CN1149085C - 用取代杂环脲抑制raf激酶 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用取代脲化合物治疗RAF激酶所介导的肿瘤的方法，以及所述化合物本身。
Description
发明领域
本发明涉及一组芳基脲在治疗raf所介导疾病中的用途，以及用于上述治疗的药物组合物。
发明背景
p21ras癌基因是人实质癌发生与发展的主要原因之一，30％癌症患者的该基因发生了突变(Bolton等，Ann.Rep.Med.Chem.1994，29，165-74；Bos.Cancer.Res.1989，49，4682-9)。非突变正常形式的ras蛋白是几乎所有组织内由生长因子受体指向的信号转道级联中的关键元素(Avruch等，Trends Biochem.Sci.1994，19，279-83)。生物化学上，ras是一种结合鸟嘌呤核苷酸的蛋白质，活性结合GTP与静息态结合GDP 之间的循环受到ras内源性GTP酶活性和其他调节蛋白的严格控制。癌细胞内的突变ras的内源性GTP酶活性提高，于是，蛋白质向下游效应物，例如raf激酶，发出组成性生长信号。因此造成带有这些突变蛋白的细胞的癌性生长(Magnuson等，Semin.Cancer Biol.1994，5，247-53)。已知，抑制活性ras的效应，例如通过给予raf激酶的去活化抗体或共表达显性失活raf激酶或作为raf激酶底物的显性失活MEK，以抑制raf激酶信号通路，可使转化细胞回复到正常的生长表型(参见：Daum等，Trends Biochem.Sci.1994，19，474-80；Fridman等，J.Biol.Chem.1994，269，30105-8)。Kolch等，Nature，1991，349，426-28)进一步指出，在膜相关癌基因中，以反义RNA抑制raf表达可抑制细胞增殖。与此类似，在体外和体内都发现raf激酶抑制(用反义寡脱氧核苷酸)与多种人肿瘤生长抑制相关(Monia等，Nat.Med.1996，2，668-75)。
发明概述
本发明提供作为raf激酶抑制剂的化合物。由于该酶是p21ras的下游效应物，本发明抑制剂可用于药物组合物，按指示用于人或兽的raf激酶路径抑制，例如，用于治疗由raf激酶介导的肿瘤或细胞癌性生长。具体地说，这些化合物可用于治疗人或动物的癌症，例如鼠，实质癌，因为这些癌症的发展都依赖于ras蛋白信号传导级联，因而易于通过中断级联(例如通过抑制raf激酶)得到治疗。所以，本发明化合物可用于治疗诸如恶性癌症(例如肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌或结肠癌)，骨髓病(例如髓性白血病)或腺瘤(例如结肠绒毛腺瘤)等实质癌。
本发明提供抑制raf路径的、统称芳基脲的化合物，包括芳基和杂芳基类似物。本发明还提供治疗人或动物raf介导的疾病的方法。本发明涉及治疗raf所介导癌细胞生长的化合物和方法，所述方法包括给予通式I化合物或其药学上认可的盐：
其中的B是一个非取代或取代的、至多3环的芳基或杂芳基，具有至多30个碳原子，具有至少一个5元或6元芳香结构，含有0-4个选自氮、氧和硫的原子。A是一个杂芳基，详见后文。
芳基和杂芳基B可含有分开的环结构，可包括芳基、杂芳基和环烷基结构的组合。这些芳基和杂芳基的取代基很多，包括卤素、氢、巯基、氰基、硝基、胺和各种以碳为基础的基团，包括含有一个或多个硫、氮、氧和/或卤素的基团，详见后文。
合适的通式I芳基和杂芳基B包括但不限于：4-30个碳原子的、1-3环的芳香环结构，至少其中之一是一个5元或6元芳香环。一个或多个上述环可有1-4个碳原子被氧、氮和/或硫原子取代。
合适的所述芳香环结构包括：苯基，吡啶基，萘基，嘧啶基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，邻苯二甲酰亚氨基及其组合，例如：二苯醚(苯氧基苯基)，二苯硫醚(苯硫基苯基)，二苯胺(苯基氨基苯基)，苯基·吡啶基醚(吡啶基氧苯基)，吡啶基甲基苯基，苯基·吡啶基硫醚(吡啶基硫苯基)，苯基·苯并噻唑基醚(苯并噻唑基氧苯基)，苯基·苯并噻唑基硫醚(苯并噻唑基硫苯基)，苯基·嘧啶基醚，苯基·喹啉基硫醚，苯基·萘基醚，吡啶基·萘基醚，吡啶基·萘基硫醚，和邻苯二甲酰亚氨基甲基苯基。
合适的杂芳基包括但不限于5-12个碳原子的芳香环或1-3环环系统，其中至少一个是芳香性的，其中一个或多个环内的一个或多个，例如1-4个碳原子可被氧、氮或硫原子取代。每个环一般含3-7个原子。例如，B可以是2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-或4-三嗪基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或-4吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，3，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，2-、3-、4-、5-或6-2H-硫代吡喃基，2-、3-或4-4H-硫代吡喃基，3-或4-哒嗪基、吡嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并-1，3-噁二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，1-、2-、3-、4-或9-咔唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，或2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，或者，B还可以是取代苯基、2-或3-噻吩基、1，3，4-噻二唑基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-噻唑基或5-噻唑基等。例如，B可以是4-甲基-苯基，5-甲基-2-噻吩基，4-甲基-2-噻吩基，1-甲基-3-吡咯基，1-甲基-3-吡唑基，5-甲基-2-噻唑基或5-甲基-1，2，4-噻二唑-2-基。
合适的烷基或烷氧基等基团的烷基部分在本文中包括甲基，乙基，丙基，丁基等，包括所有直链和支链异构体，例如异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基等。
合适的芳基例如苯基和1-和2-萘基。
合适的环烷基包括环丙基，环丁基，环己基等。“环烷基”在此表示有或没有烷基取代基的环结构，例如“C4环烷基”包括甲基取代的环丙基和环丁基。“环烷基”还包括饱和杂环基团。
合适的卤素包括F，Cl，Br和/或I，一取代至全取代(即，基团上的所有H原子被卤原子所取代)，在给定基团上还可能是不同种卤原子的混取代。
如上所述，这些环系统可以是非取代的，或被卤代、至多全卤代。B的其他合适的取代基包括烷基、烷氧基、羧基、环烷基、芳基、杂芳基、氰基、羟基和胺。这些取代基在此统称为X和X＇，包括：-CN，-CO2R5，-C(O)NR5R5＇，-C(O)R5，-NO2，-OR5，-SR5，-NR5R5＇，-NR5C(O)OR5，，-NR5C(O)R5′，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C7-24烷芳基，C3-13杂芳基，C4-23烷基杂芳基，C1-10取代烷基，C2-10取代烯基，C1-10取代烷氧基，C3-10取代环烷基，C4-23取代烷基杂芳基和Y-Ar。
如果X或X＇被取代，以被一个或多个以下取代基取代为佳：-CN，-CO2R5，-C(O)R5，-C(O)NR5R5＇，-OR5，-SR5，-NR5R5＇，-NO2，-NR5C(O)R5′，-NR5C(O)OR5′，卤素，至多全卤代。
R5和R5＇各自宜选自H，C1-10烷基，C2-10烯基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C3-13杂芳基，C7-24烷芳基，C4-23烷基杂芳基，至多全卤代的C1-10烷基，至多全卤代的C2-10烯基，至多全卤代的C3-10环烷基，至多全卤代的C6-14芳基，和至多全卤代的C3-13杂芳基。
桥连基团Y是-O-，-S-，-N(R5)-，-(CH2)m-，-C(O)-，-CH(OH)-，-(CH2)mO-，-(CH2)mS-，-(CH2)mN(R5)-，-O(CH2)m-，-CHXa，-CXa 2-，-S-(CH2)m-，和-N(R5)(CH2)m-，m＝1-3，Xa是卤素。
Ar是一个5至10元芳香结构，其中0-4元是氮、氧和硫，Ar是非取代的或被卤代、至多全卤代，可以被Zn1取代，其中的n1是0-3。
各Z取代基各自选自：-CN，-CO2R5，-C(O)NR5R5＇，-C(O)-NR5，-NO2，-OR5，-SR5，-NR5R5′，-NR5C(O)OR5′，＝O，-NR5C(O)R5＇，-SO2R5，-SO2NR5R5＇，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C3-13杂芳基，C7-24烷芳基，C4-23烷基杂芳基，C1-10取代烷基，C3-10取代环烷基，C7-24取代烷芳基，和C4-23取代烷基杂芳基。如果Z被取代，它被一个或多个以下取代基取代：-CN，-CO2R5，-C(O)NR5R5′，-OR5，-SR5，-NO2，-NR5R5′，＝O，-NR5C(O)R5，-NR5C(O)OR5′，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C3-10环烷基，C3-13杂芳基，C6-14芳基，和C7-24烷芳基。
较好的是，通式I的芳基和杂芳基B最好选自：
它们是非取代的，或卤代、至多全卤代。X如前所述，n＝0-3。
更好的是，芳基和杂芳基B的通式如下：
其中的Y选自-O-，-S-，-CH2-，-SCH2-，-CH2S-，-CH(OH)-，-C(O)-，-CXa 2，-CXaH-，-CH2O-，和-OCH2-，Xa是卤素。
Q是一个6元芳香结构，含有0-2个氮原子，它是非取代的或被卤代、至多全卤代。Q1是一个单环或二环芳香结构，具有3至10个碳原子，该基团中0-4元是N、O和S，它是非取代的或被卤代、至多全卤代。X，Z，n和n1的定义如前所述，s＝0或1。
优选实施例中，Q是苯基或吡啶基，是非取代的或被卤代、至多全卤代，Q1选自苯基，吡啶基，萘基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基和苯并噻唑基，Q1是非取代的或被卤代、至多全卤代，或者，Y-Q1是非取代的或被卤代、至多全卤代的邻苯二甲酰亚氨基。Z和X各自选自-R6，-OR6和-NHR7，其中R6是H，C1-10烷基或C3-10环烷基，R7选自H，C3-10烷基，C3-6环烷基和C6-10芳基，R6和R7可被卤代、至多全卤代。
通式I中的杂芳基A宜选自：
R1选自：卤素、C3-10烷基，C3-10环烷基，C1-13杂芳基，C6-14芳基，C1-24烷芳基，至多全卤代的C1-10烷基，至多全卤代的C3-10环烷基，至多全卤代的C1-13杂芳基，至多全卤代的C6-14芳基，至多全卤代的C1-24烷芳基；
R2选自：H，-C(O)R4，-CO2R4，-C(O)NR3R3′，C1-10烷基，C3-10环烷基，C7-24烷芳基，C4-23烷基杂芳基，C1-10取代烷基，C3-10取代环烷基，C7-24取代烷芳基，和C4-23取代烷基杂芳基。如果R2被取代，它被一个或多个以下取代基取代：-CN，-CO2R4，-C(O)NR3R3′，-NO2，-OR4，-SR4，卤素，至多全卤代。
R3和R3＇各自选自H，-OR4，-SR4，-NR4R4＇，-C(O)R4，-CO2R4，-C(O)NR4R4＇，C1-10烷基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C3-13杂芳基，C7-24烷芳基，C4-23烷基杂芳基，至多全卤代的C1-10烷基，至多全卤代的C3-10环烷基，至多全卤代的C6-14芳基，至多全卤代的C3-13杂芳基。
R4和R4′各自选自H，C1-10烷基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C3-13杂芳基，C7-24烷芳基，C4-23烷基杂芳基，至多全卤代的C1-10烷基，至多全卤代的C3-10环烷基，至多全卤代的C6-14芳基，至多全卤代的C3-13杂芳基。
Ra以C1-10烷基，C3-10环烷基，至多全卤代的C1-10烷基，和至多全卤代的C3-10环烷基为佳。
Rb以H或卤素为佳。
Rc是H，卤素，C1-10烷基，至多全卤代的C1-10烷基，或者，与R1及R1和Rc所结合的环碳原子形成一个5元或6元环烷基、芳基或杂芳基，其中0-2元选自O，N和S。
本发明还涉及以上通式I所示化合物，并包括吡唑、异噁唑、噻吩、呋喃和噻二唑。尤其是通式如下的吡唑基脲：
其中的R2，R1和B如前所述；
还包括通式如下的5，3-和3，5-异噁唑基脲：
其中的R1和B也如前所述。
这些化合物的B是一个1-3环芳香环系统，选自：
它是非取代的，或被卤代、至多全卤代。其中的R5和R5′如前所述，n＝0-2；各X1选自X所对应的组或选自：-CN，-CO2R5，-C(O)R5，-C(O)NR5R5＇，-OR5，-NO2，-NR5R5＇，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基，C3-10环烷基，C6-14芳基和C7-24烷芳基。
X选自：-SR5，-NR5C(O)OR5＇，-NR5C(O)R5＇，C3-13杂芳基，C4-23烷基杂芳基，C1-10取代烷基，C2-10取代烯基，C1-10取代烷氧基，C3-10取代环烷基，C6-14取代芳基，C7-24取代烷芳基，C3-13取代杂芳基，C4-23取代烷基杂芳基和Y-Ar，其中的Y和Ar如前所述。如果X被取代，它被一个或多个以下取代基取代：-CN，-CO2R5，-C(O)R5，-C(O)NR5R5＇，-OR5，-SR5，-NR5R5′，-NO2，-NR5C(O)R5＇，-NR5C(O)OR5′，和卤代、至多全卤代。R5和R5＇同上所述。
B必须符合以下条件：如果吡唑脲的R1是叔丁基，R2是甲基，则B不是
如果5，3-异噁唑基脲的R1是叔丁基，则B不是
其中的R6是-NHC(O)-O-叔丁基，-O-正戊基，-O-正丁基，-O-丙基，-C(O)NH-(CH3)2，-OCH2CH(CH3)2，或-O-CH2-苯基。
如果3，5-异噁唑基脲的R1是叔丁基，则B不是
如果3，5-异噁唑基脲的R1是-CH2-叔丁基，则B不是
在优选的吡唑基脲，5，3-异噁唑基脲和3，5-异噁唑基脲中，B的通式如下：
其中，Q，Q1，X，Z，Y，n，s和n1如前所述。
特别好的吡唑基脲中，Q是苯基或吡啶基，Q1是吡啶基，苯基或苯并噻唑基，Y是-O-，-S-，-CH2S-，-SCH2-，-CH2O-，-OCH2-或-CH2-，Z是H，-SCH3或-NH-C(O)-CpH2p+1，其中的p是1-4，n＝0，s＝1，n1＝0-1。优选吡唑基脲的具体例子是：
N-(3-叔丁基-5-吡唑基)-N＇-(4-苯氧基苯基)脲；
N-(3-叔丁基-5-吡唑基)-N＇-(3-(3-甲基氨基羰基苯基)氧苯基)脲；
N-(3-叔丁基-5-吡唑基)-N＇-(3-(4-吡啶基)硫苯基)脲；
N-(3-叔丁基-5-吡唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基)硫苯基)脲；
N-(3-叔丁基-5-吡唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基)氧苯基)脲；
N-(3-叔丁基-5-吡唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基)甲基苯基)脲；
N-(1-甲基-3-叔丁基-5-吡唑基)-N＇-(4-苯氧基苯基)脲；
N-(1-甲基-3-叔丁基-5-吡唑基)-N＇-(3-(4-吡啶基)硫苯基)脲；
N-(1-甲基-3-叔丁基-5-吡唑基)-N＇-((4-(4-吡啶基)硫代甲基)苯基)脲；
N-(1-甲基-3-叔丁基-5-吡唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基)硫苯基)脲；
N-(1-甲基-3-叔丁基-5-吡唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基)氧苯基)脲；
N-(1-甲基-3-叔丁基-5-吡唑基)-N＇-((4-(4-吡啶基)甲基氧)苯基)脲；
N-(1-甲基-3-叔丁基-5-吡唑基)-N＇-(3-(2-苯并噻唑基)氧苯基)脲；
N-(3-叔丁基-5-吡唑基)-N＇-(3-(4-吡啶基)硫苯基)脲；
N-(3-叔丁基-5-吡唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基)硫苯基)脲；
N-(3-叔丁基-5-吡唑基)-N＇-(3-(4-吡啶基)氧苯基)脲；
N-(3-叔丁基-5-吡唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基)氧苯基)脲；
N-(1-甲基-3-叔丁基-5-吡唑基)-N＇-(3-(4-吡啶基)硫苯基)脲；
N-(1-甲基-3-叔丁基-5-吡唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基)硫苯基)脲；
N-(1-甲基-3-叔丁基-5-吡唑基)-N＇-(3-(4-吡啶基)氧苯基)脲；
N-(1-甲基-3-叔丁基-5-吡唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基)氧苯基)脲。
特别好的3，5-异噁唑基脲中，Q是苯基或吡啶基，Q1是吡啶基，苯基或苯并噻唑基，Y是-O-，-S-或-CH2-，Z是-CH3，-Cl，-OCH3或-C(O)CH3，n＝0，s＝1，n1＝0或1。优选3，5-异噁唑基脲的具体例子是：
N-(3-异丙基-5-异噁唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基)硫苯基)脲；
N-(3-叔丁基-5-异噁唑基)-N＇-(4-(4-甲氧基苯基)氧苯基)脲；
N-(3-叔丁基-5-异噁唑基)-N＇-(5-(2-(4-乙酰基苯基)氧)吡啶基)脲；
N-(3-叔丁基-5-异噁唑基)-N＇-(3-(4-吡啶基)硫苯基)脲；
N-(3-叔丁基-5-异噁唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基)甲基苯基)脲；
N-(3-叔丁基-5-异噁唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基)硫苯基)脲；
N-(3-叔丁基-5-异噁唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基)氧苯基)脲；
N-(3-叔丁基-5-异噁唑基)-N＇-(4-(4-甲基-3-吡啶基)氧苯基)脲；
N-(3-叔丁基-5-异噁唑基)-N＇-(3-(2-苯并噻唑基)氧苯基)脲；
N-(3-(1，1-二甲基丙基)-5-异噁唑基)-N＇-(4-(4-甲基苯基)氧苯基)脲；
N-(3-(1，1-二甲基丙基)-5-异噁唑基)-N＇-(3-(4-吡啶基)硫苯基)脲；
N-(3-(1，1-二甲基丙基)-5-异噁唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基)氧苯基)脲；
N-(3-(1，1-二甲基丙基)-5-异噁唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基)硫苯基)脲；
N-(3-(1，1-二甲基丙基)-5-异噁唑基)-N＇-(5-(2-(4-甲氧基苯基)氧)吡啶基)脲；
N-(3-(1-甲基-1-乙基丙基)-5-异噁唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基)氧苯基)脲；
