{4} ufp) en la nariz de los animales anestesiados. En el 90 al 100% de los animales, esta dosis infecciosa causa la muerte en, como media, un plazo de 5 a 8 días por infección generalizada con claros síntomas respiratorios y en el sistema nervioso central.

Tratamiento y valoración

Los animales se trataron 6 horas después de la infección con dosis de 0,1 a 100 mg/kg de masa corporal 3 veces al día (7.00 horas, 14.00 horas y 19.00 horas) durante un periodo de tiempo de 5 días. Las sustancias se disolvieron previamente en DMSO y se resuspendieron en tilosa/PBS (Hoechst) (concentración final 1,5% de DMSO, 0,5% de tilosa en PBS).

Tras la última administración, los animales se siguieron observando y se determinó el momento de su muerte.

La comparación de las curvas de supervivencia proporcionó para el compuesto del ejemplo 43, por ejemplo, una DE_{50} de 30 a 40 mg/kg, donde la DE_{50} significa que a esta dosis sobrevive el 50% de los animales.

Los nuevos principios activos se pueden convertir de manera conocida en las formulaciones habituales, tales como comprimidos, grageas, píldoras, granulados, aerosoles, jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones, usando vehículos y disolventes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados. El compuesto terapéuticamente eficaz debe estar presente en cada caso en una concentración de aproximadamente 0,5 a 90% en peso respecto a la mezcla total, es decir, en cantidades suficientes para alcanzar el margen de dosificación indicado.

Las formulaciones se preparan, por ejemplo, diluyendo los principios activos con disolventes y/o vehículos, usando dado el caso emulsionantes y/o dispersantes, pudiéndose usar dado el caso disolventes orgánicos como codisolventes, por ejemplo en el caso de que se use agua como diluyente.

La administración se lleva a cabo de manera habitual, preferentemente por vía oral, parenteral o tópica, especialmente por vía perlingual o intravenosa.

En el caso de la administración parenteral se pueden usar soluciones de los principios activos usando vehículos líquidos adecuados.

En general, para lograr unos resultados eficaces ha resultado ventajoso administrar cantidades de aproximadamente 0,001 a 20 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal, en el caso de la administración intravenosa, y en el caso de la administración oral la dosificación asciende a entre aproximadamente 0,01 y 30 mg/kg, preferentemente a entre 0,1 y 20 mg/kg de peso corporal.

Aún así puede ser necesario dado el caso desviarse de las cantidades mencionadas, esto es, dependiendo del peso corporal o del tipo de vía de aplicación, del comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de su formulación y del momento o intervalo en el que se lleva a cabo la administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente una cantidad menor que la cantidad mínima antes mencionada, mientras que en otros casos se ha de sobrepasar el límite superior mencionado. En el caso de administrar cantidades mayores puede ser recomendable distribuirlas en varias tomas individuales a lo largo del día.

Dado el caso puede ser útil combinar los compuestos de acuerdo con la invención con otros principios activos.

Compuestos de partida Ejemplo I N-{5-[(Dimetilamino)sulfonil]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}-N-metilacetamida

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39

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Se añadieron gota a gota en pequeñas porciones a 0ºC 6,0 g de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,151 mol) a una solución de 36,2 g (0,137 mol) de N-{5-[(dimetilamino)-sulfonil]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida en dimetilformamida. A continuación se añadieron gota a gota mediante una jeringuilla 21,4 g (0,151 mol) de yoduro de metilo. Una vez completada la transformación según TLC, la preparación se inactivó mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se concentró hasta la sequedad, el residuo se suspendió en agua, se agitó durante 16 h y se eliminó por filtración. Tras secar el residuo al vacío se siguió purificando mediante cromatografía en gel de sílice con tolueno/acetato de etilo (acetato de etilo al 15-66%) como eluyente. Se obtuvieron 31,0 g de un polvo blanco (Rf = 0,43 (tolueno/acetato de etilo = 1/2), rendimiento 74%).

Ejemplo II N,N,4-Trimetil-2-(metilamino)-1,3-tiazol-5-sulfonamida

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40

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Se suspendieron 31 g (0,111 mol) de N-{5-[(dimetilamino)sulfonil]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}-N-metilacetamida en 500 ml de ácido clorhídrico 4 N y se calentaron a reflujo hasta completarse la reacción según TLC (tolueno/acetato de etilo 1/2). La mezcla se lavó con diclorometano, se ajustó a pH básico mediante la adición de sosa cáustica al 20% y se extrajo con diclorometano. A continuación, la fase orgánica se secó mediante sulfato sódico y se concentró. El producto bruto se siguió purificando por cromatografía en gel de sílice con tolueno/acetato de etilo (acetato de etilo al 50-85%) como eluyente. Tras eliminar el disolvente por destilación se obtuvieron 22,9 g de un sólido (Rf = 0,37 (tolueno/acetato de etilo 1/2), rendimiento 87,7%).