N-(3-(1-甲基-1-乙基丙基)-5-异噁唑基)-N＇-(3-(4-吡啶基)硫苯基)脲；
N-(3-异丙基-5-异噁唑基)-N＇-(3-(4-(2-甲基氨基甲酰基)吡啶基)氧苯基)脲；
N-(3-异丙基-5-异噁唑基)-N＇-(4-(4-(2-甲基氨基甲酰基)吡啶基)氧苯基)脲；
N-(3-叔丁基-5-异噁唑基)-N＇-(3-(4-(2-甲基氨基甲酰基)吡啶基)氧苯基)脲；
N-(3-叔丁基-5-异噁唑基)-N＇-(4-(4-(2-甲基氨基甲酰基)吡啶基)氧苯基)脲；
N-(3-叔丁基-5-异噁唑基)-N＇-(3-(4-(2-甲基氨基甲酰基)吡啶基)硫苯基)脲；
N-(3-(1，1-二甲基丙-1-基)-5-异噁唑基)-N＇-(3-(4-(2-甲基氨基甲酰基)吡啶基)氧苯基)脲；
N-(3-(1，1-二甲基丙-1-基)-5-异噁唑基)-N＇-(4-(4-(2-甲基氨基甲酰基)吡啶基)氧苯基)脲；
N-(3-叔丁基-5-异噁唑基)-N＇-(3-氯-4-(4-(2-甲基氨基甲酰基)吡啶基)硫苯基)脲。
特别好的5，3-异噁唑基脲中，其中的Q是苯基或吡啶基，Q1是吡啶基，苯基或苯并噻唑基，Y是-O-，-S-或-CH2-，X是-CH3，Z是-C(O)NH-CpH2p+1，其中的p是1-4，-C(O)CH3，-CH3，-OH，-OC2H5，-CN，苯基，或-OCH3，n＝0或1，s＝0或1，n1＝0或1。优选5，3-异噁唑基脲的具体例子是：
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(4-羟基苯基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(3-羟基苯基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(4-乙酰基苯基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(3-苯甲酰基苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-苯氧基苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(3-甲基氨基羰基苯基)硫苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(4-(1，2-亚甲二氧基)苯基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(3-吡啶基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基)硫苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基)甲基苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(3-(4-吡啶基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(3-(4-吡啶基)硫苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(3-(3-甲基-4-吡啶基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(3-(3-甲基-4-吡啶基)硫苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(3-甲基-4-吡啶基)硫苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(3-(4-甲基-3-吡啶基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(3-甲基-4-吡啶基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(3-(2-苯并噻唑基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(3-氯-4-(4-(2-甲基氨基甲酰基)吡啶基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(4-(2-甲基氨基甲酰基)吡啶基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(3-(4-(2-甲基氨基甲酰基)吡啶基)硫苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(2-甲基-4-(4-(2-甲基氨基甲酰基)吡啶基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(4-(2-氨基甲酰基)吡啶基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(3-(4-(2-氨基甲酰基)吡啶基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(3-(4-(2-甲基氨基甲酰基)吡啶基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(4-(2-甲基氨基甲酰基)吡啶基)硫苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(3-氯-4-(4-(2-甲基氨基甲酰基)吡啶基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(3-甲基氨基甲酰基)苯基)氧苯基)脲。
此外，本发明还包括通式如下的噻吩基脲：
其中的R1，Rb和B如前所述。本发明噻吩基中的优选B是选自以下的芳香环结构：
这些芳香环可以是非取代的，或被卤代、至多全卤代。各X1选自X所对应的组或选自：-CN，-OR5，-NR5R5＇，C1-10烷基。X选自：-CO2R5，-C(O)NR5R5＇，-C(O)R5，-NO2，-SR5，-NR5C(O)OR5′，-NR5C(O)R5＇，C3-10环烷基，C6-14芳基，C7-24烷芳基，C3-13杂芳基，C4-23烷基杂芳基，C1-10取代烷基，C2-10取代烯基，C1-10取代烷氧基，C3-10取代环烷基，C6-14取代芳基，C7-24取代烷芳基，C3-13取代杂芳基，C4-23取代烷基杂芳基和Y-Ar。如果X被取代，它被一个或多个以下取代基取代：-CN，-CO2R5，-C(O)R5，-C(O)NR5R5′，-OR5，-SR5，-NR5R5′，-NO2，-NR5C(O)R5′，-NR5C(O)OR5＇，和卤代、至多全卤代。其中的R5和R5′，Y和Ar如前所述，n＝0-2。
B需满足以下条件：如果3-噻吩基脲中的R1是叔丁基，Rb是H，则B不是
优选的噻吩基脲中，B的通式为：
其中的Q，Q1，Y，X，Z，n，s和n1如前所述。特别好的噻吩基脲中，Q是苯基，Q1是苯基或吡啶基，Y是-O-或-S-，Z是-Cl，-CH3，-OH或-OCH3，n＝0，s＝0或1，n1＝0-2。优选噻吩基脲的具体例子是：
N-(3-异丙基-5-异噁唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基)硫苯基)脲；
N-(3-叔丁基-5-异噁唑基)-N＇-(4-(4-甲氧基苯基)氧苯基)脲；
N-(3-叔丁基-5-异噁唑基)-N＇-(5-(2-(4-乙酰基苯基)氧)吡啶基)脲；
N-(3-叔丁基-5-异噁唑基)-N＇-(3-(4-吡啶基)硫苯基)脲；
N-(3-叔丁基-5-异噁唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基)甲基苯基)脲；
N-(3-叔丁基-5-异噁唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基)硫苯基)脲；
N-(3-叔丁基-5-异噁唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基)氧苯基)脲；
N-(3-叔丁基-5-异噁唑基)-N＇-(4-(4-甲基-3-吡啶基)氧苯基)脲；
N-(3-叔丁基-5-异噁唑基)-N＇-(3-(2-苯并噻唑基)氧苯基)脲；
N-(3-(1，1-二甲基丙基)-5-异噁唑基)-N＇-(4-(4-甲基苯基)氧苯基)脲；
N-(3-(1，1-二甲基丙基)-5-异噁唑基)-N＇-(3-(4-吡啶基)硫苯基)脲；
N-(3-(1，1-二甲基丙基)-5-异噁唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基)氧苯基)脲；
N-(3-(1，1-二甲基丙基)-5-异噁唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基)硫苯基)脲；
N-(3-(1，1-二甲基丙基)-5-异噁唑基)-N＇-(5-(2-(4-甲氧基苯基)氧)吡啶基)脲；
N-(3-(1-甲基-1-乙基丙基)-5-异噁唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基)氧苯基)脲；
N-(3-(1-甲基-1-乙基丙基)-5-异噁唑基)-N＇-(3-(4-吡啶基)硫苯基)脲。
优选的噻吩包括：
N-(5-叔丁基-3-噻吩基)-N＇-(4-(3-甲基苯基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-噻吩基)-N＇-(4-(4-羟基苯基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-噻吩基)-N＇-(4-(4-甲氧基苯基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-噻吩基)-N＇-(4-(4-吡啶基)硫苯基)脲。
还包括通式如下的噻二唑基和呋喃基脲：
其中Ra，Rb，R1和B如前所述。噻二唑基和呋喃基脲中优选的芳香环结构B与前述吡唑基、噻吩基和异噁唑基脲中的相同。这些芳香环可以是非取代的，或被卤代、至多全卤代。各X1选自X所对应的组或选自：-CN，-NO2，-OR5，-NR5R5′，C1-10烷基。X选自：-SR5，-CO2R5，-C(O)R5，-C(O)NR5R5＇，-NR5R5＇，-NR5C(O)OR5＇，-NR5C(O)R5′，C2-10取代烯基，C1-10取代烷氧基，C3-10取代环烷基，C6-14取代芳基，C7-24取代烷芳基，C3-13杂芳基，C4-23烷基杂芳基，C1-10取代烷基，C3-10取代环烷基，取代芳基，取代烷芳基，取代杂芳基，C4-23取代烷基杂芳基和Y-Ar。其中的R5和R5＇，Ar如前所述，n＝0-2。如果X被取代，其取代基与就吡唑脲、异噁唑脲和噻吩脲所述相同。
本发明还包括包含上述化合物和生理学上认可的载体的药物组合物。
优选呋喃脲和噻二唑脲中B的通式如下：
其中Q，Q1，X，Y，Z，n，s和n1如前所述。特别好的噻二唑脲中，Q是苯基，Q1是苯基或吡啶基，Y是-O-或-S-，n＝0，s＝1，n1＝0。优选噻二唑脲的例子是：
N-(5-叔丁基-2-(1-噻-3，4-二唑基))-N＇-(3-(4-吡啶基)硫苯基)脲；
N-(5-叔丁基-2-(1-噻-3，4-二唑基))-N＇-(4-(4-吡啶基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-2-(1-噻-3，4-二唑基))-N＇-(3-(4-(2-甲基氨基甲酰基)吡啶基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-2-(1-噻-3，4-二唑基))-N＇-(4-(4-(2-甲基氨基甲酰基)吡啶基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-2-(1-噻-3，4-二唑基))-N＇-(3-氯-4-(4-(2-甲基氨基甲酰基)吡啶基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-2-(1-噻-3，4-二唑基))-N＇-(2-氯-4-(4-(2-甲基氨基甲酰基)吡啶基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-2-(1-噻-3，4-二唑基))-N＇-(3-(4-吡啶基)硫苯基)脲；
N-(5-叔丁基-2-(1-噻-3，4-二唑基))-N＇-(2-甲基-4-(4-(2-甲基氨基甲酰基)吡啶基)氧苯基)脲；
N-(5-(1，1-二甲基丙-1-基)-2-(1-噻-3，4-二唑基))-N＇-(4-(3-甲基氨基甲酰基)苯基)氧苯基)脲。
特别好的呋喃脲中，Q是苯基，Q1是苯基或吡啶基，Y是-O-或-S-，Z是-Cl或-OCH3，n＝0，s＝0或1，n1＝0-2。
本发明还涉及通式I的药学上认可的盐。合适的药学上认可的盐是本领域技术人员所熟悉的，包括无机酸和有机酸的碱式盐，所述酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、磺酸、乙酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯基乙酸和杏仁酸。此外，药学上认可的盐还包括无机碱的酸式盐，例如含有碱金属阳离子(例如Li+，Na+或K+)、碱土金属阳离子(例如Mg+2，Ca+2或Ba+2)和铵阳离子的盐，以及有机碱的酸式盐，所述有机碱包括被脂肪族或芳香族取代的铵和季铵阳离子，所述季铵阳离子来自三乙胺、N，N-二乙基胺、N，N-二环己基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABC0)，1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)的全烷基化和质子化。
许多通式I化合物具有不对称碳原子，因而能够以消旋或光学活性形式存在。分离对映体和非对映体混合物的方法是本领域技术人员所熟悉的。本发明包括任何具有raf激酶抑制活性的、分离的消旋或光学活性形式的通式I化合物。
一般制备方法
通式I化合物可由已知化学反应或过程来制备，有些可以购得。但是，仍提供以下一般制备方法，并在描述工作实例的实施例部分给出详细的实施例，以帮助本领域技术人员合成所述抑制剂。
用已知方法制备杂环胺(Katritzky等，Comprehensive Heterocyclic Chemistry；Permagon Press：Oxford，UK(1984).March.Advanced Organic Chemistry，3rdEd.；John Wiley：New York(1985))。例如，3-取代-5-氨基异噁唑(3)可如图1所示，通过羟基胺与α-氰基酮(2)反应制得。氰基酮(2)则由乙酰胺根离子与合适的酯、酰基卤或酸酐等酰基衍生物反应制得。氰基酮与肼(R2＝H)或一取代肼反应得到3-取代或1，3-二取代-5-氨基吡唑(5)。N-1位未取代的吡唑(R2＝H)可在该位酰化，例如用焦碳酸二叔丁酯酰化成吡唑(7)。同理，腈8与硫代乙酸酯反应生成5-取代-3-氨基-2-噻吩羧酸酯(9，Ishizaki等，JP6025221)。对酯9进行胺保护，例如保护成叔丁氧基(BOC)氨基甲酸酯(10)，然后进行皂化，并用酸处理，从而将酯9脱羧。采用BOC保护时，可与脱羧同时进行去保护，生成3-噻吩铵盐11。或者，铵盐11可直接由酯9皂化后经酸处理得到。
图1.所选合成杂环胺的一般方法
用标准方法产生取代苯胺(March，Advanced Organic Chemistry，3rd版；JohnWiley：New York(1985).Larock，Comprehensive Organic Transformations；VCHPublishders：New York(1989))。如图II所示，芳基胺一般通过用Ni、Pd或Pt等金属催化剂和H2或甲酸、环己二烯或硼氢化物等氢负离子转移剂还原硝基芳烃来合成(Rylander.Hydrogenation Methods；Academic Press：London，UK(1985))。也可以用例如LiAlH4等强氢负离子源(Seyden-Penne.Reductions bythe Alumono-and Borohydrides in Organic Synthesis；VCH Publishers：NewYork(1991))，或用例如Fe、Sn或Ca等零价金属，通常在酸性介质中，直接还原硝基芳烃。有许多合成硝基芳烃的方法(March.Advanced Organic Chemistry，3rd版；John Wiley：New York(1985).Larock，Comprehensive OrganicTransformations；VCH Publishders：New York(1989))。
图II：硝基芳烃还原成芳基胺
硝基芳烃一般由HNO3或其他NO2+源的芳香族亲电硝化形成。
还原前，可进一步修饰硝基芳烃。因此，被潜在离去基团(例如F，Cl，Br等)取代的硝基芳烃可与硫醇盐(例如图III)或酚盐等亲核试剂发生取代反应。硝基芳烃也可以进行Ullman型偶合反应(图III)。
图III：用硝基芳烃进行的芳香族亲核取代
如图IV所示，脲的形成涉及异氰酸杂芳酯(17)与芳基胺(16)的反应。异氰酸杂芳酯可通过杂芳胺与光气或其对应物例如氯甲酸三氯甲酯(二光气)，碳酸二(三氯甲基)酯(三光气)或N，N’-羰基二咪唑(CDI)反应合成。该异氰酸酯还可以由杂环羧酸衍生物，例如酯、酰基卤或酸酐，通过Curtius重排产生。因此，酸衍生物21与叠氮源反应，然后重排，生成异氰酸酯。相应的羧酸(22)还可以用二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)或类似试剂进行Curtius重排。脲还可以由异氰酸芳酯(20)与杂环胺反应生成。
图IV.所选形成脲的方法(Het＝杂环)
可通过皂化，然后用光气或其对等物处理，将1-氨基-2-杂环羧酸酯(以噻吩9为例，图V)转化为靛红样酸酐(25)。酸酐25与芳基胺的反应可生成酸26，它可自发脱羧，或将其分离。如果分离，则酸26通过加热脱羧。
图V.由靛红样酸酐形成脲
最后，可用本领域技术人员熟悉的方法进一步处理所得的脲。
本发明还包括包含通式I化合物或其药学上认可的盐和生理学上认可的载体的药物组合物。
本发明化合物可以单位剂型通过口服、局部、胃肠外，或吸入或喷雾或舌下、直肠、阴道给予。“注射给予”包括静脉、肌内、皮下和胃肠外注射，以及应用输液技术。皮肤给药包括外用或透皮给予。一种或多种化合物可与一种或多种药学上认可的无毒载体，以及视需要而定的其他活性成分共存。
口用组合物可按照任何药物组合物制造领域已知的合适方法制备。为了改善制剂口感，所述组合物可含一种或多种以下试剂：稀释剂，甜味剂，香料，着色剂和防腐剂。片剂含有活性成分，它们与药学上认可的、适合片剂生产的无毒赋形剂混合。所述赋形剂例如惰性稀释剂，例如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；黏合剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂可以没有包衣，也可以用已知技术进行包裹，以延迟其在胃肠道内的崩解与吸收，提供长期的持续作用。例如，可采用诸如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之类延时物质。所述化合物也可以制成固体，快释形式。
口服制剂还可以是硬明胶胶囊，其中的活性成分与例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土等惰性固体稀释剂相混合，或者是软明胶胶囊，其中的活性成分与水或例如花生油、液体石蜡或橄榄油等油混合。
水性悬浮液中，活性物质与适合制造水性悬浮液的赋形剂混合。所述赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟基丙基-甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，西黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然磷脂，例如卵磷脂，或环氧乙烷与脂肪酸的缩合产物，例如硬脂酸聚氧乙烯酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七烯氧十六烷醇，或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇所成偏酯的缩合产物，例如单油酸聚氧乙烯山梨醇酯或环氧乙烯与由脂肪酸和脱水己糖醇所成偏酯的缩合产物，如单油酸聚氧乙烯脱水山梨醇酯。水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种香料，和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
适合加水成为水性悬浮液的可分散粉末或颗粒中，活性成分与分散剂或润湿剂，悬浮剂和一种或多种防腐剂混合。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂可以上文所述为例。还可以含其他赋形剂，例如甜味剂，香料和着色剂。
化合物的形式还可以是非水性液体制剂，例如油性悬浮液，这可以通过将活性成分悬浮在花生油、橄榄油、芝麻油或花生油等植物油或诸如液体石蜡等矿物油中来配制。该油性悬浮液可含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。为了改善口感，可加入上述甜味剂和香料。所述组合物可通过添加诸如抗坏血酸等抗氧化剂来保质。
本发明药物组合物的形式还可以是水包油乳液。油相可以是诸如橄榄油或花生油等植物油或例如液体石蜡等矿物油，或它们的混合物。合适的乳化剂可以是西黄蓍胶和阿拉伯树胶等天然树胶，或天然磷脂，例如大豆卵磷脂；脂肪酸与脱水己糖醇形成的酯或偏酯，例如单油酸脱水山梨醇酯；所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如单油酸聚氧乙烯脱水山梨醇酯。所述乳液还可含有甜味剂和香料。
也可用例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖等甜味剂配制糖浆和酏剂。这类制剂还可含有润药，防腐剂和香料及着色剂。
所述化合物还可以栓剂的形式用于直肠或阴道给药。这类组合物可通过将药物与合适的无刺激赋形剂混合来制备，所述赋形剂常温下是固态，但在直肠温度或阴道温度是液态，因此，它会在直肠或阴道内融化而释放出药物。这样的材料包括可可脂和聚乙二醇。
本发明化合物还可以用本领域技术人员已知的方法透皮给予(参见，例如：Chien；“Transdermal Controlled Systemic Medications”；Marcel Dekker，Inc.，1987.Lipp等，WO94/04157，3Mar 94)。例如可将可以另含渗透增强剂的通式I化合物在合适的挥发性溶剂中所成的溶液或悬浮液与本领域技术人员已知的其他添加剂，例如基质和抗菌素，混合。消毒后，可按照已知技术将所得混合物配制成剂量形式。此外，在用乳化剂和水处理后，通式I化合物的溶液或悬浮液可配制成洗剂或药膏。
加工透皮传递系统的合适溶剂是本领域技术人员所熟悉的，包括诸如乙醇或异丙醇等低级醇，如丙酮等低级酮，如乙酸乙酯等低级羧酸酯，如四氢呋喃等极性醚，如己烷、环己烷或苯等低级烃，或诸如二氯甲烷、氯仿、三氯三氟乙烷或三氯一氟乙烷等卤代烃。合适的溶剂还包括一种或多种以下物质的混合物：低级醇、低级酮，低级羧酸酯，极性醚，低级烃，卤代烃。
合适的透皮传递系统的渗透增强剂是本领域技术人员所熟悉的，包括，例如，诸如乙醇、丙二醇或苄醇等单羟基或多羟基醇，如月桂醇或鲸蜡醇等饱和或不饱和C8-18脂肪醇，诸如硬脂酸等饱和或不饱和C8-18脂肪酸，诸如乙酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸或棕榈酸与甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基或单甘油酯等24个碳原子以下的饱和或不饱和脂肪酯，或诸如己二酸二异丙酯、己二酸二异丁酯、癸二酸二异丙酯、马来酸二异丙酯或富马酸二异丙酯等24碳以下饱和或不饱和二羧酸的二酯。其他渗透增强剂包括磷脂酰基衍生物，例如卵磷脂或脑磷脂，萜烯，酰胺，酮，脲及其衍生物，和二甲基异山梨醇醚和二乙二醇单甲基醚等醚。合适的增强渗透制剂还包括一种或多种以下物质的混合物：单羟基或多羟基醇，饱和或不饱和C8-18脂肪醇，饱和或不饱和C8-18脂肪酸，24个以下碳原子的饱和或不饱和脂肪酯，24个以下碳原子的饱和或不饱和二羧酸的二酯，磷脂酰基衍生物，萜烯，酰胺，酮，脲及其衍生物，和醚。
合适的透皮传递系统的黏合剂是本领域技术人员所熟悉的，包括聚丙烯酸酯，硅酮，聚氨基甲酸酯，嵌段聚合物，苯乙烯丁二烯共聚物和天然及合成橡胶。还可以纤维素醚，衍生聚乙烯和硅酸酯作为基质成分。还可加入诸如粘性树脂或油等其他添加剂提高基质的黏度。
在本文中所有使用通式I化合物的治疗方案中，每日口服剂量以0.01-200mg/kg体重为佳。注射，包括静脉、肌内、皮下和胃肠外注射和应用输液技术，每日剂量以0.01-200mg/kg体重为佳。阴道给药的日剂量以0.01-200mg/kg体重为佳。直肠给药的日剂量以0.01-200mg/kg体重为佳。外用的每日剂量以0.1-200mg为佳，每日1至4次。透皮浓度以满足维持0.01-200mg/kg的每日剂量所需为佳。吸入的每日剂量以0.01-10mg/kg体重为佳。
本领域技术人员将看出，具体的给药方式取决于多种因素，这些都是在常规给药时常考虑的。
还可以看出，特定患者的具体剂量取决于包括所用具体化合物的活性、患者年龄、患者体重、患者总体健康状况、患者性别、患者饮食、给药时间、给药途径、排出速度、药物组合和当前所治病情的严重程度等多种因素。
本领域技术人员还将发现，最佳治疗程式，即一定天数内的治疗方式和通式I化合物或其药学上认可的盐的日给药次数，可由本领域技术人员用常规治疗试验来确定。
还可以看出，特定患者的具体剂量取决于包括所用具体化合物的活性、患者年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排出速度、药物组合和当前所治病情的严重程度等多种因素。
本发明全面参考了文中引用的所有专利申请、专利和出版物，包括1997年12月22日提交的临时申请(Attorney卷宗号Bayer 6 V1)SN08/996，344，转于1998年12月22日。
本发明化合物可通过例如下文所述的一般制备方法，由已知化合物(或由其他已知化合物制成的起始化合物)合成。可按常规，例如按照后文所述的过程，测定给定化合物抑制raf激酶的活性。以下实施例仅使用于说明本发明，不应将其理解为对本发明范围的限定。
实施例
除非另作说明，所有反应均在经火焰干燥或烘箱干燥的玻璃器皿中，在干燥氩气或干燥氮气正压下进行，并进行磁力搅拌。敏感液体或溶液用针筒或导管转移，并经橡胶隔膜塞引入反应容器。除非另作说明，“减压浓缩”指用Buchi旋转蒸发器在约15mmHg进行浓缩。
在此报道的所有温度都是未校正过的℃。除非另作说明，所有份数和百分比都按重量计算。
直接使用商品级的试剂和溶剂，不再进一步纯化。用Wnatman预涂玻璃底板上的硅胶60A F-254 250μm板进行薄层层析(TLC)。用一种或多种以下技术观察薄板：(a)紫外光照，(b)暴露于碘蒸汽，(c)将薄板浸在10％磷钼酸乙醇溶液中，然后加热(d)将薄板浸在硫酸铈溶液中，然后加热，和/或(e)将薄板浸在2，4-二硝基苯肼的酸性乙醇溶液中，然后加热。用230-400目的EMScience硅胶进行柱层析(快速层析)。
用Thomas-Hoover熔点仪或Mettler FP66自动熔点仪测定熔点(mp)，不进行校正。用Mattson 4020 Galaxy Series分光光度计获取傅立叶(Fourier)变换红外光谱。用General Electric GN-Omega 300(300MHz)分光计，以Me4Si(δ0.00)或残余质子化溶剂(CHCl3，δ7.26；MeOH，δ3.30；DMSO，δ2.49)作为标准，测定质子(H1)核磁共振(NMR)谱。用General Electric GN-Omega 300(75MHz)分光计，以溶剂(CDCl3，δ77.0；MeOD-d3；δ49.0；DMSO-d6；539.5)作为标准，测定碳(13C)NMR谱。测定电子冲击(EI)质谱或快速原子轰击质谱(FAB)，得到低分辨率质谱(MS)和高分辨率质谱(HRMS)。用Hewlett Packard 5989A质谱仪获得电子冲击质谱(EI-MS)，该装置配有一个Vaccumetrics解吸化学离子化探针用于引入样品。离子源维持于250℃。用70eV电子能，300μA捕捉电流进行电子冲击离子化。用Kratos Concept 1-H分光计获得快速原子轰击的更新型，即液体-铯次级离子质谱(FAB-MS)。用Hewlett Packard MS-Engine(5989A)，以甲烷作为反应气体(1×10-4至2.5×10-4torr)，获得化学离子化质谱(CI-MS)。直接插入解吸化学离子化(DCI)探针(Vaccumetrics，Inc.)从0安培在10秒内升至1.5安培，在10安培保持至所有微量样品都消失(约1-2分钟)。2秒/扫描，从50-800amu进行质谱扫描。用配有四级泵，可变波长检测器，C-18柱的Hewlett Packard 1100 HPLC和具有电子喷射离子化的Finnigan LCQ离子阱质量分光计获得HPLC-电子喷射质谱(HPLC ES-MS)。根据离子源中的离子数量，用相应的可变离子时间从120-800amu扫描质谱。用配有HP-1甲基聚硅氧烷柱(0.33mM涂层；25m×0.2mm)的Hewlett Packard 5890气相层析仪和HewlettPackard 5971质量选择检测器(70eV离子化能量)获得气相层析-离子选择质谱(GC-MS)。
由Robertson Microlit Labs，Madison NJ进行元素分析。所有脲的NMR，LRMS和元素分析或HRMS都表现为与要求的结构一致。
简写和首字母缩写列表
AcOH 乙酸
anh 无水
BOC 叔丁氧基羰基
conc 浓
dec 分解
DMPU 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 甲基亚砜
DPPA 苯基磷酰基叠氮化物
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇(100％)
Et2O 乙醚
Et3N 三乙胺
m-CPBA 3-氯过苯甲酸
MeOH 甲醇
pet.醚 石油醚(沸点在30-60℃之间)
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
Tf 三氟甲磺酰基
A.合成杂环胺的一般方法
A2.合成5-氨基-3-烷基异噁唑基的一般方法
步骤1：3-氧-4-甲基戊腈：氢化钠(60％的矿物油悬浮液；10.3g，258mmol)在苯(52ml)中所成浆料在80℃温热15分钟，然后通过加液漏斗滴加乙腈(13.5ml，258mmol)的苯(52ml)溶液，接着加入异丁酸乙酯(15g，129mmol)的苯(52ml)溶液。反应混合物加热过夜，然后冰水浴冷却，通过加液漏斗先加2-丙醇(50ml)再加水(50ml)以终止反应。分离出有机层，保存。水层中加入EtOAc(100ml)，所得混合物边搅拌边用浓HC1酸化至约pH1。所得水层以EtOAc萃取(2×100ml)。将萃得有机层与原有机层合并，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到黄色油状α-氰基酮，不纯化，直接用于下一步。
步骤2：5-氨基-3-异丙基异噁唑：将盐酸羟基胺(10.3g，148mmol)缓慢加入冰冷的NaOH(25.9g，645mmol)的水(73ml)溶液，将所得溶液倒入粗3-氧-4甲基戊腈溶液，同时搅拌。所得黄色溶液在50℃加热2.5小时，得到较稀薄的黄色油状物。趁热以CHCl3萃取(3×100ml)热反应混合物。干燥(MgSO4)并真空浓缩所得有机层。所得油状黄色固体经硅胶垫过滤(10％丙酮/90％CH2Cl2)，得黄色固体状所需异噁唑(11.3g，70％)：mp：63-65℃；TLC Rf(5％丙酮/95％CH2Cl2)；1H-NMR(DMSO-d6)d1.12(d，J＝7.0Hz，6H)，2.72(sept，J＝7.0Hz，1H)，4.80(s，2H)，6.44(s，1H)；FAB-MS m/z(相对丰度)127((M+H)+；67％)。
A3.制备5-氨基-1-烷基-3-烷基吡唑的一般方法
5-氨基-3-叔丁基-1-(2-氰基乙基)吡唑：4，4-二甲基-3-氧戊腈(5.6g，44.3mmol)和2-氰基乙基肼(4.61g，48.9mmol)在EtOH(100ml)中所成溶液在回流温度加热过夜，TLC显示反应完全。减压浓缩混合物，残留物经硅胶垫过滤(梯度：40％EtOAc/60％己烷至70％EtOAc/30％己烷)，所得物质经研磨(Et2O/己烷)得所得产物(2.5g，30％)：TLC(30％EtOAc/70％己烷)Rf0.31；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.13(s，9H)，2.82(t，J＝6.9Hz，2H)，4.04(t，J＝6.9Hz，2H)，5.12(br s，2H)，5.13(s，1H)。
A4.3-氨基-5-烷基噻吩的合成
A4a.通过噻吩羧酸的热脱羧合成3-氨基-5-烷基噻吩
步骤1：7-叔丁基-2H-噻吩并[3，2-d]噁嗪-2，4-(1H)-二酮：3-氨基-5-叔丁基噻吩羧酸甲酯(7.5g，35.2mmol)与KOH(5.92g)在MeOH(24ml)和水(24ml)中所成混合物在90℃搅拌6小时。减压浓缩反应混合物，将残留物溶于水(600ml)。用2小时滴加光气(20％的甲苯溶液，70ml)。所得混合物室温搅拌过夜，所得沉淀经研磨(丙酮)得所需酸酐(5.78g，73％)：1H-NMR(CDCl3)δ1.38(s，9H)，2.48(s，1H)，6.75(s，1H)；FAB-MS m/z(相对丰度)226((M+H)+；100％)。
步骤2：N-(5-叔丁基-2-羧基-3-噻吩基)-N＇-(4-(4-吡啶基甲基)苯基)脲；7-叔丁基-2H-噻吩并[3，2-d]噁嗪-2，4-(1H)-二酮(0.176g，0.78mmol)和4-(4-吡啶基甲基)苯胺(0.144g，0.78mmol)在THF(5ml)中的混合物回流加热25小时。冷却至室温后，所得固体经Et2O研磨得所需脲(0.25g，78％)：mp187-189℃；TLC(50％EtOAc/50％石油醚)Rf0.04；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.34(s，9H)，3.90(s，2H)，7.15(d，J＝7Hz，2H)，7.20(d，J＝3Hz，2H)，7.40(d，J＝7Hz，2H)，7.80(s，1H)，8.45(d，J＝3Hz，2H)，9.55(s，1H)，9.85(s，1H)，12.50(br s，1H)；FAB-MS m/z(相对丰度)410((M+H)+；20％)。
步骤3：N-(5-叔丁基-3-噻吩基)-N＇-(4-(4-吡啶基甲基)苯基)脲：含N-(5-叔丁基-2-羧基-3-噻吩基)-N＇-(4-(4-吡啶基甲基)苯基)脲(0.068g，0.15mmol)的小试剂瓶油浴加热至199℃。产气停止后，冷却，并以制备型HPLC(C-18柱；梯度：20％CH3CN/79.9H2O/0.1％TFA至99.9％H2O/0.1％TFA)纯化，得到所需产物(0.024g，43％)：TLC(50％EtOAc/50％石油醚)Rf0.18；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33(s，9H)，4.12(s，2H)，6.77(s，1H)，6.95(s，1H)，7.17(d，J＝9Hz，2H)，7.48(d，J＝9Hz，2H)，7.69(d，J＝7Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.68(d，J＝7Hz，2H)，8.75(s，1H)；EI-MSm/z(相对丰度)365(M+)。
A4b.由3-氨基-5-烷基-2-噻吩羧酸酯合成3-氨基-5-烷基噻吩
氯化5-叔丁基-3-噻吩铵：向3-氨基-5-叔丁基-2-噻吩羧酸甲酯(5.07g，23.8mmol，1.0当量)的EtOH(150ml)溶液中加入NaOH(2.0g，50mmol，2.1当量)。所得溶液回流加热2.25小时。边搅拌边滴加浓HCl溶液(约10ml)，可看到产气。持续搅拌1小时，然后减压浓缩溶液。将白色残留物重悬于EtOAc(150ml)，滴加饱和NaHCO3溶液(150ml)使其溶解。有机层以水(150ml)和饱和NaCl溶液(150ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到黄色油状的所需铵盐(3.69g，100％)。该物质不纯化而直接用于脲的形成。
A4c.由N-BOC 3-氨基-5-叔丁基-2-噻吩羧酸酯合成3-氨基-5-烷基噻吩
步骤1：3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-叔丁基-2-噻吩羧酸甲酯：向5℃的3-氨基-5-叔丁基-2-噻吩羧酸甲酯(150g，0.70mol)的吡啶(2L)溶液加入焦碳酸二叔丁酯(171.08g，0.78mol，1.1当量)和N，N-二甲基氨基吡啶(86g，0.70mol，1.00当量)，所得混合物室温搅拌7天。在约20℃减压浓缩(约0.4mmHg)所得深色溶液。将所得红色固体溶于CH2Cl2(3L)，依次以1M H3OP4溶液(2×750ml)、饱和NaHCO3溶液(800ml)和饱和NaCl溶液(2×800ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。通过在49℃加热，将所得橙色固体溶于纯(abs.)EtOH(2L)，然后用水(500ml)处理，得到所需成为的米白色固体(163g，74％)：1H-NMR(CDDl3)δ1.38(s，9H)，1.51(s，9H)，3.84(s，3H)，7.68(s，1H)，9.35(br s，1H)；FAB-MS m/z(相对丰度)314((M+H)+，45％)。
步骤2：3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-叔丁基-2-噻吩羧酸：向3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-叔丁基-2-噻吩羧酸甲酯(90.0g，0.287mol)的THF(630ml)和MeOH(630ml)溶液中加入NaOH(42.5g，1.06mol)的水(630ml)溶液。所得混合物在60℃加热2小时，减压浓缩至约700ml，冷却至0℃。用1.0N HCl溶液(约1L)将pH调节至7附近，同时保持内部温度为0℃。所得混合物用EtOAc(4L)处理。用1.0N HCl溶液(500ml)将pH调至2附近。有机相以饱和NaCl溶液(4×1.51)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩至约200ml。残留物经己烷(1L)处理变成浅粉红色(41.6g)。对母液再进行一次浓缩-沉淀，得到更多产物(38.4g，总得率93％)：1H-NMR(CDDl3)δ1.94(s，9H)，1.54(s，9H)，7.73(s，1H)，9.19(br s，1H)；FAB-MS m/z(相对丰度)300((M+H)+，50％)。