Ejemplo III Cloruro del ácido 5-[(dimetilamino)sulfonil]-4-metil-1,3-tiazol-2-il(metil)carbámico

41

Se añadieron a temperatura ambiente 15,4 g (78 mmoles) de éster triclorometílico del ácido clorofórmico ("difosgeno") a una solución de 22,9 g (97 mmoles) de N,N,4-trimetil-2-(metilamino)-1,3-tiazol-5-sulfonamida en 360 ml de dioxano, y la mezcla se calentó a reflujo hasta que se obtuvo una solución homogénea y ya no quedaba material de partida según TLC. Tras eliminar el disolvente al vacío se obtuvieron 29,0 g del producto en forma de un aceite (rendimiento 100%, RMN (CDCl_{3}): 3,89 (3H), 2,81 (6H), 2,62 (3H) ppm).

Ejemplo IV Cloruro de 2-cloro-4-metil-1,3-tiazol-5-sulfonilo

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42

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Se añaden gota a gota a temperatura ambiente 150 g (1,12 moles) de 2-cloro-4-metil-1,3-tiazol a una solución de 331 g (2,81 mmoles) de cloruro de tionilo en 653 g (5,61 mmoles) de ácido clorosulfónico. La solución se calienta a reflujo durante 48 h. A continuación, la mezcla se vierte en 3 l de agua helada y se extrae con 4x400 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con 2,5 l de agua, se secan mediante sulfato sódico y se concentran. Tras la destilación del producto bruto se obtienen 233,7 g de producto en forma de un aceite (p.eb. 87-96ºC, 0,7 mbar, rendimiento 89,6%).

Ejemplo V 2-Cloro-N,4-dimetil-1,3-tiazol-5-sulfonamida

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43

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A una solución de 41 g (0,177 mol) de cloruro de 2-cloro-4-metil-1,3-tiazol-5-sulfonilo en 360 ml de diclorometano se añaden a 0ºC 177 ml de una solución de metilamina en metanol (2 M, 0,354 mol). Se deja agitando durante 30 min a 0ºC, se añaden 1,8 l de agua y la mezcla se extrae 5 veces con 400 ml de diclorometano en cada caso. Las fases orgánicas combinadas se secan mediante sulfato sódico y el disolvente se elimina por destilación. Se obtienen 39,93 g de un aceite que se solidifica al dejarlo en reposo (Rf = 0,43 (tolueno/acetato de etilo = 2/1), rendimiento 99,7%).

Ejemplo VI 2-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}-N,4-dimetil-1,3-tiazol-5-sulfonamida

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44

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Se agita durante 16 h a 100ºC una solución de 5,0 g (22,1 mmoles) de 2-cloro-N,4-dimetil-1,3-tiazol-5-sulfonamida, 2,92 g (33,1 mmoles) de 2-N,N-dimetilaminoetilamina y 6,10 ml de trietilamina en 6,65 ml de dioxano. A continuación se añaden 20 ml de agua y la mezcla se extrae con 3x100 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan mediante sulfato sódico y se concentran. Tras la cromatografía del producto bruto en gel de sílice con una mezcla de cloroformo y metanol como eluyente (metanol al 0-30%) se obtienen 3,05 g de un aceite (Rf = 0,04 (cloroformo/metanol al 5%), rendimiento 49,7%).

Ejemplos de preparación Ejemplo 1 N,N,4-Trimetil-2-{metil[(4-morfolinoanilino)carbonil]amino}-1,3-tiazol-5-sulfonamida

45

Se disolvieron 12,0 g (40,3 mmoles) de cloruro del ácido 5-[(dimetilamino)sulfonil]-4-metil-1,3-tiazol-2-il(metil)-carbamídico y 4,08 g (40,3 mmoles) de trietilamina en 150 ml de dioxano y se añadieron gota a gota 7,18 g (40,3 mmoles) de 4-morfolinoanilina disueltos en 60 ml de dioxano. La mezcla se agitó durante 12 h a temperatura ambiente, el precipitado generado se eliminó por filtración y se disolvió en una mezcla de disolventes formada por diclorometano/agua (1:1). La fase orgánica se separó, se secó mediante sulfato sódico y se concentró al vacío.

Rendimiento: 12,4 g (70%)

P.f.: 191ºC

Ejemplo 2 2-{[2-(Dimetilamino)etil][(4-etoxianilino)carbonil]amino}-N,4-dimetil-1,3-tiazol-5-sulfonamida

46

Se disuelven 1,0 g (3,59 mmoles) de 2-{[2-dimetilamino)etil]amino}-N,4-dimetil-1,3-tiazol-5-sulfonamida y 586 mg (3,59 mmoles) de 4-etoxifenilisocianato en 30 ml de dioxano y se agitan durante 12 h a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se concentra al vacío y el residuo se recristaliza en 2-propanol.

Rendimiento: 1,19 (75%)

P.f.: 153ºC

Los compuestos expuestos en la siguiente tabla se preparan de forma análoga a los protocolos antes expuestos:

47

48

49

50

51

52

53

54

55

56

57

58

59

60

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

71

72

73

74

75

76

77

78

79

80

81

82

83

84

85

86

87

88

En la tabla anterior, el valor Rf significa el índice de retención en la cromatografía en capa fina en gel de sílice con los siguientes eluyentes:

AE: Acetato de etilo

AE/EP1: Acetato de etilo/éter de petróleo (relación de volumen 1:1)

AE/EP2: Acetato de etilo/éter de petróleo (relación de volumen 2:1)

SMKL-N1-1 designa el siguiente procedimiento de CL-EM.