步骤3：氯化5-叔丁基-3-噻吩铵：3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-叔丁基-2-噻吩羧酸(3.0g，0.010mol)的二噁烷(20ml)溶液以HCl溶液(4.0M的二噁烷溶液，12.5ml，0.050mol，5.0当量)处理，所得混合物在80℃加热2小时。任所得浑浊溶液冷却至室温，形成部分沉淀。所得浆料以EtOAc(50ml)稀释，并冷却至-20℃。收集所得固体，减压干燥过夜，得米白色固体状所需盐(1.72g，90％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31(s，9H)，6.84(d，J＝1.48Hz，1H)，7.31(d，J＝1.47Hz，1H)，10.27(br s，3H)。
A5.合成BOC保护的吡唑的一般方法
5-氨基-3-叔丁基-N＇-(叔丁氧基羰基)吡唑：向5-氨基-3-叔丁基吡唑(3.93g，28.2mmol)的CH2Cl2(140ml)溶液中加入一份焦碳酸二叔丁酯(6.22g，28.5mmol)。所得溶液室温搅拌13小时，然后以EtOAc(500ml)稀释。有机层以水(2×300ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。固体残留物经研磨(100ml己烷)得所需氨基甲酸酯(6.26g，92％)：mp63-64℃；TLC Rf(50％丙酮/50％CH2Cl2)；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.15(s，9H)，1.54(s，9H)，5.22(s，1H)，6.11(s，2H)；FAB-MS m/z((M+H)+)。
A6.合成2-氨基噻二唑的一般方法
2-氨基-5-(1-(1-乙基)丙基)噻二嗪：向浓硫酸(9.1ml)中缓慢加入2-乙基丁酸(10.0g，86mmol，1.2当量)。向该混合物中缓慢加入氨基硫脲(6.56g，72mmol，1当量)。反应混合物在85℃加热7小时，然后冷却至室温，以浓NH4OH溶液处理成碱性。所得固体经过滤得到产物2-氨基-5-(1-(1-乙基)丙基)噻二嗪，经真空抽滤成米黄色固体(6.3g，51％)：mp155-158℃；TLC(5％MeOH/95％CHCl3)Rf0.14；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.80(t，J＝7.35Hz，6H)，1.42-1.60(m，2H)，1.59-1.71(m，2H)，2.65-2.74(m，1H)，7.00(br s，2H)；HPLC ES-MS m/z172((M+H)+)。
A7.合成2-氨基噁二唑的一般方法
步骤1：异丁酰肼：异丁酸甲酯(10.0g)和肼(2.76g)的MeOH(500ml)溶液回流加热过夜，然后在60℃搅拌2周。所得混合物冷却至室温后减压浓缩，得到黄色油状异丁酰肼(1.0g，10％)，不纯化，直接用于下一步。
步骤2：2-氨基-5-异丙基噁二唑：向异丁酰肼(0.093g)、KHCO3(0.102g)和水(1ml)在二噁烷(1ml)中所成溶液室温下加入溴化氰(0.10g)。所得混合物回流加热5小时，室温搅拌2天，然后以CH2Cl2(5ml)处理。有机层以水(2×10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得2-氨基-5-异丙基噁二唑白色固体：HPLC ES-MS m/z128((M+H)+)。
A8.合成2-氨基噁唑的一般方法
步骤1：3，3-二甲基-1-羟基-2-丁酮：在0℃以1N NaOH溶液处理1-溴-3，3-二甲基-2-丁酮的纯样品(33.3g)，然后搅拌1小时。所得混合物以EtOAc(5×100ml)萃取。合并后的有机层经干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得3，3-二甲基-1-羟基-2-丁酮(19g，100％)，不纯化，直接用于下一步。
步骤2：2-氨基-4-异丙基-1，3-噁唑：向3，3-二甲基-1-羟基-2-丁酮(4.0g)和氰亚胺(cyanimide)(50％w/w，2.86g)的THF(10ml)溶液中依次加入1N NaOAc溶液(8ml)，氢氧化四正丁基铵(0.4M，3.6ml)，和1N NaOH溶液(1.45ml)。所得混合物室温搅拌2天。分离出所得有机层，以水洗涤(3×25ml)，水层以Et2O萃取(3×25ml)。合并有机层，用1 N NaOH溶液处理成碱性，然后用CH2Cl2萃取(3×25ml)。合并有机层，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得2-氨基-4-异丙基-1，3-噁唑(1.94g，41％)：HPLC ES-MS m/z 141((M+H)+)。
A9.合成取代5-氨基四唑的一般方法
向5-氨基四唑(5g)、NaOH(2.04g)和水(25ml)在EtOH(115ml)中所成溶液中，在回流温度加入2-溴丙烷(5.9g)。所得混合物回流加热6天，然后冷却至室温，减压浓缩。所得水性混合物以CH2Cl2洗涤(3×25ml)，然后借助于冷冻真空干燥箱减压浓缩，得到1-和2-异丙基-5-氨基四唑(50％)，该物质不经纯化而直接使用：HPLC ES-MS m/z128((M+H)+)。
B.合成取代苯胺的一般方法
B1.通过硝基芳烃氢化形成取代苯胺的一般方法
4-(4-吡啶基甲基)苯胺：向4-(4-硝基苄基)吡啶(7.0g，32.68mmol)的EtOH(200ml)溶液中加10％Pd/C(0.7g)，用Parr震荡仪在H2气氛下(50psi)震荡所得浆料。1小时后，对一份样品的TLC和1H-NMR显示反应已完全。将混合物滤过短Celite垫。滤液经真空浓缩得白色固体(5.4g，90％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ3.74(s，2H)，4.91(br s，2H)，6.84(t，J＝8.46Hz，2H)，6.86(t，J＝8.09Hz，2H)，7.16(t，J＝5.88Hz，2H)，8.40(t，J＝5.88Hz，2H)；EI-MS m/z184(M+)。该物质不纯化，用于脲的形成。
B2.通过溶解金属还原硝基芳烃形成取代苯胺的一般方法
4-(2-吡啶基硫)苯胺：向4-(2-吡啶基硫)-1-硝基苯(Menai ST 3355A；0.220g，0.95mmol)和H2O(0.5ml)的AcOH(5ml)溶液中加铁粉(0.317g，5.68mmol)，所得浆料室温搅拌16小时。用EtOAc(75ml)和H2O(50ml)稀释反应混合物，通过分批加入K2CO3碱化至pH10(小心发泡)。有机层以饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留固体经MPLC(30％EtOAc/70％己烷)纯化，得所需产物的粘稠油(0.135g，70％)：TLC(30％EtOAc/70％己烷)Rf0.20。
B3a.形成取代苯胺的一般方法：先通过芳香族亲核取代形成硝基芳烃，然后还原
步骤1：1-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)苯：室温下向NaH(95％，1.50g，59mmol)的DMF(100ml)悬浮液中滴加4-甲氧基苯酚(7.39g，59mmol)的DMF(50ml)溶液。搅拌反应1小时，然后滴加1-氟-4-硝基苯(7.0g，49mmol)的DMF(50ml)溶液，形成深绿色溶液。反应在95℃加热过夜，然后冷却至室温，用水终止反应，真空浓缩。将残留物分配在EtOAc(200ml)和H2O(200ml)之间。有机层依次用H2O(2×200ml)、饱和NaHCO3溶液(200ml)和饱和NaCl溶液(200ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。残留物经研磨(Et2O/己烷)得1-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)苯(12.2g，100％)：1H-NMR(CDCl3)δ3.83(s，3H)，6.93-7.04(m，6H)，8.18(d，J＝9.2Hz，2H)；EI-MS m/z245(M+)。
步骤2：4-(4-甲氧基苯氧基)苯胺：向1-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)苯(12.0g，49mmol)的EtOAc(250ml)溶液中加入5％Pd/C(1.5g)，所得浆料在H2气氛下(50psi)振荡18小时。以EtOAc为助剂用Celite垫过滤反应混合物，真空浓缩，得到的油状物缓慢固化(10.6g，100％)：1H-NMR(CDCl3)δ3.54(br s，2H)，3.78(s，3H)，6.65(d，J＝8.8Hz，2H)，6.79-6.92(m，6H)；EI-MS m/z215(M+)。
B3b.形成取代苯胺的一般方法：先通过芳香族亲核取代形成硝基芳烃，然后还原
步骤1：3-三氟甲基-4-(4-吡啶基硫)硝基苯：4-巯基吡啶(2.8g，24mmol)、2-氟-5-硝基三氟甲苯(5g，23.5mmol)和碳酸钾(6.1g，44.3mmol)的无水DMF(80ml)溶液室温下、氩气下搅拌过夜。TLC显示反应完全。混合物以Et2O(100ml)和水(100ml)稀释，水层以Et2O回萃(2×100ml)。有机层以饱和NaCl溶液(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。固体残留物经Et2O研磨得所需产物(3.8g，54％)：TLC(30％EtOAc/70％己烷)Rf0.06；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.33(dd，J＝1.2，2.4Hz，2H)，7.78(d，J＝8.7Hz，1H)，8.46(dd，J＝2.4.8.7Hz，1H)，8.54-8.56(m，3H)。
步骤2：3-三氟甲基-4-(4-吡啶基硫)苯胺：3-三氟甲基-4-(4-吡啶基硫)硝基苯(3.8g，12.7mmol)、铁粉(4.0g，71.6mmol)、乙酸(100ml)和水(1ml)所成浆料室温搅拌4小时。混合物以Et2O(100ml)和水(100ml)稀释。用4N NaOH溶液将水相调至pH4。合并有机层，用饱和NaCl溶液(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残留物经硅胶垫过滤(梯度：50％EtOAc/50％己烷至60EtOAc/40％己烷)，得所需产物(3.3g)：TLC(50％EtOAc/50％己烷)Rf0.10；1H-NMR(DMSO-d6)δ6.21(s，2H)，6.84-6.87(m，3H)，7.10(d，J＝2.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，8.29(d，J＝6.3Hz，2H)。
B3c.形成取代苯胺的一般方法：先通过芳香族亲核取代形成硝基芳烃，然后还原
步骤1：4-(2-(4-苯基)噻唑基)硫-1-硝基苯：2-巯基-4-苯基噻唑(4.0g，20.7mmol)的DMF(40ml)溶液中先加1-氟-4-硝基苯(2.3ml，21.7mmol)，再加K2CO3(3.18g，23mmol)进行处理，混合物在65℃加热过夜。然后用EtOAc(100ml)稀释反应混合物，依次用水(100ml)和饱和NaCl溶液(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残留物经Et2O/己烷研磨得所需产物(6.1g)：TLC(25％EtOAc/75％己烷)Rf0.49；1H-NMR(CDCl3)δ7.35-7.47(m，3H)，7.58-7.63(m，3H)，7.90(d，J＝6.9Hz，2H)，8.19(d，J＝9.0Hz，2H)。
步骤2：4-(2-(4-苯基)噻唑基)硫苯胺：以制备3-(三氟甲基)-4-(4-吡啶基硫)苯胺所用的方法还原4-(2-(4-苯基)噻唑基)硫-1-硝基苯；TLC(25％EtOAc/75％己烷)Rf0.18；1H-NMR(CDCl3)δ3.89(br s，2H)，6.72-6.77(m，2H)，7.26-7.53(m，6H)，7.85-7.89(m，2H)。
B3d.形成取代苯胺的一般方法：先通过芳香族亲核取代形成硝基芳烃，然后还原
步骤1：4-(6-甲基-3-吡啶基氧基)-1-硝基苯：向5-羟基-2-甲基吡啶基(5.0g，45.8mmol)和1-氟-4-硝基苯(6.5g，45.8mmol)的无水DMF(50ml)溶液中加一份K2CO3(13.0g，91.6mmol)。混合物在回流温度搅拌加热18小时，然后冷却至室温。将所得混合物倒入水中(200ml)，以EtOAc萃取(3×150ml)。合并有机层，依次用水(3×100ml)和饱和NaCl溶液(2×100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得所需产物(8.7g，83％)。该物质不纯化，直接用于下一步。
步骤2：4-(6-甲基-3-吡啶基氧基)苯胺：向4-(6-甲基-3-吡啶基氧基)-1-硝基苯(4.0g，17.3mmol)的EtOAc(150ml)溶液中加10％Pd/C(0.500g，0.47mmol)，所得混合物在H2气氛下(气球)、室温搅拌18小时。然后Celite垫过滤混合物，真空浓缩得所需产物的棕色固体(3.2g，92％)：EI-MS m/z200(M+)。
B3e.形成取代苯胺的一般方法：先通过芳香族亲核取代形成硝基芳烃，然后还原
步骤1：4-(3，4-二甲氧基苯氧基)-1-硝基苯：向3，4-二甲氧基苯酚(1.0g，6.4mmol)和1-氟-硝基苯(700μl，6.4mmol)的无水DMF(20ml)溶液中加一份K2CO3(1.8g，12.9mmol)。混合物在回流温度搅拌加热18小时，然后冷却至室温。将所得混合物倒入水中(100ml)，以EtOAc萃取(3×100ml)。合并有机层，依次用水(3×50ml)和饱和NaCl溶液(2×50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得所需产物(0.8g，54％)。该粗产物不纯化，直接用于下一步。
步骤2：4-(3，4-二甲氧基苯氧基)苯胺：向4-(3，4-二甲氧基苯氧基)-1-硝基苯(0.8g，3.2mmol)的EtOAc(50ml)溶液中加10％Pd/C(0.100g)，所得混合物在H2气氛下(气球)、室温搅拌18小时。然后Celite垫过滤混合物，真空浓缩得所需产物的白色固体(0.6g，75％)：EI-MS m/z245(M+)。
B3f.形成取代苯胺的一般方法：先通过芳香族亲核取代形成硝基芳烃，然后还原
步骤1：3-(3-吡啶基氧)-1-硝基苯：向3-羟基吡啶(2.8g，29.0mmol)、1-溴-3-硝基苯(5.9g，29.0mmol)和溴化铜(I)(5.0g，34.8mmol)的无水DMF(50ml)溶液中加一份K2CO3(8.0g，58.1mmol)。混合物在回流温度搅拌加热18小时，然后冷却至室温。将所得混合物倒入水中(200ml)，以EtOAc萃取(3×150ml)。合并有机层，依次用水(3×100ml)和饱和NaCl溶液(2×100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。残留物以快速层析纯化(30％EtOAc/70％己烷)得所需产物(2.0g，32％)。该物质不纯化，直接用于下一步。
步骤2：3-(3-吡啶基氧)苯胺：向3-(3-吡啶基氧)-1-硝基苯(2.0g，9.2mmol)的EtOAc(100ml)溶液中加10％Pd/C(0.200g)，所得混合物在H2气氛下(气球)、室温搅拌18小时。然后Celite垫过滤混合物，真空浓缩得红色油状所需产物(1.6g，94％)：EI-MS m/z186(M+)。
B3g.形成取代苯胺的一般方法：先通过芳香族亲核取代形成硝基芳烃，然后还原
步骤1：3-(5-甲基-3-吡啶基氧)-1-硝基苯：向3-羟基-5-甲基吡啶(5.0g，45.8mmol)、1-溴-3-硝基苯(12.0g，59.6mmol)和碘化铜(I)(10.0g，73.3mmol)的无水DMF(50ml)溶液中加一份K2CO3(13.0g，91.6mmol)。混合物在回流温度搅拌加热18小时，然后冷却至室温。将所得混合物倒入水中(200ml)，以EtOAc萃取(3×150ml)。合并有机层，依次用水(3×100ml)和饱和NaCl溶液(2×100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。油状残留物以快速层析纯化(30％EtOAc/70％己烷)得所需产物(1.2g，13％)。
步骤2：3-(5-甲基-3-吡啶基氧)苯胺：向3-(5-甲基-3-吡啶基氧)-1-硝基苯(1.2g，5.2mmol)的EtOAc(50ml)溶液中加10％Pd/C(0.100g)，所得混合物在H2气氛下(气球)、室温搅拌18小时。然后以Celite垫过滤混合物，真空浓缩得红色油状所需产物(0.9g，86％)：CI-MS m/z201((M+H)+)。
B3h.形成取代苯胺的一般方法：先通过芳香族亲核取代形成硝基芳烃，然后还原
步骤1：5-硝基-2-(4-甲基苯氧基)吡啶：向2-氯-5-硝基吡啶(6.34g，40mmol)的DMF(200ml)溶液中加4-甲基苯酚(5.4g，50mmol，1.25当量)和K2CO3(8.28g，60mmol，1.5当量)。混合物在室温搅拌过夜。所得混合物经水(600ml)处理形成沉淀。混合物搅拌1小时，分离出固体，依次用1N NaOH溶液(25ml)、水(25ml)和石油醚(25ml)洗涤，得所需产物(7.05g，76％)：mp80-82℃；TLC(30％EtOAc/70％石油醚)Rf0.79；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.31(s，3H)，7.08(d，J＝8.46Hz，2H)，7.19(d，J＝9.20Hz，1H)，7.24(d，J＝8.09Hz，2H)，8.58(dd，J＝2.94，8.82Hz，1H)，8.99(d，J＝2.95Hz，1H)；FAB-MS m/z(相对丰度)231((M+H)+；100％)。
步骤2：二盐酸5-氨基-2-(4-甲基苯氧基)吡啶：将氩气通入5-硝基-2-(4-甲基苯氧基)吡啶(6.94g，30mmol，1当量)和EtOH(10ml)的EtOAc(190ml)溶液，然后以10％Pd/C(0.60g)处理。反应混合物在H2气氛下剧烈搅拌2.5小时。用Celite垫过滤反应混合物。向滤液中滴加HCl的Et2O溶液。分离出沉淀，经EtOAc洗涤得所需产物(7.56g，92％)：mp208-210℃(dec)；TLC(50％EtOAc/50％石油醚)Rf0.42；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.25(s，3H)，6.98(d，J＝8.45Hz，2H)，7.04(d，J＝8.82Hz，1H)，7.19(d，J＝8.09Hz，2H)，8.46(dd，J＝2.57，8.46Hz，1H)，8.63(d，J＝2.57Hz，1H)；EI-MS m/z(相对丰度)(M+；100％)。
B3i.形成取代苯胺的一般方法：先通过芳香族亲核取代形成硝基芳烃，然后还原
步骤1：4-(3-噻吩硫基)-1-硝基苯：向4-硝基苯硫酚(80％纯；1.2g，6.1mmol)、3-溴噻吩(1.0g，6.1mmol)和氧化铜(II)(0.5g，3.7mmol)的无水DMF(20ml)溶液中加入KOH(0.3g，6.1mmol)，所得混合物在130℃搅拌加热42小时，然后冷却至室温。然后将反应混合物倒入冰与6N HCl溶液(200ml)的混合物中，用EtOAc(3×100ml)萃取所得水性混合物。合并有机层，依次以1M NaOH溶液(2×100ml)和饱和NaCl溶液(2×100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留油状物以MPLC纯化(硅胶；梯度：10％EtOAc/90％己烷至5％EtOAc/95％己烷)得所需产物(0.5g，34％)。GC-MS m/z237(M+)。
步骤2：4-(3-噻吩硫基)苯胺：用与B1类似的方法将4-(3-噻吩硫基)-1-硝基苯还原成4-(3-噻吩硫基)苯胺。
B3j.形成取代苯胺的一般方法：先通过芳香族亲核取代形成硝基芳烃，然后还原
4-(5-嘧啶基氧)苯胺：将4-氨基苯酚(1.0g，9.2mmol)溶于DMF(20ml)，然后加入5-溴嘧啶(1.46g，9.2mmol)和K2CO3(1.9g，13.7mmol)。混合物在100℃加热18小时，130℃加热48小时，此时，GC-MS分析显示仍有少量起始物质。将反应混合物冷却至室温，以水(50ml)稀释。所得溶液以EtOAc(100ml)萃取。有机层以饱和NaCl溶液(2×50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留固体以MPLC纯化(50％EtOAc/50％己烷)得所需苯胺(0.650g，38％)。
B3k.形成取代苯胺的一般方法：先通过芳香族亲核取代形成硝基芳烃，然后还原
步骤1：5-溴-2-甲氧基吡啶：2，5-二溴吡啶(5.5g，23.2mmol)和NaOMe(3.76g，69.6mmol)在MeOH(60ml)中所成混合物在密封反应器中在70℃加热24小时，然后冷却至室温。反应混合物以水(50ml)处理并以EtOAc(2×100ml)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得浅黄色挥发油(4.1g，95％得率)：TLC(10％EtOAc/90％己烷)Rf0.57。
步骤2：5-羟基-2-甲氧基吡啶：在-78℃搅拌5-溴-2-甲氧基吡啶(8.9g，47.9mmol)的THF(175ml)溶液，同时滴加正丁基锂溶液(2.5M己烷溶液；28.7ml，71.8mmol)，所得混合物在-78℃搅拌45分钟。用针筒加入硼酸三甲酯(7.06ml，62.2mmol)，所得混合物再搅拌2小时。将亮橙色反应混合物升至0℃，用3N NaOH溶液(25ml，71.77mmol)和过氧化氢溶液(30％；约50ml)的混合物处理。所得黄色、微浊反应混合物升至室温放置30分钟，然后回流加热小时。然后将反应混合物冷却至室温。水层以1N HCl溶液中和，以Et2O(2×100ml)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得粘稠黄色油状物(3.5g，60％)。
步骤3：4-(5-(2-甲氧基)吡啶基)氧-1-硝基苯：搅拌NaH(97％，1.0g，42mmol)的无水DMF(100ml)浆料，同时加入5-羟基-2-甲氧基吡啶(3.5g，28mmol)的DMF(100ml)溶液。所得混合物室温搅拌1小时，用针筒加入4-氟硝基苯(3ml，28mmol)。反应混合物95℃加热过夜，然后以水(25ml)处理，以EtOAc(2×75ml)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残留棕色油状物经结晶(EtOAc/己烷)得黄色晶体(5.23g，75％)。
步骤4；4-(5-(2-甲氧基)吡啶基)氧苯胺：用与方法B3d步骤2相同的方法将4-(5-(2-甲氧基)吡啶基)氧-1-硝基苯还原成苯胺。
B4a.合成取代苯胺的一般方法：用卤吡啶进行芳香族亲核取代
3-(4-吡啶硫基)苯胺：向3-氨基苯硫酚(3.8ml，34mmol)的无水DMF(90ml)溶液中先加盐酸4-氯吡啶(5.4g，35.6mmol)，再加K2CO3(16.7g，121mmol)。反应混合物室温搅拌1.5小时，然后以EtOAc(100ml)和水(100ml)稀释。水层以EtOAc(2×100ml)回萃。合并有机层，以饱和NaCl溶液(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。以硅胶垫过滤残留物(梯度：50％EtOAc/50％己烷至70EtOAc/30％己烷)，所得物质经Et2O/己烷溶液研磨得所需产物(4.6g，66％)：TLC(100％乙酸乙酯)Rf0.29；1H-NMR(DMSO-d6)δ5.41(s，2H)，6.64-6.74(m，3H)，7.01(d，J＝4.8Hz，2H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，8.32(d，J＝4.8Hz，2H)。
B4b.合成取代苯胺的一般方法：用卤吡啶进行芳香族亲核取代
4-(2-甲基-4-吡啶氧基)苯胺：向4-氨基苯酚(3.6g，32.8mmol)和4-氯甲基吡啶(5.0g，39.9mmol)的无水DMPU(50ml)溶液中加一份叔丁氧基钾(7.4g，65.6mmol)。反应混合物在100℃搅拌加热18小时，然后冷却至室温。将混合物倒入水(200ml)中，以EtOAc(3×150ml)萃取。合并萃取液，依次以水(3×100ml)和饱和NaCl溶液(2×100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。所得油状物经快速层析纯化(50％EtOAc/50％己烷)得黄色油状所需产物(0.7g，9％)：CI-MS m/z201((M+H)+)。
B4c.合成取代苯胺的一般方法：用卤吡啶进行芳香族亲核取代
步骤1：甲基(4-硝基苯基)-4-吡啶基胺：向N-甲基-4-硝基苯胺(2.0g，13.2mmol)和K2CO3(7.2g，52.2mmol)的DMPU(30ml)悬浮液中加盐酸4-氯吡啶(2.36g，15.77mmol)。反应混合物在90℃加热20小时，然后冷却至室温。所得混合物以水稀释，以EtOAc(100ml)萃取。有机层以水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。残留物经柱层析纯化(硅胶，梯度：80％EtOAc/20％己烷至100％EtOAc)，得甲基(4-硝基苯基)-4-吡啶基胺(0.42g)。
步骤2：甲基(4-氨基苯基)-4-吡啶基胺：用与B1相同的方法还原甲基(4-硝基苯基)-4-吡啶基胺。
B5.合成取代苯胺的一般方法：苯酚烷基化，然后还原硝基芳烃
步骤1：4-(4-叔丁氧基苯基)硫-1-硝基苯：在0℃，向4-(4-硝基苯硫基)苯酚(1.50g，6.07mmol)的无水DMF(75ml)溶液中加NaH(60％，矿物油中，0.267g，6.67mmol)。在0℃搅拌棕色悬浮液，直至产气停止(15分钟)，然后在0℃用15分钟滴加碘丁烷(1.12g，0.690ml，6.07mmol)的无水DMF(20ml)溶液。室温搅拌反应18小时，此时TLC显示有未反应的苯酚，再加入碘丁烷(56mg，0.035ml，0.303mmol，0.05当量)和NaH(13mg，0.334mmol)。再在室温下搅拌反应6小时，然后加水(400ml)终止反应。以Et2O(2×500ml)萃取所得混合物。合并有机相，以水(2×400ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得澄清的黄色油状物，经硅胶层析(梯度：20％EtOAc/80％己烷至50％EtOAc/50％己烷)得黄色固体产物(1.24g，67％)：TLC(20％EtOAc/80％己烷)Rf0.75；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.92(t，J＝7.5Hz，3H)，1.42(app hex，J＝7.5Hz，2H)，1.70(m，2H)，4.01(t，J＝6.6Hz，2H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，8.09(d，J＝9Hz，2H)。
步骤2：4-(4-丁氧基苯基)硫苯胺：用与制备3-(三氟甲基)-4-(4-吡啶硫基)苯胺所用的方法(方法B3b，步骤2)将4-(4-叔丁氧基苯基)硫-1-硝基苯还原成苯胺：TLC(33％EtOAc/77％己烷)Rf0.38。
B6.通过二氨基芳烃的酰基化合成取代苯胺的一般方法
4-(4-叔丁氧基氨基甲酰基苄基)苯胺：向4，4＇-亚甲基二苯胺(3.00g，15.1mmol)的无水THF(50ml)溶液中室温下加入焦碳酸二叔丁酯(3.30g，15.1mmol)的无水THF(10ml)溶液。反应混合物回流加热3小时，此时TLC显示有未反应的亚甲基二苯胺。再加焦碳酸二叔丁酯(0.664g，3.03mmol，0.02当量)，搅拌回流加热16小时。所得混合物以Et2O(200ml)稀释，依次以饱和NaHCO3溶液(100ml)、水(100ml)和饱和NaCl溶液(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。所得白色固体以硅胶层析纯化(梯度：33％EtOAc/67％己烷至50％EtOAc/50％己烷)得所需产物白色固体(2.09g，46％)：TLC(50％EtOAc/50％己烷)Rf0.45；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.43(s，9H)，3.63(s，2H)，6.64(d，J＝8.4Hz，2H)，6.80(d，J＝8.1Hz，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝8.1Hz，2H)，9.18(br s，1H)；FAB-MS m/z298(M+)。
B7.合成芳基胺的一般方法：亲电硝化，然后还原
步骤1：3-(4-硝基苄基)吡啶：3-苄基吡啶(4.0g，23.6mmol)和70％硝酸(30ml)的溶液在50℃加热过夜。所得混合物冷却至室温后倒入冰水(350ml)。然后以1NNaOH溶液将水性混合物调节至碱性，然后以Et2O(4×100ml)萃取。合并萃取液，依次以水(3×100ml)和饱和NaCl溶液(2×100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。残留油状物经MPLC(硅胶；50％EtOAc/50％己烷)纯化，然后重结晶(EtOAc/己烷)，得所需产物(1.0g，22％)：GC-MS m/z 214(M+)。
步骤2：3-(4-吡啶基)甲基苯胺：用方法B1将3-(4-硝基苄基)吡啶还原成苯胺。
B8.合成芳基胺的一般方法：以硝基苄基卤取代，然后还原
步骤1：4-(1-咪唑基甲基)-1-硝基苯：向咪唑(0.5g，7.3mmol)和4-硝基苄基溴(1.6g，7.3mmol)的无水乙腈(30ml)溶液中加K2CO3(1.0g，7.3mmol)。所得混合物室温搅拌18小时，然后倒入水(200ml)中，所得水溶液以EtOAc(3×50ml)萃取。合并有机层，以水(3×50ml)和饱和NaCl溶液(2×50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留油状物经MPLC(硅胶；25％EtOAc/75％己烷)纯化得所需产物(1.0g，91％)：EI-MS m/z203(M+)。
步骤2：4-(1-咪唑基甲基)苯胺：用方法B2将4-(1-咪唑基甲基)-1-硝基苯还原成苯胺。
B9.形成取代羟甲基苯胺：氧化硝基苄基化合物，然后还原
步骤1：4-(1-羟基-1-(4-吡啶基)甲基-1-硝基苯：在10℃，搅拌3-(4-硝基苄基)吡啶(6.0g，28mmol)的CH2Cl2(90ml)溶液，向其中加m-CPBA(5.80g，33.6mmol)，所得混合物室温搅拌过夜。反应混合物依次以10％NaHSO3溶液(50ml)、饱和K2CO3溶液(50ml)和饱和NaCl溶液(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。将所得黄色固体(2.68g)溶于无水乙酸酐(30ml)，回流加热过夜。减压浓缩混合物。将残留物溶于MeOH(25ml)，用20％NH3水溶液(30ml)处理。混合物室温搅拌1小时，然后减压浓缩。将残留物倒入水(50ml)和CH2Cl2(50ml)的混合物。干燥(MgSO4)有机层，减压浓缩，柱层析纯化(80％EtOAc/20％己烷)，得所需产物白色固体(0.53g，8％)：TLC(80％EtOAc/20％己烷)Rf0.12；FAB-MS m/z367((M+H)+，100％)。
步骤2：4-(1-羟基-1-(4-吡啶基)甲基苯胺：用方法B3d步骤2的方法将4-(1-羟基-1-(4-吡啶基)甲基-1-硝基苯还原成苯胺。
B10.通过Menisci反应(menisci reaction)形成2-(N-甲基氨基甲酰基)吡啶
步骤1：2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-氯吡啶：(注意：这是一个可能爆炸的高危险性反应。)在氩气氛下，常温下，向4-氯吡啶(10.0g)的N-甲基甲酰胺(250ml)溶液滴加浓硫酸(3.55ml)(放热)。向其中先加H2O2(17ml，30％的水溶液)，然后加FeSO4·7H2O(0.55g)，放热。暗处、常温下搅拌反应1小时，然后在45℃缓慢加热4小时。鼓泡减缓后，60℃加热反应16小时。半透明棕色液体以H2O(700ml)稀释，然后加10％NaOH溶液(250ml)。以EtOAc(3×500ml)萃取水性混合物，分别用饱和NaCl溶液((3×150ml)洗涤有机层。合并有机层，干燥(MgSO4)，硅胶垫过滤，用EtOAc洗脱。真空去除溶剂，硅胶层析纯化(梯度：50％EtOAc/50％己烷至80％EtOAc/20％己烷)棕色残留物。所得黄色油状物在0℃结晶72小时，得2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-氯吡啶(0.61，5.3％)：TLC(50％EtOAc/50％己烷)Rf0.50；MS；1H-NMR(CDCl3)：d8.44(d，1H，J＝5.1Hz，CHN)，8.21(s，1H，CHCCO)，7.96(bs，1H，NH)，7.43(dd，1H，J＝2.4，5.4Hz，ClCHCN)，3.04(d，3H，J＝5.1Hz，甲基)；CI-MS m/z171((M+H)+)。
B11.合成ω-磺酰基苯基苯胺的一般方法
步骤1：4-(4-甲基磺酰基苯氧基)-1-硝基苯：在0℃，向4-(4-甲基硫苯氧基)-1-硝基苯(2g，7.66mmol)的CH2Cl2(75ml)溶液中缓慢加入mCPBA(57-86％，4g)，反应混合物室温搅拌5小时。用1N NaOH(25ml)处理反应混合物。有机层依次用1NNaOH溶液(25ml)、水(25ml)和饱和NaCl溶液(25ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得4-(4-甲基磺酰基苯氧基)-1-硝基苯固体(2.1g)。
步骤2：4-(4-甲基磺酰基苯氧基)-1-苯胺：用B3d步骤2的方法将4-(4-甲基磺酰基苯氧基)-1-硝基苯还原成苯胺。
B12.合成ω-烷氧基-ω-羧基苯基苯胺的一般方法
步骤1：4-(3-甲氧基羰基-4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯：向4-(3-羧基-4-羟基苯氧基)-1-硝基苯(用B3a步骤1的方法制备，12mmol)的丙酮(50ml)溶液中加K2CO3(5g)和硫酸二甲酯(3.5ml)。所得混合物回流加热过夜，然后冷却至室温，以Celite垫过滤。减压浓缩所得溶液，吸附到硅胶上，柱层析纯化(50％EtOAc/50％己烷)，得4-(3-甲氧基羰基-4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯黄色粉末(3g)；mp：115-118℃。
步骤2：4-(3-羧基-4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯：4-(3-甲氧基羰基-4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯(1.2g)、KOH(0.33g)和水(5ml)在MeOH(45ml)中所成混合物室温搅拌过夜，然后回流加热4小时。所得混合物冷却至室温后减压浓缩。将残留物溶于水(50ml)，用1N HCl溶液将水性混合物调节至酸性。所得混合物以EtOAc(50ml)萃取。干燥(MgSO4)有机层，减压浓缩，得4-(3-羧基-4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯(1.04g)。
C形成脲的一般方法
C1a.杂环胺与异氰酸酯的反应
N-(5-叔丁基-3-噻吩基)-N＇-(4-苯氧基苯基)脲：向氯化5-叔丁基-3-噻吩-铵用方法A4b制备；7.28g，46.9mmol，1.0当量)的无水DMF(80ml)溶液中加一份异氰酸4-苯氧基苯基酯(8.92g，42.21mmol，0.9当量)。所得溶液在50-60℃搅拌过夜，然后以EtOAc(300ml)稀释。所得溶液依次以水(200ml)、1N HCl溶液(50ml)和饱和NaCl溶液饿(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。所得米色固体经重结晶(EtOAc/己烷)得白色固体(13.7g，88％)，其中约含5％的二(4-苯氧基苯基)脲。一部分该物质(4.67g)经快速层析纯化(9％EtOAc/27％CH2Cl2/64％环己烷)，得所需产物白色固体(3.17g)。
C1b.杂环胺与异氰酸酯的反应
N-(3-叔丁基-5-异噁唑基)-N＇-(4-苯氧基苯基)脲：向5-氨基-3-叔丁基异噁唑(8.93g，63.7mmol，1当量)的CH2Cl2(60ml)溶液中滴加异氰酸4-苯氧基苯基酯(15.47g，73.3mmol，1.15当量)。混合物回流加热2天，最后加入CH2Cl2(80ml)。将反应混合物倒入水(500ml)中，以Et2O(3×200ml)萃取。干燥(MgSO4)有机层，减压浓缩。残留物经重结晶(EtOAc)得所需产物(15.7g，70％)：mp182-184℃；TLC(5％丙酮/95％丙酮)Rf0.27；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.23(s，9H)，6.02(s，1H)，6.79(dd，J＝0.2，8.8Hz，2H)，7.08(t，J＝7.4Hz，1H)，7.34(m，2H)，7.45(dd，J＝2.2，6.6Hz，2N)，8.8(s，1H)，10.04(s，1H)；FAB-MS m/z(相对丰度)171((M+H)+，70％)。
C1c.杂环胺与异氰酸酯的反应
N-(3-叔丁基-5-吡唑基)-N＇-(4-(4-甲基苯基)氧苯基)脲：5-氨基-3-叔丁基吡唑(0.139g，1.0mmol，1.0当量)和异氰酸4-(4-甲基苯氧基)苯基酯(0.225g，1.0mmol，1.0当量)的甲苯溶液(10ml)回流加热过夜。将所得混合物冷却至室温，以MeOH(几毫升)终止反应。搅拌30分钟后，减压浓缩混合物。残留物经制备型HPLC纯化(硅胶；50％EtOAc/50％己烷)，得所需产物(0.121g，33％)：mp204℃；TLC(5％丙酮/95％CH2Cl2)Rf0.927；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.22(s，9H)，2.44(s，3H)，5.926.83(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，8.85(s，1H)，9.20(br s，1H)；EI-MS m/z364(M+)。
C1d.杂环胺与异氰酸酯的反应