Procedimiento: SMKL-N1-1 Low Vol HCl

Tipo de aparato para EM:	Finnigan MAT 900S
	Ionización: ESI positiva
Tipo de aparato para HPLC: TSP: P4000, AS3000, UV3000HR
Cabeza de la bomba:	Bajo volumen
Columna:	Symmetry C 18
	150 mm x 2,1 mm 5 \mum
Empresa suministradora:	Waters
Detector UV DAD:	210 nm
Temperatura del horno:	40ºC

90

91

Claims

1. Compuestos de fórmula general (I)

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92

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

\vskip1.000000\baselineskip

93

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: en el que

\quad: en el que R^{9} significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}), o

94

\quad: en las que

\quad: R^{10} \hskip0,2cm significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),

R^{5}: representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),

R^{6}: representa un resto de fórmula

95

o

\quad: restos de las fórmulas

96

\quad: en las que R^{13} significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),

97

\quad: en las que

R^{14}: significa un resto de fórmula

98

\quad: en la que

\quad: o

y sus sales.

2. Compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, en la que

\quad: en la que

\quad: o

y sus sales.

3. Compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación (I), en la que

y sus sales.

4. Compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, en la que

R^{1}: representa hidrógeno, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),

\vskip1.000000\baselineskip

99

\quad: en el que

\quad: en el que R^{9} significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}), o

100

\quad: en las que

\quad: R^{10} \hskip0,2cm significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),

R^{5}: representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),

R^{6}: representa un resto de fórmula

101

o

\quad: restos de las fórmulas

102

\quad: en las que R^{13} significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),

103

\quad: en las que

R^{14}: significa un resto de fórmula

104

\quad: en la que

\quad: o

y sus sales.

5. Compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 4, en la que

R^{1}: representa hidrógeno, cloro o alquilo (C_{1}-C_{3}),

105

\quad: y piridilo, furilo, tienilo, imidazolilo, N-triazolilo o pirrolilo,

\quad: en el que

106

\quad: en las que

R^{10}: significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),

R^{5}: representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3}),

\quad: restos de las fórmulas

107

\quad: en las que R^{13} significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3}),

108

\quad: triazolilo,

109

\quad: en las que

R^{14}: significa un resto de fórmula

110

\quad: en la que

\quad: o

y sus sales.

6. Compuestos de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que R^{5} es hidrógeno.

7. Compuestos de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que R^{2} y R^{3} son hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3}).

8. Compuestos de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que R^{6} es un grupo fenileno para-sustituido.

9. Compuestos según la reivindicación 1 que presentan la siguiente fórmula:

111

\quad: restos de las fórmulas

112

\quad: en las que R^{13} significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),

113

\quad: en las que

R^{14}: significa un resto de fórmula

114

\quad: en la que

\quad: o

R^{22} puede presentar el significado anterior de R^{21} y puede ser igual o diferente de éste, o R^{22} es hidrógeno,

y sus sales.

10. Compuestos según la reivindicación 4 que presentan la siguiente fórmula:

115

\quad: restos de las fórmulas

116

\quad: en las que R^{13} significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),

117

\quad: en las que

R^{14}: significa un resto de fórmula

118

\quad: en la que

\quad: o

11. Compuestos según la reivindicación 9 ó 10, en los que R^{22} es hidrógeno.

12. Compuestos según la reivindicación 10 u 11, en los que R^{21} representa fenilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}) o un heterociclo no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, que está unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno y puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre oxo, halógeno, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}) e hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}).

13. Compuestos de fórmula general (II)

119

en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el significado indicado en la reivindicación 1 y A representa un átomo de halógeno.

14. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se transforman

[A]: compuestos de fórmula general (II)

120

en la que

R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el significado indicado en la reivindicación 1

y

A: representa halógeno, preferentemente cloro,

con aminas de fórmula general (III)

(III)HNR^{5}R^{6}

en la que

R^{5} y R^{6} tienen el significado indicado en la reivindicación 1,

o se transforman

[B]: isocianatos de fórmula general (IV)

(IV)R^{6}-NCO

en la que

R^{6}: tiene el significado indicado en la reivindicación 1,

con tiazolilaminas de fórmula general (V)

121

en la que

R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el significado indicado en la reivindicación 1,

15. Uso de los compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1 para la preparación de medicamentos.

16. Uso según la reivindicación 15 para la preparación de agentes para el tratamiento y/o la prevención de infecciones víricas en seres humanos o animales.

17. Uso según la reivindicación 16 para la preparación de agentes para el tratamiento y/o la prevención de infecciones víricas causadas por virus herpes en seres humanos o animales.

18. Uso según la reivindicación 16 para la preparación de agente para el tratamiento y/o la prevención de infecciones víricas causadas por virus herpes simplex en seres humanos o animales.

19. Compuestos según la reivindicación 1 para el uso como medicamentos.

20. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1 en mezcla con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.