N-(5-叔丁基-3-噻吩基)-N＇-(2，3-二氯苯基)脲：将吡啶(0.163ml，2.02mmol)加入氯化5-叔丁基噻吩铵(方法A4c；0.30g，1.56mmol)和异氰酸2，3-二氯苯基酯(0.32ml，2.02mmol)在CH2Cl2中所成浆料以澄清混合物，所得溶液室温搅拌过夜。然后减压浓缩反应混合物，将残留物分配在EtOAc(15ml)和水(15ml)之间。有机层依次用饱和NaHCO3溶液(15ml)、1N HCl溶液(15ml)和饱和NaCl溶液(15ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。一部分残留物经制备型HPLC纯化(C-18柱；60％乙腈/40％水/0.05％TFA)，得所需脲(0.180g，34％)：mp169-170℃；TLC(20％EtOAc/80％己烷)Rf0.57；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31(s，9H)，6.79(s，1H)，7.03(s，1H)，7.24-7.33(m，2H)，8.16(dd，J＝1.84，7.72Hz，1H)，8.35(s，1H)，9.60(s，1H)；13C-NMR(DMSO-d6)δ31.9(3C)，34.0，103.4，116.1，119.3，120.0，123.4，128.1，131.6，135.6，138.1，151.7，155.2；FAB-MS m/z(相对丰度)343((M+H)+，83％)；345((M+H+2)+，56％)，347((M+H+4)+，12％)。
Cle.杂环胺与异氰酸酯的反应
N-(3-叔丁基-5-吡唑基)-N＇-(3，4-二氯苯基)脲：5-氨基-3-叔丁基-N＇-(叔丁氧基羰基)吡唑(方法A5；0.150g，0.63mmol)和异氰酸3，4-二氯苯基酯(0.118g，0.63mmol)的甲苯(3.1ml)溶液在55℃搅拌2天。真空去除甲苯，将固体溶于CH2Cl2(3ml)与TFA(1.5ml)的混合物。30分钟后，真空去除溶剂，用EtOAc(10ml)溶解残留物。所得混合物依次用饱和NaHCO3溶液(10ml)和饱和NaCl溶液(5ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。残留物经快速层析纯化(梯度：40％EtOAc/60％己烷至55％EtOAc/45％己烷)得所需产物(0.102g，48％)：mp182-184℃；TLC(40％EtOAc/60％己烷)Rf0.05；FAB-MS m/z327((M+H)+)。
C2a.杂环胺与光气反应形成异氰酸酯，然后与取代苯胺反应
步骤1：异氰酸3-叔丁基-5-异噁唑酯：在0℃向光气(20％的甲苯溶液，1.13ml，2.18mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加无水吡啶(0.176ml，2.18mmol)，然后加5-氨基-3-叔丁基异噁唑(0.305g，2.18mmol)。让所得溶液升至室温，1小时，然后减压浓缩。固体残留物真空干燥0.5小时。
步骤2：N-(3-叔丁基-5-异噁唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基硫)苯基)脲：将粗异氰酸3-叔丁基-5-异噁唑酯悬浮于无水甲苯(10ml)，迅速加入4-(4-吡啶基硫)苯胺(0.200g，0.989mmol)。悬浮液在80℃搅拌2小时，然后冷却至室温，以EtOAc/CH2Cl2溶液(4∶l，125ml)稀释。有机层用水(100ml)和饱和NaCl溶液(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。所得黄色油状物经柱层析纯化(硅胶，梯度：2％MeOH/98％CH2Cl2至4％MeOH/96％CH2Cl2)，得泡沫体，经研磨(Et2O/己烷)和超声波处理，得白色粉末状产物(0.18g，49％)：TLC(5％MeOH/95％CH2Cl2)Rf0.21；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.23(s，9H)，6.06(s，1H)，6.95(d，J＝5Hz，2H)，7.51(d，J＝8Hz，2H)，8.32(d，J＝5Hz，2H)，9.13(s，1H)，10.19(s，1H)；FAB-MS m/z369((M+H)+。
C2b.杂环胺与光气反应形成异氰酸酯，然后与取代苯胺反应
步骤1：异氰酸5-叔丁基-3-异噁唑酯：在0℃向光气(148ml，1.93M的甲苯溶液，285mmol)的无水CH2Cl2(1L)溶液中加3-氨基-5-叔丁基异噁唑(10.0g，71mmol)，然后加吡啶(46ml，569mmol)。让所得溶液升至室温，搅拌过夜(约16小时)，然后真空浓缩。将残留物溶于无水THF(350ml)，搅拌10分钟。去除橙色沉淀(盐酸吡啶鎓)，将含异氰酸酯的滤液(约0.2M的THF溶液)用作储备液：GC-MS(浓缩前取样)m/z166(M+)。
步骤2：N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基硫)苯基)脲：向异氰酸5-叔丁基-3-异噁唑酯(247ml，0.2M的THF溶液，49.4mmol)中加4-(4-吡啶基硫)苯胺(5g，24.72mmol)，然后加THF(50ml)，吡啶(4.0ml，49mmol)，中和掉残留的酸。混合物室温搅拌过夜。以EtOAc(300ml)稀释。有机层依次用饱和NaCl溶液(100ml)、饱和NaHCO3溶液(100ml)和饱和NaCl溶液(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。产物经MPLC纯化(2×300g硅胶，梯度：30％EtOAc/70％己烷)，得白色粉末状产物(8.24g，90％)：mp178-179℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.28(s，9H)，6.15(s，1H)，6.96(d，J＝6.25Hz，2H)，7.52(d，J＝8.82Hz，2H)，7.62(d，J＝8.83Hz，2H)，8.33(d，J＝6.25Hz，2H)，9.10(s，1H)，9.61(s，1H)；EI-MS m/z368(M+)。
C2c.杂环胺与光气反应形成异氰酸酯，然后与取代苯胺反应
N-(3-叔丁基-5-异吡唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基氧)苯基)脲：在0℃向光气(1.9M的甲苯溶液，6.8ml)的无水CH2C12(13ml)溶液中用5分钟缓慢加入吡啶(0.105ml)，然后加入一份4-(4-吡啶基氧)苯胺(0.250g，1.3mmol)，出现暂时的黄色。溶液在0℃搅拌1小时，然后升至室温，1小时。真空浓缩所得溶液，然后将白色固体悬浮于甲苯(7ml)。向此浆料中加一份5-氨基-3-叔丁基-N＇(叔丁氧基羰基)吡唑(0.160g，0.67mmol)，所得混合物在70℃加热12小时，形成白色沉淀。将固体溶于1N HCl溶液，室温搅拌1小时，形成新的沉淀。白色固体经洗涤(50％Et2O/50％石油醚)得到所需脲：mp＞228℃；TLC(10％MeOH/90％CHCl3)Rf0.239；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.24(s，9H)，5.97(s，1H)，6.88(d，J＝6.25Hz，2H)，7.10(d，J＝8.82Hz，2H)，7.53(d，J＝9.2Hz，2H)，8.43(d，J＝6.25Hz，2H)，8.92(br s，1H)，9.25(br s，1H)，12.00(br s，1H)；EI-MS m/z(相对丰度)351(M+，24％)。
C3a.杂环胺与N，N＇-羰基二咪唑反应，然后与取代苯胺反应
N-(3-叔丁基-1-甲基-5-吡唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基氧)苯基)脲：向5-氨基-3-叔丁基-1-甲基吡唑(189g，1.24mol)的无水CH2Cl2(2.3L)溶液中加一份N，N＇羰基二咪唑(214g，1.32mol)。混合物常温搅拌5小时，然后加4-(4-吡啶基)氧苯胺。反应混合物36℃加热16小时。将所得混合物冷却至室温，以EtOAc(2L)稀释，以水(8L)和饱和NaCl溶液(4L)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，真空浓缩。残留物经重结晶(44.4％EtOAc/44.4％Et2O/11.2％己烷，2.5L)，得白色固体状所需脲(230g，51％)：mp149-152℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(s，9H)，3.57(s，3H)，6.02(s，1H)，6.85(d，J＝6.0Hz，2H)，7.08(d，J＝9.0Hz，2H)，7.52(d，J＝9.0Hz，2H)，8.40(d，J＝6.0Hz，2H)，8.46(s，1H)，8.97(s，1H)；FAB-LSIMS m/z366((M+H)+)。
C3b.杂环胺与N，N＇-羰基二咪唑反应，然后与取代苯胺反应
N-(3-叔丁基-5-吡唑基)-N＇-(3-(4-吡啶基硫)苯基)脲：向5-氨基-3-叔丁基-N＇-(叔丁氧基羰基)吡唑(0.282g，1.18mmol)的CH2Cl2(1.2ml)溶液中加N，N＇-羰基二咪唑(0.200g，1.24mmol)，混合物室温搅拌1天。向反应混合物中加一份3-(4-吡啶基硫)苯胺(0.239g，1.18mmol)，所得混合物室温搅拌1天。然后以10％柠檬酸溶液(2ml)处理所得溶液，搅拌4小时。有机层以EtOAc(3×15ml)萃取，干燥(MgSO4)，真空浓缩。以CH2Cl2(5ml)和三氟乙酸(2ml)稀释残留物，所得溶液搅拌4小时。用饱和NaHCO3溶液将三氟乙酸反应混合物调节至碱性，然后以CH2Cl2(3×15ml)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。快速层析(5％MeOH/95％CH2Cl2)纯化残留物。所得棕色固体经超声波研磨(50％Et2O/50％石油醚)得所需脲(0.122g，28％)：mp＞224℃；TLC(5％MeOH/95％CHCl3)Rf0.067；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.23(s，9H)，5.98(s，1H)，7.04(dm，J＝13.24Hz，2H)，7.15-7.19(m，1H)，7.40-7.47(m，2H)，7.80-7.82(m，1H)，8.36(dm，J＝15.44Hz，2H)，8.96(br s，1H)，9.32(br s，1H)，11.97(br s，1H)；FAB-MS m/z(相对丰度)368(M+，100％)。
C4a.取代苯胺与N，N＇-羰基二咪唑反应，然后与杂环胺反应
N-(3-叔丁基-1-甲基-5-吡唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基甲基)苯基)脲：向4-(4-吡啶基甲基)苯胺(0.200g，1.08mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液这加入N，N＇-羰基二咪唑(0.200g，1.23mmol)。所得混合物室温搅拌1小时后TLC显示无起始苯胺。然后以5-氨基-3-叔丁基-1-甲基吡唑(0.165g，1.08mmol)处理反应混合物，40-45℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，柱层析纯化(梯度：20％丙酮/80％CH2Cl2至60％丙酮/40％CH2Cl2)，所得固体经结晶(Et2O)得所需脲(0.227g，58％)：TLC(4％MeOH/96％CHCl3)Rf0.15；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.19(s，9H)，3.57(s，3H)，3.89(s，2H)，6.02(s，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝6Hz，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，8.45-8.42(m，3H)，8.81(s，1H)；FAB-MS m/z364((M+H)+)。
C4b.取代苯胺与N，N＇-羰基二咪唑反应，然后与杂环胺反应
N-(3-叔丁基-5-吡唑基)-N＇-(3-(2-苯并噻唑基氧)苯基)脲：3-(2-苯并噻唑基氧)苯胺(0.24g，1.0mmol，1.0当量)和N，N＇-羰基二咪唑(0.162g，1.0mmol，1.0当量)的甲苯(10ml)溶液室温搅拌1小时。加入5-氨基-3-叔丁基吡唑(0.139g，1.0mmol)，所得混合物回流加热过夜。将所得混合物倒入水中，以CH2Cl2(3×50ml)萃取。合并有机层，减压浓缩，以最少量CH2Cl2溶解。加入石油醚，所得白色沉淀经重结晶得所需产物(0.015g，4％)：mp110-111℃；TLC(5％丙酮/95％CH2Cl2)Rf0.05；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.24(s，9H)，5.97(s，1H)，7.00-7.04(m，1H)，7.68(d，J＝5.5Hz，1H)，7.92(d，J＝5.5Hz，1H)，7.70(s，1H)，8.95(s，1H)，9.34(br s，1H)，11.98(brs，1H)；EI-MS m/z408(M+)。
C4c.杂环胺与光气反应形成异氰酸酯，然后与取代苯胺反应
N-(5-叔丁基-3-噻吩基)-N＇-(4-(4-吡啶基氧)苯基)脲：向冰冷却的光气溶液(1.93M甲苯溶液；0.92ml，1.77mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中加入4-(4-吡啶基氧)苯胺(0.30g，1.61mmol)和吡啶(0.255g，3.22mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液。所得混合物升至室温后搅拌1小时，然后减压浓缩。将残留物溶于CH2Cl2(5ml)，然后以氯化5-叔丁基噻吩铵(方法A4c；0.206g，1.07mmol)处理，再以吡啶(0.5ml)处理。所得混合物室温搅拌1小时，然后以2-(二甲基氨基)乙基胺(1ml)处理，接着，室温搅拌30分钟。然后以EtOAc(50ml)处理反应混合物，依次以饱和NaHCO3溶液(50ml)和饱和NaCl溶液(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。柱层析纯化(梯度：30％EtOAc/70％己烷至100％EtOAc)，得所需产物(0.38g，97％)：TLC(50％EtOAc/50％己烷)Rf0.13；1H-NMR(CDCl3)δ1.26(s，9H)，6.65(d，J＝1.48Hz，1H)，6.76(d，J＝1.47，4.24Hz，2H)，8.68(d，J＝1.47Hz，1H)，6.91(d，J＝8.82Hz，2H)，7.31(d，J＝8.83Hz，2H)，8.39(br s，1H)，8.41(d，J＝1.47Hz，2H)；13C-NMR(CDCl3)δ32.1(3C)，34.4，106.2，112.0(2C)，116.6，121.3(2C)，121.5(2C)，134.9，136.1，149.0，151.0(2C)，154.0(2C)，154.0，156.9，165.2；FAB-MS m/z(相对丰度)368((M+H)+，100％)。
C5.取代苯胺与三光气反应，然后与第二取代胺反应
N-(3-叔丁基-4-甲基-5-异噁唑基)-N＇-(2-芴基)脲；向三光气(55mg，0.185mmol，0.37当量)的1，2-二氯乙烷(1.0ml)溶液中加5-氨基-4-甲基-3-叔丁基异噁唑(77.1mg，0.50mmol，1.0当量)和二异丙基乙基胺(0.104ml，0.60mmol，1.2当量)的1，2-二氯乙烷(1.0ml)溶液。反应混合物在70℃搅拌2小时，冷却至室温，以2-氨基芴(30.6mg，0.50mmol，1.0当量)和二异丙基乙基胺(0.087ml，1.0当量)的1，2-二氯乙烷(1.0ml)溶液处理。反应混合物在40℃搅拌3小时，室温搅拌17小时，形成沉淀。沉淀以Et2O和己烷洗涤，得米色固体状所需脲(25mg，14％)：mp179-181℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.28(s，9H)，2.47(s，3H)，3.86(s，2H)，7.22(t，J＝7.3Hz，1H)，7.76(m，3H)，8.89(s，1H)，9.03(s，1H)；HPLC ES-MSm/z362((M+H)+)。
C6.通过Curtuis重排和氨基甲酸酯捕捉反应形成脲
步骤1：5-甲基-2-(叠氮基羰基)噻吩：在-10℃，向5-甲基-2-噻吩羧酸(1.06g，7.5mmol)和Et3N(1.25mg，9.0mmol)的丙酮(50ml)溶液中缓慢加入氯甲酸乙酯(1.07ml，11.2mmol)，保持内部温度低于5℃。加入叠氮化钠(0.83g，12.7mmol)的水(6ml)溶液，反应混合物在0℃搅拌2小时。以CH2Cl2(10ml)稀释所得混合物，以饱和NaCl溶液(10ml)洗涤。水层以CH2Cl2(10ml)回萃，合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。柱层析纯化(10％EtOAc/90％己烷)残留物，得叠氮基酯(0.94g，75％)。叠氮基酯(100mg，0.6mmol)的无水甲苯(10ml)溶液回流加热1小时，然后冷却至室温。将该溶液作为储备液用于后续反应。
步骤2：异氰酸5-甲基-2-噻吩酯：5-甲基-2-(叠氮基羰基)噻吩(0.100g，0.598mmol)的无水甲苯(10ml)溶液回流加热1小时，然后冷却至室温。将该溶液作为储备液用于后续反应。
步骤3：N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(5-甲基-2-噻吩基)脲：室温下向异氰酸5-甲基-2-噻吩酯(0.598mmol)的甲苯(10ml)溶液中加3-氨基-5-叔丁基异噁唑(0.092g，0.658mmol)，所得混合物搅拌过夜。以EtOAc(50ml)稀释所得混合物，依次以1N HCl溶液(2×25ml)和饱和NaCl溶液(25ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。MPLC(20％EtOAc/80％己烷)纯化残留物，得所需脲(0.156g，93％)：mp200-201℃；TLC(20％EtOAc/80％己烷)Rf0.20；EI-MS m/z368(M+)。
C7.通过Curtuis重排和异氰酸酯捕捉反应形成脲
步骤1：3-氯-4，4-二甲基-戊-2-烯醇：将POCl3(67.2ml，0.72mol)加入冷却的(0℃)DMF(60.6ml，0.78mol)，加入速度应保持内部温度低于20℃。加热该粘稠的浆料，直至固体物质熔解(约40℃)，然后加入一份频那酮(37.5ml，0.30mol)。混合物在55℃反应2小时，再在75℃反应2小时。将所得混合物冷却至室温，以THF(200ml)和水(200ml)处理，剧烈搅拌3小时，以EtOAc(500ml)萃取。有机层以饱和NaCl溶液(200ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。以硅胶垫过滤残留物(CH2Cl2)，得到橙色油状所需醛(15.5g，35％)：TLC(5％EtOAc/95％己烷)Rf0.54；1H-NMR(CDCl3)d1.26(s，9H)，6.15(d，J＝7.0Hz，1H)，10.05(d，J＝6.6Hz，1H)。
步骤2：5-叔丁基-2-噻吩羧酸甲酯：向3-氯-4，4-二甲基-戊-2-烯醛(1.93g，13.2mmol)的无水DMF(60ml)溶液中加Na2S(1.23g，15.8mmol)的水(10ml)溶液。所得混合物室温搅拌15分钟，形成白色沉淀，然后以溴乙酸甲酯(2.42g，15.8mmol)处理该浆料以缓慢溶解固体沉淀。反应混合物室温搅拌1.5小时，然后以1N HCl溶液(200ml)处理，并搅拌1小时。以EtOAc(300ml)萃取所得溶液。有机层依次以1N HCl溶液(200ml)、水(2×200ml)和饱和NaCl溶液(200ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。柱层析(5％EtOAc/95％己烷)纯化残留物，得所需产物(0.95g，36％)：TLC(20％EtOAc/80％己烷)Rf0.79；1H-NMR(CDCl3)δ1.39(s，9H)，3.82(s，3H)，6.84(d，J＝3.7Hz，1H)，7.62(d，J＝4.1Hz，1H)；GC-MS m/z(相对丰度)198(M+，25％)。
步骤3：5-叔丁基-2-噻吩羧酸：将5-叔丁基-2-噻吩羧酸甲酯(0.10g，0.51mmol)加入KOH溶液(在90MeOH/10％水中所成0.33M溶液，2.4ml，0.80mmol)，所得混合物回流加热3小时。向反应混合物中加入EtOAc(5ml)，然后用1N HCl溶液将pH调节至约3。所得有机相以水(5ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压(0.4mmHg)浓缩，得所需羧酸的黄色固体(0.067g，73％)：TLC(20％EtOAc/79.5％己烷/0.5％AcOH)Rf0.29；1H-NMR(CDCl3)δ1.41(s，9H)，6.89(d，J＝3.7Hz，1H)，7.73(d，J＝3.7Hz，1H)，12.30(br s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ32.1(3C)，35.2，122.9，129.2，135.1，167.5，168.2。
步骤4：N-(5-叔丁基-2-噻吩基)-N＇-(2，3-二氯苯基)脲：5-叔丁基-2-噻吩羧酸(0.066g，0.036mmol)、DPPA(0.109g，0.39mmol)和Et3N(0.040g，0.39mmol)在甲苯(4ml)中所成的混合物在80℃加热2小时，加入2，3-二氯苯胺(0.116g，0.72mmol)，混合物在80℃继续加热2小时。将所得混合物冷却至室温，以EtOAc(50ml)处理。有机层以1N HCl溶液(3×50ml)、饱和NaHCO3溶液(50ml)和饱和NaCl(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。柱层析(5％EtOAc/95％己烷)纯化残留物，得所需脲的浅紫色固体(0.030g，24％)：TLC(10％EtOAc/90％己烷)Rf0.28；1H-NMR(CDCl3)δ1.34(s，9H)，6.59(br s，2H)，7.10-7.13(m，2H)，7.66(brs，1H)，8.13(dd，J＝2.9，7.8Hz，1H)；13C NMR(CDCl3)δ32.2(3C)，34.6，117.4，119.07，119.15，119.2，121.5，124.4，127.6，132.6，135.2，13636，153.4；HPLCES-MS m/z(相对丰度)343((M+H)+，100％)，345((M+H+2)+，67％)，347((M+H+4)+，14％)。
C8.用三光气合成二苯基脲的组合方法
将待偶联苯胺之一溶于二氯乙烷(0.10M)。将该溶液加入含二氯乙烷(1ml)的8ml小试剂瓶(0.5ml)。向其中加入三光气(0.12M的二氯甲烷溶液，0.2ml，0.4当量)，然后加入二异丙基乙基胺(0.35M的二氯甲烷溶液，0.2ml，1.2当量)。盖上小瓶，80℃加热5小时，然后冷却至室温约10小时。加入第二苯胺(0.10M的二氯甲烷溶液，0.5ml，1.0当量)，然后加入二异丙基乙基胺(0.35M的二氯甲烷溶液，0.2ml，1.2当量)。所得混合物80℃加热4小时，冷却至室温，以MeOH(0.5ml)处理。减压浓缩所得混合物，反相HPLC纯化产物。
D.脲合成的其他方法
D1.亲电卤代
N-(2-溴-5-叔丁基-3-噻吩基)-N＇-(4-甲基苯基)脲：在室温下，用加液漏斗向N-(5-叔丁基-3-噻吩基)-N＇-(4-甲基苯基)脲(0.50g，1.7mmol)的CHCl3(20ml)溶液中缓慢加入Br2(0.09ml，1.7mmol)的CHCl3(10ml)溶液，使混合物变得均一。持续搅拌20分钟后，TLC显示反应完全。减压浓缩反应混合物，残留物经研磨(2×Et2O/己烷)得棕色粉末状溴化产物(0.43g，76％)：mp161-163℃；TLC(20％EtOAc/80％己烷)Rf0.71；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(s，9H)，2.22(s，3H)，7.07(d，J＝8.46Hz，2H)，7.31(d，J＝8.46Hz，2H)，7.38(s，1H)，8.19(s，1H)，9.02(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ20.3，31.6(3C)，34.7，89.6，117.5，118.1(2C)，129.2(2C)，130.8，136.0，136.9，151.8，155.2；FAB-MS m/z(相对丰度)367((M+H)+，98％)，369((M+H+2)+，100％)。
D2.ω-烷氧基脲的合成
步骤1：N-(5-叔丁基-3-噻吩基)-N＇-(4-(4-羟基苯基)氧苯基)脲：将N-(5-叔丁基-3-噻吩基)-N＇-(4-(4-甲氧基苯基)氧苯基)脲(1.2g，3mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液冷却至-78℃，用针筒滴加BBr3(1.0M的CH2Cl2溶液，4.5ml，1.5当量)进行处理。将所得亮黄色混合物缓慢升至室温，搅拌过夜。减压浓缩所得混合物。将残留物溶于EtOAc(50ml)，然后以饱和NaHCO3溶液(50ml)和饱和NaCl溶液(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。快速层析(梯度：10％EtOAc/90％己烷至25EtOAc/75％己烷)纯化残留物，得棕色泡沫状所需酚(1.1g，92％)：TLC(20％EtOAc/80％己烷)Rf0.23；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(s，9H)，6.72(m，7H)，6.97(d，J＝1.47Hz，1H)，7.37(dm，J＝9.19Hz，2H)，8.49(s，1H)，8.69(s，1H)，9.25；FAB-MS m/z(相对丰度)383((M+H)+，33％)。
步骤2：N-(5-叔丁基-3-噻吩基)-N＇-(4-(4-乙氧基苯基)氧苯基)脲：向N-(5-叔丁基-3-噻吩基)-N＇-(4-(4-羟基苯基)氧苯基)脲(0.20g，0.5mmol)和Cs2CO3(0.18g，0.55mmol，1.1当量)在试剂级丙酮(10ml)中所成溶液中用针筒加入碘乙烷(0.08ml，1.0mmol，2当量)，所得浆料回流加热17小时。将反应冷却，过滤，以EtOAc洗涤固体。合并有机相，减压浓缩，以制备型HPLC(60％CH3CN/40％H2O/0.05％TFA)纯化残留物，得所需脲的无色粉末(0.16g，73％)：mp155-156℃；TLC(20％EtOAc/80％己烷)Rf0.40；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(s，9H)，1.30(dm，J＝8.82Hz，2H)，6.90(s，4H)，6.98(d，J＝1.47Hz，1H)，7.40(dm，J＝8.83Hz，2H)，8.54(s，1H)，8.73(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.7，32.0(3C)，33.9，63.3，102.5，115.5(2C)，116.3，118.4(2C)，119.7(2C)，119.8(2C)，135.0，136.3，150.4，152.1，152.4，154.4，154.7；FAB-MS m/z(相对丰度)411((M+H)+，15％)。
D3.ω-氨基甲酰基脲的合成
N-(3-叔丁基-1-甲基-5-吡唑基)-N＇-(4-(4-乙酰氨基苯基)甲基苯基)脲：在0℃向N-(3-叔丁基-1-甲基-5-吡唑基)-N＇-(4-(4-氨基苯基)甲基苯基)脲(0.300g，0.795mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液中加乙酰氯(0.057ml，0.795mmol)，然后加无水Et3N(0.111ml，0.795mmol)。将溶液升至室温4小时，然后以EtOAc(200ml)稀释。有机层依次以1M HCl溶液(125ml)和水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。以硅胶垫过滤(EtOAc)纯化所得残留物，得所需产物的白色固体(0.160g，48％)：TLC(EtOAc)Rf0.33；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(s，9H)，1.98(s，3H)，3.55(s，3H)，3.78(s，2H)，6.00(s，1H)，7.07(d，J＝8.5Hz，2H)，7.90(d，J＝8.5Hz，2H)，7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，8.38(s，1H)，8.75(s，1H)，9.82(s，1H)；FAB-MS m/z420((M+H)+)。
D4.将含酯脲转化为含醇脲的方法
N-(N1-(2-羟基乙基)-3-叔丁基-5-吡唑基)-N＇-(2，3-二氯苯基)脲：N-(N1-(2-(2，3-二氯苯基氨基)羰基氧乙基)-3-叔丁基-5-吡唑基)-N＇-(2，3-二氯苯基)脲(以方法A3制备；0.4g，0.72mmol)和NaOH(0.8ml，5N水溶液，4.0mmol)在EtOH(7ml)中所成溶液在约65℃加热3小时，此时TLC显示反应完全。以EtOAc(25ml)稀释反应混合物，以2N HCl溶液(3ml)酸化。所得有机相以饱和NaCl溶液(25ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残留物经结晶(Et2O)得白色固体状所需产物(0.17g，64％)：TLC(60％EtOAc/40％己烷)Rf0.16；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.23(s，9H)，3.70(t，J＝5.7Hz，2H)，4.10(t，J＝5.7Hz，2H)，6.23(s，1H)，7.29-7.32(m，2H)，8.06-8.09(m，1H)，9.00(br s，1H)，9.70(br s，1H)；FAB-MS m/z(相对丰度)371((M+H)+，100％)。
D5a.将含酯脲转化为含酰胺脲的方法
步骤1：N-(N1-(羧基甲基)-3-叔丁基-5-吡唑基)-N＇-(2，3-二氯苯基)脲：N-(N1-(乙氧基羰基甲基)-3-叔丁基-5-吡唑基)-N＇-(2，3-二氯苯基)脲(以方法A3制备，0.46g，1.11mmol)和NaOH(1.2ml，5N的水溶液，6.0mmol)的EtOH(7ml)溶液室温搅拌2小时，此时TLC显示反应完全。反应混合物以EtOAc(25ml)稀释，以2N HCl溶液(4ml)酸化。所得有机相以饱和NaCl溶液(25ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残留物经结晶(Et2O/己烷)得白色固体状所需产物(0.38g，89％)：
TLC(10％MeOH/90％CH2Cl2)Rf0.04；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.21(s，9H)，4.18(s，2H)，6.19(s，2H)，7.28-7.35(m，2H)，8.09-8.12(m，1H)，8.76(br s，1H)，9.52(br s，1H)；FAB-MS m/z(相对丰度)385((M+H)+，100％)。
步骤2：N-(N1-((甲基氨基甲酰基)甲基)-3-叔丁基-5-吡唑基)-N＇-(2，3-二氯苯基)脲：N-(N1-(羧基甲基)-3-叔丁基-5-吡唑基)-N＇-(2，3-二氯苯基)脲(100mg，0.26mmol)和N，N＇-羰基二咪唑(45mg，0.28mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液室温搅拌4小时，此时TLC显示形成了相应酸酐(TLC(50％丙酮/50％CH2Cl2)Rf0.81)。然后先加入无水盐酸甲基胺(28mg，0.41mmol)，再加入二异丙基乙基胺(0.07ml，0.40mmol)。反应混合物室温搅拌过夜，然后以CH2Cl2稀释，以水(30ml)、饱和NaCl溶液(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。柱层析(梯度：10％丙酮/90％CH2Cl2至40％丙酮/60％CH2Cl2)纯化残留物，残留物经结晶(Et2O/己烷)得所需产物：TLC(60％丙酮/40％CH2Cl2)Rf0.59；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.20(s，9H)，2.63(d，J＝4.5Hz，3H)，4.59(s，2H)，6.15(s，1H)，7.28-7.34(m，2H)，8.02-8.12(m，2H)，8.79(br s，1H)，9.02(br s，1H)；FAB-MS m/z(相对丰度)398((M+H)+，30％)。
D5b.将含酯脲转化为含酰胺脲的方法
步骤1：N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(4-羧基苯基)氧苯基)脲：向N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(4-乙氧基氧基羰基苯基)氧苯基)脲(0.524g，1.24mmol)在EtOH(4ml)和THF(4ml)混合物中所成溶液中加1M NaOH溶液(2ml)，所得溶液室温搅拌过夜。以水(20ml)稀释所得混合物，并以3M HCl溶液(20ml)处理，形成白色沉淀。以水(50ml)和己烷(50ml)洗涤固体沉淀，干燥(约0.4mmHg)，得所需产物(0.368g，75％)。该物质不纯化，直接用于下一步。
步骤2：N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(4-N-甲基氨基甲酰基)苯基)氧苯基)脲：N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(4-羧基苯基)氧苯基)脲(0.100g，0.25mmol)、甲基胺(2.0M的THF溶液；0.140ml，0.278mmol)、盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(76mg，0.39mmol)和N-甲基吗啉(0.030ml，0.27mmol)在THF(3ml)和DMF(3ml)混合物中所成溶液室温搅拌过夜，然后倒至1M柠檬酸溶液(20ml)中，以EtOAc(3×15ml)萃取。合并萃取液，依次以水(3×10ml)和饱和NaCl溶液(2×10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。快速层析(60％EtOAc/40％己烷)纯化所得粗制油，得所需产物的白色固体(42mg，40％)：EI-MS m/z 409((M+H)+)。
D6.将含ω-胺的脲转化为含酰胺的脲的一般方法
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(4-氨基苯基)氧苯基)脲：向N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)氧苯基)脲(以类似B6和C2b的方法制备；0.050g，0.11mmol)的无水1，4-二噁烷(3ml)溶液中加入一份浓盐酸(1ml)，混合物室温搅拌过夜。将混合物倒入水(10ml)和EtOAc(10ml)中，用1M NaOH溶液(5ml)调至碱性。以EtOAc(3×10ml)萃取水层。合并有机层，依次以水(3×10ml)和饱和NaCl溶液(2×10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得所需产物白色固体(26mg，66％)。EI-MS m/z 367((M+H)+)。
D7.氧化含吡啶脲的一般方法
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(N-氧-4-吡啶基)甲基苯基)脲：向N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基)甲基苯基)脲(0.100g，0.29mmol)的CHCl3(10ml)溶液这加入m-CPBA(纯度70％，0.155g，0.63mmol)，所得溶液室温搅拌16小时。然后以饱和K2CO3溶液(10ml)处理反应混合物。5分钟后，以CHCl3(50ml)稀释溶液。有机层依次以饱和NaHSO3溶液(25ml)、饱和NaHCO3溶液(25ml)和饱和NaCl溶液(25ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。MPLC(15％MeOH/85％EtOAc)纯化残留固体，得N-氧化物(0.082g，79％)。
D8.酰化含羟基脲的一般方法
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(4-乙酰氧基苯氧基)苯基)脲：向N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(4-羟基苯氧基)苯基)脲(0.100g，0.272mmol)、N，N＇-二甲基氨基吡啶(0.003g，0.027mmol)和Et3N(0.075ml，0.544mmol)的无水THF(5ml)溶液中加入乙酸酐(0.028ml，0.299mmol)，所得混合物室温搅拌5小时。减压浓缩所得混合物，将残留物溶于EtOAc(10ml)中。所得溶液依次以5％柠檬酸溶液(10ml)、饱和NaHCO3溶液(10ml)和饱和NaCl溶液(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，在维持低压下(约0.4mmHg)，所得油缓慢固化成玻璃体(0.104g，93％)：TLC(40％EtOAc/60％己烷)Rf0.55；FAB-MS m/z410((M+H)+)。
D9.ω-烷氧基吡啶的合成
步骤1：N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-2(1H)-吡啶酮-5-基)氧苯基)脲：N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(5-(2-甲氧基)-吡啶基)氧苯胺(以类似B3k和C3b的方法制备；1.2g，3.14mmol)和碘代三甲基甲硅烷(0.89ml，6.28mmol)的CH2Cl2(30ml)溶液室温搅拌过夜，然后40℃加热2小时。减压浓缩所得混合物，柱层析(梯度：80％EtOAc/20％己烷至15％MeOH/85％EtOAc)纯化残留物，得所需产物(0.87g，75％)：mp175-180℃；TLC(80％EtOAc/20％己烷)Rf0.05；FAB-MS m/z369((M+H)+，100％)。
步骤2：N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(5-(2-乙氧基)吡啶基)氧苯基)脲：N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-2(1H)-吡啶酮-5-基)氧苯基)脲(0.10g，0.27mmol)和Ag2CO3(0.05g，0.18mmol)在苯(3ml)中所成浆料室温搅拌10分钟。加入碘乙烷(0.023ml，0.285mmol)，所得混合物黑暗中回流加热过夜。让反应混合物冷却至室温，以Celite垫过滤，减压浓缩。柱层析(梯度：25％EtOAc/75％己烷至40％EtOAc/60％己烷)纯化残留物，得所需产物(0.041g，38％)：mp146℃；TLC(40％EtOAc/60％己烷)Rf0.49；FAB-MS m/z397((M+H)+，100％)。
D10.将含醛或酮的脲还原成含羟基的脲
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(4-(1-羟基乙基)苯基)氧苯基)脲：向N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(4-(1-乙酰基)苯基)氧苯基)脲(以类似B1和C2b的方法制备；0.060g，0.15mmol)的MeOH(10ml)溶液中加入一份NaBH4(0.008g，0.21mmol)。混合物室温搅拌2小时，然后真空浓缩。加入水(20ml)和3M HCl溶液(2ml)，以EtOAc(3×20ml)萃取所得混合物。合并有机层，以水(3×10ml)和饱和NaCl溶液(2×10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。研磨(Et2O/己烷)纯化所得白色固体，得所需产物(0.021g，32％)：mp80-85℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.26(s，9H)，2.50(s，3H)，4.67(m，1H)，5.10(br s，1H)，6.45(s，1H)，6.90(m，4H)，7.29(d，J＝9.0Hz，2H)，8.76(s，2H)，9.44(s，1H)；HPLC ES-MS m/z396((M+H)+)。
D11.通过羧基取代的脲的Curtius重排合成氮取代的脲
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(3-(苯甲酰基羰基氨基)苯基)氧苯基)脲：向N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(3-(羧基苯基)氧苯基)脲(以类似B3a步骤2和C2b的方法制备：1.0g，2.5mmol)的无水甲苯(20ml)溶液中加入Et3N(0.395ml，2.8mmol)和DPPA(0.610ml，2.8mmol)。混合物在80℃搅拌加热1.5小时，然后冷却至室温。加入苄醇(0.370ml，3.5mmol)，混合物在80℃搅拌加热3小时，然后冷却至室温。将所得混合物倒入10％HCl溶液(50ml)，以EtOAc(3×50ml)存在所得溶液。合并有机层，以水(3×50ml)和饱和NaCl溶液(2×50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。柱层析(30％EtOAc/70％己烷)纯化粗制油，得所需产物的白色固体(0.7g，60％)：mp73-755℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.26(s，9H)，5.10(s，2H)，6.46(m，1H)，6.55(d，J＝7.0Hz，1H)，6.49(d，J＝7.0Hz，2H)，7.70(m，7H)，8.78(s，1H)，9.46(s，1H)，9.81(s，1H)；HPLC ES-MS m/z501((M+H)+)。
根据以上方法合成了以下化合物：
表1 5-取代-3-异噁唑基脲
表1 5-取代-3-异噁唑基脲(续)
表2 2，3-取代-5-异噁唑基脲
表3 N1-取代-3-叔丁基-5-吡唑基脲
表4 5-取代-2-噻二唑基脲
表5 5-取代-3-噻吩基脲
表5 其他脲
生物学实施例
raf激酶体外试验：
在raf激酶体外试验中，raf与MEK一起培养在含2mM 2-巯基乙醇和100mMNaCl的20mM Tris-HCl，pH8.2中。将该蛋白溶液(20μl)与水(5μl)混合，或与用蒸馏水稀释的10mM化合物DMSO储备液混合。加入25μ1[γ-33P]ATP(1000-3000dpm/pmol)的80mM Tris-HCl溶液，pH7.5，120mM NaCl，1.6mM DTT，16mMMgCl2，开始激酶反应。反应混合物一般在32℃保温22分钟。如下分析蛋白质内的33P掺入：将反应物收集到磷酸纤维素板上，用1％磷酸溶液洗去游离物质，通过液体闪烁计数定量磷酰化作用。大规模筛选使用10μM ATP和0.4μM MEK。部分试验中，通过加入等量Laemmli样品缓冲液终止激酶反应。将样品煮沸3分钟，在7.5％ Laemmli凝胶上电泳分离蛋白质。固定凝胶，干燥，放在显影板(Fuji)下。用Fujix生物显影分析仪系统分析磷酰化作用。
全部例举化合物的IC50都在1nM至10μM之间。
细胞试验：
为了研究体外生长，使用含突变K-ras基因的人肿瘤细胞系，包括但不限于HCT116和DLD-1，进行树脂上的依赖贴壁生长或软琼脂内的非依赖贴壁生长标准增殖试验。人肿瘤细胞系来自ATCC(Rockville MD)，维持在含10％热灭活胎牛血清和200mM谷氨酰胺的RPMI中。除胎牛血清之外的细胞培养介质和添加剂来自Gibco/BRL(Gaithersburg，MD)，胎牛血清来自(JRH，Biosciences，Lenexa，KS)。依赖性贴壁生长标准试验中，将3×103细胞接种在96孔组织培养板内，在37℃，5％CO2培养箱内固定通宵。在培养基中系列稀释化合物，加入96孔细胞培养物内。让细胞生长5天，一般在第3天添加含化合物的新鲜培养基。如下监测增殖情况：用标准ELISA板读数仪测定OD490/560，用标准XTT比色试验(Boehringer Mannheim)测定代谢活性；或者，与1μCu3H-胸腺嘧啶一起培养8小时，用细胞收获仪将细胞收获到玻璃纤维板上，通过液体闪烁计数测定DNA内3H-胸腺嘧啶的掺入。
在非依赖性贴壁细胞生长中，在24孔组织培养板中，将1×103至3×103细胞接种在RPMI完全培养基的0.4％Seaplaque琼脂糖培养板上，下面是一层RPMI完全培养基0.64％琼脂层底层。在孔中加入添加了化合物系列稀释液的完全培养基，在37℃，5％CO2培养箱内培养10-14天，每隔3-4天添加含化合物的新鲜培养基。用图象记录技术和图象分析软件(Image Pro Plus，media Cybernetics)监测菌落的形成，并定量总细胞质量、平均菌落大小和菌落数量。
以上实验确认，通式I化合物具有抑制raf激酶的活性，并能抑制癌细胞的生长。
体内试验
可如下进行体内试验，分析化合物对由raf激酶介导的肿瘤(例如实质癌)的抑制作用：
给CDI nu/nu小鼠(6-8周龄)胁腹皮下注射1×106人结肠腺癌细胞。从约第10天开始，通过腹膜、静脉或口服给予小鼠10、30、100或300mg/kg化合物，此时的肿瘤大小为50-100mg。连续给药14天，每天1次；每周两次用卡钳测量肿瘤大小。
还可以用Monia等的技术(Nat.Med.1996，2，668-75)通过体内试验进一步证明化合物对raf激酶，及因此具有的对由raf激酶介导的肿瘤的抑制作用。
即使改变以上实施例中泛指或具体说明的本发明所用反应物和/或操作条件，重复以上实施例仍可得到相近的结果。
通过以上所述，本领域技术人员可容易地确定本发明的特征，并且可在本发明宗旨和范围内进行多种修改，使之适合不同的用途和情况。
Claims (8)
1.一种化合物，通式选自：
其中R1选自卤素，C3-10烷基，C3-10环烷基，C1-13杂芳基，C6-14芳基，C7-24烷芳基，至多全卤代的C1-10烷基，至多全卤代的C3-10环烷基，至多全卤代的C1-13杂芳基，至多全卤代的C6-14芳基，和至多全卤代的C7-24烷芳基，
B是一个至多3环的芳香环结构，选自：
它是非取代的，或被卤代、至多全卤代，其中的n＝0-2；
各X1选自X所对应的组或选自：-CN，-CO2R5，-C(O)R5，-C(O)NR5R5′，-OR5，-NO2，-NR5R5′，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基，C3-10环烷基，C6-14芳基和C7-24烷芳基，X选自：-SR5，-NR5C(O)OR5′，-NR5C(O)R5′，C3-13杂芳基，C4-23烷基杂芳基，C1-10取代烷基，C2-10取代烯基，C1-10取代烷氧基，C3-10取代环烷基，C6-14取代芳基，C7-24取代烷芳基，C3-13取代杂芳基，C4-23取代烷基杂芳基和Y-Ar；
如果X被取代，它被一个或多个以下取代基取代：-CN，-CO2R5，-C(O)R5，-C(O)NR5R5′，-OR5，-SR5，-NR5R5′，-NO2，-NR5C(O)R5′，-NR5C(O)OR5＇，和卤代、至多全卤代；
其中的R5和R5′各自选自H，C1-10烷基，C2-10烯基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C3-13杂芳基，C7-24烷芳基，C4-23烷基杂芳基，至多全卤代的C1-10烷基，至多全卤代的C2-10烯基，至多全卤代的C3-10环烷基，至多全卤代的C6-14芳基，和至多全卤代的C3-13杂芳基，
其中的Y是-O-，-S-，-N(R5)-，-(CH2)m-，-C(O)-，-CH(OH)-，-(CH2)mO-，-NR5C(O)NR5R5＇-，-NR5C(O)-，-C(O)NR5-，-(CH2)mS-，-(CH2)mN(R5)-，-O(CH2)m-，-CHXa，-CXa 2-，-S-(CH2)m-，和-N(R5)(CH2)m-，
m＝1-3，Xa是卤素；
通式(i)中的Ar是一个5至10元芳香结构，通式(ii)中的Ar是一个5元或6元芳香结构，其中0-2元是氮、氧和硫，Ar是非取代的或被卤代、至多全卤代，可以被Zn1取代，其中的n1是0-3，各Z各自选自：-CN，-CO2R5，-C(O)R5，＝O，-C(O)NR5R5′，-C(O)R5，-NO2，-OR5，-SR5，-NR5R5＇，-NR5C(O)OR5′，-NR5C(O)R5＇，-SO2R5，-SO2R5R5′，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C3-13杂芳基，C7-24烷芳基，C4-23烷基杂芳基，C1-10取代烷基，C3-10取代环烷基，C7-24取代烷芳基，和C4-23取代烷基杂芳基；如果Z被取代，它被一个或多个以下取代基取代：-CN，-CO2R5，-C(O)NR5R5′，＝O，-OR5，-SR5，-NO2，-NR5R5′，-NR5C(O)R5′，-NR5C(O)OR5′，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C3-10环烷基，C3-13杂芳基，C6-14芳基，C4-24烷基杂芳基，和C7-24烷芳基，
条件是，在通式(i)中，当R1是叔丁基，B不是
其中R6是-NHC(O)-O-叔丁基，-O-正戊基，-O-正丁基，-O-正丙基，-C(O)NH-(CH3)2，-OCH2CH(CH3)2，或
在通式(ii)中，当R1是叔丁基时，B不是
当R1是-CH2-叔丁基时，B不是
2.根据权利要求1所述化合物，其中的B是
其中，Y选自-O-，-S-，-CH2-，-SCH2-，-CH2S-，-CH(OH)-，-C(O)-，-CXa 2，-CXaH-，-CH2O-和-OCH2-，
Xa是卤素，
Q是一个6元芳香结构，含0-2个氮原子；它是非取代的，或被卤代、至多全卤代；
Q1是单环或二环芳香结构，具有3-10个碳原子，基团中0-4元是N、O和S，它是非取代的，或被卤代、至多全卤代，
s＝0或1。
3.根据权利要求2所述化合物，其中
Q是苯基或吡啶基，它是非取代的，或被卤代、或至全卤代，
Q1选自苯基，吡啶基，萘基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基和苯并噻唑基，Q1是非取代的或被卤代、至多全卤代，或者，Y-Q1是非取代的或被卤代、至多全卤代的邻苯二甲酰亚氨基，
Z和X各自选自-R6，-OR6和-NHR7，其中R6是H，C1-10烷基或C3-10环烷基，R7选自H，C3-10烷基，C3-6环烷基和C6-10芳基，R6和R7可被卤代、至多全卤代。
4.根据权利要求2所述化合物，其中的Q是苯基或吡啶基，Q1是吡啶基，苯基或苯并噻唑基，Y是-O-，-S-，-C(O)-或-CH2-，Z是-NH-C(O)-CpH2p+1，其中的p是1-4，-CH3，-OH，-OCH3，-OC2H5，-CN或-C(O)-CH3，n＝0或1，s＝0或1，n1＝0或1。
5.根据权利要求1所述化合物，其通式选自：
6.根据权利要求5所述化合物，选自以下化合物及其药学上认可的盐：
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(4-羟基苯基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(3-羟基苯基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(4-乙酰基苯基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(3-苯甲酰基苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-苯氧基苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(3-甲基氨基羰基苯基)硫苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(4-(1，2-亚甲二氧基)苯基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(3-吡啶基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基)硫苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基)甲基苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(3-(4-吡啶基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(3-(4-吡啶基)硫苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(3-(3-甲基-4-吡啶基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(3-(3-甲基-4-吡啶基)硫苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(3-甲基-4-吡啶基)硫苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(3-(4-甲基-3-吡啶基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(3-甲基-4-吡啶基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(3-(2-苯并噻唑基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(3-氯-4-(4-(2-甲基氨基甲酰基)吡啶基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N′-(4-(4-(2-甲基氨基甲酰基)吡啶基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N′-(3-(4-(2-甲基氨基甲酰基)吡啶基)硫苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(2-甲基-4-(4-(2-甲基氨基甲酰基)吡啶基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(4-(2-氨基甲酰基)吡啶基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(3-(4-(2-氨基甲酰基)吡啶基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(3-(4-(2-甲基氨基甲酰基)吡啶基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(4-(2-甲基氨基甲酰基)吡啶基)硫苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N′-(3-氯-4-(4-(2-甲基氨基甲酰基)吡啶基)氧苯基)脲；
N-(5-叔丁基-3-异噁唑基)-N＇-(4-(3-甲基氨基甲酰基)苯基)氧苯基)脲；
N-(3-异丙基-5-异噁唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基)硫苯基)脲；
N-(3-叔丁基-5-异噁唑基)-N＇-(4-(4-甲氧基苯基)氧苯基)脲；
N-(3-叔丁基-5-异噁唑基)-N＇-(5-(2-(4-乙酰基苯基)氧)吡啶基)脲；
N-(3-叔丁基-5-异噁唑基)-N＇-(3-(4-吡啶基)硫苯基)脲；
N-(3-叔丁基-5-异噁唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基)甲基苯基)脲；
N-(3-叔丁基-5-异噁唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基)硫苯基)脲；
N-(3-叔丁基-5-异噁唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基)氧苯基)脲；
N-(3-叔丁基-5-异噁唑基)-N＇-(4-(4-甲基-3-吡啶基)氧苯基)脲；
N-(3-叔丁基-5-异噁唑基)-N＇-(3-(2-苯并噻唑基)氧苯基)脲；
N-(3-(1，1-二甲基丙基)-5-异噁唑基)-N＇-(4-(4-甲基苯基)氧苯基)脲；
N-(3-(1，1-二甲基丙基)-5-异噁唑基)-N＇-(3-(4-吡啶基)硫苯基)脲；
N-(3-(1，1-二甲基丙基)-5-异噁唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基)氧苯基)脲；
N-(3-(1，1-二甲基丙基)-5-异噁唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基)硫苯基)脲；
N-(3-(1，1-二甲基丙基)-5-异噁唑基)-N＇-(5-(2-(4-甲氧基苯基)氧)吡啶基)脲；
N-(3-(1-甲基-1-乙基丙基)-5-异噁唑基)-N＇-(4-(4-吡啶基)氧苯基)脲；
N-(3-(1-甲基-1-乙基丙基)-5-异噁唑基)-N＇-(3-(4-吡啶基)硫苯基)脲；
N-(3-异丙基-5-异噁唑基)-N＇-(3-(4-(2-甲基氨基甲酰基)吡啶基)氧苯基)脲；
N-(3-异丙基-5-异噁唑基)-N＇-(4-(4-(2-甲基氨基甲酰基)吡啶基)氧苯基)脲；
N-(3-叔丁基-5-异噁唑基)-N＇-(3-(4-(2-甲基氨基甲酰基)吡啶基)氧苯基)脲；
N-(3-叔丁基-5-异噁唑基)-N＇-(4-(4-(2-甲基氨基甲酰基)吡啶基)氧苯基)脲；
N-(3-叔丁基-5-异噁唑基)-N＇-(3-(4-(2-甲基氨基甲酰基)吡啶基)硫苯基)脲；
N-(3-(1，1-二甲基丙-1-基)-5-异噁唑基)-N＇-(3-(4-(2-甲基氨基甲酰基)吡啶基)氧苯基)脲；
N-(3-(1，1-二甲基丙-1-基)-5-异噁唑基)-N＇-(4-(4-(2-甲基氨基甲酰基)吡啶基)氧苯基)脲；
N-(3-叔丁基-5-异噁唑基)-N＇-(3-氯-4-(4-(2-甲基氨基甲酰基)吡啶基)硫苯基)脲。
7.一种药物组合物，包含权利要求1所述化合物和生理学上认可的载体。
8.权利要求1所述化合物在制备用于治疗由raf激酶介导的癌细胞生长性疾病的药物中的用途。
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